MONOGRAFÍA TÉCNICA

MONOGRAFÍA TÉCNICA
A LIZIN: UNA AUTÉNTICA INNOVACIÓN
EN EL CONTROL REPRODUCTIVO
DE LOS ANIMALES DE COMPAÑÍA
Í ndice
I NTRODUCCIÓN:
4
DESCUBRIMIENTO DE LA MIFEPRISTONA
5
AGLEPRISTONA
6
ABORTO PROVOCADO EN LA PERRA
7
SISTEMA REPRODUCTOR DE LA PERRA
8
MÉTODOS MÉDICOS PARA ABORTAR
11
VENTAJAS / INCONVENIENTES
15
ALIZIN: LA NUEVA GENERACIÓN DE ABORTIVOS
17
MECANISMO DE ACCIÓN
21
FARMACOCINÉTICA DE ALIZIN
23
ESTUDIOS CLÍNICOS
25
EFICACIA EN EL ABORTO PROVOCADO CANINO
26
EFICACIA DE ALIZIN EN OTRAS INDICACIONES
31
EN EL ABORTO PROVOCADO EN FELINOS
36
EN LA INDUCCIÓN DEL PARTO CANINO
37
EN LA HIPERPLASIA FIBROADENOMATOSA
39
SEGURIDAD
41
SEGURIDAD EN ANIMALES
42
SEGURIDAD EN USUARIOS
46
PREGUNTAS FRECUENTES
47
PROTOCOLO DE USO
48
REACCIONES IMPREVISTAS
50
OTRAS INDICACIONES
51
COMBINACIÓN CON OTROS PRODUCTOS
52
POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS
53
ALIZIN EN OTRAS ESPECIES
56
BIBLIOGRAFÍA
58
INTRODUCCIÓN
Durante años, los veterinarios han recurrido al uso de estrógenos para interrumpir gestaciones caninas
no deseadas. No obstante, cierto número de investigaciones han dejado entrever la posible aparición de
efectos secundarios graves después del tratamiento. En 1984, cuando se prohibió el empleo de derivados del
estilbeno, se suscitó la necesidad terapéutica de contar con medidas para provocar el aborto en la perra.
Las prostaglandinas pueden provocar el aborto mediante la regresión gradual del cuerpo lúteo. Son eficaces
sólo en la segunda mitad de la fase lútea y pueden causar efectos secundarios. Por lo tanto, se impone la
necesidad de contar con otros métodos farmacológicos.
Las antihormonas tienen la propiedad de unirse a receptores hormonales específicos sin generar ningún
mensaje o acción hormonal. Las antiprogestinas son esteroides sintéticos que se unen con gran afinidad
a receptores de progesterona sin causar ninguno de los efectos de ésta. En la perra se han estudiado dos
antiprogestinas: mifepristona (R U 486) y aglepristona (R U 534)1.
La mifepristona es un antagonista de la progesterona y los glucocorticoides. Es más potente como
antiprogestina que como anticorticoide. En ausencia de progesterona o cortisol, la mifepristona puede
presentar un efecto agonista moderado. La mifepristona se utiliza en sanidad humana.
La aglepristona es una antiprogestina que fue desarrollada por la investigación veterinaria de Roussel Uclaf,
específicamente para uso en animales. La aglepristona representa la segunda etapa del desarrollo químico,
derivada directamente de la prometedora molécula mifepristona.
4
DESCUBRIMIENTO DE LA MIFEPRISTONA (R.U 486)
R:
U:
486:
Mifepristona:
de Roussel
de Uclaf
el producto fue codificado inicialmente con 38486 pero
abreviado en 486 por el Dr. Beaulieu.
denominación genérica (fórmula molecular: C29 H35 NO2)
A comienzos del año 1975, en el Centro de Investigación de Roussel Uclaf, Georges Teutsch2 mejoró el
proceso de síntesis de los 19-noresteroides. A pesar de la dificultad inherente de la síntesis de esta clase de
moléculas, los investigadores no despertaron ningún interés por seguir indagando el control de la fertilidad
aparejado con esta familia de compuestos.
En 1976, G. Belanger, trabajando en el proceso de síntesis de la familia de los esteroides, halló que estas
moléculas 19-noresteroides presentaban una gran afinidad para los receptores glucocorticoideos.
En 1980, Roussel – Uclaf consideró prioritarias tres moléculas, RU 38140, RU 38473 y RU 38486, basando el
objetivo en evaluar su actividad antiglucocorticoidea. Sólo una de estas tres moléculas, RU 486, fue capaz
de resistir la actividad de la dexametasona y presentó una gran afinidad para los receptores de progesterona.
Después de una extensa serie de estudios en conejos, RU 486 se consideró antagonista de la progesterona,
dada su capacidad para unirse a los receptores sin inducir respuesta biológica alguna.
En 1982, Hermann publicó los primeros resultados sobre la actividad abortiva de RU 486 en mujeres gestantes.
Estos resultados fueron el punto de partida del desarrollo clínico de la molécula3.
En 1988, en sanidad humana se obtuvo la primera autorización de comercialización de RU 486 como
producto abortivo. Utilizado en solitario, su tasa de eficacia es del 80%, cifra que se eleva hasta el 99% en
combinación con prostaglandinas.
Debido a la gran presión ejercida en EE.UU. por los activistas antiaborto, el producto fue retirado del mercado.
En Francia, el ministro de sanidad humana decidió mantener su comercialización, al considerar que RU 486
era “propiedad moral de la mujer”4. En abril de 1989, RU 486 estaba disponible en el mercado francés, pero
sólo en centros médicos especializados. En EE.UU., Bill Clinton prometió a las mujeres que pronto podrían
disponer nuevamente de RU 486.
En 1994, el Consejo Demográfico Norteamericano decidió promocionar el producto, si bien revocó su decisión
en abril de 1997.
5
AGLEPRISTONA (ALIZIN®) R.U 534
Desde el descubrimiento de mifepristona (antiprogestina), los laboratorios Roussel-Uclaf han tratado
de mejorar esta prometedora molécula. El descubrimiento de los receptores uterinos de progesterona, el
efector molecular principal de una antiprogestina en mamíferos, cambió la situación considerablemente.
