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Inflammatory Breast Cancer: Biological Features
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Professional Oncology Education
Inflammatory Breast Cancer: Biological Features
Time: 29:52
Spanish Translation
Cáncer inflamatorio de mama: Transcripción del
video sobre características biológicas
Educación Oncológica Profesional
Cáncer inflamatorio de mama: Características
biológicas
Duración: 29:52
Massimo Cristofanilli, M.D.
Dr. Massimo Cristofanilli
Professor of Medicine
Profesor de Medicina
Welcome to this educational event sponsored by [The Bienvenidos a este evento educativo patrocinado por el
University of Texas] MD Anderson Cancer Center, MD Anderson Cancer Center, titulado “Cáncer
entitled “Inflammatory Breast Cancer: Biological inflamatorio de mama: Características biológicas”. Soy
Features.” I am Massimo Cristofanilli. I’m a Professor el Dr. Massimo Cristofanilli, profesor de medicina y
of Medicine and an expert in inflammatory breast experto en cáncer inflamatorio de mama. Soy médicocancer as a physician-scientist involved with research científico y participo en la investigación y el manejo
clínico de esta enfermedad.
and clinical management of this disease.
Today’s objectives of this presentation are: Los objetivos de esta presentación son: comprender
understanding the clinical and pathological features of las características clínicas y patológicas del cáncer
inflammatory breast cancer; understanding the role of inflamatorio de mama; entender la función de las
targeted therapies in the standard management of the terapias dirigidas en el manejo habitual de la
disease; and also understanding the new molecular enfermedad; y aprender los nuevos objetivos
targets with potential therapeutic application.
moleculares de posible aplicación terapéutica.
1
Let’s start first reviewing the clinical and pathological Veamos las características clínicas y patológicas del
features of IBC.
cáncer inflamatorio de mama, o CIM.
We know this is an advanced disease so it has to be Es una enfermedad avanzada y debe ser tratada por
treated by a multidisciplinary team of physicians. And un equipo médico multidisciplinario, lo que requiere
this requires induction on neoadjuvant chemotherapy quimioterapia neoadyuvante o de inducción,
typically involving anthracyclines and taxanes, generalmente con antraciclinas y taxanos, seguida de
followed by mastectomy, and chest wall radiation. This mastectomía y radiación a la pared torácica. Estas son
is the standard of care for inflammatory breast cancer. las normas de cuidado habituales del CIM. Luego de
Patients completing induction chemotherapy are then completar la quimioterapia de inducción, en el
evaluated at the time of mastectomy for pathological momento de la mastectomía se evalúa la respuesta
response. The complete pathological response is the patológica, la cual es el factor de pronóstico más
importante.
most important prognostic factor.
2
Past Studies: I reviewed the importance of surgery in Estudios anteriores: He evaluado la importancia de la
the multimodality management of IBC.
This cirugía en el manejo multimodal del CIM. En 2005, el
experience from Dr. Panades and the Canadian group Dr. Panades y su grupo canadiense señalan en el
published in JCO, 2005, suggests that omitting Journal of Clinical Oncology que la omisión de la
mastectomy is responsible for an increased mastectomía causa un aumento de recaídas
locoregional relapse.
And the sequence of locorregionales, y que la mejor secuencia posible es
mastectomy after chemotherapy and radiation therapy quimioterapia y radioterapia, seguidas de mastectomía.
is the best possible sequence.
At MD Anderson we reviewed the retrospective En MD Anderson analizamos la experiencia
experience of these patients that completed retrospectiva de pacientes que completaron la terapia
neoadjuvant therapy, particularly to evaluate the risk neoadyuvante, en particular para evaluar los factores
factors associated with recurrence. And we saw that de riesgo asociados a la recurrencia. La respuesta
the pathological CR in the axillary node is probably the patológica completa del ganglio axilar probablemente
most important factor. This graph reproduced the sea el factor más importante. Esta gráfica indica la
probability of progression-free survival; survival for probabilidad de supervivencia sin progresión de la
patients without evidence of axillary lymph node enfermedad, tanto para pacientes sin evidencia de
disease or with axillary lymph node disease.
enfermedad en el ganglio linfático axilar, como para
pacientes con evidencia.
3
So looking at the retrospective evaluations of patients En cuanto a las evaluaciones retrospectivas de
treated with multimodality therapy, particularly with pacientes tratadas con terapia multimodal, en particular
anthracycline-based regimens, where you can see con regímenes de antraciclinas, vemos que en los
that in the last 30 years most of the experience últimos 30 años casi toda la experiencia sugiere que el
suggests that the major change in prognosis is related principal cambio en el pronóstico está relacionado con
to the inclusion of chemotherapy in the neoadjuvant la inclusión de la quimioterapia en fase neoadyuvante y
setting and adjuvant setting of these patients from only en fase adyuvante, para pacientes solo con tratamiento
locoregional treatment. Back in 1970s, the treatment locorregional. En la década de 1970, el tratamiento de
of this disease consisted only of surgery and/or esta enfermedad consistía sólo en cirugía o radiación.
radiation. But over the last decades the management En las últimas décadas, el manejo no ha mejorado
of this disease has really not improved significantly, mayormente y la probabilidad de supervivencia a 5
continues to offer a significant low survival probability años sigue siendo significativamente baja en
at 5 years compared to other forms of breast cancer. comparación con otras formas de cáncer de mama.
When you look at the pathological features at the time Estas figuras muestran las características patológicas
of diagnosis and time of surgery, we can see in these en el momento de la cirugía y del diagnóstico. A la
two figures. One on the left suggested a patient that izquierda, en el momento de la cirugía, la paciente
at the time of surgery has extensive edema in the skin tenía un gran edema dérmico, aunque sin evidencia de
still, even though there is no evidence of mass in the masa en el centro de la mama. La enfermedad seguirá
center of the breast. The disease will remain existiendo en la piel de pacientes que no responden,
eventually. And patients do not respond in the skin donde originalmente haya evidencia clínica de
where originally the patients had the clinical evidence enfermedad. En el momento del diagnóstico, la
of disease. At the time of diagnosis, the typical presentación típica es con émbolos tumorales, las
presentation [was] represented by tumor emboli, the células cancerosas que ocupan y bloquean los vasos
classes of cancer cells that occupy and block the linfáticos. Por primera vez, la patología en el
lymphatics. So for the first time the pathology at diagnóstico es tan importante como los vasos
diagnosis being us the importance of the lymphatics. linfáticos.
