The “Golden Hour” and Acute Brain Ischemia

Transcripción

The “Golden Hour” and Acute Brain Ischemia
Presenting Features and Lytic Therapy in >30 000 Patients Arriving
Within 60 Minutes of Stroke Onset
Jeffrey L. Saver, MD; Eric E. Smith, MD, MPH; Gregg C. Fonarow, MD; Mathew J. Reeves, PhD;
Xin Zhao, MS; DaiWai M. Olson, PhD, RN; Lee H. Schwamm, MD;
on behalf of the GWTG-Stroke Steering Committee and Investigators
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on October 2, 2016
Background and Purpose—The benefit of intravenous thrombolytic therapy in acute brain ischemia is strongly time
dependent.
Methods—The Get With the Guidelines–Stroke database was analyzed to characterize ischemic stroke patients arriving at
hospital Emergency Departments within 60 minutes of the last known well time from April 1, 2003, to December 30, 2007.
Results—During the 4.75-year study period, among 253 148 ischemic stroke patients arriving directly by ambulance or
private vehicle at 905 hospital Emergency Departments, 106 924 (42.2%) had documented, exact last known well times.
Onset to door time was ⱕ60 minutes in 30 220 (28.3%), 61 to 180 minutes in 33 858 (31.7%), and ⬎180 minutes in
42 846 (40.1%). Features most strongly distinguishing the patients arriving at ⱕ60, 61 to 180, and ⬎180 minutes were
greater stroke severity (median National Institutes of Health Stroke Scale score, 8.0 vs 6.0 vs 4.0, P⬍0.0001) and more
frequent arrival by ambulance (79.0%. vs 72.2% vs 55.0%, P⬍0.0001). Compared with patients arriving at 61 to 180
minute, “golden hour” patients received intravenous thrombolytic therapy more frequently (27.1% vs 12.9%; odds
ratio⫽2.51; 95% CI, 2.41–2.61; P⬍0.0001), but door-to-needle time was longer (mean, 90.6 vs 76.7 minutes,
P⬍0.0001). A door-to-needle time of ⱕ60 minutes was achieved in 18.3% of golden hour patients.
Conclusions—At Get With the Guidelines-Stroke hospital Emergency Departments, more than one quarter of patients with
documented onset time and at least one eighth of all ischemic stroke patients arrived within 1 hour of onset, where
they received thrombolytic therapy more frequently but more slowly than late arrivers. These findings support
public health initiates to increase early presentation and shorten door-to-needle times in patients arriving within
the golden hour. (Stroke. 2010;41:00-00.)
Key Words: acute care 䡲 acute therapy 䡲 acute stroke 䡲 emergency medical services 䡲 emergency medicine
䡲 stroke care 䡲 stroke delivery 䡲 therapy 䡲 thrombolysis 䡲 thrombolytic therapy
T
he benefit of intravenous (IV) thrombolytic therapy in
acute brain ischemia is strongly time dependent. Therapeutic yield is maximal in the first minutes after symptom
onset and declines rapidly during the next 4.5 hours.1,2 In the
typical large-artery ischemic stroke, for each minute that
reperfusion is delayed, 2 million nerve cells die.3 Among
every 100 patients treated with IV therapy, for every 10minute delay in the start of lytic infusion within the 1- to
3-hour treatment window, 1 fewer patient has an improved
disability outcome.2 Consequently, patients who present to
the hospital within the first 60 minutes of onset have the
greatest opportunity to benefit from recanalization therapy.
Because of the critical importance of rapid treatment, national
recommendations for hospitals that accept acute stroke patients in their Emergency Departments (EDs) are to complete
the clinical and imaging evaluation of the patient and initiate
lytic therapy within 1 hour of patient arrival.4 The Joint
Commission target for primary stroke centers is to achieve a
door-to-needle (DTN) time of within 60 minutes in 80% or
more of patients.
Originally developed in the setting of trauma treatment, the
term the “golden hour” is now a general concept in emergency medicine that is applied to conditions in which hyperacute therapy is more effective than later intervention, including
trauma, myocardial ischemia, septic shock, cardiopulmonary
resuscitation, and stroke. The frequency, characteristics, and
treatment of ischemic stroke patients arriving at hospitals
within the golden hour nationally have not previously been
well characterized. Several large registry studies in the United
States and internationally have provided important informa-
Received March 6, 2010; final revision received March 12, 2010; accepted March 17, 2010.
From the Department of Neurology (J.L.S.), University of California, Los Angeles, Calif; Department of Clinical Neurosciences (E.E.S.), Hotchkiss
Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Canada; Division of Cardiology (G.C.F.), University of California, Los Angeles, Calif; Department of
Epidemiology (M.J.R.), Michigan State University, East Lansing, Mich; Duke Clinical Research Center (X.Z., D.M.O.), Durham, NC; and Department
of Neurology (L.H.S.), Massachusetts General Hospital, Boston, Mass.
Correspondence to Jeffrey L. Saver, MD, UCLA Stroke Center, 710 Westwood Plaza, Los Angeles, CA 90095. E-mail [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.583815
1
2
Stroke
July 2010
tion regarding patients within the ⬍3-hour window for lytic
therapy.5–9 Of concern, cohort studies have suggested an
inverse relation between time from symptom onset to hospital
arrival and DTN time among stroke patients treated with IV
tissue plasminogen activator (TPA).9 Among patients arriving
between 100 and 130 minutes after onset, rapid ED care
occurred and DTN times less than or near 60 minutes were
often attained, permitting the start of therapy within the
180-minute limit of the drug label. In contrast, among
patients arriving early after onset, DTN times were often
extended, and therapy was frequently still not administered
until nearly the 3-hour mark. The representativeness of these
small treatment cohorts is not known.
The Get With the Guidelines(GWTG)-Stroke national
dataset offers an opportunity to examine the presenting
characteristics of ischemic stroke patients arriving within the
golden hour, factors associated with early presentation, the
rapidity of lytic care initiation, and the determinants of
efficient lytic care in a large, nationally representative cohort.
Methods
The American Heart Association and American Stroke Association
launched the GWTG-Stroke initiative focused on the redesign of
hospital systems of care to improve the quality of care of patients
with stroke and transient ischemic attack.10,11 GWTG uses a Webbased patient management tool (Outcome Sciences, Inc, Cambridge,
Mass) to collect clinical data on consecutively admitted patients,
provide decision support, and enable real-time online reporting
features. After an initial pilot phase conducted in 8 states, the
GWTG-Stroke program was made available in April 2003 to any
hospital in the United States.12 Data from hospitals that joined the
program any time between April 2003 and December 2007 were
included in this analysis. Each participating hospital received either
human research approval to enroll cases without individual patient
consent under the common rule or a waiver of authorization and
exemption from subsequent review by their institutional review
board. Outcome Sciences, Inc, serves as the data collection and
coordination center for GWTG. The Duke Clinical Research Institute
serves as the data analysis center and has an agreement to analyze the
aggregate deidentified data for research purposes.
Case Identification and Data Abstraction
Trained hospital personnel were instructed to ascertain consecutive
acute stroke admissions by either prospective clinical identification,
retrospective identification according to International Classification
of Diseases–9 discharge codes, or a combination. Methods used for
prospective identification varied, but they included regular surveillance of ED records (ie, presenting symptoms and chief complaints),
ward census logs, and/or neurologic consultations. The eligibility of
each acute stroke admission was confirmed at chart review before
data abstraction. Patient data abstracted by the patient management
tool included demographics, medical history, initial head computed
tomography (CT) findings, in-hospital treatment and events, discharge treatment, mortality, and discharge destination. Data on
hospital-level characteristics (ie, bed size, academic or nonacademic
status, annual volume of stroke discharges, and geographic region)
were collected from the American Hospital Association.13
For this study, the GWTG-Stroke database was analyzed to
characterize ischemic stroke patients arriving at hospital EDs ⱕ60
minutes compared with ⬎60 minutes after symptom onset from
April 1, 2003, to December, 30, 2007. Patient-level variables were
analyzed for all patients meeting the study entry criteria. Hospitallevel determinants were analyzed for hospitals that entered ⱖ5
patients meeting the study criteria in the database. Contingency
tables were generated to explore group differences in demographics
(age, sex), stroke severity, arrival mode (ambulance, private vehicle),
DTN time, door-to-imaging time, and outcome destination at discharge. A ␹2 test for nominal data and Kruskal-Wallis tests for
ordinal and continuous data were used as tests for unadjusted
statistical associations. Statistical significance was defined as
Pⱕ0.01. Generalized estimating equations logistic-regression models, accounting for within-hospital clustering, were generated to
identify independent predictors of onset-to-door (OTD) time ⱕ60
minutes and of DTN time ⱕ60 minutes. General details of the
candidate patient and hospital variables and the modeling process
have been previously described.10 Statistical significance was defined as Pⱕ0.01. All statistical analyses were performed with SAS
version 9.1 software (SAS Institute, Cary, NC).
Results
During the 4.75-year time period, at 905 hospital sites, data
for 431 170 ischemic stroke and transient ischemic attack
patients were entered into the GWTG-Stroke database. The
main analyses of this study were performed for the 106 924
patients in this cohort with ischemic stroke, a documented last
known well time (LKWT), and presentation directly to the
ED by ambulance or private vehicle. Among excluded
patients were 74 671 who did not present directly to the ED
(including in-hospital stroke, elective admission directly to
the hospital, or secondary transfer from another hospital);
103 351 ED-arriving patients with final diagnoses of transient
ischemic attack; and 146 224 direct ED-arriving ischemic
stroke patients for whom the LKWT was not documented.
Patient- and hospital-level characteristics among patients
with and without a documented LKWT are shown in Table 1.
Large differences were noted in arrival by emergency medical services and use of TPA (both higher in documented
LKWT patients) and modest differences in other features,
including stroke severity (higher in documented LKWT
patients) and race (lower frequency of blacks in documented
LKWT patients).
Among the direct ED-arriving ischemic stroke patients
with a documented LKWT, OTD time was 60 minutes or less
in 30 220 (28.3%), 61 to 180 minutes in 33 858 (31.7%), and
⬎180 minutes in 42 846 (40.1%). Among the subgroup
who arrived within 60 minutes, mean OTD time was 39.9
minutes (SD, 14.8). In the most recent study year, 2007,
among the 809 facilities contributing data, GWTG-Stroke
hospitals cared for 10 497 golden hour–arriving ischemic
stroke patients.
Table 2 shows patient- and hospital-level characteristics of
3 ischemic stroke time-of-arrival cohorts. All groups were
similar in age and sex. In terms of race-ethnicity, patients
arriving in ⱕ1 hour and in 1 to 3 hours, compared with those
arriving ⬎3 hours, were slightly more often non-Hispanic
whites and less often black or Asian. Among those patients in
whom stroke severity was documented (n⫽51 738), severity
was greatest among golden hour–arriving patients (median
National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS]score 8),
intermediate among 1- to 3-hour–arriving patients (NIHSS
score 6), and least among those arriving ⬎3 hours (NIHSS
score 4). A similar graded difference was observed in the
frequency of arrival at the hospital by ambulance, which
occurred in 79.0% of patients arriving in 1 hour or less, in
72.2% of 1- to 3-hour–arriving patients, and in 55.0% of
⬎3-hour–arriving patients. Considering hospital characteris-
Saver et al
Table 1. Patient- and Hospital-Level Characteristics of
Ischemic Stroke Patients With and Without Documented LKWTs
n
LKWT
Documented
LKWT Not
Documented
106 924
146 224
P Value
Patient-level characteristics
Age, y
74 (14.35)
75 (14.39)
⬍0.0001
51.5%
54.6%
⬍0.0001
White, non-Hispanic
75.4%
72.1%
⬍0.0001
Black
13.4%
16.7%
Asian
2.3%
2.3%
67.2%
54.7%
Female
Race-ethnicity
Arrival by emergency medical
services (vs private transport)
NIHSS* (median, interquartile
range)
6 (2–13)
4 (1–9)
⬍0.0001
⬍0.0001
History of atrial
fibrillation/flutter
20.2%
16.8%
⬍0.0001
Prior stroke/TIA
30.5%
31.5%
⬍0.0001
Coronary artery disease/prior
myocardial infarction
28.0%
27.4%
⬍0.0005
4.3%
4.4%
⬍0.4445
Carotid stenosis
4.8%
5.3%
⬍0.0001
Diabetes mellitus
27.5%
31.5%
⬍0.0001
History of hypertension
73.6%
74.7%
⬍0.0001
Smoker
17.1%
17.2%
⬍0.4879
History of dyslipidemia
36.2%
34.2%
⬍0.0001
IV TPA treatment
11.7%
0.5%
⬍0.0001
301⫹
31.2%
30.1%
⬍0.0001
101–300
57.5%
57.8%
Peripheral vascular disease
Hospital-level characteristics
Ischemic stroke/TIA
admissions/y
0–100
Hospital size (No. of beds)
11.3%
375
12.2%
367
⬍0.0001
38.5%
39.9%
⬍0.0001
West
19.3%
16.7%
⬍0.0001
South
35.3%
38.1%
Midwest
19.7%
19.4%
Northeast
25.7%
25.9%
Hospital type (nonacademic)
Hospital region
TIA indicates transient ischemic attack. Reasons for LKWT not known
include symptom onset time not valid or not documented, hospital arrival time
not valid or not documented, symptom onset documented as after hospital
arrival time, or no documentation present.