En 1986, el Dr. Lavaud5 fue el primer veterinario que obtuvo la autorización para utilizar RU 486 en un
estudio de campo en la perra6 (6 a 23 días después del apareamiento).
RU 486 se inyectó a la pauta posológica de 5 mg/kg de peso corporal, por vía intramuscular, durante tres
días consecutivos. Ninguna de las perras tratadas tuvo descendencia.
A pesar de que Roussel-Uclaf había logrado un candidato excelente (RU 486), seguían trabajando en
una “segunda mejor” molécula, más eficiente que la anterior con respecto al efecto abortivo, a la que se
asignó el código RU 534. La aglepristona (éste es su nombre genérico) es un esteroide sintético, una
molécula que procede directamente de la investigación de Roussel-Uclaf.
Los estudios clínicos en perras se iniciaron en 1992 en las cuatro facultades de veterinaria nacionales en
Francia. Hoechst-Roussel-Vet obtuvo en 1996 la autorización de comercialización de aglepristona.
La decisión de Roussel-Uclaf de abandonar definitivamente la producción de preparados abortivos, tanto
en sanidad humana como en sanidad animal, debido a la amenaza de boicot por parte de activistas,
hizo que este laboratorio vendiera la licencia de Alizin a Virbac.
6
ABORTO PROVOCADO EN LA PERRA
7
Sistema reproductor de la perra
C ICLO ESTRAL
El inicio de la pubertad en la perra sana tiene lugar entre 6 y 18 meses de edad. El intervalo
medio desde el inicio de un ciclo estral hasta el siguiente es de unos 7 meses (intervalo: 4 a 12
meses). El intervalo interestral puede ser regular o variable de una perra a otra. Las etapas del
ciclo estral son el proestro, el estro y el diestro (metaestro). La duración media del proestro es
de 9 días (período durante el cual la perra es sexualmente atractiva).
Fase
folicular
PROESTRO
2
ESTRO
3
ANESTRO
1
Fase
luteínica
METAESTRO
DIESTRO
4
FASE FOLICULAR
A medida que se desarrollan folículos terciarios en los ovarios, van produciendo estradiol
(pico plasmático en el proestro tardío). Los signos externos del proestro, como hiperemia
y edema vulvares y secreción vaginal sanguinolenta, se deben al incremento de las
concentraciones de estradiol.
LUTEINIZACIÓN PREOVULATORIA Y OVULACIÓN
La onda de impulso preovulatoria de LH se inicia 1 a 2 días después del pico de estradiol y
coincide con la declinación de la concentración de estradiol y el aumento de la concentración
de progesterona en el plasma. La mayoría de los óvulos caninos son ovulados en estado
inmaduro como ovocitos primarios.
8
FASE LUTEÍNICA
Las concentraciones de la progesterona procedente de los cuerpos lúteos aumenta en la
sangre periférica durante el resto del estro y el inicio del diestro (metaestro). En la perra
no gestante, la secreción de progesterona declina lentamente. Durante la parte inicial de
la fase luteínica, tiene lugar la transición de estro a diestro. La prolactina actúa como
factor luteotrópico en la segunda parte de la fase luteínica. La inhibición de la secreción
de prolactina causa una disminución brusca de la secreción de progesterona.
REGULACIÓN DE HORMONAS SEXUALES DURANTE EL CICLO
+
-
Hipotálamo
-
LHRH
Glándula
pituitaria
(lóbulo anterior)
-
Progesterona
+
Descarga cíclica
Nivel
basal
LH
FSH
FSH
Estrógeno
Ovulación
Ovario
LH
Cuerpo
lúteo
Ovulación
9
A NESTRO
El momento del inicio del anestro depende de los criterios que se estén utilizando para definir
el final de la fase luteínica. En todo caso, la transición de la fase luteínica al anestro es gradual
y varía considerablemente de una perra a otra.
P ERFIL HORMONAL EN LA PERRA
Anestro
Proestro
Estro
FSH
Diestro
Estradiol
LH
Progesterona
variable
0 a 17 días
A CONTECIMIENTOS PREIMPLANTACIÓN
3 a 21 días
2 meses
La cronología de los acontecimientos preimplantación y postimplantación se supone relativamente
uniforme en las perras cuando se considera en relación con el pico preovulatorio de LH y la
ovulación (D0) y (D2), respectivamente. Basándose en las presunciones de que la maduración
de los ovocitos tiene lugar dos días después de la ovulación y que los ovocitos no fertilizados
degeneran el 8º día, es probable que la fertilización se limite a un período de 3 días, entre D4
y D7 (2 a 5 días tras la ovulación) 25. El proceso de ovulación puede ocupar hasta 24 horas. En
los dos a cinco primeros días tras la ovulación, los ovocitos maduran; experimentan la primera
división meiótica y la extrusión del primer cuerpo polar, tras lo cual acontece la fertilización.
10
Métodos médicos para provocar
el aborto canino
Los métodos anticonceptivos generales (inclusive la anticoncepción poscoital) y la
inducción del aborto en perras son necesarios para impedir el nacimiento de camadas
no deseadas. Existen numerosos motivos que justifican estos protocolos: exceso de
población de mascotas, conservación del potencial reproductor en animales destinados
a la cría, viajes, apareamientos no deseados, etc...
ESTRÓGENOS
El benzoato de estradiol se ha utilizado durante muchos años para interrumpir una gestación
no deseada. Existen numerosas teorías sobre el mecanismo de acción que rige el aborto
provocado. Es probable que los estrógenos influyan sobre la pauta de motilidad de la unión
uterotubárica, que puede causar la expulsión de los óvulos prematuros dentro del útero o
retrasar el transporte de los óvulos a través de la trompa y, por lo tanto, la degeneración
de dichos óvulos7. La perra es especialmente vulnerable a este proceso debido al tiempo de
tránsito relativamente prolongado de los óvulos por la trompa (6 a 10 días)8. Los estrógenos
pueden influir sobre el entorno bioquímico de la trompa y el útero; pueden inducir alteraciones
histológicas en el lugar de implantación en el endometrio.