4
Lymphangiogenesis is, in fact, an important factor in
inflammatory breast cancer. Several investigators
have demonstrated that the particular way of this
disease to spread, is from invading the lymphatics, as
we show in this particular slide. And it has been
hypothesized that this is actually a possible passive
phenomenon.
But most recent research has
demonstrated that this is an active phenomenon and
the first step in the process of metastasis in
inflammatory breast cancer.
La linfangiogénesis es un factor importante en el
cáncer inflamatorio de mama. Varios investigadores
han demostrado que la forma particular en que esta
enfermedad se propaga es invadiendo los vasos
linfáticos, como vemos aquí. Se había sugerido que se
trataba de un fenómeno pasivo, pero las
investigaciones más recientes indican que es un
fenómeno activo, y que es el primer paso en el proceso
de metástasis del cáncer inflamatorio de mama.
This lymphatic spread is actually extremely
important because even in patients that achieve
optimal response, but not a pathological response,
their recurrence happens very early on in the first
two or three years compared to non-inflammatory
breast cancer. These translate in a difference of
recurrence-free survival that is quite significant. It is
believed that this is related to the persistence of
micrometastatic disease distantly and also in the
lymphatics.
Esta diseminación linfática es muy importante,
porque aun en pacientes que logran una respuesta
óptima, pero no una respuesta patológica, la
recurrencia ocurre en los primeros dos o tres años,
antes que en el cáncer de mama no inflamatorio. Es
una diferencia de supervivencia libre de recurrencia
bastante significativa. Se cree que está relacionada
con la persistencia de la enfermedad
micrometastásica distante y en los vasos linfáticos.
5
When we go to analyze “where does this recurrence Al analizar dónde sucede la recurrencia, descubrimos
occur”, we found out that actually the incidence of soft que la incidencia de recurrencia de tejido blando es
tissue recurrence is extremely high; suggesting once extremadamente alta, lo que sugiere una vez más que
again that the lymphatic spread within the skin is an la diseminación linfática en la piel es un importante
important contributor to the recurrence. Most of these contribuyente a la recurrencia. De hecho, la mayoría de
patients had, in fact, chest wall recurrence or lymph estas pacientes tuvo recurrencia en la pared torácica o
node recurrence locally.
los ganglios linfáticos locales.
The results of distant soft tissue recurrence that is La recurrencia distante en tejido blando es
quite significant compared to non-inflammatory breast considerable en comparación con el cáncer de mama
cancer. Once again highlighting the specific and no inflamatorio. Esto subraya la importante función
important role of lymphangiogenesis and the específica de la linfangiogénesis y la diferencia en la
difference in the biology underlying this particular type biología subyacente a este tipo de propagación.
of spreading.
6
So we can now move on reviewing the targeted Veamos ahora la terapia dirigida que se utiliza
therapy that are currently utilized in the standard actualmente en el manejo habitual del cáncer
management of inflammatory breast cancer.
inflamatorio de mama.
We previously mentioned that the combination of La combinación de quimioterapia neoadyuvante,
neoadjuvant chemotherapy, surgery, radiation, cirugía y radiación es al tratamiento habitual para
constitute the standard experience for a patient with pacientes con cáncer inflamatorio de mama. Esto
inflammatory breast cancer.
This comes from surge de estudios retrospectivos y ensayos clínicos
retrospective studies and prospective clinical trials that prospectivos realizados en MD Anderson desde 1974.
are being ran at the MD Anderson since 1974. El primer estudio se hizo de 1974 al 76. No incluyó
Actually the first study that was in 1974 to 76 and did cirugía y la radioterapia era la única modalidad local.
not include surgery but radiation therapy was the only Posteriormente, todos los protocolos incluyeron
local modality. Subsequently all the protocols include mastectomía. Se ensayaron diversas estrategias de
mastectomy. They were testing different strategy in quimioterapia, como la adyuvante, y regímenes sin
terms of chemotherapy including adjuvant resistencia cruzada. Para estos últimos, se realizó una
chemotherapy, non-cross-resistant regimens, and evaluación adicional basada en la calidad de la
additional evaluation of patients in non-cross-resistant respuesta patológica de las pacientes.
regimens based on the quality of pathological
response.
7
So these protocols actually were compared and did La comparación de estos protocolos no mostró
not show significant difference in terms of complete diferencias significativas en términos de respuesta
clinical response.
Obviously the pathological clínica completa. Obviamente, la respuesta patológica
response could not be assessed in the first group of no se pudo evaluar en el primer grupo de pacientes
patients that had only radiation therapy.
So que sólo recibieron radioterapia. El promedio fue del
maintaining overall around 12%, obviously quite low 12%, bastante bajo en comparación con otros tipos de
compared to what we see in other forms of breast cáncer de mama.
cancer.
So we started to look at the various biomarkers that Comenzamos a analizar qué biomarcadores podrían
could explain or identify patients with a high explicar o identificar a pacientes con alta tasa de
recurrence rate and worse prognosis. And the first one recurrencia y peor pronóstico. El primero fue el
we looked at was HER-2. And as you recall, HER-2 receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
has been associated with poor prognosis in early 2, HER-2. Este factor ha sido asociado a malos
breast cancer. But in this particular disease, very pronósticos en el cáncer de mama incipiente. En esta
aggressive, you see that HER-2 status at enfermedad particularmente agresiva, sus niveles a la
presentation, in patients who did not receive HER-2 presentación en pacientes que no recibieron terapia
targeted therapy, but only chemotherapy, is not dirigida al HER-2, sino quimioterapia solamente, no se
associated with recurrence-free survival probability. asocian a una probabilidad de supervivencia libre de
And overall survival is better in this group once they recurrencia. La supervivencia general es mayor en este
start HER-2 targeted therapy for their recurrent grupo una vez que inician una terapia dirigida al HER-2
disease.
para la enfermedad recurrente.