*NIHSS values were recorded in 148 681 patients, 58.71% of the cohort.
tics, arrival within the golden hour occurred mildly more
often at hospitals located in the Northeast and West.
Patient and hospital factors independently associated with
symptom OTD times ⱕ1 hour are shown in Table 3. The
most powerful characteristics independently associated with
increased odds of early arrival were severe neurologic deficit,
arrival by ambulance rather than private transport, and atrial
fibrillation. Patient factors associated with decreased odds of
arrival in the golden hour included older age, female sex, and
The “Golden Hour” in Ischemic Stroke
3
atherosclerotic risk factors (hypertension, tobacco use, and
diabetes). Hospital factors associated with decreasing odds of
golden hour arrival included hospital location in the South
(US Census region definition) and higher annual number of
stroke admissions.
During the study period, IV TPA was administered in
12 545 ischemic stroke patients of the study cohort. (In
addition, TPA was administered to 159 direct ED-arriving
patients who received a final diagnosis of transient ischemic
attack.) The 12 545 TPA-treated ischemic stroke patients
represented 11.8% of all direct ED-arriving ischemic stroke
patients with documented LKWTs and 5.0% of all direct
ED-arriving ischemic stroke patients. Among the ischemic
stroke patients receiving IV TPA, 8111 (64.7%) arrived at
hospital within the first 60 minutes, 4327 (34.5%) between 61
and 180 minutes, and 107 (0.9%) ⬎180 minutes. Compared
with 61- to 180-minute arrivers, patients arriving in the first
60 minutes received IV thrombolytic therapy more frequently
(27.1% vs 12.9%, unadjusted odds ratio⫽2.51; 95% CI, 2.41
to 2.61, P⬍0.0001).
The mean DTN time across all IV TPA–treated patients
was 86 minutes (SD, 41.6). An inverse relation between OTD
time and DTN time was noted, with a correlation coefficient
of ⫺0.30 (Figure 1). DTN time was longer among patients
arriving in the first hour then in patients arriving in hours 1 to
3 (mean, 90.6 vs 76.7 minutes, P⬍0.0001). The distribution
of DTN times in ⱕ1 hour–arriving patients is shown in
Figure 2. Total mean elapsed time from symptom onset to
treatment in patients arriving within the first hour was 129
minutes (SD, 39). Among these early-arrival patients, 1.6%
received TPA within 60 minutes of onset, 11.0% between 61
and 90 minutes, 30.2% between 91 and 120 minutes, 31.5%
between 121 and 150 minutes, 21.7% between 151 and 180
minutes, and 4.0% later than 180 minutes.
The target DTN time of ⱕ60 minutes was achieved in
18.3% of golden hour–arriving patients. Patient characteristics in the DTN ⱕ60-minute and ⬎60-minute groups among
the golden hour–arriving cohort are shown in Table 4. DTN
ⱕ60-minute patients were slightly younger and more often
male compared with ⬎60-minute patients. In contrast, stroke
deficit severity, ambulance mode of ED arrival, and race did
not differ among the DTN ⱕ60-minute and ⬎60-minute
patients. The proportion of patients with a DTN time of ⱕ60
minutes increased modestly over time, from 12.8% in 2003 to
19.5% in 2007, with a trend showing an increase of 1.2% per
year. In contrast, there was no relation of achievement of
DTN ⱕ60 minutes to the duration of hospital participation in
the GWTG-Stroke Program. The proportion of patients with
DTN ⱕ60 minutes nominally increased from 18.2% in year 1
to 18.9% in year 5 of GWTG-Stroke participation, with a
correlation coefficient of 0.11 (P⫽0.65).
Among the 905 hospitals enrolling any patient in the
database during the study time period, 473 entered 5 or more
patients who arrived directly to the ED with an OTD time of
ⱕ60 minutes. Among these hospitals, the proportion of
golden hour patients with a DTN time of ⱕ60 minutes was
0% to 20% at 307 hospitals (64.9%), 21% to 40% at 132
(27.9%), 41% to 60% at 30 (6.3%), 61% to 80% at 4 (0.8%),
and 81% to 100% at none. After dividing hospitals into
4
Stroke
July 2010
Table 2. Patient- and Hospital-Level Characteristics of Ischemic Stroke Patients Arriving in Different
Time Windows
ⱕ60 Minutes
n
61–180 Minutes
⬎180 Minutes
P Value
30 220
33 858
42 846
71.3 (14.4)
72.0 (14.3)
70.6 (14.2)
50.8%
52.2%
51.5%
0.002
White, non-Hispanic
77.3%
77.5%
72.5%
⬍0.0001
Black
11.8%
11.9%
15.8%
Asian
2.0%
2.1%
2.7%
79.0%
72.2%
55.0.%
8 (3–16)
6 (2–12)
4 (2–9)
⬍0.0001
⬍0.0001
Patient-level characteristics
Age
Female
⬍0.0001
Race-ethnicity
Arrival by emergency medical
services (vs private transport)
NIHSS* (median, interquartile range)
⬍0.0001
History of atrial fibrillation/flutter
24.3%
21.7%
16.2%
Prior stroke/TIA
30.0%
32.0%
29.6%
⬍0.0001
29.4%
28.9%
26.3%
⬍0.0001
Carotid stenosis
4.2%
4.4%
4.4%
0.57
Peripheral vascular disease
4.7%
5.0%
4.8%
0.32
Diabetes mellitus
23.4%
27.0%
30.8%
⬍0.0001
71.9%
73.7%
74.9%
⬍0.0001
Smoker
84.4%
84.6%
80.6%
⬍0.0001
History of dyslipidemia
35.1%
36.5%
36.8%
⬍0.0001
⬍0.0001
Hospital-level characteristics
Ischemic stroke/TIA admissions/y
301⫹
29.5%
32.3%
31.6%
101–300
58.3%
56.7%
57.6%
0–100
12.2%
11.0%
10.8%
Hospital size (No. of beds)
358
380
380
⬍0.0001
41.0%
38.0%
37.2%
⬍0.0001
West
20.4%
18.4%
19.2%
⬍0.0001
South
34.2%
36.3%
35.5%
Midwest
19.3%
19.1%
20.4%
Northeast
26.1%
26.2%
24.9%
Hospital type (nonacademic)
Hospital region
TIA indicates transient ischemic attack.
*NIHSS values were recorded in 51 378 patients, 48.1% of the cohort.
quartiles, at the 121 hospitals with the highest proportion of
golden hour patients with DTN times of ⱕ60 minutes, the
proportion of golden hour–arriving patients treated within the
first hour after arrival ranged from 27% to 80%; in the 116
hospitals of the second-quartile hospital group, the proportion
ranged from 15% to 27%; in the 118 hospitals of the third
quartile, the proportion ranged from 3% to 14%; and in the
118 hospitals of the bottom quartile, the proportion ranged
from 0% to 2%. Table 5 shows the characteristics of the
hospitals among these different performance groups. A higher
number of patients treated with IV TPA annually was the
only hospital characteristic associated with a higher proportion of golden hour patients treated within 60 minutes of
arrival. Variables that were not predictive included hospital
size, total number of stroke patients encountered, academic or
nonacademic status, months of participation in the GWTGStroke program, and geographic region.
Results of multivariate modeling identifying patient- and
hospital-level factors independently associated with DTN
times of ⱕ60 minutes among golden hour–arriving patients
are shown in Table 6. Greater stroke severity increased the
odds of the start of lytic treatment within 1 hour of arrival,
whereas older age, female sex, and history of diabetes or prior
stroke/transient ischemic attack decreased the odds.
Discussion
There have been several important national and multicenter
registry studies of early-arriving stroke patients,5–9 but this
study is the largest and the first to characterize in detail
ischemic stroke patients who arrive at hospital within the first
Saver et al
Table 3. Patient- and Hospital-Level Characteristics
Independently Associated With ED Arrival Within the First 60
Minutes of Stroke Onset
Characteristic
OR (95% CI)
P Value
Severe deficit (NIHSS 9 – 41 vs 0 –3)
1.84 (1.76 –1.93)
⬍0.001
Arrival mode (emergency medical
service vs private transportation)
1.78 (1.70–1.87)
⬍0.001
History of atrial fibrillation
1.21 (1.16–1.26)
⬍0.001
Moderate deficit (NIHSS 4–8 vs 0–3)
1.16 (1.10–1.22)
⬍0.001
1.08 (1.03–1.12)
⬍0.001
Prior stroke/TIA
0.96 (0.92–1.00)
0.049
0.95 (0.91–0.99)
0.018
Sex (female vs male)
0.94 (0.90–0.98)
0.002
Age (per-10 y increase)
0.91 (0.90–0.92)
⬍0.001
Race-ethnicity (black
vs non-Hispanic white)
0.91 (0.86–0.97)
0.004
Hospital region (South vs West)
0.87 (0.78–0.98)
0.024
Moderate annual hospital stroke
admits (101–300 vs ⱕ100)
0.87 (0.78–0.97)
0.012
Smoker
0.84 (0.80–0.88)
⬍0.001
Race-ethnicity (Asian
vs non-Hispanic white)
0.78 (0.68–0.89)
⬍0.001
Diabetes mellitus
0.77 (0.74–0.80)
⬍0.001
High annual hospital stroke admits
(⬎300 vs ⱕ100)
0.76 (0.66–0.87)
⬍0.001
OR indicates odds ratio; TIA, transient ischemic attack. Table reflects
modeling performed with 55 057 patients with full data available, including
NIHSS. No major differences (apart from NIHSS) were observed when the model
was constructed with an additional 50 962 patients without a recorded NIHSS.
60 minutes after onset, the golden hour when the opportunity
to save threatened brain tissue by reperfusion is greatest. The
sheer size of the golden hour–arriving population is a notable
finding of the investigation. Patients arriving in the first hour
of onset accounted for ⬎1 in 4 ischemic stroke patients who
presented to GWTG-Stroke hospitals with documented LKWTs and at least 1 in 8 of all ED-arriving ischemic stroke
patients. From recent estimates for the annual incidence of
ischemic stroke in the United States and the proportion of
ischemic patients admitted to hospital, from these findings it
may be projected that ⬎55 000 Americans each year present
to acute care hospitals within the first 60 minutes of onset of
ischemic stroke.
5
Because early time of presentation is critical to early start
of therapy, a public health priority is to increase even further
the proportion of acute ischemic stroke patients presenting
within the first 60 minutes after onset.7 In the GWTG-Stroke
dataset, the 2 most powerful determinants of arrival in the
first 60 minutes were greater severity of stroke deficits on the
NIHSS and arrival by ambulance rather than private vehicle.
These findings suggest that public health messages have a
substantial opportunity to increase the proportion of earlyarriving patients by educating patients, family members, and
on-scene bystanders to recognize the symptoms of stroke and
to react to less severe as well as more severe deficits by
calling 911 and activating the emergency medical system.