Aunque se han utilizado diversos estrógenos como abortivos en la perra durante muchos
años, pocos son los datos disponibles sobre la dosis necesaria. Para los propietarios de los
animales, la ampliación del estro es un efecto secundario desfavorable de los estrógenos.
Existe también un riesgo elevado de aparición de hiperplasia endométrica quística y piómetra
tras la administración.
P ROSTAGLANDINAS
La administración repetida de prostaglandinas durante la segunda mitad de la fase luteínica
del embarazo puede provocar el aborto en la perra. Estos fármacos se están utilizando cada
vez más en animales de compañía a pesar de la posibilidad de que causen efectos secundarios
graves.
La administración frecuente de prostaglandinas, tanto naturales como sintéticas, durante la
segunda mitad de la fase luteínica en la perra, causa una luteolisis gradual y completa y, por
lo tanto, la reducción de la concentración plasmática de progesterona 9. La prostaglandina F 2
alfa afecta también a la musculatura lisa con posible aparición de contracciones uterinas. Es
probable que este mecanismo, en combinación con la dilatación del cuello uterino, sea el
fundamento del aborto inducido por la administración de PGF 2.
11
Cuando se utiliza PGF 2 como abortivo no sólo es importante la dosis sino, sobre todo, la frecuencia
de administración. La administración de PGF 2 en una fase inicial del embarazo, entre los días
5 y 17, es ineficaz. Un inconveniente importante derivado del empleo de PGF 2 y su análogo es
la aparición de efectos secundarios. Se han descrito los signos clínicos siguientes: salivación,
vómito, diarrea, hiperpnea y ataxia. Aunque la administración de atropina contrarresta los
efectos negativos de las prostaglandinas, antagoniza también la contractilidad uterina.
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROGESTERONA: EPOSTANO
El epostano (WIN 32.729) es un nuevo producto químico, que según se ha comprobado, inhibe
la síntesis de los esteroides. Provoca el aborto reduciendo la producción de progesterona 10.
Actualmente, el epostano no está disponible en general.
El epostano inhibe la enzima 3-beta-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa, que participa en la
esteroidogénesis. En ésta, el colesterol se convierte en pregnenolona, a partir de la cual se forma
progesterona por la acción de esta enzima. Tanto la pregnenolona como la progesterona pueden
convertirse en andrógenos y corticosteroides 11. Los inhibidores de la 3-beta-hidroxi-esteroidedeshidrogenasa (epostano) reducen la formación de progesterona a partir de la pregnenolona.
El descenso de la concentración plasmática de progesterona da lugar a una disminución de la
producción de andrógenos y corticoides. La administración de dosis de epostano durante el
metestro provoca el aborto en la perra. La administración de este fármaco durante el metestro
ocasiona un descenso irreversible de la concentración plasmática de progesterona. Un efecto
secundario grave en perras tratadas con este producto por vía subcutánea es la aparición de un
absceso voluminoso en el lugar de inyección.
DERIVADOS ERGOLÍNICOS: BROMOCRIPTINA, CABERGOLINA
Los derivados ergolínicos inhiben la secreción de prolactina por estimulación directa de los
receptores de dopamina localizados en células hipofisarias que sintetizan y segregan prolactina 12.
La supresión de la secreción de prolactina causa la pérdida del apoyo luteotrófico del cuerpo
lúteo. La administración de derivados ergolínicos en perras a partir de la segunda mitad de la
fase luteínica causa una reducción de la concentración plasmática de progesterona y aborto en
las perras gestantes13. La administración de bromocriptina durante 4 días, o cabergolina durante
5, a partir del día 42 provoca aborto. Tanto la bromocriptina como la cabergolina ejercen una
influencia dopaminérgica en el sistema nervioso central. Dosis elevadas de bromocriptina causan
vómito, náusea, anorexia y polidipsia14. Los efectos secundarios de la cabergolina son menos
graves que los de la bromocriptina.
12
ANTAGONISTAS DE LA LHRH: DETIRELIX Y RS 15378
El empleo de antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) se
encuentra en una etapa de desarrollo muy inicial. La hormona liberadora de hormona
luteinizante estimula la síntesis y la liberación de sustancias gonadotróficas y, de este modo,
afecta indirectamente a la síntesis de hormonas esteroideas en las gonadas. Los antagonistas
del lugar receptor de LHRH (análogos sintéticos de LHRH) reducen la concentración de
sustancias gonadotróficas y hormonas esteroideas circulantes en el curso de dos horas tras
su administración 15. Se han descrito y utilizado dos productos: Detirelix y RS 15378. Detirelix
suprime la función luteínica a partir del día 20 de embarazo. Una administración única en la
fase luteínica media ocasiona resorción y aborto. La gestación se logra cuando se administran
prostaglandinas en combinación con Detirelix 15. Un inconveniente de Detirelix es la necesidad
de administrar dosis elevadas para obtener el efecto deseado. También activa la desgranulación
de los mastocitos, al tiempo que libera histamina y genera mediadores inflamatorios. En
comparación, RS 15378 parece más potente y seguro.
AGENTES ANTIMITÓTICOS
El 2 fenil-triazol iso-indol y las isoquinoleínas pertenecen a una familia de compuestos
productores de efecto abortivo. En la perra se han investigado cuatro de estos compuestos. La
2-4-clorofenil-5-triazol isoquinoleína (Privaprol®) ejerció una potente actividad abortiva tras
una administración única. El mecanismo de acción de esta molécula ocasiona la degeneración
del producto de la concepción, que es absorbido o expulsado. Su actividad se desarrolla tras
la implantación de los óvulos en el útero. Privaprol® se utilizó tras la prohibición del uso de
estrógenos o derivados del estilbeno. En un cierto número de investigaciones se ha dejado
entrever que con el uso de Privaprol® aparecen efectos secundarios graves, como piómetra, en
las perras tratadas 16.
