PDF Número - Revista Nefrologia
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Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Vo l u m e n 3 0 - N ú m e r o 6 - 2 010 TRATAMIENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL FORMACIÓN DE MÉDICOS ESPECIALISTAS: PRINCIPIOS Y RETOS NEFROPATÍA ASOCIADA A INFECCIÓN POR POLIOMAVIRUS BK RENAL IMMUNOEXPRESSION OF GHRELIN IN HUMAN PROLIFERATIVE GLOMERULOPATHIES TRATAMIENTO DE LA ANOREXIA URÉMICA CON ACETATO DE MEGESTROL ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POSTRASPLANTE RENAL Sociedad Española de Nefrología Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com Revista Nefrología Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro Editor ejecutivo: Roberto Alcázar Arroyo Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos COMITÉ DE REDACCIÓN (Editores de Área Temática) Nefrología experimental A. Ortiz* J. Egido de los Ríos S. Lamas J.M. López Novoa D. Rodríguez Puyol J.M. Cruzado Nefrología clínica M. Praga* J. Ara J. Ballarín G. Fernández Juárez F. Rivera A. Segarra Nefropatía diabética F. de Álvaro* J.L. Górriz A. Martínez Castelao J.F. Navarro J.A. Sánchez Tornero R. Romero Nefropatías hereditarias R. Torra* X. Lens J.C. Rodríguez Pérez M. Navarro E. Coto V. García Nieto Enfermedad renal crónica A.L. Martín de Francisco* A. Otero E. González Parra I. Martínez J. Portolés Pérez IRC-metabolismo Ca/P E. Fernández* J. Cannata Andía R. Pérez García M. Rodríguez J.V. Torregrosa Hipertensión arterial R. Marín* J.M. Alcázar L. Orte R. Santamaría A. Rodríguez Jornet Nefropatía y riesgo vascular J. Díez* A. Cases J. Luño Calidad en Nefrología F. Álvarez-Ude* M.D. Arenas E. Parra Moncasi P. Rebollo F. Ortega Fracaso renal agudo F. Liaño* F.J. Gainza J. Lavilla E. Poch Diálisis peritoneal R. Selgas* M. Pérez Fontán C. Remón M.E. Rivera Gorrin G. del Peso Hemodiálisis A. Martín Malo* P. Aljama F. Maduell J.A. Herrero J.M. López Gómez J.L. Teruel Trasplante renal J. Pascual* M. Arias J.M. Campistol J.M. Grinyó M.A. Gentil A. Torres Nefrología pediátrica I. Zamora* N. Gallego A.M. Sánchez Moreno F. Vilalta Nefropatología J. Blanco* I.M. García E. Vázquez Martul A. Barat Cascante Nefrología Basada en la Evidencia Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino, Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato. Formación Continuada (revista NefroPlus) Andrés Purroy*, R. Marín, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martín Malo. * Coordinadores de área temática. COMITÉ EDITORIAL A. Alonso J. Arrieta F.J. Borrego D. del Castillo P. Gallar M.A. Frutos D. Jarillo V. Lorenzo A. Mazuecos A. Oliet L. Pallardo J.J. Plaza D. Sánchez Guisande J. Teixidó J. Alsina P. Barceló J. Bustamente A. Darnell P. García Cosmes M.T. González L. Jiménez del Cerro J. Lloveras B. Miranda J. Olivares V. Pérez Bañasco L. Revert A. Serra F.A. Valdés F. Anaya A. Barrientos A. Caralps P. Errasti F. García Martín M. González Molina I. Lampreabe B. Maceira J. Mora J. Ortuño S. Pérez García J.L. Rodicio L. Sánchez Sicilia A. Vigil J. Aranzábal G. Barril F. Caravaca C. de Felipe S. García de Vinuesa A. Gonzalo R. Lauzurica J.F. Macías E. Martín Escobar J.M. Morales R. Peces J.M. Tabernero A. Vallo G. de Arriba C. Bernis E. Fernández Giráldez F.J. Gómez Campderá P. Gómez Fernández E. Huarte E. López de Novales R. Marcén J. Montenegro A. Palma L. Piera J. Rodríguez Soriano A. Tejedor COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL E. Burdmann (Brasil) B. Canaud (Francia) J. Chapman (Australia) R. Coppo (Italia) R. Correa-Rotter (México) F. Cosío (USA) G. Eknoyan (EE.UU.) A. Felsenfeld (EE.UU.) J.M. Fernández Cean (Uruguay) J. Frazao (Portugal) M. Ketteler (Alemania) Levin, Adeera (Canadá) Li, Philip K.T. (Hong Kong, China) L. Macdougall (Gran Bretaña) P. Massari (Argentina) SUSCRIPCIONES, PUBLICIDAD, EDICIÓN Información y suscripciones: Secretaría de la S.E.N. [email protected] Tel. 902 929 210 Consultas sobre manuscritos: [email protected] Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.º 1.ª Edificio Blurbis 08917 Badalona Tel. 902 02 09 07 - Fax. 93 395 09 95 S. Mezzano (Chile) B. Rodríguez Iturbe (Venezuela) C. Ronco (Italia) J. Silver (Israel) P. Stevinkel (Suecia) A. Wiecek (Polonia) C. Zoccali (Italia) JUNTA DIRECTIVA (SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA) Director Grupo Editorial Nefrología: Dr. D. Carlos Quereda Rodríguez Presidente: Dr. D. Alberto Martínez Castelao Vicepresidenta: Dra. D.ª Isabel Martínez Coordinador del Registro de Diálisis y Trasplante: Dr. D. Ramón Saracho © Copyright 2010. Grupo Editorial Nefrología. Reservados todos los derechos Secretario: Dr. D. José Luis Górriz • Depósito legal: D.L.M-33.847-1981 • ISSN: 0211-6995 • Publicación autorizada como soporte válido Tesorera: Dra. D.ª María Dolores del Pino Coordinadores de Docencia e Investigación: Vocales: Dra. D.ª Gema Fernández Fresnedo Dr. D. Juan Francisco Navarro Rambla del Celler 117-119, 08190 Sant Cugat del Vallès. Barcelona Tel. 93 589 62 64 - Fax. 93 589 50 77 © Sociedad Española de Nefrología 2010. Reservados todos los derechos mundiales. No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento, sea éste mecánico, electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro, sin el previo permiso escrito del editor. Distribuido por: E.U.R.O.M.E.D.I.C.E., Ediciones Médicas, S.L. La Revista Nefrología se distribuye exclusivamente entre los profesionales de la medicina. La Revista Nefrología está impresa en papel libre de ácido, norma ISO 9706. Dra. D.ª Elvira Fernández Giráldez Dr. D. Julio Pascual Dr. D. José María Portolés Web Nefrología: E-mail Dirección Editorial: Dr. D. Josep Maria Cruzado Responsable de la selección de trabajos: Dra. D.ª Rosa Sánchez Hernández Direcciones de interés: www.revistanefrologia.com [email protected] [email protected] Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO http://www.revistanefrologia.com Volumen 30 - Número 6 - 2010 NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO EN NEFROLOGÍA RULES OF PUBLICATION IN NEFROLOGIAGÍA NEFROLOGÍA es la publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología y está referenciada en la Web of Knowledge del Institute for Scientific Information (ISIWOK). Está incluida en las bases de datos bibliográficas, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS y SCIELO. Los sumarios se reproducen en Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences y en otras publicaciones del ISI. Desde la propia Web de NEFROLOGÍA puede accederse a los textos íntegros, incluida la versión inglesa de los números ordinarios; también los textos íntegros originales están incluidos en SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). En Excerpta Medica y en PubMed se encuentran los resúmenes en inglés. NEFROLOGÍA publica artículos de investigación básica o clínica relacionados con nefrología, hipertensión arterial, diálisis y trasplante renal. Se rige por el sistema de revisión por pares, y todos los trabajos originales se someten a evaluación interna y a revisiones externas. NEFROLOGÍA suscribe las normas de publicación del International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). NEFROLOGÍA is the official publication from the Spanish Society of Nephrology (SEN) and is a cited reference in the Institute for Scientific Information Web of Knowledge (ISI-WOK). It is included in the bibliographic databases MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS and SCIELO. The articles’ tables of contents are reproduced in Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences and other ISI publications. Full versions of the texts, (including English versions of regular issues) can be accessed from the NEFROLOGÍA Web site. Some full versions are also included in SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). The abstracts in English are found in Excerpta Medica and PubMed. NEFROLOGÍA publishes basic or clinical research papers associated with nephrology, arterial hypertension, dialysis and kidney transplantation. All articles undergo a peer revision process, and all original texts are both assessed internally and proof-read externally. NEFROLOGÍA endorses the publication rules used by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). El idioma de la Revista es el español, y se admiten artículos en inglés de autores que no son de habla hispana. Todos los contenidos de los números regulares disponen también de su versión a texto completo en inglés, de acceso libre en la Web de la Revista, al igual que la versión original. NEFROLOGÍA publica al año 6 números regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación Continuada (NEFROPLUS) y de una serie de suplementos y números extraordinarios sobre temas de actualidad, incluyendo los números de NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA. The Journal’s main language of publication is Spanish, and articles written in English by non-Hispanic authors are accepted. All contents of the regular issues are also available in English, and are easily accessible on the Journal's Web site, along with the original version. NEFROLOGÍA publishes six issues per year (one every two months). There is also a Continuing Education edition (NEFROPLUS) and a series of special editions about topical subjects, such as EVIDENCE-BASED NEPHROLOGY issues. NEFROLOGÍA se encuadra en el Grupo Editorial Nefrología, órgano de la Sociedad Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en formato digital para transmisión de pensamiento científico nefrológico y formación continuada en Nefrología. NEFROLOGÍA belongs to the Grupo Editorial Nefrología publisher, which is a SEN member that manages printed and digital issues to publish scientific opinions regarding nephrology and continuing education in this area. Todos los contenidos y material complementario publicados en NEFROLOGÍA, NEFROPLUS y otras ediciones de NEFROLOGÍA o del Grupo Editorial Nefrología, se incluyen en el sitio Web de NEFROLOGÍA (www.revistanefrologia.com) de acceso libre y gratuito, en el que se especifican el procedimiento de envío y las normas completas requeridas para la publicación de un artículo en la Revista. All of the contents and additional material published in NEFROLOGÍA, NEFROPLUS and other editions from Nefrología or Grupo Editorial Nefrología are included on the NEFROLOGÍA Web site (www.revistanefrologia.com) (free access). Information regarding the method for sending papers and the complete rules of publication in the journal can be easily accessed from the site. ¡Visítanos en Internet! Inclui da en Vo l u m e n Entra en la Web y descubre las posibilidades de esta herramienta. ISI-W OK, MED LINE , EM BASE , IME , IBE CS, S CIELO 3 0 - N ú m e r o 1 - 2 0 10 Búsqueda instantánea de la colección completa de NEFROLOGÍA desde 1981 hasta la actualidad. Sociedad Española de Nefrología Soci ed Espa ad ñola Nef de rolo gía Órga V e rs no O fic ió n ín te ial d e g ra in g lé ENSE ÑAN ZAS DEL ESTU DIO TRASP TREA LAN T TE RE NAL DE V IVO DIÁLI ABO SIS PE INCO RITO MPA NEA TIBL L E IN E SUFI PLAN CIEN DE M CIA EJORA CARD DE LA ÍACA CALI DIÁLI DAD SIS PE EN D RITO P NEA L EN AND DINÁ ALU MICA CÍA DE PT (199 9-20 H EN 08) HIPER PREV PARA ALEN TIRO CIA IDISM DE IR O SE C EN CUN ESPA ANÁ DARI ÑA. LISIS O ESTU DEL DIO TRAN EPIR SPO CE RTE CALI PERI DAD TON DE V EA L DE IDA POTA EN N IÑOS SIO RIES CON GO CA ERC RDIO VASC ULA R EN ERC: PRO YECTO NEFRO NA la Socie s y e sp a dad ñol Espa en w ww ñola .r e v is ta de N efro n e fr o lo g logía ia .c om http://www.revistanefrologia.com 03_Sumario_21_04 11/5/10 12:37 PM Página 1 sumario Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Vo l u m e n 3 0 - N ú m e r o 6 - 2 010 Volumen 30 - Número 6 - 2010 COMENTARIO EDITORIAL TRATAMIENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL FORMACIÓN DE MÉDICOS ESPECIALISTAS: PRINCIPIOS Y RETOS NEFROPATÍA ASOCIADA A INFECCIÓN POR POLIOMAVIRUS BK 599 • El tratamiento de pacientes diabéticos en diálisis peritoneal sigue siendo un reto 25 años después RENAL IMMUNOEXPRESSION OF GHRELIN IN HUMAN PROLIFERATIVE GLOMERULOPATHIES TRATAMIENTO DE LA ANOREXIA URÉMICA CON ACETATO DE MEGESTROL ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POSTRASPLANTE RENAL J. Portolés Pérez Sociedad Española de Nefrología ARTÍCULO ESPECIAL 604 • ¿Reinventar la formación de médicos especialistas? Principios y retos J. Morán-Barrios, P. Ruiz de Gauna-Bahillo Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com Imágenes de portada. Ver en página 681 de este número. R. Peces et al. Linfoma de células B tipo MALT con afectación renal y gammapatía monoclonal. Presentación de un caso y revisión de la Literatura. REVISIONES CORTAS 613 • Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK 618 • Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 D. Burgos, C. Jironda, M. Martín, M. González-Molina, D. Hernández G. Pérez López, O. González Albarrán, M. Cano Megías ORIGINALES 626 • Morbimortalidad en pacientes diabéticos en diálisis peritoneal. Experiencia de 25 años en un solo centro F. Coronel, S. Cigarrán, J.A. Herrero 633 • Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies 639 • El pentosán polisulfato de sodio previene las alteraciones morfológicas renales y la albuminuria en ratas con diabetes tipo 1 M. Danilewicz, M. Wagrowska-Danilewicz Y. Mathison Natera, H.J. Finol, Z. Quero, R. González, J. González 646 • Tratamiento de la anorexia urémica con acetato de megestrol M. Fernández Lucas, J.L. Teruel, V. Burguera, H. Sosa, M. Rivera, J.R. Rodríguez Palomares, R. Marcén, C. Quereda 653 • El filtrado glomerular reducido según las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD no siempre predice la morbimortalidad cardiovascular en los pacientes hipertensos atendidos en atención primaria F.J. Tovillas-Morán, M. Vilaplana-Cosculluela, A. Dalfó-Pibernat, E. Zabaleta-del-Olmo, J.M. Galcerán, A. Coca, A. Dalfó-Baqué 661 • Resistencia a la insulina en la enfermedad renal crónica: características clínicas asociadas y significado pronóstico F. Caravaca, I. Cerezo, R. Macías, E. García de Vinuesa, C. Martínez del Viejo, J. Villa, R. Martínez Gallardo, F. Ferreira, R. Hernández-Gallego 669 • Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal. Dos décadas de experiencia A. Franco, l. Jiménez, C. Sillero, M. Trigueros, D. González, E. Alcaraz, J. Olivares ORIGINAL BREVE 676 • Comunicaciones científicas en los congresos de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica (AENP), 1988-2007 L.M. Rodríguez-Fernández, V. Recio-Pascual, M. Fernández-Fernández, M. Rosón-Varas, C. Rodríguez-Fernández, R. Morales-Sánchez, D. Mata-Zubillaga 03_Sumario_21_04 11/5/10 12:37 PM Página 2 sumario Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volumen 30 - Número 6 - 2010 CASO CLÍNICO 681 • Linfoma de células B tipo MALT con afectación renal y gammapatía monoclonal: presentación de un caso y revisión de la literatura R. Peces, C. Vega-Cabrera, C. Peces, A. Pobes, M.F. Fresno PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN 687 • Bases clínicas y genéticas de la nefroesclerosis hipertensiva. Estudio NEFROSEN B. Diez Ojea, R. Marín, E. Coto, F. Fernández Vega, R. Álvarez Navascués, G. Fernández Fresnedo, A. Pobes Martínez de Salinas, A. Suárez Laurés, C. García Monteavaro, M. Gorostidi, E. Sánchez, M. Arias, F. Ortega CARTAS AL DIRECTOR A) Comunicaciones breves de investigación o experiencias clínicas 698 • Las unidades generadoras de donantes de órganos de cadáver ante la donación de vivo A. Ríos, A.I. López-Navas, P. Ramírez, P. Parrilla, Proyecto colaborativo internacional donante 699 • Descripción del acceso a la vena yugular interna en posición semisentada para la colocación de catéter para hemodiálisis en pacientes con ortopnea R. Karatanasopuloz, V. Balbuena, M. Paiz, G. Levy, C. Martín B) Casos clínicos breves 701 • Nefritis intersticial granulomatosa sin afectación sarcoidea extrarrenal 702 • Acute phosphate nephropathy after bowel cleansing: still a menace M. Cuxart, M. Picazo, R. Sans Lorman, M.J. Muntané P. Santos, A. Branco, S. Silva, A. Paiva, J. Baldaia, J. Maximino, A. Loureiro, R. Henrique 704 • Infección por parvovirus B19: diagnóstico y tratamiento en un paciente sometido a trasplante renal L.R. León, D. Curcio, D. Casadei 704 • Tuberculosis diseminada con abscesos esplénicos en hemodiálisis B. Moragrega, R. Dolz, I. López Alejandre, A. Núñez Sánchez 706 • Consumo de cocaína, hipertensión arterial y enfermedad renal crónica 707 • Ruptura espontánea tardía del injerto renal M. Picazo Sánchez, M. Cuxart Pérez, F. Martín Romero, R. Sans Lorman J. Kanter Berga, C. Cáceres Borrero, T. Ripollés González, A. Ávila Bernabeu, E. Gavela Martínez, L. Pallardó Mateu 709 • Coexistence of anti-GBM antibodies and MPO-ANCA in a patient with systemic vasculitis and crescentic glomerulonephritis P. Fernandes, J.A. Lopes, L. Correia, S. Gonçalves, S. Jorge 710 • Tratamiento con rituximab en un paciente con glomerulonefritis p-ANCA, hemorragia alveolar y múltiples recidivas en hemodiálisis 712 • Insuficiencia renal y diabetes. ¿Inercia diagnóstica? M.A. Azancot, I. Agraz Pamplona, J. Fort Ros, A. Marín Valencia, I. Gil Carballeira, J. Camps Domenech R. Blanco García, J.J. Bravo López, A. Pérez, M. Moreiras Plaza 714 • EN MEMORIA DEL PROFESOR SAULO KLAHR 03_Sumario_21_04 11/5/10 12:37 PM Página 3 contents Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volume 30 - Number 6 - 2010 V o l u m e 3 0 - N u m b e r 6 - 2 0 1 0 EDITORIAL COMMENT TREATMENT OF DIABETIC PATIENTS WITH PERITONEAL DIALISYS A COMPETENCY-BASED MODEL FOR MEDICAL SPECIALISTS EDUCATION 599 • The treatment of diabetic patients on peritoneal dialysis remains a challenge BK POLYOMAVIRUS-ASSOCIATED NEPHROPATHY RENAL IMMUNOEXPRESSION OF GHRELIN IN HUMAN PROLIFERATIVE GLOMERULOPATHIES 25 years later J. Portolés Pérez UREMIC ANOREXIA TREATMENT WITH MEGESTROL ACETATE. POST-TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS IN RENAL TRANSPLANTATION Sociedad Española de Nefrología Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com SPECIAL ARTICLE 604 • Reinventing specialty training of physicians? Principles and challenges J. Morán-Barrios, P. Ruiz de Gauna-Bahillo Cover images. See on page 381. R. Peces et al. MALT B cell lymphoma with kidney damage and monoclonal gammopathy: A case study and literature review. SHORT REVIEWS 613 • BK virus-associated nephropathy D. Burgos, C. Jironda, M. Martín, M. González-Molina, D. Hernández 618 • Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2): from familial renal glycosuria to the treatment of type 2 diabetes mellitus G. Pérez López, O. González Albarrán, M. Cano Megías ORIGINALS 626 • Morbidity and mortality in diabetic patients on peritoneal dialysis. Twenty-five years of experience at a single centre F. Coronel, S. Cigarrán, J.A. Herrero 633 • Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies M. Danilewicz, M. Wagrowska-Danilewicz 639 • Pentosan polysulfate sodium prevents kidney morphological changes and albuminuria in rats with type 1 diabetes Y. Mathison Natera, H.J. Finol, Z. Quero, R. González, J. González 646 • Treatment of uraemic anorexia with megestrol acetate 653 • Decreased glomerular filtration rate using the Cockgroft-Gaultand MDRD formulas does not always predict cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive primary care patients M. Fernández Lucas, J.L. Teruel, V. Burguera, H. Sosa, M. Rivera, J.R. Rodríguez Palomares, R. Marcén, C. Quereda F.J. Tovillas-Morán, M. Vilaplana-Cosculluela, A. Dalfó-Pibernat, E. Zabaleta-del-Olmo, J.M. Galcerán, A. Coca, A. Dalfó-Baqué 661 • Insulin resistance in chronic kidney disease: its clinical characteristics and prognostic significance F. Caravaca, I. Cerezo, R. Macías, E. García de Vinuesa, C. Martínez del Viejo, J. Villa, R. Martínez Gallardo, F. Ferreira, R. Hernández-Gallego 669 • Post-transplant lymphoproliferative disorders in renal transplantation: two decades of experience A. Franco, l. Jiménez, C. Sillero, M. Trigueros, D. González, E. Alcaraz, J. Olivares BRIEF REPORT 676 • Scientific Presentations at the meetings of the Spanish Paediatric Nephrology Association (AENP), 1988-2007 L.M. Rodríguez-Fernández, V. Recio-Pascual, M. Fernández-Fernández, M. Rosón-Varas, C. Rodríguez-Fernández, R. Morales-Sánchez, D. Mata-Zubillaga 03_Sumario_21_04 11/5/10 12:37 PM Página 4 contents Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volume 30 - Number 6 - 2010 CASE REPORT 681 • MALT B cell lymphoma with kidney damage and monoclonal gammopathy: A case study and literature review R. Peces, C. Vega-Cabrera, C. Peces, A. Pobes, M.F. Fresno RESEARCH PROTOCOLS 687 • Clinical and Genetic Bases of Hypertensive Nephrosclerosis. NEFROSEN Study B. Diez Ojea, R. Marín, E. Coto, F. Fernández Vega, R. Álvarez Navascués, G. Fernández Fresnedo, A. Pobes Martínez de Salinas, A. Suárez Laurés, C. García Monteavaro, M. Gorostidi, E. Sánchez, M. Arias, F. Ortega LETTERS TO THE EDITOR A) Brief papers on research and clinical experiments 698 • Cadaveric donor procurement units faced with living donation 699 • Internal jugular vein access in a semi-seated position for catheterisation to enable haemodialysis in orthopnoeic patients A. Ríos, A.I. López-Navas, P. Ramírez, P. Parrilla, Proyecto colaborativo internacional donante R. Karatanasopuloz, V. Balbuena, M. Paiz, G. Levy, C. Martín B) Brief Case Reports 701 • Granulomatous interstitial nephritis free from extrarrenal sarcoids M. Cuxart, M. Picazo, R. Sans Lorman, M.J. Muntané 702 • Acute phosphate nephropathy after bowel cleansing: still a menace P. Santos, A. Branco, S. Silva, A. Paiva, J. Baldaia, J. Maximino, A. Loureiro, R. Henrique 704 • Paravirus B19 infection: diagnosing and treating a kidney transplant patient 704 • Disseminated tuberculosis with splenic abscesses during haemodialysis L.R. León, D. Curcio, D. Casadei B. Moragrega, R. Dolz, I. López Alejandre, A. Núñez Sánchez 706 • Cocaine use, high blood pressure and chronic kidney disease M. Picazo Sánchez, M. Cuxart Pérez, F. Martín Romero, R. Sans Lorman 707 • Delayed spontaneous rupture of the kidney graft 709 • Coexistence of anti-GBM antibodies and MPO-ANCA in a patient with systemic vasculitis and crescentic glomerulonephritis J. Kanter Berga, C. Cáceres Borrero, T. Ripollés González, A. Ávila Bernabeu, E. Gavela Martínez, L. Pallardó Mateu P. Fernandes, J.A. Lopes, L. Correia, S. Gonçalves, S. Jorge 710 • Treatment with rituximab for a patient with p-ANCA glomerulonephritis, alveolar bleeding and multiple relapses during haemodialysis M.A. Azancot, I. Agraz Pamplona, J. Fort Ros, A. Marín Valencia, I. Gil Carballeira, J. Camps Domenech 712 • Kidney failure and diabetes. Diagnostic inertia? R. Blanco García, J.J. Bravo López, A. Pérez, M. Moreiras Plaza 714 • IN MEMORY OF PROFESSOR SAULO KLAHR http://www.revistanefrologia.com © 2010 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología comentario editorial Ver artículo original en página 626 El tratamiento de pacientes diabéticos en diálisis peritoneal sigue siendo un reto 25 años después J. Portolés Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón (REDinREN Carlos III. Red 06/0016). Alcorcón, Madrid Nefrologia 2010;30(6):599-603 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Oct.10682 RELEVANCIA DE LA DIABETES MELLITUS EN NEFROLOGÍA La diabetes mellitus (DM) es la enfermedad más relevante para quienes nos dedicamos al tratamiento sustitutivo renal (TSR), por su prevalencia y repercusión clínica, económica y social. Se estima que el 0,3% de la población general padece DM tipo 1 y del 7% DM tipo 21. La prevalencia de la DM depende de los criterios diagnósticos empleados y varía entre distintas regiones del planeta, pero el crecimiento de la incidencia de DM tipo 2 puede situarse entre el 3 y el 5% anual1. Esto se debe, en gran medida, a los malos hábitos de salud y, por ello, su crecimiento es aún mayor en los países en vías de desarrollo. La progresión hacia enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 5D aumenta, por una exposición más prolongada a la hiperglucemia, por la asociación de hipertensión arterial (HTA), obesidad, sedentarismo y otros factores de riesgo y por la menor mortalidad que permite a los pacientes alcanzar el TSR. Por todo ello, la expresión «epidemia del siglo XXI» no es exagerada. Por otro lado, se calcula que el coste global de la atención del paciente DM tipo 2 con repercusión visceral es, al menos, de 2.136 euros/año y puede superar los 54.000 euros/año en el caso de pacientes en hemodiálisis (HD). Finalmente, la DM es un factor de riesgo cardiovascular (CV) relevante y fuente de complicaciones clínicas, ingresos, reducción de calidad de vida y pérdida de años plenamente vividos en salud y actividad profesional. El impacto de esta enfermedad es tremendo. Los datos de seguimiento de más de 5.000 pacientes en el estudio UKPDS nos permiten establecer el curso evolutivo de Correspondencia: José Portolés Pérez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. (REDinREN Carlos III. Red 06/0016). Budapest, 1. 28922 Alcorcón. Madrid. [email protected] la nefropatía en la DM tipo 22. La estimación estadística del tiempo para desarrollar la nefropatía es de 19 años, para pasar de microalbuminuria a macroalbuminuria de 11 años y para comenzar con un descenso de función renal de 10 años más. Sin embargo, aquellos pacientes que se incluían en el UKPDS con una Cr superior a 2 mg/dl llegaban a TSR en sólo 2 años y medio, y éste es el perfil de pacientes al que nos enfrentamos habitualmente. El objetivo de intervención en DM está claramente en las etapas iniciales, enfocado a la nefroprotección y a la cardioprotección, reduciendo los eventos CV y la llegada a TSR. De hecho, ya hay pruebas de que la intervención y el control estricto de los pacientes con DM tipo 1 ha reducido la llegada de estos pacientes a TSR. En un estudio finlandés de más de 20.000 pacientes atendidos entre 1965 y 1999, las tasas de incidencia en diálisis fueron de sólo el 2,2% a los 20 años, con una tendencia decreciente en las etapas más recientes3. Pese a ello, el reto del tratamiento de los pacientes DM en diálisis sigue siendo nuestra tarea (para algunos diaria). Artículos como el presentado en este número por el Grupo del Hospital Universitario San Carlos de Madrid permiten tener una perspectiva histórica del tratamiento de los pacientes diabéticos en diálisis peritoneal (DP)4. No hay muchos programas de DP que puedan analizar una trayectoria de 25 años, como en el trabajo presentado. El resultado más relevante es la descripción de una peor evolución de los pacientes con DM y la cuantificación de este riesgo en nuestro medio4. En este estudio, los pacientes con DM presentan mayores tasas de mortalidad, transferencia a HD, ingresos, infecciones no peritoneales y peritonitis, en línea con publicaciones previas5. Como referencia próxima, en el estudio del GCDP la probabilidad de supervivencia a los 2 años es del 86,7% en pacientes no DM y del 75,2% en pacientes con DM tipo 26. En el estudio publicado en este número, no obstante, también se comparan dos períodos históricos diferentes de la DP. En el más reciente (post-1992) ya se disponía de los sistemas de doble bolsa, de las primeras soluciones 599 comentario editorial J. Portolés Pérez. Pacientes diabéticos en diálisis peritoneal libres de glucosa y se generalizaba el uso de sistemas automatizados; también se disponía de la eritropoyetina. En esta segunda etapa, la tasa de peritonitis se reducía consecuentemente y mejoraban los indicadores de resultado globales, aunque el riesgo de muerte atribuible a la DM no se había reducido de forma significativa. un panorama similar sobre la evolución de pacientes DM en HD. Según el informe USRDS de 2009, sólo el 30% de los DM sobreviven a los 5 años de iniciar HD, y estos datos serían aún peores si se incluyera la mortalidad precoz de los pacientes que no alcanzan los 3 meses en HD (excluidos de ese registro)10. La primera etapa del artículo se remonta a los años ochenta (pre-1992), entonces algunos grupos planteaban dudas sobre la pertinencia de incluir a pacientes con DM en programas de diálisis, por su alta comorbilidad y mortalidad. En ese período (pre-1992) hay datos que llaman poderosamente la atención y que reflejan una selección negativa de pacientes para DP, que no se reseña expresamente en el artículo. Por ejemplo, la prevalencia de pacientes diabéticos en DP era del 55%, frente a la media referida por el registro del 18% en HD, o frente al 20% que recoge el GCDP entre 2003 y 20095. Además, comunican un alto porcentaje de pacientes con ceguera y con otras comorbilidades, que limitaron la salida por trasplante (TX) a sólo un 5,8% en el seguimiento total de los pacientes con DM tipo 2. La baja tasa de transferencia a HD reportada puede ser un buen índice de mantenimiento en técnica o una incapacidad de continuar con una transición entre técnicas. Es decir, hablaríamos de pacientes indicados para DP, más que de pacientes que eligen DP, algo que constituye en sí mismo un factor de riesgo7. El trabajo refiere que la mitad de las muertes se asocian con eventos CV. La morbilidad de los DM está asociada al daño CV prediálisis, la concomitancia de otros factores de riesgo (dislipidemia, HTA, etc.) y el depósito tisular de los productos de glicosilación (AGE). Los AGE que se acumulan en la ERC tienen un efecto directo sobre la pared vascular que favorece la arteriosclerosis acelerada, y la malnutrición calórico-proteica. De hecho, en algunas series, el riesgo atribuible a la DM disminuye en gran medida si se corrige por la presencia de eventos CV previos y los niveles de albúmina11. Por ejemplo, los datos presentados por el GCDP señalan que el riesgo de muerte de los pacientes DM tipo 2 es de 2,5 frente a los no DM tras la corrección por la edad. La asociación entre DM tipo 2 y eventos CV previos excluye la variable DM tipo 2 al intentar poner en el mismo modelo DM y evento CV previo a DP6,7. Frente a este escenario, el nuevo modelo de TSR 3.0 propone una visión integradora de las técnicas de diálisis y el TX con un intercambio fluido entre ellas, cuando cada una haya alcanzado su techo en un paciente determinado8. Este modelo empieza a ser realidad en muchos hospitales españoles. El trabajo publicado por Coronel et al. sirve, además, de referencia de comparación para otros grupos que comienzan con DP. Los programas de DP en general no son grandes. Como referencia próxima, en la Comunidad de Madrid tienen un tamaño medio en torno a los 25 pacientes, con una alta rotación, fluctuaciones en su número y dificultades de crecimiento. Por ello, los estudios retrospectivos de este tipo han sido referencia hasta ahora para reflejar la realidad de la DP en nuestro medio y en nuestro tiempo, resaltando diferencias con estudios en otros sistemas sanitarios y otros países. Se hace necesario el trabajo colaborativo entre centros, gracias al cual, comenzamos a disponer de referencias de comparación con datos multicéntricos más recientes9. La DM es el factor de riesgo más relevante para pacientes en DP y este mal pronóstico está en relación con la afectación CV de los pacientes a su entrada en DP, otros estudios así lo señalan6. El trabajo de Coronel et al. presenta un riesgo global de muerte para la DM de 1,96 frente a los no DM en DP y, aunque no presentan datos propios sobre la evolución de los pacientes DM en HD, no es objetivo del trabajo, surge inevitablemente la comparación entre las técnicas. Las referencias externas muestran 600 La comparación de supervivencia entre HD y DP continúa siendo motivo de controversia, especialmente porque la información proviene de registros y estudios observacionales, o de análisis post-hoc. Este tipo de cuestiones no pueden resolverse con un diseño de ensayo clínico, por lo que la información debe proceder de estudios observaciones con diseño prospectivo, suficiente tamaño de la muestra y control de covariables y factores de confusión. En una amplia revisión reciente en nuestra Revista se concluye que ambas técnicas son similares, con una cierta ventaja para la DP en los primeros 2-3 años de evolución y para la HD posteriormente. En el caso específico de los pacientes con DM, los jóvenes parecen tener mejor evolución en DP y los ancianos en HD12. Un reciente estudio retrospectivo va más allá del análisis multivariante y utiliza el propensity score para reducir el sesgo de selección de una u otra técnica13. Este estudio atribuye una ventaja a los pacientes en DP, especialmente en el período inicial, con una probabilidad de supervivencia al año del 85,5 frente al 80,7% en HD, y del 71,1 frente al 68% en HD a los 2 años (p <0,01); la tendencia se mantiene sin alcanzar significación al tercer año. Globalmente, el riesgo de muerte favorece a la DP en un 8% en el análisis por intención de tratar. Sin embargo, en el análisis estratificado para pacientes diabéticos este beneficio sólo se mantiene el primer año. Los autores concluyen que la DP puede ser una buena técnica de inicio de TSR. Esta ventaja de la DP en fases iniciales puede estar relacionada con la mejor conservación de la función renal residual y la peor evolución pasado un tiempo, con el fallo en el control del volumen o factores metabólicos. Nefrologia 2010;30(6):599-603 J. Portolés Pérez. Pacientes diabéticos en diálisis peritoneal En suma, la DP parece ser una técnica al menos tan buena como la HD para los pacientes incidentes en TRS, por lo que debemos considerar la opción del paciente como el elemento de decisión en la mayoría de los casos. ¿CUÁLES SON LAS VENTAJAS E INCONVENIENTES TEÓRICOS DE LA DIÁLISIS PERITONEAL PARA PACIENTES CON DIABETES MELLITUS? La DP presenta una serie de ventajas teóricas para los pacientes con DM, como son la mejor tolerancia hemodinámica, el mantenimiento de la función renal residual, la preservación del capital vascular y el uso de insulina peritoneal para un mejor control de glucemia (actualmente en desuso). La HD presenta un perfil electrolítico menos estable que asocia una mayor incidencia de arritmias; las fístulas protésicas de alto flujo suponen una sobrecarga hemodinámica que, junto con la HTA, favorecen el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Estos factores se esconden detrás de los episodios de muerte súbita en HD. Pero, por otro lado, los pacientes con DM tienen determinados riesgos específicos en esta técnica, fundamentalmente metabólicos. La gastroparesia diabética se agrava en DP y favorece la anorexia y la desnutrición secundaria. La sobrecarga de glucemia incrementa la resistencia insulínica y dificulta el control del perfil lipídico. Los pacientes diabéticos tienen una membrana peritoneal más gruesa y peor vascularizada, antes incluso de iniciar DP, como se demuestra en las biopsias peritoneales obtenidas al colocar el catéter14. Este hecho puede condicionar la peor evolución de la permeabilidad peritoneal a medio plazo. INTEGRACIÓN A TRAVÉS DEL MODELO DE TRS 3.0 PARA PACIENTES CON DIABETES MELLITUS Podemos resumir que la DP parece ser una buena técnica de inicio de TSR para pacientes con DM y que presenta cierta ventaja en los primeros 2 años. El concepto más actual considera el TSR como una oferta integrada de DP, HD y TX15. No existen evidencias para dirigir a nuestros pacientes con DM hacia una u otra técnica de forma unívoca, y factores claves como comorbilidad, situación social y, sobre todo, preferencias del paciente debe dirigir por dónde iniciar el TRS. De hecho, el modelo propuesto por algunos grupos sugiere utilizar la DP como técnica inicial y favorecer el TX precoz, reservando la HD para aquellos pacientes que presenten fallo de la técnica de DP16. El TX precoz es la mejor alternativa para aquellos pacientes con DM cuya comorbilidad no lo impida. El registro americano presenta una supervivencia para los DM sometidos a TX en el 67-77% a los 5 años10. Aun siendo menor que la de los no DM, mejora con mucho el 30% de supervivencia a 5 años DM tratados con HD o DP. Es posible que la Nefrologia 2010;30(6):599-603 comentario editorial restauración de la función renal favorezca la eliminación de los AGE propios de la DM y de otros mediadores urémicos que favorecen la arteriosclerosis acelerada y son agentes de daño vascular directo. Además, el TX asocia mejor calidad de vida y rehabilitación en la vida laboral y personal. Por tanto, el TX debe ofrecerse a todo paciente diabético en TRS sin contraindicación absoluta y de la forma más precoz. FUTURO DEL MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS EN TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO Otro dato llamativo del estudio presentado en este número de la Revista es que el pronóstico de los pacientes con DM tipo 2 no mejora en la segunda etapa (post-1992). Pese a los avances técnicos en el tratamiento: doble bolsa, cicladoras, uso de agentes eritropoyéticos, y los nuevos fármacos que tenemos a nuestra disposición para el control de tensión arterial, dislipidemia, glucemia y enfermedad mineral vascular, la mortalidad de los pacientes se mantiene igual. Sí es cierto que la tasa de ingresos y la estancia anual se reducen en el período más reciente, pero no sabemos si es como consecuencia de un mejor pronóstico o de la evolución general de la dinámica hospitalaria hacia la ambulatorización de los procesos y la reducción de estancias. Aunque los autores no presentan un detallado análisis de comorbilidad entre ambas etapas, los pacientes no DM o los DM tipo 1 que comienzan DP después del año 1992, sí que mejoran su pronóstico. Muchos factores de confusión pueden interferir en un análisis como éste, pues otros estudios sí refieren una mejoría global en los resultados con el transcurso de los años. Por ejemplo, en el registro americano, la mortalidad de pacientes diabéticos en HD y DP se ha reducido desde un 27,4% en 1980 hasta un 18,6% en 2007 y la supervivencia de DM en DP ha mejorado un 21,8% en los últimos 5 años de los noventa10. Otros trabajos en ese mismo país demuestran una menor tasa de fallo de técnica peritoneal al comparar el período de 2002-2003 frente al de 1996-199717. Aunque no tenemos datos publicados por el registro español para los pacientes con DM, la mortalidad global anual en DP mejora del 12% en 2002 al 7,8% anual 5 años después18. El tratamiento de los pacientes DM en DP requiere dedicación y un seguimiento integrado para reducir el riesgo CV en todos sus frentes. La dieta, el ejercicio y el control del peso son básicos, así como el control de la ingesta hídrica, que permite reducir el uso de soluciones hipertónicas. Se ha descubierto una nueva indicación para las soluciones libres de glucosa con icodextrina o aminoácidos como agentes para reducir el aporte glucídico a los pacientes. Por otro lado, la importancia de la preservación de la FRR hace que todas las medidas nefroprotectoras de la etapa prediálisis sigan teniendo aquí sentido. No tenemos aún evidencia de que el control de la glucemia, el uso de bloqueantes del SRAA u otras medidas reduzcan la mortalidad de nuestros pacien601 comentario editorial tes. Sinceramente vemos difícil que se ponga en marcha un ensayo aleatorizado con objetivos de mortalidad para testar estas medidas de intervención en el momento actual, pero hay todo un sustrato fisiopatológico y de evidencias parciales que señalan que la esperanza de mantener la FRR y mejorar la supervivencia de los DM en DP va por ese camino19. Hasta hace poco se aceptaba que los pacientes con DM debían empezar precozmente la diálisis, incluso antes que otros pacientes no DM. Sin embargo, este mismo año se ha publicado el estudio IDEAL. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado sobre 828 pacientes seguidos más de 3 años y medio, que no demuestra beneficio en empezar el TSR de forma programada al llegar a un aclaramiento entre 10 y 14 ml/min frente a hacerlo en 7 ml/min20. Hay que dejar claro que en el estudio se permitía comenzar TSR a los pacientes sintomáticos o con complicaciones. De hecho, el 76% de los pacientes asignados a inicio tardío lo hizo antes de alcanzar los 7 ml/min de función renal. Finalmente sólo hubo 6 meses de diferencia en el inicio del TSR entre ambos grupos. El estudio no está específicamente dedicado en pacientes con DM ni exclusivamente en la DP, pero aporta evidencia a favor de la inclusión en TSR tras una valoración clínica completa del paciente y en contra de la estrategia de inicio temprano basado exclusivamente en cifras. En cualquier caso, la DP presenta la ventaja añadida de permitir un inicio progresivo apoyándose en la FRR y cuidándola. Recientemente se ha visto que los pacientes con FRR conservada presentan menor calcificación vascular, y que este factor podría estar implicado en el protector de esa diuresis residual21. J. Portolés Pérez. Pacientes diabéticos en diálisis peritoneal nemos que luchar por mejorar el pronóstico de los pacientes diabéticos que alcanzan el TSR. La DP parece ser la mejor técnica de inicio para aquellos pacientes que la elijan con una menor mortalidad en los primeros 2-3 años que en HD, una mayor independencia y una mejor eficiencia por su menor coste. En ese tiempo deberíamos ser capaces de proporcionar un TX al paciente. En caso de no poder realizarle un TX al paciente debemos mantener un control integral en la línea propuesta en la tabla 1 y proteger la FRR. Una vez que la DP sea insuficiente para mantener la situación del paciente, debemos ofrecerle el traslado a HD, dentro de un modelo integral. Tabla 1. Medidas para mejorar los resultados a largo plazo en pacientes diabéticos en diálisis peritoneal Preservar la membrana peritoneal: • Evitar peritonitis (reentrenamientos periódicos y tras peritonitis, atención a la fatiga del cuidador, profilaxis de infección de orificio) • Reducir uso de soluciones hiperosmolares y bioincompatibles • Diálisis progresiva mantener día seco mientras sea posible Mejorar el control de la glucemia: • Reducir carga glucídica en soluciones (icodextrina, aminoácidos) • Uso de perfiles apropiados de insulina Control de factores de riesgo CV propios de ERC-DP: • Evitar sobrecarga cardíaca por sobrehidratación (dieta, diuréticos) • Seguimiento reglado de función cardíaca • Reducir inflamación (si PCR elevada estudio de posibles causas) • Corregir déficit de 25-OH-vitamina D • Corregir hiperfosforemia El futuro de la DP para pacientes con DM pasa por la protección de membrana peritoneal, minimizando la carga de glucosa, utilizando nuevas soluciones más biocompatibles, evitando las infecciones peritoneales y desarrollando tratamientos específicos para evitar la fibrosis peritoneal. Mientras esperamos los resultados de la intervención precoz sobre el daño cardíaco y renal de nuestros pacientes, te- Control de factores de riesgo CV: • Hipertensión • Obesidad • Dislipidemia • ˙Tabaquismo Transferencia electiva a HD cuando sea preciso. TSR integrado Modificado de referencia 22. CONCEPTOS CLAVE 1. La DM condiciona mal pronóstico en cualquier técnica de diálisis fundamentalmente a expensas del daño CV añadido. 2. El futuro es la detección e intervención precoz con medidas nefroprotectoras. 3. Los resultados en DP han mejorado en los últimos años. 602 4. La DP es buena técnica de inicio para el TRS de los pacientes DM. El trasplante es la técnica de elección y debe ser lo más precoz posible. 5. El modelo integrado de TRS es la única alternativa técnicamente recomendable, respetuosa con la libre elección y económicamente sostenible. Nefrologia 2010;30(6):599-603 J. Portolés Pérez. Pacientes diabéticos en diálisis peritoneal comentario editorial REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Martínez-Castelao A. Repercusiones clínicas y sociales de la epidemia de diabetes mellitus. Nefrologia 2008;28:245-8. 2. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225-32. 3. Finne P, Reunanen A, Stenman S, Groop PH, Gronhagen-Riska C. Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes. JAMA 2005;294:1782-7. 4. Coronel F, Cigarrán F, Herrero JA. Morbimortalidad en pacientes diabéticos en diálisisis peritoneal. Experiencia de 25 años en un solo centro. Nefrologia 2010;30(6):626-32. 5. Han SH, Lee SC, Ahn SV , Lee JE, Kim DK, Reduced residual renal function is a risk of peritonitis in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients Nephrol Dial Transplant 2007;22:2653–8 doi:10.1093/ndt/gfm242. 6. 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Guipuzkoa 1 2 Nefrologia 2010;30(6):604-12 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10559 RESUMEN En un mundo globalizado y en permanente cambio, la formación de profesionales de la medicina exige una reflexión continua para dar respuesta a esa sociedad en continua transición, máxime cuando se viven momentos económicos tan delicados como el actual que influyen directamente en el mundo sanitario. Los profesionales precisan nuevas competencias para nuevos tiempos. En la última década han surgido iniciativas en distintos países del mundo anglosajón que han definido el marco de competencias básicas necesarias que todo médico y especialista debe demostrar en su práctica profesional. Junto a ello nos encontramos ante el Espacio Europeo de Educación Superior que también influye en nuestra formación especializada. La formación sanitaria especializada en España precisaba un nuevo impulso y el reciente marco regulatorio (Real Decreto 183/2008) nos permitirá avanzar y desarrollar aquellas iniciativas e innovaciones que en educación médica son imprescindibles implantar en los centros sanitarios, para responder a una nueva sociedad y adecuarnos al contexto educativo y de práctica profesional internacional. La formación médica basada en competencias y su evaluación con instrumentos, sencillos, validados y aceptados por todos los agentes implicados en la formación, es el camino a seguir. Las instituciones (centros y servicios asistenciales) deberán desarrollar sus propias experiencias dentro del marco general que proporciona la legislación vigente, y estas instituciones deben ser conscientes del compromiso adquirido con la sociedad a través de la acreditación docente, debiendo, por tanto, consolidar su organización docente y las distintas figuras de los agentes formadores (jefes de estudio, tutores y otras figuras do- Correspondencia: Jesús Morán-Barrios Unidad de Docencia Médica. Hospital de Cruces. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. Plaza de Cruces, s/n. 48903 Baracaldo. Vizcaya. [email protected] [email protected] 604 centes), ejerciendo el necesario liderazgo para el completo desarrollo de los programas formativos. Para ello, es preciso que las Comunidades Autónomas desarrollen sus propias normativas en formación sanitaria especializada. Finalmente, los profesionales de la medicina deben tener una formación basada en: valores éticos, hábitos y actitudes, que abarque aspectos humanísticos, científicos y tecnológicos; un conocimiento y una práctica del método científico, unidos a la gestión de la complejidad y de la incertidumbre; un manejo correcto del lenguaje científico, tecnológico e informático que facilite el aprendizaje autónomo; una capacidad de iniciativa y trabajo en equipo, así como el desarrollo de habilidades para los asuntos personales y para una eficaz participación democrática en la sociedad y en las instituciones sanitarias. Palabras clave: Formación sanitaria especializada. Formación basada en competencias. Reinventing specialty training of physicians? Principles and challenges ABSTRACT In a world undergoing constant change, in the era of globalisation, the training of medical professionals should be under constant review so that it can be tailored to meet the needs of this society in transition. This is all the more true at times of economic uncertainty, such as the current conditions, which have a direct impact on health services. Professionals need new Competencies for new times. Over the last decade initiatives have emerged in various AngloSaxon countries which have defined a framework of basic Competencies that all medical specialists should demonstrate in their professional practice. In addition to this, we must respond to the creation of the European Higher Education Area which has implications for J. Morán-Barrios et al. ¿Reinventar la formación de médicos especialistas? specialised training. In Spain, training for medical specialists was in need of an overhaul and the recently passed law (Real Decreto 183/2008) will allow us to move forward and implement, in medical education, initiatives and innovations required in our medical centres, to respond to the new society and bring us in line with international professional education and practice. The way forward is a Competencybased model for medical education with assessment of these Competencies using simple instruments, validated and accepted by all the stakeholders. The institutions involved (hospitals, medical centres and other health care services) should trial different approaches within the general framework established by the current legislation and be conscious of the duty they have to society as accredited training organisations. Accordingly, they should consolidate their teaching and learning structures and the various different educational roles (Director of Studies, Tutors, and other teaching positions), showing the leadership necessary to allow proper implementation of their training programmes. For this, the Spanish Autonomous Regions must develop their own legislation regulating Medical Specialty Training. So, medical professionals should receive training, based on ethical values, behaviours and attitudes that considers humanistic, scientific and technical factors, developing an understanding of the scientific method and ability to put it into practice; skills to manage complexity and uncertainty; a command of scientific, technical and IT terminology, to facilitate independent learning; and a capacity for initiative and teamwork, as well as skills for personal activities and for making an effective, democratic contribution both within health organisations and in the wider society. Key words: Postgraduate Medical Education. Competencybased Medical Education. FORMACIÓN DE MÉDICOS EN, PARA Y POR UN MUNDO GLOBALIZADO, MÁS HUMANIZADO Y MÁS JUSTO ¿Podemos y debemos seguir formando a nuestros residentes con el mismo perfil profesional que hace simplemente 3 años?, ¿qué nuevas competencias debemos introducir y trabajar en la formación, que hagan a los futuros profesionales ser conscientes y capaces de gestionar una demanda sanitaria creciente y universal, con unos recursos más limitados, con la obligación de seguir avanzando en el conocimiento (científico y técnico) y en un mundo globalizado lleno de incertidumbres que ha de tender hacia una mayor equidad? Vivimos en un momento histórico muy delicado debido a los profundos cambios que viene experimentando la sociedad en los últimos años. Nuestras vidas giran en torno a problemas que están ocurriendo en diferentes puntos del planeta distantes entre sí y de nosotros miles de kilómetros. Hace simpleNefrologia 2010;30(6):604-12 artículo especial mente 3 años no éramos conscientes del impacto que sobre nuestras vidas podían tener decisiones tomadas por otros, a los que desconocemos, y cuyas consecuencias (la crisis económica actual) están siendo dramáticas para nuestra sociedad y afectarán de modo permanente a los ámbitos políticos, socioculturales y morales de nuestras sociedades. Estamos viendo la otra cara de la moneda de la globalización, un fenómeno de interdependencia económica que se está viviendo intensamente desde los años noventa y que ha dado lugar a las políticas neoliberales que conocemos. La globalización está en la economía, pero también tiene sus efectos en la política, la ciencia, la cultura, la educación y la sanidad1. Ante la formación de cualquier profesional de la salud cabe preguntarse, ¿a favor de qué (mundo) y de quién (persona) formamos? La dirección que ha de tomar la educación en las instituciones formadoras (universidades, centros y servicios sanitarios) está bajo la necesidad de humanizar la sociedad2. En este sentido, el proceso de formación de los profesionales ha de tener como horizonte favorecer una conciencia de ciudadanía universal, ello facilitará el que las personas caminen hacia el cambio y hacia una nueva concepción de ciudadano. Ya desde hace tiempo, organismos como la Organización Mundial de la Salud (OMS) están recomendando que, dentro del ámbito de la enseñanza y del ejercicio de la medicina, se establezcan medidas que estén orientadas hacia un desarrollo educativo cuyo resultado sea la prestación de una atención equitativa, eficaz y comprensiva a los pacientes, familias y comunidades, en adecuación con las necesidades y valores de cada sociedad. La formación médica ha de plantearse ciertos cambios si realmente quiere contribuir a paliar algunos de los déficits que se derivan de la globalización. El compromiso de las instituciones formativas debe ser el de formar profesionales por y para la comunidad; en la posesión de unos valores comunitarios, que expresen cierta solidaridad y que desarrollen la empatía, para ser capaces de ponerse en la piel y en el sentir del otro. Este compromiso no ha de quedar sólo en documentos, sino que se ha de manifestar a través de los programas de formación y de las actuaciones de los propios docentes. Dicho compromiso se debe centrar en una formación que potencie, entre otros aspectos, la convivencia entre las distintas culturas, el aprendizaje a lo largo de la vida, la autonomía y la responsabilidad personal y profesional, una visión universalista, y por último, el pensamiento crítico, creativo y solidario1. La formación y evaluación en competencias permite abordar estos retos y compromisos. EL ESPACIO EUROPEO Y LA FORMACIÓN MÉDICA EN UNA SOCIEDAD EN CAMBIO La formación médica en España se enfrenta a nuevos retos fruto de un importante cambio de escenario educativo en Europa: el Espacio Europeo de Educación Superior (Declara605 artículo especial J. Morán-Barrios et al. ¿Reinventar la formación de médicos especialistas? ción de Bolonia de 1999)3. Se abre un proceso de convergencia que tiene como objetivos facilitar el intercambio de titulados y adaptar el contenido de los estudios universitarios a las demandas sociales. Se pretende crear una Europa del conocimiento (la sociedad del conocimiento, expresión acuñada por Peter Drucker en 19694, no ligado a la cantidad de conocimiento sino a su productividad, es decir, a su impacto económico). La Declaración de Bolonia señala que «la Europa del conocimiento es un factor irremplazable para el crecimiento social y humano y un componente indispensable para consolidar y enriquecer la Europa de los ciudadanos, proporcionando a los mismos las competencias necesarias de cara a los cambios del nuevo milenio junto con una conciencia de compartir valores y de pertenencia a un espacio social y cultural común»3. Esto no sólo supone un intercambio de estudiantes, sino también de profesionales con el consiguiente reconocimiento de titulaciones, lo que implica un cambio profundo en los modelos de formación del médico tanto a nivel universitario como de la formación especializada. Por otra parte, las necesidades sociales en permanente cambio precisan sistemas sanitarios dinámicos, que deben dar una respuesta segura, efectiva, eficiente y de calidad a las necesidades y expectativas de los ciudadanos5. Esta respuesta afecta al perfil de competencias de las profesiones sanitarias. Dicho perfil debe adaptarse y desarrollarse permanentemente con nuevas competencias, lo que lleva a modificar los sistemas de aprendizaje y de evaluación para abordar con garantías, en el caso del médico, una relación médico-paciente en la que influyen de manera directa aspectos como los cambios demográficos, epidemiológicos, científico-tecnológicos, culturales, éticos y de valores, económicos, judiciales o nuevos modelos de organización y gestión sanitaria (gestión clínica), entre otros, así como la influencia de los medios de comunicación o la cultura del consumo6. Sobre estos cambios, A. Jovell y M. Navarro7 destacan tres fenómenos sociales: los cambios en la estructura laboral de las profesiones sanitarias, la aparición de un nuevo modelo de paciente y de ciudadano, y la transformación y aumento de la complejidad en la gestión del conocimiento; a ello se une la colectivización de la provisión de los servicios sanitarios como estrategia para garantizar un acceso equitativo a los mismos. El reto de los médicos de hoy está en saber responder de forma efectiva y eficiente a las necesidades de la sociedad del siglo XXI y a la confianza otorgada por los pacientes5. Por tanto, «la simple idea de que un profesional competente es aquel que posee los conocimientos y habilidades que le posibilitan desempeñarse con éxito en una profesión específica ha quedado atrás, siendo sustituida por la comprensión de la competencia profesional como un fenómeno complejo, que expresa las potencialidades de la persona para orientar su actuación en el ejercicio de la profesión, con iniciativa, flexibilidad y autonomía, en escenarios heterogéneos y diversos, a partir de la integración de conocimientos, habilidades, motivos y valores que se expresan en un desempeño profesional eficiente, ético y de compromiso social. Es preciso despren606 derse del miedo que produce lo desconocido y adentrarse en la aventura de cambiar interiormente, innovar y entender la nueva realidad, enfrentar el futuro y entender nuestra misión en ella» (Pilar Martínez Clarés). Formar hoy al especialista del mañana es proporcionarle todas las competencias necesarias para afrontar las incertidumbres de la futura práctica clínica, gestionar adecuadamente los futuros cambios sociales y los propios de la profesión médica (ámbito de actuación de las especialidades y la colaboración entre éstas, por ejemplo), así como entender y encontrar la posición del médico entre los distintos agentes que influyen en el profesional de la medicina (estado/gobiernos, organizaciones/corporaciones sanitarias, industria farmacéutica y de tecnologías sanitarias, ciudadanos, y otras profesiones sanitarias)8,9. Es en este contexto de transformaciones cada vez más importantes y complejas, donde la formación basada en competencias (FBC) surge para procurar una mayor adaptación y desarrollo de las personas10, en este caso de los médicos. La FBC se centra en el aprendizaje y no en la enseñanza, en alcanzar objetivos específicos, es decir, en resultados de aprendizaje, integrando el saber, saber hacer, saber estar y saber ser11. EL SISTEMA MIR (FORMACIÓN SANITARIA ESPECIALIZADA), LOS NUEVOS RETOS Y OPORTUNIDADES Formar médicos especialistas supone integrar a un recién licenciado en las actividades asistenciales de un centro sanitario con responsabilidad creciente y supervisión decreciente en el tiempo. ¿Es posible llevar a cabo esa labor formativa sin disponer de instrumentos y recursos que garanticen que dicha integración está adecuadamente planificada, supervisada y que el resultado final (médico especialista competente) es consecuencia del cumplimiento de un programa adaptado a las demandas sociosanitarias actuales?12. El sistema MIR, que nació en los años sesenta con el Seminario de Hospitales13, se basa en el aprendizaje en un contexto laboral y ha sido uno de los motores más importantes de la modernización de la medicina en España. El sistema tiene una sólida estructura estatal centrada en el Ministerio de Sanidad y Política Social, que fue regulado en 198414, destacando los siguientes aspectos: la acreditación de centros y unidades docentes cuya garantía de calidad formativa se regula mediante auditorías periódicas; una prueba de acceso universal; la definición y clasificación de especialidades y sus programas regulados por las correspondientes Comisiones Nacionales de Especialidades y un Consejo Nacional. Sin embargo, el sistema tiene importantes debilidades en su desarrollo en las instituciones sanitarias. La orden de Comisiones de Docencia de 199515, que regulaba el funcionamiento y funciones de éstas, así como la de los jefes de estudio y tutores, prácticamente no se llegó a desarrollar y el sistema de evaluación que proponía, actualmente en vigor, es más un sisNefrologia 2010;30(6):604-12 J. Morán-Barrios et al. ¿Reinventar la formación de médicos especialistas? artículo especial tema de certificación del cumplimiento de una serie de rotaciones o estancias en determinadas unidades asistenciales, que una verdadera evaluación formativa y de competencias. Un estudio de la Comisión Nacional de Nefrología ya puso de manifiesto algunas de dichas debilidades en la formación de especialistas, desde la irregular dotación de medios materiales y humanos de las Unidades Docentes, al cumplimiento de objetivos docentes o la función de tutoría voluntarista y poco reconocida16. Con el nuevo Real Decreto 183/200817, todo el Sistema Nacional de Salud se encuentra ante una gran oportunidad para desarrollar y mejorar el sistema de formación sanitaria especializada, ya que proporciona el marco para formar y evaluar en competencias, abordando, entre otros aspectos, las unidades multiprofesionales, y un tema controvertido pero fundamental, la troncalidad. Primero hay que ser médico y después especialista. dad, el espíritu de comunidad, la autoconfianza, la autocrítica, la flexibilidad o el dominio de la persona. Estos conceptos del mundo laboral son plenamente aplicables al mundo sanitario y son aspectos en los que hoy en día se hace especial hincapié como parte fundamental de las competencias de un profesional de la medicina y que con otras acertadas palabras expresan A Gual et al. 9: un médico con actitud crítica, comunicador, empático, responsable individual y socialmente; que toma buenas decisiones para el paciente y para el sistema; líder del equipo asistencial; competente, efectivo y seguro; honrado y confiable; comprometido con el paciente y con la organización. Un médico que ve enfermos y no enfermedades. En resumen, las competencias de un profesional integran conocimientos (saberes), habilidades y destrezas (saber hacer), actitudes y comportamientos (saber estar), y valores y creencias (saber ser). Sin embargo, en opinión de J. Cobo-Reinoso, la mera aprobación de una ley no garantiza su cumplimiento18; este autor destaca los elementos que deben configurar una residencia segura y eficiente: 1) la definición de un programa formativo coherente con los objetivos de formación; 2) establecer protocolos de supervisión; 3) una adecuada comunicación con el tutor; 4) un sistema de evaluación integral, esencialmente formativo, más exigente, y 5) un control de calidad por parte de las Comisiones de Docencia. Todo ello no será posible sin una dotación de recursos y una consolidación definitiva en las organizaciones sanitarias, de las estructuras docentes y de los agentes formadores (jefes de estudio, tutores, otros formadores y personal técnico docente), lo cual corresponde a las Comunidades Autónomas. Ante los cambios y retos de la sociedad del siglo XXI ya referidos, son muchas las organizaciones académicas y sanitarias de distintos países que ya en la década de los noventa y principios de 2000 se adelantaron a definir las competencias básicas de sus médicos: Tomorrow’s Doctor21, Scottish Doctor22, Canadá (CanMEDS Roles)23,24, EE.UU. (Outcome Project-Acreditation Council Graduate Medical Education)25,26 o el Instituto Internacional para la Educación Médica de Nueva York27 (tabla 1). Los dominios competenciales definidos en estos modelos son perfectamente aplicables a cualquier especialidad. En concreto CanMEDS y Outcome Project definen lo que todo residente debe haber demostrado al finalizar su período formativo. En esta línea, y en el año 2008, la Unidad de Docencia Médica del Hospital de Cruces, dentro de su proyecto de FBC, iniciado en el año 200428, ha definido su modelo de «Ser Médico/Profesional» (Visión Docente)29 para todas las especialidades del centro, tomando como base el modelo del IIEM, e incorporando conceptos del Outcome Project, de CanMEDs y del American Board Medical Specialties30. La tabla 2 muestra un resumen del modelo «Ser Médico» del Hospital de Cruces, que será la base de nuestro sistema de evaluación de competencias. LAS COMPETENCIAS PROFESIONALES G.P. Bunk define las competencias como los comportamientos resultantes de un conjunto de actitudes, habilidades, destrezas, conocimientos y valores que las personas manifiestan para resolver situaciones concretas relacionadas con su vida y su profesión19. Es, en definitiva, una capacidad efectiva para llevar a cabo exitosamente una actividad laboral plenamente identificada. La competencia laboral no es una probabilidad de éxito en la ejecución de un trabajo; es una capacidad real y demostrada, que se puede evaluar a través de resultados. El movimiento de las competencias (competency movement) fue impulsado por David McClelland en 1973, quien señaló que no sólo aspectos como los conocimientos y habilidades, sino que también otros como los sentimientos, creencias, valores, actitudes y comportamientos pueden augurar o predecir un desempeño altamente satisfactorio de un puesto de trabajo20. Hablamos de la empatía, la intuición, la integridad, la percepción de la realiNefrologia 2010;30(6):604-12 Estos planteamientos no significan que los médicos, hasta la fecha, no se hayan formado en competencias; la diferencia estriba en que, en la FBC, éstas se explicitan, y se enfatizan aquellas necesarias para abordar los retos sociosanitarios cambiantes 31. Trabajar con un modelo de este tipo facilita el desarrollo y adaptación del proceso formativo (objetivos de aprendizaje derivados de las competencias, actividades, tareas específicas, itinerarios formativos, cronograma, metodologías y recursos docentes) y realizar una evaluación de competencias finales (evaluación por resultados). Para generar el cambio necesario, es muy importante que todos los profesionales trabajen con el mismo planteamiento y lenguaje, tarea que será larga. 