Another factor affecting arrival in the first hour was raceethnicity, with blacks and Asians less likely to arrive in the
golden hour than non-Hispanic whites. In a recent study in 13
states and the District of Columbia, awareness of stroke
warning symptoms and the importance of activating the 911
system was less common among black, Hispanic, and other
(predominantly Asian) race-ethnic groups than among
whites.14 Several studies have found that white, non-Hispanic
patients with stroke are more likely to arrive at the ED in
early time windows and to receive thrombolytic therapy than
are blacks and other race-ethnic groups.15,16 These findings
suggest a need not only for general public education campaigns but also for campaigns targeted to distinctive communities, including blacks, Hispanics, and Asians. Educational
campaigns have greater effectiveness when they are tailored
to an individual’s cultural heritage.17 Targeted campaigns for
stroke awareness would be beneficial, by building on the
foundation of past and current initiatives, including the
American Stroke Association Power to End Stroke campaign,
the Beauty Shop Stroke Education Project, “Hip-Hop
Stroke,” and the Kids Identifying and Defeating Stroke.
Patients who arrived at the ED within the first 60 minutes
had a 2.5-fold higher rate of treatment with IV fibrinolytic
therapy than did patients arriving at 61 to 180 minutes, with
⬎1 in 4 golden hour–arriving patients receiving IV TPA.
Prior studies have indicated that, were all ischemic stroke
patients to arrive immediately at hospital after onset, about
one quarter would be appropriate candidates for IV recanalization therapy, whereas three quarters would have other
contraindications to therapy, such as having mild strokes,
abnormal coagulation studies, or recent surgery.18,19 Accord-
Figure 1. Relation of OTD to DTN times
among all ischemic stroke patients
treated within 3 hours with IV TPA
(n⫽11 883). Mean⫾SD OTD time was
56.3⫾28.5 minutes and DTN time,
84.1⫾29.0 minutes. The correlation coefficient was ⫺0.30.
6
Stroke
July 2010
Figure 2. Distribution of DTN times
among patients arriving in the ED within
60 minutes after stroke onset. The
bracket shows the proportion treated
within the DTN ⱕ60-minute target.
ingly, it appears that GWTG-Stroke hospitals successfully
delivered IV fibrinolytic therapy to the great preponderance
of patients arriving in the golden hour who were fully eligible
for therapy.
However, although the proportion of golden-hour patients
treated with fibrinolytic therapy was substantial, the speed of
initiation of treatment after hospital arrival was often below
the recommended national target of a DTN time of ⱕ60
minutes. As in prior smaller studies,9 an inverse relation was
noted between time of hospital arrival and DTN time in IV
TPA–treated stroke patients. Among patients arriving 100 to
Table 4. Frequency of Patient and Hospital Characteristics
Among Golden Hour–Arriving Patients Treated With IV TPA <60
and >60 Minutes After Arrival
Age, y
Percent female
DTN Time
ⱕ60 Minutes
(n⫽1425)
DTN Time
⬎60 Minutes
(n⫽6345)
67.6 (⫾14.7)
69.8 (⫾14.7)
43.7%
49.9%
P Value
⬍0.0001
⬍0.0001
Race-ethnicity
White, non-Hispanic
1102 (77.3%)
4909 (77.4%)
Black
152 (10.7%)
766 (12.1%)
0.2607
Asian
35 (2.5%)
142 (2.2%)
Ambulance arrival
1264 (88.7%)
5549 (87.5%)
0.1955
NIHSS (median,
interquartile range)*
14.0 (9.0–18.0)
13.0 (8.0–19.0)
0.0461
0.0274
Calendar year
2003
29 (12.8%)
197 (87.2%)
2004
89 (15.9%)
472 (84.1%)
2005
277 (18.9%)
1191 (81.1%)
2006
479 (17.8%)
2210 (82.2%)
2007
551 (19.5%)
2275 (80.5%)
1
427 (18.6%)
1872 (81.4%)
2
420 (17.5%)
1975 (82.5%)
3
335 (19.1%)
1417 (80.9%)
4
164 (18.8%)
707 (81.2%)
5
77 (17.8%)
355 (82.2%)
GWTG-Stroke Year
0.7804
*NIHSS values were recorded in 6043 patients, 77.8% of the cohort.
130 minutes after onset, rapid ED care often occurred, and
DTN times ⬍60 minutes were frequently achieved, permitting the start of therapy within 180 minutes. However, among
patients arriving earlier, DTN times were often extended. The
shorter DTN times in later-arriving patients in part likely
reflect a selection effect. Patients in whom the responding
team was unable to start therapy before the 3-hour mark had
elapsed did not receive treatment and therefore were not
entered into analyses of the interval from arrival to therapy
start. However, this shorter treatment time also likely reflects
a systematically more rapid diagnostic and therapeutic response by hospital stroke teams in later-arriving patients,
when the time remaining to start therapy within the 3-hour
limit was limited. The average DTN time to therapy start in
golden hour–arriving patients was ⬎1.5 hours, and ⬍1 in 5
patients had a DTN time meeting the national target of ⬍60
minutes.
It is important to emphasize that the national ⬍60-minute
DTN target was somewhat arbitrarily chosen, based on the
opinion of a small group of experts of what was safely
achievable rather than formal time-motion studies or largescale practice experience.4 Multiple studies have found that
the target is achieved in only a minority of patients, even in
very experienced centers. It is perhaps currently best viewed
as an ambitious target that centers should, over time, steadily
approach, rather than a minimum target that all centers should
currently meet.
Nonetheless, this study identifies substantial opportunities
nationally for improvement in the speed of fibrinolytic
therapy initiation in acute ischemic stroke patients. Once
patients with ischemic stroke have done their part by arriving
at a medical center early, it is incumbent on the receiving
hospital to perform rapid diagnostic evaluation and, in appropriate patients, swiftly initiate IV fibrinolytic therapy. In
golden hour–arriving patients, there are natural human tendencies to use the additional time available before the
outermost permitted treatment time (such as 3 or 4.5 hours) to
increase diagnostic certainty and treatment consensus. Health
professionals are naturally tempted to use this time to elicit
the history in greater detail, perform a fuller neurologic
physical examination, carry out a detailed review of imaging
and laboratory tests, discuss more fully the benefits and risks
of therapy with patients and on-scene family, and reach
Saver et al
7
Table 5. Characteristics of Hospitals* With Different Rates of Achievement of DTN ⌻ime <60 Minutes Among Golden Hour,
ED-Arriving Patients
Highest Quartile
Third Quartile
Second Quartile
Lowest Quartile
Annual volume of ischemic stroke patients†
157 (⫾101)
175 (⫾130)
206 (⫾123)
153 (⫾93)
0.002
Annual volume of all IV TPA ED stroke patients
8.2 (⫾7.4)
7.8 (⫾6.2)
7.8 (⫾4.5)
4.8 (⫾6.4)
⬍0.0001
38.6% (⫾9.8)
20.2% (⫾3.2)
9.8% (⫾3.1)
0.03% (⫾0.3)
⬍0.0001
Proportion of golden hour–arriving IV TPA ED
patients with DTN time ⱕ60 min
Months in GWTG-Stroke
P Value
43.8 (⫾17.9)
47.1 (⫾18.4)
47.0 (⫾18.3)
43.8 (⫾18.8)
0.250
Hospital size
373.9 (⫾214.3)
430.7 (⫾329.0)
458.7 (⫾296.0)
354.8 (⫾185.1)
0.034
Nonacademic
43.0%
41.4%
33.1%
49.1%
0.094
Joint Commission–Certified Primary Stroke Center
69.4%
54.3%
67.0%
53.4%
0.072
West
20.7%
13.8%
23.7%
14.4%
0.140
South
28.1%
37.9%
28.0%
36.4%
Region
Midwest
20.7%
12.9%
22.9%
16.1%
Northeast
30.6%
35.3%
25.4%
33.1%
*Among 473 of the 905 hospitals with 5 or more golden hour–arriving patients in the GWTG-Stroke database. Hospitals were divided into quartiles on the basis
of the proportion of golden hour–arriving patients with an OTD ⱕ60 minutes. Quartile size and ranges are as follows: highest quartile: 121 hospitals, proportion with
DTN ⱕ60 minutes, 27– 80%; third quartile: 116 hospitals, 15–27%; second quartile: 118 hospitals, 3–14%; and lowest quartile: 118 hospitals 0 –2%.
†As measured in calendar year 2007.
primary care physicians and other off-scene advisors to arrive
at a comfortable, consensus treatment decision. Although
there are many valid reasons to delay the start of therapy in
early-arriving patients, they are all trumped by the 1, overwhelming reason to hurry—the brain is dying all the while
that these activities are taking place.
The need to emphasize the DTN time target, rather than a
treat-before-final-time window expiration approach, has been
further increased by the recent demonstration that IV TPA
can confer some modest benefit up to 4.5 hours of onset, with
resulting expansion of the treatment window according to
European, Canadian, and US national guidelines.20 –22 Without the looming hard cutoff of the old 3-hour limit, patients
now arriving at hospital in the second hour after onset may be
at risk for the slower response and initiation of IV TPA
observed in this study for golden-hour patients.
Table 6. Patient- and Hospital-Level Characteristics
Independently Associated With a DTN Time <60 Minutes
Among Patients Arriving at the ED Within the First 60 Minutes
of Stroke Onset
Characteristic
OR (95% CI)
P Value
Severe deficit
(NIHSS 9 – 41 vs 0 –3)
2.26 (1.45–3.53)
⬍0.001
Moderate deficit
(NIHSS 4 – 8 vs 0 –3)
1.71 (1.07–2.74)
0.026
Calendar year
(per 1-y increase)
1.12 (1.04–1.22)
0.003
Age (per-10 y increase)
0.92 (0.88–0.95)
⬍0.001
Sex (female vs male)
0.85 (0.75–0.96)
0.010
Diabetes mellitus
0.79 (0.66–0.94)
0.007
Prior stroke/TIA
0.77 (0.65–0.91)
0.002
OR indicates odds ratio; TIA, transient ischemic attack. Table reflects
modeling performed with 6043 patients with full data available, including
NIHSS. No major differences (apart from NIHSS) were observed when the model
was constructed with an additional 1727 patients without a recorded NIHSS.
System interventions focused on continuous, iterative quality improvement can reduce DTN times for ischemic stroke
patients. In the 2 National Institute of Neurological Disorders
and Stroke–TPA trials themselves, the median DTN time was
64 minutes, even though extensive research informed consents had to be obtained in all patients.23 In regular clinical
practice, select centers worldwide have reported mean DTN
times well ⬍60 minutes, including 25 minutes in Erlangen,
Germany (M. Kohrmann and P. Schellinger, personal communication, 2010); 29 minutes in Busan, Korea24; and 38
minutes in Bergen, Norway.25 Successful centers report that
effective components of programs to accelerate DTN times
include prearrival notification by emergency medical service
providers; written protocols for acute triage and patient flow;
single call systems to activate all stroke team members; CT or
magnetic resonance scanner clearance as soon as the center is
made aware of an incoming patient; storage and rapid access
to lytic drugs in the ED; collaboration in developing treatment pathways among physicians, nurses, pharmacists, and
technologists from Emergency Medicine, Neurology, and
Radiology Departments; and continuous data collection to
drive iterative system improvement24 –26 (M. Kohrmann and
P. Schellinger, personal communication, 2010).
Encouraging in our study were observations that achievement of DTN times ⬍60 minutes was highest at hospitals
with a larger volume of IV TPA experience and a mild
temporal improving trend from 2003 to 2007. The number of
hospitals with large volume experience is likely to increase in
coming years owing to several factors, including the increase
to 4.5 hours in the time window for IV TPA, regionalization
of emergency stroke care with direct routing of patients to
state-designated stroke centers,27 and the emergence into
practice of a generation of treatment-oriented neurologists
and emergency physicians. The finding that the length of time
in the GWTG-Stroke program was not associated with an
increase in the proportion of patients treated within 60
8
Stroke
July 2010
minutes of arrival suggests a need to revisit and reframe
aspects of the GWTG-Stroke toolkit and intervention strategy
to highlight the importance of this target and provide concrete
strategies for its achievement in various practice settings.
This study has several limitations. Hospitals participating
in GWTG-Stroke are likely to have more well-organized
stroke systems of care than do nonparticipating hospitals, so
other US hospitals are likely, on average, to have worse lytic
treatment rates and DTN times than observed in this cohort.