TAMOXIFENO
El tamoxifeno, un antiestrógeno puro (sin efecto agonista) posee una mayor afinidad
para el receptor estrogénico que la del agonista fisiológico, estradiol. El grupo fenilo del
tamoxifeno ocupa una posición y una organización espacial de gran importancia en la función
antihormonal 27.
13
TRATAMIENTOS CORTICOSTEROIDEOS
Se ha observado que la administración de glucocorticoides provoca el aborto en la perra cuando se
administran dosis de 5 mg/kg por vía intramuscular cada 12 horas los días 30 o 45 de gestación.
La dexametasona se administró por vía oral a partir del día 35 de embarazo a una dosis de 0,2
mg/kg dos o tres veces al día durante cinco días, seguido de otros tres a cinco días, durante
los cuales la dosis fue reduciéndose progresivamente hasta 0. Se desconoce su mecanismo de
acción preciso. La dexametasona puede producir un efecto luteolítico directo o indirecto. La
eficacia de este tratamiento es satisfactoria, si bien se acompaña de los conocidos efectos
secundarios inducidos por los corticoides (polifagia, polidipsia y poliuria). Es imprescindible
obtener información adicional para determinar el mecanismo de acción preciso, el efecto sobre
la fertilidad futura y si el tratamiento con dexametasona debe recomendarse o no como método
alternativo para provocar el aborto en caso de que no se disponga de otras alternativas 17.
DIFERENTES NIVELES DE ACCIÓN DEL ABORTO MÉDICO
PROVOCADO EN LA PERRA
Hipotálamo
Antagonistas de LHRH
Detirelix
LHRH
Glándula
pituitaria
LH
Prolactina
Ovario
Progesterona
Útero
Antiprolactínicos
Derivados ergolíticos:
(Bromocriptina)
(Cabergolina)
Efecto luteolítico:
Prostaglandinas
Inhibidores de la síntesis de
progesterona (Epostano)
Corticoides
Agentes antimitóticos:
Isoquinoleína
Estrógenos
14
V entajas / inconvenientes
de los métodos médicos
MOLÉCULAS
VENTAJAS
INCONVENIENTES
Ampliación del estro.
Hipoplasia de la médula ósea.
Hiperplasia endométrica
quística.
Piómetra
Administraciones repetidas.
ESTRÓGENOS
Eficaces antes de la
implantación de los óvulos
en el útero.
PROSTAGLANDINAS
Eficaces durante la segunda
mitad de la fase luteínica.
ANTIPROLACTINAS
Eficaces a partir de la segunda
mitad de la fase luteínica.
Ineficientes durante la primera
mitad de gestación.
Actividad en el sistema nervioso
central.
Náusea, apatía, anorexia,
polidipsia.
Administraciones orales
repetidas.
Epostano
Eficaz antes de la implantación
de los óvulos en el útero.
Por vía parenteral, absceso
voluminoso.
Inyecciones repetidas.
Detirelix
Eficaz en 20 días
de gestación.
Necesidad de dosis elevadas.
Desgranulación de los
mastocitos.
Liberación de mediadores
inflamatorios.
Ausencia de actividad hormonal.
10 a 12 días tras el
apareamiento.
Efectos secundarios graves.
Piómetra.
TAMOXIFENO
Eficaz en la fase inicial del
embarazo.
Administraciones repetidas por
vía oral.
CORTICOIDES
Se ha utilizado dexametasona.
Mecanismo de acción
desconocido.
Tres veces al día durante 5 días
por vía oral, seguido de otros
5 días.
Polifagia, polidipsia y poliuria.
DERIVADOS ERGOLÍNICOS
INHIBIDORES DE LA
SÍNTESIS DE
PROGESTERONA
ANTAGONISTAS DE LA LHRH
AGENTES ANTIMITÓTICOS
Posibilidad de disminuir
los efectos secundarios por
inyección de atropina.
Salivación, vómito, diarrea,
molestias respiratorias.
Administraciones repetidas.
De los diferentes métodos médicos para provocar el aborto, sólo las prostaglandinas son eficaces;
sus efectos secundarios son escasos y se hallan completamente a disposición de los veterinarios. No
obstante, sólo pueden administrarse en la segunda mitad de la fase luteínica. Desde 1996 se dispone
en sanidad animal de una nueva generación de molécula antiprogestínica, la aglepristona, dotada de
potente actividad abortiva.
15
ALIZIN®
LA NUEVA GENERACIÓN DE ABORTIVOS
17
MARCA REGISTRADA
A LIZIN®
NOMENCLATURA Y DESCRIPCIÓN
Aglepristona: denominación genérica.
R U 46534 o R U 534: denominación codificada de Roussel-Uclaf.
Nomenclatura química de Abstracts: (11ß, 17 ß, Z)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-17hidroxi-17-(1-propenil)-estra-4,9-dien-3-ona.
Fórmula molecular: C29 H37 NO 2
La aglepristona es un esteroide sintético dotado de acción antiprogesterona por
competencia con la progesterona en los receptores de ésta. Por una
parte se manifiesta como un potente antagonista progestínico y por otra, carece de
efecto agonista incluso a dosis elevadas.
RU 534 posee una afinidad de unión relativa (AUR) muy potente para el receptor
progestágeno uterino de la perra, la gata y la coneja.
Sustancias
Progesterona
RU 534
RU 486
% AUR
Perra
100%
312%
446%
Gata
100%
926%
1.221%
Por convención, la AUR de la sustancia de referencia se considera del 100%.
AUR elevada para el receptor glucocorticoideo tímico (1,2 veces superior a dexametasona),
AUR moderada para el receptor androgénico prostático (12 veces inferior a testosterona), AUR
desdeñable para el receptor mineralocorticoideo renal (1.000 veces inferior a aldosterona) y
AUR desdeñable para el receptor estrogénico uterino (3.000 veces inferior a estradiol).
Se trata de un esteroide de la serie de sustitutos 11ß de 19 noresteroides con actividad
antiprogestágena.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Forma física: polvo blanco a débilmente amarillo.