8
So this brought to the introduction, of course, of Esto llevó a la introducción del Herceptin® en el
Herceptin in the neoadjuvant management of these manejo neoadyuvante o fase de inducción de estas
patients or the induction phase, and the --- the NOAH pacientes. El estudio NOAH es uno de los protocolos
study is very much one of the most important más importantes en este sentido, porque incluyó a
protocols in this sense because it included HER2- pacientes HER-2 positivas con cáncer inflamatorio de
positive patients locally advanced and inflammatory mama localmente avanzado, y comparó quimioterapia
breast cancer that were compared receiving the same con quimioterapia más Herceptin®. Este último grupo
chemotherapy or chemotherapy with Herceptin. And continuó bajo tratamiento con Herceptin®, y hubo un
the group that received chemoth --- Herceptin subgrupo de pacientes con cáncer localmente
continued also with Herceptin. There was also a avanzado HER2-negativo.
control arm that were HER2-negative locally advanced
patients.
You can see from this slide that there were a number Vemos aquí que varias pacientes tenían enfermedad
of patients with HER2-positive disease. Most of the HER2-positiva. La mayor parte eran también negativas
HER2-positive disease were also ER- or PR-negative. para los receptores de estrógenos o de progesterona.
So makes it obviously quite an attractive patient Es una población de pacientes muy interesante para
population to study with neoadjuvant treatment.
estudiar con un tratamiento neoadyuvante.
9
And the results was as expected, as seen in other Como cabía esperar según otras enfermedades no
non-inflammatory disease, particularly the --- in inflamatorias, en particular las HER2-positivas, la
HER2-positive, the addition of chemotherapy brought adición de quimioterapia llevó la respuesta patológica
up the pathological CR within the breast to 55% and completa en la mama al 55% y la erradicación total de
total eradication of the disease, invasive disease la enfermedad invasiva en la mama y los ganglios
within the breast and the lymph node to 48%. So linfáticos al 48%. Es una mejora muy significativa en
quite a significant improvement when compared to the comparación con el 12% total que logra sólo con
overall 12% that we achieved only with chemotherapy. quimioterapia.
When you look at a patient that achieved pathological En las pacientes que logran una respuesta patológica
CR, they do much better obviously when they receive completa, los resultados mejoran cuando reciben
®
Herceptin; their survival is better, and overall, the Herceptin ; aumenta la supervivencia y, en general es
survival is better irrespective of the pathological CR. superior, independientemente de la respuesta
Again we are comparing a group of patients treated patológica completa. Esta es la comparación de dos
®
with Herceptin and treated without Herceptin with grupos de pacientes, tratadas con Herceptin , y sin
®
just chemotherapy. So this makes Herceptin the Herceptin pero con quimioterapia. Por lo tanto, el
®
standard therapy for HER2-positive inflammatory Herceptin es la terapia estándar para el cáncer
breast cancer, particularly in the neoadjuvant setting, inflamatorio de mama HER2-positivo, particularmente
en el entorno neoadyuvante, seguida de un tratamiento
followed by the adjuvant disease treatment.
adyuvante.
10
So at MD Anderson, we also reviewed the
retrospective experience of patients that received
neoadjuvant therapy with trastuzumab-based
regimens. These were a group of 16 newly
diagnosed, treatment-naïve patients who received
preoperative trastuzumab and chemotherapy. The
chemotherapy were two different regimens – FECPaclitaxel, and TCH – according to the investigator
choice, that were administered for 20 weeks. Ten
patients had a pathological complete response,
approximately 62%. It is interesting to know that
even Stage IV disease was included in this analysis,
and they proceeded with surgery and were able to
obtain pathological complete response.
En MD Anderson también examinamos la
experiencia retrospectiva de pacientes que recibieron
terapia neoadyuvante con regímenes de
trastuzumab. Este es un grupo de 16 pacientes
recientemente diagnosticadas y sin tratamiento
previo que recibieron trastuzumab y quimioterapia
prequirúrgicamente. Se utilizaron dos regímenes de
quimioterapia: FEC-paclitaxel y TCH, a elección del
investigador, administrados durante 20 semanas.
Diez de las pacientes, un 62%, tuvieron una
respuesta patológica completa. Es interesante saber
que este análisis incluyó la enfermedad de estadio
IV. Se procedió a la cirugía y se obtuvo una
respuesta patológica completa.
When we looked at the follow-up at 24 months, we
noticed that these patients had --- had evidence of
recurrence and for the first time, we started to notice
that this disease is associated with a significant high
incidence of brain metastasis even in patients who
have high pathological complete responses.
Cuando estudiamos el seguimiento a los 24 meses,
notamos que estas pacientes tenían evidencia de
recurrencia y, por primera vez, vimos que esta
enfermedad
se
asocia
a
una
incidencia
significativamente alta de metástasis cerebral, aun en
pacientes con altas respuestas patológicas completas.
11
So we started to look at the role of chemokines and Luego analizamos la función de las quimiocinas y de
growth factor receptors, excluding HER2, particular for los receptores del factor de crecimiento, excepto el
the homing of --- of metastasis in particular sites. As I receptor HER-2, que intervienen en la migración
mentioned, the chest wall disease, but also the bone, dirigida de la metástasis a sitios particulares, como la
and the brain. And we looked at the CXCL4, EGFR, pared torácica, el hueso y el cerebro, y su relación con
la quimiocina CXCL4 y los receptores EGFR, HER2 y
also HER2, and CCR7.
CCR7.
And what we noticed is that what the chemokine Descubrimos que, en términos de expresión, la
independently did not have, in terms of expression, quimiocina de por sí no tenía una correlación con el
[was] any correlation with prognosis. EGFR had a pronóstico, al contrario del receptor EGFR. Aunque fue
significant association. Even with this small study, un estudio de sólo 43 pacientes, las pacientes EGFRonly 43 patients, EFGR-positive definitely performed positivas tuvieron menor supervivencia. Todas las
worse. And these were all patients that completed pacientes completaron la quimioterapia neoadyuvante
neoadjuvant chemotherapy had residual disease after y tuvieron enfermedad residual después de la cirugía.
surgery.