607 artículo especial J. Morán-Barrios et al. ¿Reinventar la formación de médicos especialistas? Tabla 1. Modelos de dominios competenciales CanMEDs Outcome Project (ACGME) IIEM New York 1. Experto médico 1. Profesionalidad 2. Comunicador 2. Habilidades interpersonales y de comunicación 1. Valores profesionales, actitudes, comportamiento y ética 3. Colaborador 4. Gestor 5. Consejero de salud 6. Erudito, estudioso (Scholar) 7. Profesional 3. Conocimiento médico 4. Cuidados del paciente 5. Práctica basada en el contexto del sistema de salud 6. Práctica clínica basada en el aprendizaje y la mejoraa Ser Médico/Profesional en el Hospital de Cruces 2. Habilidades de comunicación 1. Profesionalidad: valores profesionales, actitudes, comportamiento y ética 3. Fundamentos científicos de la medicina 2. Habilidades clínicas (experto clínico-cuidados del paciente) 4. Habilidades clínicas 3. Comunicación 5. Salud pública, sistemas de salud 4. Fundamentos científicos de la medicina (conocimientos) 6. Manejo de la información 7. Análisis crítico, autoaprendizaje e investigación 5. Salud pública, sistemas de salud (promotor de la salud, gestor de recursos) 6. Análisis crítico e investigación. Autoaprendizaje 7. Manejo de la información El dominio competencial del modelo de EE.UU.: «Práctica profesional basada en el aprendizaje y la mejora» está desglosado en dos, en el modelo del IIEM: «Análisis crítico, autoaprendizaje e investigación» y «Manejo de la información». a EL PROCESO EDUCATIVO EN EL CONTEXTO LABORAL Y EL PAPEL DE LAS INSTITUCIONES EN LA PROFESIONALIZACIÓN La formación en el contexto laboral profesionaliza al residente al contribuir a desarrollar en éste el conocimiento, las ha- bilidades, destrezas, actitudes y valores que están presentes, hoy día, en la profesión médica. Pero también puede desprofesionalizar, ya que existe una dificultad para plantear prácticas educativas en todos y en cada uno de los contextos asistenciales en los que los residentes se forman. La presión asistencial y otros factores ligados a la organización sa- Tabla 2. Ser médico/profesional en el Hospital de Cruces (2008) Resumen de los conceptos básicos de cada dominio competencial. Todo residente será capaz y /o demostrará… 1. ACTITUDES / VALORES PROFESIONALES (PROFESIONALIDAD): Demuestra integridad, acepta su responsabilidad, cumple las tareas. Trabaja dentro de los límites de sus capacidades; pide ayuda cuando es necesario. Demuestra respeto e interés por los pacientes y sus familiares. Es puntual y cumple el horario de trabajo. 2. CUIDADOS DEL PACIENTE Y HABILIDADES CLÍNICAS: Obtiene una historia clínica y examen completos; solicita las pruebas diagnósticas necesarias e integra la información para un correcto diagnóstico diferencial. Planifica un plan de tratamiento adecuado. Demuestra destreza en la realización de procedimientos técnicos para su nivel. 3. COMUNICACIÓN: Comunicación efectiva con pacientes y familiares, con otros miembros del equipo de trabajo y con el resto del personal sanitario. 4. CONOCIMIENTOS MÉDICOS: Está al día de los conocimientos clínicos. Pregunta con rigor. Utiliza el conocimiento y el pensamiento analítico para resolver los problemas clínicos. Demuestra juicios clínicos adecuados. 5. PRÁCTICA BASADA EN EL CONTEXTO DEL SISTEMA DE SALUD (SALUD PÚBLICA Y SISTEMAS SANITARIOS): Usa racionalmente los recursos sanitarios. Trabaja para garantizar la seguridad del paciente, identificando causas de errores; sigue las guías de práctica clínica (protocolos). 6. PRÁCTICA BASADA EN EL APRENDIZAJE Y LA MEJORA CONTINUA (ANÁLISIS CRÍTICO-AUTOAPRENDIZAJE): Valora críticamente la literatura científica y utiliza la evidencia científica disponible para el cuidado de los pacientes. Autoevalúa su práctica clínica y cambia comportamientos. Facilita y colabora en el aprendizaje de los compañeros del equipo de trabajo. 7. MANEJO DE LA INFORMACIÓN: Busca, interpreta y aplica adecuadamente la información clínica y científica. 608 Nefrologia 2010;30(6):604-12 J. Morán-Barrios et al. ¿Reinventar la formación de médicos especialistas? nitaria y su gestión no facilitan la interacción entre tutores/facultativos y residentes. Este clima lleva, en ocasiones, a que tutores y facultativos olviden que son docentes y que los residentes son profesionales en formación, si bien éstos no deben olvidar que son los primeros responsables de su formación, estando obligados a adoptar posiciones activas. Las instituciones deben garantizar: 1) el ejercicio del liderazgo desde la alta dirección y mandos intermedios (jefe de estudios, jefes de servicio, tutores); 2) la planificación y el desarrollo de una estrategia docente, que implique a todas las personas (tutores y plantillas), facilitando la toma de decisiones y la asunción de responsabilidades, incluidas las de los residentes; 3) los recursos necesarios (estructurales, materiales, económicos y organizativos); 4) el desarrollo de los programas integrándolos en la organización asistencial de acuerdo a un perfil definido de médico especialista, y 5) la medición cualitativa y cuantitativa de resultados. Dentro de este esquema es donde la figura del tutor toma relevancia como gestor de un programa de especialización bajo la estrategia docente del centro. Es en el contrato-programa de los centros y en la cartera de servicios de las unidades docentes donde deben figurar los compromisos y las tareas formativas. Esto supone un ejercicio de responsabilidad social derivado de la acreditación docente 12. Por tanto, el objetivo está en formar a un profesional: 1) con una formación amplia y esencial basada en valores éticos, hábitos y actitudes y que abarque aspectos humanísticos, científicos y tecnológicos; 2) un conocimiento y una práctica del método científico que esté unido a la gestión de la complejidad y de la incertidumbre; 3) el manejo correcto del lenguaje científico, tecnológico e informático que facilite el aprendizaje autónomo, y 4) una buena experiencia en el ámbito de las relaciones interpersonales que dé paso a la iniciativa y al trabajo en equipo, al desarrollo de destrezas para los asuntos personales y para una eficaz participación democrática en la sociedad32. Para garantizar ese objetivo, los centros y las unidades docentes deben ser conscientes de que tiene que haber una coherencia en el proceso formativo, teniendo en cuenta los tres momentos de una acción docente: un antes, un durante y un después. Un antes donde se contempla el entorno social de la especialidad, las competencias que deben desarrollarse por niveles, el papel del tutor, del residente, el de los demás formadores y el de la institución. Un durante (interacción), que incluye los contextos de formación, el cómo se va a potenciar el aprendizaje en cada uno de los contextos, tareas específicas, conjuntas e individuales, estrategias metodológicas, y una evaluación continua o formativa. Un después (evaluación) del aprendizaje del residente, de la actuación del tutor, del desarrollo del proceso formativo, del programa, del resto de agentes formadores y de la estructura de soporte32. El tutor como eje de esta compleja y delicada tarea de tanta responsabilidad social debe adquirir y desarrollar determinadas competencias docentes33. Nefrologia 2010;30(6):604-12 artículo especial LA EVALUACIÓN DENTRO DEL PROCESO FORMATIVO Conceptos y principios generales Una evaluación de rigor y homologable es la gran asignatura pendiente del sistema de formación especializada, pero no será posible llevarla a cabo si todos los agentes formadores (no sólo los tutores) no tienen claro qué evaluar, es decir, si no hay un buen programa con las competencias a alcanzar claramente definidas34 (perfil del profesional, del nefrólogo en nuestro caso) y con instrumentos aceptados por toda la institución. La evaluación (el después) es una obligación moral ante la sociedad, la institución y el propio residente. Es un derecho de éste a fin de orientarle y ayudarle en su autoaprendizaje, y en la adquisición y mejora de sus competencias. Así pues, la evaluación forma parte de un complejo proceso formativo y debe estar bien definida a priori. Evaluar es también un proceso como tal, que genera información a través de una valoración mediante parámetros de referencia y ésta se utiliza para formar juicios y tomar decisiones. Estas decisiones pueden ser de muchos tipos, y se resumen en dos conceptos: una decisión calificadora, sancionadora, de apto/no apto, sin posibilidad de rectificación inmediata, salvo pasar un nuevo proceso de evaluación. A este tipo se le llama evaluación sumativa. Y otro tipo, que, pudiendo utilizar los mismos instrumentos, permite al evaluado, ante los resultados, conocer sus fortalezas y debilidades y establecer planes de mejora, es la evaluación formativa. Ambas exigen el mismo rigor de procedimiento y documentación. En el actual sistema de formación hay que desarrollar y trabajar en profundidad la evaluación formativa y olvidar el concepto arraigado en nuestra cultura de «evaluación igual a examen y a sanción» (suspenso o aprobado). Hay que tener en cuenta que la evaluación fracasa si previamente no se han respondido con claridad a las siguientes preguntas34: ¿qué competencia se va a evaluar?, ¿cómo? (¿con qué instrumento?), ¿por qué?, ¿para qué? (¿cuál es el objetivo?), ¿cuándo?, ¿por quién?, ¿dónde?, ¿con qué recursos?, ¿colaboran todos los miembros del equipo? Por tanto, los principios que debe cumplir toda evaluación son los siguientes35: 1) adecuada al propósito (¿para qué?); 2) contenido basado en el programa (¿qué?); 3) métodos seleccionados en función de la validez, fiabilidad y viabilidad (basados en la mejor evidencia disponible); 4) documentación y métodos, estandarizados, transparentes y públicos; 5) proporcionar un feedback relevante y positivo (evaluación formativa); 6) capacidad de los evaluadores demostrada y colaboración (¿quién); 7) personas legas podrán asesorar o examinar en áreas para las que ellas son competentes (p. ej., comunicación, profesionalidad); 8) recursos suficientes, y 9) disponer de un sistema integral de aseguramiento de la calidad. La evaluación no sólo debe limitarse al residente sino que debe abarcar el programa, el proceso, la estructura y los agentes formativos, como la única clave para mejorar. 609 artículo especial J. Morán-Barrios et al. ¿Reinventar la formación de médicos especialistas? Qué y cómo evaluar las competencias de un profesional La evaluación de los residentes tiene como objetivo mejorar y facilitar el desarrollo de conocimientos, habilidades y actitudes del residente. Para alcanzar este objetivo se requiere una evaluación progresiva del residente en la adquisición de conocimientos, habilidades y actitudes y documentar los aciertos o fallos del diseño o desarrollo de los programas formativos. La evaluación de las competencias de un profesional comprende distintas dimensiones que se ponen de manifiesto en sus actuaciones22: 1) lo que es capaz de hacer: inteligencia técnica (habilidades y destrezas clínicas); 2) cómo enfoca su práctica: inteligencia intelectual (conocimiento básico), la emocional (actitudes), la creativa y analítica (razonamiento), y 3) el médico como profesional: inteligencia personal (valores, ética, profesionalidad). Existen numerosos instrumentos y métodos validados para evaluar cada una de dichas áreas, que, combinados, nos permiten emitir un juicio sobre la competencia de un profesional; su descripción y aplicación exceden el propósito de este artículo, existiendo excelentes revisiones sobre el tema36,37. Un documento muy útil es el Toolbox (Outcome Project, ACGME)38, ya que describe muy bien cada instrumento, su concepto, cualidades psicométricas, utilidad, validez y fiabilidad. Basándose en dicho documento y agrupando las competencias en los siete dominios competenciales descritos en la tabla 2, los posibles instrumentos de evaluación para cada dominio serían los siguientes: 1. Valores profesionales, actitudes, comportamiento y ética: evaluación 360º (evaluación múltiple por personal sanitario y equipo de trabajo)39, método habitual en el mundo de la empresa privada; opinión de pacientes, ECOE40. 2. Habilidades clínicas (experto clínico-cuidados de salud): pacientes estandarizados, simulaciones, ECOE, evaluación clínica por observación directa de la práctica clínica en el puesto de trabajo (MiniCEX, DOPs-Observación Directa de Procedimientos o Técnicas)41,42, cuestionarios, casos, registros clínicos, auditorías, revisión por pares, indicadores de calidad, memorias, portafolios43. En este sentido, el Hospital de Cruces viene desarrollando su propio modelo de memoria reflexiva como base de un portafolio44,45. No obstante, en cuanto a las pruebas de evaluación clínica por observación directa, han sido desarrolladas en el mundo anglosajón ante una preocupación que el propio Norcini destaca en su artículo41 y es que raramente observan a los residentes, circunstancia que en nuestro entorno puede ser diferente. 3. Fundamentos científicos de la medicina (conocimientos médicos): todo tipo de pruebas de conocimiento, preguntas de elección múltiple (PEM), pareadas (EMI)46, casos estructurados, simulaciones y modelos. 4. Comunicación: opinión de pacientes, 360º, pacientes estandarizados, ECOE. 5. Salud pública, sistemas sanitarios (promotor de la salud y gestor de recursos): 360º, cuestionarios, opinión de pacientes. 610 6. Manejo de la información: simulaciones por ordenador, casos. 7. Análisis crítico e investigación, autoaprendizaje: portafolios, memorias reflexivas, casos estandarizados. En resumen, la evaluación de las competencias de un profesional implica una multidimensionalidad, teniendo que inferir de lo parcial al todo. No obstante, deberemos comenzar por instrumentos muy sencillos, económicos, aceptados y entendidos por todo el equipo asistencial y el residente, y que aporten valor añadido sobre nuestro actual sistema. CONCLUSIÓN La formación especializada basada en competencias es la respuesta a un mundo globalizado y en permanente cambio. Los centros y servicios asistenciales pueden desarrollar sus propias experiencias en este sentido, dentro del marco que proporciona la legislación vigente. Las instituciones sanitarias deben ser conscientes del compromiso adquirido con la sociedad a través de la acreditación docente, y, para que ejerzan un liderarazgo eficaz en el desarrollo de los programas formativos, es imprescindible que dispongan de los recursos estructurales, organizativos y humanos que establece la legislación actual y que corresponde a las Comunidades Autonónomas desarrollar y aplicar sin mayor demora. Agradecimientos A Pilar Martínez Clarés, Profesora Titular del Departamento de Métodos de Investigación y Diagnóstico en Educación, Facultad de Educación (Universidad de Murcia), por su aportación personal al contenido del texto, a los Tutores del Grupo de Evaluación de Competencias del Hospital de Cruces (Andima Basterretxea, Elena Bereziartua, Milagros Iriberri y Agustín Martínez-Berriochoa) y a M.ª Jesús González-García, secretaria de la Unidad de Docencia Médica. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ruiz de Gauna P. La formación médica en una sociedad globalizada. En: Fonseca M, Ruiz de Gauna P (eds.). Avances en Educación Médica: Retos presentes para futuros profesionales de las ciencias de la salud. Ponencias del I Congreso SEMDE, 22-25 de junio de 2004. Bilbao: Sociedad de Educación Médica de Euskadi (SEMDE), 2005;2:21. http://www.ehu.es/SEMDE/archivos_pdf/avances_ed_medica.pdf 2. Mardones JM. Educar para una sociedad más humana: la educación ante la economía y la cultura. 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Málaga Nefrologia 2010;30(6):613-7 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Oct.10587 RESUMEN La infección por el poliomavirus BK (PBK) es un problema emergente en el trasplante renal que contribuye a la pérdida crónica de los injertos renales, y en el que la inmunosupresión desempeña un papel decisivo en su aparición. El conocimiento de los factores de riesgo y la monitorización estrecha de marcadores urinarios y serológicos de la infección pueden mitigar los efectos indeseables de esta infección. En esta revisión se profundiza en los aspectos clínicos y epidemiológicos de la infección por PBK, así como en las medias profilácticas y terapéuticas disponibles para su control en pacientes con trasplante renal que reciben moderna inmunosupresión. Palabras clave: Trasplante renal. Inmunosupresión. Células decoy Poliomavirus BK. INTRODUCCIÓN Los virus son patógenos especialmente problemáticos en receptores de trasplante, debido a que el problema de la infección viral en trasplantes refleja un complejo equilibrio entre las diferentes infecciones virales presentes a lo largo de la vida, la función inmune antiviral del receptor y el nivel de inmunosupresión necesario para mantener el injerto funcionante. La infección por el poliomavirus BK (PBK) es un problema emergente en el trasplante renal, interpretado como el precio a pagar por una inmunosupresión (IS) moderna y potente. ASPECTOS BIOLÓGICOS DEL VIRUS El poliomavirus, junto con el papilomavirus, pertenece a la familia de los papovavirus. El virus BK (VBK) pertenece a Correspondencia: Domingo Hernández Marrero Servicio de Nefrología. Hospital Carlos Haya. Avenida Carlos Haya, s/n. 29010 Málaga. [email protected] BK virus-associated nephropathy ABSTRACT BK polyomavirus (BKV) infection is a problem which is becoming more prominent during kidney transplantation and contributes to chronic rejection of kidney grafts. This means that immunosuppression plays a crucial role when the virus appears in kidney transplant patients. Knowing and understanding the risk factors and closely monitoring the urine and blood serum markers can alleviate undesired effects that are associated with this infection. This review details the clinical and epidemiological aspects of BKV, and the prophylactic and therapeutic methods available to control this virus in kidney transplant patients receiving modern immunosuppression. Key words: Kidney transplantation. Polyomavirus BK. Immunosuppression. Decoy cells. la familia de los poliomavirus junto con otros poliomavirus detectados en la especie humana, como el virus JC (VJC), el virus KI, el virus WU, el virus del carcinoma de células Merkel y el virus 40 Simial (SV40). Son virus pequeños, desnudos, de 42 nm de diámetro, provistos de cápside de simetría icosaédrica que alberga en su interior un genoma con doble cadena circular de ADN con más de 5.000 pares de nucleótidos, compuesto de una región «temprana», altamente conservada, que codifica para el denominado «antígenoT/t» (AgT), implicado en la transformación, replicación viral, regulación y expresión génica; una región «tardía», que codifica para las tres proteínas de la cápside, denominadas VP1, VP2 y VP3, y para una proteína denominada «agnoproteína» una región reguladora «no codificante», situada entre las otras dos, en la que asientan los determinantes para el inicio de la replicación, la unión del AgT y los elementos reguladores transcripcionales. El poliomavirus posee especificidad de adaptación a su huésped, de tal forma que su evolución probablemente esté asociada con la evolución de la especie hospedadora, de modo que la infección natural se circunscribe a una o a pocas espe613 revisiones cortas cies relacionadas, pudiendo constituir un marcador para establecer las diferencias raciales en seres humanos. Mediante el análisis de la secuencia genómica se han podido establecer diferentes genotipos: europeo, asiático y africano. El resto de los genotipos apuntarían a una recombinación de los anteriores y, aunque su origen es difícil de establecer, su estudio podría constituir una herramienta de apoyo al conocimiento de la evolución de las migraciones humanas. El VBK se asocia con dos complicaciones en receptores de trasplante; la nefropatía asociada a poliomavirus BK (NAPBK) en trasplante renal y la cistitis hemorrágica en trasplante de médula ósea. En contraste con el VBK, aunque el VJC reside en el uroepitelio y normalmente se reactiva, rara vez produce nefropatía, y se asocia con cuadros de encefalitis y leucoencefalopatía multifocal. El SV40, procedente del simio, se introdujo en la población humana a través de vacunas contaminadas para la polio y adenovirus, y aunque se ha detectado su presencia en biopsias de riñones trasplantados, su importancia en el trasplante renal no está bien definida. D. Burgos et al. Nefropatía por poliomavirus BK total de >48.000 trasplantes, 1.474 fueron tratados dentro de los 24 meses. La incidencia acumulativa de TVBK aumentó con el tiempo, para pasar del 3,45% a los 24 meses hasta alcanzar un 6,6% en el 60 mes del trasplante. La pérdida del injerto secundaria a NAPBK es del 50-100% a los 24 meses en centros sin cribado, lo que pone de relieve la importancia del diagnóstico precoz de la enfermedad5. Diferentes protocolos de IS han sido identificados como factores de riesgo para el desarrollo de NAPBK, especialmente la triple terapia con fármacos anticalcineurínicos, MMF y esteroides5,6, pero casos de NAPBK también se han descrito con otros regímenes IS, lo que apunta a la intensidad de la IS más que a un fármaco específico como factor de riesgo, unido a factores determinantes del paciente (hombres >50 años, receptor seronegativo VBK), del injerto (donante seropositivo VBK, incompatibilidades HLA, lesión isquémica o inmunológica), y del virus (carga viral latente, serotipo de la cápside, capacidad replicativa)7. DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO Y PROGRESIÓN DE LA NAPBK EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO La infección primaria ocurre de forma subclínica en la primera década de la vida, con una seroprevalencia en la población adulta superior al 80%. La fuente de infección es exclusivamente humana, no está probado que un animal actúe como reservorio, y la vía de transmisión puede ser fecal-oral, respiratoria, transplacental y a través de tejidos donados. Durante la fase virémica, el virus infecta los tejidos, urotelio, tejido linfoide y cerebro, produciendo una infección lítica latente. Después de la transmisión viral natural durante la infancia, el PBK permanece en el tracto urinario con reactivaciones intermitentes y niveles bajos de viruria (Vr) en el 5-10% de los adultos inmunocompetentes1,2. En individuos inmunocomprometidos la frecuencia de VrBK aumenta al 20-60% y son frecuentes mayores virurias y la aparición de células decoy (células señuelo) en la orina3. Las células decoy, viruria y viremia sólo indican replicación viral, no nefropatía, pero son herramientas clave para la prevención y monitorización de la enfermedad. La única manifestación clínica de NAPBK es el deterioro de la función renal, y cuando esto ocurre ya es tarde para intervenir, porque se ha producido la lesión renal. El diagnóstico de la enfermedad sólo puede hacerse mediante biopsia del injerto donde nos encontraremos las típicas inclusiones virales nucleares basofílicas en las células epiteliales (tubulares, cápsula de Bowman y/o urotelio), signos de inflamación con tubulitis (figura 1A), hallazgos similares a los que aparecen el rechazo agudo mediados por células T. Sólo mediante la técnica de inmunohistoquímica para el SV-40 AgLT podremos apreciar la tinción positiva nuclear e identificar al poliomavirus (BK, JC) como responsable de la inflamación, descartar el diagnóstico de rechazo agudo mediado por células T (figura 1B), y confirmar el diagnóstico de NAPBK. En el trasplante renal, la prevalencia de la nefropatía asociada con poliomavirus BK (NAPBK) oscila entre el 1 y el 10%4 en función del régimen inmunosupresor y de los métodos de aproximación al diagnóstico localmente utilizados, más que por verdaderas diferencias epidemiológicas. Las lesiones histológicas de la NAPBK son focales y heterogéneas, por lo que una biopsia negativa no excluye el diagnóstico. Por tanto, está indicado repetirla si la carga viral en sangre permanece elevada de forma persistente. En 2004 se incluyó en la base de datos americana el tratamiento de la infección por el VBK postrasplante renal, como variable de evolución postrasplante (TVBK); posteriormente se analizaron los datos, y se observó que de un Los patrones histológicos de la NAPBK2,8,9 se basan en la identificación y extensión del infiltrado inflamatorio y de la fibrosis asociada a la infección viral, lo que permite establecer tres patrones histológicos (figura 2). 614 Nefrologia 2010;30(6):613-7 D. Burgos et al. Nefropatía por poliomavirus BK revisiones cortas diante estudios rutinarios de citología de orina, aunque la cuantificación de la Vr mediante técnica de PCR es más sensible que la citología y permite distinguir entre infección por VBK y VJC. A Cuando la viruria es >105 copias/ml y persistente, semanas o meses después es seguida por el desarrollo de viremia (Vm) >107 copias/ml y, finalmente, NAPBK. La Vr BK no es diagnóstica de afectación del parénquima renal, sin embargo la aparición simultánea de Vm y Vr es patognomónica de afectación parenquimatosa renal (NAPBK), pero, además, la Vm mantenida o más típicamente que aumenta en semanas, es un factor predictivo del deterioro de la función renal y se correlaciona con la presencia y la gravedad de las lesiones histológicas. En pacientes con función renal normal o moderada disfunción renal, la probabilidad de encontrarnos con hallazgos histológicos de NAPBK es directamente proporcional a la duración y nivel de viremia. Viremias elevadas y mantenidas identifican a aquellos pacientes con replicación viral no controlada que conduce al daño renal. B Figura 1. Inclusiones virales nucleares basofílicas en las células epiteliales y tubulitis en la nefropatía por poliomavirus BK (A) e inmunohistoquímica para el antígeno SV-40 AgLT (B). En conclusión, el diagnóstico e intervención precoz minimiza la lesión del injerto. Basándonos en los trabajos publicados una propuesta de algoritmo diagnóstico4,9 sería el de la figura 5. TRATAMIENTO DE LA NAPBK CURSO CLÍNICO Y OPORTUNIDADES PARA LA PREVENCIÓN Y EL DIAGNÓSTICO PRECOZ El mejor tratamiento de la NAPBK es el diagnóstico precoz de la enfermedad para intervenir antes de que se produzca la lesión renal. El curso clínico típico de la NAPBK 9 representado en la figura 4, muestra cómo el desarrollo de la enfermedad se encuentra precedido por la aparición de viruria BK (Vr BK), reflejo de la reactivación viral y de la replicación en el tracto urinario, con la aparición de las típicas células decoy (células señuelo), fáciles de identificar me- Por este motivo, las Guías KDIGO10 sugieren la realización de cribado en todos los trasplantes renales mediante Vm mensual durante los primeros 3 meses (2D), trimestral hasta finalizar el primer año (2D), siempre que se produzca disfunción renal sin causa justificada (2D) y después del tratamiento de un episodio de rechazo agudo (2D). También sugieren re- Patrón A - Cambios citopáticos virales parénquima renal normal - Insignificante o ausente FIAT e inflamación Patrón B - Combinación de cambios citopáticos virales + áreas de FIAT e inflamación focal/multifocal Patrón C - Escasos cambios citopáticos - Extensa FIAT e inflamación B1 <2,5% FIAT B2 26-50% FIAT B3 >50% FIAT Figura 2. Patrones histológicos de la nefropatía por poliomavirus BK. Nefrologia 2010;30(6):613-7 615 D. Burgos et al. Nefropatía por poliomavirus BK revisiones cortas Stereotypical evolution of polyoma virus allograft nephropathy (PVAN) Viruria + Viremia Increasing viruria, viremia, serum creatinine & PVAN Viruria Viruria + Viremia + PVN Endstage PVN Vr Vm Cc Bx+ F E G Post-trasplant follow up (months) Figura 3. Células señuelo dispersas y cilindros celulares conteniendo células señuelo compactadas. Estos cilindros cuando aparecen son patognomónicos de afectación renal. Figura 4. Fases evolutivas de la nefropatía por poliomavirus BK. ducción de la IS, cuando la Vm supera de forma persistente las 107 copias/ml (2D). difícil de determinar por haber sido administrados en combinación con reducción de IS y por la falta de estudios prospectivos controlados y aleatorizados. En lo que concierne a la pauta de reducción de IS, el primer paso consistiría en implementar el protocolo estándar (no mantener niveles del ACN ni antiproliferativo por encima del rango terapéutico), seguido por la determinación de viremia cada 4 semanas, descenso del ACN del 15-20%, descenso del MMF del 50% y/o supresión del MMF, y/o sustitución del TAC por CsA o un ISP 11 (figura 6). Respecto al tratamiento antiviral, cidofovir, leflunomida, quinolonas e inmunoglobulina i.v. han sido utilizados de forma empírica y su eficacia en la actualidad es Manejo BK Resultados del test NBK Posible Indicación Intervención 1.er paso Cribado Citología orina Decoy cells DNA VBK orina No 2.º paso Confirmación Probable Sí ADN VBK orina >107 copias/ml ADN VBK plasma >104 copias/ml 3.er paso Biopsia NAPBK A NAPBK B NAPBK C Definitivo Sí Monitorización ADN VBK plasma negativa Resuelta Para finalizar, comentar el retrasplante renal en pacientes que han perdido un injerto por NAPBK. La recurrencia de la enfermedad en pequeñas series es del 12%. Las recomendaciones que deben tenerse en cuenta en esta situación son las siguientes: 1) informar al paciente del mayor riesgo potencial de recurrencia de la NAPBK; 2) confirmación pretrasplante de ausencia de replicación viral (PCR en sangre y orina en el momento de la inclusión en lista de espera y una vez incluido cada 6 meses), el paciente debe ser trasplantado con PCR en sangre negativa, y 3) adaptar la IS a esta patología12-14. Ginevri, et al. AJT 2007;7:2727. - Implementar protocolo estándar - Viremia >4 semanas ACN 15-20% - 4.º paso Figura 5. Algoritmo diagnóstico NAPBK. 616 MMF 50% Stop MMF - Sustitución TAC por CsA o ISP Figura 6. Algoritmo terapéutico NAPBK. Nefrologia 2010;30(6):613-7 D. Burgos et al. Nefropatía por poliomavirus BK revisiones cortas CONCEPTOS CLAVE 1. La potente y moderna inmunosupresión puede ser la responsable de la creciente prevalencia de esta infección. 2. La infección por virus BK en pacientes inmunocomprometidos puede afectar a la función y a la supervivencia del injerto renal. 3. El diagnóstico precoz mediante la monitorización estrecha del recuento de células señuelo en orina y/o viruria y viremia es crucial para evitar el impacto negativo de esta complicación. 4. No existen evidencias de un tratamiento específico efectivo de esta infección. Sólo la reducción de la inmunosupresión minimiza la virulencia de la misma. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Polo C, Pérez JL, Mielnichuk A, et al. Prevalence and patterns of polyomarvirus urinary excretion in immunocompetent adults and children. Clin Microbiol Infect 2004;10:640. 2. Drachemberg CB, Hirsh HH, Ramos E, et al. Polyomavirus disease in renal transplantation: Review of Pathological findings and diagnostic methods. Hum Pathol 2005;36:1245. 3. Drachemberg CB, Hirsh HH, Papadimitriou JC, et al. 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A pesar de que una vez se pensó que era la causa estructural de la diabetes, y que en los últimos años ha sido ignorado como regulador de la homeostasis de la glucosa, actualmente es reconocido como un actor importante en el ámbito de la regulación del metabolismo glucídico. Durante el ayuno, el 55% de la glucosa proviene de la gluconeogénesis. Sólo 2 órganos tienen esta capacidad: el hígado y el riñón. Este último es responsable del 20% de la producción total de glucosa y del 40% de la producida por la gluconeogénesis. Hoy en día tenemos una mejor comprensión de la fisiología del transporte de glucosa renal a través de transportadores específicos, como el cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2 por sus siglas en inglés: Sodium Glucose Cotransporter). Un compuesto natural, floricina, se aisló a principios de 1800 y durante décadas desempeñó un papel importante en la diabetes y la investigación de la fisiología renal. Finalmente, en el nexo de estos descubrimientos antes mencionados, se reconoció el efecto de compuestos floricina-like en los transportadores de glucosa renal, lo que ha ofrecido un nuevo mecanismo para el tratamiento de la hiperglucemia. Esto ha llevado al desarrollo de varias modalidades terapéuticas potencialmente eficaces para el tratamiento de la diabetes. Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2. Glucosuria renal familiar. Inhibidores de SGLT2. Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2): from familial renal glycosuria to the treatment of type 2 diabetes mellitus ABSTRACT For centuries, the kidney has been considered primarily an organ of elimination and a regulator of salt and ion balance. Although once thought that the kidney was the structural cause of diabetes, which in recent years has been ignored as a regulator of glucose homeostasis, is now recognized as a major player in the field of metabolic regulation carbohydrate. During fasting, 55% of the glucose comes from gluconeogenesis. Only 2 organs have this capability: the liver and kidney. The latter is responsible for 20% of total glucose production and 40% of that produced by gluconeogenesis. Today we have a better understanding of the physiology of renal glucose transport via specific transporters, such as type 2 sodiumglucose cotransporter (SGLT2). A natural compound, phlorizin, was isolated in early 1800 and for decades played an important role in diabetes and renal physiology research. Finally, at the nexus of these findings mentioned above, recognized the effect of phlorizin-like compounds in the renal glucose transporter, which has offered a new mechanism to treat hyperglycemia. This has led to the development of several potentially effective treatment modalities for the treatment of diabetes. Key words: Type 2 diabetes mellitus. Familial renal glucosuria. SGLT2 inhibitors. INTRODUCCIÓN En el año 2009, De Fronzo1 describía la rápida evolución del conocimiento de las diversas vías fisiopatológicas relacionadas con el desarrollo de la diabetes. Correspondencia: Gilberto Pérez López Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Carretera de Colmenar Viejo, km 9,100. 28034 Madrid. [email protected], [email protected] 618 Este hecho lo resumía explicando que se había pasado del triunvirato al octeto ominoso, haciendo referencia al papel relevante que parecían tener en la alteración hidrocarbonada el riñón2-4 (por aumento de la reabsorción de glucosa), el intestino delgado y las células alfa (por disminución del efecto incretina y el aumento de la producción de glucagón) y la disfunción de neurotransmisores en el sistema nervioso central, asociado a los componentes clásicos de la insulinorresistencia G. Pérez López et al. Inhibidores SGLT2 (disminución de la producción de insulina, aumento de la producción hepática de glucosa, disminución de la captación de glucosa por el músculo esquelético y aumento de la lipólisis). EL RIÑÓN Y LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA El riñón, históricamente, no ha sido considerado como uno de los principales órganos responsables de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, ahora entendemos que desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa de dos formas: 1) la gluconeogénesis, y 2) la filtración glomerular y la reabsorción de la glucosa en los túbulos contorneados proximales. Con una mayor comprensión de los mecanismos renales responsables de la homeostasis de la glucosa y con las probabilidades de manipular ese sistema, el riñón desempeña un papel clave en el tratamiento de la hiperglucemia. La filtración y la reabsorción de la glucosa Los glomérulos de un adulto sano filtran aproximadamente 180 g de glucosa cada día5. En circunstancias normales, casi toda esta glucosa se reabsorbe y <1% se excreta en la orina6. La reabsorción de glucosa a partir de los túbulos es un proceso de múltiples pasos con participación de varios mecanismos de transporte. La glucosa, una vez filtrada en el túbulo, deberá ser transportada fuera del mismo, a través de las células epiteliales tubulares, y después, a través de la membrana basolateral, hacia el capilar peritubular. Bajo condiciones óptimas, cuando la carga de glucosa tubular es de aproximadamente 120 mg/min o menos, no se pierde la glucosa en la orina. Sin embargo, cuando la carga de glucosa excede aproximadamente los 220 mg/min (el denominado «umbral de glucosa»), la glucosa comienza a aparecer en la orina. El valor de glucosa en sangre necesario para proporcionar dicha carga tubular no es un valor establecido en los seres humanos, sino que es un rango. Un estudio de evaluación de este proceso comunicó que la concentración de glucosa en sangre necesaria para superar el umbral de la glucosa tubular osciló entre 130 y 300 mg/dl7. Además, el estudio encontró una relación entre la edad y un aumento en los niveles del umbral. El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad del transportador SGLT2 en el segmento contorneado del túbulo proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador SGLT1 en el segmento recto del túbulo proximal descendente2. El resultado es que no aparece glucosa en la orina. En modelos animales de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, la capacidad renal máxima de reabsorción tubular (Tm) de la glucosa es mayor8. En personas con diabetes tipo 1, Mogensen et al.9 Nefrologia 2010;30(6):618-25 revisiones cortas han demostrado que la Tm de la glucosa está incrementada. En los pacientes con diabetes tipo 2 se han publicado resultados contradictorios. Clínicamente, la causa más frecuente de glucosuria es la diabetes. Por tanto, los pacientes no excretan glucosa en la orina hasta que su concentración de glucosa en la sangre es superior a 180 mg/dl, lo que no ocurre normalmente en los individuos sin diabetes. Papel del transportador SGLT2 El primer paso en la reabsorción de la glucosa de la orina implica el transporte de glucosa desde los túbulos a los capilares peritubulares a través de las células epiteliales tubulares10. Esto se logra con la familia de cotransportadores sodio-glucosa (SGLT) (figura 1). Los SGLT incluyen una gran variedad de proteínas de membrana que actúan en el transporte de glucosa, aminoácidos, vitaminas, iones y osmolitos a través de la membrana del borde «en cepillo» de los túbulos renales proximales, así como el epitelio intestinal11. SGLT1 es un transportador de baja capacidad y de alta afinidad. Se encuentra principalmente en el tracto gastrointestinal, pero también se puede encontrar en el segmento S3 del túbulo proximal renal. Aunque SGLT1 es el transportador clave de la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal, su impacto en el riñón es menos importante; representa alrededor del 10% de la reabsorción de la glucosa. Esto ha sido de algún interés farmacológico porque el bloqueo de este transportador, teóricamente, atenúa la absorción gastrointestinal de glucosa y podría ofrecer un método para inducir la pérdida de peso o reducir la hiperglucemia posprandial. Por el contrario, SGLT2 es un transportador de gran capacidad y de baja afinidad, y se encuentra principalmente en el riñón. En la tabla 1 se comparan los transportadores SGLT1 y SGLT2. Un tercer miembro de esta familia, SGLT3, se encuentra ampliamente en el músculo esquelético y el sistema nervioso. Se cree que SGLT3 no es un transportador de glucosa, sino que actúa como sensor12. Aunque se han identificado otros miembros de esta familia (SGLT4, SGLT5 y SGLT6), su función en humanos se desconoce en estos momentos (tabla 2). El SGLT de mayor prevalencia e importancia funcional en el riñón es SGLT2. Esto explica por qué este transportador, que se encarga del 90% de la reabsorción de la glucosa en el riñón, se ha convertido en centro de gran interés en el ámbito de la diabetes. Este transportador se encuentra en una densidad relativamente alta en el segmento S1 (el segmento inicial) del túbulo proximal. SGLT2 transporta glucosa aprovechando el gradiente de energía de la reabsorción de sodio en el filtrado tubular. 619 G. Pérez López et al. Inhibidores SGLT2 revisiones cortas solute carrier family 5A), encargado de la codificación de la proteína transportadora SGLT2. Se han comunicado patrones de herencia autosómica dominante y recesiva. Como resultado de esta mutación, los pacientes con glucosuria renal familiar excretan más de 100 g de glucosa en orina de 24 horas. Santer et al.13 realizaron un estudio genético en 23 familias con diagnóstico de glucosuria renal familiar, encontrando 21 mutaciones diferentes del gen SLC5A2; 14 de las 21 familias eran homocigotas y presentaban glucosurias comprendidas entre 15 y 200 g/día. Los heterocigotos presentaban glucosurias menores de 4,4 g/día, e incluso algunos no las presentaban. Figura 1. Mecanismo de acción de SGLT2. En la cara luminal del segmento S1 del túbulo proximal, la absorción de sodio crea un gradiente de energía, que permite la absorción de glucosa a través de SGLT2 (cotransportador sodio-glucosa tipo 2). Al otro lado de la célula, el sodio es transportado a través de la membrana basal al capilar sanguíneo por la bomba sodio-potasio mediada por ATPasa. Este fenómeno crea a su vez otro gradiente de energía que permite que la glucosa sea transportada al flujo capilar a través del transportador de glucosa GLUT210. Este proceso recibe el nombre de transporte activo secundario y es impulsado por el gradiente electroquímico de sodio en el filtrado tubular. GLUCOSURIA RENAL FAMILIAR: MODELO DE INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR SGLT2 La glucosuria renal familiar es una condición genética que ha servido de modelo para observar los efectos de la inhibición del transportador SGLT2. Los pacientes con esta condición están asintomáticos, a pesar de presentar en la mayoría de los casos mutación del gen SLC5A2 (por las siglas en inglés de En dos familias con diagnóstico de glucosuria renal familiar no se encontró mutación del gen SLC5A, aunque podrían presentar mutaciones de los genes que codifican GLUT2 (transportador de glucosa tipo 2), HNF-1α (factor hepático nuclear 1 alfa) que regula la transcripción de SGLT2, o de los genes relacionados con SGLT1 o SGLT3. Salvo la glucosuria, no se observan otras patologías asociadas. La glucosa plasmática puede estar alta o baja, y el volumen sanguíneo permanece esencialmente normal debido a la reabsorción de sodio a través de otros canales transportadores. La función renal y vesical continúa siendo normal, y este grupo de pacientes no presenta incremento en la incidencia de diabetes, enfermedad renal o infecciones del tracto urinario, en comparación con la población general14. En la figura 2 se expone un esquema de la reabsorción de glucosa en individuos normales y en pacientes con glucosuria renal familiar. Como se ha mencionado previamente, la capacidad renal máxima de reabsorción tubular (Tm) de glucosa es un rango variable, aunque para estudios fisiológicos (teórico, línea negra continua) se sitúa en torno a 198 mg/dl (11 mmol/l), y el Tm de glucosa observado suele estar por debajo de esta cifra (línea negra discontinua), y se satura con concentraciones de glucosa cercanas a 180 mg/dl (10 mmol/l)15. Tabla 1. Comparación de los transportadores SGLT1 y SGLT2 SGLT1 SGLT2 Localización Intestino delgado y riñón Riñón Sustratos Glucosa o galactosa Glucosa Afinidad por la glucosa Alta Baja Capacidad de transporte de glucosa Baja Alta - Absorción intestinal de glucosa y galactosa Reabsorción renal de glucosa Función - Reabsorción renal de glucosa En el riñón, el transportador SGLT2 se encarga del 90% de la reabsorción tubular de glucosa, mientras que SGLT1 se encarga del 10% restante. La baja afinidad por la glucosa, sumada a su alta capacidad transportadora, convierte la inhibición de SGLT2 en un mecanismo farmacológico para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 214. 620 Nefrologia 2010;30(6):618-25 G. Pérez López et al. Inhibidores SGLT2 revisiones cortas Tabla 2. Familia de cotransportadores sodio-glucosa Transportador Sustrato Distribución tisular SGLT1 Glucosa y galactosa Riñón, intestino delgado, corazón y tráquea SGLT2 Glucosa Riñón SGLT3 Sensor de glucosa Intestino delgado, tiroides, testículos, útero y pulmón SGLT4 Manosa, glucosa, fructosa, galactosa y 1,5-AG Riñón, intestino delgado, hígado, estómago y pulmón SGLT5 Glucosa y galactosa Riñón SGLT6 Mio-inositol, glucosa, xilosa y quiro-inositol Riñón, intestino delgado, médula espinal y cerebro 1,5-AG: 1,5-anhidro-d-glucitol12. La glucosuria renal familiar puede clasificarse en dos tipos13. La tipo A, en la que la Tm de glucosa es menor que los individuos normales (línea azul). Estos pacientes presentan una disminución de la actividad del transportador SGLT2, así como una glucosuria más importante. humanas exfoliadas (HEPTC, por sus siglas en inglés: Human exfoliated proximal tubular epithelial cells), que se obtuvieron de muestras de orina. Se aislaron HEPTC de individuos sanos y de pacientes diabéticos, y fueron cultivadas en un ambiente hiperglucémico. En la glucosuria renal familiar tipo B, el transportador SGLT2 no tiene afinidad por la glucosa, lo que resulta en una disminución de la tasa de reabsorción de glucosa, aunque con una Tm de glucosa normal (línea verde). Como se observa en la figura 3, las HEPTC de pacientes diabéticos presentaron mayor expresión de SGLT2 y GLUT2 en comparación con los individuos no diabéticos, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. También determinaron la captación renal de glucosa utilizando metil-α-D[U14C]-glucopiranosido (AMG), que es un análogo de glucosa. También se observó una mayor captación de glucosa en las HEPTC de pacientes diabéticos que en individuos sin diabetes. DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y EL TRANSPORTADOR SGLT2 La diabetes mellitus tipo 2 se asocia con incremento de la expresión y actividad de SGLT2. En un estudio16 realizado para analizar el transportador SGLT2 se utilizaron células epiteliales tubulares proximales Estos hallazgos indican que el sistema renal es una parte importante en el balance energético corporal mediante la regulación de la absorción de glucosa, y que en los pacientes diabéticos parece existir una mala adaptación a este mecanismo. En la diabetes, la reabsorción de glucosa puede estar aumentada en términos absolutos por un incremento de la Tm de glucosa. INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR SGLT2 PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 En 1835, químicos franceses aislaron una sustancia, la florizina, de las raíces de los manzanos. Aunque se creyó que la florizina era un compuesto para tratar la fiebre, las enfermedades infecciosas y la malaria, no fue hasta 50 años después de su descubrimiento que se encontró que altas dosis de florizina causaban glucosuria17. Figura 2. Comparación de la capacidad máxima de reabsorción tubular (Tm) de glucosa. En la línea negra continua se observa la Tm de glucosa teórica y en línea negra discontinua la Tm de glucosa observada en individuos sanos. La Tm de glucosa en pacientes con glucosuria renal familiar tipo A se ilustra con la línea azul y la tipo B en verde13. Nefrologia 2010;30(6):618-25 Durante varias décadas, la florizina fue utilizada para la valoración de la fisiología renal. Fue en 1970 cuando se descubrió que la glucosuria inducida por la florizina se debía a que inhibía un sistema activo de transporte responsable de la reabsorción tubular de glucosa. Entre 1980 y 1990 se identifica el transportador SGLT2, y se comienza a perfilar la inhibición de este transportador como tratamiento de la diabetes 621 G. Pérez López et al. Inhibidores SGLT2 revisiones cortas inhibidores de SGLT2 produce glucosuria dosis-dependiente y una significativa reducción de la glucosa plasmática. En esencia, la inhibición de SGLT2 «resetea» la mala adaptación del riñón diabético, al disminuir la afinidad del transportador y aumentar la glucosuria, lo que disminuye la glucemia y, por tanto, la glucotoxicidad18. Actualmente se han desarrollado fármacos análogos de florizina que son selectivos para SGLT2 y con una mejor absorción intestinal. En la tabla 3 se exponen algunos fármacos de este grupo, que incluye a dapaglifozina y a canaglifozina, que actualmente se encuentran en ensayos clínicos de fase III. Figura 3. Comparación de transportadores tubulares de glucosa en diabéticos y no diabéticos. Comparación de la expresión de SGLT2 y GLUT2, y la captación de metil-α-D-[U14C]-glucopiranosido (AMG) en células epiteliales tubulares proximales humanas exfoliadas (HEPTC) de individuos sanos y de pacientes diabéticos16. CPM: recuentos por minuto (del inglés counts per minute). mellitus tipo 2. Por tanto, la florizina ha sido el primer inhibidor conocido de SGLT2. Sin embargo, la florizina no pudo utilizarse como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por varias razones. En primer lugar, porque la absorción intestinal es muy pobre, y en segundo, porque no es un inhibidor selectivo de SGLT2, ya que también es capaz de inhibir SGLT1, causando en la mayoría de los casos diarrea osmótica. La inhibición de SGLT2 puede reducir los niveles de glucosa plasmática al disminuir el Tm de la glucosa, lo que se traduce en aumento de la excreción urinaria de glucosa. En animales no diabéticos, la inhibición de SGLT2 no posee efecto en la glucemia plasmática, porque se incrementa la producción hepática de glucosa para compensar la glucosuria. Sin embargo, en animales diabéticos la administración de Además, al menos un laboratorio está desarrollando una molécula para reducir la expresión de SGLT2, y se encuentra en ensayos clínicos de fase I19. Esta molécula es ISIS-388626. Este compuesto es un oligonucleótido que disminuye la transcripción del gen que codifica el transportador SGLT2. En modelos murinos y caninos, el tratamiento con ISIS-388626 reduce el ARNm (ácido ribonucleico mensajero) de SGLT2 en un 80%, sin demostrar alteración de SGLT1, por lo que es altamente selectivo. Se observó una importante reducción de la glucemia en ayunas, de la glucemia posprandial y de la HbA1c (hemoglobina glicada) en modelos animales, sin que se hayan observado cambios en las concentraciones de electrólitos plasmáticos y urinarios20. De los inhibidores de SGLT2, el más desarrollado es dapaglifozina. La dapaglifozina se absorbe rápidamente después de la administración oral en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en un tiempo promedio de 1 hora (0,5-4,0 h). Un estudio de fase I en voluntarios sanos sugirió que la absorción es más lenta cuando se administra junto con comidas, aunque esta diferencia fue mínima21. La vida media de dapaglifozina es de aproximadamente 16 horas. La glucosuria es dosis-dependiente. El aclaramiento renal de dapaglifozina es mínimo (36 ml/min) y su excreción renal es baja (menos de 2,5% en orina de 24 h). Estudios in vitro han sugerido que dapaglifozina Tabla 3. Fármacos inhibidores del transportador SGLT2 y fase de desarrollo Principio activo Laboratorio Fase de desarrollo Dapaglifozina BMS/Aztra Zeneca III Canaglifozina Johnson & Johnson II Serglifozina GSK Suspendido en fase I Remoglifozina (KGT-1611) Kiseei Pharmaceuticals Suspendido en fase I BI-10773 Boehringer Ingelheim II BI-44847 Boehringer Ingelheim II YM-543 Astellas II AVE-2268 Sanofi-Aventis II Fuente: www.clinicaltrials.gov. Elaboración propia. BMS: Bristol Myers Squibb; GSK: GlaxoSmithKline. 