Solubilidad: en varios disolventes. Prácticamente insoluble en agua (< 0,01 mg/ml); muy soluble
en disolventes orgánicos (> 1.000 mg/ml en cloroformo).
Principio activo:
Excipiente:
18
RU 46534
3g
Etanol
10 ml
Aceite de maní csp 100 ml
FORMA FARMACÉUTICA Y PRESENTACIÓN
Solución oleoalcohólica inyectable
Presentaciones: vial de 10 ml
19
ESTRUCTURAS QUÍMICAS DE PROGESTERONA Y AGLEPRISTONA
ESTRUCTURA QUÍMICA DE PROGESTERONA
ESTRUCTURA QUÍMICA DE AGLEPRISTONA
Masa molecular relativa de aglepristona: 431,63.
20
Mecanismo de acción de Alizin
Se ha formulado la hipótesis, basada predominantemente en estudios de experimentación animal,
que una interrupción corta del suministro de progesterona al útero humano grávido causaría una
lesión irreversible en el endometrio decidualizado, conducente a la evacuación del producto de la
concepción 18.
FIJACIÓN DE AGLEPRISTONA EN LOS RECEPTORES DE PROGESTERONA UTERINOS
Debido a su gran afinidad para los receptores de progesterona uterinos, aglepristona se fija
en ellos prioritariamente y, en consecuencia, bloquea cualquier señal. En su presencia, el
endometrio deja de recibir influencias de la progesterona, lo que imposibilita el mantenimiento
de la gestación. En la gestación inicial, aglepristona inhibe los cambios en el endometrio y
modifica las secreciones uterinas impidiendo de este modo la implantación de los óvulos. La
administración de aglepristona en una fase tardía de la preñez impide que la progesterona
mantenga la gestación y, en consecuencia, induce un aborto verdadero con expulsión de los
fetos19.
ACCIÓN EN EL NIVEL HIPOTALÁMICO - HIPOFISARIO
La consecuencia del aborto provocado con aglepristona es el cese prematuro de la función
luteínica. La luteolisis secundaria al aborto o la resorción puede guardar relación con la
liberación uterínica de cantidades luteolíticas de la prostaglandina PGF 2 alfa 20. Basándose en
la observación de la disminución de la amplitud y la frecuencia de las ondas de impulso de LH
y la secreción de LH en humanos durante el tratamiento con RU 486, se ha especulado que la
luteolisis prematura puede constituir un efecto del agonista de receptores de progesterona en
el nivel hipotalámico – hipofisario 21-22. No se dispone de estudios pormenorizados en perros
sobre el efecto de antagonistas de los receptores de progesterona sobre el eje hipotalámico
– hipofisario – ovárico. No obstante, el acortamiento observado del intervalo interestral que
se asocia al tratamiento con aglepristona permite suponer también una influencia del eje
hipotalámico – hipofisario – ovárico. La progresión desde el anestro precoz hasta el anestro
tardío en la perra se asocia a un incremento de la FSH circulante, sin elevación concomitante
de la concentración basal de LH. Esto indica que un incremento de la FSH circulante es un
fenómeno crítico necesario para el inicio de la foliculogénesis ovárica y, en consecuencia, para
la terminación del anestro. Por lo tanto, puede formularse la hipótesis de que el acortamiento
del intervalo interestral, inducido por aglepristona, es consecuencia directa o indirecta del
incremento de la liberación de FSH hipofisaria 23.
21
Competencia para la fijación en receptores de progesterona
PROGESTERONA
AGLEPRISTONA
MENSAJE
AUSENCIA DE MENSAJE
REPRESENTACIÓN DE LA SUSTITUCIÓN DE
PROGESTERONA POR AGLEPRISTONA
A CTIVIDAD ANTIPROGESTERONA
In vitro, muestra una afinidad 3 veces superior para el receptor prostagénico preparado a partir
del útero de la perra, y 3,8 y 9 veces superior en la coneja y la gata, respectivamente, en
comparación con progesterona.
In vivo, en la rata preñada, una dosis de 10 mg/kg de peso corporal por vía parenteral subcutánea
provoca el aborto en todos los animales tratados.
Estos estudios han revelado que en la perra tiene lugar una reñida competencia entre
aglepristona y progesterona natural por los receptores uterínicos (la tasa de fijación es 3
con aglepristona frente a 1 con progesterona). En la gata, la tasa de fijación es 9. No se han
observado efectos antiglucocorticoideos en la rata a dosis de hasta 30 mg/kg/día durante 4 días
por vía subcutánea.
El perfil farmacológico de aglepristona revela una potente actividad antiprogestágena, tanto
in vitro como in vivo, por administración oral o subcutánea. Esta propiedad concuerda con la
indicación terapéutica propuesta, concretamente el aborto provocado en la perra.
22
P ROPIEDADES ANTIPROGESTINA DE AGLEPRISTONA
AGLEPRISTONA, UN ANTAGONISTA DE LA PROGESTERONA
FIJACIÓN EN LOS
RECEPTORES DE
PROGESTERONA UTERINOS
EFECTO CENTRAL SOBRE EL EJE
HIPOTALÁMICO - HIPOFISARIO
(RECEPTORES HIPOTALÁMICOS)
Farmacocinética de Alizin
Seguimiento de las concentraciones plasmáticas de RU 534 durante el efecto de la administración
preclínica.
Determinación de los parámetros farmacocinéticos (C max, T max, AUC, TPM) y relación entre los efectos
farmacocinéticos y terapéuticos. Estos estudios se realizaron en 24 perras Beagle gestantes, divididas
en 4 grupos de 6 animales cada uno.
Sustancia
RU 534
RU 534
RU 534
RU 534
Grupos (n=6)
Grupo1
Grupo2
Grupo3
Grupo4
Tasa posológica
20 mg/kg/d
10 mg/kg/d
5 mg/kg/d
5 mg/kg/d
Nº de inyecciones Vía
1
2*
3*
1
SC
SC
SC
SC
1 inyección / día repetida tras un intervalo de 24 horas.