12
So we started to investigate how a treatment targeting Decidimos investigar si un tratamiento dirigido al
EGFR could eventually contribute to reduce the receptor EGFR podría contribuir a reducir el proceso
metastatic process. And we looked, in specific, at the metastásico. En particular, estudiamos la señal de ERK
ERK signal and the EMT phenomenon associated with y el mecanismo de EMT asociado con el proceso
the metastatic process, in particular for IBC. So this metastásico, en particular para el CIM. Las líneas
was SUM 149 cell lines that were treated with different celulares SUM 149 fueron tratadas con diferentes dosis
doses of erlotinib. And we see with different doses of de erlotinib. A mayor dosis de erlotinib, mayor es la
erlotinib there is more apoptosis for the cells. And apoptosis celular. Hay una disminución en la expresión
there is a decrease in the expression of vimentin, de vimentina, lo que sugiere un fenómeno inverso a la
suggesting that the reverse of the EMT phenomenon; EMT; esto indica que este tipo de fármacos podría
suggesting somewhat that this drugs, or this class of revertir o prevenir el proceso metastásico, y tal vez
drug, could be used to reverse or to prevent the deban considerarse en el tratamiento adyuvante del
metastatic process and maybe should be considered cáncer inflamatorio de mama.
for the adjuvant treatment of inflammatory breast
cancer.
But certainly one drug that has made a significant Un fármaco que por cierto ha sido una importante
contribution to the management of IBC is the use of contribución al manejo del CIM es el lapatinib, un
lapatinib. As we know lapatinib is a receptor tyrosine inhibidor de la tirosina cinasa receptora que impide la
kinase inhibitor that prevents the phosphorylation and fosforilación y la activación de los receptores EGFR y
activation of EGFR and HER2, so it is an optimal drug HER-2, por lo que es un fármaco óptimo cuando el
for a disease in which EGFR has also a significant EGFR tiene un papel importante. El bloqueo dual de la
role. So the dual blockage of the signal is very señal parece promisorio para esta enfermedad.
appealing for this disease.
13
So the first study was actually evaluating as a single
agent, the role of lapatinib in patients that were HER2positive or EGFR-positive/HER2-negative. And these
patients received a biopsy before starting the
treatment, were treated with lapatinib as a single
agent. There was extensive evaluation of chest wall
disease as well as evaluation of the measurable
disease by RECIST criteria.
Un primer estudio evaluó la función del lapatinib como
agente único en pacientes HER2-positivas, o EGFRpositivas y HER2-negativas. En todas se hizo una
biopsia antes de iniciar el tratamiento con lapatinib
como agente único. Se realizó una extensa evaluación
de la pared torácica, así como de la enfermedad
cuantificable según los criterios RECIST.
And this study confirmed actually that in spite of the El estudio confirmó que, a pesar de la inhibición dual,
dual inhibition, the lapatinib treatment only show eff --- el tratamiento con lapatinib sólo era eficaz en pacientes
efficacy in patients that were HER2-positive and not HER2-positivas, y no en las EGFR-positivas y HER2EGFR-positive/HER2-negative.
So this is a negativas. Así es la imagen de una paciente con la
demonstration of patient, a typical patient with chest típica enfermedad de la pared torácica. Durante el
wall disease during treatment had almost a complete tratamiento, logró una desaparición casi completa de
disappearance of her chest wall disease. And this esta enfermedad, lo cual fue comprobado con
was proved also by the PET-CT associated with some tomografías PET y computada, con cierta
lymphadenopathy. This is a typical inflammatory linfadenopatía. Esto es típico de la inflamación local y
breast patient with local disease and chest wall la enfermedad de la pared torácica.
disease.
14
And in fact, the evaluation demonstrated this disease La evaluación demostró que el fármaco también es
is effective also in patients who have been exposed to eficaz en pacientes de terapia a largo plazo con
®
long treatment with HER2 targeted therapy with Herceptin dirigida al HER-2. En estos estudios, la
Herceptin. In fact, the median number of cycles of mediana de ciclos para los diferentes regímenes fue de
different regimens was six in these studies and you 6 ciclos y vemos que la eficacia persiste. Esta es la
see the efficacy is still being present. This is supervivencia acumulada sin progresión de la
cumulative progression-free survival over weeks. So it enfermedad, en semanas. Queda establecido que el
clearly establish that lapatinib is an effective agent in lapatinib es un agente eficaz en el manejo del cáncer
the management of HER2-positive inflammatory inflamatorio de mama HER2-positivo.
breast cancer.
So the next step was trying to evaluate how we could El siguiente paso fue evaluar cómo mejorar la eficacia
improve in the efficacy of lapatinib. We know that del lapatinib. Los modelos preclínicos indicaban que el
from preclinical models, that inflammatory breast cáncer inflamatorio de mama tiene un proceso
cancer has a specific process of vasculogenic mimicry específico de mimetismo vasculogénico asociado con
that is associated with the recapitulation of the la recapitulación de los vasos linfáticos en su endotelio,
lymphatic vessels in the endothelial lining of the lo que favorece la propagación de émbolos tumorales.
vessels, and this favors the tumor emboli spreading.
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This has been shown with various models of Esto ha sido demostrado por varios modelos de cáncer
inflammatory breast cancer, SUM149, IBC-1, and this inflamatorio de mama, SUM149 e IBC-1, y sugiere que
suggests that lymphangiogenesis and angiogenesis la linfangiogénesis y la angiogénesis son factores
are important factors in the spreading of inflammatory importantes en la propagación de células de la
breast cancer cells. So targeting angiogenesis and enfermedad. Atacar la angiogénesis y la
lymphangiogenesis could be an optimal strategy to linfangiogénesis puede ser una estrategia óptima tratar
treat the disease, possibly together with lapatinib.
la enfermedad, posiblemente con lapatinib.
That was the rationale behind the study conducted at
MD Anderson, a multicenter --- a multicenter study of
lapatinib/pazopanib versus lapatinib, single agent, in
patients with HER2-positive inflammatory breast
cancer.
Ese fue el criterio de un estudio multicéntrico realizado
en MD Anderson, de lapatinib más pazopanib
comparados con lapatinib como agente único en
pacientes con CIM HER2-positivo.