622 Nefrologia 2010;30(6):618-25 G. Pérez López et al. Inhibidores SGLT2 se metaboliza por inactivación metabólica por la vía de la enzima glucuroniltransferasa22. Dapaglifozina ha demostrado tener un efecto hipoglucemiante a dosis de 2,5, 5, 10, 20 y 50 mg diarios en ensayos clínicos de fase II. La mayoría de los ensayos clínicos en fase III que están en curso evalúan los efectos de dosis diarias de 2,5, 5 y 10 mg. El diseño del estudio de fase II para dapaglifozina fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para valorar los efectos dosis-dependientes de dapaglifozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Un total de 389 pacientes diabéticos tipo 2 sin tratamiento y con HbA1c mayor del 7% fueron aleatoriamente asignados a un grupo tratado con placebo o a un grupo tratado con dosis crecientes de dapaglifozina, durante 12 semanas23. Metformina XR (fórmula de liberación prolongada) fue el comparador activo, aunque no se realizaron comparaciones estadísticas. Se valoraron: glucemias en ayunas, glucemia posprandial utilizando la sobrecarga oral de glucosa prolongada (3 h) y HbA1c. Los valores basales de HbA1c estuvieron comprendidos entre el 7,7% y 8,0% en todos los grupos. En el grupo con dapaglifozina la reducción de HbA 1c estuvo en torno a –0,8%, mientras que en el grupo con placebo fue de –0,2 % (p <0,01). Los pacientes con dapaglifozina presentaron glucosurias comprendidas entre 52 y 85 g/día, con una reducción en la glucemia en ayunas entre 16 y 30 mg/dl. También se observó pérdida de peso en el grupo tratado con dapaglifozina de 2,2 a 3,2 kg, que significó una pérdida de peso promedio entre el 2,5 y el 3,4%. También se detectó un incremento del volumen urinario de 107 a 470 ml/día. revisiones cortas 2. Corrige un mecanismo alterado en la diabetes mellitus tipo 2. En los pacientes diabéticos se ha demostrado que existe un aumento en la reabsorción tubular de glucosa. 3. Efectos adversos. La hipoglucemia habitualmente es una barrera a la hora de plantear estrategias de control glucémico óptimo. Como la inhibición de SGLT2 es completamente independiente de la secreción de insulina, no hay aumento del riesgo de hipoglucemia. 4. Tratamiento de la hiperglucemia. El mecanismo único de los inhibidores de SGLT2 hace que probablemente sean un complemento de otras terapias hipoglucemiantes. Las mayores preocupaciones sobre la inhibición de SGLT2 son el riesgo de infecciones del tracto urinario, la depleción del volumen intravascular secundario a la diuresis osmótica, el desequilibrio hidroelectrolítico, la nefrotoxicidad debido a la acumulación de productos finales de la glucosilación avanzada, la nicturia y la interacción farmacológica. Se requieren estudios a largo plazo que respondan a estas consideraciones, aunque con la evidencia obtenida hasta este momento existen datos suficientes para considerar a los inhibidores de SGLT2 como fármacos seguros. Los inhibidores de SGLT2 podrían no ser efectivos en pacientes con insuficiencia renal debido a la reducción de la tasa de filtración glomerular, aunque actualmente está en investigación. Se están realizando estudios para identificar el punto de corte de la tasa de filtración glomerular en el que los inhibidores de SGLT2 pueden estar contraindicados. CONCLUSIÓN En cuanto a efectos adversos, se observó un discreto aumento en la incidencia de infecciones del tracto urinario, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No hubo diferencias en la frecuencia de episodios de hipoglucemias e hipotensión entre los grupos del estudio. La dapaglifozina está actualmente en fases avanzadas de desarrollo para uso en monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. El fármaco ha sido bien tolerado en fases iniciales, siendo los efectos adversos más frecuentes: infecciones del tracto urinario, mareos, cefalea, fatiga, lumbalgia y nasofaringitis24. Los estudios de fase III de dapaglifozina incluyen: monoterapia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no se controlan con dieta y ejercicio, así como tratamiento combinado con metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas o insulina25-29. Los inhibidores de SGLT2 son un grupo novedoso de fármacos que parecen aportar varias ventajas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: 1. Peso. Los inhibidores de SGLT2 promueven la pérdida de peso al incrementar la glucosuria (1 g de glucosa equivale a 4 kcal), lo que disminuye los niveles plasmáticos de glucosa y estimula la lipólisis. Nefrologia 2010;30(6):618-25 La inhibición del transportador de glucosa SGLT2 supone un nuevo abordaje terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2. Estudios en modelos experimentales de diabetes han demostrado que la inducción de glucosuria revierte la glucotoxicidad, restaura la normoglucemia, y mejora el funcionamiento de la célula beta y la sensibilidad a la insulina. El hecho de que existan mutaciones genéticas del transportador de glucosa SGLT2, como ocurre en la glucosuria renal familiar, apoya la seguridad a largo plazo de la inhibición de este transportador en humanos. Resultados preliminares con dapaglifozina aportan evidencias en cuanto a la eficacia de los inhibidores de SGLT2 en la reducción de la glucemia en ayunas y de la glucemia posprandial, así como del descenso de HbA1c en pacientes diabéticos. La comprensión de la fisiopatología de la diabetes tipo 2 es un proceso dinámico. Cuando surgen nuevos conceptos fisiopatológicos, también surgen potenciales herramientas terapéuticas. El tratamiento óptimo de la diabetes mellitus tipo 2 requiere un abordaje múltiple de los distintos defectos en la homeostasis de la glucosa. 623 revisiones cortas G. Pérez López et al. Inhibidores SGLT2 CONCEPTOS CLAVE 1. El 55% de la producción de glucosa proviene de la gluconeogénesis. El riñón es responsable del 40% de la glucosa producida a través de la gluconeogénesis, lo que equivale al 20% de la producción total de glucosa. 2. En el riñón, el transportador principal de la reabsorción tubular de glucosa es SGLT2. 3. En la glucosuria renal familiar existe una mutación del gen SCL5A2, que codifica a SGLT2. En estos pacientes no hay incremento en la incidencia de diabetes o de enfermedad renal. El único hallazgo es glucosuria asintomática en la mayoría de los casos. 4. En los pacientes diabéticos se ha observado un incremento en la actividad transportadora de SGLT2, lo que se traduce en un aumento de la reabsorción tubular de glucosa. 5. Inhibidores de SGLT2 se perfilan como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, al inducir glucosuria y, por tanto, la disminución de la glucemia plasmática y de la glucotoxicidad. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. De Fronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. 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Efficacy and safety of dapagliflozin, added to therapy of patients with type 2 diabetes with inadequate glycemic control on insulin [artículo online]. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00673231 (NLM Identifier: NCT00673231). Enviado a Revisar: 22 Jun. 2010 | Aceptado el: 27 Sep. 2010 Nefrologia 2010;30(6):618-25 625 originales http://www.revistanefrologia.com © 2010 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Ver comentario editorial en página 599 Morbimortalidad en pacientes diabéticos en diálisis peritoneal. Experiencia de 25 años en un solo centro F. Coronel1, S. Cigarrán2, J.A. Herrero1 1 Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. 2 Servicio de Nefrología. Hospital da Costa. Burela. Lugo Nefrologia 2010;30(6):626-32 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10553 RESUMEN Objetivos: Describir la experiencia de 25 años de tratamiento con diálisis peritoneal (DP) en un solo centro, comparando la hospitalización, abandono de la técnica y supervivencia entre pacientes diabéticos (DM) y no diabéticos (NoDM) y analizando las diferencias entre diabéticos tipo 1 (DM 1) y tipo 2 (DM 2). Material y métodos: Se incluyen 118 DM (52 años, 74 hombres y 44 mujeres) con, al menos, 2 meses de permanencia en DP y media de 25 ± 20 meses (2-109), divididos en 66 con DM 1 (45 años) y 52 con DM 2 (65 años) y 117 NoDM (53 años, 64 hombres y 53 mujeres), con un tiempo en DP de 29,4 ± 27 meses (2-159). Por el largo período estudiado, en el análisis de hospitalización y de supervivencia se evalúa, además, el seguimiento en dos períodos: 1981 a 1992 (pre-92) y 1993 a 2005 (post-92). Resultados: El 93% de los NoDM y el 75% de los DM fueron autosuficientes para realizar DP (p <0,001) y también el 65% de 44 pacientes ciegos. Han sido sometidos a trasplante el 28% NoDM frente al 15% DM (p <0,001) y no hay diferencia en la transferencia a HD. El 18,6% de los DM frente al 4,3% de los NoDM (p <0,001) presentan cuatro o más factores comórbidos al iniciar DP. La hospitalización (ingresos/año) fue mayor en DM (3,4 frente a 1,8) que en NoDM (p <0,01) y también los días/año (46 frente a 22; p <0,01), sin que exista diferencia entre DM 1 y DM 2. Los ingresos por causas cardiovasculares, infecciones, problemas técnicos e infección peritoneal fueron más frecuentes en DM 2 (p <0,05) que en NoDM y DM 1, pero no los días de ingreso por peritonitis. El 48% de los DM y el 22% de los NoDM fallecen (p <0,001). La supervivencia ajustada a factores de comorbilidad es mayor en NoDM (p <0,001), con la enfermedad cerebrovascular como factor mayor de impacto en la mortalidad de DM. Correspondencia: Francisco Coronel Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Prof. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. [email protected] 626 La mortalidad es mayor en DM 2 que en DM 1 y NoDM (p <0,001). La edad (HR 1,052; p <0,001), la condición de DM 2 (HR 1,96; p <0,01) y la enfermedad cerebrovascular (HR 4,01; p <0,001) son los más importantes factores de riesgo. En el período post-92 mejora de manera importante la tasa de hospitalización y la supervivencia de pacientes NoDM y, sobre todo, de DM 1. Conclusión: Los pacientes con DM precisan más frecuentemente ayuda para realizar la DP y presentan más comorbilidad, menor supervivencia y mayor hospitalización que los pacientes NoDM, mientras que es comparable la tasa de abandono de la técnica. La edad y las complicaciones cardiovasculares (sobre todo cerebrales) son los factores implicados en la mayor mortalidad. Los avances tecnológicos y la mayor experiencia de los centros pueden mejorar las expectativas de los DM en diálisis. Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Diálisis peritoneal. Diabetes mellitus. Comorbilidad. Hospitalización. Supervivencia. Morbidity and mortality in diabetic patients on peritoneal dialysis. Twenty-five years of experience at a single centre ABSTRACT Aims: To describe PD outcomes during 25 years in a single centre, comparing hospitalization rate, technique withdrawal, and survival between diabetic (DM) and non diabetic (NonDM) patients. Differences between diabetic 1 (DM 1) and 2 (DM 2) were also analyzed. Patients and methods: 118 DM patients (52 y/o, 74 men, 44 female) and 117 NonDM (53 y/o, 64 men, 53 female), with at least 2 months on PD, 25 ± 20 (2-109) and 29.4 ± 27 (2-159) months respectively, were included. Diabetics were divided in 66 DM 1 and 52 DM 2. Survival and hospitalization study was also analyzed in two different time periods: before 1992 (1981-1992) and post-1992 (19932005). Results: 93% NonDM and 75% DM were self-sufficient to manage PD technique (p <0.001) as well as 65% of 44 blind patients. The 28% of NonDM and the 15% of DM received a renal allograft (p <0.001). There is no difference in transfer F. Coronel et al. Morbimortalidad en diabéticos en DP to hemodialysis. The 18.6% of DM and the 4.3% of NonDM patients presented >4 comorbid factors at starting PD (p <0.001). Hospitalization (admissions/year) was higher in DM than in NonDM (3.4 vs 1.8, p <0.01) and also the hospitalization length (46 vs 22 days/year, p <0.01), without differences between DM 1 and DM 2. Admissions by cardiovascular events, infections, technical problems and peritonitis were more frequent in DM 2 than in NonDM and DM 1 (p <0.05). Mortality was 48% in DM and 22% in NonDM (p <0.001). Survival adjusted to comorbidity was higher in NonDM (p <0.001). Cerebrovascular disease was the highest risks factor on mortality in DM. Mortality was higher in DM 2 than in DM 1 (p <0.001). Age (HR 1.052, p <0.001), DM 2 (HR 1.96, p <0.01) and cerebrovascular disease (HR 4.01, p <0.001) were the more important risk factors. In post-1992 period, hospitalization rate and survival improved in DM 1 and NonDM patients. Conclusions: DM patients require more often outside aid to perform PD and have more comorbidity, less survival, and higher admissions than NonDM, but there is no difference in transfer to HD. Age and cardiovascular comorbidity are the factors involved in mortality. Technological advances and cumulative center experience could achieve dialysis outcome improvements in diabetic patients. Key words: End-stage renal disease. Peritoneal dialysis. Diabetes mellitus. Comorbidity. Hospitalization. Survival. INTRODUCCIÓN En la actualidad, la nefropatía diabética es la mayor causa de inclusión de pacientes con enfermedad renal crónica en programas de diálisis1,2. Por la dificultad de creación de acceso vascular para el tratamiento con hemodiálisis (HD) y por la inestabilidad hemodinámica de los pacientes diabéticos, durante la década de los ochenta fue abundante la descripción de experiencias prometedoras con la inclusión de estos pacientes en diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA)3-6. La buena tolerancia hemodinámica y el buen control de la glucemia con insulina intraperitoneal fueron las claves para el optimismo en utilizar la DPCA como tratamiento preferente en diabéticos. La frecuencia de complicaciones de los pacientes diabéticos tratados con diálisis peritoneal (DP) en cualquiera de sus modalidades era más elevada que en los pacientes no diabéticos, en relación con la severidad de una enfermedad sistémica de afectación multiorgánica como la diabetes mellitus (DM). Tras un tiempo de comunicaciones y publicaciones frecuentes sobre la evolución de los pacientes diabéticos en tratamiento con diálisis, sólo se pueden encontrar revisiones del tema en la búsqueda bibliográfica de los últimos años y son escasos los artículos originales. Sin embargo, las características de los pacientes diabéticos que inician tratamiento con hemodiálisis (HD) o DP en los últimos años han cambiado, y al contrario de lo que sucedía en las déNefrologia 2010;30(6):626-32 originales cadas de los ochenta y noventa, la inclusión de pacientes diabéticos en diálisis en la actualidad es según si se encuentran afectados de diabetes tipo 2, ya que la DM se ha convertido en una auténtica pandemia, pero con una prevalencia mayor de la DM del adulto7. Esta diferencia puede modificar la evolución de los pacientes en tratamiento sustitutivo renal. El objetivo de este trabajo es aportar la experiencia de un solo centro en 25 años de tratamiento de pacientes diabéticos con DP, analizando la supervivencia y hospitalización en comparación con pacientes no diabéticos, y marcando las diferencias entre diabéticos tipo 1 y tipo 2. PACIENTES Y MÉTODOS Tras unos años de empleo de DP intermitente en un reducido número de pacientes y la descripción de la DPCA en 1977, el Hospital Clínico San Carlos de Madrid inicia el programa de DPCA en 1981 y es en 1982 cuando se incluye al primer paciente diabético. Es un estudio retrospectivo, observacional, de los pacientes que han iniciado el programa de DP en nuestro centro desde el comienzo del programa hasta el año 2005, recogiendo los datos de 235 pacientes con permanencia en DP superior a 2 meses y con documentación suficiente para poder realizar su seguimiento (en 12 pacientes los datos de la historia clínica eran insuficientes para valorarlos), repartidos en 118 diabéticos (DM) (50,2%) con criterios de nefropatía diabética y 117 no diabéticos (NoDM) (49,8%). Los datos demográficos de DM y NoDM se exponen en la tabla 1. La edad, la distribución por sexos, la permanencia en DP y el tiempo acumulado de seguimiento no son diferentes entre DM y NoDM. El grupo de pacientes DM estaba formado por 66 DM tipo 1 de 44,9 ± 10,4 años (41 hombres y 25 mujeres) y tiempo acumulado de seguimiento de 2,08 años, y por 52 DM tipo 2 de 62,6 años (33 hombres y 19 mujeres) y experiencia acumulada de 2,1 años. Las etiologías de la enfermedad renal más prevalentes en los pacientes NoDM se reparten en un 14,4% intersticial, un 12,6% vascular-isquémica, un 6,5% glomerular, un 4,8% enfermedad poliquística, y el resto entre otras causas y las no filiadas. Por los cambios que se producen en un período tan amplio de seguimiento en materiales, técnicas y experiencia, el estudio de hospitalización y supervivencia se realiza también dividiendo los 25 años de experiencia en dos períodos: primer período, desde 1981 hasta 1992 (pre-92) y segundo período, desde 1993 hasta 2005 (post-92). Como avances importantes que se producen a partir de los años noventa y que justifican esta división, hay que destacar que la eritropoyetina comienza a emplearse en 1990, los sistemas de DPCA de doble bolsa se introducen en 1992 y la DP automatizada (DPA) con empleo de cicladoras se comienza a implantar en España a principios de los noventa. 627 F. Coronel et al. Morbimortalidad en diabéticos en DP originales Tabla 1. Características de pacientes diabéticos y no diabéticos en DP y factores de riesgo al iniciar DP Diabéticos No diabéticos p Edad (años) 51,9 52,7 NS Sexo (H/M) 74/44 64/53 NS 25 ± 20 (2-109) 29 ± 27 (2-159) NS 2,5 2,5 NS 18,6% 4,3% <0,001 Tiempo DP (meses) Experiencia acumulada (años) Cuatro o más factores de riesgo (% de pacientes) Datos en media ± DE; DP: diálisis peritoneal; NS: no significativo; factores de riesgo: hipertensión arterial, obesidad, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, vasculopatía periférica. En la descripción de los resultados se evalúan los siguientes aspectos: 1) autosuficiencia en la realización de la DP; 2) número y frecuencia de procesos comórbidos al inicio de DP, valorándose como tales la obesidad, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad coronaria, la enfermedad vascular cerebral y la vasculopatía periférica; 3) abandono de la técnica; 4) hospitalización y causas de ingreso; 5) supervivencia del paciente, y 6) causas de muerte. En todos los casos se compararon los datos de pacientes DM con NoDM y entre DM tipo 1 y DM tipo 2. de los pacientes son diabéticos y en el período de 1993 a 2005 este porcentaje desciende al 40,5%. Por otra parte, el tipo de diabetes cambia en los dos períodos, con un porcentaje de DM 1 del 39,5% y un 18 % de DM 2 en el pre-92 que se invierte al 16,5 y al 25,9%, respectivamente, en el período post-92. El 93% de los NoDM y el 75% de los DM fueron autosuficientes para realizar DP (p <0,001) y también el 65% de 44 pacientes ciegos o con deterioro severo de la agudeza visual (legalmente ciegos). Al inicio de la DP los pacientes DM presentan una alta comorbilidad, superior a la de los pacientes NoDM (tabla 1). El 18,6% de los DM frente al 4,3% de los NoDM (p <0,001) presentan cuatro o más factores de riesgo. Análisis estadístico Los datos de las variables continuas se expresan como media y desviación estándar (DE). Las comparaciones se realizan mediante el test de Student o Chi-cuadrado según la naturaleza de las variables. La supervivencia se analiza mediante el test de Kaplan-Meier con rangos logarítmicos y los intervalos de confianza (IC), considerando distintos eventos según sea apropiado y el modelo de regresión proporcional de Cox condicional hacia adelante para la identificación de la influencia de los factores de riesgo. A efectos de mortalidad de paciente, el evento es la muerte y la salida de programa por cualquier otra causa (trasplante, traslado, etc.) es considerado como pérdida. En el abandono de la técnica se incluye el paso a HD, realización de trasplante y recuperación de función renal y en el fracaso de la técnica sólo la transferencia a HD. La heterogeneidad de los grupos se analiza con el test de chicuadrado para N-1 grados de libertad con un alfa de 0,05 para la significación estadística. Los datos se expresan como probabilidad media de supervivencia con su IC 95%. Los datos fueron procesados con el programa estadístico SPSS16.1 para Windows. RESULTADOS Prevalencia La prevalencia y tipo de DM cambia en los dos períodos analizados, de manera que en el período de 1981 a 1992, el 58% 628 Ingresos Los pacientes DM ingresan más que los NoDM (1,38 ± 1,1 frente a 0,88 ± 0,9 ingresos/año; p <0,001) y tienen más días de ingreso acumulado (20,7 ± 25,4 frente a 13,2 ± 19,0 días/paciente/año; p = 0,018). La infección peritoneal es la primera causa de ingreso en todos los grupos de pacientes, y representa un porcentaje mayor en los DM que en los NoDM (33 frente a 28%; p <0,05) (tabla 2). Esto se debe fundamentalmente al subgrupo de DM tipo 2, con un 46,2% de ingresos por infección peritoneal frente al 22,7% de los DM tipo 1 (p <0,001) (tabla 2). Sin embargo, no encontramos diferencias significativas entre DM tipo 1 y DM tipo 2 en el número de estancias acumuladas por infección peritoneal al año (11,1 ± 18,6 frente a 7,8 ± 14,0 días/paciente/año; p = 0,150). El porcentaje de pacientes con hospitalización por causa infecciosa no peritonitis, de causa cardiovascular, o en relación con la técnica de diálisis se representa en la tabla 2. Al analizar por separado los dos períodos en que hemos dividido el estudio, se observa una tendencia a reducir progresivamente los ingresos en todos los subgrupos de pacientes. Así, los NoDM pasan de 1,2 ± 1,1 del primer período (pre92) a 0,63 ± 0,64 en el segundo período (post-92) (p <0,01), con una reducción en los días de hospitalización (32,8 ± 25,8 frente a 15,1 ± 22,6; p <0,01). Lo mismo ocurre con los DM, cuya tasa de ingreso desciende de 1,58 ± 1,18 del pre-92 a 1,13 ± 1,0 del post-92 (p <0,01), con reducción consecuente de los días de ingreso acumulados (51 ± 61 frente a 40,6 ± 48,7; p <0,01). Nefrologia 2010;30(6):626-32 F. Coronel et al. Morbimortalidad en diabéticos en DP originales Tabla 2. Causas de hospitalización y de salida de DP en pacientes diabéticos y no diabéticos Pacientes No diabéticos Diabéticos DM 1 DM 2 (n = 117) (n = 118) (n = 66) (n = 52) Peritonitis 28,2% 33%a 22,7% 46,2%b Infección (no peritonitis) 10,3% 14,4% 6% 25%b Causa técnica 8,5% 11,9% 9,1% 25,4%b Causa CV 16,2% 17,8% 12,1% 25%b Paso a Tx 28,2% 15,3%b 22,7% 5,8%b Paso a HD 26% 28% 39,4% 13,5%b Recup. FR 0,9% 0,9% a a DP: diálisis peritoneal; DM 1: diabéticos tipo 1; DM 2: diabéticos tipo 2; CV: cardiovascular; Tx: trasplante renal; HD: hemodiálisis; FR: función renal; %: porcentaje de pacientes; a p <0,05; b p <0,001. Cambio de técnica El análisis de los cambios de técnica se detalla en la tabla 2. No existen diferencias en el paso a HD entre DM y NoDM, pero sorprendentemente el paso a HD es superior en los DM tipo 1 (39,4%) que en los DM tipo 2 (13,5%) (p <0,001). Como era de esperar, el trasplante renal fue la primera causa de salida de DP en el doble de pacientes NoDM que en los DM (tabla 2). Entre los pacientes diabéticos se trasplantan el 22,7% de los DM tipo 1 frente a sólo el 5,8% de los DM tipo 2. 95%, 1,6-14,4; p <0,001) marcan la diferencia entre ambos períodos. En los DM 1 la cardiopatía isquémica (HR 2,6; IC 95%, 0,70-9,92; p <0,001). En los DM 2, la insuficiencia cardíaca (HR 1,64; IC 95%, 0,67-3,93; p <0,001) y el accidente cerebrovascular (HR 6,94; IC 95%, 2,32-20,7; p <0,001) en ambos períodos. La primera causa de muerte en pacientes DM es el evento cardiovascular. El 15,3% fallece por causa cardíaca frente al 8,5% de los NoDM (p <0,001) y por accidente cerebrovascular (8,5% en DM frente a 2,6% en NoDM; p <0,01). La infección peritoneal como causa de muerte es igual en ambos subgrupos de DM y NoDM (5,1 frente al 5,1%). Supervivencia La supervivencia según períodos para cada uno de los subgrupos (DM tipo 1, DM tipo 2 y NoDM) se expone en las figuras 2 a 4, en las que se aprecia una leve diferencia en la supervivencia entre los dos períodos en los NoDM (p <0,046) y un significativo incremento en los DM 1 (p <0,008), sin que se aprecien diferencias significativas entre los dos períodos en los DM 2. En el estudio de regresión de Cox por períodos, en los NoDM la hipertensión (HR 1,6; IC 95%, 1,171,86; p = 0,017) y el accidente cerebrovascular (HR 4,7; IC Nefrologia 2010;30(6):626-32 DISCUSIÓN Nuestro estudio describe la experiencia en el tratamiento con DP en un solo centro a lo largo de 25 años. En su conjunto encontramos mejores resultados globales en los pacientes no diabéticos y en el período más reciente (post-1992). Aunque 1,0 Supervivencia acumulada (%) El 48,3% de pacientes DM fallecen en DP durante el período de estudio frente al 27,4% de los pacientes NoDM (p <0,001), con HR de 1,96 (IC 95%, 1,1-3,3). El análisis por Kaplan-Meyer (figura 1) refleja una mayor supervivencia del paciente NoDM, aunque hasta los 4 años muestran una supervivencia similar con los DM tipo 1, cercana al 60%, y siempre muy superior al DM tipo 2. El HR de los pacientes DM tipo 2 frente a los NoDM es de 2,18 (IC 95%, 1,0424,51). Si realizamos un análisis multivariante por regresión de Cox por pasos hacia adelante, a partir de la edad y comorbilidad añadida, la presencia de DM tipo 2 con HR 1,96 (IC 95%, 1,13-3,39; p <0,01), junto con la edad con un HR de 1,052 (1,019-1,079) (p <0,001) y la enfermedad cerebrovascular (HR 4,013; IC 95%, 2,119-7,601; p <0,001) son los factores con mayor peso en la mortalidad. 0,8 Log Rank: 14,19 0,6 p <0,001 0,4 0,2 Grupos diabéticos No diabéticos DM 1 DM 2 No diabético censurado DM 1-censurado DM 2-censurado 0,0 0,0 2,50 5,00 7,50 10,00 12,50 Tiempo DP (años) p <0,001 entre NoDM y DM 2 Figura 1. Supervivencia de pacientes diabéticos tipo 1 (DM 1), tipo 2 (DM 2) y no diabéticos (NoDM) en diálisis peritoneal (DP). 629 F. Coronel et al. Morbimortalidad en diabéticos en DP originales nuestros datos demuestran una mayor mortalidad, especialmente cardiovascular, al igual que señalan otros autores8,9. REGRESIÓN DE COX Grupo: No diabético Grupo año inicio Post-1992 Pre-1992 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 Log Rank: 0,746 p <0,046 0,4 0,2 0,0 0,0 2,00 4,00 6,00 0,00 10,00 Tiempo en DP (años) Medianas de supervivencia 3,83 (1,65-6,02) en 1981 a 1992 (pre-92) frente a 3,17 (2,7-3,6) de 1993 a 2005 (post-92). Rango logarítmico 0,746, p <0,046. Figura 2. Comparación de la supervivencia de pacientes no diabéticos en los dos períodos considerados. otros trabajos previos resaltan el peso de la DM como factor pronóstico, resulta relevante disponer de datos de nuestro entorno y con una proyección temporal tan larga. La mayoría de los pacientes diabéticos presentan lesión de diversos órganos y sistemas en el momento de iniciar la DP, lo que condiciona una alta comorbilidad. Ésta, a su vez, puede condicionar su adaptación a la técnica, el mantenimiento en la misma y su supervivencia. En cuanto a la adaptación, resulta relevante que hemos conseguido un nivel autocuidados suficiente para que el paciente sea responsable de su diálisis, pese al elevado número de pacientes DM que son ciegos. En cuanto al mantenimiento en técnica y supervivencia, Uno de los valores del presente estudio es el de reunir una larga experiencia de más de 25 años en un solo centro. Ello nos ha permitido distinguir dos períodos temporales, en los que se establece una mejoría progresiva, y aunque los pacientes DM tienen peor pronóstico en ambos períodos, en el período post-92 se aprecia una mejora de la supervivencia en los NoDM y en los DM 1. El peor pronóstico de los pacientes DM se describe con frecuencia en la bibliografía médica hasta el final de los años noventa10-13 y de forma más esporádica en los últimos años14-16. Lógicamente, la evolución a largo plazo que aquí describimos se ve influida por los cambios en la prescripción de diálisis a lo largo del tiempo, las mejoras en la tecnología y la mayor experiencia en el tratamiento de estos pacientes. La división del estudio en dos fases, con un punto de corte en 1992, coincide con los cambios importantes en la tecnología en DP como la consolidación de los sistemas de doble bolsa y la introducción de las nuevas cicladoras que han permitido un número creciente de pacientes en DPA. La existencia de una curva de aprendizaje es un hecho común en casi todas las actividades médicas complejas, pero aquí queda claro que esta mejoría de resultados no se limita a los primeros meses o años de aplicación de la técnica, sino que persiste en el tiempo y puede mantenerse durante años17. Esta mejora de resultados globales es más evidente en los pacientes mas jóvenes con DM tipo 1, que presentan una disminución de mortalidad en la comparación entre ambos períodos. En uno de los pocos estudios recientes sobre evolución de los pacientes DM en DP, Fang et al.15 señalan la edad avanzada REGRESIÓN DE COX REGRESIÓN DE COX Grupo: DM 2 Grupo año inicio Post-1992 Pre-1992 1,0 0,8 Log Rank: 3,575 0,6 P <0,008 0,4 0,2 0,0 0,0 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 Tiempo en DP (años) Medianas de supervivencias: 2,08 (1,39-2,76) de 1981 a 1992 (pre-92) frente a 4,0 (2,9-5,1) de 1993 a 2005 (post-92). Rango logarítmico 3,57, p <0,008. Figura 3. Comparación de la supervivencia de pacientes diabéticos tipo 1 (DM 1) en los dos períodos considerados. 630 Supervivencia acumulada Supervivencia acumulada Grupo: DM 1 Grupo año inicio post-1992 pre-1992 1,0 0,8 Log Rank: 0,115 NS 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 2,00 4,00 6,00 8,00 Tiempo en DP (años) 10,00 Medianas de supervivencia 1,83 (1,29-2,38) de 1981 a 1992 (pre-92) frente a 1,75 (0,85-2,65) de 1993 a 2005 (post-92). Rango logarítmico 0,115, p = NS. Figura 4. Comparación de la supervivencia de pacientes diabéticos tipo 2 (DM 2) en los dos períodos considerados. Nefrologia 2010;30(6):626-32 F. Coronel et al. Morbimortalidad en diabéticos en DP como el factor que más impacto tiene en la mortalidad de los pacientes diabéticos. Nuestros resultados están en la misma línea, y la edad, junto con la comorbilidad cardiovascular, son los factores con más peso en la mortalidad de nuestros pacientes. Otros autores refieren resultados similares, describiendo cómo la patología cardiovascular afecta sobre todo a los DM tipo 214,16. En nuestro estudio, el evento CV con mayor peso pronóstico es el accidente cerebrovascular (ACVA). Los pacientes DM tipo 2 son los de mayor edad y mayor prevalencia de ACVA, los tres factores se conjugan para ensombrecer el pronóstico de estos pacientes. Otros autores han señalado el valor pronóstico de la enfermedad cerebrovascular en pacientes DM, tanto en DP18, como en HD19. En un estudio previo de nuestro grupo sobre la supervivencia de pacientes DM y la función renal con que inician DP, la patología cerebrovascular y la insuficiencia cardíaca aparecen también como los factores con mayor impacto en la mortalidad20. originales peor evolución en resultados globales como hospitalización y supervivencia del paciente. La primera causa de muerte son los eventos cardiovasculares, y es posible que el daño vascular presente antes del inicio de la DP condicione estos resultados. Por ello, los pacientes DM precisan una atención especial desde fases tempranas de la ERC. La experiencia del programa y los avances en DP pueden ser los responsables de los mejores resultados con los pacientes DM tipo 1 en la segunda mitad del período estudiado. Agradecimientos Agradecemos al Dr. J. Portolés sus comentarios y consejos sobre el tratamiento estadístico del estudio. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS El perfil del paciente DM tipo 1 y tipo 2 es completamente distinto, y por ello hemos analizado a ambos subgrupos por separado. En nuestro estudio, los pacientes DM tipo 1 tienen una supervivencia similar a los ND en los primeros 4 años de tratamiento, como se aprecia en la figura 1, y una mejora de la supervivencia y la hospitalización en el período post-92 que no se aprecia en los DM 2. Hemos encontrado una mayor tasa de hospitalización en los pacientes diabéticos, especialmente a expensas de los DM tipo 2, aunque en algún estudio no describen diferencias en la hospitalización entre DM y NoDM en DP14. Ya hemos comentado previamente cómo las mejoras técnicas pueden influir en los mejores resultados del segundo período. Algún estudio reciente ya refiere cómo los avances tecnológicos en DP, en un diseño similar de división de un seguimiento a largo plazo en dos períodos de tiempo, pueden influir en los resultados21. Un porcentaje apreciable de pacientes DM recibe trasplante renal, aunque lógicamente por su mayor comorbilidad, en número inferior a los NoDM. La transferencia a HD por fracaso o cansancio de la técnica es, sin embargo, igual para los pacientes DM y NoDM. Las limitaciones del presente estudio son varias. Por un lado, el largo tiempo de evolución conlleva la incorporación de cambios y mejoras en el tratamiento, pero el peso pronóstico de la DM se mantiene en ambos períodos. Por otro, al tratarse de un estudio en un solo centro, no podemos asegurar que sus resultados sean generalizables. Se trata de un estudio retrospectivo con una asimetría en el tamaño de los grupos que resulta limitante para el análisis de supervivencia. Sin embargo, se han incluido todos los pacientes que han pasado por el programa de DP y se han depurado los datos y realizado un análisis correcto. Por ello, este estudio constituye una buena descripción del tratamiento con DP en el mundo real, lejos de las restricciones de los ensayos clínicos. En conclusión, en los 25 años de seguimiento los pacientes diabéticos presentan una peor situación clínica al iniciar DP y presentan una Nefrologia 2010;30(6):626-32 1. US Renal Data System. Annual Data Report. Bethesda, MD: The National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Kidney Disease, 2006. 2. Registro Español de Enfermos Renales. Informe de Diálisis y Trasplante 2006. Cádiz: XXXVII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Nefrología, 2007. 3. Amair P, Khanna R, Leíble B, et al. Continuous ambulatory peritoneal dialysis in diabetics with end-stage renal disease. N Engl J Med 1982;306:625-30. 4. Madden MA, Zimmerman SW, Simpson DP. Continuous ambulatory peritoneal dialysis in diabetes mellitus. The risk and benefits of intraperitoneal insulin. Am J Nephrol 1982;2:133-9. 5. Grefberg N, Danielson BG, Nilsson P. 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Lodz (Poland) Nefrologia 2010;30(6):633-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10312 ABSTRACT Background: Ghrelin is a novel 28 amino acid growth hormone-releasing peptide hormone that has been shown to inhibit cell proliferation and to decrease the production of proinflammatory cytokines by monocytes/macrophages. Moreover it decreases the release of endothelin-1 (ET-1), as well as mononuclear cell binding. Material and methods: Seventeen patients with proliferative glomerulopathies (PG) and 15 patients with non-proliferative glomerulopathies (NPG) were examined by percutaneous renal biopsy. As a control 11 biopsy specimens of the kidneys removed because of trauma were used. The immunoexpression of ghrelin and ET-1 was assessed semiquantitatively whereas the interstitial monocytes/macrophages and interstitial area were evaluated quantitatively. Results: The mean value of the immunoexpression of ghrelin was significantly diminished in PG patients as compared to both NPG group and controls while the mean values of ET-1, interstitial CD68+ cells, as well as interstitial area were in PG group increased in comparison with controls and NPG patients, most of them significantly. In all groups there were significant negative correlations between immunostaining of ghrelin and ET-1, whereas negative correlation between immunostaining of ghrelin and CD68+ cells was significant only in PG group. Conclusions: We can confirm the presence of ghrelin in tubular epithelial cells in normal and diseased human kidneys. Lack or low level of this protein in proliferative glomerulopathies may be, in part, responsible for interstitial accumulation of monocytes/macrophages in these cases. Key words: Ghrelin. Endothelin-1. Monocytes/macrophages. Glomerulopathies. Correspondencia: Marian Danilewicz Department of Nephropathology. Medical University of Lodz. Pomorska 251, 92-213. Lodz, Poland. Tel: +48601283697 [email protected] [email protected] La inmunoexpresión renal de la grelina se atenúa en las glomerulopatías proliferativas humanas RESUMEN Antecedentes: La grelina es un péptido de reciente descubrimiento de 28 aminoácidos que libera la hormona del crecimiento y que se ha demostrado que inhibe la proliferación celular al igual que disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias mediante monocitos/macrófagos. Además, reduce la liberación de endotelina-1 (ET-1), así como la unión de células mononucleares. Materiales y métodos: Se practicó biopsia renal percutánea a 17 pacientes con glomerulopatías proliferativas (GP) y a 15 pacientes con glomerulopatías no proliferativas (GNP). Como grupo de control se utilizaron 11 biopsias de riñones que habían sido extirpados por traumatismo. La inmunoexpresión de la grelina y la ET-1 se determinó semicuantitativamente mientras que se realizaba un análisis cuantitativo de la zona intersticial y de los monocitos/macrófagos intersticiales. Resultados: El valor medio de la inmunoexpresión de la grelina se vio considerablemente disminuido en pacientes con GP, en comparación con el grupo de pacientes con GNP y de control, mientras que los valores medios de ET-1, células CD68+ intersticiales, así como de la zona intersticial, se vieron incrementados en el grupo de pacientes con GP en comparación con el grupo de control y los pacientes con GNP, la mayoría de ellos de forma significativa. En todos los grupos se observaron correlaciones negativas importantes entre la expresión de grelina y de ET-1, mientras que la correlación negativa entre la expresión de grelina y de células CD68+ era relevante únicamente en el grupo de pacientes con PG. Conclusiones: Puede confirmarse la presencia de grelina en las células epiteliales tubulares en riñones humanos normales y enfermos. La falta o el reducido nivel de esta proteína en las glomerolopatías proliferativas pueden ser, en parte, la causa de la acumulación intersticial de monocitos/macrófagos en estos casos. Palabras clave: Gherelina. Endotelina 1. Monocitos/macrófagos. Glomerulopatías. 633 originales M. Danilewicz et al. Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies INTRODUCTION Ghrelin is a 28 amino acid peptide hormone, first discovered in stomach cell extracts, that promotes the release of growth hormone1,2. It is generated by processing of a 117 amino acid peptide, preproghrelin, by specific proteases and stored in secretory vesicles of endocrine cells3. Human ghrelin gene is located on chromosome 3 and consists of 4 exons and 3 introns 4. A natural receptor for ghrelin (GHS-R) is a classical G-protein coupled receptor, consists of 336 amino acids and it was found to contain seven putative alphahelical membrane spanning segments and three intracellular and extracellular loops5. Apart from the gastric mucosa ghrelin is also expressed in other tissues, such as hypothalamus, pituitary, pancreas, immune cells, lung, ovary, testes, intestine, placenta and various tumors3,5. Interestingly, Aydin et al.6 found that the urinary ghrelin level was higher than blood level, suggesting that the kidney might produce more ghrelin than stomach. It was also proposed that this locally produced ghrelin may modulate cell pathophisiology through an autocrine mechanism2. Ghrelin is a multifunctional molecule, involved in many biological processes3. Apart from the regulation of a growth hormone release it takes place in appetite regulation7 and gut motility8. Moreover, it was suggested that ghrelin inhibits cell proliferation9, decreases the production of proinflammatory cytokines by monocytes/macrophages10,11, endothelin-1 (ET-1) release12,13, and mononuclear cell binding11. In view of the above, the aim of the present study was to evaluate renal ghrelin immunoexpression in proliferative (PG) and so called non-proliferative glomerulopathies (NPG) as well as to find whether this immunoexpression could correlate with ET-1 immunoexpression, interstitial monocytes/macrophages and interstitial fibrosis. MATERIAL AND METHODS Patients Kidney tissue biopsies were obtained for diagnostic purposes percutaneously from 17 patients in PG group (11 males and 6 females, aged 22-58, mean age = 39.7) and 15 from NPG patients (9 males and 6 females, aged 25-63, mean age = 46.9). PG group included 9 cases of IgA nephropathy with diffuse mesangial proliferation, 5 cases of mesangiocapillary glomerulonephritis type I and 3 cases of proliferative mesangial glomerulopathy with IgM depositions. In this group 6 patients showed hematuria alone, 4 nephrotic syndrome, 4 proteinuria <3.5 g/day and 3 poteinuria and hematuria. Renal function impairment (serum creatinine >1.5 mg/dl) was noted in 4 cases. NPG group incorporated 10 cases of membranous glomerulopathy and 5 cases of minimal change disease. In these patients nephrotic syndrome was seen in 8 cases, proteinuria <3.5 g/day in 4, proteinuria and hematuria in 634 3 and renal function impairment (serum creatinine >1.5 mg/dl) in 1. The mean duration of PG prior to biopsy taking was 6.3 months (range 4.7-8.2 months), and the mean duration of NPG prior to biopsy was 7.7 months (range 7.5-9 months). At the biopsy none of the patients had been treated with immunosuppressive drugs. As a control 11 biopsy specimens of the kidneys removed because of trauma were used (the male to female ratio was 7:4, the mean age was 38.1 ± 7.2). None of the persons from whom renal tissue originated were known to have had previous or actual renal disease. Before the semiquantitative and quantitative examinations were carried out, all control specimens were histologically examined by a nephropathologist and found to be normal renal tissue. In all cases, diagnosis of glomerulopathies were based on characteristic findings by light microscopy (sections stained with hematoxylin and eosin, Masson-Trichrome, Jones’ silver impregnation and periodic acid-Schiff followed by Alcian Blue) as well as electron-microscopy and immunofluorescence using standard protocols. Thickness of each section was controlled according to the method described by Weibel14. Immunohistochemistry Paraffin sections were mounted onto superfrost slides, deparaffinized, then treated in a microwave oven in a solution of citrate buffer, pH 6.0 for 20 min at 750 W and transferred to distilled water. Endogenous peroxidase activity was blocked by 3% hydrogen peroxide in distilled water for 5 min, and then sections were rinsed with Tris-buffered saline (TBS, DakoCytomation, Denmark) and incubated with: rabbit-anti-human ghrelin antibody (Phoenix Pharmaceuticals. Inc., dilution 1:400), monoclonal mouse anti-human anti-endothelin-1 antibody (clone TR.ET.48.5, Sigma, Saint Louis, USA, dilution 1:250), and monoclonal mouse anti-human CD68 antibody (DakoCytomation, Denmark, dilution 1:100). Afterwards LSAB+/HRP Universal kit (DakoCytomation, Denmark) prepared according to the instructions of the manufacturer was used. Visualisation was performed by incubating the sections in a solution of 0.5 mg 3,3’-diaminobenzidine (DakoCytomation, Denmark), per ml Tris-HCl buffer, pH 7.6, containing 0.02% hydrogen peroxide, for 10 min. After washing, the sections were counter-stained with hematoxylin and coverslipped. For each antibody and for each sample a negative control were processed. Negative controls were carried out by incubation in the absence of the primary antibody and always yielded negative results. For ghrelin positive control was performed using gastric mucosa. In each specimen staining intensity of ghrelin in tubuli and ET-1 in the endothelium of peritubular capillaries as well as arterioles and in the renal tubular epithelial cells were recorded semiquantitatively by two independent observers in 7-10 Nefrologia 2010;30(6):633-8 M. Danilewicz et al. Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies adjacent high power fields and graded from 0 (staining not detectable), 1 (weak immunostaining), 2 (moderate immunostaining intensity) and 3 (strong staining). The mean grade was calculated by averaging grades assigned by the two authors and approximating the arithmetical mean to the nearest unity. Morphometry Histological morphometry was performed by means of image analysis system consisting of a PC computer equipped with a Pentagram graphical tablet, Indeo Fast card (frame grabber, true-color, real-time), produced by Indeo (Taiwan), and color TV camera Panasonic (Japan) coupled to a Carl Zeiss microscope (Germany). This system was programmed (MultiScan 8.08 software, produced by Computer Scanning Systems, Poland) to calculate the number of objects (semiautomatic function) and the surface area of a structure using stereological net (with regulated number of points). The coloured microscopic images were saved serially in the memory of a computer, and then quantitative examinations had been carried out. Interstitial area was measured as a surface fraction in sections stained with Masson trichrome using point counting method which is an adaptation of the principles of Weibel14. The point spacing being 16 µm. Total numbers of the points of a net was 169, and total area was 36,864 sq. µm. Under the net described above 8-10 randomly selected adjacent fields of the renal cortex were investigated. Glomeruli and large blood vessels were neglected. The percentage interstitial area was an expression of the number of points overlying renal cortical interstitium as a percentage of the total points counted. originales RESULTS In all renal biopsy specimens in both controls and NPG groups ghrelin was detected in the renal tubular epithelial cells of thin portion of the Henle’s loops and some distal tubules. This immunoexpression was focal and confined to the cytoplasm (figure 1 and 2). In 14 PG patients (3 cases were completely negative) only slight focal immunoexpression of ghrelin in tubular epithelial cells of thin portion of the Henle’s loops and distal tubules was seen (figure 3). In all groups ghrelin immunoexpression was absent from glomerular and interstitial areas. The semiquantitative data of the immunoexpression of ghrelin in tubuli and ET-1 in the endothelium of peritubular Figure 1. Strong focal immunoexpression of ghrelin in tubular epithelium of thin portion of the Henle’s loops in control case. x200. Interstitial monocytes/macrophages were determined by counting CD68+ cells (semiautomatic function) in a sequence of ten consecutive computer images of 400x high power fields - 0.0047 mm 2 each. The only adjustments of field were made to avoid glomeruli and large vessels. The results were expressed as a mean number of CD68 immunopositive cells per mm2. Statistical methods All values were expressed as the mean ± SD (standard deviation). The differences between groups were tested using Student t-test for independent samples preceded by evaluation of normality and homogenity of variances with Levene’s test. Additionally the Mann-Whitney U test was used where appropriate. Correlation coefficients were calculated using Spearman’s method. Results were considered statistically significant if P <0.05. Nefrologia 2010;30(6):633-8 Figure 2. Intense focal immunoexpression of ghrelin in epithelial cells of thin portion of the Henle’s loops and several distal tubuli in NPG case. x200. 635 originales M. Danilewicz et al. Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies DISCUSSION Figure 3. Weak, focal immunoexpression of ghrelin in tubular epithelium of thin portion of the Henle’s loops and distal tubuli in PG patient. x200. capillaries and arterioles and in the renal tubular epithelium as well as morphometric data of the interstitial CD68+ cells and interstitial area appear from table 1. The mean value of the immunoexpression of ghrelin was significantly diminished in PG patients as compared to both NPG group and controls whereas this immunoexpression did not differ significantly between controls and NPG group. On the other hand the mean values of ET-1, interstitial CD68+ cells, as well as interstitial area were in PG group increased in comparison with controls and NPG patients, most of them significantly, meanwhile the differences between controls and NPG patients were not significant. The correlations between the tubular immunoexpression of ghrelin and ET-1, CD68+ cells as well as interstitial area are shown in table 2. In all groups there were significant negative correlations between immunostaining of ghrelin and ET-1, whereas negative correlation between immunostaining of ghrelin and CD68+ cells was significant only in PG group. The relationships between ghrelin and interstitial area were in all groups negative, but weak and not significant. The reports on ghrelin in a kidney tissue are very scanty. In study of Gheraldoni et al. Ghrelin was not detectable in the kidney 15. Mori et al. 16 demonstrated the ghrelin immunoreactivity in the mouse kidney which was much more abundant then that in the mouse plasma. They concluded that ghrelin is produced locally in the kidney and suggested the possible endocrine and/or paracrine role of this peptide. Although these authors found that ghrelin gene was expressed in glomerulus and renal cells, in our study the glomeruli showed no ghrelin immunoexpression in all cases investigated, whereas epithelial tubular cells were focally positive. Similarly, Dagli et al. 2 noticed ghrelin immunoexpression in tubular epithelium of human normal kidney, but glomeruli were absent from ghrelin immunoreactivity. In the kidneys of normal rats, mice, hamsters and diabetic rats positive ghrelin immunoexpression was observed in distal tubular epithelium 17,18. There was no positive staining in the proximal tubules and glomeruli. However, to the best of our knowledge, this is the first study of ghrelin immunoexpression in human glomerulopathies. We found immunoexpression of ghrelin in normal kidneys and in both proliferative glomerulopathies usually accompanied with prominent interstitial leukocyte infiltrates and non proliferative with only a little interstitial damage. However, the major finding in the present study was the observation that tubular immunoreactivity of ghrelin in proliverative glomerulopathies was significantly diminished as compared to non proliferative patients and controls. Emerging evidence indicates that ghrelin has antiinflammatory activity19-21 as it decreases the release of proinflammatory cytokines from T cells and monocytes22. It was documented that ghrelin administration in mice significantly decreased serum TNF-alpha, IL-1 beta and IL-6 and as well as had protective effect against endoxemiainduced kidney injury13. This raises the interesting possibility that low level or lack of ghrelin in proliferative glomerulopathies might have a role in interstitial damage in Table 1. Renal immunoexpression of ghrelin, ET-1, and analysis of interstitial volume as well as CD68+ cells in PG, NPG and controls Number of cases Ghrelin ET-1 CD68+ (mean score) (mean score) (cells /1/mm ) (%) 1.1 ± 0.7 1.6 ± 0.7 38.78 ± 20.67 12.04 ± 2.17 Proliferative glomerulopathies (n = 17) 0.3 ± 0.2 2.5 ± 0.9 108.25 ± 46.21 19.25 ± 7.36 Non proliferative glomerulopathies (n = 15) 0.9 ± 0.6 1.9 ± 0.8 58.25 ± 36.21 14.35 ± 5.86 <0.005 <0.01 <0.001 <0.005a Controls (n = 11) P value a a = 0.44 (NS) = 0.4 (NS) <0.03 = 0.56 (NS) b c a b Interstitial area 2 = 0.12 (NS) = 0.23 (NS)b <0.003 <0.05c b c c Between controls and PG group. b Between controls and NPG group. c Between and PG and NPG groups. NS: not significant. 636 Nefrologia 2010;30(6):633-8 M. Danilewicz et al. Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies originales Table 2. The correlations between renal immunoexpression of ghrelin and selected parameters in PG, NPG and controls Correlation between PG (n = 17) NPG (n = 15) Controls (n = 11) Immunoexpression of ghrelin and ET-1 r = –0.56, p <0.02 r = –0.52, p <0.05 r = –0.65, p <0.03 Immunoexpression of ghrelin and CD68+ cells r = –0.49, p <0.05 r = –0.11, p = 0.69 (NS) r = –0.30, p = 0.24 (NS) r = –0.28, p = 0.27 (NS) r = –0.27, p = 0.27 (NS) r = –0.18, p = 0.59 (NS) Immunoexpression of ghrelin and interstitial volume these cases which in part may also depend on ET-1. We found that immunoexpression of ET-1 was significantly increased in PG as compared to controls. In comparison to NPG, however, this difference was not significant. Moreover, in the present study there were negative significant correlations between immunoexpression of ghrelin and ET-1 in all groups investigated. Endothelin is a potent biological mediator which exists in three isoforms: endothelin-1, -2 and -3, however ET-1 is considered the clinically most important endothelin in human kidney disease13,24. The main vascular effect of ET-1 is transient vasodilatation and profound and sustained vasoconstriction25. It is also regarded as a potent mitogen for mesangial cells and as a pro-fibrotic protein26,27. On the other hand ghrelin is known to inhibit ET-1 release probably via TNF-alpha pathway12,13, thus high immunoexpression of ET-1 in PG patients may suggest, among others, an involvement of this protein in interstitial renal damage in these cases. As might be expected interstitial monocytes/macrophages were in PG group significantly more numerous than in NPG and controls. Moreover, CD68+ cells in PG patients significantly, negatively correlated with the immunoexpression of ghrelin. Monocytes/macrophages seem to be the major cell targets in the inhibition of the high mobility box 1 secretion in which ghrelin blocked its cytoplasmic translocation 21. In vitro study of Li et al.11 showed that ghrelin inhibited mononuclear cell binding, whereas findings of Chen et al.10 documented that ghrelin attenuates proinflammatory cytokine production in lung macrophages in rats. Our present finding suggests the interesting opportunity that ghrelin might have the potential to reduce monocytes/macrophages recruitment in the kidney tissue. Renal interstitial fibrosis is the final common pathway leading to end-stage disease in various nephropathies. We found the interstitial area to be significantly increased in PG as compared to NPG and controls. Although the correlations between interstitial area and ghrelin were in all groups negative, they were weak and not significant, thus no casual associations can be made between these parameters. In conclusion, we can confirm the presence of ghrelin in tubular epithelial cells in normal and diseased human kidneys. Lack or low level of this protein in proliferative Nefrologia 2010;30(6):633-8 glomerulopathies may be, in part, responsible for interstitial accumulation of monocytes/macrophages in these cases. Acknowledgement This work was supported by grant No NN402088735. REFERENCES 1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999;402:656-60. 2. Dagli F, Aydin S, Karaglou A, Akpolat N, Ozercan IH, Ozercan MR.Ghrelin expression in normal kidney tissue and renal carcinomas. Pathol Res Pract 2009;205:165-73. 3. Grönberg M, Tsolakis AV, Magnusson L, Janson ET, Saras J. Distribution of obestatin and ghrelin in human tissues: immunoreactive cells in the gastrointestinal tract, pancreas, and mammary glands. J Histochem Cytochem 2008;56:793-801. 4. Wajnranch MP, Ten IS, Gertner JM, Leibel RL. 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Universidad de Carabobo. Valencia (Venezuela) 1 2 Nefrologia 2010;30(6):639-45 10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10543 RESUMEN Se ha reportado una disminución de los valores de glicosaminoglicanos (GAG) en el riñón y otros órganos en modelos experimentales de diabetes y en humanos. La administración a largo plazo de heparina y otros GAG previene las alteraciones morfológicas y funcionales del riñón en ratas diabéticas. Evaluamos el efecto del pentosán polisulfato de sodio (PPSNa), un mucopolisacárido semisintético similar a los GAG y de baja actividad anticoagulante, sobre la función renal y los cambios estructurales en ratas diabéticas. La diabetes fue inducida a ratas SpragueDawley mediante la administración i.v. de estreptozotocina (STZ). Los animales fueron distribuidos al azar en tres grupos (C = control, STZ y STZ + PPSNa = pretratados con 15 mg/kg/día de PPSNa s.c.). Después de 3 meses se tomaron muestras de sangre y de orina de 24 horas; los animales fueron sacrificados y los riñones extraídos mediante microdisección para el análisis morfométrico. Los animales del grupo STZ presentaron un incremento importante de la excreción de albúmina en orina (C = 0,26 ± 0,03 frente a STZ = 7,75 ± 1,8 mg/24 h), que fue parcialmente revertido por el pretratamiento con PPSNa (3,7 ± 0,7 mg/24 h), sin afectar al control metabólico, HbA1c (C = 3,6 ± 1,7; STZ = 8,82 ± 0,47; STZ + PPSNa = 8,63 ± 0,54). En las micrografías electrónicas se observan las lesiones renales típicas descritas en la diabetes experimental (grupo STZ). La administración de PPSNa previene el engrosamiento de la membrana basal tubular y la pérdida de la citoarquitectura inducida por la diabetes. Nuestros resultados demuestran que la administración de PPSNa previene parcialmente el daño renal en este modelo experimental y sugieren un potencial uso terapéutico de este compuesto. Palabras clave: Microalbuminuria. Glicosaminoglicanos. Daño renal. Diabetes. Correspondencia: Yaira Mathison Natera Cátedra de Farmacología. Escuela José María Vargas. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Calle LaTrinidad Res. Uracoa Apto, 10-B, Santa Paula, 1060, Caracas, Venezuela. [email protected] Pentosan polysulfate sodium prevents kidney morphological changes and albuminuria in rats with type 1 diabetes ABSTRACT Decreased levels of glycosaminoglycans (GAG) have been observed in kidney and other organs, in human and animal models of diabetes. Long term administration of heparins and other glycosaminoglycans have demonstrated a beneficial effect on morphological and functional renal abnormalities in diabetic rats. We assessed the effect of sodium pentosan polysulfate (SPP), a semi-synthetic glycosaminoglycan with low anticoagulant activity, on renal involvement in streptozotocin diabetic rats. Diabetes was induced in male SpragueDawley rats by i.v. administration of streptozotocin (STZ). Animals were randomly allocated in three groups: C = control, STZ and STZ + SPP = pretreated with SPP (15 mg/kg, s.c.). After three months of follow-up, blood and 24 h-urine samples were obtained and then the animals were sacrificed and the kidney microdissected for morphometric analysis. Urinary albumin excretion was markedly increased in untreated diabetic rats (C = 0.26 ± 0.03 vs. STZ = 7.75 ± 1.8 mg/24 h) and SPP treatment partially prevented the albumin rise (3.7 ± 0.7 mg/24 h), without affecting the metabolic control HbA1c (C = 3.6 ± 1.7; STZ = 8.82 ± 0.47; STZ + SPP = 8.63 ± 0.54). Electron microscope observation revealed typical renal lesions described in experimental diabetes (STZ group). SPP administration prevent the tubular basement membrane thickening and the lost of cytoarchitecture induced by experimental diabetes. Our data demonstrated that long-term administration of SPP have a favorable effect on morphological and functional abnormalities in kidney of diabetic rats and suggests a potential therapeutic use for this compound. Key words: Microalbuminuria. Glycosaminoglycans. Renal abnormalities. Diabetes. INTRODUCCIÓN La eficacia de los glicosaminoglicanos (GAG) para disminuir la excreción de albúmina en orina en la nefropatía diabética 639 originales Y. Mathison Natera et al. PPSNa en prevención de daño renal en DM tipo 1 ha sido ampliamente demostrada en diferentes estudios experimentales y en humanos1-3, lo que ha estimulado la investigación clínica con estos compuestos no sólo en esta patología sino también en otras complicaciones microvasculares de la diabetes4,5 y en diferentes tipos de glomerulonefritis6. Se han realizado estudios con moléculas modificadas, tratando de obtener preparaciones con poca actividad anticoagulante para mejorar el perfil de seguridad. Las moléculas modificadas derivadas de heparina presentan una efectividad similar al dermatán sulfato para disminuir la excreción de albúmina y para inhibir la expresión del TGFβ1, demostrando que la fracción heparina no es indispensable para la actividad7. Igualmente, se han realizado estudios con moléculas con diferente grado de sulfatación8, con proteoglicanos que unen TGFβ como el decorin9, y GAG con cadena similar al heparán sulfato, como el danaparoid sódico10, obteniéndose resultados diversos. Sin embargo, la mayor experiencia clínica se ha obtenido con el uso de la sulodexida, un GAG compuesto de una fracción de heparina de migración rápida y dermatán sulfato11-15. El pentosán polisulfato de sodio (PPSNa) es un mucopolisacárido semisintético con estructura similar a los GAG, que ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de la cistitis intersticial, mostrando eficacia en el control de la sintomatología y un perfil de seguridad y una tolerancia adecuados en el rango de dosis utilizado16-18. El PPSNa presenta cierta similitud de efectos con la sulodexida. Así, ambos tienen efecto fibrinolítico y activan la lipoproteina lipasa y la lipasa de triglicéridos hepática19-22, efectos que serían beneficiosos en el paciente diabético. La actividad anticoagulante del PPSNa es muy baja, unas 15 veces menor que la de la heparina; presenta un mejor perfil de absorción por vía oral que los GAG16 y se ha demostrado en estudios in vitro que inhibe la proliferación celular mediada por factores de crecimiento que unen heparina23. Los estudios farmacocinéticos en ratas, mediante la administración de PPSNa radiomarcado, demuestran que se concentra principalmente en los riñones y en el tracto urinario24, lo que sugiere un posible papel funcional en estas estructuras. La posibilidad de que el PPSNa prevenga o disminuya la excreción de albúmina en la nefropatía diabética no ha sido evaluada. Para ello, nos proponemos evaluar si el PPSNa disminuye la excreción de albúmina en orina en ratas hechas diabéticas mediante la administración de estreptozotocina (STZ) y si puede prevenir los cambios morfológicos inducidos por la diabetes en el riñón. con un peso comprendido entre 220 y 250 g, provenientes del bioterio de la Escuela José María Vargas, Facultad de Medicina, UCV, Caracas, las cuales fueron mantenidas con períodos alternos de luz y oscuridad, permitiéndoles libre acceso al agua y a la comida (comida estándar para ratas de laboratorio, que contiene aproximadamente un 20% de proteína). Las ratas fueron asignadas al azar a dos grupos, un grupo control y otro al que se le indujo diabetes. Todos los experimentos fueron realizados siguiendo las buenas prácticas para el manejo de animales de laboratorio25, y fueron aprobados por el Comité de Bioética de la Escuela de Medicina José María Vargas. Inducción de la diabetes experimental La diabetes fue inducida mediante la administración de una inyección única de STZ (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), a una dosis de 60 mg/kg de peso, en la vena caudal. La inducción de la diabetes fue confirmada a los 2 y 7 días posteriores a la administración de STZ, mediante la determinación de los valores sanguíneos de glucosa utilizando un método enzimático (Glucose HK Reagent, Bayer). Se mantuvo un grupo control al que no se le indujo diabetes, al que sólo se le administró solución salina en la vena caudal. A los 7 días, los animales controles y aquellos a los cuales se les indujo diabetes fueron distribuidos al azar los siguientes grupos de tratamiento: Control: solución salina o vehículo. STZ-Control: STZ. STZ-PPSNa: STZ + 15 mg/kg de peso/día de PPSNa por vía s.c., durante 3 meses. El PPSNa fue administrado por vía subcutánea durante 5 días a la semana (de lunes a viernes). Los animales no recibieron insulina durante el experimento. Durante el periodo de seguimiento a los animales se les determinaron mensualmente el peso, la presión arterial y los valores de glucosa capilar. Al finalizar el período de tratamiento se obtuvieron muestras de sangre de la vena caudal de la cola para la determinación de la glicemia y de la HbA1c, y los animales fueron colocados en jaulas metabólicas para recolectar orina durante 24 horas para determinar la albuminuria. Posteriormente fueron sacrificados, y se extrajeron los riñones mediante microdisección para el análisis morfométrico. MATERIALES Y MÉTODOS Animales Los animales de experimentación fueron ratas albinas, machos, de la cepa Sprague-Dawley, de 6 a 7 semanas de edad, 640 La glicemia fue determinada en muestras de sangre mediante una prueba enzimática utilizando un equipo comercial (Glucose HK Reagent, Bayer). La HbA1c y la excreción de albúmina en orina se determinaron empleando equipos comerciales (DCA 2000®, Bayer). Nefrologia 2010;30(6):639-45 Y. Mathison Natera et al. PPSNa en prevención de daño renal en DM tipo 1 originales Determinación de la presión arterial RESULTADOS El registro de la presión arterial se realizó en ratas conscientes, utilizando un método no invasivo mediante el uso de un pletismógrafo digital de cola (LE 5000, LETICA Scientific Instrument, Barcelona, España). En la tabla 1 se exponen los valores del peso, la glicemia y el volumen urinario de los grupos estudiados. Los grupos a los cuales se les indujo diabetes muestran un incremento significativo en la glicemia y el volumen urinario excretado en 24 h, así como un menor peso comparados con el grupo control a los 3 meses de tratamiento. Para producir la vasodilatación de los vasos periféricos, las ratas fueron sometidas a calentamiento (42 ºC) durante 15 minutos, utilizando para ello una estufa (Memmert, 854 Schawabach, Alemania)26. Posteriormente fueron inmovilizados en un cepo, y se les colocó en la cola el dispositivo para determinación de la presión arterial conectado a un transductor de pulso, que permite el registro de este parámetro. Los valores reportados son el promedio de tres registros sucesivos. Análisis ultraestructural y morfométrico Se extrajeron muestras de corteza renal de 2 mm de diámetro. Las muestras fueron fijadas en 3% de glutaraldehído y 1% de OsO4 en tampón fosfato de Millonig (pH = 7,4, 320 mOsmol). Posteriormente fueron deshidratadas en concentraciones crecientes de etanol e incluidas en epón. Después de la inclusión, fueron seccionadas en un ultramicrotomo Porter-Blum MT2-B, contrastadas con acetato de uranilo y citrato de plomo y observadas en un microscopio electrónico de transmisión JEM-1011, con un voltaje de aceleración de 80 kV. El registro digital de las imágenes fue analizado con un programa de morfometría (Image-Tool versión 3.0), con el cual se midió el diámetro de la membrana basal (n = 16/cada tratamiento). Análisis estadístico Los resultados se representan como la media ± error estándar de la media (EEM) y fueron graficados y analizados mediante los programas GraphPad Prism versión 4.1. y STATICS, versión 7. La comparación entre las medias aritméticas de los grupos fue realizada mediante análisis de varianza (ANOVA). Aquellos valores con p <0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. La inducción de diabetes con STZ produjo un incremento significativo de la excreción urinaria de albúmina con respecto al grupo control (C = 0,26 ± 0,03; STZ = 7,8 ± 1,8 mg/24 h). El tratamiento durante 3 meses con PPSNa previno parcialmente este incremento (STZ + PPSNa = 3,7 ± 0,70 mg/24 h), disminuyendo la excreción de albúmina un 52,5% con respecto al grupo diabético no tratado (figura 1). Los valores de HbA1c en los grupos de tratamiento fueron: C = 3,6 ± 1,7; STZ = 8,8 ± 0,47 y STZ + PPSNa = 8,65 ± 0,54%, evidenciándose que el tratamiento con PPSNa no modifica el incremento en los valores de HbA1c característicos de este modelo de diabetes. Además, se observa que no existen diferencias significativas entre los valores de la presión arterial media entre los diferentes grupos de tratamiento (C = 122,8 ± 5,1; STZ = 134,6 ± 12 y STZ + PPSNa = 110 ± 5,7 mmHg). En las micrografías electrónicas (figura 2) se observa la apariencia normal de los túbulos renales en las ratas controles (A), con una disposición adecuada de las interdigitaciones y una membrana basal de grosor normal. Nótese que el capilar muestra un endotelio uniforme y de escaso grosor. Por el contrario, en el grupo STZ (B) se observa un importante daño tubular con pérdida de la citoarquitectura evidenciada por la desaparición de las interdigitaciones y engrosamiento de la membrana basal. El tratamiento con PPSNa (C) previene parcialmente la implantación del daño tubular, ya que se observa mayor número de interdigitaciones que en STZ, pero están dispuestas irregularmente y no se corresponden con el número de mitocondrias. El análisis morfométrico del grosor de las membranas basales tubulares para los diferentes grupos de tratamiento (figura 3) revela los siguientes valores: C = 0,077 ± 0,003; STZ = 0,266 ± 0,021 y STZ + PPSNa = 0,082 ± 0,04 µm. El grosor de la Tabla 1. Parámetros evaluados a los 3 meses Pacientes Control STZ STZ + PPSNa Peso corporal (g) 383,1 ± 3,7 283 ± 7,1a 299,7 ± 3,2a Glicemia (mg/dl) 95 ± 7,6 632 ± 27a Vol. urinario (ml/24 h) 17,4 ± 0,4 556,8 ± 88a 109,3 ± 12,9 a 105,2 ± 25a Los datos corresponden a la media ± EEM de 6-10 ratas. ª p <0,01 frente a control. Nefrologia 2010;30(6):639-45 641 Y. Mathison Natera et al. PPSNa en prevención de daño renal en DM tipo 1 originales A 12 10 Albuminuria 8 6 4 2 B 0 Control STZ STZ + PPSNa Los datos corresponden a la media ± EEM de 6-10 ratas. *p <0,05; **p <0,01 frente a control y +p <0,01 al comparar el grupo STZ + PPSNa frente a STZ. Figura 1. Excreción urinaria de albúmina en 24 h en las ratas control, diabéticas (STZ) y diabéticas tratadas con pentosán polisulfato de sodio (STZ + PPSNa). C membrana basal se incrementa de manera significativa en el grupo STZ al compararlo con el control, mientras que en el grupo de ratas con diabetes que recibe tratamiento con PPSNa el engrosamiento de la membrana basal es mucho menor, no presentando diferencia significativa con el grupo control y sí es estadísticamente diferente al grupo STZ. DISCUSIÓN Los GAG, principalmente el heparán sulfato, son sintetizados en las células endoteliales y mesangiales, y después de un proceso de sulfatación en el aparato de Golgi, son incorporados en la matriz extracelular del glomérulo y de las grandes arterias, donde contribuyen a mantener la integridad estructural de la membrana basal y de la pared vascular27. En la diabetes se ha referido una reducción generalizada de las cargas negativas de la matriz extracelular y de las membranas plasmáticas, asociada con una disminución del contenido de heparán sulfato o con cambios en su grado de sulfatación 28-31. Esta alteración en la carga de la membrana basal se traduciría en la pérdida de selectividad por carga y facilitaría una eliminación incrementada de proteínas en la orina30,32. 642 Figura 2. (A) Control: disposición regular de las interdigitaciones y de las mitocondrias (círculo), membrana basal de grosor normal (flecha) y endotelio capilar uniforme (triángulo). Aumento x12.000. (B) STZ: pérdida de las interdigitaciones, mitocondrias dispuestas al azar (asteriscos) y membrana basal engrosada (flecha). Aumento x18.000. (C) STZ + PPSNa: interdigitaciones conservadas pero irregulares, espacios desprovistos de mitocondrias (asteriscos). Aumento x21.000. Así, en modelos experimentales de diabetes en ratas y en ratones, se ha encontrado una disminución en la síntesis de proteoglicanos en el glomérulo y disminución del contenido de proteoglicanos unidos a heparán sulfato en la membrana baNefrologia 2010;30(6):639-45 Y. Mathison Natera et al. PPSNa en prevención de daño renal en DM tipo 1 sal33,34. Asimismo, se ha comunicado que el contenido de GAG está disminuido en los riñones y en la íntima de las aortas obtenidas por autopsia en pacientes diabéticos35,36, lo que sugiere que las alteraciones del metabolismo del heparán sulfato no están restringidas al riñón y pueden participar en patogenia de otras complicaciones de la diabetes. Se ha demostrado que las alteraciones en el metabolismo de los GAG, producidas en un modelo de diabetes experimental en ratas, son susceptibles de ser modificadas mediante la administración exógena de los mismos, con la consiguiente restauración del funcionamiento normal del riñón1,2. Nuestros resultados coinciden con lo referido en la bibliografía médica, ya que las alteraciones renales inducidas por la diabetes son parcialmente prevenidas por la administración de PPSNa durante los 3 meses posteriores a la administración de STZ en ratas. La administración de PPSNa por vía subcutánea durante 3 meses previene el incremento en la excreción renal de albúmina en este modelo experimental, lo que coincide con lo comunicado previamente en la bibliografía médica1,2, y se corresponde con el efecto de disminución de la excreción renal de albúmina demostrado en pacientes con diabetes mellitus, mediante la administración de otros GAG12,14,15,37-39, entre los que el más estudiado es la sulodexida. De igual manera, el tratamiento con PPSNa protege al riñón de los cambios estructurales inducidos por la diabetes, previ- originales niendo el engrosamiento de la membrana basal y la pérdida de la citoarquitectura. Esto coincide con lo comunicado por otros autores que han demostrado que la administración de heparina y otros GAG previene la nefropatía diabética en ratas manteniendo el grosor normal de la membrana basal y la densidad de cargas aniónicas, retrasando paralelamente el inicio de la microalbuminuria1-3. En pacientes con nefropatía diabética, se ha demostrado una correlación entre la albuminuria y el contenido de heparán sulfato de la membrana basal del glomérulo40. Asimismo, se ha observado una importante reducción de la microalbuminuria o de la macroalbuminuria en pacientes diabéticos que han sido tratados con GAG11,37-39. Estos hallazgos señalan que los GAG pueden cumplir un papel importante en la fisiopatología de la nefropatía diabética, y que un metabolismo anormal de los GAG podría ser la causa de esta patología1,41. El mecanismo por el cual los GAG ejercen este efecto protector en la nefropatía diabética no está completamente dilucidado. Inicialmente se propuso que su efecto se limitaría a restituir la permeselectividad glomerular al reponer las cargas negativas, disminuyendo de esta forma la excreción de albúmina en orina y recuperando la funcionalidad3,32,42. Sin embargo, actualmente se sabe que los GAG pueden modular la síntesis proteica en la matriz extracelular, efecto que puede contribuir a su utilidad terapéutica. La administración de heparina de bajo peso molecular y de dermatán sulfato previene el engrosamiento de la membrana basal, la reducción de cargas aniónicas y el inicio de la albuminuria en ratas con diabetes inducida mediante la administración de STZ1. Además, se ha demostrado que la administración de la heparina disminuye la sobreexpresión de colágeno, posiblemente interfiriendo la vía mediada por el TGFb1 que está activada en la nefropatía diabética2,7. Recientemente Lewis y Xu (2008) han demostrado que los GAG inhiben la enzima heparanasa, que es estimulada por la hiperglicemia, previniendo de esta manera la degradación del heparán sulfato31. En conjunto, estos efectos contribuyen a que los GAG puedan prevenir las alteraciones estructurales y funcionales, principalmente mesangiales, que se presentan en la nefropatía diabética. 0,32 0,24 0,16 0,06 Media Media ± EE 0,00 Control STZ STZ + PPSNa Los datos se expresan como la media ± EEM de n = 16 mediciones/tratamiento. *p <0,05 frente a control; +p <0,05 frente a STZ + PPSNa. Figura 3. Diámetro de la membrana basal. Nefrologia 2010;30(6):639-45 El PPSNa ha demostrado, en ratas nefrectomizadas, que es capaz de prevenir la atrofia de las células epiteliales y disminuir el infiltrado inflamatorio en el intersticio43, y que inhibe la proliferación de la matriz extracelular, disminuyendo el colágeno tipos I y IV en cultivo de células mesangiales44, y en células de músculo liso vascular obtenidas de pacientes en los que ha fallado el implante para obtener el acceso vascular para la hemodiálisis45. Además, reduce la nefropatía inducida por ciclosporina en ratas sometidas a depleción de sal, lo que se evidencia por la disminución del número de arteriolas 643 originales Y. Mathison Natera et al. PPSNa en prevención de daño renal en DM tipo 1 afectadas y de las lesiones túbulo-intersticiales46. Estos hallazgos, conjuntamente con nuestros resultados, evidencian el papel nefroprotector del PPSNa. La similitud de efectos del PPSNa con la sulodexida, a saber, efecto fibrinolítico y activación la lipoproteina lipasa y la lipasa de triglicéridos hepática19-22, así como la similitud estructural con los GAG, pueden explicar nuestros hallazgos. Asimismo, la acción antinflamatoria del PPSNa desempeña un papel en su efectividad para el tratamiento de la cistitis intersticial47,48, y podría partcicipar en el efecto nefroprotector. Así, en modelos de de ratas nefrectomizadas, el efecto nefroprotector del PPSNa evidenciado por la disminución de la esclerosis y la dilatación tubular se asocia con la reducción en el infiltrado de linfocitos y macrófagos, de manera similar a los efectos referidos para el losartán43,49. En este modelo experimental de nefropatía diabética se demuestra que el PPSNa previene parcialmente el daño renal, observándose concordancia entre los hallazgos fisiológicos y ultraestructurales, lo que sugiere un potencial uso terapéutico de este compuesto. Agradecimientos Al personal del Bioterio de la Escuela José María Vargas, Laboratorios CLINIFAR, al Laboratorio de Microscopia Electrónica de la Escuela de Medicina José María Vargas y a Laboratorios IVAX por la donación del pentosán polisulfato de sodio. Este trabajo fue subvencionado por el proyecto N.º PG09-11-5102-2003 y PG0911-5102-2007 del Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la Universidad Central de Venezuela. 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El objetivo del presente trabajo es comprobar la eficacia del acetato de megestrol, un estimulador del apetito utilizado en enfermos con cáncer, como tratamiento de la anorexia del enfermo sometido a diálisis. Material y métodos: En el año 2009, 16 enfermos de nuestra unidad de hemodiálisis, tres de ellos con diabetes mellitus, fueron tratados con acetato de megestrol (160 mg/día en dosis única), por anorexia definida según una escala Likert de apetito. La pauta y la dosis de diálisis no fueron modificadas durante el estudio. Resultados: Al tercer mes de tratamiento se objetivó, en el grupo total, un aumento del peso seco (60,8 frente a 58,9 kg; p <0,01), de la concentración de albúmina (4,02 frente a 3,8 g/dl; p <0,05), de la concentración de creatinina (9,73 frente a 8,26 mg/dl; p <0,01) y de la tasa de catabolismo proteico (1,24 frente a 0,97 g/kg/día; p <0,001). No hemos constatado variaciones significativas en la concentración de hemoglobina, dosis de eritropoyetina y concentración de lípidos. En un enfermo con diabetes mellitus hubo que aumentar la dosis de insulina y en otros 2 enfermos se detectó una hiperglucemia leve. El acetato de megestrol no suprimió la secreción de hormonas sexuales hipofisarias, pero en 3 de 10 enfermos estudiados se constató una inhibición de la secreción de corticotropina. La respuesta no fue homogénea: un enfermo no respondió y disminuyó su peso seco, en cinco el incremento de peso fue discreto (inferior a 1 kg) y en los 10 restantes la respuesta fue buena, con un incremento de peso seco que osciló entre 1,5 y 5,5 kg. Conclusiones: El acetato de megestrol puede mejorar el apetito y los parámetros nutricionales en enfermos tra- Correspondencia: Milagros Fernández Lucas Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. Colmenar, km 9,100, 28034. Madrid. [email protected] 646 tados con hemodiálisis periódica que refieran anorexia. El acetato de megestrol puede inducir hiperglucemia e inhibir la secreción de corticotropina en algunos pacientes. Estos efectos secundarios deben ser valorados cuando se administre este tratamiento. Palabras clave: Acetato de megestrol. Anorexia. Desnutrición. Hemodiálisis Treatment of uremic anorexia with megestrol acetate ABSTRACT Background: Anorexia is a common disorder in patients treated with regular hemodialysis and a contributing factor of malnutrition. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of megestrol acetate, an appetite stimulant used in cancer patients as a treatment for anorexia in dialysis patients. Material and methods: In 2009, 16 patients in our hemodialysis unit, three with diabetes mellitus were treated with megestrol (160 mg/day single dose) for anorexia defined as a Likert scale of Appetite. The pattern and dialysis dose were not changed during the study. Results: In the third month of treatment is aimed, in the total group, an increase of dry weight (60.8 vs. 58.9 kg, p <0.01), concentration of albumin (4.02 vs 3.8 g/dl, p <0.05), creatinine concentration (9.73 vs. 8.26 mg/dl, p <0.01) and protein catabolic rate (1.24 vs. 0.97 g/kg/day, p <0001). Non significant variations in the concentration of hemoglobin, erythropoietin dose, and concentration of lipids were found. One patient with diabetes mellitus had to increase the dose of insulin and two other patients have had some mild hyperglycemia. Megestrol acetate did not suppress the secretion of pituitary sex hormones, but in 3 of 10 patients studied was found inhibition of ACTH secretion. The response was not homoge- M. Fernández Lucas et al. Acetato de megestrol en hemodiálisis neous: a patient did not respond and reduced its dry weight, 5 weight gain was quiet (less than 1 kg) and the remaining ten the response was good with an increase in dry weight ranged between 1.5 and 5.5 kg. Conclusions: Megestrol acetate can improve appetite and nutritional parameters in patients treated with periodic hemodialysis who report anorexia. Megestrol acetate can induce hyperglycemia and inhibit the secretion of ACTH in some patients. These side effects should be assessed when given this treatment. Key words: Megestrol acetate. Anorexia. Malnutrition. Hemodialysis. INTRODUCCIÓN La anorexia, definida como la falta de deseo de comer, es un trastorno muy frecuente en los enfermos tratados con hemodiálisis periódica. Una disminución del apetito fue reconocida por el 33% de los pacientes en el estudio HEMO1, por el 24% de los incluidos en el estudio DOPPS2 y alcanzó hasta el 38% en otras series3. La anorexia es uno de los factores que contribuyen a la malnutrición del enfermo sometidos a diálisis4,5. La deficiente ingesta de alimentos es la principal causa de la denominada malnutrición urémica de tipo 1, caracterizada por reducciones del peso y de la masa muscular con repercusión moderada sobre la concentración de albúmina, en contraposición a la de tipo 2, más relacionada con procesos inflamatorios intercurrentes6,7. Aparte de su repercusión sobre la nutrición, la anorexia es per se un factor independiente de riesgo de morbilidad y mortalidad1,2. Su patogenia es desconocida, estando implicadas las citoquinas inflamatorias, la disregulación de las hormonas y neuropéptidos que controlan el apetito, la retención de moléculas de peso molecular medio y las alteraciones en las concentraciones de aminoácidos4,8,9. El control de la anorexia es importante para la prevención y tratamiento de la malnutrición asociada con la insuficiencia renal y, sin embargo, hay pocos trabajos enfocados al estudio del apetito y a las medidas dirigidas específicamente a su estímulo. En el estudio HEMO se comprobó que ni la administración de una dosis de hemodiálisis superior a la que se considera actualmente como adecuada ni el empleo de dializadores de alto flujo conllevan una mejora del apetito10. El apetito es menor el día que coincide con la hemodiálisis11, pero se ha descrito un aumento del mismo con el incremento del número de sesiones12. Corticoides, progestágenos y antagonistas de la serotonina han sido utilizados para estimular el apetito en diferentes situaciones clínicas13. De los agentes con efecto orexígeno, el más conocido es el acetato de megestrol. Es un progestágeno sintético que se utiliza para aumentar el apetito y el peso en Nefrologia 2010;30(6):646-52 originales enfermos con cáncer o con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana14,15. Dos revisiones sistemáticas concluyen que el tratamiento con acetato de megestrol es eficaz en esos casos16,17. Se considera que su tolerancia es buena, con una tasa de efectos secundarios no superior a la observada en los grupos placebo17, pero se han descrito efectos adversos como intolerancia digestiva, hiperglucemia e inhibición de la secreción de hormonas hipofisarias como la corticotropina (ACTH) y las gonadotropinas14. El uso de acetato de megestrol en enfermos sometidos a diálisis tiene una experiencia limitada, las dosis utilizadas han sido muy diversas y los resultados, variables18-23. En enero de 2009 iniciamos un protocolo de tratamiento de la anorexia del enfermo sometido a diálisis con acetato de megestrol. En este trabajo referimos nuestra experiencia con los enfermos que comenzaron tratamiento durante el primer año de utilización. MATERIAL Y MÉTODOS Para la definición de anorexia utilizamos el cuestionario de apetito de los estudios HEMO11 y DOPPS2. Se le indica al enfermo que muestre cómo considera su apetito actual sobre una escala Likert con cinco posibilidades: muy bueno, bueno, regular, malo o muy malo. A continuación se le pregunta si en las cuatro últimas semanas su apetito ha mejorado, está igual o ha empeorado. Se diagnostica anorexia cuando un enfermo refiere que su apetito actual es regular, malo o muy malo y que en las 4 semanas previas no ha variado o ha empeorado. En el año 2009, 99 enfermos con insuficiencia renal crónica fueron atendidos en nuestra unidad de hemodiálisis. Durante ese año 18 enfermos con anorexia dieron su consentimiento para recibir tratamiento con acetato de megestrol. Fueron excluidos del análisis una enferma que suspendió el tratamiento un mes después de su inicio sin causa evidente y otro enfermo diagnosticado de mieloma múltiple que falleció por su enfermedad 2 meses más tarde. Los 16 casos restantes fueron tratados con acetato de megestrol al menos durante 3 meses y constituyen el objeto de este estudio. La edad, el sexo, el tiempo en hemodiálisis y la posible causa de la anorexia están representados en la tabla 1. Tres enfermos tenían diabetes mellitus insulinodependiente (casos 1, 2 y 16). Ocho enfermos (casos 3, 6, 7, 8, 11, 13, 15 y 16) habían reanudado el tratamiento con hemodiálisis tras el fracaso de un trasplante renal; ninguno de ellos recibía inmunosupresión en el momento de comenzar el tratamiento con acetato de megestrol. En 7 enfermos la anorexia fue desencadenada por un proceso intercurrente: inicio de tratamiento de una hepatitis C con interferón (caso 6); infección por VIH tratada con agentes antirretrovirales (caso 11), e ingreso hospitalario por complicacio647 M. Fernández Lucas et al. Acetato de megestrol en hemodiálisis originales Tabla 1. Datos basales de los enfermos y evolución a los 3 meses de tratamiento con acetato de megestrol Edad (años) Meses en HD Causa de la anorexia Pérdida de peso Mejoría subjetiva Ganancia de peso en los 2 del apetito al tercer mes meses previos al tercer mes Caso 1 Varón 75 5 78 163 Ninguna 3 kg Sí 2 kg con edema de píloro 4,5 kg Sí 5,5 kg 2,5 kg Sí 1,5 sepsis posquirúrgica 4 kg Sí 2,5 kg Ninguna 1 kg Sí 1,5 2 kg No 0,5 kg trasplantectomía 0 Sí 2kg Caso 2 Mujer Úlcera gástrica Caso 3 Mujer 44 9 Ninguna 72 4 Heminefrectomía Caso 4 Varón en riñón único, con Caso 5 Mujer 82 19 52 72 Caso 6 Mujer Tratamiento con interferón Caso 7 Varón 59 10 Intolerancia al injerto, Caso 8 Mujer 72 7 Ninguna 1,5 kg No 0,5 kg 79 1 Ninguna 0 Sí 4 kg 78 43 Ninguna 2,5 kg Sí 0,5 kg 53 45 Infección por VIH 5 kg No ?1 kg 71 62 Ninguna 1 kg Sí 0,5 41 34 Cirugía de hematoma cerebral 9 kg Sí 5,5 kg Caso 9 Mujer Caso 10 Varón Caso 11 Mujer Caso 12 Mujer Caso 13 Varón Caso 14 Mujer 40 6 Ninguna 0 Sí 2 62 8 Ninguna 0,5 kg Sí 2 kg 67 4 0,5 kg Sí 0,5 Caso 15 Varón Caso 16 Mujer Infección de herida de fístula arteriovenosa nes diversas (casos 2, 4, 7, 13 y 16). En los 9 enfermos restantes no se pudo atribuir la falta de apetito a una causa determinada. Todos los enfermos iniciaron el tratamiento de forma ambulatoria. En los casos en los que la anorexia fue motivada por un proceso intercurrente que había pre648 cisado ingreso, el tratamiento con acetato de megestrol comenzó tras haber recibido el alta hospitalaria. La dosis inicial de acetato de megestrol fue de 160 mg al día en dosis única. No se administraron suplementos calóricos o Nefrologia 2010;30(6):646-52 M. Fernández Lucas et al. Acetato de megestrol en hemodiálisis proteicos orales o intravenosos durante la sesión de hemodiálisis. A los 3 meses de tratamiento se valoró la respuesta mediante una encuesta en la que se preguntaba a los enfermos si consideraban que su apetito había mejorado y se analizó la evolución del peso seco y de los parámetros analíticos. El período de seguimiento finalizó el 30 de junio de 2010. Los enfermos eran sometidos a diálisis tres veces a la semana, 3,5-4 horas por sesión, con dializadores de alto flujo y líquido de diálisis ultrapuro. La dosis de diálisis se calculó mediante el aclaramiento normalizado de urea (Kt/V) obtenido por la fórmula simplificada monocompartimental de Daugirdas. La tasa de catabolismo proteico (PCR, g/kg) se obtuvo por la fórmula de Borah modificada por Sargent24. El peso seco se estableció por criterios clínicos. Doce enfermos tenían una diuresis residual inferior a 150 ml/día cuando se indicó el tratamiento con acetato de megestrol. Las muestras de sangre para las determinaciones analíticas fueron obtenidas inmediatamente antes de la primera sesión de hemodiálisis de la semana, tras el período interdialítico largo. Los datos se expresan en media ± DE. Para el análisis estadístico hemos utilizado el test de la t de Student para datos pareados. Los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. RESULTADOS La pérdida de peso seco en los 2 meses previos al inicio de tratamiento con acetato de megestrol, y la valoración subjetiva del apetito y la evolución del peso seco en el control del tercer mes, está representados en la tabla 1. Trece enfermos consideraron que su apetito había mejorado. El peso seco aumentó en 15 enfermos, aunque en cinco el incremento fue inferior a 1 kg. En la tabla 2 se muestra la evolución de los parámetros relacionados con la nutrición analizados al tercer mes de tratamiento. En el grupo total se objetiva un aumento significativo del peso seco, de las concentraciones de albúmina y creatinina, y de la tasa de catabolismo proteico. Los dos últi- originales mos parámetros sólo fueron analizados en los 12 enfermos sin diuresis para evitar la posible influencia de las variaciones de la función renal residual. Los dosis de diálisis no experimentó variaciones relevantes: spKtV basal 1,59 ± 0,37 y a los 3 meses: 1,63 ± 0,29. Tampoco se observaron modificaciones estadísticamente significativas de la concentración de hemoglobina (basal: 10,6 ± 1,2; 3 meses: 11,5 ± 1,4 g/dl), ni de la dosis intravenosa de eritropoyetina humana recombinante (dosis basal: 19.062 ± 17.448; 3 meses: 15.906 ± 14.262 U/semana). El tratamiento con acetato de megestrol no tuvo repercusión estadísticamente significativa sobre las concentraciones de colesterol total (basal: 152,3 ± 36; 3 meses: 145,4 ± 34,6 mg/dl), colesterol HDL (basal: 35,8 ± 14,6; 3 meses: 33,3 ± 8,2 mg/dl) y colesterol LDL (basal: 98,6 ± 37 mg/dl; 3 meses: 86,2 ± 30,2 mg/dl). El período de seguimiento desde el inicio del tratamiento, el tiempo durante el que reciben acetato de megestrol, la causa de la suspensión y la ganancia de peso se recogen en la tabla 3. Tres enfermos murieron durante el período de seguimiento. Los casos 2 y 10, con enfermedad vascular severa, fallecieron como consecuencia de la misma, y el caso 3 por una pericarditis tuberculosa en una enferma con sida. Los 13 enfermos restantes están vivos en el momento de finalizar el estudio. En 5 enfermos se aumentó la dosis de acetato de megestrol a 320 mg/día por falta de respuesta con la dosis inicial (casos 6, 8 y 12) o por disminución posterior del apetito (casos 9 y 14), con buena evolución del apetito y del peso en todos los casos. En el momento de finalizar el estudio, 3 enfermos continúan tomando acetato de megestrol. En dos de ellos, los intentos de retirada del tratamiento se asociaron con pérdida de apetito con necesidad de reintroducción del mismo (casos 1 y 7). Efectos secundarios De los 3 enfermos con diabetes mellitus insulinodependiente (casos 1, 2 y 16), dos no precisaron modificación de la pauta de insulina tras la administración de acetato de megestrol; Tabla 2. Evolución del peso seco, de las concentraciones de albúmina y creatinina, del recuento de linfocitos y de la tasa de catabolismo proteico (PCR) al tercer mes de tratamiento con acetato de megestrol Basal Peso (kg) Albúmina (g/dl) Linfocitos/µl Tres meses p 58,9 ± 10,8 60,8 ± 10,8 <0,01 3,8 ± 0,55 4,02 ± 0,41 <0,05 1.393 ± 762 1.507 ± 831 Creatinina (mg/dl)a 8,26 ± 1,90 9,73 ± 2,75 <0,01 PCR (g/kg)a 0,97 ± 0,26 1,24 ± 0,30 <0,001 a NS Analizado sólo en los 12 enfermos sin función renal residual. Nefrologia 2010;30(6):646-52 649 M. Fernández Lucas et al. Acetato de megestrol en hemodiálisis originales en el caso 2 hubo que aumentar la dosis de 15 a 18 U/día de insulina Lantus). En 2 de los 13 enfermos restantes se objetivó una elevación de la concentración de glucosa. En un enfermo (caso 13), que era sometido a diálisis en turno de tarde, la glucemia posprandial, que previamente era inferior a 125 mg/dl, aumentó a partir del segundo mes de tratamiento (concentración máxima 156 mg/dl) y retornó a cifras habituales un mes después del final del mismo. En el caso 6 la glucemia basal se incrementó coincidiendo con la administración de interferón hasta una cifra máxima 153 mg/dl. Una enferma (caso 9), que recibía dosis bajas de corticoides por una vasculitis necrosante con anticuerpos anticitoplasma leucocitario, tuvo una tromboflebitis de la vena femoral profunda izquierda al sexto mes de tratamiento, y precisó anticoagulación durante 3 meses, con repermeabilización completa de la vena femoral. En 10 enfermos se hizo estudio del eje hipófisis-suprarrenal durante el tratamiento con acetato de megestrol. Se determinaron la ACTH basal, el cortisol basal, y a los 30 y 60 minutos tras estímulo con ACTH (0,25 mg de ACTH i.v.) (tabla 4). Tres de ellos tenían una concentración del cortisol basal por debajo del rango normal, asociada en 2 casos a concentraciones de corticotropina en el límite bajo de la normalidad. En 8 enfermos se analizaron las concentraciones de las gonadotropinas FSH y LH, que estaban dentro del rango normal en todos (datos no expuestos). DISCUSIÓN Describimos nuestra experiencia con el uso de acetato de megestrol en 16 enfermos tratados con hemodiálisis que referían anorexia. El diagnóstico de anorexia fue realizado mediante la encuesta de apreciación subjetiva del apetito utilizada en los estudios HEMO y DOPPS. La validez de la encuesta quedó constatada en ambos estudios al comprobar que la valoración del estado del apetito es un fiel reflejo de la ingestión de alimentos 1,11, tiene una buena correlación con los parámetros de nutrición y de calidad de vida 1,2, y es predictor de morbilidad y mortalidad 1-3. La dosis inicial de acetato de megestrol fue de 160 mg/día. Es una cifra intermedia entre la amplia gama de dosis usadas en enfermos sometidos a diálisis: 40 mg (18), 80 mg (22), 160 mg (21), 400 mg (20) y 800 mg diarios19,23. A los 3 meses, 13 de los 16 enfermos consideraron que su apetito había mejorado. En el grupo total se constataron un incremento de peso seco, una mejoría de parámetros nutricionales relacionados con el metabolismo proteico como la concentración de albúmina y la tasa de catabolismo proteico (reflejo de la ingestión de proteínas) y un aumento de la concentración de creatinina (indicador de la masa muscular). El efecto del acetato de megestrol sobre la concentración de albúmina había sido observado en otros estudios con enfermos sometidos a diálisis18,20-22. Tabla 3. Seguimiento desde el inicio del tratamiento hasta el cierre del estudio (30 de junio de 2010), tiempo en el que reciben acetato de megestrol, causa de la suspensión y ganancia de peso Caso a Meses de Meses de Motivo de la Ganancia de seguimiento tratamiento con megestrol finalización peso (kg)a 1 17 17 Continúa 1 2 7 7 Fallecimiento 11,5 3 18 4 No necesidad 2 4 18 7 No necesidad 13 5 12 6 No necesidad 2 6 18 11 No necesidad 3 7 13 13 Continúa 7 8 14 11 No necesidad 10 9 11 9 No necesidad 4,5 10 4 4 Fallecimiento 0,5 11 4 4 Fallecimiento –1 12 10 8 No necesidad 6 13 8 4 No necesidad 6,5 14 12 7 No necesidad 4,5 15 8 5 No necesidad 4,5 16 6 6 Continúa 0,5 Hasta la finalización del tratamiento o del período de seguimiento. 650 Nefrologia 2010;30(6):646-52 M. Fernández Lucas et al. Acetato de megestrol en hemodiálisis originales Tabla 4. Estudio del eje hipófisis-suprarrenal con test de ACTH (0,25 mg de ACTH i.v.) Caso Dosis (mg/día) Duración del tratamiento (meses) ACTH Cortisol basal Cortisol 30 min Cortisol 60 min 1 160 16 20,1 8,4 18,1 20,1 4 160 1 21 11 24,2 25,6 6 160 11 10,4 13,2 31,5 40,7 7 160 12 5 1 2,7 4,5 8 320 11 14,3 4,6 14,1 17,1 12 320 8 12,5 11,7 9,23 23,2 13 160 2 20,5 10,6 35,7 37,8 14 320 6 7 2,9 14,1 14,3 15 160 4 25,5 11,9 21,4 27,9 16 160 5 12,2 11,3 45,4 43,2 Rango normal de ACTH 5-46 pg/ml; rango normal de cortisol basal 5-25 µg/dl. El tratamiento con acetato de megestrol suele ser un tratamiento temporal. En nuestra serie, el 87% de los casos fueron tratados menos de un año (4-11 meses), estimulando el apetito per se en pacientes clínicamente estables, o ayudando a la recuperación de procesos intercurrentes, tan frecuentes en los pacientes sometidos a diálisis. A la dosis utilizada, la tolerancia clínica fue buena y ningún enfermo refirió síntomas como cefalea, diarreas, confusión y mareos, descritos con dosis de 800 mg diarios19. Sin embargo, sí que hemos objetivado otros efectos secundarios atribuibles al empleo de acetato de megestrol. Una enferma diabética necesitó un aumento de su dosis de insulina y en 2 enfermos se detectó un aumento de la concentración plasmática de glucosa. De mayor relevancia fue el efecto inhibidor del acetato de megestrol sobre el eje hipófisis-suprarrenal. En 3 de los 10 enfermos estudiados se constató una disminución de la concentración del cortisol basal, con concentraciones bajas de corticotropina en dos de ellos. Estos posibles efectos sobre el sistema endocrino no han sido analizados en los otros estudios realizados en enfermos dializados. Una enferma tuvo una tromboflebitis, cuya relación con el acetato de megestrol es hipotética, pues estaba recibiendo corticoides por una vasculitis necrosante. No hemos objetivado ningún efecto del acetato de megestrol sobre el patrón lipídico ni sobre el tratamiento de la anemia. En ninguno de los enfermos en los que fue estudiada se pudo detectar una inhibición de la concentración de FSH o LH. Podemos concluir que el acetato de megestrol estimula el apetito en enfermos tratados con hemodiálisis que refieren anorexia. El aumento del apetito se acompaña de incremento de peso y mejoría de otros parámetros nutricionales relacioNefrologia 2010;30(6):646-52 nados con el metabolismo proteico. Sin embargo, la inducción de hiperglucemia y la inhibición sobre la secreción de ACTH son posibles efectos secundarios que deben ser tenidos en cuenta cuando se administre este fármaco. La dosis y la duración del tratamiento deben establecerse en estudios posteriores. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Burrowes JD, Larive B, Chertow GM, Cockram DB, Dwyer JT, Greene T, et al., for the HEMO Study Group: Self-reported appetite, hospitalization and death in haemodialysis patients: findings from the Hemodialysis (HEMO) Study. Nephrol Dial Transplant 2005;20:276574. 2. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales El filtrado glomerular reducido según las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD no siempre predice la morbimortalidad cardiovascular en los pacientes hipertensos atendidos en atención primaria F.J. Tovillas-Morán1,2, M. Vilaplana-Cosculluela2,3, A. Dalfó-Pibernat4, E. Zabaleta-del-Olmo2, J.M. Galcerán5, A. Coca6, A. Dalfó-Baqué2,3 Equipo de Atención Primaria (EAP) Martí i Julià. Cornellá. Barcelona. 2 Instituto de Investigación en Atención Primaria (IDIAP) Jordi Gol. Barcelona. 3 EAP Gòtic. Barcelona. 4 EAP Vallcarca. Barcelona. 5 Fundación ALTHAIA. Manresa. Barcelona. 6 Unidad de Hipertensión. Instituto de Medicina y Dermatología. Hospital Clínico. Universidad de Barcelona. Barcelona 1 Nefrologia 2010;30(6):653-60 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jun.10297 RESUMEN Antecedentes: El deterioro de la función renal se ha asociado con un incremento de la morbimortalidad cardiovascular. El objetivo del estudio fue analizar la asociación del filtrado glomerular (FG) basal, según las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD, con la incidencia de eventos cardiovasculares (ECV) en una cohorte de personas hipertensas seguida durante 12 años. Métodos: Estudio prospectivo de una muestra aleatoria de 223 hipertensos libres de ECV atendidos en un centro de atención primaria urbano. Se estimó el FG mediante ambas fórmulas. Se consideró ECV la aparición de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, vasculopatía periférica o muerte por ECV. Se analizaron los datos mediante el método actuarial y modelos de regresión de Cox. Resultados: La mediana de tiempo de seguimiento fue de 10,7 años (rango intercuartílico, 6,5-12,1). El seguimiento fue completo en 191 participantes (85,7%). La supervivencia acumulada fue del 64,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 57,9-71,6%). La tasa media de incidencia de ECV durante todo el período de seguimiento fue de 3,6 (IC del 95%, 2,7-4,4%) por 100 personas hipertensas/año. El modelo multivariable final mostró que las variables con mayor poder predictivo de ECV en la población de estudio fueron la diabetes y la estimación del FG >60 ml/min/1,73 m2 mediante fórmula MDRD. Conclusiones: Se observó una relación entre la aparición de ECV y los valores de FG estimados por la fórmula MDRD al inicio del seguimiento superiores a 60 ml/min/1,73 m2, inversa a la es- Correspondencia: Francisco Javier Tovillas-Morán Equipo de Atención Primaria (EAP) Martí i Julià. Avenida Baix Llobregat, 17. 08940 Cornellà. Barcelona. [email protected] [email protected] perada. La estimación del FG mediante fórmula de Cockcroft-Gault no se asoció con el riesgo cardiovascular. Palabras clave: Hipertensión. Enfermedad cardiovascular. Atención Primaria de salud. Análisis de supervivencia. Filtrado glomerular. Insuficiencia Renal. Decreased glomerular filtration rate using the Cockgroft-Gaultand MDRD formulas does not always predict cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive primary care patients ABSTRACT Background: Renal function decrease is associated with cardiovascular morbidity and mortality. The aim was to analyze the association of cardiovascular morbidity and mortality with baseline glomerular filtration rate (GFR), according Cockcroft-Gault and MDRD formulas, with incidence of major adverse cardiovascular events (MACEs) in a cohort of hypertensive individuals followed for 12 years. Methods: We performed a prospective study of a random sample of 223 hypertensive patients free of MACEs followed in an urban Primary Care Center. GFR was estimated using both formulas. MACEs were considered the onset of ischemic heart disease, heart failure, stroke, peripheral vascular disease or cardiovascular death. Data were analyzed using the life-table method and Cox regression modeling. Results: Follow-up median was 10.7 (interquartile range, 6.5-12.1) years. Follow-up was complete in 191 participants (85.7%). The cumulative survival was 64.7% (95% Confidence Interval (CI) 57.9%-71.6%). The incidence of MACEs during the follow-up period was 3.6 (95% CI, 2.7653 originales F.J. Tovillas-Morán et al. FG como predictor de morbimortalidad CV en HTA 4.4) per 100 subject-years. The final multivariable model showed that the most predictive variables of MACEs in the study population were the presence of diabetes and the estimation of GFR >60 ml/min/1.73 m2 by MDRD equation. Conclusions: There was a relationship between the occurrence of MACEs and MDRD formula estimated GFR above 60 ml/min/1.73 m2 at study entry, inversely to what expected. C-G formula estimated GFR by was not associated with cardiovascular risk. Key words: Hypertension. Cardiovascular disease. Primary Health Care. Survival Analysis. Glomerular Filtration Rate. Renal Insufficiency. En 1993 se realizó un estudio prospectivo que estableció la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda determinada en una población hipertensa general, libre de enfermedad cardiovascular y atendida en un centro de AP16. A partir de ese año se procedió al seguimiento de la cohorte de pacientes17. El objetivo del presente estudio fue analizar la asociación de la morbimortalidad cardiovascular con el estado inicial de la función renal, según las fórmulas de CockcroftGault y MDRD, en una cohorte de personas hipertensas seguida durante 12 años. MATERIAL Y MÉTODOS INTRODUCCIÓN La hipertensión arterial (HTA) supone un importante problema de salud, ya que constituye un reconocido factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular1. Una de las afectaciones orgánicas derivadas de la HTA es la enfermedad renal crónica (ERC), definida inicialmente por la presencia de daño renal y, en estadios posteriores, como una disminución del filtrado glomerular (FG). Diversas publicaciones han demostrado que la ERC es responsable de un incremento de la morbimortalidad cardiovascular, mayor cuanto más importante es el grado de deterioro de la función renal2-4. Por este motivo, distintas Sociedades y organismos5-8 incluyen el FG reducido como una de las repercusiones orgánicas que hay que buscar en el paciente hipertenso y que es de utilidad en las tablas de decisión terapéutica. Las recomendaciones actuales9,10 van dirigidas, por un lado, a minimizar la progresión del deterioro renal y, por otro, a tratar las complicaciones inherentes a la insuficiencia renal, reduciendo así el riesgo cardiovascular asociado con la ERC. La ERC es una entidad que puede diagnosticarse en atención primaria (AP) en sus fases tempranas mediante la estimación del FG por distintas fórmulas (ERC oculta), ya que la creatinina plasmática no se ve alterada habitualmente hasta fases más avanzadas. De éstas, las más utilizadas y validadas son las de Cockcroft-Gault11 y MDRD12, que tienen diferentes ventajas y limitaciones y se recomiendan en la bibliografía según el estadio de alteración de la función renal13-15; además, se ha descubierto su asociación con la aparición de eventos cardiovasculares (ECV). Los estudios realizados en España que analizan la evolución de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo de una cohorte de pacientes hipertensos seguidos en AP, según la función renal, son escasos. Dado que la HTA se detecta y controla fundamentalmente en la AP, cabe pensar que la población hipertensa general está mejor representada por la población visitada en dicho nivel asistencial. 654 El estudio prospectivo «Gòtic» de una cohorte de hipertensos atendida en un centro de salud de Barcelona (España) ha sido la fuente de datos del presente estudio. El seguimiento se inició en 1993 y tuvo una duración de 12 años. Los criterios de selección de la población y las variables analizadas han sido publicados con anterioridad17. Para este estudio se excluyeron, además, los pacientes que presentaban peso corporal extremo (índice de masa corporal [IMC] inferior a 19 kg/m2 o superior a 35 kg/m2), alteraciones importantes en la masa muscular, insuficiencia renal aguda, embarazo, hepatopatía grave, edema generalizado o ascitis y aquellos que seguían tratamiento con fármacos que bloquearan la secreción de creatinina. Finalmente, un total de 223 personas hipertensas formaron la cohorte del estudio. Se calculó el FG según las fórmulas de Cockcroft-Gault (FG = [140 — edad]*peso (kg)/[creatinina plasmática*72]*0,85, si mujer)11 y MDRD (FG = 186*creatinina plasmática— 1,154 *edad—0,203*1,212, si raza negra*0,742, si mujer)12 y se clasificó según los estadios de la ERC9. Se consideró ECV la aparición de los siguientes episodios durante el período de seguimiento: insuficiencia cardíaca; cardiopatía isquémica (angina, infarto agudo de miocardio); accidente cerebrovascular (permanente o transitorio); vasculopatía periférica (clínica de claudicación intermitente o constatación por eco-Doppler); muerte por causa cardiovascular y muerte súbita. La muerte súbita se definió como la ocurrida en el intervalo de una hora desde el inicio de los síntomas, o acaecida, sin testigos, en personas sin diagnóstico previo de cardiopatía coronaria ni otras enfermedades presumiblemente mortales. El registro de la aparición de los ECV se realizó durante las visitas de seguimiento de la HTA. Todos los ECV recogidos se corroboraron con los médicos responsables de los pacientes y con los sistemas de información y registros tanto hospitalarios como de AP. Se desarrollaron estrategias para minimizar las pérdidas durante el seguimiento y recuperar la información relacionada con la mortalidad17. Nefrologia 2010;30(6):653-60 F.J. Tovillas-Morán et al. FG como predictor de morbimortalidad CV en HTA Los ECV y las causas de mortalidad fueron evaluadas por una comisión externa de médicos que desconocía la situación del paciente en relación con su función renal. El estudio contó con la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica del IDIAP Jordi Gol del Instituto Catalán de la Salud. El tiempo de supervivencia se midió desde la fecha de inclusión del sujeto en el estudio hasta la aparición de un ECV, si así sucedía. La variable censuradora fue la aparición o no de ECV desde la inclusión de los sujetos en el estudio (1993) hasta la fecha de término del seguimiento (2005). Sólo se tuvo en cuenta el evento inicial en el caso de que se dieran varios episodios de un mismo evento en un mismo paciente. Las tasas de supervivencia e incidencia se estimaron mediante el método actuarial. Para el análisis bivariado se utilizaron la prueba de la t de Student o su correspondiente no paramétrica en el caso de las variables continuas y la prueba de la ji cuadrado en el de las categóricas. Para evaluar la concordancia entre las estimaciones de FG realizadas con ambas fórmulas se utilizó el índice kappa18. El valor pronóstico del FG calculado con cada una de las dos fórmulas y de los factores de ajuste se evaluó mediante modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Se evaluó un modelo para cada una de las fórmulas utilizadas. Las covariables de ajuste de los modelos iniciales fueron: edad (años), sexo (hombre/mujer), tiempo de diagnóstico de HTA (meses), presión arterial sistólica y diastólica media de las dos últimas visitas, presencia al inicio del estudio de obesidad (IMC >30 kg/m2), diabetes mellitus (DM), dislipemia y consumo de tabaco. La selección de las variables incluidas en el modelo final se efectuó combinando criterios estadísticos y sustantivos19,20. Se evaluaron los efectos de confusión y de interacción entre las variables del modelo. Asimismo, se comprobó el supuesto de proporcionalidad de riesgos para las diferentes covariables y para el grupo de las incluidas en el modelo final, así como la presencia de multicolinealidad. Los datos cuantitativos se describen mediante la estimación de la media y la desviación estándar en el caso de seguir una distribución normal; en caso contrario, se emplea la mediana acompañada del intervalo intercuartílico (IQR). Las estimaciones relacionadas directamente con el objetivo del estudio se acompañan de sus respectivos intervalos de confianza (IC) del 95%. El grado de significación estadística aceptado fue una p <0,05. El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico SPSS 15.0 para Windows. RESULTADOS De las 265 personas que formaban la cohorte al inicio del estudio sólo se pudo estimar el FG en 223 (84,2%). La relación Nefrologia 2010;30(6):653-60 originales y los motivos de exclusión fueron: 25 (9,4%) por presentar un IMC >35 kg/m2 y 17 (6,4%) por otros motivos, como el consumo de fármacos que bloquearan la secreción de creatinina, la presencia de hepatopatía grave y la falta de disponibilidad de cifras de creatinina. Las características de los participantes al inicio del seguimiento, los valores analíticos medios, la frecuencia de los distintos factores de riesgo cardiovascular (FRC), la distribución de la estimación del FG de acuerdo con las fórmulas del Cockcroft-Gault y MDRD y la proporción con tratamiento farmacológico antihipertensivo se exponen en la tabla 1. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 10,7 (IQR 6,5-12,1) años. El seguimiento fue completo en 191 participantes (85,7%) e incompleto en un total de 32 (14,3%). Estos últimos diferían, en comparación con los primeros, en la edad media (68,5 frente a 64,2 años) y el tiempo medio de diagnóstico de hipertensión (149 frente a 82 meses), y la distribución del resto de variables de estudio fue similar en ambos grupos. La supervivencia acumulada, proporción de participantes que permanecieron libres de eventos cardiovasculares al final del estudio, fue del 64,7% (IC del 95%, 57,971,6%). La tasa media de incidencia de ECV durante todo el período de seguimiento fue de 3,6 (IC del 95%, 2,74,4%) por 100 personas hipertensas/año. La distribución de la estimación de FG al inicio del estudio con ambas fórmulas se expone en la tabla 2. La concordancia entre ambas estimaciones fue moderada (kappa = 0,501; IC del 95%, 0,399-0,604). La mayoría de los pacientes se clasificaban en los estadios 2 y 3 mediante ambas fórmulas. Dentro del estadio 3, el estadio 3a era más frecuente: un 86,8% en el caso del cálculo realizado con la fórmula de Cockcroft-Gault y un 76,1% en el de la fórmula MDRD. Los resultados obtenidos en el análisis bivariado, en el que se comparaban los participantes según hubieran sufrido o no algún ECV durante el seguimiento, se exponen en la tabla 3. Sólo la presencia de DM se relacionaba con una mayor probabilidad de presentar, como mínimo, un ECV durante el seguimiento. Por el contrario, el sexo femenino y el FG <60 ml/min/1,73 m2 según la fórmula MDRD se asociaban con un menor riesgo de presentar un ECV. Sin embargo, no se encontró asociación entre la aparición de ECV y el FG estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. En el modelo multivariable final (tabla 4) únicamente el FG > _60 ml/min/1,73 m2 mediante fórmula MDRD y la presencia de DM al inicio del estudio se relacionaron con un mayor riesgo cardiovascular. 655 F.J. Tovillas-Morán et al. FG como predictor de morbimortalidad CV en HTA originales Tabla 1. Características de la cohorte de estudio al inicio del seguimiento (n = 223) Variablesa Total (n = 223) Edad, años 64,8 (10,1) 63,5-66,1 63,7 57,1-70,2 Tiempo desde diagnóstico hipertensión; meses 91,5 (96,7) 78,6-104,4 PA media sistólica en las últimas dos visitas; mmHg 159,2 (18,0) 156,9-161,6 PA media diastólica en las últimas dos visitas; mmHg 89,6 (10,2) 88,3-91,0 Índice de masa corporal; kg/m2 28,3 (3,4) 27,9-28,8 Obesidad; % 33,2 26,8-39,6 Diabetes mellitus; % 14,8 9,9-19,7 Dislipemia; % 42,6 35,9-49,3 Colesterol total; mg/dl 229,7 (44,6) 223,8-235,6 Colesterol HDL; mg/dl 47,6 (12,4) 45,9-49,3 Colesterol LDL; mg/dl 158,1 (41,2) 152,0-164,2 14,3 9,5-19,2 - Ninguno 30,0 23,8-36,3 - Uno 40,0 33,3-46,6 - Dos o más 30,0 23,8-36,3 Hipertrofia ventricular izquierda (VI); % 64,1 57,6-70,6 Variablesa Total ICb del 95% Sexo, % mujeres Fumadores; % ICb del 95% Factores de riesgo cardiovascular añadidos; % (n = 223) Creatinina; mg/dl 1,1 (0,2) Filtrado glomerular según MDRD; ml/min/1,73 m 2 Filtrado glomerural según MDRD <60 ml/min/1,73 m2; % Filtrado glomerular según fórmula de Cockcroft-Gault; ml/min 1,09-1,15 60,1 (11,1) 58,6-61,6 51,6 44,8-58,4 61,1 (15,6) 59,0-63,1 Filtrado glomerular según fórmula de Cockcroft-Gault <60 ml/min/1,73 m2; % 49,8 42,9-56,6 Tratamiento farmacológico antihipertensivo; % 74,4 68,5-80,4 a b Las variables cuantitativas se describen con la media y la desviación estándar (DE). Intervalo de confianza (IC). DISCUSIÓN En el presente estudio, el FG moderadamente reducido no comporta un mayor riesgo cardiovascular. Incluso los pacientes con FG según fórmula MDRD >60 ml/min/1,73 m2 presentan una mayor incidencia de eventos, en sentido contrario al descrito en la literatura2,21. Estos resultados no se confirman con la medida del FG según fórmula de CockcroftGault. La fórmula MDRD es útil para estimar FG inferiores a 60 ml/min/1,73 m2 y tiene tendencia a infraestimar valores superiores14,15,22. Su autor ha descrito recientemente12 la nueva ecuación CKD-EPI que tiene mayor precisión que la MDRD para FG >60 ml/min/1,73 m2. La fórmula de CockcroftGault, que también es adecuada para estos valores de FG, infraestima menos la función renal en valores por encima de 60 ml/min/1,73 m2. 