Nonetheless, by the final year of observation, ⬇23% of US
hospitals containing ⬇41% of licensed US hospital beds were
participating in GWTG-Stroke, so this study does reflect a
substantial proportion of US practice. The LKWT was
documented in 42% of patients. Although this rate is higher
than in many epidemiologic studies (in which LKWT is often
documented only 15% to 30% of the time), it is lower than
desirable. However, is likely that the LKWT is more often
documented among early-arriving patients, in whom it greatly
influences ED management, and less often documented
among late-arriving patients, in whom the exact onset time is
of less practical importance. In accord with this hypothesis,
patients with documented LKWTs more often arrived by
emergency medical service ambulance and had greater stroke
severity, 2 features associated with earlier arrival. Consequently, the analyses in this study confined to the golden
hour–arriving patients likely capture the great preponderance
of actual golden hour–arriving patients in the study period.
During the study period, a small group of treated patients
received a final diagnosis of transient ischemic attack, accounting for 1.3% of IV TPA–treated patients. It may be
suggested that the diagnosis in these patients should be
reclassified as therapeutically averted strokes and included in
the ischemic stroke group. We retained the original GWTGStroke database diagnostic categories, so our time to treatment analysis was performed in the 98.7% of IV TPA–treated
patients who received a final diagnosis of ischemic stroke.
Residual measured and unmeasured confounding variables
may have influenced some of the findings.
We investigated the influence of multiple patient- and
hospital-level factors on care of early-arriving patients. However, many additional factors important in fostering rapid care
were not captured in the GWTG-Stroke database and therefore not analyzed, including pre-arrival notification policies
of local emergency medical service agencies, hospital provision of education programs to emergency medical services,
existence of a regional stroke system of care with routing of
stroke patients directly to designated stroke centers, location
of CT or magnetic resonance imaging scanners in the ED, and
policies regarding need for ancillary testing before treatment,
such as coagulation studies, CT angiography, and CT perfusion imaging or multimodal magnetic resonance imaging.
Data quality is always a concern in registry studies, and the
GWTG-Stroke registry is implemented by a diverse group of
users. To optimize data quality, the GWTG-Stroke program
includes detailed training of site chart abstractors, standardized case definitions and coding instructions, predefined logic
and range checks on data fields at data entry, audit trails, and
regular data quality reports for all sites. Limited source
documentation audits at the individual state and site level
have shown high data quality, and a nationally representative
audit is under way. Nevertheless, as in any cardiovascular and
stroke registry, data are subject to limitations in the quality
and accuracy of the medical records themselves, as well as to
the quality of medical record abstraction. Furthermore, there
is a portion of ischemic stroke patients for whom onset time
is unavailable, not due to limitations in data quality but
because the time of onset cannot be obtained from the patient.
We conclude that golden hour–arriving patients are a
substantial population, accounting for at least 1 in 8 ischemic
stroke patients who arrive directly to the ED. Arrival by
ambulance rather than private vehicle was among the most
powerful determinants of arrival in the golden hour. On
arrival, they receive thrombolytic therapy more frequently
and earlier than do late arrivers. Although target DTN times
ⱕ60 minutes are achieved in fewer than one fifth of golden
hour–arriving patients, treatment times show a mild improving national trend over time and are better at high treatment
volume centers. These findings support sustained public
education efforts to increase the proportion of patients arriving within the first 30 to 60 minutes after stroke onset by
emphasizing the recognition of stroke symptoms and the
immediate activation of 911. These data also encourage
reinvigorated hospital performance improvement activities to
shorten DTN times in patients who present in the golden
hour, when the volume of salvageable brain and the patient’s
capacity to benefit from reperfusion therapy are greatest.
Sources of Funding
GWTG-Stroke is funded by the American Heart Association and the
American Stroke Association. The program is also supported in part
by unrestricted educational grants to the American Heart Association
by Pfizer, Inc, New York, NY, and the Merck-Schering Plough
Partnership (North Wales, Pa), who did not participate in the design,
analysis, manuscript preparation, or approval. J.L.S. was supported
for this work by an American Heart Association PRT Outcomes
Research Center Award and by NIH-NINDS Awards P50 NS044378
and U01 NS 44364.
Disclosures
Dr Saver serves as a member of the GWTG Science Subcommittee
and as a scientific consultant regarding trial design and conduct to
CoAxia, Concentric Medical, Talecris, and Ev3 (all modest); received lecture honoraria from Ferrer and Boehringer Ingelheim
(modest); was an unpaid investigator in a multicenter prevention trial
sponsored by Boehringer Ingelheim; has declined consulting/honoraria monies from Genentech since 2002; and is an employee of the
University of California, which holds a patent on retriever devices
for stroke. Dr Smith receives research support from the NIH (NINDS
R01 NS062028), the Canadian Stroke Network, the Hotchkiss Brain
Institute, and Canadian Institutes for Health Research and receives
salary support from the Canadian Institutes for Health Research. Dr
Fonarow receives research support from the NIH (significant); serves
as a consultant to Pfizer, Merck, Schering Plough, Bristol Myers
Squibb, and Sanofi-Aventis (all modest); receives speaker honoraria
from Pfizer, Merck, Schering Plough, Bristol Myers Squibb, and
Sanofi-Aventis (all significant); and is an employee of the University
of California, which holds a patent on retriever devices for stroke. Dr
Reeves receives salary support from the Michigan Stroke Registry.
Dr Zhao is a member of the Duke Clinical Research Institute, which
serves as the American Heart Association GWTG data coordinating
center. Dr Olson is a member of the Duke Clinical Research Institute,
which serves as the American Heart Association GWTG data
coordinating center. Dr Schwamm serves as a consultant to the
Saver et al
Research Triangle Institute, CryoCath, and the Massachusetts Department of Public Health.
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Olson and Lee H. Schwamm
on behalf of the GWTG-Stroke Steering Committee and Investigators
Stroke. published online June 3, 2010;
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628
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http://stroke.ahajournals.org/content/early/2010/06/03/STROKEAHA.110.583815.citation
Data Supplement (unedited) at:
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Artículos originales
La “hora de oro” en la isquemia cerebral aguda
Forma de presentación y terapia lítica en más de 30.000 pacientes
que acudieron en los primeros 60 minutos tras el inicio del ictus
Jeffrey L. Saver, MD; Eric E. Smith, MD, MPH; Gregg C. Fonarow, MD;
Mathew J. Reeves, PhD; Xin Zhao, MS; DaiWai M. Olson, PhD, RN; Lee H. Schwamm, MD;
en nombre del comité directivo y los investigadores del GWTG-Stroke
Antecedentes y objetivo—El efecto beneficioso que aporta el tratamiento trombolítico intravenoso en la isquemia cerebral
aguda está sujeto a una clara dependencia del tiempo.
Métodos—Se analizó la base de datos Get With the Guidelines–Stroke para caracterizar a los pacientes con ictus isquémico
que acudieron a servicios de urgencias hospitalarios en un plazo de 60 minutos tras el último momento conocido en que
estuvieron bien, entre el 1 de abril de 2003 y el 30 de diciembre de 2007.
Resultados—Durante el periodo de estudio de 4,75 años, de los 253.148 pacientes con ictus isquémico que llegaron directamente en ambulancia o en vehículos particulares a 905 servicios de urgencias hospitalarios, en un total de 106.924 (42,2%)
se documentó cuál era el último momento conocido en el que el paciente había estado bien. El tiempo inicio-puerta fue
≤ 60 minutos en 30.220 (28,3%), de 61 a 180 minutos en 33.858 (31,7%), y > 180 minutos en 42.846 (40,1%). Las características con mayor capacidad de diferenciación de los pacientes que acudían en un plazo de ≤ 60, 61 a 180 o > 180
minutos fueron la mayor gravedad del ictus (mediana de puntuación de la National Institutes of Health Stroke Scale, 8,0
frente a 6,0 frente a 4,0, p < 0,0001) y la mayor frecuencia de llegada en ambulancia (79,0% frente a 72,2% frente a 55,0%,
p < 0,0001). En comparación con los pacientes que llegaron a los 61 a 180 minutos, los pacientes que llegaron en la “hora
de oro” recibieron con mayor frecuencia tratamiento trombolítico intravenoso (27,1% frente a 12,9%; odds ratio 2,51; IC
del 95%, 2,41–2,61; p < 0,0001), pero el tiempo puerta-aguja fue mayor (media, 90,6 frente a 76,7 minutos, p < 0,0001).
Se alcanzó un tiempo puerta-aguja de ≤ 60 minutos en el 18,3% de los pacientes llegados en la hora de oro.
Conclusiones—En los servicios de urgencias del Get With the Guidelines-Stroke, más de una cuarta parte de los pacientes
con una hora de inicio documentada y al menos una octava parte del total de pacientes con ictus isquémicos llegaron en
un plazo de 1 hora tras el inicio del cuadro, y estos pacientes recibieron tratamiento trombolítico con mayor frecuencia
aunque de forma más lenta que los pacientes que llegaron tras un periodo de tiempo mayor. Estos resultados respaldan
las iniciativas de salud pública destinadas a aumentar la consulta rápida y reducir el tiempo puerta-aguja en los pacientes
que acuden en la hora de oro. (Traducido del inglés: The “Golden Hour” and Acute Brain Ischemia: Presenting
Features and Lytic Therapy in > 30 000 Patients Arriving Within 60 Minutes of Stroke Onset. Stroke. 2010;41:
1431-1439.)
Palabras clave: acute care n acute therapy n acute stroke n emergency medical services n emergency medicine n stroke
care n stroke delivery n therapy n thrombolysis n thrombolytic therapy
E
l efecto beneficioso que aporta el tratamiento trombolítico intravenoso (i.v.) en la isquemia cerebral aguda está
sujeto a una clara dependencia del tiempo. El rendimiento
terapéutico es máximo en los primeros minutos tras la aparición de los síntomas y se reduce rápidamente durante las
4,5 horas siguientes1,2. En el ictus isquémico de arterias grandes típico, por cada minuto que se retrasa la reperfusión, se
produce la muerte de 2 millones de neuronas3. En cada 100
pacientes a los que se aplica un tratamiento i.v., por cada 10
minutos de retraso en la instauración de la infusión de la terapia lítica dentro de la ventana terapéutica de 1 a 3 horas, hay
1 paciente menos que alcanza una mejora en los resultados de
discapacidad2. Por consiguiente, los pacientes que acuden al
hospital en los primeros 60 minutos tras el inicio son los que
tienen mayores posibilidades de obtener un efecto beneficioso con el tratamiento de recanalización. Dada la importancia
crucial que tiene el tratamiento rápido, las recomendaciones
nacionales para los hospitales que aceptan a pacientes con
Recibido el 6 de marzo de 2010; revisión final recibida el 12 de marzo de 2010; aceptado el 17 de marzo de 2010.
Department of Neurology (J.L.S.), University of California, Los Angeles, Calif; Department of Clinical Neurosciences (E.E.S.), Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Canadá; Division of Cardiology (G.C.F.), University of California, Los Angeles, Calif; Department of Epidemiology
(M.J.R.), Michigan State University, East Lansing, Mich; Duke Clinical Research Center (X.Z., D.M.O.), Durham, NC; y Department of Neurology
(L.H.S.), Massachusetts General Hospital, Boston, Mass.
Remitir la correspondencia a Jeffrey L. Saver, MD, UCLA Stroke Center, 710 Westwood Plaza, Los Angeles, CA 90095. E-mail [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.stroke.ahajournals.org
3
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.583815
4 Stroke Abril 2011
ictus agudos en sus servicios de urgencias (SU) consisten en
completar la evaluación clínica y de imagen del paciente e
iniciar la terapia lítica en el plazo de 1 hora tras su llegada4.
El objetivo establecido por la Joint Commission para los centros de ictus es alcanzar un intervalo de tiempo puerta-aguja
(IPA) inferior a 60 minutos en el 80% o más de los pacientes.
El término de “hora de oro”, que se desarrolló en el contexto del tratamiento de los traumatismos, es ahora un concepto
general en medicina de urgencias, que se aplica a trastornos
en las que una terapia precoz es más efectiva que la intervención posterior, como ocurre en traumatismos, isquemia miocárdica, shock séptico, reanimación cardiopulmonar e ictus.