16
The primary objective of this study was, of course, to El objetivo primario era evaluar la respuesta objetiva de
evaluate objective response of this combination la combinación frente a la monoterapia, pues estas
versus the monotherapy in these patients who are pacientes eran refractarias a la terapia dirigida al HER2
refractory to HER2 targeted therapy or relapsed. And o habían recaído. Aún no habían recibido terapia
they are not been exposed to HER2 targeted therapy dirigida al HER2. Se deseaba evaluar la supervivencia
yet. And we want to evaluate the overall surviv --- sin progresión de la enfermedad, la duración de la
progression-free survival, response --- response respuesta, …
duration,…
…and safety. Safety was actually an important
concern for this study. The study started with an
ambitious goal of demonstrating in a randomized
fashion the superiority of the combination versus the
single agent. But the dose chosen of 1500 lapatinib
and pazopanib 800 were not tolerable. So that the
new design actually included a reduced dose of
lapatinib and pazopanib, and the third arm of
pazopanib as a control. So we have two cohorts of
patients treated, with a number of patients that you
see outlined in this slide.
y la seguridad, una cuestión importante para este
estudio. Uno de los objetivos iniciales era comprobar si
en pacientes aleatorizadas la combinación de fármacos
era superior al agente único, pero las dosis de 1500
mg de lapatinib y 800 de pazopanib no fueron
toleradas. El rediseño consideró una dosis reducida de
lapatinib y pazopanib, y un tercer subgrupo con
pazopanib como control. Se obtuvieron dos cohortes
con el número de pacientes indicados en los
recuadros.
17
The inclusion criteria were very clear. These should Los criterios de inclusión eran cáncer inflamatorio de
have metastatic HER2-positive inflammatory breast mama metastásico HER2-positivo, según pruebas
cancer to define by either immunohistochemistry of inmunohistoquímicas, FISH o una combinación,
FISH or combination of both, normal organ function,… función orgánica normal, …
…and they should not have been exposed to lapatinib … y sin exposición previa al lapatinib. Se admite la
®
but could have been exposed to Herceptin and exposición al Herceptin pero a ninguna otra terapia
should not have been exposed to any other anti-VEGF angiogénica con antifactor de crecimiento endotelial
vascular.
angiogenetic therapy.
18
The assessment of response was actually very La evaluación de la respuesta se realizó muy
carefully done, in particular, with regard to the skin cuidadosamente, en particular en cuanto a la
disease. In fact, the first cohort was assessed using enfermedad de la piel. De hecho, para la primera
evaluation of the Skin Assessment Tool that has been cohorte se utilizó la herramienta de evaluación dérmica
developed for T-cell lymphoma. And this was desarrollada para el linfoma de células T. Los
evaluating the skin, the breast, and recorded very resultados para la piel mamaria se registraron
carefully for the known measurable disease. In the detalladamente para la enfermedad cuantificable
second cohort, all patients were required to have skin conocida. En la segunda cohorte, todas las pacientes
disease, and it was --- an evaluation tool was debían tener enfermedad de la piel, y se desarrolló una
developed to improve on the previous one. It was nueva herramienta de evaluación dérmica específica
called the Inflammatory Breast Cancer Skin para el cáncer inflamatorio de mama. Esto nos permite
Assessment Tool. This will allow comparison of comparar evaluaciones de diferentes investigadores,
assessment from different investigators; in particular in que resulta muy útil en casos de discordancia.
cases that was a discordance.
So once again, evaluation of response for RECIST Se evaluó la respuesta según los criterios RECIST
criteria for measurable disease and overall survival para la enfermedad cuantificable y la supervivencia
from the date of randomization.
general desde la fecha de aleatorización.
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This slide summarizes the characteristics of the Este es un resumen de las características de las
patients in the two cohorts. You see overall, there is a pacientes en las dos cohortes. En general, hay una
consistence in terms of median age and population in consistencia de los promedios de edad, los porcentajes
terms of re --- race and stage. The majority of patients raciales y los estadios. La mayoría se encontraba en el
®
were in fact Stage IV and half of them had received estadio IV y la mitad ya habían recibido Herceptin .

previous Herceptin . All of them had received Todas habían recibido quimioterapia.
previous chemotherapy.
When we look at the treatment adverse events,
lapatinib has the acceptable GI toxicity that’s been
described previously and minimal increase in liver
function tests. But notice the combination with the
higher dose actually resulted in increase in the GI
toxicity as well as increase of liver toxicity that
required the modification of this dose. And this was
the basis for the Cohort 2. Actually the second cohort
did not have significant problem, was much better
tolerated.
En cuanto a los eventos adversos del tratamiento, el
lapatinib tiene una toxicidad gastrointestinal aceptable
y provoca un mínimo aumento de la función hepática.
La combinación con la dosis más alta aumentó la
toxicidad gastrointestinal y hepática, lo que requirió
modificar las dosis. Esta fue la base para la cohorte 2,
donde no ocurrieron mayores problemas y el fármaco
fue mucho mejor tolerado.
20
When we look at the response rate between the two, Veamos la respuesta en ambas cohortes. Esta es una
remember this is a combination of best response, combinación de mejores respuestas: las cuantificables
measurable response, and non-measurable response. y las no cuantificables. Hay una tendencia a una mejor
There is a trend in having the group of patients that respuesta en el grupo de combinación, en comparación
has a combination to a better response, compared to con el de un solo fármaco, en ambas cohortes.
the one that have single arm management. And this is
for both cohorts.
But this actually did not translate in an improved No obstante, esto no mejoró la supervivencia sin
progression-free survival. So there was no difference progresión de la enfermedad. No hubo diferencias en
in progression-free survival between the three arms, este parámetro entre los tres subgrupos, y tampoco
and there was no difference between the two arms in entre los dos subgrupos de la cohorte 1. La mediana
the Cohort 1. To notice, the median progression-free de supervivencia sin progresión de la enfermedad fue
survival is 16 weeks, is compatible and is slightly de 16 semanas, un valor levemente superior al de
superior actually, in this particular study, compared to otros estudios que investigaron el lapatinib como
others that are investigating lapatinib as a single agente único. Esto sugiere que el lapatinib es un
agent. Suggesting once again, that lapatinib is a --- is agente muy importante en el manejo del cáncer
an extremely important agent for the management of inflamatorio de mama HER2-positivo.
HER2-positive inflammatory breast cancer.