656 Otros trabajos han obtenido resultados contradictorios en cuanto al comportamiento de la fórmula MDRD según los estadios de insuficiencia renal. En un estudio realizado en nuestro medio con una cohorte retrospectiva de población general entre 35 y 75 años de edad y en estadio 3 de función renal (FG entre 30 y 60 ml/min/1,73 m 2), Buitrago et al 14 describían que la fórmula de Cockcroft-Gault detectaba más ERC oculta en hombres, con mayor riesgo cardiovascular y más edad. MDRD, en cambio, lo hacía más en el caso de mujeres, con más obesidad, cifras más elevadas de presión arterial diastólica y triglicéridos. La ecuación MDRD podría obviar, pues, casos de gran importancia desde el punto de vista de prevención cardiovascular. La concordancia hallada por estos autores entre las estimaciones realizadas con ambas fórmulas era moderada, resultado similar al observado en el presente estuNefrologia 2010;30(6):653-60 F.J. Tovillas-Morán et al. FG como predictor de morbimortalidad CV en HTA originales Tabla 2. Distribución de la población de estudio según los valores de filtrado glomerular (FG) al inicio del estudio estimados con las fórmulas de MDRD y Cockcroft-Gault FG (ml/min/1,73 m2) según Cockcroft-Gault FG (ml/min/1,73 m ) según MDRD FG >90 FG 60-89 FG 30-59 FG 15-29 FG <15 FG >90 1 1 0 0 0 2 FG 60-89 8 74 24 0 0 106 FG 30-59 1 27 85 1 0 114 2 Total FG 15-29 0 0 0 1 0 1 FG <15 0 0 0 0 0 0 Total 10 102 109 2 0 223 dio. Por otra parte, al igual que en nuestro estudio, tampoco evidenciaron relación entre la ERC oculta detectada por una u otra fórmula y la morbimortalidad car- diovascular 23. Lo mismo ha ocurrido en otros estudios de mayor tamaño muestral, como el NHANES-I 24, en población general norteamericana. Tabla 3. Características al inicio del estudio de los pacientes que completaron el seguimiento (n = 191) según la aparición o no de eventos cardiovasculares (ECV) durante el mismo Variablesa (n = 191) Edad, años Sexo, % mujeres ECV Total No Sí (n = 125) (n = 66) p 64,2 (10,3) 63,2 (11,0) 66,0 (8,8) 0,125 63,4 68,8 53,0 0,031 0,968 Tiempo desde diagnóstico hipertensión; meses 82,0 (85,8) 85,1 (92,9) 76,7 (68,3) PA media sistólica en las últimas dos visitas; mmHg 158,7 (18,1) 159,7 (19,1) 156,8 (15,9) 0,287 PA media diastólica en las últimas dos visitas; mmHg 89,7 (9,9) 90,7 (9,2) 87,7 (10,8) 0,099 Índice de masa corporal; kg/m2 28,2 (3,3) 28,4 (3,2) 27,9 (3,6) 0,327 Obesidad; % 31,9 30,4 34,8 0,531 Diabetes mellitus; % 13,6 8,8 22,7 0,008 Dislipemia; % 42,4 45,6 36,4 0,219 229,5 (45,7) 227,6 (45,5) 233,1 (46,3) 0,427 0,070 Colesterol total; mg/dl Colesterol HDL; mg/dl 48,2 (12,8) 49,3 (13,4) 45,9 (9,7) Colesterol LDL; mg/dl 158,3 (42,7) 158,1 (44,7) 158,9 (38,8) 0,911 Fumadores; % 14,1 12,8 16,7 0,466 Factores de riesgo cardiovascular añadidos; % 69,1 68,0 71,2 0,648 0,785 - Ninguno 30,9 32,0 28,8 - Uno 40,3 40,8 39,4 - Dos o más 28,8 27,2 31,8 Hipertrofia ventricular izquierda (VI); % 62,3 60,8 65,2 Creatinina; mg/dl 0,555 1,1 (0,2) 1,1 (0,2) 1,1 (0,2) 0,264 60,5 (10,6) 59,1 (11,0) 63,3 (9,3) 0,009 49,7 57,6 34,8 0,003 61,6 (15,0) 61,6 (16,2) 61,6 (12,4) 0,992 de Cockcroft-Gault <60 ml/min/m2; % 48,7 52,0 42,4 0,208 Tratamiento farmacológico antihipertensivo; % 72,8 72,0 74,2 0,741 Filtrado glomerular según MDRD; ml/min/1,73 m2 Filtrado glomerular según MDRD <60 ml/min/1,73 m2; % Filtrado glomerular según fórmula de Cockcroft-Gault; ml/min/1,73 m2 Filtrado glomerular según fórmula a Las variables cuantitativas se describen con la media y la desviación estándar (DE). Nefrologia 2010;30(6):653-60 657 F.J. Tovillas-Morán et al. FG como predictor de morbimortalidad CV en HTA originales Tabla 4. Modelo final de regresión de Cox para determinar el poder predictivo de eventos cardiovasculares de las variables de estudio a los 12 años de seguimiento de la cohorte de personas hipertensas (n = 223) Variables Edad >65 años Comparación Coeficiente beta Error estándar Hazard Ratio (IC del 95%) p Frente a <65 años 0,492 0,260 1,6 (0,98-2,72) 0,058 Frente a FG <60 ml/min/1,73 m2 0,832 0,281 2,3 (1,33-4,00) 0,003 Frente a hombre –0,450 0,264 0,6 (0,38-1,07) 0,637 Sí frente a no 0,637 0,301 1,9 (1,05-3,41) 0,035 FG según MDRD >60 ml/min/1,73 m2 Mujer Diabetes Esto cuestiona la importancia del FG como herramienta predictiva de riesgo cardiovascular por sí sola, o al menos la utilidad del estadio3 considerado como un bloque25. Ciertamente, distintos estudios observaron que el riesgo aumentaba significativamente con FG inferiores a 45 ml/min/1,73 m2 ( estadio 3b), siendo el riesgo de los pacientes con FG superior (estadio 3a) comparable a los de función renal normal2,26. En nuestro estudio la mayoría de pacientes en estadio3 corresponden al estadio3a, tanto por fórmula de Cockcroft-Gault como por MDRD. La controversia entre fórmulas persiste incluso en los estadios más avanzados de insuficiencia renal (4 y 5), para los que algunos autores proponen la superioridad de la fórmula de Cockcroft-Gault frente a la MDRD27. Asimismo, la edad avanzada atenúa la relación del FG estimado con la morbimortalidad según han mostrado algunos estudios28. Otros autores29 no han registrado ningún incremento de la mortalidad en ancianos con FG entre 45 y 59 ml/min/1,73 m2. Otros factores, como el sexo, también podrían influir en el valor pronóstico del FG: se ha descrito una menor correlación en mujeres25,30 que, precisamente, son mayoría en nuestra muestra. En relación con otros estudios2-4 que sí han encontrado relación entre FG reducido y morbimortalidad cardiovascular, un primer bloque correspondía a población general. La edad media en nuestro estudio es superior a la de los pacientes de Go et al. y de Hallan et al., lo que puede contribuir a un distinto riesgo cardiovascular y a variar la importancia pronóstica de la función renal. El trabajo de Keith et al., con una edad media de la muestra similar a la nuestra, observó que las diferencias pronósticas entre los estadios 2 y 3 eran inferiores al 5%, con significación estadística en grandes muestras, pero no en aquellas menos numerosas como la nuestra. Asimismo, en el trabajo de Go et al. se describió que las mayores diferencias pronósticas se establecían con FG <45 ml/min/1,73 m2 (estadios 3b a 5), sobre todo entre 60 y 80 años, y con FG <30 ml/min/1,73 m2 en mayores de 80 años, siendo francamente menores entre estadios con mejor función renal. En estudios en población hipertensa, Ruilope et al.31 sí evidenciaron un valor predictivo del FG, pero en pacientes con alto riesgo cardiovascular. 658 Nuestro estudio presenta, por otra parte, ciertas limitaciones. Una de ellas radicaba en una mayor probabilidad de pérdidas por la larga duración del seguimiento (mayor que la de otros trabajos), lo que puede aumentar la posibilidad de un sesgo de selección que repercutiera en la validez interna. Sin embargo, una serie de estrategias17 permitieron que el porcentaje de pérdidas fuera finalmente del 14,3%. Otro inconveniente sería la falta de seguimiento de algunos parámetros, como la evolución del FG en el tiempo. Esto podría ser de gran importancia, ya que recientemente se ha descrito que la velocidad de declive de la función renal en personas de >65 años es más importante en relación al riesgo cardiovascular que la creatinina basal32. Tampoco se registraron sistemáticamente al inicio del estudio la albuminuria o la proteinuria. En 1993 su determinación no figuraba en los protocolos de evaluación del paciente hipertenso. Diversos estudios han hecho hincapié en la importancia de este parámetro con valor pronóstico superior al FG estimado por MDRD. Hemmelgarn et al.26 observaron un mayor riesgo cardiovascular y la progresión de deterioro renal en pacientes con estadios 1-2 y proteinuria en comparación con pacientes en estadio 3a sin ella. Asimismo, el estudio PREVEND33 demostró que individuos con FG <60 ml/min/1,73 m2 sin proteinuria no presentan mayor riesgo cardiovascular que los de FG superior. Combinar FG reducido y proteinuria podría mejorar la predicción de riesgo25,26,34. Otros marcadores, como la cistatina C, han demostrado recientemente ser predictores de riesgo cardiovascular y de afectación renal en pacientes ancianos con FG >60 ml/min/1,73 m2, en mayor medida que el FG según MDRD25,35, como ocurre con la citada fórmula CKD-EPI15. Sin embargo, se tiene poco acceso a ambos métodos en AP. Finalmente, no se evaluó la esperable influencia del tratamiento antihipertensivo u otros, como el hipolipemiante o el antiagregante, durante el seguimiento. En conclusión, el presente estudio no evidencia un mayor riesgo cardiovascular en población hipertensa con FG moderadamente reducido. Las fórmulas estimativas de FG, por sí solas, recomendadas actualmente por las guías de práctica clínica, podrían ser de Nefrologia 2010;30(6):653-60 F.J. Tovillas-Morán et al. FG como predictor de morbimortalidad CV en HTA menor utilidad para la predicción de ECV en hipertensión arterial, al no reflejar el riesgo real de algunas poblaciones importantes. Podría ser recomendable considerar la redefinición de los valores de función renal de riesgo (estadios 3 o 3b) y evaluar el posible beneficio de incorporar el sexo y el valor de la albuminuria para mejorar el valor predictivo del FG estimado. Los pacientes hipertensos con estadios 2-3a son los más prevalentes en AP y, por tanto, en los que es más necesario definir las mejores estrategias de prevención cardiovascular. Agradecimientos Este estudio ha sido posible, en primer lugar, gracias a la colaboración de todo el EAP «Gòtic» de Barcelona que ha contribuido al seguimiento óptimo de los pacientes. Además, ha contado con el apoyo del IDIAP Jordi Gol, así como la ayuda (FIS Exp. PI040356) del Instituto de la Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación. Los autores del estudio declaran la no existencia de conflictos de intereses. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Kaplan NM. Clinical Hypertension (9.ª ed.) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. 2. 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Cerezo, R. Macías, E. García de Vinuesa, C. Martínez del Viejo, J. Villa, R. Martínez Gallardo, F. Ferreira, R. Hernández-Gallego Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz Nefrologia 2010;30(6):661-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10491 RESUMEN Introducción: La resistencia a la insulina (RI) es una alteración prevalente en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Su relación con la morbilidad cardiovascular (CV) y la mortalidad en la ERC ha sido poco estudiada. Objetivos: Los objetivos de este estudio fueron determinar la relación de la RI con la progresión de la ERC, el desarrollo de nuevos eventos CV y la mortalidad por cualquier causa en pacientes con ERC prediálisis. Material y métodos: Estudio de cohorte prospectivo observacional en el que se incluyeron 365 pacientes no diabéticos (63 ± 16 años, 169 mujeres) con un filtrado glomerular <30 ml/min. El grado de RI fue estimado mediante el parámetro «Homeostasis Model Assessment» (HOMA). Los sucesos evolutivos analizados fueron: progresión de ERC (entrada en diálisis o duplicar creatinina sérica inicial), desarrollo de nuevos procesos CV, o la mortalidad por cualquier causa. Resultados: Los pacientes con valores HOMA en el tercil inferior (<3,13) mostraron una progresión más lenta de la ERC en un modelo de regresión de Cox ajustado a edad, sexo, filtrado glomerular basal, índice de masa corporal y proteinuria, (razón de riesgo = 0,72; p = 0,03). Durante el período total de seguimiento 51 pacientes desarrollaron nuevos eventos CV y 103 fallecieron. Los valores HOMA no se relacionaron con el desarrollo de nuevos eventos CV ni con la mortalidad en modelos no ajustados o ajustados a edad, sexo, índice de comorbilidad, albúmina sérica y proteína C reactiva. Conclusiones: En conclusión, la progresión de la ERC fue más lenta en pacientes con los valores HOMA más bajos, aunque este parámetro no fue capaz de predecir el desarrollo de nuevos eventos cardiovasculares o la mortalidad. Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Mortalidad. Progresión insuficiencia renal. Resistencia insulina. Riesgo cardiovascular. Correspondencia: Francisco Caravaca Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Avda. Elvas, s/n. 06080 Badajoz. [email protected] Insulin resistance in chronic kidney disease: its clinical characteristics and prognostic significance ABSTRACT Introduction: Insulin resistance (IR) increases significantly the risk for cardiovascular disease (CV) in the general population. IR is a common metabolic disorder in patients with chronic kidney disease (CKD). However, the influence of IR on the evolution of CKD patients has scarcely been studied. Objective: This study aims to determine whether IR is associated with the progression of CKD, the development of new CV events, or all-cause mortality of non-diabetic patients with CKD stage 4 or 5 not yet on dialysis. Material and methods: The study group consisted of 365 non-diabetic patients (63 ± 16 year, 169 females) with GFR <30 ml/min. The degree of IR was estimated by the Homeostasis Model Assessment parameter (HOMA). The outcome measures were: progression of CKD (composite of initiation of dialysis or doubling of baseline serum creatinine level), new cardiovascular events, and all-cause mortality. Unadjusted and multivariable-adjusted relative risks were calculated for HOMA either as a continuous or qualitative variable (tertiles), using Cox proportional hazards models. Results: Mean HOMA value (± SD) was 4.28 ± 2.07. HOMA values correlated significantly with body mass index (beta = 0.37; p <0.0001), plasma triglycerides (beta = 0.22; p <0.0001), plasma albumin (beta = 0.19; p = 0.007), and serum phosphate (beta = 0.17; p = 0.031). Progression of CKD was observed in 234 patients (64%) with a median follow-up of 542 days. Patients with HOMA values in the lower tertile (<3.13) showed a slower progression of CKD than that of the rest of study patients (log rank 4.16, p <0.05). In adjusted models for age, sex, baseline GFR, body mass index, and proteinuria, HOMA values in the lower tertile entered as an independent variable in the best predictive equation for progression of CKD (HR 0.72, p <0.03). Fifty-one patients developed a new CV event and 103 patients died during the study period (median followup of 1,103 days). HOMA did not relate to the develop661 originales ment of new CV events or all-cause mortality in unadjusted or adjusted models for age, sex, comorbid index, plasma albumin, and C-reactive protein. Conclusions: In conclusion, progression of renal disease was slower in those non-diabetic CKD patients with low HOMA values; however, HOMA values did not relate to the development of new CV events or all-cause mortality. Key words: Chronic kidney disease. Mortality. Progression renal insufficiency. Insulin resistance. Cardiovascular risk. INTRODUCCIÓN La resistencia a la insulina (RI), caracterizada por un déficit funcional de esta hormona a pesar de niveles plasmáticos elevados, conduce a una serie de alteraciones en la composición de los lípidos plasmáticos, coagulación, función endotelial, resistencias vasculares, cambios endocrinos y obesidad, que en conjunto incrementan el riesgo de desarrollo de hipertensión arterial y aterosclerosis acelerada1-4. Este aumento del riesgo cardiovascular asociado con la RI ha sido demostrado en la población general1-4. Una alta proporción de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) muestran datos bioquímicos compatibles con RI5-8, incluso en los estadios más tempranos de insuficiencia renal. Aunque esta alteración metabólica asociada a la uremia fue descrita por primera vez en los años ochenta por DeFronzo y Alvestrand9,10, sus mecanismos fisiopatológicos no son todavía bien conocidos. Los pacientes con ERC tienen un riesgo muy elevado de desarrollo de enfermedades cardiovasculares (CV)11,12, y la asociación de estos procesos con los factores tradicionales de riesgo CV es peculiar13. No existen muchos estudios sobre el papel que desempeña la RI en el desarrollo de enfermedad CV y mortalidad en la población con ERC7,14-16. F. Caravaca et al. Resistencia a la insulina en la enfermedad renal presentar un estado clínico estable sin enfermedad intercurrente aguda en el momento del estudio basal y no estar en tratamiento con corticoides u otros medicamentos con acción «contra-insular» significativa. La etiología de la insuficiencia renal fue: no filiada (154 pacientes), glomerulonefritis primarias (76 pacientes), nefritis intersticial crónica (66 pacientes), poliquistosis (31 pacientes), nefropatía isquémica (30 pacientes), y otras etiologías (8 pacientes). Aunque ninguno de los pacientes incluidos padecía diabetes mellitus, sí fueron frecuentes otras procesos comórbidos: 41 pacientes tenían historia previa de cardiopatía isquémica, 55 de insuficiencia cardíaca, 61 de enfermedad vascular cerebral o periférica, 23 de enfermedad maligna, 40 de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y 19 pacientes tenían otras comorbilidades significativas. Los fármacos prescritos con más frecuencia fueron antihipertensivos (inhibidores de la enzima de conversión, bloqueadores de los receptores de la angiotensina, betabloqueantes), diuréticos, estatinas, antiagregantes y quelantes del fósforo. Datos clínicos y análisis de laboratorio Además de los datos demográficos, se incluyeron las mediciones de la presión arterial sistólica y diastólica, y el índice de masa corporal. El grado de comorbilidad fue cuantificado por el método de Davies et al.17. Por su potencial relación con la resistencia a la insulina, también se incluyeron como variables la toma habitual de fármacos tales como betabloqueantes, diuréticos, e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA). Pacientes Se extrajo sangre a los pacientes tras un ayuno prolongado (al menos 8 horas) para determinación de los siguientes parámetros: hemograma, glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, calcio, fósforo, colesterol total, triglicéridos, albúmina (Multianalizador Advia Chemistry, Siemens Healthcare Diagnostics) y bicarbonato venoso (ABL 800 FLEX analyzer). La concentración plasmática de proteína C reactiva de alta sensibilidad fue determinada mediante nefelometría (N High Sensitivity CRP, Behring, Marburg, Alemania). Las concentraciones plasmáticas de PTH se determinaron mediante IRMA (1-84 N-tact PTH IRMA Diasorin). Se incluyeron 365 pacientes (edad media 63 ± 16 años, 169 mujeres) con enfermedad renal crónica estadio 4-5, seguidos en la consulta de enfermedad renal crónica avanzada (ERCA). Los criterios de inclusión fueron: edad superior a 18 años, no haber sido diagnosticado de diabetes mellitus, presentar una glucemia basal en ayunas inferior a 126 mg/dl, El filtrado glomerular se estimó mediante la fórmula MDRD-4. La tasa de catabolismo proteico (PNPNA) se calculó a través de la excreción del nitrógeno ureico mediante las fórmulas combinadas de Cottini et al. y Maroni et al., según la descripción de Bergström et al.18. El PNPNA fue corregido al peso real del paciente. Los objetivos de este estudio fueron determinar la prevalencia y las características clínicas y bioquímicas asociadas a la RI en una población de pacientes con ERC avanzada prediálisis, y establecer el valor pronóstico de la RI en la progresión de la ERC, el desarrollo de nuevos procesos CV y la mortalidad por cualquier causa. MATERIAL Y MÉTODOS 662 Nefrologia 2010;30(6):661-8 F. Caravaca et al. Resistencia a la insulina en la enfermedad renal Las concentraciones plasmáticas de insulina se determinaron mediante ensayo inmunométrico con dos sitios de unión, quimioluminiscente en fase sólida (Immulite® 2000 Immunoassay System Siemens Healthcare Diagnostics). Los coeficientes de variación intraensayo y total fueron del 6,1 y del 7,1%, respectivamente. Para establecer el grado de resistencia a la insulina se utilizó el parámetro Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance (HOMA)19, cuya utilidad y fiabilidad han sido validadas en pacientes con insuficiencia renal crónica20. Este parámetro se calcula mediante la fórmula: insulina en ayunas (µU/ml) x glucosa en ayunas (mmol/l)/22,5. Diseño del estudio y análisis estadístico Este estudio se divide en dos partes, una primera consistente en un análisis transversal en el que se describen las características clínicas y analíticas asociadas al grado de resistencia a la insulina y una segunda, en la que a través de un análisis prospectivo se intenta establecer el valor pronóstico del parámetro HOMA sobre tres sucesos evolutivos: a) progresión de la ERC, definida como comienzo de diálisis o duplicar la creatinina sérica basal; b) desarrollo de nuevos procesos cardiovasculares agudos severos (infarto de miocardio, angina inestable, necesidad de intervención coronaria, accidentes cerebrovasculares transitorios o establecidos, o isquemia severa de miembros inferiores), y c) muerte por cualquier causa. Los pacientes fueron seguidos tras la evaluación inicial con visitas regulares cada 1-3 meses mientras continuaron en consulta ERCA, o a través de la comunicación de cualquier cambio evolutivo después del inicio de diálisis, siendo censurados en caso de muerte por cualquier causa, trasplante renal, pérdida de seguimiento (16 pacientes), o finalización del período de estudio (1 de noviembre 2008). La fecha de censura que se tomó en los pacientes perdidos fue la de la última consulta. originales Para analizar las variables que mejor se asociaban al parámetro HOMA (variable continua), se utilizaron modelos de regresión lineal multivariable, con elección de covariables de forma automática mediante el proceso de eliminación condicional (hacia atrás). Para establecer si existía una asociación independiente entre el parámetro HOMA y los sucesos evolutivos de estudio se utilizaron modelos multivariables de riesgo proporcional de Cox, y se determinaron los riesgos relativos e intervalos de confianza del 95%. El parámetro HOMA fue analizado tanto de forma continua como de forma discreta (terciles). Los modelos fueron ajustados con la introducción de variables o factores de riesgo con influencia potencial sobre los sucesos finales de estudio (edad, sexo, índice de comorbilidad, albúmina plasmática, proteína C reactiva, función renal residual, proteinuria, etc.). La elección de las variables que mejor ajustaron los modelos se realizó de forma automática mediante el proceso de eliminación progresiva condicional. Para confirmar la proporcionalidad de riesgo en todos los estudios de supervivencia se examinaron los gráficos resultantes de correlacionar el logaritmo (–logaritmo de la tasa de supervivencia) con el logaritmo del tiempo de supervivencia, así como los gráficos de los residuos parciales de cada covariable frente al tiempo de supervivencia. El porcentaje de datos ausentes fue menor del 1% en todas las variables. Las variables cuantitativas perdidas fueron repuestas con el valor de la medía aritmética del resto de los datos presentes. Los datos de este estudio se presentan como media y desviación estándar (± DE), o como mediana y rangos intercuartiles o valor mínimo-máximo. Una p <0,05 fue considerada como estadísticamente significativa. El análisis estadístico y los gráficos se realizaron con el programa SPSS versión 15.0 (SPSS, Chicago, EE.UU.). La mediana de seguimiento hasta el comienzo de diálisis fue de 542 días (rangos intercuartiles: 221-922 días), y la mediana de seguimiento hasta el fallecimiento o censura fue de 1103 días (rangos intercuartiles: 643-1.707 días). RESULTADOS La comparación de variables continuas entre grupos se realizó mediante análisis de la varianza (ANOVA) o test de Kruskal-Wallis, según las características de distribución de las variables. Las comparaciones post hoc fueron realizadas mediante el test de Scheffe. Para la comparación de dos variables continuas independientes se utilizó el test de la t de Student para muestras no apareadas, o el test no paramétrico de Mann-Whitney según las características de distribución de las variables. Para la comparación de variables discretas se utilizó el test de la chi-cuadrado. Los niveles medios de insulina y del parámetro HOMA en el grupo de estudio fueron: 17,31 ± 7,54 mU/ml y 4,28 ± 2,07 mU/ml x mmol/l, respectivamente. Nefrologia 2010;30(6):661-8 Características clínicas asociadas a la resistencia a la insulina En la tabla 1 se exponen las características clínicas y bioquímicas de los pacientes agrupados por terciles de la frecuencia de distribución del parámetro HOMA. No se observaron diferencias significativas en la edad, sexo, índice de comorbilidad, porcentaje de pacientes con cardiopatía isquémica y proteinuria. Los pacientes en el tercil superior tenían un fil663 F. Caravaca et al. Resistencia a la insulina en la enfermedad renal originales Tabla 1. Características clínicas y bioquímicas de los pacientes agrupados según terciles del parámetro HOMA Tercil inferior Tercil medio Tercil superior Edad, años 60 ± 19 66 ± 14 62 ± 15 Sexo, H/M 72/50 61/61 63/58 - Ausente 74 61 74 - Leve-Moderada 37 52 40 - Severa 11 9 7 Con antecedentes de cardiopatía isquémica, % 12 12 11 Comorbilidad Con antecedentes de otros procesos vasculares, % 18 17 15 Índice de masa corporal, kg/m2 26,3 ± 4,7 28,1 ± 4,9a 30,2 ± 5,6b PAS, mmHg 147 ± 25 153 ± 23 149 ± 25 PAD, mmHg 86 ± 13 85 ± 11 87 ± 13 Filtrado glomerular, ml/min/1,73 m 15,58 ± 5,89 14,64 ± 4,71 13,12 ± 4,08c Proteinuria, mg/24 h 1723 ± 1732 2 2.000 ± 2.458 1.819 ± 2.223 Ácido úrico sérico, mg/dl 7,4 ± 1,9 7,7 ± 1,9 7,6 ± 2,3 Albúmina plasmática, g/dl 3,84 ± 0,54 3,81 ± 0,50 3,98 ± 0,40e Colesterol total plasmático, mg/dl 193 ± 56 203 ± 45 194 ± 49 Triglicéridos plasmáticos, mg/dl 115 ± 51 126 ± 61 171 ± 111b Calcio total sérico, mg/dl 9,19 ± 0,81 9,25 ± 0,84 9,42 ± 0,90 Fósforo sérico, mg/dl 4,65 ± 0,98 4,62 ± 0,97 5,00 ± 1,12d Bicarbonato sérico, mmol/l 21,2 ± 3,4 21,9 ± 4,1 20,6 ± 3,7e Tasa de catabolismo proteico, g/kg/24 h 1,03 ± 0,32 1,08 ± 0,28 1,07 ± 0,27 Proteína C reactiva, mg/l 8,86 ± 13,99 9,58 ± 17,82 9,14 ± 14,54 PTH, pg/ml 217 ± 185 244 ± 164 301 ± 274c Ferritina, ng/ml 216 ± 248 115 ± 129 148 ± 175 2,26 3,92 6,67 (0,73-3,13) (3,14-4,90) (4,93-11,88) 66 69 67 HOMA, mU/ml x mmol/l (mín.-máx.) IECA/ARA, % pacientes a Betabloqueante, % pacientes 19 17 16 Diuréticos, % pacientes 48 57 52 a d p <0,05 tercil medio frente a tercil inferior; b p <0,0001 tercil superior frente al resto de terciles; c p <0,01 tercil superior frente al tercil inferior; p <0,05 tercil superior frente al resto de terciles; e p <0,05 tercil superior frente a tercil medio. trado glomerular significativamente inferior al de los del tercil inferior. Los pacientes en los terciles superiores de HOMA tenían un índice de masa corporal más elevado que los del tercil inferior. Aunque no se observaron diferencias en las concentraciones de colesterol plasmático total, los pacientes en el tercil superior HOMA mostraron unos niveles de triglicéridos significativamente superiores al de los del resto de los terciles. Los niveles de fósforo sérico también fueron más elevados en los pacientes del tercil superior que en los del resto de los terciles. Otras diferencias significativas entre terciles se observaron con la albúmina plasmática, bicarbonato y PTH (tabla 1). Los niveles de proteína C reactiva fueron similares, y no existían diferencias significativas en los fármacos prescritos en los tres subgrupos (tabla 1). 664 Mediante regresión lineal múltiple, las variables que entraron a formar parte de la mejor ecuación predictiva para los valores HOMA fueron: el índice de masa corporal, los triglicéridos, la albúmina plasmática y los niveles de fósforo sérico (tabla 2). Relación entre resistencia a la insulina y progresión de la ERC Durante el período de seguimiento, 234 pacientes (64%) cumplieron el criterio de progresión de la ERC (6 pacientes duplicaron la creatinina sérica inicial, y 228 comenzaron diálisis). Mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier (figura 1) se observó que sólo los pacientes en el tercil inferior HOMA mostraban una supervivencia más prolongada sin los criterios de progresión de la ERC (terNefrologia 2010;30(6):661-8 F. Caravaca et al. Resistencia a la insulina en la enfermedad renal originales Tabla 2. Variables asociadas con el parámetro HOMA mediante regresión lineal múltiple Variable Coeficiente B IC 95% coeficiente B Beta p 0,138 0,102 ; 0,174 0,357 <0,0001 Índice de masa corporal, kg/m2 Triglicéridos, mg/dl 0,005 0,003 ; 0,008 0,217 <0,0001 Albúmina, g/dl 0,807 0,414 ; 1,199 0,189 <0,0001 0,157 0,0001 Fósforo sérico, mg/dl 0,311 0,130 ; 0,493 Constante –4,976 –7,133 ; –2,819 R2 = 0,233. cil inferior frente al resto de los pacientes: log rank = 4,19; p = 0,04). rank = 0,117; NS), ni con la mortalidad por cualquier causa (log rank = 2,64; p = 0,267). En el análisis de regresión de Cox, ajustado a variables potencialmente relacionadas con la progresión de la ERC (edad, sexo, índice de masa corporal, presión arterial sistólica y diastólica, filtrado glomerular basal, proteinuria, hemoglobina, albúmina, fósforo, bicarbonato, diabetes, y tratamiento antiangiotensina, antagonistas del calcio y diuréticos), presentar un HOMA en el tercil inferior seguía asociándose de forma significativa con una progresión más lenta de la ERC (tabla 3 y figura 2). En modelos de regresión de Cox ajustados a edad, sexo, índice de masa corporal, índice de comorbilidad, albúmina plasmática, proteína C reactiva, filtrado glomerular basal, proteinuria, fósforo sérico, y medicación antihipertensiva, el parámetro HOMA tanto en forma continua como en terciles, no se asoció ni con el desarrollo de nuevos procesos CV (relación de riesgo para variable continua = 1,106; IC 95%, 0,901-1,358; p = 0,337), ni con la mortalidad por cualquier causa (RR variable continua = 1,091; IC 95%, 0,991-1,200; p = 0,076). Relación entre resistencia a la insulina y desarrollo de nuevos episodios de enfermedad cardiovascular o mortalidad Durante el período de seguimiento, 51 pacientes presentaron un nuevo episodio cardiovascular y 104 fallecieron por cualquier causa. Mediante curvas de supervivencia de KaplanMeier, no se observó una relación significativa entre los terciles de HOMA y el desarrollo de nuevos episodios CV (log La estratificación de los modelos para un índice de masa corporal superior o inferior a 30 kg/m2 no modificó de forma sustancial los resultados, aunque la relación entre el parámetro HOMA y la mortalidad se situó en el límite de la significación estadística (RR terciles HOMA = 1,28; p = 0,060). DISCUSIÓN Los resultados de este estudio muestran que el grado de severidad de la resistencia a la insulina en la ERCA se asocia con la obesidad, niveles de triglicéridos, albúmina y fósforo plasmáticos. Otros parámetros que se asocian de forma univariable con los valores HOMA son el filtrado glomerular, bicarbonato sérico y PTH. Sin embargo, ni las cifras de presión arterial ni los niveles de proteína C reactiva o la magnitud de la proteinuria mostraron una relación significativa con los valores HOMA. Aunque no existen valores de referencia de la normalidad para el parámetro HOMA (en teoría un joven sano debería tener un valor igual a uno19), las cifras que presentaron los pacientes incluidos en este estudio fueron muy elevadas (dos tercios de los pacientes tenían un valor >3), lo que confirma la alta prevalencia de esta alteración metabólica en la ERC no diabética. Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia sin criterios de progresión de la ERC según terciles de HOMA. Nefrologia 2010;30(6):661-8 La obesidad es una característica clínica muy prevalente en la ERC21. La RI y la hiperinsulinemia asociada con la obesidad 665 F. Caravaca et al. Resistencia a la insulina en la enfermedad renal originales Tabla 3. Parámetros incluidos en la mejor ecuación predictiva sobre la progresión de la ERC estimada mediante regresión de Cox Variable Relación riesgoa IC 95% Relación riesgo p 0,98 0,97 ; 0,99 <0,0001 <0,004 Edad, años Sexo (1 = hombre) 1,52 1,15 ; 2,00 Índice de masa corporal, kg/m2 0,97 0,94 ; 0,99 0,023 Albúmina plasma, g/dl 0,57 0,42 ; 0,79 <0,0001 1,09 1,03 ; 1,15 0,005 Filtrado glomerular basal, ml/min/1,73 m 0,87 0,84 ; 0,91 <0,0001 Fósforo sérico, mg/dl 1,32 1,14 ; 1,53 <0,0001 Tercil inferior HOMA (0,1) 0,72 0,54 ; 0,97 0,032 Proteinuria, g/24 h 2 No entraron a formar parte de la mejor ecuación predictiva: diabetes, presión arterial sistólica, diastólica, hemoglobina, bicarbonato, triglicéridos, medicamentos antiangiotensina, antagonistas del calcio, diuréticos. a Relación de tasas instantáneas («hazard ratio»). muestran una asociación significativa entre los valores HOMA y los triglicéridos plasmáticos, lo que sugiere un papel importante de la RI en el desarrollo de esta dislipemia en la ERC. La relación positiva entre los valores HOMA y las concentraciones de albúmina plasmática es un dato destacable en el presente estudio. La concentración de albúmina plasmática refleja la presencia y severidad de distintos procesos que tienen un impacto negativo en la evolución de los pacientes con ERC (p. ej., desnutrición, inflamación, hipervolemia, etc.), y así este parámetro es considerado como un «índice clínico de enfermedad»25, determinante de mortalidad en la mayoría de los estudios en pacientes con ERC. Figura 2. Curvas de supervivencia en pacientes con HOMA en el tercil inferior (línea discontinua) y el resto de los pacientes de estudio (línea continua). El modelo es una estimación tras ajuste con edad, sexo, índice masa corporal, albúmina, proteinuria, fósforo han sido implicadas en el desarrollo de enfermedad renal y de aterosclerosis acelerada22,23. La obesidad fue muy prevalente en los pacientes incluidos en el presente estudio, y determinó de forma significativa el grado de severidad de la RI, sugiriendo una relación patogénica en el desarrollo de esta alteración metabólica, independiente de la atribuible a la uremia. La hipertrigliceridemia es una dislipemia asociada patogénicamente a la RI3,4. Esta alteración lipídica también es muy frecuente en la ERC24. Los resultados del presente estudio 666 En pacientes en hemodiálisis, el parámetro HOMA se relaciona positivamente tanto con la tasa de síntesis como con la de degradación proteica muscular, aunque con una tendencia a asociarse negativamente con el balance neto de proteínas musculares26. Mientras que estos hallazgos sugieren un efecto negativo de la RI sobre el estado de nutrición, otros estudios en pacientes con ERC prediálisis muestran que la cantidad de ingesta proteica determina el grado de hiperinsulinemia y sensibilidad a la insulina, mejorando la RI con dietas bajas en proteínas y fósforo27-29. Una posible explicación a la asociación positiva entre HOMA y albúmina plasmática podrían ser las diferencias en la ingesta proteica y estado de nutrición entre pacientes. Aunque los pacientes en el tercil inferior de HOMA del presente estudio mostraban una tasa de catabolismo proteico (PNNA) inferior a la de los pacientes en los terciles superiores, las diferencias no fueron significativas, y por tanto no se puede aceptar esta hipótesis. Los niveles de fósforo plasmático también se asociaron positivamente con los valores de HOMA. Redundando en la hiNefrologia 2010;30(6):661-8 F. Caravaca et al. Resistencia a la insulina en la enfermedad renal originales pótesis anterior, una ingesta inadecuada al grado de insuficiencia renal podría ayudar a explicar este hallazgo. Una reducción de fósforo en la dieta ha demostrado mejorar el grado de RI en pacientes con ERC28. También hay que señalar el vínculo potencial que tiene la insulina sobre la excreción urinaria de fósforo. La insulina posee un efecto antifosfatúrico30,31, antagonizando incluso la acción fosfatúrica de la PTH32. En el presente estudio no se realizaron balances de fósforo y, por tanto, no es posible confirmar esta hipotética relación entre RI y fósforo. progresión de ERC utilizados en el presente estudio no son tan fiables como la medida o estimación de los cambios del filtrado glomerular durante el período de seguimiento. La hiperinsulinemia y la RI predisponen al desarrollo o al agravamiento de la hipertensión arterial, y al desarrollo y a la progresión de la ERC a través de mecanismos como el aumento de la reabsorción renal de sodio, incremento de la actividad simpática, alteraciones de la función endotelial y del podocito, dislipemia, hiperglucemia, y aumento de la actividad renina-angiotensina33. En algunos estudios se ha observado una relación entre el parámetro HOMA y la tasa de progresión de la ERC en pacientes con glomerulonefritis34, y entre los niveles plasmáticos de insulina y la tasa de progresión del deterioro renal asociado con la edad35. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS La progresión de la ERC, según los criterios establecidos en el presente estudio, fue más lenta en pacientes con un menor grado de RI (tercil inferior). Aunque el hallazgo es estadísticamente significativo, incluso después del ajuste con otros determinantes de la progresión de la ERC, y consistente con los potenciales efectos negativos de la hiperinsulinemia, la relevancia clínica de este hallazgo no parece muy importante, si lo comparamos con el efecto que tienen otros factores (proteinuria, edad, fósforo, etc.) en la progresión de la ERC. Aunque la RI se considera un factor de riesgo cardiovascular y de mortalidad en la población general1-4, el impacto de esta alteración metabólica en la población con ERC es controvertido7,14-16. En la ERC, la asociación entre RI y mortalidad sólo se ha descrito en pacientes japoneses14,16, mientras que en otros grupos étnicos no se ha podido demostrar esta asociación7,15. Los resultados del presente estudio tampoco apoyan una asociación entre la magnitud del parámetro HOMA y la mortalidad o desarrollo de nuevos sucesos CV en pacientes con ERC avanzada prediálisis, hallazgos, una vez más, discrepantes con los que se observan en la población general. Este estudio presenta limitaciones. La medida de la severidad de la RI se basa en una sola muestra del parámetro HOMA. El diseño transversal del estudio sobre los determinantes del parámetro HOMA limita la capacidad de explicar adecuadamente las asociaciones. La ausencia de relación entre los niveles HOMA y el desarrollo de nuevos procesos CV no descarta una potencial relación de la RI con la severidad y extensión del daño aterosclerótico vascular medidas por procedimientos más específicos y sensibles. Los criterios de Nefrologia 2010;30(6):661-8 En conclusión, la resistencia a la insulina estimada por el parámetro HOMA es prevalente en la ERC avanzada, aunque no parece influir negativamente en el pronóstico vital de estos pacientes. 1. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron AD. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 1996;97:2601-10. 2. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities–the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374-81. 3. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000;106:453-8. 4. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-8. 5. Eidemak I, Feldt-Rasmussen B, Kanstrup IL, Nielsen SL, Schmitz O, Strandgaard S. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal. Dos décadas de experiencia A. Franco1, L. Jiménez1, C. Sillero1, M. Trigueros2, D. González1, E. Alcaraz2, J. Olivares1 1 2 Servicio de Nefrología. Hospital General de Alicante Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General de Alicante Nefrologia 2010;30(6):669-75 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10361 RESUMEN Introducción: La enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELP) representa un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por una proliferación de linfocitos que se presenta después del trasplante de órganos sólidos. La mayoría de los casos de ELP son de estirpe B y su desarrollo se ha asociado estrechamente con el virus de Epstein-Barr (VEB), cuya proliferación se vería favorecida por la inhibición de la función citotóxica de los linfocitos T debido a la inmunosupresión farmacológica a la que se somete a los receptores de trasplante. Se han descrito varios factores de riesgo para el desarrollo de esta entidad, como son la seronegatividad del receptor para VEB, el grado de inmunosupresión neta global, sobre todo con el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales, el rechazo agudo y la enfermedad por citomegalovirus (CMV). Material y métodos: Hemos estudiado la incidencia de ELP y su relación con el VEB, así como su evolución y los posibles factores de riesgo en su desarrollo, en 1.176 receptores adultos de trasplante renal de cadáver realizados en nuestro hospital, entre 1988 y 2009, con un seguimiento de uno a 255 meses. Se determinó la presencia de VEB en el tejido linfoproliferativo mediante hibridación. Analizamos la incidencia de ELP en dos períodos de tiempo, 1988-1998 y 1999-2009 con 472 y 704 pacientes, respectivamente. Resultados: Un total de 28 receptores (2,38%), 22 hombres y 6 mujeres, con una edad media de 46,5 ± 15,36 años (18-70 años) y con una evolución media postrasplante de 72,9 ± 56,3 meses (1-180 meses), desarrollaron ELP. Trece de ellos (46,4%) no presentaban ninguno de los factores de riesgo clásicos descritos. Se detectó la presencia de VEB en el tejido linfoproliferativo de 18 de los 26 pacientes estudiados (69,2%). Respecto a su estirpe histológica 25 de los 28 eran tipo B (89,2%). Diez de los 28 pacientes diagnosticados (35,7%) recibieron tratamiento con rituximab, seis de ellos Correspondencia: Antonio Franco Servicio de Nefrología. Hospital General de Alicante. Maestro Alonso, 109. 30010 Alicante. [email protected] fallecieron durante el seguimiento, cinco como consecuencia directa de su enfermedad. Calculada la densidad de incidencia en los dos períodos, ésta fue muy similar en ambos grupos, de 0,003922 casos/años-paciente en el período 1988-1998 y de 0,003995 casos/años-paciente en el período 1999-2009. La supervivencia global postrasplante del paciente que presentó ELP fue del 73,6% a los 5 años y del 36,9 % a los 10 años frente al 87,8% y al 75,9% del receptor libre de enfermedad (p <0,0001). Evidenciamos una supervivencia del injerto del 62,6% a los 5 años y del 27,3% a los 10 años frente al 72,4% y al 53,9% de los injertos de los receptores libres de enfermedad (p <0,0001). En nuestra serie, la supervivencia del paciente al año de presentar la enfermedad fue del 30,9%, y del 23,2% al segundo año, y para el injerto del 15,5% del 7,7%, respectivamente. Conclusiones: Concluimos que la ELP es una entidad en su mayoría de estirpe B, asociada de forma significativa con el VEB, cuya incidencia no ha variado en el tiempo y en la que en la mitad de los casos no se identifican factores de riesgo, condicionando muy mal pronóstico a pesar de los nuevos tratamientos desarrollados. Palabras clave: Trasplante renal. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante. Virus de Epstein-Barr. Post-transplant lymphoproliferative disorders in renal transplantation: two decades of experience ABSTRACT Post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) are a group of heterogeneous lymphoid proliferations in chronic immunosuppressed recipients of solid organs which seem to be related to Epstein Barr Virus (EBV). EBV seronegativity in the receptor, the use of antilymphocyte antibodies, acute rejection and CMV disease exist been identified as classical risk factors. We have studied the incidence of PTLD and its relationship with EBV in 1176 669 A. Franco et al. ELP en TR: dos décadas originales adult renal transplant recipients from cadaveric donors, who were transplanted in our hospital from 1988 to 2009. We have also evaluated the variation of PTLD incidence in 2 decades, the risk factors and the outcome of the patients who developed PTLD even with the new therapies. All patients received immunosuppression with calcineurin inhibitors, prednisone and azathioprine, switched to MMF since 1998. Immunological risk recipients were treated with antilymphocyte antibodies. PTLD was always diagnosed histologically and EBV determined in proliferative cells by hibridation in situ. Two different periods were analized:1988-1998 and 1999-2009 with 472 and 704 recipients respectively in each group.The follow-up was between 1 and 255 months. We identified 28 recipients, 22 males and 6 females, aged 18 to 70 years (mean age 46.5 ± 15.3 years) with a time between grafting and PTLD of 72.9 ± 56.3 months (1-180 months), who developed PTLD (2.3%). Ten patients CD20 positive were treated with rituximab. Thirteen of 28 recipients (46.4%) had no classical risk factor and only 4 patients had more than one. The presence of EBV in the lymphoproliferative cells was confirmed in 18 out of the 26 studied recipients (69.2%).Twenty-five out 28 proliferations were due to B lymphocytes (89.2%). The density incidence PTLD/year/patient was similar in both periods,0.003922 and 0,003995, respectively. The patient survival after transplantation in the recipients who develop PTLD was 73,6% at 5 years and 36.9% at 10 years respectively against 87,8% and 75,9% in the patients without PTLD, p<0.0001. The graft survival was 62.6% at 5 years and 27.3% at 10 years while was 72.4% and 53.9% in the group of patients without PTLD. P<0.0001. The patient and graft survivals were 30.9% and 15.5% at 1 year; 23.2% and 7.7% at 2 years after the diagnosis of PTLD. There was no significant difference in the survival of patients treated with rituximab. Six out of 10 patients treated died, 5 of them due to the disease. In conclusion, PTLD is a disease with a poor prognosis in renal transplant patients. Most of the proliferations are due to B lymphocytes. It seems to have a close relationship between EBV and PTLD , which can develop in the absence of classical risk factors. The incidence of PTLD has not changed in the last two decades. Key words: Renal transplantation. Post-transplant lymphoproliferative disorder. Epstein-Barr virus. INTRODUCCIÓN La enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELP) representa un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por una proliferación de linfocitos que se presenta después del trasplante de órganos sólidos1. La mayoría de ELP es de estirpe B2 y su desarrollo se ha asociado estrechamente con el virus de Epstein-Barr (VEB)1,3,4, 670 cuya proliferación se vería favorecida por la inhibición de la función citotóxica de los linfocitos T debido a la inmunosupresión neta global farmacológica a la que se somete a los receptores de trasplante5. Se han descrito varios factores de riesgo clásicos para el desarrollo de esta entidad, como la seronegatividad del receptor para VEB6,7, el grado de inmunosupresión global, sobre todo con el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales6-8, el rechazo agudo7 y la enfermedad por citomegalovirus (CMV)9,10. Recientemente, Opelz ha apuntado la incompatibilidad en los locus DR como factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, pero no puede concluir si dicho factor sería un reflejo de la necesidad de más inmunosupresión o de una mayor incidencia de inmunogenicidad y de rechazo agudo en estos pacientes11. En una experiencia de dos décadas, hemos estudiado la incidencia de la ELP y su posible variación a lo largo del tiempo, la relación del VEB en su producción, el pronóstico de la entidad, los posibles factores de riesgo para su desarrollo, así como la influencia de las nuevas estrategias empleadas en su tratamiento. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes Se estudia, de forma descriptiva, la incidencia de ELP en un total de 1.176 receptores adultos que recibieron un trasplante renal procedente de donante cadáver durante un período de 21 años, desde julio de 1988 hasta diciembre de 2009. El tiempo de seguimiento postrasplante fue de uno a 255 meses. Un total de 472 pacientes fueron sometidos a un trasplante en el período 1988-1998 y 704 en el período 1999-2009. La inmunosupresión utilizada inicialmente incluyó ciclosporina, azatioprina y prednisona, sustituyendo a partir de 1998 la azatioprina por micofenolato y usando tacralimus como anticalcineurínico en muchos pacientes también a partir de dicho año. Los receptores de alto riesgo inmunológico recibieron tratamiento de inducción con OKT3 hasta el 2000 y posteriormente con timoglobulina. El rechazo agudo se diagnosticó mediante biopsia y se trató inicialmente con 3 bolos i.v. de 6-metil-prednisolona (500 mg). En caso de corticorresistencia o de grados II o III de Banff, los pacientes recibieron anticuerpos monoclonales o policlonales. Evaluamos mediante el estudio de la historia clínica la presencia de factores de riesgo clásicos para el desarrollo de la enfermedad, siendo éstos la seronegatividad para el VEB, el empleo de anticuerpos monoclonales o policlonales, el desarrollo de infección por CMV y el rechazo agudo tratado. Nefrologia 2010;30(6):669-75 A. Franco et al. ELP en TR: dos décadas Métodos Diagnóstico originales Las curvas de supervivencias de injerto y receptor fueron calculadas mediante Kaplan-Maier, y las diferentes comparaciones entre ellas con la prueba de rangos logarítmicos (log rank). Histología Se obtuvo material histológico y/o celularidad en todos los pacientes con enfermedad, y se solicitó estudio necrópsico en aquellos receptores que fallecieron. La valoración histológica se llevó a cabo según estudios morfológicos e inmunohistoquímica. El estudio morfológico se realizó según la clasificación de enfermedades hematopoyéticas de la Organización Mundial de la Salud12, sobre cortes teñidos con hematoxilina y eosina, Giemsa y PAS obtenidos de material fijado en formalina neutra tamponada e incluido en parafina. Los estudios inmunohistoquímicos fueron llevados a cabo sobre tejido fijado e incluido en parafina mediante el método de estreptavidina biotina peroxidasa, con recuperación antigénica de olla exprés durante 15 minutos. Se usaron los siguientes anticuerpos: CD 45 (panleucocitario), marcadores de linfocitos B (CD 20, CD 79, CD 45), marcadores de linfocitos T (CD 43, CD 3, CD 45RO = UCL1), marcador de proliferación celular Ki67, cadenas ligeras, CD 30 (anaplásico), CD 15, proteína bcl2 y proteína p53. Estudios VEB Se determinó la serología de VEB mediante VEB-VCA IgG e IgM antes del trasplante en todos los receptores por ELISA. Se determinó su presencia en tejido linfoproliferativo mediante hibridación in situ con sondas PNA-EBER (Dako). Otros estudios Se realizaron pruebas de imagen, incluyendo TAC toracoabdominal, en los pacientes diagnosticados de ELP en vida. Se consideró significativa una comparación si p <0,05. En el estudio se utilizó el paquete estadístico SPSS. RESULTADOS De la población total de 1.176 pacientes, fueron diagnosticados 28 casos de ELP (2,38%), siendo 22 hombres (78,5%) y 6 mujeres (21,5%), con una edad media de 46,5 ± 15,36 años (18-70 años). El seguimiento de los pacientes postrasplante fue de uno a 255 meses y el tiempo medio entre el trasplante y el diagnóstico de la enfermedad fue de 72,9 ± 56,32 meses (1-180). Un total de 5 pacientes (17,8%) desarrollaron la enfermedad durante el primer año postrasplante y 23 (82,2%) más tardíamente (tabla 1). El 78,6% eran VEB seropositivos en el momento previo al trasplante frente al 21,4% que eran seronegativos (tabla 1). Habían recibido ciclosporina como anticalcineurínico 23 de los 28 pacientes diagnosticados de ELP (82,1%) y azatioprina 16 de 28 pacientes (57,1%). Cinco pacientes (17,8%) recibieron tacrolimus y 11 (39,2%), micofenolato, en combinación con ciclosporina o tacrolimus. Únicamente un paciente recibió como parte de su inmunosupresión sirolimus. Un total de 4 pacientes (14,2%) recibieron tratamiento con anticuerpos monoclonales o policlonales (tabla 1). Trece de los 28 pacientes (46,4%) no presentaron ningún factor de riesgo clásico. De los 15 que sí presentaron algún factor de riesgo, cinco (17,8%) tenían más de uno (tabla 1). El diagnóstico de ELP se realizó en 6 casos post mortem (21,4%), mientras que en el resto se obtuvo material histológico o celularidad in vivo (tabla 1). La estirpe linfocitaria objetivada fue B en 25 de los 28 pacientes (89,2%) (tabla 2). Se estudió la presencia de VEB en el tejido linfoproliferativo de 26 de los 28 pacientes (92,8%), detectándose el virus en 18 de ellos (69,2%) (tabla 2). Análisis estadístico La descripción de las características basales de los pacientes se expresa mediante porcentaje para variables cualitativas. Para las cuantitativas con distribución normal se ha determinado la media con desviación estándar. Para las variables cuantitativas que no seguían una distribución normal se utilizó la mediana con su rango intercuartil. A pesar de que la mayoría de casos pertenecían a la estirpe de células B, dado que el rituximab (anti-CD20) no se comienza a usar hasta el 2003 y que no todos los casos presentaban el antígeno CD20, sólo 10 de los 28 pacientes diagnosticados (35,7%) recibieron tratamiento con dicho fármaco. De ellos, seis fallecieron durante el seguimiento, cinco como consecuencia directa de su enfermedad. Las variables cualitativas independientes se han analizando mediante tablas de contingencia con el estadístico asociado de la chi-cuadrado. Las comparaciones entre variables cuantitativas han sido analizadas mediante el test de la t de Student. La densidad de incidencia de fue muy similar en aquellos pacientes sometidos a trasplante en el período 1988-1998, 0,003922, con respecto a la de los receptores del período 1999-2009, 0,003995. Se calculó la densidad de incidencia en los dos períodos, expresándola como casos/años-paciente. La supervivencia global postrasplante del paciente que presentó ELP fue del 73,6% a los 5 años y del 36,8% a los Nefrologia 2010;30(6):669-75 671 A. Franco et al. ELP en TR: dos décadas originales Tabla 1. Tiempo postrasplante, método diagnóstico, inmunosupresión y factores de riesgo en receptores que desarrollaron la enfermedad N.º Meses postrasplante Diagnóstico Inmunosupresión Factores de riesgo 1 1 Necropsia Ac / CyA / Aza / Pred RA /Ac / CMV 2 24 Biopsia CyA / Aza / Pred RA 3 84 Celularidad CyA / Aza / Pred RA 4 84 Necropsia CyA / Aza / Pred 0 5 48 Biopsia CyA / Aza / Pred 0 6 60 Biopsia CyA / Aza / Pred 0 7 60 Necropsia CyA / Aza / Pred 0 8 36 Biopsia CyA / Aza / Pred Seronegativo VEB 9 48 Necropsia CyA / MMF / Pred 0 10 156 Biopsia CyA / Aza / Pred Seronegativo VEB 11 144 Biopsia CyA / Aza / Pred Seronegativo VEB 12 30 Biopsia Ac / CyA / MMF / Pred Ac / Seronegativo VEB 13 84 Biopsia CyA / Aza / Pred 0 14 108 Necropsia CyA / Aza / Pred 0 15 43 Biopsia CyA / Aza / Pred 0 16 24 Biopsia CyA / MMF / Pred RA 17 85 Biopsia CyA / MMF / Pred RA 18 81 Celularidad CyA / MMF / Pred 0 19 4 Biopsia Fk / SRL / Pred RA 20 5 Celularidad FK / MMF / Pred RA / Seronegativo VEB 21 168 Biopsia CyA / Aza / Pred 0 22 154 Biopsia CyA / Aza / Pred 0 23 92 Biopsia CyA / MMF / Pred 0 24 5 Biopsia Fk / MMF / Pred Seronegativo VEB 25 156 Necropsia CyA / MMF / Pred 0 26 4 Biopsia Ac / Fk / MMF / Pred Ac / Seronegativo VEB 27 180 Biopsia Ac / CyA / Aza / Pred Ac /RA 28 18 Biopsia Fk / MMF / Pred RA RA: rechazo agudo; CMV: infección por citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr; Ac: anticuerpos monoclonales o policlonales; CyA: ciclosporina; MMF: micofenolato mofetilo; Aza: azatioprina; FK: tacrolimus; SRL: sirolimus; Pred: prednisona. 10 años frente al 87,8% y al 75,9% del receptor libre de enfermedad (p <0,0001) (figura 1). El injerto presentó una supervivencia del 62,6% a los 5 años y del 27,3% a los 10 años, frente al 72,4% y al 53,9% de los injertos de los receptores libres de enfermedad (p <0,0001) (figura 2). En nuestra serie, la supervivencia del paciente al año de presentar la enfermedad fue del 30,9%, y del 23,2% al segundo año (figura 3) y para el injerto del 15,5% y del 7,7%, respectivamente (figura 3). DISCUSIÓN En nuestra experiencia, la relación del VEB con el desarrollo de la enfermedad es estrecha, como lo confirma el hecho de que la mayoría de los receptores que desarrollaron ELP en nuestra serie presentaban VEB en el tejido proliferativo (tabla 2). Además, siete de nuestros pacientes presentaban 672 como factor de riesgo la seronegatividad para dicho virus y, por tanto, la posibilidad de desarrollar una primoinfección, siendo éste el principal factor de riesgo identificado en las grandes series6,7,9. Es llamativo que sólo en la mitad de los casos de nuestra serie hemos podido identificar un factor de riesgo clásico (tabla 1), dato que podría explicarse por la existencia de factores o combinación de factores favorecedores de la enfermedad todavía desconocidos para nosotros. La influencia de los diferentes agentes inmunosupresores en el desarrollo de la enfermedad ha sido exhaustivamente estudiada en la literatura. De forma general la inmunosupresión es determinante en su aparición, como lo demuestra el dato de que en los pacientes sometidos a trasplante que reinician la diálisis disminuye de manera significativa el riesgo de desarrollo de la enfermedad6,13. Así pues, el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales se ha establecido como un factor de riesgo de Nefrologia 2010;30(6):669-75 A. Franco et al. ELP en TR: dos décadas originales Tabla 2. Clasificación histológica según la OMS12, tratamiento con rituximab y presencia de VEB en tejido de receptores con enfermedad linfoproliferativa N.