Hasta ahora no se había caracterizado bien a nivel nacional
la frecuencia, características y tratamiento de los pacientes
con ictus isquémico que acuden a los hospitales dentro de la
hora de oro. Varios estudios de registro amplios de Estados
Unidos e internacionales han aportado información importante respecto a los pacientes a los que se aplica la terapia lítica dentro de la ventana temporal < 3 horas5–9. Es motivo de
preocupación el hecho de que los estudios de cohorte hayan
sugerido una relación inversa entre el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la llegada al hospital y el IPA
en los pacientes con ictus tratados con activador de plasminógeno tisular (tPA) i.v.9. En los pacientes que llegaron al
hospital entre 100 y 130 minutos después del inicio, hubo un
inicio rápido de la asistencia en el SU y se alcanzaron con
frecuencia tiempos de IPA inferiores o próximos a los 60 minutos, lo cual permitió iniciar el tratamiento dentro del límite
de 180 minutos establecido en el prospecto del fármaco. En
cambio, en los pacientes que llegaron al hospital de manera
temprana tras el inicio, los tiempos de IPA fueron a menudo
más largos, y con frecuencia no se administró el tratamiento
hasta casi llegar al límite de las 3 horas. No se sabe si estas
cohortes de tratamiento pequeñas son representativas.
La base de datos de ámbito nacional Get With the Guidelines (GWTG)-Stroke brinda la oportunidad de examinar las
características de presentación de los pacientes con ictus isquémico que acuden dentro de la hora de oro, los factores
asociados a una presentación temprana, la rapidez de inicio
de la terapia lítica y los factores determinantes de la asistencia eficiente con tratamiento lítico, en una cohorte representativa de ámbito nacional.
Métodos
La American Heart Association y la American Stroke Association pusieron en marcha la iniciativa GWTG-Stroke orientada al rediseño de los sistemas de asistencia hospitalarios
para mejorar la calidad de la asistencia de los pacientes con
ictus o ataque isquémico transitorio10,11. La GWTG utiliza un
instrumento de gestión de los pacientes a través de Internet
(Outcome Sciences, Inc, Cambridge, Mass) para obtener datos clínicos de pacientes consecutivos ingresados, aportar un
apoyo a la toma de decisiones y permitir la notificación de
sus características online en tiempo real. Después de una fase
piloto inicial llevada a cabo en 8 estados de EEUU, el programa GWTG-Stroke se puso a disposición de cualquier hospital
de este país en abril de 200312. Se incluyeron en este análisis
los datos de los hospitales que se incorporaron al programa
en cualquier momento entre abril de 2003 y diciembre de
2007. En cada hospital participante se obtuvo la autorización
del comité ético de investigación humana para incluir los casos sin necesidad de consentimiento de cada paciente individual mediante la aplicación de la regla común o una exención
de la autorización y de la posterior revisión por el consejo
de revisión interno del centro. Outcome Sciences, Inc, actúa
como centro de obtención de datos y coordinación para la
GWTG. El Duke Clinical Research Institute realiza las funciones de centro de análisis de datos y tiene un contrato para
analizar los datos desidentificados agregados, para fines de
investigación.
Identificación de los casos y extracción de datos
Se instruyó a personal hospitalario adecuadamente formado
para que evaluara los ingresos consecutivos de ictus agudos
mediante una identificación clínica prospectiva, identificación retrospectiva según los códigos de alta de la Clasificación Internacional de Enfermedades–9, o una combinación
de ambas cosas. Los métodos utilizados para la identificación
prospectiva fueron diversos, pero incluyeron la vigilancia regular de los registros de los SU (es decir, síntomas de presentación y manifestaciones principales) y los registros de ingresos en salas y/o las consultas de neurología. La elegibilidad
de cada ingreso por ictus agudo se confirmó en la revisión
de la historia clínica antes de la extracción de los datos. Los
datos de los pacientes extraídos mediante el instrumento de
gestión de pacientes fueron las características demográficas,
antecedentes patológicos, resultados de la tomografía computarizada (TC) craneal inicial, tratamiento y eventos hospitalarios, tratamiento al alta, mortalidad y destino al alta. Se
obtuvieron datos sobre las características a nivel hospitalario
(es decir, número de camas, carácter académico o no académico, volumen anual de altas de ictus y región geográfica)
proporcionados por la American Hospital Association13.
Para este estudio, se analizó la base de datos GWTG-Stroke
para caracterizar a los pacientes con ictus isquémico que llegaron
al SU del hospital en un tiempo ≤ 60 minutos en comparación
con los que llegaron en un tiempo > 60 minutos tras el inicio de
los síntomas, entre el 1 de abril de 2003 y el 30 de diciembre de
2007. Las variables a nivel de pacientes se analizaron para la totalidad de los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión
en el estudio. Los factores determinantes a nivel hospitalario se
analizaron para los hospitales que incluyeron en la base de datos
a ≥ 5 pacientes que cumplían los criterios del estudio. Se generaron tablas de contingencia para explorar las diferencias entre
los grupos en cuanto a características demográficas (edad, sexo),
gravedad del ictus, modo de llegada (ambulancia, vehículo particular), tiempo IPA, tiempo puerta-imagen y destino al alta. Se
utilizó una prueba de χ2 para los datos nominales y una prueba
de Kruskal-Wallis para los datos ordinales y continuos, así como pruebas para asociaciones estadísticas sin ajustar. Se definió
la significación estadística como un valor de p ≤ 0,01. Se generaron modelos de regresión logística de ecuaciones de estimación generalizada, que tenían en cuenta la agrupación intrahospitalaria, para identificar los factores predictivos independientes
para el intervalo de tiempo inicio-puerta (IIP) ≤ 60 minutos y
para el IPA ≤ 60 minutos. Se ha publicado anteriormente una
información detallada sobre las variables candidatas a nivel de
pacientes y de hospitales, y sobre el proceso de modelización10.
La significación estadística se definió como p ≤ 0,01. Todos los
Saver y cols. La “hora de oro” en la isquemia cerebral aguda 5
Tabla 1. Características a nivel de paciente y de hospital de los
pacientes con ictus isquémico, con o sin TUMB documentado
TUMB
TUMB
documentado no documentado
n
106.924
Valor de
p
146.224
Características a nivel de paciente
Edad, años
74 (14,35)
Mujeres
75 (14,39)
0,0001
51,5%
54,6%
0,0001
Blancos, no-hispanos
75,4%
72,1%
0,0001
Negros
13,4%
16,7%
Raza/origen étnico
Asiáticos
Llegada mediante servicios de
emergencias médicas (frente
a vehículo particular)
NIHSS* (mediana, rango
intercuartiles)
2,3%
2,3%
67,2%
54,7%
6 (2–13)
4 (1–9)
0,0001
0,0001
Antecedentes de
fibrilación/flúter auricular
20,2%
16,8%
0,0001
Ictus/AIT previo
30,5%
31,5%
0,0001
Enfermedad coronaria/infarto
de miocardio previo
28,0%
27,4%
0,0005
Estenosis carotídea
4,3%
4,4%
0,4445
Enfermedad vascular periférica
4,8%
5,3%
0,0001
Diabetes mellitus
27,5%
31,5%
0,0001
Antecedentes de hipertensión arterial
73,6%
74,7%
0,0001
Fumadores
17,1%
17,2%
0,4879
Antecedentes de dislipidemia
36,2%
34,2%
0,0001
Tratamiento con tPA i.v.
11,7%
0,5%
0,0001
301
31,2%
30,1%
0,0001
101–300
57,5%
57,8%
0–100
11,3%
12,2%
375
38,5%
367
39,9%
0,0001
Oeste
19,3%
16,7%
0,0001
Sur
35,3%
38,1%
Medio oeste
19,7%
19,4%
Nordeste
25,7%
25,9%
Características a nivel de hospital
Ingresos por ictus
isquémico/AIT/año
Tamaño del hospital
(número de camas)
Tipo de hospital (no académico)
0,0001
Región del hospital
AIT indica ataque isquémico transitorio. Las razones de que no se conozca el
TUMB incluyen una hora de inicio de los síntomas no válida o no documentada,
una hora de llegada al hospital no válida o no documentada, un inicio de los
síntomas documentado en una hora posterior a la llegada al hospital, o la
inexistencia de valores documentados.
*Se registraron los valores de NIHSS en 148.681 pacientes, un 58,71% de la
cohorte.
análisis estadísticos se realizaron con el programa SAS versión
9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
Durante el periodo de tiempo de 4,75 años del estudio, en
905 hospitales, se introdujo en la base de datos GWTG-
Stroke la información correspondiente a 431.170 pacientes
con ictus isquémico o ataque isquémico transitorio. Los análisis principales de este estudio se realizaron en los 106.924
pacientes de esta cohorte con ictus isquémico, un tiempo desde el último momento documentado en que el paciente estaba
bien (TUMB) conocido y que acudieron directamente al SU
en ambulancia o vehículo particular. Entre los pacientes excluidos, había 74.671 que no acudieron directamente al SU
(incluyendo los ictus intrahospitalarios, los ingresos electivos
directamente en el hospital y los traslados secundarios desde
otro hospital); 103.351 pacientes que acudieron al SU con un
diagnóstico final de ataque isquémico transitorio; y 146.224
pacientes con ictus isquémicos que llegaron directamente al
SU pero en los que no había documentado el TUMB.
Las características a nivel de paciente y de hospital correspondientes a los pacientes con y sin un TUMB documentado
se indican en la Tabla 1. Se observaron diferencias notables
en la llegada al hospital a través de los servicios de emergencias médicas y en el uso de tPA (ambos superiores en los pacientes con un TUMB documentado) y diferencias modestas
en otras características, como la gravedad del ictus (mayor en
los pacientes con un TUMB documentado) y la raza (menor
frecuencia de individuos de raza negra en los pacientes con
un TUMB documentado).
De los pacientes con ictus isquémico que llegaron directamente al SU con un TUMB documentado, el tiempo de
IIP fue de 60 minutos o inferior en 30.220 (28,3%), de 61 a
180 minutos en 33.858 (31,7%) y > 180 minutos en 42.846
(40,1%). En el subgrupo de pacientes que acudieron en un
plazo de 60 minutos, la media de tiempo IIP fue de 39,9 minutos (DE, 14,8). En el año de estudio más reciente, 2007,
en los 809 centros que aportaron datos, los hospitales de la
GWTG-Stroke atendieron a 10.497 pacientes con ictus isquémico que llegaron dentro de la hora de oro.
En la Tabla 2 se indican las características a nivel de paciente y a nivel de hospital de 3 cohortes de pacientes con
ictus isquémico establecidas según el tiempo de llegada. Todos los grupos eran similares en cuanto a edad y sexo. Por lo
que respecta a la raza-origen étnico, los pacientes que llegaban en un plazo ≤ 1 hora o en 1 a 3 horas, en comparación
con los que llegaban en un tiempo > 3 horas, mostraban una
frecuencia ligeramente mayor de blancos no hispanos y una
frecuencia menor de pacientes de raza negra o asiática. En
los pacientes en los que se documentó la gravedad del ictus
(n = 51.738), ésta fue máxima en los que llegaron en la hora
de oro (mediana de puntuación de la National Institutes of
Health Stroke Scale [NIHSS] 8), intermedia en los que llegaron en 1 a 3 horas (puntuación de NIHSS 6), y mínima en
los que llegaron en un plazo > 3 horas (puntuación de NIHSS
4). Se observó una diferencia gradual similar en la frecuencia
de llegada al hospital en ambulancia, que se produjo en el
79,0% de los pacientes que acudieron en 1 hora o menos, en
el 72,2% de los que llegaron en 1 a 3 horas, y en el 55,0%
de los que llegaron en > 3 horas. Por lo que se refiere a las
características del hospital, la llegada dentro de la hora de
oro se produjo con una frecuencia ligeramente superior en los
hospitales del nordeste y el oeste del país.