21
So obviously after having -revised --- reviewed the Como consecuencia de este estudio retrospectivo de la
details of the retrospective study done in metastatic enfermedad metastásica, …
disease,…
…lapatinib is also being tested in primary … el lapatinib comenzó a estudiarse en el cáncer
inflammatory breast cancer, with some limitations, I inflamatorio de mama, con algunas limitaciones,
would say, particularly because the first studies we porque los primeros estudios que investigaron el
were investigating once again the role of lapatinib in lapatinib en poblaciones ErbB2-positivo, y ErbB1two populations of
ErbB2-positive, ErbB1- positivo/ErbB2-negativo, no incluyeron ningún
positive/HER2-negative, and did not include, tratamiento con antraciclinas. La combinación sólo
particularly the first study, any treatment with incluyó lapatinib y paclitaxel; ya mencioné que el
anthracycline.
This combination only includes lapatinib tiene cierta toxicidad gastrointestinal. El
lapatinib/paclitaxel, which was associated once again tratamiento se realizó antes de la evaluación clínica
with some GI toxicity. And these patients will receive posterior a la cirugía, y luego continuó con
®
this combination before undergoing clinical quimioterapia de antraciclinas y Herceptin como
assessment, subsequent to surgery, and then tratamiento adyuvante.
received the additional chemotherapy with
anthracycline and Herceptin completion as an
adjuvant treatment.
22
This study showed that it is possible to achieve a Este estudio demostró que es posible lograr una
pathological response in these patients treated only respuesta patológica del 17% en pacientes tratadas
with taxane and lapatinib, and this translates in a sólo con un taxano y lapatinib, en un plazo más breve y
pathological response of 17%; obviously, a shorter sin administrar antraciclinas. Este trabajo se publicó en
period of time treatment, lack of anthracyclines. And el Journal of Clinical Oncology en 2010 y sugiere la
this paper was published in the JCO in 2010 suggests viabilidad de esta combinación en el cáncer
the feasibility of this combination for patients that had inflamatorio de mama HER2-positivo de estadio III.
HER2-positive Stage III inflammatory breast cancer.
So this prompted [us] to design of another study which Esto nos llevó a diseñar otro estudio agregando
we wanted to introduce anthracyclines after taxane antraciclinas después del taxano más lapatinib, para
together with lapatinib in order to evaluate the full evaluar el beneficio del bloqueo de HER2, seguido de
benefit of HER2 blockage, together with the longer una quimioterapia más prolongada y una quimioterapia
chemotherapy and more standard chemotherapy in más convencional para el cáncer inflamatorio de
patients with inflammatory breast cancer. This study mama. El estudio utilizó el diseño de Simon en dos
was designed as a two-step design, Simon design, etapas. Lamentablemente, para las primeras 14
and unfortunately, after the first 14 patients, there was pacientes no hubo evidencia de respuesta patológica.
no evidence of pathological response as we defined, Aunque hubo enfermedad residual mínima en un par
also with evid --- with minimal residual disease in a de pacientes, no fue suficiente para continuar con el
couple of patients, not enough to actually move to the segundo paso. El estudio fue interrumpido y sus
second step. So this was abandoned, suggesting that hallazgos sugieren que el lapatinib en esta
lapatinib together with this longer chemotherapy combinación de quimioterapia prolongada no
combination does not appear to provide any additional proporciona ningún beneficio adicional sobre las
®
benefit in direct comparison to combinations that use combinaciones con Herceptin .

Herceptin .
23
But the combination of anti-androgenic therapy and Pero la combinación de terapia antiandrogénica y
HER2 therapy has been tested in the neoadjuvant terapia HER2 fue probada en la fase neoadyuvante por
setting from the French group in the BEVERLY-2 el grupo francés del estudio BEVERLY-2, ya
study that has been presented as a first analysis, presentado como primer análisis, donde bevacizumab
where bevacizumab and trastuzumab have been y trastuzumab se combinaron con quimioterapia.
combined with chemotherapy.
This is a very complex study in which epirubicin and Es un estudio muy complejo, pues se administraron
cyclophosphamide have been given for four cycles, cuatro ciclos de epirubicina y ciclofosfamida, seguidos
followed by docetaxel for four cycles. Neoadjuvant de otros cuatro de docetaxel. Simultáneamente, se
bevacizumab
is
given
concomitantly
with administra bevacizumab neoadyuvante. El tratamiento
chemotherapy but interrupted four to six weeks in se suspende por cuatro a seis semanas para reducir la
order to decrease the possibility of a complication from posibilidad de complicaciones quirúrgicas. Se agrega
surgery. Neoadjuvant trastuzumab is used with the trastuzumab neoadyuvante al docetaxel para reducir
docetaxel in order to reduce the possibility of heart los problemas de insuficiencia cardíaca. En la fase
failure and problems. And then in the adjuvant setting adyuvante después de la cirugía, las pacientes
after surgery, the patient would receive adjuvant recibieron trastuzumab y luego se reinició el
trastuzumab and would restart adjuvant bevacizumab bevacizumab adyuvante por 30 semanas.
for 30 weeks.
24
So quite heavy treatment. The first part has been El tratamiento fue exhaustivo. La primera parte ya ha
presented and published, and consists in pathologic sido publicada, y detalla la respuesta patológica
and complete response defined according to the completa según la clasificación de Sataloff, con
Sataloff Classification, looking at the amount of detalles sobre la carga de enfermedad residual. Vemos
residual disease, or residual disease burden. You see que la incidencia de la respuesta patológica completa
that it is quite high incidence of pathologic complete es muy alta para el total de 52 pacientes, lo que
®
response in a --- in a total of 52 patients, suggesting sugiere que la adición de bevacizumab al Herceptin
that maybe [the] addition of bevacizumab on top of en la quimioterapia puede contribuir a una mayor
Herceptin with chemotherapy may contribute to respuesta patológica. Estas son suposiciones, dado
increased pathological response. But this is only an que no hubo un subgrupo de control.
assumption because there was no control arm.
So what about new molecular therapy for IBC? As we
mentioned, the patients that do not achieve a
pathological CR have a worse prognosis, have a
chance of recurrence very early on, and there are
limited treatments for these patients, except for the
HER2-positive group. So the majority of triple
negative actually do not have molecular therapies for
that.
Existe una nueva terapia molecular para el CIM.
Sabemos que quienes no logran una respuesta
patológica completa tienen peor pronóstico con mayor
probabilidad de recurrencia temprana. Los tratamientos
son limitados, excepto para el grupo HER2-positivo.
Para la mayoría de las triple negativo aún no existen
terapias moleculares.