23
Las muestras de sangre se extrajeron en D0 (día de la primera inyección), seguido de 8h, 24h, 48h,
72h, 96h, 7d, 8d, 9d, 10d, 11d, 15d, 18d, 22d, 25d, 29d, 32d y 49d tras la primera inyección.
Debido al número variable de inyecciones entre los grupos se decidió prescindir del análisis
compartimental (modelo monocompartimental o bicompartimental).
Los resultados son los siguientes:
Cmax (ng/ml)
Grupo1
Grupo2
Grupo3
Grupo4
Tmax (día)
2,2
2,7
3,2
1,7
284,5
287,3
210
67,3
TPM(día)
AUC (ng/ml x d)
5,7
6,2
5,9
4,5
1.080,8
862,6
772,3
260,7
El grupo 2 sigue la tasa posológica recomendada de Alizin. Después de dos inyecciones de 10 mg/kg/
día con un intervalo de 24 horas, la concentración plasmática máxima (Cmax) se sitúa en torno a 280
ng/ml. Este pico se alcanza en el curso de 2,5 días (T max). El tiempo de permanencia medio (TPM) es
de unos 6 días, incluyendo el tiempo de absorción medio a partir del lugar de inyección.
Grupo1
Grupo2
Grupo3
Grupo4
% abortos
Período transcurrido hasta la
aparición del aborto
100%
100%
83,3%
0%
5 días
3 días
4 días
/
Los resultados revelaron que aglepristona sigue una cinética lineal debido a que el pico de
concentración (C max observada) es proporcional a la dosis y aparece en un período de tiempo (Tmax
observado) independiente de la dosis después de una sola administración. C max, T max y AUC son
comparables cuando RU 534 se inyecta una sola vez (20 mg/kg) o dos veces, a razón de 10 mg/kg,
con un intervalo de 24 horas. Los valores AUC desde D0 hasta el día de la expulsión son diferentes
en las perras tratadas con una inyección única (5 mg/kg) y las que reciben 20 mg/kg (1 inyección o
2 inyecciones de 10 mg/kg) o 15 mg/kg (3 inyecciones de 5 mg/kg). Con la tasa posológica baja de
5 mg/kg no se produce la expulsión completa.
La tasa posológica de RU 534 a razón de 20 mg/kg de peso corporal inyectados una sola vez es
comparable con la de 10 mg/kg de peso corporal inyectados dos veces con un intervalo de 24 horas.
Tras la administración de una tasa posológica de 10 mg/kg (dosis indicada en la etiqueta), la
excreción es muy lenta. Sólo el 60% de la dosis administrada se excreta durante los 10 primeros días,
y en torno al 80% durante 24 días.
La excreción tiene lugar fundamentalmente por vía fecal (en torno al 90%), mientras que la excreción
urinaria tiene menor importancia (7%). Este hecho concuerda con nuestros conocimientos sobre la
excreción de hormonas esteroideas. La lentitud de la excreción se explica por la notable lipofilia y la
casi segura existencia de un ciclo enterohepático.
24
ESTUDIOS CLÍNICOS
25
Eficacia en el aborto provocado canino
Fieni24 “Una nueva molécula para inducir aborto en la perra: aglepristona; estudio
clínico de eficacia y seguridad”.
Material y métodos
Se realizó un estudio controlado y abierto en 104 perras, en las cuatro facultades veterinarias francesas,
Nantes, Alfort, Toulouse y Lyon. La exploración ecocardiográfica confirmó la gestación en 69 de las 104
perras.
Diseño del protocolo
Las perras reclutadas se dividieron en dos grupos: grupo 1 (gestación no confirmada) y grupo 2 (gestación
confirmada). Las perras recibieron dos inyecciones de Alizin, estrictamente por vía subcutánea, con un
intervalo de 24 horas, a la tasa posológica de 10 mg (0,33 ml/kg) de aglepristona/kg/día.
Resultados
Grupo 1: De las 35 perras con gestación no confirmada, 20 estaban realmente grávidas. La
resorción embrionaria se produjo en la totalidad de los 20 animales, lo que equivale a una
eficacia del 100%.
El 8% de las perras mostró una leve secreción vulvar serosa al cabo de 24-48 h de la primera
inyección.
En el 12% la secreción vulvar serosa leve apareció 72 a 96 horas tras la primera inyección.
Los propietarios no advirtieron la presencia de las secreciones vulvares serosas.
Grupo 2: Abortaron 66 de las 69 perras con gestación confirmada, lo que equivale a una
eficacia del 95,7%.
La expulsión fetal se produjo en el curso de 7 días tras la primera inyección. Cuanto más
avanzada estaba la gestación tanto más rápidamente se producía el aborto.
El 12% de las perras mostró secreción vulvar al cabo de 24 a 48 horas de la primera
inyección.
El 32% mostró secreción vulvar al cabo de 72 a 96 horas de la primera inyección. El aborto
se siguió de los signos característicos que se observan en un parto (expulsión fetal, anorexia
leve y congestión mamaria). Cinco de 88 perras presentaron metritis clínica, proceso que
curó en el curso de dos meses después del tratamiento.
26
Consecuencias sobre las funciones reproductoras
Ausencia de modificaciones exceptuando un intervalo interestrual más corto (1 a 3 meses
más corto). Podía observarse que en las perras se restablecía el estro ya en el D45 tras la
terminación de la gestación.
CONCLUSIÓN
Alizin es un tratamiento abortivo sumamente eficiente en la perra, desde el día del
apareamiento hasta el día 45.
El uso de Alizin en la gestación precoz (antes de D22) induce resorción embrionaria
(eficacia del 100%).
El uso de Alizin en la gestación tardía (D22 a D45) induce aborto en menos de 7 días
en el 95,7% de las perras tratadas.
No se observaron efectos secundarios, cambios en la incidencia de infecciones uterinas
(2 a 5%) ni efectos tóxicos sobre la médula ósea, el riñón y el hígado. Tampoco se
identificaron repercusiones sobre las futuras funciones reproductoras.
Fieni29 “Evaluación de la función reproductora mediante abortos provocados en
perras con el uso de una antiprogestina: aglepristona (Alizin)”.