º Estirpe Morfología VEB 1 B Polimorfo 1 Rituximab 2 2 B Burkitt 1 2 3 B Célula grande nd 2 4 B Polimorfo 1 2 5 B Polimorfo 2 2 6 Hodgkin Hodgkin 1 2 7 B Célula grande 2 2 8 B Polimorfo 1 2 9 B Polimorfo 2 2 10 B Polimorfo 2 2 11 B Célula grande 2 1 12 B Célula grande 2 1 13 B Célula grande 1 1 14 No B ni T Anaplásico CD 30 + 1 2 15 B Polimorfo nd 2 16 B Burkitt 2 2 17 B Polimorfo 1 2 18 B Polimorfo 1 2 19 B Célula grande 1 1 20 B Célula grande 1 1 21 B Célula grande 2 1 22 Hodgkin Hodgkin 1 1 23 B Plasmocitoma 1 2 24 B Célula grande 1 1 25 B Polimorfo 1 2 26 B Polimorfo 1 1 27 B Plasmocitoma 1 2 28 B Célula grande 1 1 1 sí; 2: no; nd: no determinado; VEB: virus de Epstein-Barr. primer orden6-8. En nuestra serie, sólo 4 de 28 pacientes habían recibido dicho agente inmunosupresor (tabla 1), lo que indicaría otra vez la existencia de otros factores para el desarrollo de la entidad. El uso de los anticuerpos anti-CD25 en la inducción no añade un riesgo sobreañadido de aparición de la enfermedad7,8. En cuanto a otros inmunosupresores, hay que destacar la mayor incidencia de ELP en receptores de trasplante renal que han recibido FK en vez de CyA7,8. En nuestra serie, sólo 5 pacientes recibieron dicho inmunosupresor (tabla 1), lo que nos impide llegar a alguna conclusión. Los antiproliferativos azatioprina y micofenolato se asocian con un riesgo menor de desarrollar la enfermedad7. Es de destacar que podría ser la inmunosupresión neta global empleada el factor de riesgo que debe considerarse, aunque la importancia del uso de los anticuerpos monoclonales o policlonales sería notable. La identificación del rechazo agudo como factor de riesgo clásico7,8 podría ser un indicativo de la Nefrologia 2010;30(6):669-75 importancia de la inmunosupresión neta global en el desarrollo de la enfermedad. Ante la posible influencia que el cambio de la inmunosupresión en la última década podría tener en la incidencia de ELP hemos analizado la densidad de incidencia en las dos últimas décadas sin encontrar una diferencia significativa. Estos resultados son respaldados por los publicados por Opelz, en los que evidencia que la incidencia de esta entidad ha permanecido estable en los tres períodos de tiempo que compara8. Este dato no es tranquilizador, pues dado que el tiempo de seguimiento en el segundo período es menor, cabe prever que los casos tardíos de la enfermedad aún no se han presentado. Existe una controversia sobre la existencia o no de dos entidades diferenciadas dentro de la ELP: una de aparición precoz, muy relacionada con la infección por VEB y con tendencia a la remisión tras la reducción de la inmunosupresión y 673 A. Franco et al. ELP en TR: dos décadas originales Años No ELP ELP Figura 1. Supervivencia global de los pacientes (no ELP frente a ELP). otra tardía, poco relacionada con el VEB y con una mala evolución clínica con la reducción de la inmunosupresión1,2,6. Los datos de Opelz irían en contra de esta hipótesis, ya que objetivan un similar pronóstico para la ELP sea ésta precoz o tardía8. En nuestra serie, la mayoría de los casos fueron de aparición tardía, por lo que su mal pronóstico podría estar en relación con la mala evolución achacada a la entidad de aparición tardía por autores como Leblond2. No obstante, la mayoría de nuestros pacientes presentaban VEB en el tejido proliferativo, dato poco frecuente en las entidades de desarrollo tardío2,4. Respecto al tiempo de aparición postrasplante, el mayor riesgo parece objetivarse durante el primer año14. Smith ha comunicado una mayor incidencia de ELP durante el primer año postrasplante que disminuye en los años posteriores, aunque sus datos son de limitado valor al censurar la serie por motivos extramédicos a los 3 años de seguimiento13. Van Leeuwen, con los datos del ANZDATA, recoge una incidencia menor durante el período de 2 a 5 años que durante los primeros 2 años6. Opelz también refiere una mayor incidencia durante el primer año, pero que se mantiene de manera estable durante los siguientes 10 años8, pero otras series comunican un número de casos precoces y tardíos similar4 o incluso, como en el caso de nuestra serie, invierten la proporción a favor de una incidencia tardía de la enfermedad15. Sólo cinco de nuestros pacientes (17,8%) desarrollaron la enfermedad dentro del primer año postrasplante, pero en todos ellos pudimos demostrar la presencia de VEB en el tejido proliferativo, dato que confirma la relación entre la precocidad del desarrollo de la entidad y la presencia de VEB2. El tiempo postrasplante medio en el que se diagnosticó la enfermedad en nuestra serie fue de 77,8 meses, por lo que cabe etiquetar a nuestros pacientes como afectados de ELP tardía, siendo similar la experiencia de Trappe et al., quienes refieren un tiempo medio postrasplante de 88 meses15. Pascual re674 coge, en un metanálisis, un tiempo de aparición mucho más tardío, de 117 meses16, pero otras series describen tiempos medios mucho más precoces7,17. La mayoría de las ELP son de estirpe B2, dato confirmado en nuestra serie, en la que el 89,2% de los pacientes desarrollaron proliferaciones de estirpe B (tabla 2). El tratamiento de dichos casos, siempre que tengan CD20 positivo, está establecido con anti-CD20 y conversión a inhibidores de la m-TOR con obtención de buenos resultados en otras series15,16. En nuestra limitada experiencia, 6 de los 10 pacientes tratados fallecieron, cinco de ellos como consecuencia directa de la enfermedad, lo que apoyaría que, a pesar de los avances recientes, esta entidad sigue siendo una enfermedad de pronóstico grave. Hay que resaltar que la estrategia referida sólo se ha aplicado a los últimos pacientes diagnosticados, con lo que el pronóstico de la enfermedad podría variar en el futuro. La incidencia global de ELP en nuestra serie es alta, del 2,38%, superior a la de otras series publicadas6,7,17. La presencia de factores de riesgo en nuestros enfermos no explica esta alta incidencia, ya que sólo la mitad de ellos mostraban algunos de los factores de riesgo clásicos descritos. Cabe destacar que más del 20% de nuestros casos fueron diagnosticados mediante la realización de autopsias (tabla 1), fruto de la política del servicio de realizar estudios post mortem a todos los pacientes sin causa definida de mortalidad, lo que aumentaría el número de casos diagnosticados. El pronóstico de los pacientes con ELP en nuestra experiencia es malo, con una supervivencia del paciente al año y a los 2 años del 30,9% y del 23,2%, respectivamente, significativamente inferior a la de aquellos pacientes que no desarrollaron enfermedad, por lo que el desarrollo de ELP marca de manera determinante la supervivencia de paciente y de injerto en nuestra serie. Dichos datos son confirmados por otros autores, aunque con supervivencias mayores7, siendo la mortalidad al año en la serie de Opelz del 40%8. Supervivencia global injerto (no ELP frente a ELP) Supervivencia Supervivencia Supervivencia global paciente (no ELP frente a ELP) Años No ELP ELP Figura 2. Supervivencia global del injerto (no ELP frente a ELP). Nefrologia 2010;30(6):669-75 A. Franco et al. ELP en TR: dos décadas Supervivencia Supervivencias tras el diagnóstico Meses Paciente Injerto Figura 3. Supervivencia de los pacientes tras el diagnóstico. Al comparar nuestros resultados actuales con los publicados hace 8 años18, que recogían los datos de pacientes sometidos a trasplante hasta 2001, no observamos cambios significativos en la edad de los pacientes en el momento de desarrollar su enfermedad, tiempo de aparición postrasplante, porcentaje de pacientes con factores de riesgo y pronóstico de la enfermedad, pero debemos destacar que nuestra incidencia casi se ha duplicado, lo que sería debido a un seguimiento más largo de los pacientes, con una incidencia de enfermedad de desarrollo tardío en el postrasplante muy importante, lo que confirma los datos de Opelz, que demuestran la existencia de un riesgo acumulado año tras año de desarrollar la enfermedad desde el momento del trasplante8. Podemos concluir que la ELP es una entidad en su mayoría de estirpe B, cuya incidencia no ha variado en el tiempo, asociada de forma significativa con el VEB, en la que en la mitad de los casos no se identifican factores de riesgo y con muy mal pronóstico a pesar de los nuevos tratamientos desarrollados. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Payá CV, Fung JJ, Nalesnik MA, Kieff F, Green M, Gores G, et al. Meeting on Epstein-Barr virus induce post-transplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 1999;68:1517-25. 2. Leblond V, Davi F, Charlotte F, Dorent R, Bitker MO, Sutton L, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorder not associated with Epstein-Barr virus: A distint entity? Clin Oncol 1998;16:2052-9. 3. Rosselet A, Vu DH, Meylan P, Baur Chauber AS, Schapira M, Pascual M, et al. Associations of Serum EBV DNA and gammopathy with Post-transplant lymphoproliferative disorder. Clin Transplant 2009;23:74-82. originales 4. 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La Enfermedad linfoproliferativa difusa postrasplante renal y su relación con el virus Epstein-Barr. Experiencia de un Centro. Nefrologia 2002;22:463-9. Enviado a Revisar: 22 Jul. 2010 | Aceptado el: 22 Ago. 2010 Nefrologia 2010;30(6):669-75 675 original breve http://www.revistanefrologia.com © 2010 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Comunicaciones científicas en los congresos de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica (AENP), 1988-2007 L.M. Rodríguez-Fernández, V. Recio-Pascual, M. Fernández-Fernández, M. Rosón-Varas, C. Rodríguez-Fernández, R. Morales-Sánchez, D. Mata-Zubillaga Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital de León Nefrologia 2010;30(6):676-80 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jun.10286 RESUMEN Scientific Presentations at the meetings of the Spanish Paediatric Nephrology Association (AENP), 1988-2007 Objetivos: Revisar las comunicaciones científicas presentadas en los congresos de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica (AENP). Material y métodos: En los programas científicos (1988-2007) de los congresos de la AENP se revisaron: número de presentaciones, centros participantes y con el mayor número de comunicaciones, forma de presentación, estudios experimentales y temas elegidos. Resultados: En los últimos 20 años, 91 centros presentaron 1.119 comunicaciones. El Hospital La Paz (Madrid) fue el que más comunicaciones presentó. Desde el año 1995 comenzaron a admitirse comunicaciones tipo póster y 369 de las 815 comunicaciones presentadas tuvieron ese formato. Dieciséis comunicaciones informaron de investigación animal. El tema más frecuente fue la enfermedad glomerular (203). Se presentaron 51 comunicaciones sobre diálisis. Trataron sobre trasplante renal 123 comunicaciones. Sólo una comunicación sobre genética fue presentada antes de 1998. Conclusiones: El formato póster es un método útil para las presentaciones científicas. El tema más habitual fue la enfermedad glomerular. En la última década han aparecido comunicaciones sobre genética, pero sobre experimentación animal son todavía excepcionales. ABSTRACT Objectives and study: To find out that characteristics of the scientific presentations given at the AENP’s meetings in the past 20 years. Material and Methods: We reviewed in the scientific programs of the AENP’s meetings of the past 20 years: number of presentations, number of participating institutions, institutions that provided the majority of the presentations, presentation format, number of studies involving experimental nephrology, topics most commonly presented. Results: There have been 1,119 presentations in the past 20 years, 45/year between 88-92 and 67/year between 03-07. Ninety-one institutions participated in the meetings, 17/year between 88-92 and 34/year between 0307. Pediatric Nephrology unit from the H. La Paz (Madrid) contributed the most presentations. Poster presentations were accepted at the ANEP meetings after 1995. Since then, 369 of the 815 presentations followed this format. Between 88-07 only 16 presentations dealt with experimental nephrology. The most common topics of presentation waere glomerular disease (203) and urinary tract infection/VUR (132). Fifty-one presentations dealt with dialysis (almost 2/3 peritoneal). Transplantation was the topic of 123 presentations. Of the 21 presentations on molecular genetics only one happened before 1998. Conclusions: The poster is a useful alternative in scientific presentations which has allowed an increase in presentations, authors and institutions participating in the ANEP meetings. The main topic of presentation was glomerular disease. The frequency of presentations dealing with transplantation has increased in the last years. The past decade has seen more presentations on molecular genetics, but presentations dealing with experimental nephrology are still infrequent. Palabras clave: Nefrología pediátrica. Congresos. Comunicaciones científicas. Key words: Pediatric nephrology. Meetings. Scientific presentations. INTRODUCCIÓN Correspondencia: Marta Fernández Fernández Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital de León. [email protected] 676 La Asociación Española de Nefrología Pediátrica (AENP) es la entidad oficial de carácter científico que agrupa a los profesionales españoles —nefrólogos pediátricos—, dedicados a L.M. Rodríguez-Fernández et al. Comunicaciones en los congresos de la AENP original breve la práctica de la especialidad y tiene entre sus fines estatutarios promover el desarrollo de la nefrología pediátrica1. Fue fundada en el año 1973 con el nombre de Sección de Nefrología de la Asociación Española de Pediatría y en 1995 pasa a recibir su denominación actual2. 8. Comunicaciones sobre experimentación animal. 9. Temas elegidos para presentación y su frecuencia. 10. Comunicaciones sobre diálisis y trasplante renal, sobre genética molecular y sobre patología glomerular. Un año después de su fundación tuvo lugar en Madrid su primera Reunión Científica, seguida de convocatorias anuales, que a partir de 1999 pasan a llamarse Congresos Nacionales de Nefrología Pediátrica2. RESULTADOS Coincidiendo con el 20 aniversario de la Unidad de Nefrología Pediátrica (UNP) del Hospital de León y para conocer las características de la actividad investigadora de los miembros de la AENP, se revisaron las comunicaciones presentadas en sus congresos durante ese período de tiempo. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio retrospectivo, descriptivo, de las comunicaciones presentadas por los nefrólogos infantiles españoles a los congresos nacionales de nefrología pediátrica celebrados entre 1988 y 2007. La información se obtuvo revisando los programas publicados en los libros de los congresos y los resúmenes de las reuniones publicados en Anales de Pediatría. Se realizaron 4 Reuniones (1992, 1999, 2000, 2005) con los nefrólogos infantiles portugueses y una (2002) dentro del Congreso Europeo de Nefrología Pediátrica. En los programas científicos fueron recogidos y valorados los siguientes datos: 1. Número de comunicaciones presentadas cada año y evolución del número de comunicaciones en períodos de 5 años. 2. Centro de procedencia de los autores y evolución del número de centros participantes en cada congreso en períodos de 5 años. 3. Centros que han hecho el mayor número de aportaciones científicas. 4. Centros que han participado en todos los Congresos enviando comunicaciones. 5. Evolución del porcentaje de comunicaciones de centros que realizan trasplantes en períodos de 5 años. 6. Comunicaciones procedentes de fuera de España 7. Número de comunicaciones presentadas en forma oral y de póster. Nefrologia 2010;30(6):676-80 Se presentaron 1.119 comunicaciones en los 20 años revisados, con un notable aumento de comunicaciones/congreso en los últimos años (figura 1). Si se analizan los datos en períodos de 5 años, el número medio de comunicaciones aumentó desde 45 comunicaciones/año entre 1988-1992 hasta 67 entre 2003-2007. Centros de procedencia de los autores Durante el período analizado, hicieron aportaciones científicas 91 centros. En la figura 2 se representa la evolución anual del número de centros. El número medio de centros participantes fue de 17/año en el período 1988-1992, aumentando hasta 34/año entre los años 2003-2007. El porcentaje de comunicaciones procedentes de centros que realizaban trasplantes pasó del 50,8% entre 1988 y 1992 al 39,4% entre 2003 y 2007. Los centros que más comunicaciones científicas presentaron en los últimos 20 años fueron el Hospital Materno-Infantil La Paz, el Hospital de la Vall d’Hebron y el Hospital Central de Asturias (HUCA). Sólo 3 centros presentaron comunicaciones en todos los congresos celebrados durante esos 20 años (La Paz, HUCA y Virgen del Rocío). Los centros extranjeros aportaron aproximadamente el 8% de las comunicaciones, siendo Portugal el país que más ha contribuido (37). Número de comunicaciones En 37 años de historia, la AENP ha celebrado 35 Reuniones o Congresos Nacionales y, desde 1992, 4 Reuniones conjuntas con la Sociedad Portuguesa de Nefrología Pediátrica. Cada reunión incluye mesas redondas y conferencias dictadas por profesores invitados, pero la actividad investigadora de los nefrólogos infantiles se manifiesta con la presentación de comunicaciones científicas, base fundamental de los congresos de la AENP. Número de comunicaciones presentadas Año Figura 1. Número de comunicaciones/año presentadas en los congresos de la AENP entre los años 1988 y 2007. 677 L.M. Rodríguez-Fernández et al. Comunicaciones en los congresos de la AENP original breve Número de comunicaciones sobre experimentación animal Número de centros En estos 20 años, sólo 16 de las 1.119 comunicaciones (1,5%) informaban sobre investigación animal, de las que 15 procedieron del HUCA-Universidad de Oviedo. Temas elegidos para las presentaciones Todos los años se presentaron comunicaciones sobre patología glomerular, túbulo-intersticial y trasplante renal. El tema más frecuentemente elegido fue la patología glomerular, seguido de la infección urinaria/reflujo vésico-ureteral y la patología túbulo-intersticial (figura 3). Año Figura 2. Número de centros/año que participan en los congresos de la AENP entre los años 1988 y 2007. Número de comunicaciones presentadas en forma oral y de póster En el año 1995 se inició la presentación de comunicaciones en formato de póster. Desde entonces, tuvieron ese formato 369 de las 815 comunicaciones presentadas (45,3%). Se presentaron 51 comunicaciones sobre diálisis (32 peritoneal/19 hemodiálisis). El trasplante renal fue el tema de 123 comunicaciones y casi tres cuartas partes (90) fueron presentadas entre 1998 y 2007. Trataron sobre genética y/o biología molecular 21 comunicaciones (1,8%) y sólo una se presentó antes de 1998. Fueron presentadas 204 comunicaciones sobre patología glomerular (el 18,2% del total), de las que 23 procedieron de ITU/RV/U/P NC 250 Hidronefrosis/uropatías obstructivas Trastornos miccionales 204 Litiasis/metabolopatías Enfermedades del desarrollo 200 Número de comunicaciones Genética/biología molecular Enfermedades quísticas HTA 150 132 Enfermedades sistémicas 120 123 Patología glomerular Patología túbulo-intersticial IRA 100 IRC-generalidades IRC-crecimiento IRC-osteodistrofia renal Hemodiálisis 50 Diálisis peritoneal Trasplante renal Estudios de imagen Técnicas quirúrgicas 0 Tema de las comunicaciones Miscelánea Figura 3. Temas más habitualmente elegidos en las comunicaciones presentadas a los congresos de la AENP entre los años 1988 y 2007 678 Nefrologia 2010;30(6):676-80 L.M. Rodríguez-Fernández et al. Comunicaciones en los congresos de la AENP centros portugueses. Un total de 33 centros españoles presentaron comunicaciones sobre este tema. El Hospital Sant Joan de Déu y el Hospital La Fe fueron los que más comunicaciones presentaron. El síndrome nefrótico fue la patología glomerular más frecuentemente comunicada (29 de 69 eran sobre su tratamiento). Trataron sobre patología glomerular de origen sistémico 49 comunicaciones (17 sobre nefropatía de Schönlein-Henoch) y 15 sobre biopsia renal. DISCUSIÓN Cada año se encargan de la organización de los congresos de la AENP nefrólogos infantiles de algún hospital español cumpliendo los fines de esta Asociación recogidos en sus estatutos1. En estas reuniones científicas se incluyen conferencias magistrales, impartidas por especialistas españoles y extranjeros, mesas redondas sobre temas de actualidad, mesas de controversia, mesas de casos clínicos y preguntas al experto2. Sin embargo, es la presentación de comunicaciones científicas procedentes de las UNP de hospitales españoles la que da sentido a los congresos y la que permite la incorporación de nuevos especialistas y nuevos centros a las actividades de la AENP, ayudando al previsible e inminente relevo generacional de esta subespecialidad pediátrica3,4. Desde este punto de vista, nuestra revisión aporta información sobre el tono vital y científico de la AENP, y ofrece una idea de las expectativas de futuro en esta área de conocimiento específico. Elegimos este período de 20 años para el estudio por considerarlo un espacio de tiempo lo suficientemente prolongado y para facilitar el acceso a los libros de comunicaciones, teniendo en cuenta que la publicación de los resúmenes en revistas científicas fue irregular a lo largo de los años2. Durante estos 20 años se produjo un progresivo y llamativo incremento del número de comunicaciones presentadas en cada congreso que fue paralelo al aumento de centros participantes. En total, participaron 91 hospitales en los congresos de la AENP, duplicándose el número de centros participantes en cada congreso desde el primer lustro (17 centros/año) hasta el último lustro analizado (34 centros/año). Este hecho, probablemente, guarda relación con la creación de nuevas UNP, como recomienda el Plan Nacional de Nefrología Pediátrica5,6. Estas unidades son de tres tipos según el aprovechamiento de los recursos asistenciales y humanos, de criterios demográficos y geopolíticos5,6: 1. Nivel I o unidades básicas: función eminentemente preventiva y asistencial. 2. Nivel II: dotación para mantener un programa de tratamiento sustitutivo de la insuficiencia renal crónica: hemofiltración, diálisis peritoneal y/o hemodiálisis. Nefrologia 2010;30(6):676-80 original breve 3. Nivel III: poseen infraestructura y dotación básica para mantener un programa de diálisis y trasplante renal pediátrico. En estos 20 años prácticamente no ha variado el número de UNP de niveles II y III, y sólo se ha autorizado a realizar trasplante renal en niños a un nuevo centro: Sant Joan de Déu de Barcelona. Sin embargo, gracias a la actividad de ex-residentes formados en las UNP más importantes, se han incorporado a la red sanitaria numerosas UNP de nivel I, como podía preverse a partir de la revisión histórica realizada hace aproximadamente una década por el Dr. García-Nieto2. Los miembros de estas nuevas unidades son, probablemente, responsables del aumento del número de comunicaciones y de centros participantes en los congresos de la AENP. Este hecho explica que más de la mitad de las comunicaciones procedieran de centros trasplantadores entre 1988 y 1992, mientras que sólo el 39,4% tenían esta procedencia en el período 2003-2007. Lógicamente, el mayor número de comunicaciones presentadas procede de las dos UNP de nivel III con un mayor número de pacientes: Hospital Universitario La Paz de Madrid y Hospital Vall d’Hebron de Barcelona. Sin embargo, sorprende que la UNP de nivel II del HUCA ocupe el tercer lugar, entre los centros españoles, en número de comunicaciones, por delante del resto de centros que realizan trasplantes y que sea una de las tres únicas UNP que enviaron comunicaciones a todos los congresos de la AENP celebrados en los 20 años revisados junto con las del Hospital La Paz de Madrid y el Hospital Virgen del Rocío de Sevilla. Las comunicaciones enviadas desde fuera de nuestro país representan sólo el 1,5% del total y, en su mayoría, proceden de centros portugueses en el contexto de las Reuniones Ibéricas de Nefrología Pediátrica2. El resto de comunicaciones internacionales proceden de otros nueve países y su número es, prácticamente, testimonial. En el año 1995 comenzaron a aceptarse las comunicaciones con formato de póster en los congresos de la AENP2. Desde entonces, este tipo de presentaciones representa casi la mitad del total y, probablemente, su introducción ha contribuido también al aumento del número de comunicaciones observado en los últimos años. La investigación básica utilizando experimentación animal no es habitual en nuestros hospitales y sus resultados tienen muy poca representación en los congresos de pediatría y, particularmente, en los de nefrología pediátrica. La investigación clínica predomina muy significativamente, mientras que la experimentación animal depende casi siempre de centros universitarios y alcanza sólo el 1,5% del total, procediendo casi siempre de la Universidad de Oviedo-HUCA. Durante la infancia, la patología glomerular es menos frecuente que la relacionada con cuadros infecciosos, heredita679 original breve L.M. Rodríguez-Fernández et al. Comunicaciones en los congresos de la AENP rios, congénitos y/o malformativos, y causa poco más del 20% de las insuficiencias renales terminales de la infancia7. A pesar de ello, fue el tema más habitualmente elegido para su presentación (casi el 20% del total), seguido por la infección urinaria/reflujo vésico-ureteral y la patología túbulo-intersticial. De todas las enfermedades glomerulares primarias, el síndrome nefrótico es el tema más usual de comunicación, probablemente porque se trata del cuadro glomerular primario más frecuente en la infancia8. Entre la patología glomerular de origen sistémico predominan, como era de esperar, las comunicaciones sobre la nefropatía de Schönlein-Henoch. Sin embargo, sólo una tercera parte de las UNP enviaron comunicaciones sobre patología glomerular, posiblemente porque, al ser poco frecuentes, los centros pequeños apenas tengan casos de estas características. El Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona fue el que más comunicaciones presentó sobre este tema. Cada año hubo comunicaciones, además de sobre enfermedad glomerular, sobre nefropatía túbulo-intersticial y sobre trasplante renal. Este último es un tema frecuente en los congresos que hemos revisado, a pesar de que en España sólo existen 7 UNP de nivel III y que eran seis hasta hace pocos años2. Las presentaciones sobre diálisis son menos habituales y, entre ellas, predominan las referidas a diálisis peritoneal. Esto no debe extrañar porque en los últimos años la diálisis peritoneal es elegida como primer tratamiento sustitutivo de la función renal en dos veces más niños que la hemodiálisis7. Prácticamente todos los estudios realizados sobre genética y biología molecular se presentaron en la última década y es previsible que nos encontremos ante un tema de comunicación cada vez más frecuente. Se han descrito recientemente las mutaciones responsables de diversos trastornos tubulares y de varias enfermedades quísticas renales y varias UNP españolas no se han mantenido ajenas a este proceso que sigue la nefrología pediátrica a nivel mundial9-11. Podemos concluir recordando que durante los últimos 20 años ha aumentado el número de centros participantes y de comunicaciones presentadas en los congresos de la AENP, que la patología glomerular ha sido el tema más común, que las comunicaciones sobre trasplante renal han aumentado su frecuencia en los últimos años y que en la última década han comenzado a aparecer comunicaciones sobre genética molecular, pero que las comunicaciones sobre experimentación animal son todavía excepcionales. Como señalaba el Dr. Rodríguez Soriano hace unos años, el fenómeno de la subespecialización en pediatría es irre- versible y está ya marcando nuevos retos que, además de asistenciales y docentes, son de investigación12. Las reuniones científicas con el envío de comunicaciones son la prueba de esa actividad investigadora y una de las bases en las que se sustenta la formación de especialistas, contribuyendo, además, de forma crucial al desarrollo de las áreas específicas dentro de la pediatría. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Estatutos de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica. Año 2007. Registro Nacional de Asociaciones del Ministerio del Interior. http://servicio.mir.es/webasocia 2. García Nieto V, Málaga S. Historia de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica. En: Málaga Guerrero S, Pintos Morell G, Alonso Melgar A, Hernández Marco R, García Nieto VM (eds.). 25 años de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica (1973-1998). Gijón: 1998;37-87. 3. Sánchez Moreno A. Futuro y devenir de la Nefrología Pediátrica en un centro de tercer nivel. Perspectivas en los próximos 10 años. Libro de Actas del XXXIII Congreso Español de Nefrología Pediátrica. Calatayud, 2007;82-85. 4. 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Vega-Cabrera1, C. Peces2, A. Pobes3, M.F. Fresno4 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid Área de Tecnología de la Información. SESCAM. Toledo 3 Sección de Nefrología. Hospital de Cabueñes. Gijón. Asturias 4 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. Asturias 1 2 Nefrologia 2010;30(6):681-6 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jun.10428 RESUMEN Se presenta un caso de linfoma de células B de bajo grado del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), afectando al riñón izquierdo, y comienzo simultáneo de una gammapatía monoclonal IgM kappa. En este paciente no pudo identificarse ningún proceso inflamatorio predisponente local. Tras la nefrectomía izquierda, el espécimen renal mostró células centrocito-like y células linfoides en las lesiones linfoepiteliales que fueron positivas para CD20 y CD79 alfa. Las células neoplásicas expresaron IgM kappa monotípica citoplásmica. La demostración de células de estirpe B de la médula ósea expresando la misma proteína monoclonal que el tumor sugirió la afectación de la médula ósea incluso en ausencia de idéntica morfología. A pesar del tratamiento con quimioterapia y rituximab, el seguimiento clínico demostró extensión al riñón derecho, con transformación a linfoma de alto grado y, finalmente, diseminación sistémica. Este caso ilustra que el riñón se encuentra entre las localizaciones que pueden verse afectadas por los linfomas de células B de tipo MALT, de forma primaria o secundaria, y explica la necesidad de extender la investigación para detectar su posible diseminación. Se revisó la literatura sobre este infrecuente linfoma extranodal. Palabras clave: Linfoma de células B. IgM kappa. Riñón. Gammapatía monoclonal. Tejido linfoide asociado a mucosa (MALT). MALT B cell lymphoma with kidney damage and monoclonal gammopathy: A case study and literature review ABSTRACT We report a case of low-grade B-cell lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue (MALT) involving the left kidney and simultaneous onset of a monoclonal gammopathy IgM kappa. No predisposing local inflammatory condition was identified. Following left nephrectomy, the renal specimen showed the centrocyte like cells and lymphoid cells in the lymphoepithelial lesions were positive for CD20 and CD79 alfa. The neoplastic cells expressed monotypic cytoplasmic IgM kappa. The demonstration of bone marrow cells of Blineage expressing the same monoclonal protein as the tumor suggested bone marrow involvement, even in the absence of identical morphology. Despite chemotherapy and rituximab treatment, clinical follow-up showed right kidney extension with high-grade transformation, and finally systemic dissemination. This case illustrates that the kidney is among the sites that may be involved by MALT B-cell lymphomas in a primary or secondary fashion, and the need for expanded investigation of the possible dissemination. We review the literature on this unusual extranodal lymphoma. Key words: B-cell lymphoma. IgM kappa. Kidney. Monoclonal gammapathy. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). INTRODUCCIÓN Correspondencia: Ramón Peces Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. [email protected] Isaacson y Wright1 definieron, inicialmente, el linfoma maligno del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) en el tracto gastrointestinal y, posteriormente, en el tiroides, pul681 caso clínico món y glándulas salivales, como una proliferación neoplásica de células centrocito-like con o sin células linfoplasmocíticas que suelen acompañarse de lesiones linfoepiteliales y centros germinales de aspecto benigno2. Más recientemente, se han descrito linfomas de células B de tipo MALT procedentes de una variedad de localizaciones que incluyen la glándula mamaria, el ojo, la conjuntiva, la piel, la vesícula biliar, el cuello uterino, la laringe y la tráquea2-4. El tracto urogenital es uno de los diversos lugares afectados en el linfoma tipo MALT3,4. Sin embargo, los linfomas de células B de tipo MALT afectando a los riñones son relativamente raros4-20. Este artículo describe la presentación clínica, características clínico-patológicas y evolución de la enfermedad en un paciente con linfoma de células B tipo MALT con afectación renal y un componente monoclonal IgM kappa en el suero. CASO CLÍNICO Hombre de 77 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial de 30 años de evolución, que fue remitido a nuestro hospital para seguimiento por insuficiencia renal crónica. Cuatro años antes había sido diagnosticado, por endoscopia digestiva alta, de esófago de Barrett y úlcera duodenal con estenosis pilórica. En la biopsia del esófago se observó esofagitis con koilocitosis. El test de la ureasa en la biopsia fue negativo, pero recibió tratamiento específico para erradicación de H. pylori. En ese momento, los datos de laboratorio revelaron: hematocrito 40%, hemoglobina 12,5 g/dl, leucocitos 5.380/µl, con recuento diferencial normal y una velocidad de sedimentación globular (VSG) de 20 mm/h (normal, 15-30 mm/h). Las proteínas plasmáticas totales fueron de 5 g/dl y la albúmina de 3,1 g/dl. El análisis de orina fue normal y la creatinina sérica varió desde 1,2 hasta 1,4 mg/dl. Continuó recibiendo tratamiento con omeprazol y 16 meses después un estudio con bario del tracto gastrointestinal superior fue normal. En el momento del ingreso la exploración física fue normal. Los datos de laboratorio mostraron: hematocrito 34,5%, hemoglobina 11 g/dl, leucocitos 5.950/µl con fórmula normal, plaquetas 161.000/µl y VSG 100 mm/h. La coagulación sanguínea fue normal. Un análisis de orina reveló un sedimento normal y proteinuria de 1,2 g/24 h. La urea sérica fue de 70 mg/dl, la creatinina de 2,2 mg/dl y el aclaramiento de creatinina de 45 ml/min. Las proteínas plasmáticas totales fueron de 9,6 g/dl, albúmina 4,1 g/dl y gammaglobulina 3,5 g/dl (con un pico monoclonal). Los valores de inmunoglobulinas medidas por nefelometría fueron IgM 4.640 mg/dl (normal, 38-231 mg/dl), IgG 858 mg/dl (normal, 6501.700 mg/dl) e IgA 168 mg/dl (normal, 103-568 mg/dl), kappa 641 mg/dl (normal, 170-370 mg/dl), lambda 106 mg/dl (normal, 90-210 mg/dl). Por inmunofijación se detectó en el suero un pico monoclonal IgM kappa. Las crioglobulinas en suero fueron negativas y la proteinuria de Bence-Jones fue positiva. Otros datos de laboratorio mostraron: PCR 4,9 mg/dl, beta-2-microglobulina 4,9 mg/l, LDH 286 U/l, calcio 9,9 mg/dl y fosfato 3,2 mg/dl. Las serologías para el virus de 682 R. Peces et al. Linfoma tipo MALT afectando al riñón Epstein-Barr y el virus de la hepatitis C fueron negativas. En la ecografía abdominal se detectó una masa sólida en el riñón izquierdo. Las radiografías y gammagrafía óseas no revelaron ninguna anormalidad. Una tomografía computarizada (TAC) toracoabdominal reveló una masa de unos 7 cm situada en la parte media del riñón izquierdo (figura 1). No hubo evidencia de adenopatías. En el aspirado de médula ósea se detectó un patrón normocelular y reveló un 12,5% de células plasmáticas atípicas. La citometría de flujo de la médula ósea mostró un 3% de linfocitos T policlonales y un 1% de linfocitos B policlonales. Las células plasmáticas fueron CD38++, CD138—, CD19+, CD45+, CD56—, CD117— y kappa monoclonal. En septiembre del año 2000 se realizó una nefrectomía izquierda. El riñón pesó 240 g (incluyendo la glándula suprarrenal), midió 20 x 12 x 8 cm, y contenía una masa de 8 x 8 x 2 cm bien delimitada, que afectaba a la porción media subcortical del riñón. Histológicamente se encontró un infiltrado linfoide que se extendía de forma difusa en toda la región pericapsular y que afectaba a la corteza renal. Además, se demostró pérdida de la arquitectura renal por el infiltrado, con algunos túbulos y glomérulos residuales (figura 2A). En algunas zonas el infiltrado fue difuso entre los folículos linfoides reactivos. Muchos centros germinales reactivos estaban colonizados por células neoplásicas con una zona residual del manto conservada (figura 2B). En otras áreas, la neoplasia fue nodular, compuesta por folículos linfoides reactivos rodeados de zonas pálidas de pequeñas células linfoides con citoplasma pálido o claro y contornos nucleares ligeramente irregulares (células monocitoides y centrocito-like) (figura 2C). En algunas áreas se observó un componente prominente de células plasmáticas y linfocitos plasmocitoides con ocasionales inclusiones intranucleares (cuerpos de Dutcher) y cuerpos de Figura 1. TAC mostrando el crecimiento tumoral a través de la corteza del riñón izquierdo. Nefrologia 2010;30(6):681-6 R. Peces et al. Linfoma tipo MALT afectando al riñón caso clínico fosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) y rituximab. El 26 de mayo de 2003 se administró un segundo ciclo de CHOP, desarrollando neutropenia grave y múltiples complicaciones, entre ellas sepsis e insuficiencia renal aguda que requirió hemodiálisis convencional. En octubre de 2003 tuvo lugar una diseminación del linfoma produciéndose un fallo multiorgánico y el fallecimiento. DISCUSIÓN Figura 2. (A) Infiltración difusa entre folículos reactivos con zona marginal pálida expandida. Algunos túbulos y glomérulos aparecen dispersos en la masa tumoral (HE). (B) Centro germinal colonizado por células tumorales. Nótese la zona preservada residual del manto (HE). (C) Células neoplásicas centrocito-like y monocitoides con contorno nuclear ligeramente irregular y citoplasma de pálido a claro (HE). (D) Componente plasmocitoide y linfoplasmocitoide (HE). Russell (figura 2D). Las células neoplásicas expresaron IgM kappa monotípica citoplásmica por inmunoperoxidasa. Las células tumorales también reaccionaron con el anticuerpo pan-L26 (CD 20, CD 79 alfa), coexpresión de CD43 y tinción de linfocitos atípicos con bcl-2, fueron compatibles con un linfoma de células B tipo MALT de bajo grado. Se observaron de forma ocasional lesiones linfoepiteliales en la inmunotinción con citoqueratina. En las zonas del riñón que no estaban afectadas por el linfoma se observaron signos histológicos de nefrosclerosis. Dos meses después de la nefrectomía, la creatinina sérica fue de 3 mg/dl y la VSG persistentemente elevada a 141 mm/h, las proteínas séricas 8,4 g/dl, la albúmina 4,1 g/dl y la gammaglobulina 2,4 g/dl, con persistencia de un pico monoclonal. Los valores de inmunoglobulinas séricas fueron: IgM 2.970 mg/dl, IgG 865 mg/dl e IgA 161 mg/dl. El paciente permaneció bien y asintomático, por lo que rechazó cualquier exploración invasiva. Recibió tratamiento con clorambucilo (5 mg/semana), pese a lo cual persistió el pico monoclonal (IgM kappa) y se mantuvo elevado el valor de IgM en el suero. Se realizó seguimiento mensual con analíticas sistemáticas. En abril de 2003, una TAC abdominal reveló una masa en su riñón derecho único. Se realizó biopsia por aspiración con aguja fina, en la cual se observó una infiltración por células B kappa, CD19+, CD10+ y CD20+. Se consideró que se había producido una transformación a linfoma MALT de alto grado y fue tratado simultáneamente con CHOP (cicloNefrologia 2010;30(6):681-6 Los linfomas extranodales de células B tipo MALT surgen en localizaciones extraganglionares, suelen estar asociados con inflamación crónica como resultado de una infección o una enfermedad autoinmune y comparten características histológicas e inmunofenotípicas. En estas localizaciones anatómicas, los linfomas MALT se asocian habitualmente con procesos inflamatorios que predisponen a la linfomagénesis. Este hecho está mejor establecido en el estómago, donde los linfomas MALT están generalmente asociados con la infección por H. pylori1. La ausencia de tejido linfoide en el parénquima renal normal y la imposibilidad de descartar totalmente la presencia de focos microscópicos de tumor ha dado lugar a la controversia sobre la existencia del linfoma renal primario como una enfermedad distinta. Sin embargo, se ha sugerido que el linfoma puede surgir del hilio renal o de focos inflamatorios que atraen a los linfocitos a la zona, tales como la pielonefritis crónica8,20. Otros factores relacionados que pueden contribuir a la génesis del linfoma MALT renal han sido el síndrome de Sjögren4, la nefropatía IgA7, la glomerulonefritis membranoproliferativa12, el virus de Epstein-Barr10, la actinomicosis18, la sarcoidosis15, el lupus eritematoso17 y la infección por H. pylori9,18. La presencia concomitante de carcinoma de células renales18, de carcinoma de células de transición18 o de adenocarcinoma de colon18 no parece ser un factor predisponente. Según nuestros conocimientos, sólo 30 casos inequívocos (no incluyendo el descrito aquí) de linfoma de células B tipo MALT con afectación renal han sido comunicados en la bibliografía científica4-20 (tabla 1). Salvo un reciente informe de García, et al.18 de una serie de 10 casos, la mayoría fueron casos aislados. En muchos de estos pacientes es difícil dilucidar en qué órgano se inició el linfoma. Así, mientras que en 5 casos el tumor primario se localizó en las glándulas salivares, la órbita y el tracto gastrointestinal, la lesión renal representó una diseminación6-8,18. En 2 casos el tumor fue diagnosticado de forma simultánea en el riñón y en la glándula parótida4,16, y en otros 3 casos el linfoma MALT con afectación renal se asoció con la presencia de adenopatías10,17,18. En todos estos casos no pudo excluirse la afectación secundaria del riñón. Sólo en 18 casos el tumor podría haberse originado en el riñón5,9,11-15,18-20. Los linfomas MALT suelen quedar confinados a los lugares de origen en el momento del diagnóstico y son de disemina683 R. Peces et al. Linfoma tipo MALT afectando al riñón caso clínico Tabla 1. Resumen de los datos clínicos y patológicos del linfoma de células B de tipo MALT afectando al riñón Cita [4] Edad/ sexo 62/M [5] 69/M Proceso asociado Síndrome de Sjögren NR Inmunoglobulina citoplásmica Monotípica λ Inmunoglobulina sérica NR Otro sitios Curso y tratamiento Glándula parótida Monotípica κ NR Ninguno NR Órbita IgM λ monoclonal Hipergamma IgG NR Gástrico Nefrectomía + clorambucilo, remisión parcial Nefrectomía + irradiación, remisión Nefrectomía, falleció de la enfermedad 13 años tras cirugía Clorambucilo, remisión [6] 56/V NR [7] 62/V Nefropatía IgA Monotípica λ [8] 68/V NR [9] 50/V Gastritis por H. pylori IgG (cadena pesada) Monotípica IgM κ [10] 9/V Infección virus Epstein-Barr [11] [12] 76/M 68/M NR GNMP [12] 72/M GNMP [13] [14] 77/V 43/V NR NR [15] [15] 83/M 53/V [15] [16] Seno renal bilateral, salival, próstata Ninguno Ninguno, progresión Nefrectomía, remisión NR Ganglio axilar, pulmón NR NR Ninguno Ninguno Quimioterapia, falleció de la enfermedad a los 13 años de edad Nefrectomía, remisión Prednisona, no disponible IgM κ monoclonal NR NR Ninguno Prednisona, remisión parcial Ninguno Ninguno NR Sarcoidosis NR NR Ninguno Ninguno 72/V 45/V NR NR NR NR [17] 84/M NR [18] [18] 54/V 75/M [18] 66/V [18] [18] 83/V 65/M [18] 73/V [18] 47/V Lupus eritematoso NR Carcinoma transicional de vejiga Carcinoma de células renales NS Gastritis por H. pylori Adenocarcinoma de colon NS Nefrectomía, remisión Nefrectomía, remisión a los 28 meses Quimioterapia, remisión Nefrectomía parcial, remisión Nefrectomía, remisión Nefrectomía, quimioterapia, múltiples recaídas en 13 años Quimioterapia [18] 18/M [18] [18] 77/M 65/V [19] 30/V [20] [20] Caso 48/M 55/M 77/V Gastritis por H. pylori NS Actinomicosis renal NS Pielonefritis crónica Pielonefritis crónica Úlcera péptica, esofagitis Monotípica κ Monotípica IgM κ Monotípica κ Monotípica κ Monotípica κ Monotípica κ NR NR Órbita Parótida, órbita, piel, mama, próstata Ganglios paraaórticos Ninguno Ninguno Politípica NR Ninguno Monotípica κ Monotípica κ NR NR Ninguno Ganglios retroperitoneales Monotípica κ NR Monotípica λ NR Monotípica κ NR Monotípica κ Monotípica λ NR NR Ocular, médula ósea Tejido blando de flanco y muslo Parótida, ganglio cervical Ninguno Ninguno NR Ninguno NR NR IgM κ monoclonal Ninguno Ninguno Médula ósea Monotípica IgM κ Quimioterapia, remisión Nefrectomía, quimioterapia, remisión Nefrectomía, remisión Quimioterapia, remisión Nefrectomía, ganglios persistentemente positivos Quimioterapia, masa renal residual Quimioterapia, trasplante autólogo de células madre Quimioterapia, remisión No disponible, vivo 3 años Antibiótico, remisión Nefrectomía, remisión a los 28 meses Nefrectomía Nefrectomía Nefrectomía, quimioterapia rituximab, remisión incompleta, fallecimiento por la enfermedad a los 3 años NR: no referido; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa. ción lenta, y cuando lo hacen tienen la tendencia a afectar a otros órganos mucosos. Esto explicaría, en algunos pacien684 tes, el curso clínico prolongado y la eficacia de la resección quirúrgica sin terapia adicional9,11,13-15,18-20. En 8 casos con afecNefrologia 2010;30(6):681-6 R. Peces et al. Linfoma tipo MALT afectando al riñón tación renal, la neoplasia no recurrió ni se diseminó tras la nefrectomía9,11,13-15,18-20. En otro caso se produjo la remisión después de la nefrectomía e irradiación5. En un caso que presentó resolución definitiva de la neoplasia tras el tratamiento con clorambucilo, se produjo la desaparición del componente sérico monoclonal con mejoría de la sintomatología7. En un caso de actinomicosis renal, tuvo lugar la remisión tras la administración de antibióticos18. En otro caso se produjo una remisión parcial, a los 15 meses, tras la nefrectomía y la administración de clorambucilo4. En algunos pacientes el tumor presentó un comportamiento indolente y un curso clínico muy lento. En un caso el linfoma progresó muy lentamente y el paciente tuvo una supervivencia de 5 años sin ningún tratamiento8. Nueve pacientes permanecieron vivos sin evidencia de enfermedad de 9 a 53 meses18,19. Tres pacientes, incluyendo nuestro caso, fallecieron como consecuencia de la enfermedad entre 3 y 13 años después del diagnóstico6,10, dos de los cuales presentaron transformación en alto grado y diseminación del linfoma. Las células del linfoma expresan inmunoglobulinas monotípicas de superficie o, en menor grado, inmunoglobulinas citoplásmicas, generalmente IgM15. Por otra parte, la gammapatía monoclonal es un fenómeno común en los pacientes con linfoma MALT, muy probablemente debido a la producción de paraproteínas por las células clonales linfoplasmocíticas21-23. En un estudio la gammapatía monoclonal se correspondió con las cadenas ligeras detectadas por inmunohistoquímica en la biopsia, en la mayoría de los casos22. En 18 de 31 casos de linfoma de células B tipo MALT del riñón (incluido el presentado en este artículo) se encontraron inmunoglobulinas citoplásmicas kappa o lambda. Sin embargo, hasta la fecha, sólo se han comunicado 3 casos de gammapatía monoclonal IgM, uno con cadenas ligeras tipo lambda y dos con tipo kappa7,12. En nuestro caso, la patogenia del linfoma de células B resultó desconocida, ya que no pudo identificarse inflamación crónica en el riñón. Además, el caso que presentamos es singular, pues tiene características morfológicas, inmunológicas y fenotípicas de un linfoma de células B tipo MALT con afectación renal que coincidió con una gammapatía monoclonal IgM kappa. Así, en este caso, la gammapatía monoclonal se correspondió con las cadenas ligeras detectadas por inmunohistoquímica en el riñón. Por otro lado, la demostración de células de la médula ósea de estirpe B expresando la misma proteína monoclonal que el tumor sugirió afectación de la médula ósea incluso en ausencia de idéntica morfología. En la bibliografía médica, sólo hemos identificado otro caso de linfoma tipo MALT afectando al riñón y a la médula ósea18. Además, a los 2 meses de la nefrectomía, la persistencia del componente monoclonal en el suero sugirió una remisión incompleta. Asimismo, a pesar del tratamiento quimioterápico y con rituximab, la gammapatía monolonal IgM kappa persistió. El seguimiento clínico puso de manifiesto la extensión al riñón derecho con transformación en linfoma de alto grado Nefrologia 2010;30(6):681-6 caso clínico y, por último, la diseminación sistémica. Por lo tanto, la presencia de gammapatía monoclonal se asoció con enfermedad más avanzada, con afectación de la médula ósea y con la transformación en alto grado23. Aunque, en la mayoría de los pacientes, el linfoma tipo MALT parece ser una enfermedad relativamente benigna, el curso clínico de nuestro paciente demostró claramente el potencial de malignidad y la importancia de un tratamiento precoz y agresivo. Tal como ocurrió en nuestro caso, los factores de pronóstico adverso pueden incluir: la presencia de gammapatía monoclonal, la afectación de la médula ósea, la elevada masa tumoral, la transformación en alto grado y la diseminación de la enfermedad24. En resumen, este caso ilustra que el riñón es uno de los órganos que pueden verse afectados en los linfomas de células B tipo MALT, de forma primaria o secundaria, y la necesidad de ampliar la investigación de una posible relación con afectación sistémica. Estos linfomas, al igual que otros linfomas tipo MALT, tienen un comportamiento indolente y un curso clínico lento, como lo demuestra la bibliografía científica disponible. Sin embargo, en algunos casos tiene lugar la transformación en un linfoma de alto grado y/o la diseminación de la enfermedad. La elección del tratamiento debe ser a la medida del paciente, teniendo en cuenta la localización, el estadio y las características clínicas de cada uno de los pacientes. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Isaacson PG, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: a distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983;52:1410-6. 2. Isaacson PG, Wright DH. Extranodal malignant lymphoma arising from mucosa-associated lymphoid tissue. Cancer 1984;53:2512-24. 3. Thieblemont C, Berger F, Coiffier B. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. Curr Opin Oncol 1995;7:415-20. 4. Pelstring RJ, Essell JH, Kurtin PJ, Cohen AR, Banks PM. Diversity of organ site involvement among malignant lymphomas of mucosa-associated tissues. Am J Clin Pathol 1991;96:738-45. 5. Parveen T, Navarro-Román L, Medeiros J, Raffeld M, Jaffe ES. 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Fernández Fresnedo5, A. Pobes Martínez de Salinas6, A. Suárez Laurés7, C. García Monteavaro6, M. Gorostidi4, E. Sánchez4, M. Arias5, F. Ortega4 Sección de Nefrología. Hospital Valle del Nalón. Langreo, Asturias. 2 Unidad de Nefrología e Hipertensión. Centro Médico de Asturias. Oviedo, Asturias. 3 Laboratorio de Genética Molecular. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo, Asturias. 4 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo, Asturias. 5 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander, Cantabria. 6 Sección de Nefrología. Hospital San Agustín. Avilés, Asturias. 7 Sección de Nefrología. Hospital de Cabueñes. Gijón, Asturias 1 Nefrologia 2010;30(6):687-97 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10372 RESUMEN Justificación: Se conoce como nefroesclerosis la enfermedad renal crónica (ERC) que complica la hipertensión arterial (HTA) esencial. La ausencia de correlación entre el control de la HTA y la progresión a ERC terminal sugiere la existencia de una enfermedad intrínseca y primitiva. Recientemente se ha asociado con polimorfismos del gen MYH9 en individuos afroamericanos. El objetivo del trabajo que presentamos es determinar si algún polimorfismo de dicho gen se relaciona en raza caucásica con la asociación de HTA esencial y nefroesclerosis y, además, conocer los marcadores de progresión a ERC terminal. Será un estudio retrospectivo que comparará a pacientes con nefroesclerosis frente a pacientes con HTA esencial sin enfermedad renal y, además, se incluirán pacientes con nefroesclerosis y progresión de la enfermedad renal frente a los que se mantienen estables. Métodos: Entre octubre de 2009 y octubre de 2010 se incluirán 500 pacientes con ERC (estadios 3-5) atribuida a nefroesclerosis según criterios clínicos habituales, y 300 pacientes afectados de HTA esencial (FGe >60 ml/min/1,73 m 2; microalbuminuria <300 mg/g). Para el estudio genético también se incluirán 200 controles sanos de población general. Habrá dos cortes del estudio, la primera visita en el hospital y la visita final (en estadio 5 el inicio del tratamiento sustitutivo constituirá el final del seguimiento). Se registrarán datos clínicos y analíticos, y se recogerán muestras de sangre para el es- Correspondencia: Beatriz Diez Ojea Sección de Nefrología. Hospital Valle del Nalón. Polígono Riaño, s/n. 33920 Langreo. Asturias. [email protected] [email protected] tudio genético. Discusión: Nuestro estudio, con la doble vertiente genética y clínica, tratará de determinar si en la raza caucásica existe relación entre el diagnóstico de nefroesclerosis y el gen MYH9, y estudiará, además, los posibles marcadores de progresión. Palabras clave: Nefroesclerosis. Hipertensión arterial esencial. Gen MYH9. Enfermedad renal crónica. Clinical and genetic bases of hypertensive nephrosclerosis. NEFROSEN Study ABSTRACT Background: Hypertensive nephrosclerosis is a chronic kidney disease (CKD) associated to essential hypertension. The lack of correlation between strict control of hypertension and progression of CKD suggests an intrinsic and primary disease. New evidence suggests that MYH9 gene alterations are associated with nephrosclerosis in African Americans. The aim of this study is to investigate whether a polymorphism of MYH9 in Caucasians is linked to the association of essential hypertension and nephrosclerosis. The secondary objective is to identify the clinical risk factors of progression to end-stage renal disease (ESRD). This is a retrospective study that will compare patients with nephrosclerosis versus essential hypertensives without renal disease, and also patients with nephrosclerosis and impaired renal function versus those that are stable. Methods: Between October 2009 and October 2010, 500 patients stages 3-5 CKD attributed to nephrosclerosis according to usual clinical criteria, and 300 essential hypertensives (eGFR > 60 mL/min/1.73m 2; microalbuminuria <300 mg/g) will be recruited. 