25
So there were several studies in the last three or four En los últimos tres o cuatro años, varios estudios
years that have looked at the possibility to identify analizaron la posibilidad de identificar biomarcadores
specific biomarkers that would suggest that we direct específicos que sugieran una nueva terapia molecular
new molecular therapy. The study by Sil --- Silvera dirigida. El estudio de Silvera mostró que la traducción
actually showed that the translation into transcriptional a la maquinaria transcripcional se activa en el CIM,
machinery is activated in IBC, where elF4G1 is donde el factor elF4G1 se asocia a la línea celular
present and associated to SUM149 IBC cell line and SUM149 y los tumores del CIM.
SUM 149 tumors, and then…
…in an --- in vivo model, you can see that that is En un modelo in vivo, puede verse que anula o utiliza
shutting down or using shRNA in order to reduce the el shRNA para reducir su expresión. Esto se asocia a
expression of elF4G1 is associated with reduction for una reducción en el marcado de información tumoral y
marking information of tumors, slowing down the retrasa el crecimiento. El volumen del tumor es mucho
tumor growth. The tumor volume is much less and menor y la actividad de síntesis se reduce
also the synthetic activity is significantly --- statistically considerablemente. Esta es la diferencia entre la
significantly reduced. And this is the difference expresión en epitelio normal y en el CIM.
between the expression in normal epithelia and in IBC.
26
So with regarding to the molecular subtypes that we Con respecto a los subtipos moleculares de
use for classification of regular breast cancer, this has clasificación del cáncer de mama usual, también han
been also evaluated for inflammatory breast cancer. sido evaluados para el cáncer inflamatorio de mama.
In the majority of inflammatory breast cancer class La mayoría de los cánceres inflamatorios son símil
actually basal-like in the HER2-positive group, much basales en el grupo HER2-positivo, mucho menos en
less with luminal A or luminal B group, suggesting that el grupo luminal A o B, lo que sugiere que estas
these patients derive less benefit from endocrine pacientes obtienen menos beneficios de la terapia
therapy and are more aggressive overall.
endócrina. En general son más agresivos.
When we look at the different cell lines and models En las diversas líneas celulares y modelos del CIM se
available for IBC, you can actually see that there is a puede apreciar una distribución heterogénea. La
heterogenous distribution. In fact, most of the mayoría de las líneas SUM149 y Mary X utilizadas son
commonly used SUM149 and Mary-X are triple triple negativas o símil basales. Las SUM 149 son
negative or basal-like. SUM 149 is HER2-positive as HER2-positivas, como las 1IBC-3, y recientemente se
well as 1IBC-3. And, the most recently established estableció que las IBC01 también son símil basales.
IBC01 is actually basal-like as well. So suggesting Esto sugiere que el fenotipo del CIM es independiente,
that somewhat the IBC phenotype is independent, at al menos en cuanto al modelo preclínico del subtipo de
least regarding to the preclinical model from the cáncer de mama.
subtype of the breast cancer.
27
So Mary-X is certainly the model that has allowed [us] El modelo Mary X nos ha permitido evaluar la mayor
to evaluate most of the initial observations for the parte de las observaciones iniciales de la biología
biology of the disease, particular because of morbosa, en particular los émbolos tumorales
recapitulated tumor emboli of the disease. This is a recapitulados. Esta es una paciente típica con
typical patient with significant breast changes, edema, importantes cambios en los senos, edema y ulceración
and ulceration related to the establishment of tumor relacionadas con los émbolos tumorales. Esto
emboli. This is a mouse with this established corresponde a un ratón con cáncer inflamatorio de
inflammatory breast cancer within the skin.
mama en la piel.
So this has allowed us to test various hypotheses. Esto nos permitió ensayar varias hipótesis. Sobre la
And we have evaluated the possibility that based on base de la mayor expresión de histona desacetilasas,
the increased expression of HDACs or histone evaluamos la posibilidad de que sus inhibidores
deacetylases that histone deacetylase inhibitors would eventualmente diferencian la línea celular del CIM y lo
eventually differentiate the IBC cell line and make this hacen menos agresivo. Se ha probado el romidepsin
disease less aggressive. So romidepsin after SAHA administrado después del ácido hidroxámico
[suberoylanilide hydroxamic acid] has been tested in suberoilanilida en las líneas SUM149 y SUM190, y se
®
SUM149, SUM190, and compared to other cell lines to ha estudiado si hay inhibición al tratar con Taxol .
see if there is inhibition that is also present with the También hicimos estudios de combinación,…
same cell line treated with Taxol. And we have done
also studies of the combination;
28
suggesting that it is possible to combine three … que sugieren la posibilidad de combinar tres
preclinical models to get a synergistic effect for these modelos preclínicos y obtener un efecto sinérgico de
two agents. And when we look at dosage, we saw estos dos agentes. Según la dosis, se puede alcanzar
that you can achieve up to 67%, in a dose-dependent el 67% de inhibición del volumen tumoral solo con
fashion, inhibition of tumor volume reduction for the --- romidepsin, y el 85% aumentando a 50 mg/kg de
using romidepsin alone, and you can achieve 85% of paclitaxel.
using a higher dose of paclitaxel, 50 mg/kg.
So this translates in the design of a clinical trial where
romidepsin in a Phase 1/Phase 2 [study] is combined
with Abraxane in these patients [with] metastatic
HER2-negative inflammatory breast cancer.
El resultado fue un ensayo clínico de romidepsin en
®
fases 1 y 2, en combinación con Abraxane en
pacientes con cáncer inflamatorio de mama
metastásico HER2-negativo.
29
The first phase has as the primary objective to assess El objetivo primario de la fase 1 fue evaluar la
the safety of this combination and to determine the seguridad de esta combinación y determinar la máxima
maximum tolerated dose…
dosis tolerada.
… before moving to the Phase 2 that, in fact, will La fase 2 analizará la tasa de respuesta general, el
address the overall response rate, clinical benefit, and beneficio clínico y algunos parámetros de eficacia.
additional measures of efficacy.