En la Tabla 3 se indican los factores del paciente y del hospital que se asociaban de manera independiente al tiempo IIP ≤ 1
6 Stroke Abril 2011
Tabla 2. Características a nivel de paciente y de hospital de los pacientes con ictus isquémico que acuden en
diferentes ventanas temporales
60 Minutos
n
61–180 Minutos
180 Minutos
Valor P
30.220
33.858
42.846
71,3 (14,4)
72,0 (14,3)
70,6 (14,2)
50,8%
52,2%
51,5%
0,002
0,0001
Características a nivel de paciente
Edad
Mujeres
0,0001
Raza/origen étnico
77,3%
77,5%
72,5%
Negros
11,8%
11,9%
15,8%
2,0%
2,1%
2,7%
79,0%
72,2%
55,0%
0,0001
8(3–16)
6 (2–12)
4 (2–9)
0,0001
Asiáticos
Llegada mediante servicios de emergencias
médicas (frente a vehículo particular)
NIHSS* (mediana, rango intercuartiles)
Antecedentes de fibrilación/flúter auricular
24,3%
21,7%
16,2%
0,0001
Ictus/AIT previo
30,0%
32,0%
29,6%
0,0001
Enfermedad coronaria/infarto de
miocardio previo
29,4%
28,9%
26,3%
0,0001
Estenosis carotídea
4,2%
4,4%
4,4%
0,57
Enfermedad vascular periférica
4,7%
5,0%
4,8%
0,32
Diabetes mellitus
23,4%
27,0%
30,8%
0,0001
71,9%
73,7%
74,9%
0,0001
Fumadores
84,4%
84,6%
80,6%
0,0001
Antecedentes de dislipidemia
35,1%
36,5%
36,8%
0,0001
0,0001
Características a nivel de hospital
Ingresos por ictus isquémico/AIT/año
301
29,5%
32,3%
31,6%
101–300
58,3%
56,7%
57,6%
0–100
12,2%
11,0%
10,8%
Tamaño del hospital (número de camas)
Tipo de hospital (no académico)
358
380
380
0,0001
41,0%
38,0%
37,2%
0,0001
Oeste
20,4%
18,4%
19,2%
0,0001
Sur
34,2%
36,3%
35,5%
Medio oeste
19,3%
19,1%
20,4%
Nordeste
26,1%
26,2%
24,9%
Región del hospital
AIT indica ataque isquémico transitorio.
**Se registraron los valores de NIHSS en 51.378 pacientes, un 48,1% de la cohorte.
hora. Las características con una asociación independiente más
intensa con un aumento de probabilidad de llegada temprana
fueron el déficit neurológico grave, la llegada en ambulancia
en vez de vehículo particular y la presencia de fibrilación auricular. Los factores del paciente asociados a una reducción de la
probabilidad de llegada dentro de la hora de oro fueron la mayor edad, el sexo femenino y los factores de riesgo ateroscleróticos (hipertensión arterial, consumo de tabaco y diabetes). Los
factores hospitalarios asociados a una reducción de la probabilidad de llegada dentro de la hora de oro fueron la localización
del hospital en el sur (definición de la región según el censo de
EEUU) y el mayor número anual de ingresos por ictus.
Durante el periodo de estudio, se administró tPA i.v. a un
total de 12.545 pacientes con ictus isquémico de la cohorte
de estudio. (Además, se administró tPA a 159 pacientes que
llegaron directamente al SU en los que se estableció un diagnóstico final de ataque isquémico transitorio.) Los 12.545
pacientes con ictus isquémico tratados con tPA constituían
un 11,8% del total de pacientes con ictus isquémico que acudieron directamente al SU con un TUMB documentado y un
5,0% del total de pacientes con ictus isquémico que acudieron directamente al SU. De los pacientes con ictus isquémico
tratados con tPA i.v., 8.111 (64,7%) llegaron al hospital en
los primeros 60 minutos, 4.327 (34,5%) entre los 61 y los
180 minutos, y 107 (0,9%) en un tiempo > 180 minutos. En
comparación con los pacientes que acudieron en 61 a 180 minutos, los que llegaron en los primeros 60 minutos recibieron tratamiento trombótico i.v. con mayor frecuencia (27,1%
frente a 12,9%, odds ratio sin ajustar = 2,51; IC del 95%,
2,41 a 2,61, p < 0,0001).
Tabla 3. Características a nivel de paciente y a nivel de hospital
que se asocian de manera independiente a la llegada al SU en los
primeros 60 minutos siguientes al inicio del ictus
Característica
OR (IC del 95%)
Valor de p
Déficit grave (NIHSS 9–41 frente a 0–3)
1,84 (1,76 –1,93)
0,001
Modo de llegada (servicios de emergencia
médica frente a transporte particular)
1,78 (1,70–1,87)
0,001
Antecedentes de fibrilación auricular
1,21 (1,16–1,26)
0,001
Déficit moderado (NIHSS 4–8 frente a 0–3) 1,16 (1,10–1,22)
0,001
Enfermedad coronaria/infarto
de miocardio previo
1,08 (1,03–1,12)
0,001
Ictus/AIT previo
0,96 (0,92–1,00)
0,049
0,95 (0,91–0,99)
0,018
Sexo (mujeres frente a varones)
0,94 (0,90–0,98)
0,002
Edad (por 10 años de aumento)
0,91 (0,90–0,92)
0,001
Raza-origen étnico (negra
frente a blanca no hispana)
0,91 (0,86–0,97)
0,004
Región del hospital (Sur frente a Oeste)
0,87 (0,78–0,98)
0,024
Número de ingresos hospitalarios anuales
por ictus moderado (101–300 frente a ≤ 100)
0,87 (0,78–0,97)
0,012
Fumadores
0,84 (0,80–0,88)
0,001
Raza-origen étnico (asiática
frente a blanca no hispana)
0,78 (0,68–0,89)
0,001
Diabetes mellitus
0,77 (0,74–0,80)
0,001
Número de ingresos hospitalarios
anuales por ictus elevado
0,76 (0,66–0,87)
0,001
(> 300 frente a ≤ 100)
OR indica odds ratio; AIT, ataque isquémico transitorio; la tabla refleja la
modelización realizada con 55.057 pacientes para los que se disponía de datos
completos, incluida la NIHSS. No se observaron diferencias importantes (aparte
de la NIHSS) cuando el modelo se elaboró con la inclusión de otros 50.962 pacientes
adicionales en los que no se disponía de registro de la NIHSS.
La media de tiempo IPA para el conjunto de los pacientes tratados con tPA i.v. fue de 86 minutos (DE, 41,6). Se
observó una relación inversa entre el tiempo IIP y el tiempo
IPA, con un coeficiente de correlación de -0,30 (Figura 1).
El tiempo IPA fue mayor en los pacientes que llegaron en la
primera hora, seguido del de los pacientes que llegaron en 1
a 3 horas (media, 90,6 frente a 76,7 minutos, p < 0,0001). La
distribución de los tiempos IPA en los pacientes que llegaron
en un plazo ≤ 1 hora se muestra en la Figura 2. El tiempo
medio total transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta
el tratamiento en los pacientes que acudieron en la primera
hora fue de 129 minutos (DE, 39). De estos pacientes con
una llegada temprana al hospital, un 1,6% recibieron tPA en
un plazo de 60 minutos tras el inicio, un 11,0% entre 61 y 90
minutos, un 30,2% entre 91 y 120 minutos, un 31,5% entre
121 y 150 minutos, un 21,7% entre 151 y 180 minutos, y un
4,0% después de los 180 minutos.
El objetivo de tiempo IPA ≤ 60 minutos se alcanzó en el
18,3% de los pacientes que llegaron en la hora de oro. Las
características de los pacientes de los grupos de IPA ≤ 60
minutos y > 60 minutos en la cohorte de pacientes que acudieron dentro de la hora de oro se muestra en la Tabla 4. Los
pacientes con un tiempo IPA ≤ 60 minutos eran de una edad
ligeramente inferior y eran con mayor frecuencia varones, en
comparación con los pacientes que llegaron en un plazo > 60
minutos. En cambio, la gravedad del déficit de ictus, el modo
de llegada en ambulancia al SU y la raza no diferían en los
pacientes con un tiempo IPA ≤ 60 minutos y > 60 minutos.
El porcentaje de pacientes con un tiempo IPA ≤ 60 minutos
aumentó de forma modesta con el paso del tiempo, desde un
12,8% en 2003 hasta un 19,5% en 2007, con una tendencia
a presentar un aumento de un 1,2% al año. En cambio, no
hubo relación alguna entre la obtención de un IPA ≤ 60 minutos y el tiempo de participación del hospital en el programa
GWTG-Stroke. La proporción de pacientes con IPA ≤ 60 minutos aumentó nominalmente del 18,2% en el año 1 al 18,9%
en el año 5 de participación en la GWTG-Stroke, con un coeficiente de correlación de 0,11 (p = 0,65).
De los 905 hospitales que incluyeron a algún paciente en
la base de datos durante el tiempo de estudio, 473 incluyeron
a 5 pacientes o más que llegaron directamente al SU en un
tiempo IIP ≤ 60 minutos. En estos hospitales, la proporción
de pacientes llegados en la hora de oro en los que hubo un
tiempo IPA ≤ 60 minutos fue del 0% al 20% en 307 hospitales (64,9%), del 21% al 40% en 132 (27,9%), del 41% al
60% en 30 (6,3%), del 61% al 80% en 4 (0,8%), y del 81% al
100% en ninguno. Tras clasificar los hospitales en cuartiles,
en los 121 hospitales que tenían el porcentaje más alto de
pacientes de la hora de oro con tiempos IPA ≤ 60 minutos,
la proporción de los pacientes llegados en la hora de oro que
fueron tratados en la primera hora tras la llegada osciló entre
el 27% al 80%; en los 116 hospitales del grupo de segundo
cuartil, el porcentaje osciló entre el 15% y el 27%; en los 118
hospitales del tercer cuartil, el porcentaje osciló entre el 3% y
el 14%; y en los 118 hospitales del cuartil inferior, el porcentaje osciló entre el 0% y el 2%. En la Tabla 5 se indican las
Figura 1. Relación del tiempo IIP con el
tiempo IPA en el conjunto de los pacientes con
ictus isquémico tratados en un plazo
de 3 horas con tPA i.v. (n = 11.883). La
media ± DE del tiempo IIP fue de 56,3 ± 28,5
minutos y la del tiempo IPA de 84,1 ± 29,0 minutos.
El coeficiente de correlación fue de -0,30.
8 Stroke Abril 2011
Figura 2. Distribución de los tiempos de IPA
en los pacientes que llegaron al SU en un plazo
de 60 minutos tras el inicio del ictus. El corchete
muestra la proporción de pacientes tratados
dentro del objetivo de tiempo IPA ≤ 60 minutos.
características de los hospitales de estos distintos grupos de
resultados. El mayor número de pacientes tratados con tPA
i.v. anualmente fue la única característica hospitalaria asociada a un porcentaje más elevado de pacientes de la hora de
oro tratados en un plazo de 60 minutos tras su llegada. Las
variables sin valor predictivo fueron el tamaño del hospital,
el número total de pacientes con ictus, el carácter de hospital
académico o no académico, el número de meses de participación en el programa GWTG-Stroke y la región geográfica.
Los resultados de los modelos multivariables que identificaban factores del paciente y del hospital asociados de maneTabla 4. Frecuencia de las características de los pacientes y de
los hospitales en los pacientes que llegaron durante la hora de oro
y fueron tratados con tPA i.v. en un plazo ≤ 60 y > 60 minutos tras
la llegada
Tiempo
IPA ≤ 60 minutos
(n = 1.425)
Edad, años
67,6 (
Porcentaje de mujeres
14,7)
43,7%
Tiempo
IPA > 60 minutos
(n = 6.345)
Valor de p
69,8 ( 14,7)
0,0001
49,9%
0,0001
Raza/origen étnico
Negros
Asiáticos
1.102 (77,3%)
4.909 (77,4%)
152 (10,7%)
766 (12,1%)
35 (2,5%)
142 (2,2%)
Llegada en ambulancia
1.264 (88,7%)
5.549 (87,5%)
NIHSS (mediana,
rango intercuartiles)*
14,0 (9,0–18,0)
0,2607
0,1955
13,0 (8,0–19,0)
0,0461
0,0274
Año natural
2003
29 (12,8%)
197 (87,2%)
2004
89 (15,9%)
472 (84,1%)
2005
277 (18,9%)
1.191 (81,1%)
2006
479 (17,8%)
2.210 (82,2%)
2007
551 (19,5%)
2.275 (80,5%)
Año del proyecto GWTG-Stroke
1
427 (18,6%)
1.872 (81,4%)
2
420 (17,5%)
1.975 (82,5%)
3
335 (19,1%)
1.417 (80,9%)
4
164 (18,8%)
707 (81,2%)
5
77 (17,8%)
355 (82,2%)
0,7804
*Se registraron los valores de NIHSS en 6043 pacientes, 77,8% de la cohorte.
ra independiente a los tiempos IPA ≤ 60 minutos en los pacientes que llegaban en la hora de oro se muestran en la Tabla
6. La mayor gravedad del ictus aumentaba la probabilidad de
que se iniciara el tratamiento lítico en el plazo de 1 hora tras
la llegada, mientras que la edad más avanzada, el sexo femenino y los antecedentes de ictus/ataque isquémico transitorio
previos reducían esta probabilidad.