200 healthy controls from general population will also be included for the genetic 687 protocolos de investigación study. There will be two sections of the study, first and final visit to the clinic (stage 5, the start of replacement therapy will be the end of follow-up). Clinical and laboratory data will be recorded, and blood samples will be collected. Discussion: Our study will seek to determine if there exists a relationship between the diagnosis of nephrosclerosis and MYH9 gene in the Caucasian race, and to study possible risk factors for progression to ESRD, on both clinical and genetic basis. Key words: Hypertensive nephrosclerosis. Essential hypertension. MYH9 gene. Chronic kidney disease. INTRODUCCIÓN El término nefroesclerosis suele aplicarse a la enfermedad renal que complica la hipertensión arterial (HTA) esencial y que afecta fundamentalmente a la microvasculatura preglomerular1,2. En la práctica, es una entidad con perfiles clínicos poco concretos, que agrupa a los pacientes hipertensos con enfermedad renal crónica (ERC) sin causas reconocibles de otra patología3,4. En la nefroesclerosis, también conocida como nefroangiosclerosis benigna o nefropatía hipertensiva, la lesión microscópica más característica es la hialinosis de las arteriolas aferentes. Las alteraciones vasculares producirían vasoconstricción, isquemia glomerular (retracción del ovillo, esclerosis focal o global) y, en algunas zonas, fibrosis intersticial y atrofia tubular. Otros autores señalan que la hialinización de las arteriolas aferentes provocaría inicialmente vasodilatación, hipertrofia glomerular y, a largo plazo, lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria y global que favorecerían la aparición de proteinuria y la progresión de la enfermedad. Estas alteraciones son mucho más frecuentes y graves en pacientes de raza negra, sin relación con el control de la presión arterial o el grado de proteinuria. En realidad, la nefroesclerosis constituye una forma de enfermedad renovascular intrarrenal, y en algunos casos es posible que represente, tanto desde el punto de vista histológico como clínico, una magnificación de las alteraciones propias del envejecimiento renal5-7. Su relación causal con la HTA esencial es todavía objeto de debate. No parece evidente que la HTA tratada pueda conducir a la ERC terminal8-11. Por esta razón, algunos autores han postulado que las alteraciones estructurales renales podrían preceder a la HTA, y que sería un proceso intrínseco de la microvasculatura renal con pérdida de su autorregulación que se traduciría primariamente o bien en una excesiva vasoconstricción preglomerular4 o en una vasodilatación persistente de la arteriola aferente6,7. Un flujo plasmático renal crónicamente alterado conduciría a largo plazo a la HTA y a la ERC. La nefroangiosclerosis podría tener el mismo significado clínico que la aterosclerosis en vasos coronarios o cerebrales2,3. La nefropatía vascular constituye tanto en EE.UU., como en Europa y en España, la segunda causa más frecuente de ERC 688 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN terminal. Sin embargo, el diagnóstico de nefroesclerosis suele hacerse por exclusión, ante la ausencia de datos de otro tipo de nefropatía, y en muy pocos casos fundamentado por un soporte histológico. No existen signos o síntomas específicos, pero sí algunos hallazgos clínicos indicativos (hombres mayores de 55-60 años, HTA de larga evolución, hipertrofia de ventrículo izquierdo [HVI], ERC ligera y proteinuria inferior a 0,5-1 g/24 horas). Al igual que ocurre con la nefropatía diabética, casi nunca se recurre a la biopsia renal. Esta actitud puede ser razonable en muchos casos, pero es fuente de falsos diagnósticos12. Algunos estudios con una muestra de pequeño tamaño sugieren que el grado de proteinuria puede ser variable, e incluso alcanzar el rango nefrótico. Sin embargo, existe el consenso general de que valores subnefróticos de proteinuria son típicos de la nefroesclerosis hipertensiva. Los criterios clínicos de inclusión en el estudio African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) exigían un nivel de proteinuria inferior a 2,5 (UP/Cr)4,13,14. En cuanto a la edad de llegada a ERC terminal en afroamericanos oscila entre los 45 y los 64 años, mientras que en norteamericanos de origen caucásico es superior a los 65 años4. Comparada con las nefropatías glomerulares primitivas o con la nefropatía diabética, la progresión de la insuficiencia renal es lenta en la mayoría de casos, sobre todo en la raza blanca. La función renal puede permanecer estable durante años si se controla de forma adecuada la HTA. Sin embargo, en una proporción no elevada de casos la enfermedad progresa hasta alcanzar la ERC terminal5,12,15. La nefropatía vascular es la causa más frecuente de consultas hospitalarias por ERC en los servicios de nefrología de España. Hasta un 39% de casos presentan dicha etiología, por encima de la nefropatía diabética (20%) o de la glomerular (14%)16. Pese al exiguo porcentaje de pacientes con progresión, su elevada prevalencia justifica que sea la segunda causa de ERC terminal. No están bien reconocidos los factores de progresión de la nefroesclerosis, lo que dificulta la aplicación de medidas preventivas. Habitualmente se cita, en primer lugar, la raza negra y, después, la edad, el grado de insuficiencia renal en el momento del diagnóstico, el nivel de presión arterial sistólica (PAS) y el grado de proteinuria1,13-20. En el estudio AASK, los pacientes con proteinuria inferior a 0,3 g/24 horas y que habían recibido un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), ramipril, desde el inicio, tenían, tras un seguimiento medio de 11 años, una progresión más lenta. En este mismo estudio la edad mayor de 70 años fue un factor que se relacionó de forma inversa con la progresión de la insuficiencia renal20,21. En la raza blanca sólo algunos casos, quizá genéticamente predispuestos, presentan una evolución clínica desfavorable. La progresión de la enfermedad se ha asociado con la presencia concomitante de lesiones ateroscleróticas en aorta y arteNefrologia 2010;30(6):687-97 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN rias renales principales, y de procesos como la diabetes mellitus tipo 2, la hiperuricemia y la dislipemia3,5,10,19. En el estudio poblacional noruego HUNT 2, tras 10 años de seguimiento, la progresión a ERC terminal se relacionó en el análisis multivariante con el filtrado glomerular estimado (FGe) y con la microalbuminuria basales22. En la última década, la enfermedad está siendo diagnosticada, fundamentalmente, en pacientes con edad superior a 65-70 años y patología vascular en otras localizaciones. En estos casos, la nefroesclerosis sería la manifestación en las arteriolas renales de una aterosclerosis difusa19,23,24. Recientemente se ha señalado un hecho menos reconocido: la presencia de patología cardiovascular concomitante es un factor de progresión de la insuficiencia renal25-29. Levin et al., en un grupo de 313 pacientes con insuficiencia renal (FGe de 10-75 ml/min) y tiempo medio de seguimiento de 23 meses, comprobaron que la presencia de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica o insuficiencia cardíaca) incrementaba el riesgo de progresión a ERC terminal (riesgo relativo [RR] 1,58; p = 0,047)25. Hillege et al. demostraron en 298 pacientes que habían tenido un infarto agudo de miocardio (IAM), que el FGe había disminuido 5,4 ml/min tras el primer año, cifra muy superior a la habitual de 1 ml/min/año descrita en población general28. Elsayed et al., en 13.826 sujetos incluidos en los ensayos Atherosclerosis Risk in Communities Study y Cardiovascular Health Study, de los cuales un 18,5% eran afroamericanos, comprobaron, tras 9 años de seguimiento, que en los casos con enfermedad cardiovascular basal aumentaba significativamente la probabilidad de desarrollar ERC (odds ratio [OR] 1,75; p <0,001)29. En España está en marcha un estudio de diseño prospectivo avalado por la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.), el Estudio PRONEFROS, para conocer la proporción de pacientes con nefroesclerosis que muestran progresión de la insuficiencia renal. Se han excluido basalmente los casos de nefroesclerosis «histórica» y se han incluido sólo casos incidentes (n = 430) a lo largo de un año. Tras 2 años de seguimiento, los datos preliminares muestran que sólo en el 3,9% de los casos existe deterioro de la función renal. Entre los marcadores de progresión destacan la presencia de valores basales más altos de PAS y un mayor porcentaje de eventos cardiovasculares asociados30. La explicación de este hecho es compleja y probablemente multifactorial: el empeoramiento de la función miocárdica supone una reducción del flujo arterial renal que se añadiría a la presencia de las lesiones microvasculares y macrovasculares renales. Además, la presencia de disfunción renal ha comportado hasta hace muy pocos años que en muchas ocasiones se hayan infrautilizado los fármacos cardioprotectores o se haya sido más conservador con la aplicación de la revascularización coronaria o las prótesis valvulares31. Nefrologia 2010;30(6):687-97 protocolos de investigación Desde hace años, la relación entre hiperuricemia y ERC en pacientes con HTA esencial ha sido controvertida. Si bien es cierto que hasta el 40% los individuos con gota desarrollan ERC, no lo es menos que casi todos tienen HTA y lesiones de arterioloesclerosis y glomeruloesclerosis similares a las observadas en pacientes con nefroesclerosis. No está demostrado que la hiperuricemia sea un factor de riesgo para ERC. Sin embargo, dos estudios recientes han abierto nuevas perspectivas: Iseki et al. han demostrado que la hiperuricemia es un marcador independiente de disfunción renal en sujetos que basalmente tenían función renal normal, sobre todo en mujeres32. Asimismo, Siu et al. han comprobado en 54 pacientes que el descenso del ácido úrico con alopurinol difería la progresión de la ERC33. Parece necesario promover estudios de diseño específico para aclarar si la hiperuricemia puede ser un factor independiente de riesgo vascular y renal34. La ausencia de correlación entre el grado de control de la HTA y la prevención de la progresión de la enfermedad, tanto desde el punto de vista clínico como histológico, ha sugerido que este proceso puede ser una enfermedad renal intrínseca y primitiva. En algunos casos el contexto clínico guardaría cierta similitud con la glomerulonefritis segmentaria y focal (GNSF). Desde hace muchos años se buscan marcadores genéticos que puedan explicar el inicio y la evolución de la enfermedad. La HTA, la hiperuricemia, la dislipemia y el síndrome metabólico serían factores fenotípicos frecuentemente asociados, pero no los causantes del proceso2,3. Algunos trabajos desarrollados hace una década verificaron una relación directa entre la nefroesclerosis y el genotipo DD del gen de la ECA. El alelo D parece ser predominante en pacientes hipertensos con nefroangiosclerosis y podría ser un marcador de progresión. Aunque la proporción de pacientes incluidos fue pequeña, los estudios se realizaron en raza caucásica, incluyeron soporte histológico y grupos control de hipertensos sin afectación renal y sujetos de población general35,36. En EE.UU. los estudios genéticos sobre nefroesclerosis se han realizado fundamentalmente en raza afroamericana porque la enfermedad es más frecuente y agresiva37-42. Dos estudios independientes publicados recientemente han supuesto una nueva aproximación a la etiopatogenia de la enfermedad. El estudio de Kao et al., que incluyó a 1.372 pacientes, reveló una intensa relación entre la presencia de ERC terminal secundaria a nefroesclerosis hipertensiva en individuos no diabéticos, y algunos polimorfismos del gen MYH9, situado en el cromosoma 22, que codifica la cadena pesada de una proteína no muscular de la miosina IIA37. El estudio de Kopp et al. refirió, en 190 individuos de raza negra frente a 222 controles sanos, idéntica asociación con la presencia de GNSF de origen idiopático o secundaria a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aunque no se encontró relación con la progresión38. 689 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN protocolos de investigación Además, un trabajo de Freedman et al. ha corroborado la presencia de los polimorfismos del gen MYH9 en 696 sujetos afroamericanos con nefropatía hipertensiva y ERC terminal, comparados con 948 individuos controles sin enfermedad renal, de los cuales un 34% eran hipertensos; sin embargo, no todos los individuos homocigotos para los alelos de riesgo del MYH9 desarrollaron la enfermedad, lo cual indica la presencia de otros factores, ambientales o de interacción con otros genes, añadidos a la susceptibilidad genética individual39. Por otra parte, el mismo grupo ha descrito recientemente la asociación entre el haplotipo E1 del MYH9, consistente en los polimorfismos rs4821480, rs2032487, rs4821481, y rs3752462, en el que se ha observado mayor riesgo, y la presencia de microalbuminuria en 1.458 pacientes con HTA esencial afroamericanos sin nefropatía, aunque la fuerza de la asociación es más débil que en los sujetos con GNSF y ERC terminal de origen hipertensivo40. Complicando más el tema, se ha encontrado asociación del citado gen en 751 pacientes de raza negra diabéticos con ERC terminal frente a 227 controles diabéticos sin enfermedad renal y 925 controles sanos, pero no está clara la relación con el desarrollo de nefropatía diabética porque no existe confirmación histológica, e incluso se ha sugerido que podría coincidir con la nefropatía relacionada con polimorfismos del MYH9 de base41. Parece que en fases iniciales la miosina IIA se sitúa fundamentalmente a nivel podocitario e induce alteraciones estructurales. Recientemente se ha descrito el papel de la pérdida y disfunción podocitaria en la patogenia de la enfermedad; un trabajo de Wang et al. demuestra en 41 pacientes con biopsia diagnóstica de nefroesclerosis hipertensiva, una disminución del número total de podocitos y de la expresión intrarrenal de genes de proteínas como la nefrina, la podocina y la sinaptopodina, lo cual además se relaciona con la disminución del FGe, y de forma inversamente proporcional con el grado de fibrosis renal43. Una nueva y atrevida hipótesis sobre esta cuestión afirma que los polimorfismos de este gen serían marcadores de enfermedades renales diversas que tal vez se agrupen en un mismo grupo histológico, el de la GNSF y cualquiera de sus variantes, como la nefroesclerosis, que sería una enfermedad primitiva renal emparentada con la GNSF idiopática y con la colapsante observada en el VIH44. Incluso se han descrito en una enfermedad renal asociada con macrotrombocitopatía. Por último, existen una serie de entidades poco frecuentes relacionadas con mutaciones del citado gen, que se transmiten mediante herencia autosómica dominante, conocidas como MYH9-related disorders, que incluyen la anomalía de MayHegglin, y los síndromes de Sebastian, Epstein y Fechtner, que en muchos casos cursan con nefropatía, aunque su mecanismo y el de la nefroesclerosis hipertensiva asociada con polimorfismos del MYH9 en raza negra actualmente se desconocen45. Sin embargo, no todos los casos de nefroesclerosis se asocian con haplotipos del MYH946. 690 Por todas estas razones, se necesitan nuevos estudios que proporcionen una mejor comprensión de su patogenia, y del papel potencial de la detección de polimorfismos del MYH9 en el diagnóstico y evolución de la ERC secundaria a nefroesclerosis (tabla 1). HIPÓTESIS La nefroesclerosis hipertensiva es una ERC que progresa infrecuentemente. 1. Los marcadores de progresión clínicos tendrían relación con: a) La presencia de enfermedad cardiovascular asociada, sobre todo si los eventos cardiovasculares aparecen de forma recurrente. b) El grado de proteinuria. c) La función renal inicial. d) La edad menor de 70 años. 2. Los marcadores de progresión histológicos tendrían relación con: a) El grado de glomeruloesclerosis segmentaria y global. b) El grado de fibrosis intersticial. 3. Los marcadores genéticos tendrían relación con: a) Los polimorfismos del gen MYH9. b) Los polimorfismos I/D del gen de la ECA. OBJETIVOS Objetivo principal Determinar si algún polimorfismo del gen MYH9 se relaciona en raza caucásica: a) Con la asociación de HTA esencial y nefroesclerosis. b) Con la progresión de la enfermedad. Objetivos secundarios 1. Comparar las características clínicas de los pacientes con HTA esencial con nefroesclerosis con los que tienen HTA sin enfermedad renal, y conocer los marcadores clínicos de progresión. 2. Reconocer el valor de la proteinuria, la patología cardiovascular asociada, el género, la edad (mayor y menor de 70 años), la presencia de hiperuricemia o gota úrica, y los tratamientos concomitantes (antihipertensivos, estatinas y antiagregantes). MÉTODOS Diseño del estudio Estudio retrospectivo y multicéntrico, en el que participarán cuatro hospitales del Principado de Asturias (Hospital UniNefrologia 2010;30(6):687-97 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN versitario Central de Asturias, Hospital Valle del Nalón, Hospital de Cabueñes y Hospital San Agustín), y el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Cantabria. Habrá un estudio básico comparativo de pacientes con HTA esencial con nefroesclerosis frente a pacientes hipertensos sin enfermedad renal (grupo control). Además, se compararán los pacientes con nefroesclerosis y deterioro de la función renal frente a los que se mantienen estables. Para el estudio genético también se incluirán controles sanos de población general, con edades y sexo similares a los de los casos. PACIENTES Casos Los casos se seleccionarán entre octubre de 2009 y octubre de 2010 de las consultas de nefrología, trasplante renal, uni- protocolos de investigación dades de hemodiálisis y diálisis peritoneal de los hospitales participantes. Se reclutarán pacientes con FGe <60 ml/min/1,73 m2 (medido por la fórmula MDRD) en estadios 3-5, atribuido a nefroesclerosis según los criterios clínicos habituales (tabla 2), con o sin documentación histológica. No será válido el diagnóstico de ERC de origen indeterminado y se excluirán los pacientes con HTA secundaria, vasculorrenal o acelerada. Se podrán admitir pacientes en estadio 5 en diálisis o trasplante renal, siempre que se disponga de datos evolutivos desde su primer contacto con el hospital; en ellos, el inicio del tratamiento sustitutivo constituirá el final del seguimiento. Serán válidos para el estudio los casos menores de 80 años. Sin embargo, la selección se hará preferentemente en pacientes con edad inferior a 60 años, para minimizar el efecto de desnaturalización de los genes con la edad. Tabla 1. Principales estudios sobre los polimorfismos del gen MYH9 y la presencia de nefropatía Autores, revista y año Kao et al, Nat Genet 200837 n 1.372 casos ERC terminal, 806 controles Tipo de pacientes Individuos afroamericanos Kopp et al, Nat Genet 200838 891 casos ERC, 1.024 controles 1.569 individuos afroamericanos y 346 caucásicos Freedman et al, Kidney Int 200939 871 casos ERC terminal, 948 controles Individuos afroamericanos no diabéticos Freedman et al, Am J Nephrol 200940 2.903 individuos (estudio HyperGEN) Individuos con hipertensión esencial sin enfermedad renal 751 ERC terminal diabéticos, 227 Individuos afroamericanos diabéticos sin enfermedad renal, 925 controles Freedman et al, Nephrol Dial Transplant 200941 Behar et al, Hum Mol Genet 201042 977 casos ERC terminal, 448 controles Individuos afroamericanos y de origen hispano Pattaro et al, Kidney Int 200949 2.859 individuos Nefrologia 2010;30(6):687-97 Individuos europeos sin enfermedad renal Resultados Asociación con ERC terminal en todos individuos no diabéticos, y en particular en nefroesclerosis hipertensiva, GNSF y nefropatía secundaria a VIH Asociación en afroamericanos con GNSF de origen idiopático o secundaria a VIH, y con nefroesclerosis hipertensiva, pero no en nefropatía diabética Asociación con ERC terminal en todos los individuos no diabéticos, y del haplotipo E1 en nefroesclerosis hipertensiva Asociación del haplotipo E1 y la presencia de microalbuminuria en individuos afroamericanos Asociación con ERC terminal en diabéticos frente a controles sanos y diabéticos sin enfermedad renal. No parece clara la relación con la nefropatía diabética porque no existe confirmación histológica Asociación con ERC terminal en individuos no diabéticos. La población hispana estudiada presenta diversos grados de ascendencia africana Asociación con los niveles de creatinina sérica, fundamentamente en no diabéticos 691 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN protocolos de investigación Tabla 2. Criterios de inclusión-exclusión Criterios de inclusión Edad 18-80 años Raza caucásica PA > _140/90 mmHg o estar recibiendo medicación antihipertensiva Creatinina > _1,5 mg/dl en hombres Creatinina > _1,4 mg/dl en mujeres FGe <60 ml/min/1,73 m2 No hay otras causas identificables de nefropatía, incluida nefropatía isquémica Criterios de exclusión PA <140/90 mmHg en ausencia de tratamiento Diabetes mellitus basada en glucemia basal > _126 mg/dl Proteinuria > _3,0 g/24 horas, salvo en los casos en que exista confirmación histológica mediante biopsia renal Monorrenos HTA maligna o acelerada (fondo de ojo grado III o IV) HTA de causa secundaria, incluída vasculorrenal Enfermedad sistémica grave Obesidad mórbida Adaptados del estudio AASK: Agodoa et al. JAMA 200113; Wright et al. JAMA 200214. Controles El grupo control procederá solamente de los Hospitales Universitario Central de Asturias y Valle del Nalón, para simplificar la recogida de datos, dado que se trata de individuos de la misma zona geográfica, con escasas diferencias entre ellos. Se incluirán pacientes con HTA esencial con FGe >60 ml/min/1,73 m2 y microalbuminuria <300 mg/g. Datos en cada paciente Se harán dos cortes del estudio, el de la primera visita en el hospital y el de la última visita («visita actual»). En todos los participantes se recogerán datos clínicos que incluirán variables sociodemográficas, de comorbilidad y riesgo cardiovascular, tratamientos médicos y exploración física, con peso en kilogramos, talla en centímetros, medida de la PAS y la presión arterial diastólica (PAD) en consulta en milímetros de mercurio, y frecuencia cardíaca. Los datos analíticos que se registrarán serán la función renal mediante creatinina sérica, FGe, aclaramiento de creatinina, microalbuminuria en muestra de orina aislada (mg/g creatinina) y proteinuria en orina de 24 horas y, además, glucosa, ácido úrico, colesterol y metabolismo calcio-fósforo. Asimismo, también se incluirá la realización de técnicas de imagen (ecografía, angio-TAC, angio-RNM o arteriografía), y biopsia renal diagnóstica (tabla 3). del Hospital Universitario Central de Asturias. Se obtendrá el ADN a partir de los leucocitos de 10 ml de sangre periférica anticoagulada con EDTA. Dichas muestras se almacenarán durante 5 años. Se determinarán los principales polimorfismos genéticos del gen MYH9 que mostraron asociación con la nefroesclerosis hipertensiva en individuos no diabéticos (rs4821480 y rs3752462, pertenecientes al haplotipo E-1), y del gen de la enzima de conversión de la ECA, mediante el test de reacción en cadena de polimerasa (PCR). DEFINICIONES Progresión de la enfermedad renal Duplicación de la creatinina basal, descenso del FGe >50% sobre el valor basal o reducción de 25 ml/min/1,73/ m2, o llegada a ERC terminal (definida por la necesidad de tratamiento renal sustitutivo). Hipertensión arterial PAS >140 mmHg y/o de PAD >90 mmHg, o tratamiento con dieta o agentes antihipertensivos. También se analizará el porcentaje de pacientes con PAS >130 mmHg y/o de PAD >80 mmHg. Análisis de laboratorio Diabetes mellitus Las determinaciones analíticas sistemáticas se realizarán, con métodos comunes, en el laboratorio de cada hospital. Las muestras de sangre para el estudio genético serán remitidas al Laboratorio de Genética Molecular 692 Glucemia basal >126 mg/dl o >200 mg/dl 2 horas después de sobrecarga oral de glucosa, o tratamiento antidiabético (dieta, antidiabéticos orales o insulina). Nefrologia 2010;30(6):687-97 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN protocolos de investigación Tabla 3. Hoja de recogida de datos clínicos y analíticos Datos de filiación: N.º local: Iniciales: N.º historia clínica: Fecha de nacimiento: Centro: Sexo: Comorbilidad y factores de riesgo cardiovascular asociados: AF nefropatía: Sí Fumador: Sí Hipercolesterolemia: Sí Gota úrica: Sí Cardiopatía isquémica: Sí Insuficiencia cardíaca: Sí Fibrilación auricular: Sí Valvulopatía degenerativa: Sí Hipertrofia ventrículo izqdo.: Sí Accidente cerebrovascular: Sí Arteriopatía periférica: Sí Estadio ERC: 3 Tratamiento renal sustitutivo: Sí Tipo: Hemodiálisis No No No No No No No No No No No 4 No D. peritoneal Visita basal. Fecha: Creatinina (mg/dl): Proteinuria (g/24 h): Glucosa1 (mg/dl): Ccr (ml/min): Microalbuminuria (mg/g): Ácido úrico1 (mg/dl): FGe (ml/min/1,73 m2): Hb1 (g/dl): LDL-colesterol1 (mg/dl): Visita final. Fecha: Peso (kg): PAS (mmHg): Creatinina (mg/dl): Proteinuria (g/24 h): Glucosa (mg/dl): Calcio2 (mg/dl): Talla (cm): PAD (mmHg): Ccr (ml/min): Microalbuminuria (mg/g): Ácido úrico (mg/dl): Fósforo2 (mg/dl): Frecuencia cardíaca (lat/min): FGe (ml/min/1,73 m2): Hb (g/dl): LDL-colesterol (mg/dl): Albúmina2 (mg/dl): Tratamiento en la visita final: IECA: ARAII: IDR: Calcioantagonistas: Diuréticos: Betabloqueantes: Alfabloqueantes: Alfa-betabloqueantes: Otros antihipertensivos: Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No No No No No No No No No Número de fármacos antihipertensivos: Estatinas: Antiagregantes: Anticoagulantes: Eritropoyetina3: Sí Sí Sí Sí No No No No Estudios de morfología renal y diagnósticos4: Ecografía renal: Riñones hiperecogénicos: Riñones <9 cm: Arteriografía renal Angio-TAC: Angio-RNM: Biopsia renal: Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No No No No No No No Desconocido Ex-fumador Desconocido 5 Trasplante Desconocido Muestra de sangre para estudio genético. Fecha: 1 En los controles hipertensos sólo se recogerán los datos iniciales referentes a la función renal, no se registrarán datos basales de anemia ni metabólicos. 2 En los controles hipertensos no se recogerán datos referentes al metabolismo calcio-fósforo en la visita final. 3 En los controles hipertensos no se registrará la administración de eritropoyetina. 4 En los controles hipertensos no se registrarán los estudios diagnósticos. Nefrologia 2010;30(6):687-97 693 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN protocolos de investigación Hipercolesterolemia LDL colesterol >100 mg/dl, o tratamiento con agentes hipolipemiantes. controles hipertensos sin insuficiencia renal y 200 sujetos de la población general (controles sanos). Se intentará controlar la muestra en cuanto a sexo y edad (figura 1). Fumador ANÁLISIS ESTADÍSTICO Consumo de tabaco (cigarrillos, puros, pipa) durante el último mes. Ex-fumador: ausencia de tabaco durante un año consecutivo. Obesidad Índice de masa corporal >30 kg/m2. Comorbilidad cardiovascular Deberá estar debidamente documentada. Presencia de uno o más de los siguientes: cardiopatía isquémica tipo infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable o angina estable, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, valvulopatía mitral o aórtica degenerativa, ictus isquémico, hemorrágico o transitorio, arteriopatía periférica. Hipertrofia ventricular izquierda Diagnóstico realizado mediante ecocardiograma, método con mayor especificidad que el electrocardiograma. Se realizará un análisis descriptivo de las variables continuas, proporcionándose media, mediana, desviación típica y rango, y en caso de variables discretas se presentará la distribución de frecuencias absolutas y porcentajes. En los casos en que fuera preciso, se calcularán los intervalos de confianza al 95%. La descripción de las variables principales se hará basándose en edad, sexo, grados de insuficiencia renal y proteinuria basales, grado de control de la HTA y de la dislipemia, y factores de riesgo cardiovascular asociados. Se evaluará la asociación entre variables cualitativas con el test de la chi cuadrado o prueba exacta de Fisher, y entre variables cuantitativas mediante tests paramétricos (t de Student, coeficiente de correlación de Pearson y ANOVA). En el caso de que no pueda asumirse la normalidad de la distribución, se aplicarán las pruebas no paramétricas de U de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis. En las comparaciones las pruebas serán bilaterales y se considerarán significativas cuando p <0,05. Se ajustará un modelo de regresión logística, con objeto de evaluar la asociación de aquellas variables que en análisis «bruto» el resultado de la p del contraste sea inferior a 0,15. El análisis estadístico del estudio será realizado con SPSS para Windows, versión 15.0 (SPSS, Chicago, IL). SOPORTE FINANCIERO ASPECTOS ÉTICOS El investigador deberá informar al paciente sobre su participación en el estudio, que será voluntaria y no supondrá ningún cambio en su tratamiento ni en su atención médica. Posteriormente, el investigador deberá obtener el consentimiento informado y voluntario del paciente. Siempre se mantendrán los niveles más altos de confidencialidad, y se cumplirá la legislación nacional vigente sobre protección de datos. El protocolo del estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica Regional del Principado de Asturias. El Estudio NEFROSEN es un trabajo de práctica clínica habitual que no comporta gastos suplementarios. Se realizará con la promoción y el patrocinio de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) a través de su Grupo de Trabajo «Riñón e Hipertensión Arterial». El coste por cada caso analizado en el subestudio genético de los polimorfismos del gen MYH9 es aproximadamente 10 euros. Para su financiación se cuenta con fondos de la Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (Grupo de Genética Molecular). DISCUSIÓN TAMAÑO DE LA MUESTRA Se ha estimado que el tamaño de la muestra necesario para observar los efectos de los polimorfismos del gen MYH9 según sus frecuencias alélicas, para un error alfa de 0,05 y un error beta de 0,2, será de 500 casos con ERC y 500 controles. Se distribuirán de la siguiente manera: 500 casos, 300 694 A raíz de la publicación de estudios genéticos sobre nefroesclerosis, algunos documentos han señalado que debería dejar de ser considerada como una enfermedad secundaria a la HTA esencial. Al menos en la raza negra, parece una enfermedad con base genética estrechamente relacionada con la GNSF, y se estima que puede existir asociación con los poliNefrologia 2010;30(6):687-97 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN protocolos de investigación CUMPLIMIENTO DE CRITERIOS DE INCLUSIÓN-EXCLUSIÓN Consultas externas de nefrología e hipertensión Trasplante renala Hemodiálisisa Diálisis peritoneala 300 controles hipertensos 500 casos ERC 200 controles sanos Análisis genético Recogida de datos clínicos y analíticos Visita final Visita basal Casos ERC frente a controles HTA a Casos «progresadores» frente a casos «estables» En los casos con estadio 5, la entrada en tratamiento sustitutivo constituirá el final de su seguimiento. Figura 1. Reclutamiento de casos y controles. morfismos del gen MYH9 en un 43% de los individuos afroamericanos que progresan a ERC terminal47. En ellos, el control de la HTA no logra frenar la progresión, mientras que en la raza blanca parece más eficaz, por lo que se especula que la terapéutica de la nefroesclerosis hipertensiva debe abordarse con otra perspectiva que no sólo incluya el bloqueo del SRA y el control estricto de la presión arterial48. Sin embargo, hay todavía muchas incógnitas alrededor de estos hallazgos. Los estudios referidos se han realizado en pacientes con diagnóstico de nefroesclerosis no apoyado en biopsias renales. Se señala la oportunidad de revaluar los casos del estudio AASK (n = 1.094 pacientes), que es el único realizado con confirmación histológica13,14. En la raza blanca no hay estudios sobre si éstos u otros polimorfismos del MYH9 pudiesen estar implicados en la enferNefrologia 2010;30(6):687-97 medad. Solamente el grupo de Pattaro et al. encontró una asociación de dicho gen con los valores de creatinina sérica en 2.859 individuos europeos sin enfermedad renal, procedentes de tres poblaciones diferentes, si bien los genes relacionados con la función renal mostraron una gran heterogeneidad49. El estudio propuesto tendrá la doble vertiente clínica y genética. Su relación parece lógica y complementaria. Las limitaciones son las propias de un diseño retrospectivo, junto con la carencia de un laboratorio centralizado para la analítica de rutina, porque los datos son históricos. Serán casos de nefroesclerosis que mantienen visitas periódicas desde un tiempo variable, y pacientes que han progresado a ERC terminal; por ello, contamos con un importante sesgo de selección al calcular el porcentaje de pacientes cuya enfermedad progresa, pues muchos se obtendrán de las unidades de diálisis y trasplante. Probablemente no se podrán obtener conclusiones cla695 B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN protocolos de investigación ras sobre la progresión de la enfermedad pero, pese a las referidas limitaciones, creemos que puede ser interesante un trabajo como el expuesto porque las publicaciones sobre el tema son realmente escasas. 15. Parece necesario diseñar estudios genéticos prospectivos que determinen la relación de este gen, tanto con el diagnóstico como con la posibilidad de que sea un marcador de progresión. 16. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 18. 1. Luft FC. Hypertensive nephrosclerosis: update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13:147-54. 2. Freedman BI, Iskandar SS, Appel RG. The link between hypertension and nephrosclerosis. Am J Kidney Dis 1995;25:207-21. 3. Marín R, Gorostidi M, Fernández-Vega F, Álvarez-Navascués R. Systemic and glomerular hypertension and progression of chronic renal disease: the dilemma of nephrosclerosis. Kidney Int Suppl 2005;(99):S52-S56. 4. Luke RG. Hypertensive nephrosclerosis: pathogenesis and prevalence. Essential hypertension is an important cause of end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2271-78. 5. Marcantoni C, Ma LJ, Federspiel C, Fogo AB. Hypertensive nephrosclerosis in African Americans versus Caucasians. Kidney Int 2002;62:172-80. 6. 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Enviado a Revisar: 6 Jul. 2010 | Aceptado el: 9 Jul. 2010 Nefrologia 2010;30(6):687-97 697 cartas al director A) COMUNICACIONES BREVES DE INVESTIGACIÓN Y EXPERIENCIAS CLÍNICAS Las unidades generadoras de donantes de órganos de cadáver ante la donación de vivo Nefrologia 2010;30(6):698-9 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Sep.10590 Sr. Director: La donación de cadáver es insuficiente para cubrir las necesidades de trasplante de órganos. Por ello, es importante potenciar la donación de vivo, para intentar cubrir dichas necesidades1,2. En el ámbito de habla hispana, la donación de vivo ha tenido un escaso desarrollo en la mayoría de los países. En este sentido, las unidades generadoras de donantes de cadáver han sido una pieza clave en el desarrollo de la donación de cadáver, y posiblemente constituyan una pieza importante en el desarrollo de la donación de vivo3. El objetivo de este estudio es analizar la actitud hacia la donación de vivo, renal (DVR) y hepática (DVH), entre el personal hospitalario de las unidades generadoras de donantes de órganos de cadáver españolas y latinoamericanas, y analizar las variables que la determinan. A partir del estudio «Proyecto Colaborativo Internacional Donante» se seleccionaron siete hospitales con unidades generadoras de donantes de órganos de cadáver (unidad de cuidados intensivos, unidad de reanimación posquirúrgica y unidad de neurocirugía), dos de España, tres de México y dos de Cuba. Se realizó un muestreo aleatorio y estratificado por categoría laboral en dichas unidades. El estudio de campo se realizó durante el año 2006. La actitud se valoró mediante una encuesta validada4-6, que se cumplimentó de forma anónima y autoadministrada. Se realizó estadística descriptiva, y se aplicaron los test de la t de Student y de la chi cuadrado. 698 Han sido encuestados 283 profesionales de las unidades generadoras. De ellos, el 90% (n = 254) está a favor de la DVR relacionada, el 6% (n = 16) en contra y el 4% (n = 13) indeciso. Por países, están a favor de la DVR el 95% (n = 71) de los cubanos, el 92% (n = 44) de los españoles y el 87% (n = 139) de los mexicanos (p >0,05). Respecto a variables sociopersonales y laborales no se observan significaciones relevantes, excepto en la situación laboral, estando más a favor de este tipo de donación los que tie- nen una plaza laboral estable frente a los que son temporales (el 95 frente al 85%; p = 0,007) (tabla 1). Del resto de variables, se objetiva una actitud más favorable entre los que tienen una actitud a favor hacia la donación de cadáver (p <0,001), los que aceptarían un riñón procedente de donante vivo si fuera necesario (p <0,001), los que están a favor de la DVH (p <0,001), los que sus parejas tienen una actitud favorable hacia la donación y el trasplante (p = 0,010) y Tabla 1. Donación de vivo en las unidades generadoras de donantes españolas y latinoamericanas VARIABLE A favor 90% DVR No a favor 10% P A favor 84% DVH No a favor 16% p – – NS – – NS Variable demográfica - País Variables sociopersonales - Edad media (35 ± 10 años) – – NS – – NS - Sexo – – NS – – NS - Estado civil – – NS – – NS – NS Variables laborales - Categoría laboral – – NS – - Situación laboral Plaza estable Plaza temporal 0,007 Plaza estable - Personal sanitario – – NS – Plaza temporal 0,043 – NS Variables de conocimiento y actitud hacia la donación y el trasplante de órganos - Experiencia personal con donación y/o trasplante – – NS Sí No 0,032 A favor No a favor <0,001 A favor No a favor 0,001 - Creer en la posibilidad de necesitar uno mismo un trasplante – – NS – – NS - Actitud hacia la donación de vivo renal – – – A favor No a favor <0,001 - Actitud hacia la donación de cadáver - Aceptación de una donación de vivo renal si fuera necesaria Sí No lo sé <0,001 – – – A favor No a favor <0,001 – – – – – – Sí No lo sé <0,001 – – NS – – NS Sí, a favor No tiene pareja 0,010 – – NS No, pero lo haría No, nunca 0,013 No, pero lo haría No, nunca <0,001 - Religión del encuestado – – NS – – NS - Conocer la actitud de su religión hacia la donación y el trasplante – – NS – – NS – – NS – – NS - Actitud hacia la donación de vivo hepática - Aceptación de una donación de vivo hepática si fuera necesaria Variables de interacción social y conducta prosocial - Comentario familiar sobre donación y trasplante - Actitud de la pareja hacia la donación y el trasplante - Realizar actividades de ayuda social o voluntariado Variables religiosas Variable de actitud hacia el cuerpo Preocupación por la mutilación tras donar Nefrologia 2010;30(6):698-713 cartas al director los que realizan o han realizado actividades de tipo prosocial (p = 0,013) (tabla 1). En cuanto a la DVH, el 84% (n = 237) está a favor de la DVH relacionada, el 11% (n = 32) en contra y el 5% (n = 14) indeciso. Por países, están a favor de la DVH el 87% (n = 65) de los cubanos, el 85% (n = 41) de los españoles y el 82% (n = 131) de los mexicanos (p >0,05). No se objetivan relaciones significativas en variables sociopersonales ni laborales. Del resto de variables se observa una actitud más favorable entre los que han tenido experiencia personal con la donación y el trasplante (p = 0,032), los que están a favor de la donación de cadáver (p = 0,001), los que están a favor de la DVR(p <0,001), los que aceptarían un hígado procedente de donante vivo si fuera necesario (p <0,001) y los que realizan o han realizado actividades de carácter prosocial (p <0,001) (tabla 1). La actitud hacia la donación de vivo, tanto renal como hepática, es muy favorable entre el personal hospitalario de las unidades generadoras de donantes de órganos de cadáver de España y Latinoamérica. La actitud es más favorable que la observada en estudios previos valorados con el mismo cuestionario4. Así, los datos obtenidos en el año 2003 por nuestro grupo3 mostraban una actitud favorable hacia la DVR del 86% y DVH del 68%. Por ello, las expectativas ante este tipo de donación son cada vez más positivas y optimistas. La DVR es más aceptada en general que la hepática, posiblemente por tratarse de una donación de bajo riesgo8,9 para el donante. Se observa que en la actitud hacia la donación de vivo no influyen factores sociopersonales, religiosos ni de actitud hacia el cuerpo7,9. Sí que se observa una importante asociación entre las actitudes hacia la DVR y DVH, por lo que parece claro que el principal problema en la donación de vivo es aceptarla. Hay que destacar que no existen diferencias en función de la categoría laboral, ni entre profesionales sanitarios o no sanitarios6,9. En conclusión, podemos afirmar que la actitud hacia la donación de vivo entre el personal de las unidades generadoras de Nefrologia 2010;30(6):698-713 donantes de órganos de cadáver español y latinoamericano es muy favorable, por lo que pueden ser una pieza de promoción importante en el momento actual, que se quiere potenciar la donación de vivo, siempre que se den las condiciones sociopolíticas y económicas necesarias para su desarrollo. 1. Organización Nacional de Trasplantes. Memoria de actividades ONT 2009. Rev Esp Traspl 2009;14(1). (Monográfico). 2. Ríos A, López-Navas A, Ayala-García MA, Sebastián MJ, Abdo-Cuza A, et al. Attitudes toward living kidney donation in transplant hospitals: a Spanish, Mexican, and Cuban multicenter study. Transplant Proc 2010;42:228-32. 3. Ríos A, Ramírez P, Rodríguez MM, Parrilla P. Las unidades generadoras de donantes de órganos de cadáver ante la donación de vivo. Nefrologia 2007;27:230-1. 4. Conesa C, Ríos A, Ramírez P, Rodríguez MM, Parrilla P. 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Camacho, Coordinación de Donación y Trasplantes, UMAE Hospital de Especialidades N.º 25 IMSS, Monterrey, México. A. Abdo-Cuza, R. Castellanos, Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas, Cuba. J. Suárez-López, Hospital Hermanos Ameijeiras, Cuba. Descripción del acceso a la vena yugular interna en posición semisentada para la colocación de catéter para hemodiálisis en pacientes con ortopnea Nefrologia 2010;30(6):699-700 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10598 Sr. Director: Los accesos venosos se utilizan habitualmente para la realización de procedimientos diagnósticos y terapéuticos y deben realizarse con preparación adecuada debido a sus complicaciones. Para ello es crucial la posición del paciente, optándose habitualmente por el decúbito dorsal. La hemodiálisis requiere de un acceso vascular definiti699 cartas al director vo, aunque el empleo de catéteres transitorios es una alternativa, ya que proporciona un acceso inmediato al torrente sanguíneo y permite la realización de una diálisis eficaz en caso de emergencias. Se emplean cuando no es posible el uso de fístulas arteriovenosas (FAV) o de prótesis, ya sea por la urgente necesidad de diálisis o por fracaso en su realización1, o también en la insuficiencia renal aguda; en este último caso la vena femoral es la de elección2, seguida de las yugulares y subclavias. En ocasiones, la colocación del catéter en estas venas no puede realizarse por diversas condiciones clínicas como obesidad, estenosis venosa, edema generalizado, infección local, etc., o la ortopnea en el caso de las venas del tórax, situaciones que retrasan y que dificultan el procedimiento3. En estos casos se propone emplear la vena yugular interna por vía media con el paciente semisentado. Describimos la técnica, tiempo de permanencia, complicaciones y evolución de los pacientes a quienes se les colocó un catéter para hemodiálisis por esta vía, desde el 1 de septiembre de 2007 al 1 de septiembre de 2008. Se analizaron sus protocolos de colocación e historias clínicas. La técnica empleada fue la siguiente: paciente semisentado, cabeza rotada en dirección opuesta al vaso a utilizar, y tomando el triángulo formado por los haces esternal y clavicular del esternocleodomastoideo y la clavícula, previa anestesia local, se punza el vértice superior del mismo formando un ángulo de 45º en relación con la piel en dirección a la mamila del mismo lado, siguiendo posteriormente la técnica de Seldinger clásica. Se analizaron 25 accesos en pacientes con IRA o IRC reagudizada4 con reque- 700 rimiento de hemodiálisis de urgencia. La vena yugular interna derecha fue utilizada con más frecuencia, en 18 casos (72%), y fue elegida según la experiencia del operador. El tiempo de permanencia del catéter fue de 25 ± 5 días; cinco (20%) se retiraron por finalización del tratamiento por recuperación de la función renal, 10 (40%) por inicio del uso del acceso vascular definitivo y 10 (40%) por fallecimiento secundario a la evolución de la enfermedad de base. Las complicaciones observadas fueron sangrado prolongado del sitio de punción en 3 pacientes (12%) y resistencia venosa aumentada en un paciente (4%). No se constataron complicaciones graves. El abordaje femoral es el recomendado para hemodiálisis de urgencia por su baja tasa de complicaciones, pero presenta el inconveniente de que su permanencia no debe superar los 8 días, principalmente por el riesgo de generar complicaciones infecciosas o presentar contraindicaciones absolutas como trombosis o infección local, o relativas como obesidad, quemaduras, etc. Las venas yugulares internas constituyen el acceso de elección para implantar catéteres cuya permanencia supere los 8 días, debido a que permiten su utilización durante un tiempo prolongado, y presentan una menor incidencia de complicaciones. Las venas subclavias han sido abandonadas debido a las complicaciones graves asociadas con el procedimiento de canalización (hemotórax y neumotórax) y por el riesgo de generar estenosis venosa5. Según la bibliografía, la técnica de realización de acceso venoso a las venas subclavia y yugular interna requiere que el enfermo se encuentre en decúbito dorsal. Cuando esta posición es difícil de lograr por disnea u ortopnea, hecho que se observa con frecuencia en especial si tenemos en cuenta que los pacientes con fallo renal agudo presentan en muchos casos edema de pulmón y la vena femoral presenta contraindicaciones, optamos por la posición semisentada, con la cual insertamos catéteres en forma rápida y segura, guiándonos por la anatomía del cuello. Esta técnica podría ser una alternativa en pacientes con urgencia dialítica y ortopnea, ya que en nuestra experiencia presentó una baja tasa de complicaciones. 1. Canaud B, Leray-Moragues H, Garred LJ, Turc-Baron C, Mion C. Wats is the role of permanent central vein acces in hemodialysis patients? Semin Dial 1996;9(5):397-400. 2. Schwab SJ, Quarles LD, Middleton JP. Hemodialysis- associated subclavian vein stenosis. Kidney Int 1988;33:1156-9. 3. McGee DC, Gould MK. Preventing complications of central venous catheterization. N Engl J Med 2003;348: 12-20. 4. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, and the ADQI workgroup: Acute renal failure-definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the second international consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI) group. Critical Care 2004;8:R204-R212. 5. Clar DD, Albina JE, Chazan JA. Subclavian vein stenosis and trombosis: a potencial serious complication in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1990;15:265-8. R. Karatanasopuloz, V. Balbuena, M. Paiz, G. Levy, C. Martín Servicio de Terapia Intensiva y Nefrología. Hospital J.R. Vidal. Corrientes. Corrientes (Argentina). Correspondencia: R. Karatanasopuloz Servicio de Terapia Intensiva y Nefrología, Hospital J.R. Vidal, NECOCHEA 1050, 3400, Corrientes, Corrientes, Argentina. [email protected] Nefrologia 2010;30(6):698-713 cartas al director B) CASOS CLÍNICOS BREVES Nefritis intersticial granulomatosa sin afectación sarcoidea extrarrenal Nefrologia 2010;30(6):701-2 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10504 Sr. Director: La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica que afecta al riñón entre el 4 y 20% de casos. La alteración del metabolismo cálcico en forma de hipercalcemia y/o hipercalciuria, nefrolitiasis y alteraciones tubulares son las causa más frecuentes de afectación renal1. También se han descrito alteraciones glomerulares asociadas con la sarcoidosis, entre las que la glomerulonefritis membranosa es la más frecuente2. La infiltración granulomatosa del intersticio suele ser silente y rara vez se manifiesta como fracaso renal agudo y si éste se produce suele ser evidente la afectación de otros órganos. La insuficiencia renal por nefritis intersticial granulomatosa (NIG) en ausencia de afectación sarcoidea extrarrenal es un cuadro clínico extremadamente raro. Presentamos el caso de una paciente con insuficiencia renal aguda debida a sarcoidosis con exclusiva afectación renal. Paciente mujer de 56 años de edad sin alergias ni hábitos tóxicos y sin antecedentes médicos de interés ni tratamiento médico habitual que acude a urgencias derivada por su médico de cabecera por alteración analítica (creatinina 8 mg/dl) practicada por estudio de síndrome tóxico de 6-7 meses de evolución con pérdida ponderal objetivada de 10 kg. Aportaba analítica realizada 5 meses antes en revisión laboral en la que destacaban una Hb de 11 g/dl y una creatinina de 1,7 mg/dl. En la exploración física la paciente estaba normotensa, con palidez de mucosas; el resto de examen físico no presentó alteraciones. Analítica con Hto/Hb 28%/9,6 g/dl, urea/creatinina 192/9,4 mg/dl (FG estiNefrologia 2010;30(6):698-713 mado 4 ml/min), calcio 10 mg/dl. FENa 10. Proteinuria/24 horas de 0,6 g y sedimento normal. PTHi y vitamina D normal. HbsAg, VHC y VIH negativos. Estudio inmunológico: ANA, antiADN, ANCA, complemento e inmunoelectroforesis normal o negativo. Rosa de Bengala y anticuerpos anti-Brucella negativos. Cultivo de Löwenstein en orina negativo. PPD negativo. ECA 189 U/l (8-52 U/l). Radiografía de tórax, ecografía abdominal y TAC tóraco-abdomino-pélvica, normales. Examen oftalmológico y otorrinológico sin alteraciones significativas. Se colocó catéter yugular y se inició hemodiálisis. Se practicó biopsia renal percutánea que presentaba 10 glomérulos, dos de ellos esclerosados, y el resto de aspecto normal, destacando, en el intersticio, abundantes granulomas constituidos por células epiteloides y células gigantes multinucleadas tipo Langhans sin presencia de necrosis (figura 1). Las técnicas histoquímicas para la detección de bacilos ácido-alcohol resistentes y para hongos fueron negativas. Se inició tratatamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día. La paciente mantuvo la diuresis conservada con correcta tolerancia a la hemodiálisis. A partir de la cuarta semana de tratamiento corticoideo observamos una mejoría progresiva de la función renal que le permitió abandonar el tratamiento sustitutivo. Actualmente, a los 4 meses de inicio del tratamiento y con una dosis de 0,3 mg/kg/día, presenta una creatinina plasmática de 2,8 mg/dl (FG 19 ml/min) con determinación normal de la ECA. Figura 1. Cortical de riñón. La NIG es un diagnóstico histológico muy infrecuente que se observa entre el 0,5 y el 0,9% de las biopsias renales nativas3,4. Se ha asociado con fármacos (AINE, alopurinol y antibióticos, fundamentalmente), infecciones (tuberculosis, brucelosis y fúngicas, entre otras), granulomatosis de Wegener, nefropatía por depósito de cristales, paraproteinemias, síndrome de TINU, formas idiopáticas y a la sarcoidosis. Joss et al. revisaron las biopsias renales realizadas en Glasgow durante un período de 15 años e identificaron un total de 18 NIG (menos del 1% del total de biopsias), de la cuales cinco fueron debidas a sarcoidosis, dos estaban asociadas con síndrome de TINU, otras dos eran secundarias a fármacos y nueve fueron clasificadas como idiopáticas5. La insuficiencia renal en la sarcoidosis se asocia, fundamentalmente, en su forma aguda a la hipercalcemia y en su presentación crónica a la nefrocalcinosis6. Otra causa de afectación renal en la sarcoidosis es la NIG, que está presente en una tercera parte de pacientes con sarcoidosis y evidencia de afectación renal. En 1987, Ford describió la primera asociación de NIG en un paciente con sarcoidosis que desarrolló insuficiencia renal aguda7. La NIG con ausencia de manifestaciones extrarrenales de sarcoidosis es muy infrecuente. Robson et al. presentan 7 casos de NIG sin afectación sarcoidea extrarrenal8. Destacan el predominio masculino (71%), la edad media de 69 años, la insuficiencia renal severa en el momento de la presentación (aclaramiento calculado de creatinina de 14 ml/min), precisando hemodiálisis al inicio y de forma temporal en un caso, escasa proteinuria (media 0,4 g/día), elevación de la ECA en 3 pacientes y buena respuesta al tratamiento corticoideo en 5 casos (dosis diarias de prednisolona entre 20 y 60 mg). Dos pacientes precisaron iniciar hemodiálisis periódica a los 3 y 15 meses del diagnóstico. La normalidad glomerular y la presencia de granulomas en el intersticio compuestos por células epiteloides y células gigantes 701 cartas al director multinucleadas fue la característica histológica común. Cabe destacar la importancia de la biopsia renal ante casos de insuficiencia renal no justificada, y en el caso concreto de sospecha de sarcoidosis dada la variedad de lesiones que puede producir, la práctica de la biopsia optimizará la elección del tratamiento médico. 1. Casella FJ, Allon MJ. The kidney in sarcoidosis. Am Soc Nephrol 1993;3:1555-62. 2. Peces R, Laurés AS, Navascués RA, Baltar J, Seco M, Ortega F, et al. El espectro de afectación renal en la sarcoidosis: presentación de tres casos. Nefrologia 1998;18(2):161-4. 3. O’Riordan E, Willert RP, Reeve R, Kalra PA, O’Donoghue DJ, Foley RN, et al. Isolated sarcoid granulomatous interstitial nephritis. Review of five cases at one center. Clin Nephrol 2001;55:297-302. 4. Mignon F, Mery JP, Mougenot B, Ronco P, Roland J, Morel-Maroger L. Granulomatous interstitial nephritis. Adv Nephrol Necker Hosp 1984;13:219-45. 5. Joss N, Morris S, Young B, Geddes C. Granulomatous Interstitial Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:222-30. 6. Picazo M, Cuxart M, Ballarín JA, Huerta MV. Diagnóstico de sarcoidosis a partir de un caso de insuficiencia renal aguda. Nefrologia 2006;26(5):631-2. 7. Ford MJ, Anderton JL, MacLean N. Granulomatous sarcoid nephropathy. Postgrad Med J 1978;54:416-7. 8. Robson MG, Banerjee D, Hopster D, Cairns HS. Seven cases of granulomatous interstitial nephritis in the absence of extrarenal sarcoid. Nephrol Dial Transplant 2003;18:280-4. M. Cuxart1, M. Picazo1, R. Sans Lorman1, M.J. Muntané2 1 Servicio de Nefrología. Hospital de Figueres. Figueres. Girona. 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Figueres. Figueres. Girona. Correspondencia: M. Cuxart Servicio de Nefrología. Hospital de Figueres. Ronda Rector Arolas, s/n. 17600 Figueres. Girona. [email protected] [email protected] 702 Acute phosphate nephropathy after bowel cleansing: still a menace Nefrologia 2010;30(6):702-4 doi: 10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10544 Dear editor: Colonoscopy is critically dependent on adequate pre-procedural bowel cleansing and oral sodium phosphate bowel purgatives (OSP) have been used with good acceptance and efficacy for this purpose1. Among others metabolic and clinical disturbances described after the procedure, acute kidney injury may be a serious complication2,3. We present two cases of sodium phosphate induced acute renal failure. Case 1 A 84 year-old male with a past history of stage 3 obstructive chronic renal failure, prostatic hypertrophy and hypertension, medicated with losartan. presented with complaints of six months weigh loss and changed bowel habits. A colonoscopy was performed after preparation with oral sodium phosphate solution (Fleet phosphosoda®) with standard dose and its result was normal. A week later, the patient reported pedal and orbital oedema and was observed on the emergency department. The physical examination was unremarkable except for hypertension (180/80 mmHg) and lower limbs oedema. Laboratory results showed haemoglobin 11.1 g/dl, serum urea 346 mg/dl, serum crea- Figure 1. Kidney biopsy. Von Kossa coloration (40x). tinine 9.2 mg/dl, serum sodium 130 mEq/L, serum potassium 6.5 mEq/L, serum phosphorus 6.6 mg/dl, normal serum calcium, serum bicarbonate 15 mEq/L and mild proteinuria. Serum and urine immunoelectrophoresis and immunologic study were normal. Renal ultrasound showed increased cortical echogenicity. Haemodialysis was initiated. Kidney biopsy showed minimal mesangial expansion. The tubules were mildly dilated and focal interstitial fibrosis was present. Von Kossa stain positive deposits were observed within the cytoplasm of tubular epithelial cells, tubular lumen and interstitium. Immunofluorescence was negative for immunoglobulin or complement. We made the diagnosis of acute phosphate nephropathy secondary to administration of a sodium phosphate purgative. Renal dysfunction didn’t improve after 7 months and the patient continues on regular haemodialysis. Case 2 A 88 year-old male with a past history of prostatic hypertrophy and marginal zoneB cell lymphoma IV-B stage (treated with vincristine, cyclophosphamide and prednisolone for two cycles followed by second line therapy with rituximab and chlorambucil with disease progression) and stage 4 obstructive chronic renal failure. A virtual colonoscopy was performed after bowel preparation with Fleet phosphosoda®. Colonic diverticulosis was diagnosed. Five days latter the patient reported lethargy and anuria and was admitted on Figure 2. Kidney biopsy. Von Kossa coloration (100x). Nefrologia 2010;30(6):698-713 cartas al director the emergency department. He presented with drowsiness and was hypotensive, apyretic and oliguric. He presented inspiratory crackles on chest exam, distended and painful abdomen without guarding and lower limb oedema. Abnormal test results were hemoglobin 9.7 g/dL, leucocytes 17.1 x 109/L (87% neutrophils), platelets 70 x 109/L, serum creatinine 3.45 mg/dL, serum urea 106 mg/dL, serum calcium 4.5 mg/dl, serum phosphorus 18.3 mg/dL, lactate dehydrogenase 3,028 U/L, C-reactive protein 28.2 mg/dL, pH 7.3, bicarbonate 13.3 mEq/L and lactate 7.5 mmol/L; Urine dipstick was positive for blood, leucocytes and proteins. Renal ultrasound showed kidneys with enhanced echogenicity. Chest radiograph showed interstitial oedema and abdominal radiograph was normal. Suspected severe urinary sepsis and acute kidney injury secondary to sepsis and phosphate nephropathy were assumed. Intravenous fluid was started, samples were obtained for culture and broad spectrum antibiotics were started. There was no clinical improvement and conservative measures were adopted. DISCUSSION Acute phosphate nephropathy (AphN) is a form of kidney injury that occurs after the use of bowel purgatives that contain oral sodium phosphate (OSP)2. OSP bowel solution (Fleet phosphosoda®) is a hyperosmotic purgative that has been used with good acceptance and efficacy in bowel cleansing before colonoscopy1. Both patients made the standard regimen (two 45 ml doses taken 10-12 h apart). Each dose contains monobasic and dibasic sodium phosphate providing the equivalent of 5,8 g of elemental phosphorus and 5 g of sodium3. Intestinal absorption occurs and transient hyperphosphatemia and hypocalcemia are found in all patients2. However, severe hyperphosphatemia, symptomatic hypocalcemia, hypernatremia, symptomatic hyponatremia, hypokalemia, anion-gap acidosis and acute kidney injury have been described after the procedure3-6. Two different clinical patterns of OSP-induced acute Nefrologia 2010;30(6):698-713 kidney injury have been described: early symptomatic and late insidious2. The earlier form consists in an acute illness that manifests as changes in mental status, tetany, or cardiovascular collapse, usually in hours of bowel preparation, and patients present with severe hyperphophatemia and hypocalcemia. The second patient presented fit in this category. These patients require urgent fluid resuscitation, rapid correction of electrolyte disturbances, and sometimes dialysis. Despite aggressive fluid replacement and resuscitation our patient died. Some patients with this presentation survive and show renal function recovery2. The second form is due to AphN with a more insidious onset (days to months) and is generally irreversible1. At the time of diagnosis, serum phosphorus and calcium levels are normal, unless measured within 3 days of bowel preparation. This was in fact the case of the first patient. As we found, the main pathologic finding in kidney biopsy is nephrocalcinosis demonstrated with the Von Kossa stain1. Following reports of AphN Fleet phosphosoda® was voluntary withdrawn from US market in 200810. However OSP solution is still in use in some countries, as Portugal. The pathophysiology of APhN involves transient hyperphospatemia, volume depletion exacerbated by concurrent ACEI, ARB and diuretics, and elevated distal tubular phosphate and calcium concentrations1,8,10. Risk factors include advanced age, chronic kidney failure, dehydratation, female gender, diuretics, a history of colitis, and, probably, diabetes mellitus and non-steroidal anti-inflammatory drugs1,10. Data indicate a high risk for chronic renal failure1,9,10. Our first patient needed long term haemodialysis. In Markowitz series none patient returned to their baseline creatinine levels and 19% progressed to ESRD at mean of 13.8 months after colonoscopy9. In conclusion, these cases highlight the importance of AphN because such OSP are still used in clinical practice. Clinical presentation may assume two forms and, in any of these, consequences are serious and sometimes fatal. Strategies to prevent the development of APhN should be adopted and include avoidance in highrisk patients, adequate hydratation, dose minimization, increasing the interval between doses and possibly not administering ACE-I, ARB, diuretics and NSAID on the day before and the day after colonoscopy procedure6,10. It is also advisable to perform serum biochemistry tests after the procedure, in order to detect any renal or electrolyte abnormalities7. 1. Tan JJ, Tjandra JJ. Which is the optimal bowel preparation for colonoscopy-a meta-analysis. Colorectal Dis 2006;8(4):247-58. 2. Lien YH. Is bowel preparation before colonoscopy a risky business for the kidney? Nat Clinl Pract Nephrol 2008;4(11):606-14. 3. Heher EC, Their SO, Rennke H, Humphreys BD. Adverse renal and metabolic effects associated with oral sodium phosphate bowel preparation. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(5):1494503. 4. Bennouna M, Anaya S, De la Nieta DS, Rivera F. Enema in a patient with renal failure: a cause of severe hyperphosphatemia. Nefrologia 2008;28(6):657-9. 5. Hurst FP, Boehn EM, Osgard EM, Oliver DK, Das NP, Gao SW. Association of oral sodium phosphate purgative use with acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2007;18(12):3192-8. 6. Frizelle FA, Colls BM. Hyponatremia and seizures after bowel preparation: Report of three cases. Dis Colon Rectum 2005;48(2):393-6. 7. Desmeules S, Bergeron MJ, Isenring P. Acute Phosphate Nephropathy and renal failure. N Eng J Med 2003;349(10):1006-7. 