Material y métodos
Estudio de campo realizado en consultorios veterinarios sobre abortos provocados en la mitad
de la gestación.
Número de animales: 124 perras (tiempo gestacional medio: 30,1 días).
Protocolo de uso: Dos inyecciones S.C. de 0,33 mg/kg (es decir, 10 mg/kg), con un intervalo
de 24 horas.
Resultados
El aborto fue confirmado en 117 perras por ecografía uterina al cabo de 14 días de la primera
inyección de Alizin.
Tolerabilidad local: El 9% de las perras presentó reacción inflamatoria indolora en el lugar de
inyección, que se resolvió en el curso de dos meses después del tratamiento. Las perras que
sufrieron reacciones locales habían recibido un mayor volumen de Alizin.
27
El 8% de las perras presentaba depresión y anorexia leves (fenómeno del aborto).
La incidencia de infección uterina fue del 1,6% (2 perras presentaron metritis).
No se identificó ningún signo biológico de efecto tóxico sobre la médula ósea y el metabolismo
hepático y renal.
CONCLUSIÓN
El aborto provocado con Alizin en medio de la gestación fue sumamente eficaz, con
una tasa superior al 94,4%.
Alizin es bien tolerado y carece de efectos secundarios sobre la salud global del
animal.
Alizin carece de efectos tóxicos sobre la médula ósea, y el metabolismo hepático y
renal.
No influye sobre la prevalencia de las infecciones uterinas.
Fieni30 “Eficacia, seguridad y cinética hormonal en el aborto provocado en perras
con una antiprogestina: aglepristona (RU534)”.
Material y métodos
Número de animales: 14 perras divididas en dos grupos. En siete animales la gestación se hallaba
en el comienzo y en otros siete, en medio. En cada grupo, cinco perras recibieron Alizin y dos
animales de control, placebo.
Protocolo de uso: Dos inyecciones S.C. de 0,33 ml/kg (10 mg/kg), con un intervalo de 24 h.
Resultados
Grupo tratado al principio de la gestación: La resorción embrionaria se produjo en todas las
perras tratadas.
Grupo tratado en la mitad de la gestación: La expulsión fetal tuvo lugar en todas las perras
tratadas en el curso de 60 a 132 horas tras la primera inyección. No se observaron signos
clínicos relacionados con el aborto. Sólo se observaron secreciones vulvares mucoides pardas
24 horas antes de la expulsión fetal, que persistieron durante 3 a 5 días. Intervalo interestral
significativamente acortado. No se detectaron cambios en las concentraciones de progesterona,
prostaglandinas, oxitocina y cortisol en el curso de 24 horas después del tratamiento. En el curso
de 12 horas se detectó secreción de prolactina.
28
CONCLUSIÓN
Aunque la aglepristona actúa en el útero, su mecanismo no se basa en un proceso de
luteolisis, en una reacción inflamatoria local ni en la recuperación de contracciones
uterinas (PGF2 alfa u oxitocina).
El aborto provocado con aglepristona puede estar vinculado al metabolismo de los
estrógenos o a una reacción inmunológica local.
Galac23 “Aborto provocado en la mitad de la gestación en perras con aglepristona, un
antagonista de los receptores de progesterona”.
Material y métodos
Número de animales: Seis con gestación confirmada.
Protocolo de uso: Dos inyecciones S.C. de 0,33 ml/kg (10 mg/kg), con un intervalo de 24
horas.
Tratamiento: Unos 30 días después de la ovulación.
Resultados
Todos los abortos fueron provocados en el curso de 3 a 7 días tras la primera inyección.
El tratamiento con Alizin fue bien tolerado.
No se observaron efectos secundarios excepto una leve secreción vulvar mucoide. Tampoco se
registraron cambios en la concentración plasmática de progesterona después del tratamiento.
La concentración plasmática de prolactina fue elevada en el curso de 24 a 48 horas después del
tratamiento y regresó a los valores basales en uno a dos días. El intervalo interestral se acortó.
El aborto provocado con aglepristona causó el cese prematuro de la función luteínica.
CONCLUSIÓN
Se demostró que el aborto provocado con Alizin en la mitad de la gestación era seguro
y muy eficiente.
El aborto se produjo en el curso de 7 días tras la primera inyección.
La aglepristona podría ejercer una acción en el nivel hipotalámico – hipofisario.
29
Hubler31 Prevención de la gestación en perras con el antagonista de progesterona,
aglepristona (Alizin).
Material y métodos
Número de animales: Se trató con Alizin a 93 perras a causa de un emparejamiento incorrecto.
Protocolo de uso: Dos inyecciones S.C. de 0,33 ml/kg (10 mg/kg), con un intervalo de 24
horas.
Tratamiento: Antes del D28 de gestación.
Se entró en contacto con los propietarios 2 semanas y 6 a 12 meses después del tratamiento.
Resultados
Se observó gestación en una sola perra.
Un total de 51 perras presentó efectos secundarios de menor entidad (picor transitorio, secreción
vulvar, reducción del apetito). El tratamiento no repercutió sobre la fertilidad ulterior. Tampoco
influyó sobre la incidencia de metropatías.
CONCLUSIÓN
Alizin es un tratamiento eficaz y seguro para el aborto precoz en la perra; éxito
superior al 98,9% y efectos secundarios de entidad menor.
30
Eficacia de Alizin en otras indicaciones
INTRODUCCIÓN
Las observaciones y los estudios preliminares permitieron que varios investigadores ampliaran
el uso de aglepristona a las indicaciones siguientes:
Metritis posestrual canina
Teniendo en cuenta el papel que desempeña la progesterona en la inducción de la metritis
posestrual, se consideró la posibilidad de utilizar esta antiprogestina en el tratamiento
de la enfermedad. Se había observado con anterioridad que la perra afectada de piómetra
presentaba niveles de progesterona elevados. En consecuencia, el uso de aglepristona,
dotada de propiedades antiprogestina, podía reducir dichos niveles y resultar adecuado en
el tratamiento de esta enfermedad.