Discusión
Se han publicado varios estudios de registro multicéntricos
y de ámbito nacional importantes de pacientes con ictus que
acuden de forma temprana al hospital5–9, pero el presente estudio es el más amplio y el primero en el que se ha caracterizado detalladamente a los pacientes con ictus isquémico
que acuden al hospital en los primeros 60 minutos siguientes
al inicio del cuadro, es decir, en la hora de oro en la que la
posibilidad de salvar mediante reperfusión el tejido cerebral
amenazado es máxima. La determinación del tamaño exacto
de la población que acude en la hora de oro constituye un
resultado notable de la investigación. Los pacientes llegados
en la primera hora tras el inicio supusieron > 1 de cada 4 pacientes con ictus isquémico atendidos en los hospitales de la
GWTG-Stroke para los que hubo un TUMB documentado, y
al menos 1 de cada 8 del total de pacientes con ictus isquémico que acuden al SU. Teniendo en cuenta las estimaciones
recientes de la incidencia anual de ictus isquémico en EEUU
y el porcentaje de pacientes isquémicos ingresados en los
hospitales, estos resultados permiten estimar en > 55.000 el
número de estadounidenses que acuden cada año a hospitales
de tratamiento agudo en los primeros 60 minutos siguientes
al inicio de un ictus isquémico.
Dado que el hecho de acudir tempranamente es crucial
para un inicio rápido del tratamiento, es una prioridad de
salud pública aumentar aún más el porcentaje de pacientes
con ictus isquémico agudo que acuden en los primeros 60
minutos siguientes al inicio del cuadro7. En la base de datos
GWTG-Stroke, los 2 factores determinantes más potentes de
la llegada en los primeros 60 minutos fueron la mayor gravedad de los déficit del ictus en la NIHSS y la llegada en
ambulancia en vez de en vehículo particular. Estos resultados
sugieren que los mensajes de salud pública brindan una importante oportunidad de aumentar la proporción de pacientes
que llegan tempranamente, mediante la educación sanitaria
Tabla 5. Características de los hospitales* con diferentes tasas de obtención de un tiempo IPA ≤ 60 minutos en los pacientes que llegaron
al SU dentro de la hora de oro
Cuartil superior
Cuartil inferior
Valor de p
157 (
101)
175 ( 130)
206 (
123)
153 ( 93)
0,002
Volumen anual de pacientes con ictus del SU tratados
8,2 (
con tPA i.v.
Proporción de pacientes llegados al SU en la hora de oro
38,6% (
que fueron tratados con tPA i.v. con un tiempo IPA ≤ 60 min
7,4)
7,8 (
7,8 (
4,5)
4,8 (
6,4)
0,0001
9,8% ( 3,1)
0,03% (
0,3)
0,0001
Meses de participación en la GWTG-Stroke
43,8 (
17,9)
47,1 ( 18,4)
47,0 ( 18,3)
373,9 (
214,3)
430,7 ( 329,0)
458,7 ( 296,0)
Volumen anual de pacientes con ictus isquémico†
Tamaño del hospital
9,8)
Tercer cuartil
6,2)
20,2% ( 3,2)
Segundo cuartil
43,8 ( 18,8)
354,8 (
185,1)
0,250
0,034
No académico
43,0%
41,4%
33,1%
49,1%
0,094
Centro Primario de Ictus certificado por la Joint Commission
69,4%
54,3%
67,0%
53,4%
0,072
Oeste
20,7%
13,8%
23,7%
14,4%
0,140
Sur
28,1%
37,9%
28,0%
36,4%
Medio oeste
20,7%
12,9%
22,9%
16,1%
Nordeste
30,6%
35,3%
25,4%
33,1%
Región
*En los 473 del total de 905 hospitales con 5 o más pacientes llegados en la hora de oro que fueron incluidos en la base de datos GWTG-Stroke. Los hospitales se
dividieron en cuartiles basándose en la proporción de pacientes llegados en la hora de oro en que hubo un IIP ≤ 60 minutos. Tamaño del cuartil y rangos como sigue:
cuartil máximo: 121 hospitales, proporción con un tiempo IPA ≤ 60 minutos, 27–80%; tercer cuartil: 116 hospitales, 15%–27%; segundo cuartil: 118 hospitales,
3%–14%; y cuartil inferior: 118 hospitales 0%–2%.
†Medido en el año natural 2007.
de pacientes, familiares y testigos presenciales para que sepan identificar los síntomas de ictus y reaccionar ante déficit
menos graves o más graves llamando al teléfono de emergencias y activando el sistema de emergencias médicas. Otro
factor que afectó a la llegada en la primera hora fue la raza/
origen étnico, de tal manera que los individuos negros y asiáticos tenían una menor probabilidad de acudir en la hora de
oro que los blancos no hispanos. En un reciente estudio realizado en 13 estados y en el Distrito de Columbia de EEUU,
el conocimiento de los síntomas de alarma del ictus y de la
importancia de poner en marcha el sistema del teléfono de
emergencia fue menos común en los grupos raciales/étnicos
negros, hispanos y de otras razas (predominantemente asiáticos) que en los blancos14. Varios estudios han indicado que
los pacientes blancos no hispanos con ictus tienen una mayor
Tabla 6. Características a nivel de paciente y a nivel de hospital
asociadas de manera independiente al tiempo IPA ≤60 minutos en
pacientes que llegaron al SU en los primeros 60 minutos tras el
inicio del ictus
Característica
OR (IC del 95%)
Valor de p
Déficit grave
(NIHSS 9–41 frente a 0–3)
2,26 (1,45–3,53)
0,001
Déficit moderado
(NIHSS 4–8 frente a 0–3)
1,71 (1,07–2,74)
0,026
Año natural
(por 1 año de aumento)
1,12 (1,04–1,22)
0,003
Edad (por 10 años de aumento)
0,92 (0,88–0,95)
0,001
Sexo (mujeres frente a varones)
0,85 (0,75–0,96)
0,010
Diabetes mellitus
0,79 (0,66–0,94)
0,007
Ictus/AIT previo
0,77 (0,65–0,91)
0,002
OR indica odds ratio; AIT, ataque isquémico transitorio; la tabla refleja la
modelización realizada con 6.043 pacientes para los que se dispuso de todos los
datos, incluida la NIHSS. No hubo diferencias importantes (aparte de la NIHSS)
cuando el modelo se construyó con la inclusión de 1.727 pacientes adicionales
para los que no se dispuso de un registro de la NIHSS.
probabilidad de acudir al SU en una ventana temporal inicial
y de recibir un tratamiento trombolítico, en comparación con
los negros y los de otros grupos raciales/étnicos15,16. Estos
resultados sugieren no sólo una necesidad de campañas de
educación sanitaria del público en general, sino también de
campañas dirigidas de forma específica a ciertas comunidades, como las de individuos negros, hispanos y asiáticos.
Las campañas de educación sanitaria tienen mayor efectividad cuando están adaptadas a las características culturales de
un individuo17. Las campañas dirigidas destinadas a mejorar
el conocimiento del ictus tendrían efectos beneficiosos, al
basarse en iniciativas previas o actuales, como la campaña
American Stroke Association Power to End Stroke, el Beauty
Shop Stroke Education Project, el “Hip-Hop Stroke”, y el
Kids Identifying and Defeating Stroke.
Los pacientes que llegaron al SU en los primeros 60 minutos tuvieron una tasa de uso del tratamiento con fibrinólisis
i.v. 2,5 veces superior a la de los pacientes que llegaron a
los 61 a 180 minutos, de tal manera que más de 1 de cada 4
pacientes llegados en la hora de oro recibieron tPA i.v. Estudios previos han indicado que, si todos los pacientes con
ictus isquémico llegaran al hospital de forma inmediata tras
el inicio del ictus, alrededor de una cuarta parte serían candidatos apropiados para un tratamiento de recanalización i.v.,
mientras que en tres cuartas partes habría otras contraindicaciones para el tratamiento, como la presencia de un ictus
leve, pruebas de la coagulación anormales o intervenciones
quirúrgicas recientes18,19. En consecuencia, parece que los
hospitales de la GWTG-Stroke lograron aplicar el tratamiento
fibrinolítico i.v. a la mayor parte de los pacientes que acudieron dentro de la hora de oro y que eran plenamente elegibles
para el tratamiento.
Sin embargo, aunque la proporción de pacientes tratados
en la hora de oro con fibrinolíticos fue sustancial, la rapidez
de inicio del tratamiento tras la llegada al hospital estuvo con
frecuencia por debajo del objetivo nacional recomendado de
10 Stroke Abril 2011
un tiempo IPA ≤ 60 minutos. Al igual que en estudios previos
más pequeños9, se observó una relación inversa entre el tiempo de llegada al hospital y el tiempo IPA en los pacientes con
ictus tratados con tPA i.v. En los pacientes que acudieron entre
100 y 130 minutos después del inicio, a menudo hubo una asistencia rápida en el SU, y con frecuencia se alcanzaron tiempos
IPA < 60 minutos, lo cual permitió iniciar el tratamiento en el
plazo de los 180 minutos. Sin embargo, en los pacientes que
llegaron antes, los tiempos IPA fueron con frecuencia más prolongados. Los tiempos IPA más cortos en los pacientes que
llegaban más tarde reflejan probablemente, en parte, un efecto
de selección. Los pacientes en los que el equipo encargado no
logró iniciar el tratamiento antes de superar el límite de las 3
horas no recibieron tratamiento y, por tanto, no fueron incluidos en los análisis del intervalo de tiempo desde la llegada hasta el inicio del tratamiento. Sin embargo, este menor tiempo de
tratamiento refleja también probablemente una respuesta diagnóstica y terapéutica sistemáticamente más rápida por parte de
los equipos de ictus de los hospitales ante los pacientes que
llegan más tarde, cuando el tiempo que queda para iniciar el
tratamiento dentro del límite de las 3 horas es limitado. La media de tiempo IPA hasta el inicio del tratamiento en los pacientes que acudieron dentro de la hora de oro fue > 1,5 horas, y
menos de 1 de cada 5 pacientes fueron tratados con un tiempo
IPA que cumpliera el objetivo nacional de < 60 minutos.
Es importante resaltar que el objetivo nacional de un IPA
< 60 minutos se eligió de manera algo arbitraria, basándose en la opinión de un pequeño grupo de expertos sobre lo
que podía alcanzarse sin riesgos, y no en estudios formales
de evolución temporal ni en una experiencia de práctica clínica a gran escala4. En múltiples estudios se ha observado
que el objetivo se alcanza únicamente en una minoría de los
pacientes, incluso en los centros con mucha experiencia. En
la actualidad tal vez deba considerarse más bien un objetivo
ambicioso al que los centros deben aproximarse de manera
constante a lo largo del tiempo, y no un objetivo mínimo que
todos los centros deban alcanzar en este momento.
No obstante, este estudio identifica oportunidades sustanciales, de ámbito nacional, para una mejora en la rapidez de
inicio del tratamiento fibrinolítico en los pacientes con ictus
isquémico agudo. Una vez que los pacientes con ictus isquémico han cumplido con la parte que les corresponde al llegar
de manera rápida a un centro médico, es responsabilidad del
hospital que les recibe efectuar de manera rápida una evaluación diagnóstica y, en los casos apropiados, iniciar de inmediato el tratamiento fibrinolítico i.v. En los pacientes que
llegan dentro de la hora de oro, existe una tendencia humana
natural a utilizar el tiempo adicional disponible antes de superar el plazo permitido para el tratamiento (como 3 o 4,5
horas) para aumentar la certeza diagnóstica y el consenso de
tratamiento. Los profesionales de la salud tienen, naturalmente, la tentación de utilizar este tiempo para una anamnesis más detallada, para una exploración neurológica más
completa, para examinar de manera detallada las exploraciones de imagen y los análisis de laboratorio, para comentar
con mayor detalle los efectos beneficiosos y los riesgos del
tratamiento con los pacientes y con la familia presente, y para
contactar con médicos de atención primaria y otras personas
involucradas no presentes, con objeto de llegar a una deci-
sión de consenso cómoda respecto al tratamiento. Aunque
hay muchas razones válidas para retrasar el inicio del tratamiento en los pacientes que acuden de forma temprana, todas
ellas son superadas por una única razón absoluta para darse
prisa: el cerebro está muriendo durante todo el tiempo en el
que se realizan estas actividades.