8. Markowitz GS, Nasr SH, Klein P, Anderson H, Stack JI, Alterman L et al. Renal failure due to acute nephrocalcinosis following oral sodium phosphate bowel cleasing. Human Pathol 2004;35(6):675-84. 9. Markowitz GS, Stokes BM, Radhakrishnan J, D’Agati VD. Acute phosphate nephropathy following oral sodium phosphate bowel purgative: an underrecognized cause of chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2005;16(11):3389-96. 703 cartas al director 10. Markowitz GS, Perazella MA. Acute phosphate nephropathy. Kidney Int 2009;76(10):1027-34. P. Santos1, A. Branco1, S. Silva1, A. Paiva1, J. Baldaia1, J. Maximino1, A. Loureiro1, R. Henrique2 1 Nephrology Unit. Internal Medicine Department. Pedro Hispano Hospital. Matosinhos (Portugal). 2 Department of Pathology. Portuguese Institute of Oncology. Porto (Portugal). Correspondence: P. Santos Nephrology Unit. Internal Medicine Department. Pedro Hispano Hospital. Matosinhos. Portugal. [email protected] Infección por parvovirus B19: diagnóstico y tratamiento en un paciente sometido a trasplante renal Nefrologia 2010;30(6):704 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10429 Sr. Director: Se sabe que la incidencia de enfermedad por parvovirus B19 tiene una in cidencia del 2% después del trasplante de órganos sólidos. El parvovirus B19 es un eritrovirus de la familia Parvoviridae que se replica preferentemente en los precursores de los eritrocitos humanos. Clínicamente se presenta con fiebre, artralgias y exantema en un 25, 7 y 6%, de los casos, respectivamente, y la anemia es el signo de mayor expresión en los pacientes (99%). No puede confiarse en el diagnóstico de la infección por serología (IgM e IgG) debido a la demora e inadecuada respuesta inmune mediada por anticuerpos en inmunocomprometidos. El uso de reacción de cadena de polimerasa (PCR) mejoró la detección de infección por parvovirus B19, y su valor predictivo positivo de PCR positiva en huésped inmunocomprometido es mayor cuando se acompaña de aplasia de células rojas. Si la se704 rología y la PCR son negativas, el estudio de la médula ósea con hibridación in situ e inmunohistoquímica podrían aclarar el diagnóstico. No existe en la actualidad descripción de tratamientos con fármacos antivirales. Sin embargo, pudo demostrarse un efecto beneficioso de las inmunoglobulinas administradas a altas dosis (IVIG) en receptores de trasplante renal para dicha infección. La dosis óptima y el tiempo de la terapia no se han establecido, ya que algunos pacientes requieren cursos adicionales del fármaco. Además, es prioritario disminuir la inmunosupresión. Se describe el caso de un paciente hombre de 36 años de edad con diagnóstico de insuficiencia renal crónica de etiología desconocida. Ingresa para hemodiálisis en 2008 y posteriormente recibe trasplante renal de donante cadáver de 9 años de edad con antecedente de traumatismo craneoencefálico (TEC), en enero de 2010. Recibe tratamiento de inducción con timoglobulina, corticoides y micofenolato sódico. El mantenimiento se lleva a cabo con tacrolimus, deltisona y micofenolato sodico. Recibe profilaxis con ganciclovir para citomegalovirus (CMV) y trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMXZ) para PCP. Presenta como complicación, al tercer día posterior al trasplante, una fístula urinaria, corregida quirúrgicamente. Dos semanas después de este evento cursa con síndrome diarreico asociado a micofenolato y anemia severa (Hcto 19%) normocítica, normocrómica con reticulopenia, sin alteraciones en la serie de glóbulos blancos y plaquetas Coombs negativas. Presenta un alto requerimiento de transfusiones por síndrome anémico sintomático. En febrero de 2010 presenta síndrome febril e infección urinaria por Acinetobacter sp., por lo que recibe por sensibilidad tratamiento con amikacina. El paciente continúa con síndrome anémico con las mismas caracteristicas descritas, asociado con artralgias y mialgias. Se solicita perfil ferrocinético con parámetros normales. Se aumenta la dosis máxima de eritropoyetina, sin respuesta. Se evalúan: SOMF y examen parasitológico seriado de materia fecal, que fueron ne- gativos. Se realizan endoscopia alta y baja sin evidencia de hemorragia, vídeo por endocápsula: s/p, evaluación hematológica con frotis y PAMO: hipoplasia de serie eritroide sin alteraciones de serie blanca y plaquetas. Dosaje de anticuerpos IgG e IgM para parvovirus B19 negativos y PCR para parvovirus B19 positiva. Se indica tratamiento con IVIG 400 mg/kg/día (30 g/día) durante 5 días. Se suspende el micofenolato sódico. La función renal se mantiene estable (creatininas promedio 1,4 mg/dl); 10 y 14 días después del tratamiento presenta aumento del Hcto (35 y 38%) y reticulocitos. La PCR para parvovirus de control (8 semanas posteriores al tratamiento) es negativa. Se mantiene la inmunosupresion con tacrolimus y deltisona. Se seguirá con controles periódicos con ADN-PCR. 1. Eid A, et al. Parvovirus B19 in Solid Organ Transplant Recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 4):S147-S150. 2. Manaresi E, et al. Diagnosis and quantitative evaluation of parvovirus B19 infections by realtime PCR in the clinical lab. J Med Virol 2002;67:275-81. L.R. León, D. Curcio, D. Casadei Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Nephrology S.A. Caba. Buenos Aires (Argentina) Correspondencia: L.R. León Servicio de Nefrología y Trasplante Renal, Nephrology S.A., Cabello 3889, 1425, Caba, Buenos Aires, Argentina. [email protected] Tuberculosis diseminada con abscesos esplénicos en hemodiálisis Nefrologia 2010;30(6):704-6 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10617 Sr. Director: Los pacientes en hemodiálisis presentan mayor predisposición al desarrollo de infecciones por la existencia de alteraciones en la respuesta inmunológica Nefrologia 2010;30(6):698-713 cartas al director asociadas a la insuficiencia renal y favorecidas, además, por el uso de algunos fármacos inmunosupresores y patologías como la diabetes1-4. En los últimos años hemos asistido a un aumento en la incidencia de tuberculosis (TBC) en la población en general y por ello también en nuestra población en hemodiálisis1. El diagnóstico de TBC en estos pacientes se ve dificultado por la clínica insidiosa e inespecífica y por la negatividad de algunas pruebas diagnósticas y de cribado en este grupo de pacientes3,5. Se describe el caso de un paciente de 67 años de edad en programa de hemodiálisis con los antecedentes personales de hipertensión arterial, serologías positivas de virus de hepatitis C, enfermedad renal crónica por nefroangiosclerosis, que inicia hemodiálisis en 1989, trasplante renal en 1990, diabetes mellitus postrasplante; reinicia diálisis en septiembre de 2007. En tratamiento desde hacía 3 meses con dosis de 30 mg/día de prednisona ante la sospecha clínica inicial de una intolerancia al injerto renal. Ingresa por fiebre vespertina con sudoración sin foco aparente de una semana de evolución. La anamnesis y la exploración física eran inespecíficas, mostrando únicamente astenia y pérdida de peso en los últimos meses. Se obtienen cultivos de sangre, orina, líquido pleural y esputos que resultan negativos, así como estudios radiológicos de tórax y abdomen. Se comienza antibioticoterapia de amplio espectro y se continúa el estudio para buscar el foco causante de la fiebre. Se realizan ecocardiogramas transtorácico y transesofágico que resultan normales. En únicamente uno de los hemocultivos seriados posteriores se aísla Staplylococcus aureus, por lo que se modifica el tratamiento antibiótico y se realizan de nuevo ecocardiogramas transtorácico y transesofágico que descartan la existencia de una endocarditis. Ante la persistencia de la fiebre se añade tratamiento antifúngico. En la analítica destacan PCR 13 U, proteínas totales 5,1 g/dl, albúmina 2,3 g/dl, leucocitos 3.600 (80% neutrófilos), Hgb 12,4, hematocrito 37%, plaquetas 102.000 x 109. La ecografía abdominal Nefrologia 2010;30(6):698-713 muestra una esplenomegalia con múltiples y pequeñas imágenes hipoecogénicas bien definidas, de hasta 1 cm de diámetro que podrían corresponder a microabscesos esplénicos múltiples. Se realiza TAC toracoabdominal que muestra en el tórax la existencia de múltiples adenomegalias mediastínicas, evidentes en espacio retrocavo-pretraqueal, paraaórtico, paratraqueal derecho superior e inferior y subcarinal, de hasta 2 cm de diámetro. Derrame pleural bilateral y pericárdico. Parénquima pulmonar con patrón «en mosaico». Se aprecian, al menos, tres imágenes focales, seudonodulares, de alrededor de 1 cm de diámetro, en situación periférica, subpleural, una en segmento anterior del lóbulo del lóbulo superior derecho y dos en lóbulo superior izquierdo. Infiltrados irregulares intersticioacinares en ambas bases en abdomen y pelvis, esplenomegalia, con múltiples imágenes focales hipodensas, de contornos no bien definidos, menores de 1 cm, compatibles con microabscesos esplénicos y al menos dos pequeñas imágenes hipodensas puntiformes en el hígado (figura 1). Planteamos el diagnóstico diferencial con un carcinoma microcítico de pulmón o con un linfoma. Se realiza biopsia de médula ósea que muestra una hipoplasia de células medulares sin evidencia de células neoplásicas. La gammagrafía con galio-67 no muestra focos de actividad inflamatoria/infecciosa. En PET/TAC se aprecian adenopatías hipermetabólicas en la encrucijada cérvico-supraclaviculares, axilares y Figura 1. TAC con contraste a nivel esplénico con múltiples lesiones. mediastínicas, nódulos pulmonares hipermetabólicos subpleurales múltiples. Esplenomegalia con múltiples nódulos hipermetabólicos, imágenes focales hipermetabólicas en cuerpos vertebrales de C3, C4, D8 y cuarto arco costal. Pese al tratamiento antibiótico de amplio espectro y antifúngicos el paciente continúa con picos febriles con importante síndrome constitucional y caquectización. Todos los cultivos, serologías, así como el test de PPD intradérmico, cultivos de BK en esputo, líquido pleural y orina y adenosindesamina en líquido pleural son repetidamente negativos. Se realiza mediastinoscopia con biopsia de dos de las adenopatías. La anatomía patológica es descrita como una linfadenitis granulomatosa necrosante extremadamente indicativa de infección por micobacterias; con las técnicas histoquímicas para microorganismos no se identifican bacilos ácido-alcohol resistentes ni hongos. Ante este hallazgo y la clínica del paciente, con una alta sospecha de infección tuberculosa decidimos iniciar tratamiento con tuberculostáticos (rifampicina, isoniazida y etambutol). La evolución posterior del paciente es favorable, con desaparición de la fiebre, mejoría del estado general y aumento de peso que permite incluso la rehabilitación y deambulación. A los 2 meses de iniciado el tratamiento se realiza TAC de control en la que se aprecian una importante reducción del tamaño y del número de las adenopatías mediastínicas, una disminución del número de adenopatías paratraqueales, un descenso del tamaño y de la densidad de la lesiones parenquimatosas en pulmón y la desaparición de las imágenes esplénicas, quedando únicamente una lesión hipodensa en el polo anterior del bazo de menor tamaño que en la TAC previa (figura 2). Así pues, el diagnóstico del paciente fue TBC diseminada probablemente por reactivación de TBC en paciente en diálisis en tratamiento crónico con corticoides. El diagnóstico se llevó a cabo mediante anatomía patológica y la clínica del paciente. En este tipo de casos, 705 cartas al director B. Moragrega1, R. Dolz2, I. López Alejandre3, A. Núñez Sánchez1 1 Sección de Nefrología. Hospital Obispo Polanco. Teruel. 2 Servicio de Medicina Interna. Hospital Obispo Polanco. Teruel. 3 Sección de Nefrología. Hospital San Juan de de Dios. Zaragoza. Correspondencia: B. Moragrega Sección de Nefrología. Hospital Obispo Polanco. Ruiz Jarabo, s/n. 44002 Teruel. [email protected] Figura 2. TAC con contraste a nivel esplénico tras 2 meses de tratamiento con tuberculostáticos. el diagnóstico de la infección es difícil, porque la mayoría de las veces las pruebas de detección y de laboratorio son negativaso, porque los pacientes presentan una clínica inespecífica y por la localización extrapulmonar, por lo que suelen retrasarse el diagnóstico y el inicio del tratamiento5. Coincidimos con otros autores en la necesidad de mantener índices de alta sospecha y en el tratamiento empírico precoz, que reduce la mortalidad. 1. Caminero JA, Caylà JA, Lara N, and the working group on the current Status of TBC in Spain. Evolution of TBC trends in Spain, 1991-1999. Int J Tuberc Lung Dis 2000;7:1-7. 2. Resic H, Dizdarevic Z, Coric A, Avdic E, Kukavica N, Mesic E. Evaluation of clinical presentation and prognosis of tuberculosis in patients undergoing hemodiálysis. Acta Med Croatica 2008;62(1):65-8. 3. Aladrén MJ, Vives PJ, Celorrio JM. Detección y prevención del desarrollo de tuberculosis en pacientes en hemodiálisis ¿Un antiguo problema actual? Nefrologia 2004;25(3):253-60. 4. Klote MM, Agodoa LY, Abbott KC. Risk factor for Mycobacterium tuberculosis in US chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2006;21(11):3287-92. 5. Christopoulos AI, Diamantopoulos A, Dimopoulos P, Goumenos D, Barbalias G. Risk factors for tuberculosis in dialysis patients: a prospective multi-center clinical trial. BMC Nephrology 2009;10:36. 706 Consumo de cocaína, hipertensión arterial y enfermedad renal crónica Nefrologia 2010;30(6):706-7 doi: 10.3265/Nefrologia.pre2010.Sep.10594 Sr. Director: El consumo de cocaína se asocia con múltiples complicaciones, entre las que las más frecuentes son las cardiovasculares y las neurológicas1. En los últimos años se ha ido conociendo el papel de la cocaína como causante de daño renal agudo y crónico. El consumo habitual y de manera continuada puede producir hipertensión arterial (HTA) severa y el desarrollo de una insuficiencia renal crónica terminal2-5. Describimos el caso de un hombre de 26 años con consumo habitual de cocaína inhalada durante 6 años que acudió a urgencias por disnea a mínimos esfuerzos y cefalea. Se objetivó una tensión arterial de 200/110 mmHg, radiografía de tórax con patrón hiliofugal y una creatinina plasmática de 10 mg/dl. No existía elevación de los niveles de creatininquinasa, ni se hallaron microhematuria o proteinuria. El paciente negaba el consumo de cocaína desde hacía un mes por mal estado general progresivo, no obstante no se cursó muestra de orina para descartar su presencia. Se inició hemodiálisis a través de catéter yugular derecho con franca mejoría clínica. Como antecedentes patológicos destacaban dos in- gresos en otro centro hospitalario. El primero hacía 2 años y medio debido a emergencia hipertensiva con edema agudo de pulmón que requirió de intubación orotraqueal y ventilación mecánica. Existía, además, una insuficiencia renal aguda con creatinina plasmática de 5 mg/dl en el contexto de rabdomiólisis tras una inhalación de cocaína. La ecocardiografía-Doppler evidenció una severa hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo y una función sistólica moderadamente deprimida. El eco-Doppler renal y los niveles de catecolaminas y metanefrinas fueron normales. Sin necesidad de diálisis existió una recuperación completa de la función renal. El segundo ingreso, 6 meses antes del actual, se debió a un episodio de dolor torácico después de un consumo de cocaína; la curva enzimática para troponinas fue negativa, pero se comprobó una persistencia en la elevación de la creatinina plasmática en 2,3 mg/dl, teniendo que seguir la toma de irbesartán, amlodipino, carvedilol y torasemida para controlar la tensión arterial. Posteriormente el enfermo abandonó los controles médicos. A las 6 semanas de iniciar diálisis, y no existiendo mejoría de la función renal, se realizó una biopsia renal que mostró un 10% de los glomérulos con esclerosis global, el resto con incremento variable de la matriz mesangial, un 12% con hialinosis segmentaria y un 40% con fibrosis moderada de la cápsula de Bowman. Las arterias de mediano y pequeño tamaño tenían una importante disminución de la luz con hialinización de la íntima y la media y proliferación intimal (figura 1). La inmunofluorescencia fue negativa. Después de 8 meses sin consumo de cocaína, el paciente presenta una tensión arterial estable de 135/85 mmHg con la necesidad de tratamiento con 5 fármacos antihipertensivos y la continuación de programa de hemodiálisis tres veces por semana. Las complicaciones renales más frecuentes por el consumo de cocaína se deben a rabdomiólisis o HTA severa2. El mecanismo de asociación entre la cocaína y la rabdomiólisis no está claro, pero Nefrologia 2010;30(6):698-713 cartas al director de paro cardíaco por arritmias, que incluso pueden ocurrir en la toma esporádica o aislada de esta droga8. Como nefrólogos, es necesario que conozcamos la amplia patogenia que la cocaína puede producir en el riñón, teniendo en cuenta su progresivo y elevado consumo. Figura 1. Arterias con gran disminución de la luz debido a gran proliferación e hialinización de la íntima y media. potencialmente incluye la isquemia debido a vasocostricción-vasospasmo, por su acción simpaticomimética, lo cual desencadena hipoxia tisular con necrosis miocítica, la toxicidad directa sobre el tejido muscular, la hiperpirexia y el aumento de la actividad muscular con traumatismo reiterado por la agitación inducida tras el consumo2,6. De manera crónica, esta droga pone en marcha cambios hemodinámicos y estructurales mediados por el incremento en el estrés oxidativo y el estímulo del sistema renina-angiotensina que llevan a un aumento en la matriz mesangial, fibrosis túbulo-intersticial y mayor aterogénesis4,5. Además, el consumo crónico puede causar un círculo permanente de vasoconstricción, HTA y fracaso renal7. La tensión arterial puede ser extremadamente elevada y frecuentemente relacionada con el grado de afectación renal y resistente al tratamiento2. Éste es el primer caso en nuestro hospital de insuficiencia renal crónica y necesidad de tratamiento renal sustitutivo por el consumo de cocaína. En los antecedentes de este paciente destaca, además, un episodio comprobado de fracaso renal agudo por rabdomiólisis y HTA severa de difícil control. Padece también una afectación cardíaca en forma de hipertrofia ventricular izquierda severa con fracción de eyección deprimida, patología descrita y relacionada también con el consumo de cocaína, además de la conocida cardiopatía isquémica en forma de angina de pecho e infarto agudo de miocardio y episodios Nefrologia 2010;30(6):698-713 1. Furaz K, Bernis C, Cirugeda A, Pérez A, Sánchez JA. Infarto renal e insuficiencia renal aguda por consumo de cocaína. Nefrologia 2008;3:347-9. 2. Van der Woude FJ. Cocaine use and kidney damage. Nephrol Dial Transplant 2000;15:299-301. 3. Van der Woude FJ. Severe renal arterioarteriolosclerosis after cocaine use. Nephrol Dial Transplant 1999;14:434-5. 4. Norris KC, Thornill-Joiynes M, Robinson Ch, Strickland T, Alperson BL, Witana SC, et al. Cocaine use, Hypertension, and End-Stage Renal Disease. Am J Kidney Dis 2001;38(3):523-8. 5. Jaffe JA, Kimmel PL. Chronic Nephropaties of Cocaine and Heroin Abuse: A critical Review. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:655-67. 6. El-Hayek BM, Nogué S, Alonso D, Poch E. Rabdomiólisis, síndrome compartimental y fracaso renal agudo asociados a consumo de cocaína. Nefrologia 2003;5:469-70. 7. Amodedo ML, Craver L, Marco MP, Fernández E. Cocaine-induced acute renal failure without rhabdomyolysis. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2970-1. 8. Lange LA, Hillis LD. Cardiovascular complications of cocaine use. N Engl J Med 2001;345(5):351-9. M. Picazo Sánchez1, M. Cuxart Pérez 1, F. Martín Romero2, R. Sans Lorman1 1 Servicio de Nefrología. Fundació Salut Empordà. Hospital de Figueres. Figueres. Girona. 2 Servicio de Anatomía Patológica. Fundació Salut Empordà. Hospital de Figueres. Figueres. Girona. Correspondencia: M. Picazo Sánchez Servicio de Nefrología. Fundació Salut Empordà. Hospital de Figueres. Figueres. Girona. [email protected] Ruptura espontánea tardía del injerto renal Nefrologia 2010;30(6):707-9 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10591 Sr. Director: La ruptura espontánea del injerto renal es actualmente una complicación infrecuente pero potencialmente grave del trasplante renal, que puede derivar en la pérdida del injerto e incluso ocasionar la muerte del receptor1. En la era previa a los anticalcineurínicos esta complicación era relativamente frecuente, y su causa principal era el rechazo agudo (RA); tras la introducción de la ciclosporina, las etiologías más prevalentes son la trombosis de la vena renal2 y la necrosis tubular aguda (NTA)3,4. También se han descrito casos asociados a traumatismos sobre el injerto5. La mayoría de los casos de ruptura del injerto acontecen en las tres primeras semanas posteriores al trasplante6, siendo excepcional su presentación tardía. La clínica más frecuente es la tríada de dolor sobre el injerto, oliguria e hipotensión7 y el diagnóstico puede confirmarse mediante ecografía y tomografía8. En el pasado la nefrectomía urgente en los pacientes inestables fue el tratamiento más usado; más recientemente ha sido posible salvar los injertos hasta en un 80% de los casos9, mediante estabilización hemodinámica agresiva y reparación quirúrgica urgente10. Presentamos el caso de un hombre de 50 años portador de un trasplante renal en el noveno mes de evolución, que acudió al hospital por anuria de 12 horas de evolución y dolor lumbar homolateral al injerto. Entre sus antecedentes personales destacaban ERC presuntamente secundaria a nefroangiosclerosis, en tratamiento con diálisis peritoneal durante 2 años antes del trasplante, hiperparatiroidismo secundario en tratamiento con cinacalcet, HTA crónica bien controlada, dislipemia y tabaquismo previo al trasplante. Recibió su primer trasplante renal en mayo del 2007, procedente de un donante cadáver de 55 años, recibiendo tratamiento inmunosupresor con 2 dosis de basiliximab, 707 cartas al director tacrolimus, micofenolato sódico y esteroides. Inició la función renal de inmediato, y evolucionó favorablemente hasta conseguir una creatinina basal en torno a 1,5 mg/dl al mes del trasplante. Siguió controles periódicos en consultas externas comportándose como buen cumplimentador de la medicación. Una semana antes del ingreso había acudido a una revisión programada del noveno mes, presentando función renal estable (creatinina 1,5 mg/dl, MDRD 60 ml/min y hemoglobina 15,8 g/dl), ausencia de proteinuria o hematuria y tensión arterial de 136/80 mmHg. Una ecografía de 2 meses de antigüedad con respecto al ingreso informaba de injerto renal de 122 mm de longitud, de ecoestructura y morfología normal sin evidencia de colecciones, IR: 0,62-0,64. x 60 mm que se interpretó como un hematoma. Para completar el estudio se realizó una tomografía computarizada con contraste que mostró realce de todo el riñón con dos imágenes lineales hipoecoicas, que se interpretaron como fractura del polo inferior del injerto (figuras 1 y 2). No se observaron imágenes de aneurisma ni de tumor renal. Ante la estabilidad hemodinámica y el diagnóstico de ruptura renal evolucionada se descartó tratamiento quirúrgico urgente. Se realizó una primera sesión de hemodiálisis; coincidiendo con ésta presentó reanudación de la diuresis en 48 h con progresiva mejoría de los parámetros analíticos. Se descartó el diagnóstico de RA dada la evolución favorable del paciente sin haber tomado otras medidas terapéuticas y que tenía los niveles de inmunosupresores en rango. El día del ingreso se objetivaron anuria, febrícula de 37,5 ºC, sin signos de infección aparente, tensión arterial 148/89 mmHg, frecuencia cardíaca 76 lat/min. Refería dolor lumbar izquierdo y dolor moderado a la palpación abdominal en la fosa ilíaca izquierda sobre el injerto, sin otros hallazgos significativos. Analítica en sangre: hemoglobina 13,6 g/dl, hematocrito 39,7%, leucocitos totales 14.500/µl, neutrófilos 85%, creatinina 7,7 mg/dl, urea 145 mg/dl, sodio 139 mEq/l, potasio 4,7 mEq/l, pH 7,34, bicarbonato sódico 21,2 mmol/l, INR 1,1, tiempo de tromboplastina 31 s. Analítica en orina: 375 hematíes/µl y proteínas 1.000 mg/dl. Niveles de tacrolimus en sangre: 8,5 ng/ml. El paciente negaba traumatismos sobre el injerto o ejercicio físico intenso. No había cambios en la medicación y el paciente aseguraba un buen cumplimiento terapéutico. El tratamiento hasta el día del ingreso incluía: prednisona 5 mg/24 h, micofenolato sódico 720 mg/12 h, tacrolimus 1 mg/12 h, omperazol, atorvastatina, amlodipino, irbesartán y bicarbonato sódico. Al octavo día, no habiendo presentado nuevas complicaciones, fue dado de alta con una creatinina sérica de 2,6 mg/dl, mostrando posteriormente una progresiva recuperación de la función renal hasta alcanzar una creatinina sérica cercana a la basal el día 14 (1,7 mg/dl). Desde entonces hasta la actualidad (2 años del episodio) ha mantenido una función renal estable en ausencia de proteinuria o de hematuria. Se realizó una ecografía-Doppler de urgencia que informaba injerto en fosa ilíaca izquierda (FII) de 121 mm con aumento de la ecogenicidad cortical, buena perfusión, IR: 1, identificándose una colección organizada perirrenal de 93 x 37 708 ses del ingreso no mostraron signos de ectasia, colecciones perirrenales, evidencias de angiomiolipoma o tumores del injerto. Creemos que la situación de anuria y fracaso renal agudo podrían estar justificadas por la presencia de necrosis tubular aguda secundaria a compresión del parénquima renal por el hematoma, probablemente ya presente en los días previos al ingreso. Este caso resulta relevante por cuanto se trata de una ruptura espontánea tardía del injerto, no atribuible a las causas más prevalentes, en un paciente sometido a un trasplante renal estable de 9 meses de evolución. En este tiempo no hemos conseguido filiar la etiología del episodio, habiéndose descartado las causas más frecuentes de ruptura del injerto como son el RA11, la trombosis de la vena renal2 o los traumatismos sobre el injerto5. Sucesivas ecografías y dos TAC realizadas a los 6 y 12 me- 1. García Sánchez de la Nieta, MD, SánchezFructuoso AI, Alcázar R, Pérez-Contin MJ, Prats D, Grimalt J, et al. Graft Salvage Rate in Renal Allograft Rupture Associated With Acute Tubular Necrosis. Trasplant Proc 2004;36:3016-8. 2. Richardson AJ, Higgins RM, Jakowski AJ. Spontaneous rupture of renal allograft, the importance of renal vein thrombosis in cyclosporine era. Br J Surg 1990;77:558. 3. Chan YH, Wong KM, Lee KC, Li CS. Spontaneous renal allograft rupture attributed to acute tubular necrosis. Am J Kidney Dis 1999;34(2):355-8. 4. Busi N, Capocasale E, Mazzoni MP, Benozzi L, Valle RD, Cambi V, et al. Spontaneous renal allograft rupture without acute rejection. Acta Biomed 2004;75(2):131-3. 5. Ahmed S, Batiuk TD. Broken kidney: traumatic fracture of a renal allograft. Am J Kidney Dis 2001;37(4):E33. 6. Holchleimer WB, Kafka R, Spechtenhauser Figura 1. Tomografía computarizada del injerto que muestra una colección perirrenal del injerto compatible con hematoma (flechas gruesas). Figura 2. Tomografía computarizada del injerto que muestra dos imágenes lineales hipoecoicas compatibles con fractura del polo inferior (flechas finas). Nefrologia 2010;30(6):698-713 cartas al director 7. 8. 9. 10. 11. B, et al. Renal allograft rupture is associated with rejection or acute tubular necrosis, but not with renal vein thrombosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:124. Lord RSA, Effeney DJ, Hayes JM, Tracy GD. Renal allograft rupture: cause, clinical features and management. Ann Surg 1973;177(3):268-73. Soler R, Pérez-Fontán FJ, Lago M, Moncalián J, Pérez-Fontán M. Renal allograft rupture: diagnostic role of ultrasound. Nephrol Dial Transplant 1992;7(8):871-4. He B, Rao MM, Han X, et al. Surgical repair of spontaneous renal allograft rupture: a new procedure. ANZ J Surg 2003;73(6):381-3. Shahrokh H, Rasouli H, Zargar MA, et al. Spontaneous Kidney allograft rupture. Transplant Proc 2005;37:3079-80. Guleira S, Khazanchi RK, Dinda AK, et al. Spontaneous Renal Allograft Rupture: Is Graft Nefrectomy an Option? Trasplant Proc 2004;36:3016-8. J. Kanter Berga1, C. Cáceres Borrero1, T. Ripollés González2, A. Ávila Bernabeu1, E. Gavela Martínez 1, L. Pallardó Mateu1 1 Unidad de Nefrología. Hospital Dr. Peset. Valencia. 2 Unidad de Radiología. Hospital Dr. Peset. Valencia. Correspondencia: J. Kanter Berga Unidad de Nefrología. Hospital Dr. Peset. avda., Gaspar Aguilar, 90. 46017 Valencia. [email protected] [email protected] Coexistence of anti-GBM antibodies and MPO-ANCA in a patient with systemic vasculitis and crescentic glomerulonephritis Nefrologia 2010;30(6):709-10 doi: 10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10563 Dear Editor: Anti-glomerular basement membrane (GBM) antibodies are sometimes deNefrologia 2010;30(6):698-713 tected in patients with sera that contain antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs), especially in those with specificity for myeloperoxidase (MPO) 1-5. Double positive patients may have a clinical course and response to treatment more typical of vasculitis than of anti-GBM disease, and renal function recovery may be more likely if ANCAs are present1. Recent observations3-5 however, have failed to detect the differences described in early reports. Here, we present a case of a 62 yearsold Caucasian female with rhinosinusitis and asthma diagnosed 2 years before was admitted at our Department with renal failure requiring dialysis. She had anorexia, weight loss (15% of body weight), and weakness over the last 7 months. One month before the hospitalization she developed fever, persistent cough, dyspnea, myalgias, arthralgias, numbness and weakness of lower limbs. Physical examination revealed pale skin, blood pressure of 135/78 mmHg, heart rate of 68 beats per minute, respiratory rate of 18 cycles per minute, body temperature of 36.3 °C, oliguria (350 ml/day). Cardiac, pulmonary and abdominal examination did not reveal any changes. There was no ocular inflammation, joint tenderness or effusion, and rash. Neither edema nor tenderness of lower limbs, nor peripheral lymphadenopathies was present. Neurologic examination disclosed asymmetrical motor and sensory compromise of lower limbs. Laboratory disclosed microcytic hypochromic anemia (hemoglobin, 4.8 g/dl; mean globular volume, 76.9 fl; mean globular hemoglobin, 24.1 pg), leucocytosis (14.460/mm3), eosinophilia (2.300/mm3), thrombocytosis (880.000/mm3), elevation of erythrocyte sedimentation rate (142 mm/hour) and of C-reactive protein (20 mg/dl), renal failure (uremia, 199 mg/dl; creatinemia, 6.1 mg/dl), and hiperkalemia (8.2 mEq/l). Urinalysis showed proteinuria of 100 mg/dl and 200 erythrocytes/microliter. Serum protein electrophoresis revealed IgG/K monoclonal gammopathy. Hepatic function tests, lactate dehydrogenase, calcemia, and phosphatemia were on the normal range. Renal ultrasound revealed normal sized kidneys, cortical hyperechogenicity, normal parenquimatous differentiation, and no hydronephrosis. Computed tomography (CT) of the face disclosed mucous thickening of the frontal, ethmoid, sphenoid and maxillary sinuses lining, and CT of the chest revealed ground-glass opacities widely spread across both lungs. Lower limbs electromiogram revealed severe multiple mononeuritis. Bone marrow biopsy disclosed eosinophilic hypercellularity and no morphologic abnormalities. A renal biopsy was performed and showed CGN with linear deposition of IgG along the glomerular capillaries (Figures 1 and 2). Serology for lupus (antinuclear, anti-double strand deoxyribonucleic acid, anti-Smith, extractable nuclear and anti-ribonucleoprotein antibodies) was negative. Serum C3, and Figure 1. Kidney biopsy showing crescentic glomerulonephritis (Masson trichrome, x100). Figure 2. Immunofluorescence microscopy showing linear deposition of IgG along the glomerular capillaries (x400). 709 cartas al director C4 were on the normal range. Serology for human immunodeficiency virus types 1 and 2, hepatitis B, hepatitis C was also negative. Indirect immunofluorescence assay detected perinuclear ANCA (p-ANCA) (90 U/ml) and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) revealed MPO specificity. AntiGBM antibodies in serum (169 U/ml) were detected by direct ELISA. According to these, the diagnosis of CGN with double-positivity for anti-GBM antibodies and MPO-ANCA was established. She underwent intermittent hemodialysis, and immunosupressive therapy with metilprednisolone (15 mg/kg/day, 3 days, IV) followed by oral prednisone (1 mg/kg/day), cyclophosphamide (750 mg/m2, monthly, IV), and plasma exchange with daily exchange of one volume of plasma for 5% human albumin for 14 days was initiated. She also received red blood cell transfusions. Two weeks later, the patient was asymptomatic, recovered diuresis, and improved renal function. At hospital discharge (day 38), uremia and creatinemia were 148 mg/dl and 2.5 mg/dl, respectively, and hemoglobin was 10.9 g/dl. She had no clinical or laboratorial evidence of disease relapse, and she remains out of dialysis. This case illustrates several interesting points. The patient presented with symptoms and signs in other organs suggesting systemic vasculitis. Serologic tests revealed coexistence of antiGBM antibodies and MPO-ANCA, and histology showed CGN with linear deposition of IgG along the glomerular capillaries. Although the patient presented with renal failure requiring dialysis, there was renal function recovery after immunosupression with plasma exchange, without evidence of disease relapse. In a substantial proportion of patients with CGN double-positivity for antiGBM antibodies and ANCAs (mostly MPO-ANCA) is detected1-5. Double-positive patients may have a clinical course and response to treatment more typical of vasculitis than of anti-GBM disease, and have possibly developed 710 anti-GBM antibodies secondary to vasculitic glomerular damage. Some patients have symptoms and signs in other organs suggesting systemic vasculitis, and renal function recovery may be more likely if ANCAs are present1. Recent observations3-5 however, have failed to detect the differences described earlier. Rutgers et al.4 reviewed 46 MPO-ANCA-positive, 10 double-positive and 13 anti-GBM-positive patients with CGN. Creatinemia was lower in ANCA-positive patients compared to double-positive or antiGBM-positive patients (5.0, 10.3, 9.6 mg/dl, respectively; P = 0.01), and renal survival was different among the 3 groups (65%, 10%, and 15% of dialysis at 1 year, respectively; P = 0.04). Levy et al.3 analyzed 27 patients with CGN and double-positivity for antiGBM antibodies and ANCAs (mostly MPO-ANCA), and described patient and renal survival rates of 52% and 26%, respectively, at one year. Sixtyeight percent of patients were dialysisdependent at presentation, and none of these recovered renal function, despite immunosuppression with or without plasma exchange. Although patients with CGN and double-positivity for anti-GBM antibodies and ANCAs may have a poor prognosis when presenting with severe disease, behaving more like anti-GBM disease than vasculitis, and recovery from severe renal failure may be rare, this case highlights that immunosupressive therapy with plasma exchange can improve patient and renal outcome in such patients. 1. Bolton WK. Goodpasture’s syndrome. Kidney Int 1996;50:1753-66. 2. Jannette JC. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 2003;63:1164-77. 3. Levy JB, Hammad T, Coulthart A, Dougan T, Pusey CD. Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti-GBM antibodies. Kidney Int 2004;66:1535-40. 4. Rutgers A, Slot M, Van Paassen P, Van Breda Vriesman P, Heeringa P, Tervaert JW. Coexistence of anti-glomerular basement membrane antibodies and myeloperoxidase-ANCAs in crescentic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2005;46:253-62. 5. Yang G, Tang Z, Chen Y, Zeng C, Chen H, Liu Z, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in Chinese patients with anti-GBM crescentic glomerulonephritis. Clin Nephrol 2005;63:423-8. P. Fernandes1, J.A. Lopes1, L. Correia2, S. Gonçalves1, S. Jorge1 1 Nephrology and Renal Transplantation Department. Hospital de Santa Maria. Lisboa (Portugal) 2 Anatomical Pathology Department. Hospital de Santa Maria. Lisboa (Portugal) Correspondence: J.A. Lopes Nephrology and Renal Transplantation Department. Hospital de Santa Maria. Av. Prof. Egas Moniz, 1649-035 Lisboa. Portugal. [email protected] Tratamiento con rituximab en un paciente con glomerulonefritis p-ANCA, hemorragia alveolar y múltiples recidivas en hemodiálisis Nefrologia 2010;30(6):710-12 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10535 Sr. Director: El tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA sigue siendo tema de interés. Los corticoides y la ciclofosfamida son aún piedra fundamental en el tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA. Destacamos, además, el uso, ya estudiado en varias series de pacientes, de rituximab, un anticuerpo quimérico anti-CD20, que parece tener un efecto beneficioso en pacientes refractarios o intolerantes a la terapia de primera línea y que también ha sido ya utilizado en otros tipos de glomerulonefritis primarias. Nefrologia 2010;30(6):698-713 cartas al director Durante el curso de las vasculitis asociadas a ANCA pueden aparecer varios brotes. En estos pacientes, ya con enfermedad crónica establecida en diálisis o portadores de trasplante renal, la recidiva de la enfermedad de base suele ser poco probable, pero no imposible. Presentamos el caso clínico de un paciente con diagnóstico de vasculitis asociada a ANCA con afectación pulmonar y renal en tratamiento sustitutivo renal con hemodiálisis, con múltiples brotes a pesar del tratamiento con ciclofosfamida, corticoides y micofenolato, que, al introducir tratamiento con rituximab, presenta remisión completa de la enfermedad y negativización de los niveles de ANCA. Hombre de 65 años, ex-fumador, diabético, que ingresa en 2005 por clínica de hemoptisis minor, edemas en las extremidades inferiores, polineuropatía, deterioro de la función renal y creatinina de 6 mg/dl. Se objetivó anemia importante, junto con función renal alterada, proteinuria de 1,5 g/día, hematuria con hematíes dismórficos; los ANCA fueron positivos con patrón MPO a títulos de 68,34 U/ml. Se realizó biopsia renal que informó de glomerulonefritis extracapilar con necrosis fibrinoide y semilunas con inmunofluorescencia negativa. Dado el diagnóstico de glomerulonefritis extracapilar pauciinmune con afectación pulmonar, se inició tratamiento con 3 bolus de metilprednisolona a dosis de 1 g/día y ciclofosfamida en bolos mensuales. El paciente fue dado de alta con creatinina de 2,9 mg/dl, continuando con tratamiento con ciclofosfamida mensual en bolos y corticoides. Un año después del diagnóstico, en 2006, aún en tratamiento con ciclofosfamida y corticoides, presenta un nuevo brote de vasculitis con empeoramiento de la función renal (Cr de 10,4 mg/dl), aumento de la proteinuria y de los niveles de p-ANCA (188 U/l), sin signos de hemorragia alveolar. Fue tratado con bolos de metilprednisolona. Dada la severidad del brote y la poca mejoría de la función renal, requirió inicio de tratamiento sustitutivo renal a través de hemodiálisis. Nefrologia 2010;30(6):698-713 Durante el seguimiento del paciente, éste fue diagnosticado de bronquiectasias, con varios ingresos por sobreinfección respiratoria. En 2007, un año después del inicio de la hemodiálisis y estando en remisión de la enfermedad, reingresa por nuevo brote de vasculitis con episodio de hemoptisis, mialgias, astenia y empeoramiento de la anemia. Los niveles de ANCA fueron de 100 U/l. Fue tratado con bolos de corticoides y ciclofosfamida i.v., con remisión del brote. A los 6 meses, estando en tratamiento con ciclofosfamida, presenta nuevo brote caracterizado por fiebre, astenia, hemoptisis y ANCA de 193 U/l. Se instauró tratamiento con corticoides y ciclofosfamida, y se añadió micofenolato como terapia de mantenimiento, que fue mal tolerado por clínica digestiva, por lo que se suspendió. Ante los antecedentes de varios brotes de vasculitis a pesar del tratamiento estándar inmunosupresor con ciclofosfamida y estando en tratamiento sustitutivo renal con hemodiálisis, se decidió realizar tratamiento con 4 dosis (375 mg/m2) de rituximab. El paciente posteriormente siguió tratamiento con 4 bolos de ciclofosfamida mensuales, permaneciendo en remisión de la enfermedad y con negativización de los ANCA, 21 meses después del inicio del tratamiento con rituximab, sin haber presentado complicación secundaria alguna hasta el momento. La patogenia de las glomerulonefritis asociadas a ANCA no está del todo esclarecida. Los ANCA se han relacionado con la patogenia de las vasculitis, aunque sus niveles circulantes no siempre se correlacionan con el nivel de actividad de la enfermedad. La generación de los ANCA viene dada por la activación de linfocitos B autorreactivos mediante la estimulación crónica de linfocitos T, hecho que explica la naturaleza recidivante de la enfermedad. A su vez, los ANCA producen liberación de radicales libres y enzimas proteolíticas que inducen daño del endotelio vascular en el tejido adyacente1. El tratamiento inmunosupresor de los brotes en pacientes en diálisis no difiere del tratamiento estándar para pacientes con enfermedad generalizada. En cuanto al tratamiento de mantenimiento, se han ensayado varias opciones para disminuir la toxicidad asociada a la ciclofosfamida como azatioprina, micofenolato de mofetil y leflunomida2. En los casos refractarios, rituximab ha demostrado en varias series de pacientes ser efectivo en lograr remisión de la enfermedad. Rituximab es un anticuerpo quimérico anti-CD20, que produce depleción de los linfocitos B, por lo que se ha propuesto como terapia de rescate en enfermedad refractaria, ya que se sabe la importancia etiopatogénica de las células B en la generación de ANCA3. Como hemos comentado anteriormente, la recidiva de las vasculitis es relativamente infrecuente en paciente en hemodiálisis, y más raro aún es encontrarnos con pacientes que hayan presentado múltiples recidivas como es el caso de nuestro paciente, a pesar del tratamiento inmunosupresor estándar y a la hemodiálisis per se. No existe mucha experiencia con el uso de rituximab como terapia de rescate en pacientes en hemodiálisis, pero, revisando la bibliografía, se ha ensayado el tratamiento con rituximab en un paciente con el antecedente de enfermedad crónica terminal en hemodiálisis como terapia de linfoma de células B, demostrando que los niveles terapéuticos del fármaco se mantienen en la sangre a pesar de la hemodiálisis, por lo que no es necesario ajuste de la dosis del tratamiento4. Otro paciente con linfoma no hodgkiniano con requerimientos de hemodiálisis fue tratado con rituximab sin observar aumento de efectos adversos con el tratamiento5. En nuestro caso, se inició tratamiento con cuatro dosis de rituximab acompañado de un bolo mensual de ciclofosfamida hasta un total de cuatro, con lo que se logró la remisión de los brotes de vasculitis, junto con la disminución 711 cartas al director y la posterior negativización de los niveles de ANCA. Esto sugiere que rituximab puede ser un fármaco eficaz como terapia de rescate en pacientes en hemodiálisis crónica con recidiva de la vasculitis. 1. Csernok E, Ai M, Gross WL, et al. Wegener autoantigen induces maturation of dendritis cells and licences them for Th1 priming via the protease - activated receptor-2 pathway. Blood 2006;107(11):4400-8. 2. Jayne DR, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349(1):36-44. 3. Wong C. Rituximab in refractory antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis: what is the current evidence?. NDT 2007;22:32-6. 4. Jillella AP, Dainer PM, Kallab AM, Ustun C. Treatment of a patient with end-stage renal disease with Rituximab: pharmacokinetic evaluation suggest Rituximab is not eliminated by hemodialisis. Am J Hematol 2002;71(3):219-22. 5. Feldman G, Nattermann J, Gerhart T, Nähle CP, Spengler U, Woitas R. Partial remission of a newly diagnosed diffuse large B-cell Non Hodgkin’s lymphoma in a hemodialysis patient after administration of inmunochemotherapy with Rituximab-CHOP. Int J Lab Hematol 2007;29(6):469-73. M.A. Azancot, I. Agraz Pamplona, J. Fort Ros, A. Marín Valencia, I. Gil Carballeira, J. Camps Domenech Sección de Nefrología. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Correspondencia: I. Agraz Pamplona Sección de Nefrología. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. [email protected] Insuficiencia renal y diabetes. ¿Inercia diagnóstica? Nefrologia 2010;30(6):712-3 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Oct.10679 Sr. Director: La diabetes mellitus (DM) es una causa frecuente de insuficiencia renal (IR), 712 pero no todos los pacientes diabéticos que presentan fracaso renal tienen como única etiología dicha patología. Presentamos el caso de un hombre de 62 años con antecedentes de hipertensión arterial (HTA), ulcus duodenal, infarto agudo de miocardio (IAM) y DM tipo 2 diagnosticada en 2007. En febrero de 2008 es ingresado en medicina interna, por pielonefritis con IR aguda (MDRD 21 ml/min), interpretándose en el contexto de la propia infección, agravada por el consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y persistiendo al ser dado de alta. En septiembre de 2008 es remitido a la consulta de nefrología presentando IR grado 4 (MDRD 13,83 ml/min), proteinuria de 5 g/24 h y microhematuria persistente (urocultivos negativos y citología negativa para malignidad). En el resto de la analítica destaca: ANA, ANCA, antiMBG negativos. Inmunoglobulinas, cadenas ligeras, complemento y proteinograma normales. Serologías VHC, VHB, VIH negativas. Ecografía abdominal: riñones de tamaño normal con cortical moderadamente ecogénica y sin evidencia de dilatación de la vía excretora. Fondo de ojo normal. Dada la rápida progresión de la IR, sin haber podido aclarar la etiología, se indica la realización de una biopsia renal en la que se objetivan 21 glomérulos, seis esclerosados y los restantes con expansión mesangial glomerular, apreciándose en uno de ellos una semiluna. Engrosamiento de la membrana basal tubular e infiltrado inflamatorio intersticial moderado, con predominio de células plasmáticas, polimorfonucleares neutrófilos y linfocitos. El estudio de inmunofluorescencia es negativo. Con microscopia electrónica se demuestra engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular, con la presencia de depósitos electróndensos subepiteliales que configuran los típicos humps (figura 1). Con estos hallazgos se llega al diagnóstico de glomerulonefritis de origen postinfecciosa (GNPI) complicando una nefropatía diabética (ND). Figura 1. M.E: GN postinfecciosa. Presencia de depósitos electrón-densos subepiteliales (humps). Reinterrogando al paciente refiere una clínica compatible con un proceso infeccioso de vías respiratorias altas, recurrente, y de meses de evolución. Se toman muestras para cultivo (frotis faringeo, nasal, urocultivo) con resultado negativo. A pesar de ello, y por los resultados anatomopatológicos, se decide realizar tratamiento empírico con amoxicilina-ácido clavulánico, sin beneficio alguno en cuanto a la evolución de la función renal. Dada la situación avanzada de la IR y la falta de respuesta al tratamiento, se decide inicio de diálisis. Este caso clínico remarca el hecho de que en la práctica clínica hay una extendida inercia a diagnosticar la patología renal que se desarrolla en un paciente diabético como ND; en un alto porcentaje de diabéticos tipo 2, que en diversas series alcanza el 45%, existe otra enfermedad sobreañadida1. Las etiologías descritas son muy variadas, siendo la GN membranosa la más frecuente, y excepcionalmente el hallazgo conjunto de GNPI y lesiones de ND. En relación con lo anterior, en las Guías Americanas de Diabetes y Enfermedad Renal Crónica de 2007 se destaca la necesidad de realizar un estudio histológico en aquellas situaciones con presentación clínica atípica2, en nuestro caso, deterioro rápido de la función renal, microhematuria e incremento brusco de la proteinuria. La GNPI es una entidad cuya incidencia ha disminuido en las últimas tres Nefrologia 2010;30(6):698-713 cartas al director décadas3. Como se refleja en el registro de Glomerulonefritis de la S.E.N., es una entidad raramente biopsiada. Sin embargo, en una revisión reciente sobre 1.012 biopsias, se encontraron hallazgos compatibles con GNPI en el 10,5%. En un 40% de éstas existían también datos de ND4. Más recientemente, en una serie de 86 biopsias de pacientes adultos con GNPI, el 29% tenían datos de ND. La evolución fue peor en aquellos casos con glomeruloesclerosis diabética sobreañadida. La diabetes y la edad fueron los principales factores de riesgo para presentar GNPI y el grado de IR el principal factor pronóstico5. Este caso nos recuerda que no tenemos siempre diagnosticada la causa de la IR por el hecho de tratarse de pacientes diabéticos y que la GNPI no ha desapa- Nefrologia 2010;30(6):698-713 recido en la clínica, sino que, simplemente, está infradiagnosticada. 1. Pham TT, Sim JJ, Kujubu DA, et al. Prevalence of nondiabetic renal disease in diabetic patients. Am J Nephrol 2007;27:322. 2. Fingerhut D. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2). 3. Coppo R, Gianoglio B, Porcellini MG, Maringhini S. Frequency of renal diseases and clinical indications for renal biopsy in children (report of the Italian National Registry of Renal Biopsies in Children). Group of Renal Immunopathology of the Italian Society of Pediatric Nephrology and Group of Renal Immunopathology of the Italian Society of Nephrology. Nephrol Dial Transplant 1998;13:293. 4. Haas M. Incidental healed postinfectious glomerulonephritis: a study of 1012 renal biopsy specimens examined by electron microscopy. Hum Pathol 2003;34(1):3-10. 5. Nasr SH, Markowitz GS, Stokes MB, Said SM, Valeri AM, D’Agati VD. Acute postinfectious glomerulonephritis in the modern era: experience with 86 adults and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2008;87(1):21-32. R. Blanco García1, J.J. Bravo López2, A. Pérez3, M. Moreiras Plaza1 1 Servicio de Nefrología. Hospital Xeral. Vigo 2 Servicio de Nefrología. Complexo Hospitalario. Ourense. 3 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Xeral. Vigo. Correspondencia: Raquel Blanco García Servicio de Nefrología. Hospital Xeral. Vigo. [email protected] 713 En memoria del Profesor Saulo Klahr E.J. Fernández Ruiz Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Puerto Real. Cádiz Nefrologia 2010;30(6):714 doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Oct.10654 Permitidme, estimados colegas, glosar la figura de un nefrólogo insigne, maestro de maestros, de biografía humilde pero llena a rebosar de trabajo y de docencia, y que merece nuestro más sentido homenaje de admiración y gratitud. Me refiero a nuestro amigo el Prof. Saulo Klahr, fallecido en su casa de San Luis, capital del Estado norteamericano de Missouri el pasado 3 de junio tras una lenta y penosa enfermedad, y rodeado de su amada familia. Hace unos días, pude leer en un periódico digital colombiano, en Internet, este sencillo e impactante titular: «Falleció nefrólogo caucano, eminencia en Estados Unidos». En tan breves palabras supieron reflejar su condición de médico nefrólogo, que había nacido en su querida Colombia, y que había llegado al final de sus días en el país más avanzado del mundo, y mereciendo además la consideración de eminencia, es decir, «sublime», «que sobresale entre los de su clase». Saulo Klahr tuvo a bien nacer en 1935 en Santander de Quilichao, en el Departamento de Cauca, al sur de la República de Colombia, de ahí el cariñoso apelativo de «caucano». Desde joven se sintió atraído para ejercer como médico, para lo que se trasladó a la Universidad Nacional de Bogotá, obteniendo en su Facultad de Medicina su Grado de Licenciatura en 1961. En seguida solicitó hacer su residencia y especialidad en la Escuela de Medicina de la Universidad Washington de San Luis, siendo aceptado ese mismo año. Allí conocería 2 años después a Eduardo Slatopolsky, y como cuenta este último, «desde entonces fue mi amigo, mi amigo más íntimo». También en aquella época se enamoró perdidamente de Carol de Clue, una bella enfermera de la Unidad Metabólica, con la que se casó en 1965. Carol fue una adorable amiga y esposa leal, en la que se ha apoyado Saulo durante toda su vida, trabajando juntos codo a codo, y otorgándole la dicha de traer al mundo a dos hijos, James y Robert. Ninguno de ellos siguió la profesión de su padre, estudiando Derecho. Ya casados obsequiaron a sus padres con cuatro bulliciosos nietecitos, que serían la alegría de la casa de los abuelos. En lo científico podemos afirmar de forma concluyente que la vida profesional del Prof. Klahr, toda ella desarrollada en la División Renal del Hospital Universitario de la Universidad Washington de San Luis, fue meteórica y espectacular, ya que Saulo era un hombre brillante, de una enorme capacidad de trabajo, trabajador compulsivo, de memoria fotográfica, muy meticuloso, y «siempre preparado», nos dice Eduardo Slatopolsky. Es preciso recordar que cuando el joven Saulo llegó desde su tierra natal a este enorme y prestigioso hospital americano, el Jefe de la División Renal no era otro que Neal S. Bricker, el gran investigador que desarrolló la teoría de la «nefrona intacta», 714 de enorme y reconocido prestigio, y que en sólo 10 años Saulo Klahr pasó de ser médico residente a Profesor de Medicina y Jefe de esta División Renal, en 1972, labor que ejercería durante 20 años. En 1986 fue ratificado como Profesor Joseph Friedman de Medicina y en 1991 se le nombró Jefe del Servicio de Medicina en el Hospital Judío en San Luis. Dr. Saulo Klahr, 1935-2010. Sería necesario mucho tiempo y espacio para describir la producción científica del Dr. Klahr. Durante su vida publicó más de 500 artículos, la mayoría de ellos fruto de su actividad investigadora, y escribió unos 20 libros, la mayoría de ellos dedicados a facilitar el aprendizaje de la especialidad de la primera generación de nefrólogos del mundo entero. Por ello, cuando algunos iniciábamos nuestro obligado autoaprendizaje en la diálisis y en las alteraciones del metabolismo hidroelectrolítico al inicio de los años setenta, ante la incertidumbre de una especialidad que estaba por nacer, fueron los libros de Saulo Klahr los que más nos ayudaron. Fue para algunos un «maestro en la distancia». Tuve el honor y el placer de conocer al Prof. Saulo Klahr en el año 1980, precisamente en Sevilla, en una de las reuniones anuales propiciadas por el entonces Catedrático de Patología Médica de la Universidad de Sevilla, el Prof. Antonio Aznar, las «Jornadas Endocrinológicas». En ellas colaboraba nuestro buen amigo Francisco Llach, a la sazón en la Universidad de Oklahoma, que cada año venía acompañado de muy prestigiados colegas nefrólogos de Estados Unidos para ofrecernos unas interesantísimas charlas sobre aspectos novedosos de la nueva especialidad. Recuerdo cariñosamente a Eduardo Slatopolsky, Morton H. Maxwell, Charles R. Kleeman, Saul Massry, Solomon Papper, Jack W. Coburn, Robert Narins, y otros más. Una simpática anécdota: con este apellido de Klahr, y trabajando en San Luis, en el Estado de Missouri, y tras haber estudiado en inglés su libro de texto Renal and Electrolyte Disorders, dentro de la serie Differential Diagnosis de Arco Publishers, yo estaba convencido de que el autor «era» un profesor americano. Precisamente me había llevado a Sevilla el ejemplar que tanto utilizaba porque tenía la ilusión de que lo firmase. Así que en cuanto me señalaron quién era, me acerqué y le pregunté (en el más correcto inglés que pude) si podía dedicármelo. ¡Cuál no sería mi asombro cuando me contestó con ese gracejo tan suyo: «¡ Pues claro que sí, cómo no, mi amigo, con gran placer!» y allí mismo, en el pasillo, me escribió una cariñosa dedicatoria, y me aclaró su origen colombiano. Luego subió al estrado y con la voz queda y dulce que siempre le caracterizó solicitó «su primer diapositivo». Cuatro años después, en 1984, editó su libro The Kidney and Body Fluids in Health and Disease, de un gran valor para los residentes de nefrología, aún hoy día, y en 1995 colaboró con Harry R. Jacobson y Gary E. Striker en su reconocida obra, The Principles and Practice of Nephrology. Posteriormente, nos volvimos a saludar en algunos congresos y eventos de nuestra ya floreciente especialidad, creció nuestra amistad y, en abril del año 1993, en que organizamos en Cádiz la Reunión de la Sociedad Andaluza de Nefrología, tuvo la amabilidad de aceptar nuestra invitación a participar en ella. En aquel momento, Saulo era el investigador principal del ya clásico Estudio «Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)» en el que se intentaba evaluar el efecto de la dieta restringida de proteínas sobre el posible enlentecimiento de la progresión de la insuficiencia renal. El trabajo se había comenzado casi 2 años antes y estaba a punto de finalizar. Le propusimos que su conferencia principal tratara sobre estos resultados. Por supuesto que lo aceptó sin ningún atisbo de duda. Pero ya en el momento de iniciar su exposición nos explicó que, por contrato suscrito con el The New England Journal of Medicine, no podría presentar ni una sola imagen de sus resultados antes de su publicación, por lo que sin inmutarse nos explicó detalladamente todos los resultados del trabajo durante unos 45 minutos.. ¡¡Sin utilizar ni una sola diapositiva!! El Prof. Saulo Klahr recibió diversos premios a lo largo de su vida y ocupó puestos de gran responsabilidad, habiendo sido el 20.º Presidente de la Sociedad Americana de Nefrología en 1985 y Presidente de la National Kidney Foundation en 1988, y ocupado el cargo de Editor Jefe de publicaciones como The Journal of Clinical Investigation, The American Journal of Kidney Diseases y Kidney International. En 1998 recibió el Premio John P. Peters de la American Society of Nephrology, y en 2002 el National Torchbearer Award de la American Kidney Foundation y el Edward N. Gibbs Award de la New York Academy of Medicine. En los últimos años aún tuvimos la oportunidad de oír su docta palabra en alguna de las estupendas reuniones que bajo el nombre de «Riñón e Hipertensión» organizaban Fernando Valderrábano, primero, y José Luño después. Ya la última vez noté cambios sutiles en su actuación, que nos hacían presagiar una incipiente enfermedad de Alzheimer que daría al traste con tan brillante maestro. Deseo terminar haciendo mías las palabras de su amigo del alma Eduardo Slatopolsky: «Saulo, I miss you! Until we meet again…». Nefrologia 2010;30(6):714