30
This is the scheme of the study. These are patients Este es el esquema del estudio. Son pacientes con
with inflammatory metastatic disease being treated enfermedad inflamatoria metastásica tratadas con dos
with two or three lines of previous therapies were --- o tres de las terapias anteriores. En la fase 1 se
will be enrolled first in the Phase 1 with an escalating administrarán dosis intravenosas crecientes de
dose of romidepsin, IV, over one hour, and Abraxane romidepsin durante una hora y una dosis estándar de
would be a standard dose. The patients in Phase 2 Abraxane®. La fase 2 determinará la dosis máxima
after the maximum tolerated dose would be tolerada, probablemente en el primero o segundo ciclo,
established, would be evaluated probably in the first or para evaluar el beneficio total del tratamiento. Al mismo
second line, in order to asses really the full benefit of tiempo, estudios correlativos evaluarán la reexpresión
this --- this disease treatment. At the same time we de marcadores de diferenciación, sobre todo el
would have correlative studies looking at re- receptor de estrógeno, y se medirán los ciclos de
expression of markers of --- of differentiation, of división celular para cuantificar la respuesta.
particular, ER and other factors. And also would
measure CDCs as a way to address rate of response.
So that protocol is going to be activated soon and will Dentro de poco tiempo, el protocolo estará disponible
be available to patients. We also identified anaplastic para estas pacientes. También identificamos a la
lymphoma receptor tyrosine kinase [ALK] as a cinasa receptora de linfoma anaplásico como nuevo
potential new target in inflammatory breast cancer. blanco potencial en este cáncer.
31
Now the ALK is certainly not known to be a molecular Esta enzima no es un objetivo conocido en el cáncer
target for breast cancer. It has been found, in fact, to de mama, pero descubrimos que se reorganiza, muta y
[be] rearranged, mutated, amplified in los --- amplifica en el linfoma anaplásico de células grandes,
anaplastic large cell lymphoma, neuroblastoma, and el neuroblastoma y el cáncer de pulmón no microcítico.
non-small cell lung cancer. Only in a very small En una fracción muy pequeña de pacientes con cáncer
fraction of patients with triple negative breast cancer, de mama triple negativo es amplificada o
sobreexpresada.
mostly amplified or overexpressed.
So where in preclinical work in collaboration with Dr. En un trabajo preclínico en colaboración con el Dr.
Petricoin at George Mason University, we evaluated Petricoin de la Universidad George Mason,
the protein expression level of this phospho-ALK. And comparamos el nivel de expresión proteica de la ALK
we compared this with non-small cell lung cancer fosforilada con el del cáncer de pulmón no microcítico,
where this drug --- drugs for ALK targeting had been para el que se han aprobado fármacos dirigidos a la
approved. We see the IBC actually clusters with non- ALK. Vemos que el CIM forma grupos y que el cáncer
small cell lung cancer different from the non-IBC no microcítico difiere del cáncer no inflamatorio de
breast cancer.
mama.
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So we went back to our models and looked at the Volvimos a nuestros modelos para analizar la
expression as well as the amplification level. We saw expresión y el nivel de amplificación. Notamos que el
that ALK, for example, in the Mary-X is overexpressed gen ALK de la línea Mary-X se sobreexpresa y que el
and is a different copy number in Mary-X as well as número de copias es diferente. Tanto en Mary-X como
IBC-01 and 02 new models being established for IBC. en IBC-01 y 02, establecimos nuevos modelos para el
CIM.
This prompted [us] to go back to the tissue that had
been collected at MD Anderson present in the
database to look at the gene expression. This is very
heterogenous and independent overall, appeared to
be from the subtypes.
Esto nos llevó a los tejidos recolectados en MD
Anderson, donde buscamos la expresión génica en la
base de datos. Es muy heterogénea e independiente
en general, debido a los subtipos.
33
So we went back and used the IBC-01 tumor Utilizamos los xenoinjertos tumorales IBC-01 para
xenografts in order to establish --- some proof of comprobar el concepto de que el crizotinib puede
concept that crizotinib can actually affect cell viability afectar la viabilidad y la supervivencia celulares, e
and survival and also can induce apoptosis in this inducir la apoptosis en este modelo tumoral particular.
particular tumor model.
So in conclusion, we showed that the histopathological Finalmente, demostramos que las características
characteristics of IBC is certainly characterized by histopatológicas del CIM son una extensa invasión
extensive dermolymphatic invasion and the formation dermolinfática y la formación de émbolos tumorales,
of tumor emboli, very critical for the lymphatic cruciales para la diseminación linfática del proceso
spreading in the metastatic process to be initiated. metastásico. Hay vías moleculares anormales
There are abnormal molecular pathways associated asociadas con angiogénesis, hipoxia, linfangiogénesis,
with angiogenesis, hypoxia, lymphangiogenesis, quimiocinas para la migración dirigida de las células
chemokines for the homing of cancer cells, growth cancerosas, receptores de factores de crecimiento y
factor receptors, and transcription factors. All of these factores de transcripción. Todos son campos de
represent an area for further investigation. For the investigación adicional. Para el tratamiento
standard treatment of HER2-positive patients, agents convencional de pacientes HER2-positivas, los agentes
like lapatinib definitely show activity as a single agent, como el lapatinib muestran actividad como agente
trastuzumab combination activity in primary recurrent único. El trastuzumab combinado para el CIM primario
IBC, representing now the standard neoadjuvant recurrente es hoy el manejo neoadyuvante estándar.
management of IBC patients. And novel targets are -- Se están identificando nuevos objetivos y es posible
- are being identified and it is possible that this will be que pronto se realicen ensayos clínicos que permitan
translated very soon in promising clinical trials that can mejorar el pronóstico global y la evolución de estas
improve the overall prognosis and the outcome of pacientes.
these patients.
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I want to acknowledge the support from the grant from Quiero agradecer las subvenciones del Estado de
the State of Texas, Rare Aggressive Breast Cancer Texas a la investigación del cáncer de mama agresivo
Research, and the American Airlines support of Susan y poco frecuente, y el apoyo de American Airlines a la
G. Komen Promise Grant to Fredika Robertson, who Donación Susan G. Komen de Fredika Robertson,
contributed most of this data and the new findings. quien contribuyó con datos y nuevos hallazgos.
And I welcome every one of you that wants to have Responderé cualquier consulta sobre información
any additional information about this terrible disease to adicional acerca de esta terrible enfermedad a través
contact us through our website. Thank you.
de nuestro sitio web. Gracias.
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