La necesidad de hacer hincapié en el objetivo de tiempo
IPA, en vez de en aproximarse al límite de la ventana temporal que permite el tratamiento se incrementa aún más con
la reciente demostración de que el tPA i.v. puede aportar
un efecto beneficioso modesto hasta 4,5 horas después del
inicio del ictus, con lo que se ha ampliado la ventana terapéutica recomendada en las guías europeas, canadienses y
de EEUU20-22. Sin el límite amenazante de las 3 horas que
antes había, los pacientes que llegan ahora al hospital en la
segunda hora tras el inicio del ictus pueden tener un riesgo
de motivar una respuesta más lenta y un inicio más tardío del
tPA i.v. como se ha observado en el presente estudio en los
pacientes llegados en la hora de oro.
Las intervenciones sistemáticas centradas en una mejoría
iterativa y continua de la calidad pueden reducir los tiempos
de IPA en los pacientes con ictus isquémico. En los 2 ensayos
de National Institute of Neurological Disorders and Stroke–
tPA, la mediana de tiempo IPA fue de 64 minutos, a pesar de
que fue preciso obtener consentimientos informados de investigación amplios en todos los pacientes23. En la práctica clínica habitual, algunos centros de diversos lugares del mundo
han descrito una media de tiempo IPA claramente inferior a
los 60 minutos, incluidos los 25 minutos de Erlangen, Alemania (M. Kohrmann y P. Schellinger, comunicación personal,
2010); los 29 minutos de Busan, Corea24; y los 38 minutos
de Bergen, Noruega25. Los centros que han obtenido buenos
resultados indican que los elementos del programa que son
efectivos para reducir los tiempos IPA son la notificación previa a la llegada por parte de los servicios de emergencias médicas; los protocolos escritos para la selección aguda y el flujo
de pacientes; los sistemas de llamada unificados para activar a
todos los componentes del equipo de ictus; la autorización de
la TC o la resonancia magnética en cuanto el centro tiene conocimiento de que va a llegar el paciente; el almacenamiento
y acceso rápido a los fármacos líticos en el propio SU; la colaboración en el establecimiento de vías de tratamiento entre
médicos, enfermeras, farmacéuticos y técnicos de los departamentos de medicina de urgencias, neurología y radiología;
y la obtención continua de datos para impulsar la mejora del
sistema iterativo24-26 (M. Kohrmann y P. Schellinger, comunicación personal, 2010).
En nuestro estudio fueron alentadoras las observaciones de
que el logro de un tiempo IPA < 60 minutos fue máximo en
los hospitales con un mayor volumen de experiencia en el
uso de tPA i.v. y la ligera tendencia a la mejora a lo largo
del tiempo entre 2003 y 2007. El número de hospitales con
una experiencia de gran volumen aumentará probablemente en los próximos años a causa de varios factores, como el
aumento a 4,5 horas en la ventana temporal para el uso de
tPA i.v., la regionalización de la asistencia aguda del ictus
con envío directo de los pacientes a los centros de ictus designados por el estado27 y el inicio de la práctica clínica de
una nueva generación de neurólogos y médicos de urgencias
con una orientación al tratamiento. La observación de que el
tiempo de participación en el programa GWTG-Stroke no se
asoció a un aumento de la proporción de pacientes tratados
en un plazo de 60 minutos tras la llegada sugiere la necesidad
de reevaluar y reformular algunos aspectos del conjunto de
instrumentos de la GWTG-Stroke y de una estrategia de intervención para hacer hincapié en la importancia de este objetivo y el aporte de estrategias concretas para alcanzar este
objetivo en diversos contextos de práctica clínica.
Este estudio tiene varias limitaciones. Es probable que
los hospitales participantes en el GWTG-Stroke tengan sistemas de asistencia del ictus mejor organizados que los de
los hospitales no participantes, por lo que cabe prever que
otros hospitales de EEUU tengan, en promedio, unas tasas
de aplicación de la terapia lítica y unos tiempos IPA peores
que los observados en esta cohorte. No obstante, al llegar al
último año de observación, ≈23% de los hospitales de EEUU,
que incluían ≈41% de las camas hospitalarias autorizadas del
país, participaban en la GWTG-Stroke, por lo que este estudio refleja la situación de una parte importante de la práctica
clínica estadounidense. El TUMB se documentó en el 42%
de los pacientes. Aunque esta tasa es superior a la de muchos
estudios epidemiológicos (en los que el TUMB se documenta a menudo tan solo en un 15% o 30% de las ocasiones),
continúa siendo inferior a lo deseable. Sin embargo, es probable que el TUMB se documente con mayor frecuencia en
los pacientes que acuden de forma temprana, en los que esto
influye de manera importante en el tratamiento en el SU, y
que se documente con menor frecuencia en los pacientes que
llegan tardíamente, en los que el momento de inicio exacto
tiene una menor importancia práctica. En consonancia con
esta hipótesis, los pacientes con TUMB documentados llegaron con más frecuencia en ambulancias de los servicios de
emergencias médicas y presentaron una mayor gravedad del
ictus, dos características que se asocian a la llegada temprana. Por consiguiente, los análisis de este estudio limitados a
los pacientes que llegan en la hora de oro capturan probablemente el gran predominio de pacientes que acudieron realmente en la primera hora en el periodo de estudio. Durante el
periodo de estudio, un grupo reducido de pacientes tratados
tuvieron un diagnóstico final de ataque isquémico transitorio;
este grupo supuso un 1,3% del total de pacientes tratados con
tPA i.v. Puede sugerirse que el diagnóstico de estos pacientes
debiera reclasificarse como ictus abortados terapéuticamente,
e incluirlos en el grupo de ictus isquémico. Nosotros optamos por conservar las categorías diagnósticas originales de
la base de datos GWTG-Stroke, de manera que nuestro análisis del tiempo hasta el tratamiento se realizó en el 98,7%
de los pacientes tratados con tPA i.v. a los que se asignó un
diagnóstico final de ictus isquémico. Puede haber variables
residuales medidas y no medidas que fueran factores de confusión e influyeran en algunos de los resultados.
Investigamos la influencia de múltiples factores a nivel de
pacientes y de hospitales en la asistencia de los pacientes llegados de forma temprana. Sin embargo, hay otros muchos
factores importantes para fomentar una asistencia rápida que
no se capturaron en la base de datos GWTG-Stroke y que,
por tanto, no se analizaron, como las políticas de notificación
previa a la llegada de los sistemas de emergencias médicas
locales, la realización por parte de los hospitales de programas de formación para estos servicios, la existencia de un
sistema regional de asistencia del ictus con envío de estos
pacientes directamente a los centros designados, la ubicación
de los escáneres de TC o resonancia magnética en el SU, y
las políticas relativas al uso de pruebas complementarias antes del tratamiento, como estudios de la coagulación, angioTC y TC de perfusión o resonancia magnética multimodal.
La calidad de los datos es siempre motivo de preocupación
en los estudios de registro, y el registro GWTG-Stroke es
aplicado por un grupo diverso de usuarios. Para optimizar
la calidad de los datos, el programa GWTG-Stroke incluye
una capacitación detallada de los encargados de la extracción
de los datos del registro del centro, las definiciones estandarizadas de los casos y las instrucciones de codificación, el
método y la amplitud de las verificaciones de datos predefinidas al introducirlos, las auditorias y los informes regulares
de calidad en todos los centros. Las auditorías limitadas de
la documentación original a nivel de estado y de centro han
mostrado una calidad de los datos elevada, y se está realizando actualmente una auditoría representativa de todo el país.
No obstante, como en cualquier registro cardiovascular y de
ictus, los datos están sujetos a limitaciones en la calidad y
exactitud de los propios registros médicos, así como en la
calidad del proceso de extracción de datos a partir de ellos.
Además, hay una parte de pacientes con ictus isquémico en
los que no se dispone de información sobre el momento de
inicio, no por limitaciones en la calidad de los datos sino porque no es posible obtener del paciente esa información.
Nuestra conclusión es que los pacientes que acuden dentro
de la hora de oro constituyen una población sustancial, que
supone como mínimo 1 de cada 8 pacientes con ictus isquémico que llegan directamente al SU. La llegada en ambulancia en vez de en vehículo particular fue uno de los factores
determinantes más potentes de la llegada dentro de la hora
de oro. A la llegada, estos pacientes recibieron un tratamiento trombolítico con más frecuencia y de manera más rápida
que los pacientes que acudieron de forma tardía. Aunque el
objetivo de un tiempo IPA ≤ 60 minutos se alcanza en menos
de una quinta parte de los pacientes que llegan en la hora de
oro, los tiempos de tratamiento muestran una tendencia a una
mejoría leve de ámbito nacional y son mejores en los centros con un volumen de tratamiento elevado. Estos resultados
respaldan los esfuerzos de educación sanitaria del público
para aumentar la proporción de pacientes que acuden en los
primeros 30 a 60 minutos tras el inicio del ictus al hacer hincapié en la identificación de los síntomas y la activación inmediata de la llamada al número de emergencias. Estos datos
estimulan también la dedicación de nuevas energías a las actividades destinadas a la mejora de los resultados de los hospitales para reducir el tiempo IPA en los pacientes que acuden dentro de la hora de oro, cuando el volumen de cerebro
que se puede salvar y la capacidad de obtención de un efecto
beneficioso del tratamiento de reperfusión son máximos.
Fuentes de financiación
La GWTG-Stroke es financiada por la American Heart Association y la
American Stroke Association. El programa cuenta también con financiación parcial mediante subvenciones de estudio no condicionadas concedidas a la American Heart Association por Pfizer, Inc, Nueva York, NY,
12 Stroke Abril 2011
y la Merck-Schering Plough Partnership (North Wales, Pa), que no intervinieron en el diseño, análisis, preparación del manuscrito ni aprobación
de éste. J.L.S. contó para este trabajo con el apoyo de una beca American
Heart Association PRT Outcomes Research Center Award y de las becas
del NIH-NINDS P50 NS044378 y U01 NS 44364.
Declaraciones
El Dr. Saver es miembro del GWTG Science Subcommittee y es
consultor científico para diseño y realización de ensayos de CoAxia,
Concentric Medical, Talecris, y Ev3 (modesto en todos ellos); ha
recibido honorarios por conferencias de Ferrer y Boehringer Ingelheim (modestos); ha sido investigador no remunerado en un ensayo
multicéntrico de prevención patrocinado por Boehringer Ingelheim;
ha renunciado a pagos de consultoría/honorarios de Genentech desde 2002; y es empleado de la University of California, que tiene una
patente sobre dispositivos de extracción para el ictus. El Dr. Smith
recibe apoyo para investigación de NIH (NINDS R01 NS062028), la
Canadian Ictus Network, el Hotchkiss Brain Institute, y los Canadian
Institutes for Health Research, y recibe un salario de los Canadian
Institutes for Health Research. El Dr. Fonarow recibe apoyo para
investigación de NIH (significativo); es consultor de Pfizer, Merck,
Schering Plough, Bristol Myers Squibb, y Sanofi-Aventis (modesto
en todos ellos); recibe honorarios por conferencias de Pfizer, Merck,
Schering Plough, Bristol Myers Squibb y Sanofi-Aventis (significativos en todos ellos); y es empleado de la University of California,
que tiene una patente sobre dispositivos de extracción para el ictus.
El Dr. Reeves recibe un salario del Michigan Stroke Registry. El
Dr. Zhao es miembro del Duke Clinical Research Institute, que realiza las funciones de centro de coordinación de datos de GWTG de
la American Heart Association. El Dr. Olson es miembro del Duke
Clinical Research Institute, que es realiza las funciones de centro de
coordinación de datos de GWTG de la American Heart Association.
El Dr. Schwamm es consultor del Research Triangle Institute, CryoCath, y del Massachusetts Department of Public Health.
Bibliografía
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The “Golden Hour” and Acute Brain Ischemia

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