Aborto felino
En estudios in vitro se ha demostrado que la aglepristona compite con los receptores
de progesterona en el útero, con una tasa de fijación de 9 (frente a 1 con progesterona
en la gata). En consecuencia, se decidió estudiar adicionalmente el efecto abortivo de
aglepristona en gatos.
Inducción del parto
Teniendo en cuenta el importante papel que desempeña la progesterona en el mantenimiento
del embarazo, se utilizaron antiprogestinas para inducir el parto. Se comprobó que la
mifepristona (RU 486) induce el parto en humanos.
Hiperplasia fibroadenomatosa felina
Debido a que la hiperplasia fibroadematosa felina depende de la progesterona, se propuso
tratar esta enfermedad mediante supresión de la fuente de progestina 32.
El tratamiento se basó en inyecciones de Alizin a la tasa posológica de 10 mg/kg en 4
o 5 días consecutivos. Al cabo de unos 5 días tras la primera inyección se observó una
reducción significativa del tamaño del tejido mamario.
31
Tratamiento de la posmetritis y la piómetra canina
ESTUDIO Nº 1
Hoffmann 33 “Uso de la antiprogestina, aglepristona, en el tratamiento conservador de
la piómetra en la perra”.
Material y métodos
Este estudio fue realizado en los centros siguientes:
Universidad de Giessen, Alemania.
Facultad de Veterinaria de Nantes, Francia.
Facultad de Veterinaria de Uppsala, Suecia.
Universidad de Lieja, Bélgica.
Sólo se incluyó en el estudio a perras que hubiesen presentado piómetra durante la fase
reproductora del diestro (concentraciones de progesterona ≥ 1,0 ng/ml de plasma (3,179 nmol/
l) y líquido detectable en la luz uterina en el examen ecográfico; la piómetra puede adoptar
indistintamente una forma cerrada o abierta).
Protocolo de uso: Alizin a razón de 10 mg por kg en D1 y D2, con un intervalo de 24 h. El segundo
tratamiento y, en caso necesario, el tercero se administraron en D7 y D14, respectivamente.
Se registraron la luz uterina máxima detectable (mm) y el diámetro total del útero en el lugar de
la luz máxima detectable (mm). Se consideró éxito total si ya no se detectaba líquido en la luz
uterina el día 14 y el estado clínico general mejoraba hasta una puntuación ≥ 3.
Las puntuaciones se basaron en lo siguiente:
Estado general: puntuación 1 a 4 (1: intensamente menoscabado; 2: menoscabado; 3:
algo menoscabado; 4: normal).
Ingestión de alimentos: puntuación 1 a 4 (1: intensamente reducida; 2: reducida; 3:
levemente reducida; 4: normal).
Glándulas mamarias: puntuación 1 a 4 (1: evidentemente agrandadas; 2: agrandadas; 3:
algo agrandadas; 4: no agrandadas).
Secreción vulvar: puntuación 1 a 4 (1: evidentemente visible; 2: visible; 3: algo visible;
4: no visible).
Resultados
Número total de perras y asignación a las categorías I (tratamiento satisfactorio), II
(tratamiento insatisfactorio), III (retirada por no satisfacer los criterios de inclusión) y IV
(no inclusión a causa de desviaciones del protocolo clínico estandarizado).
32
CONCLUSIÓN
El tratamiento fue satisfactorio en 25 perras; una mejoría general rápida, con
normalización de la ingestión de alimentos y agua, discurrió paralelamente a un
incremento de la secreción vulvar, que indujo la desaparición de una luz uterina
detectable dentro del período de observación.
ESTUDIO Nº 2
Fieni34 “Uso clínico de antiprogestinas en el tratamiento de metritis / piómetra en la
perra”.
Objetivo: Evaluar la eficacia y la seguridad de Alizin en combinación con prostaglandina
PGF2 alfa34 en procesos infecciosos uterinos (metritis y piómetra) en perras presentadas en los
servicios de la facultad de veterinaria.
Materiales y métodos
Se distribuyó en tres grupos a 55 perras con metritis posestrual:
Grupo 1:
Grupo 2:
Grupo 3:
Metritis
(secreción vulvar mucopurulenta
sin agrandamiento de la luz
uterina en el examen ecográfico)
Piómetra abierta
(secreción vulvar mucopurulenta con
agrandamiento de la luz uterina en el
examen ecográfico)
Piómetra cerrado
(agrandamiento de la luz uterina en el
examen ecográfico sin secreción vulvar)
n = 11
n = 28
n = 15
n = 11 perras
10 mg/kg S.C. de aglepristona
en D1, D2 y D8.
14 perras
10 mg/kg S.C. de
aglepristona en D1,
D2 y D8.
14 perras
10 perras
5 perras
tratamiento adicional
10 mg/kg S.C. de recibieron tratamiento
de D3 a D7 con
aglepristona los días adicional de D3 a D7
con cloprostenol.
1 μg/kg S.C. de
1, 2 y 8.
cloprostenol.
Los criterios de eficacia en D14, D28 y D90 fueron los siguientes:
Recuperación del buen estado general
Ausencia de secreción vulvar
Ausencia de agrandamiento de la luz uterina.
Control y tratamiento en caso de fracaso
D14: 10 mg/kg S.C. de aglepristona
D28: 10 mg/kg S.C. de aglepristona
D90: control final en caso necesario.
33
Resultados
En cada una de las perras con piómetra cerrada, con las dos primeras administraciones de
aglepristona el tiempo medio hasta la dilatación del cuello uterino era de 26 ± 13 horas. El
tiempo mínimo era de 4 horas tras la primera administración de aglepristona y en ninguna de las
perras se dilató el cuello uterino al cabo de 48 horas.
Tasa
Tiempo medio hasta la
dilatación del cuello uterino
Intervalo
(horas)
26± 13 horas
4 - 48
15/15
100%
En el caso de perras con piómetra abierta o cerrada, el tratamiento adicional con clorpostenol
entre D3 y D7 mejoró la tasa global de éxitos:
Tratamientos
Día 14
Día 28
Día 90
Aglepristona
3/19
15,8%
9/19
47,4%
12/19
63,3%
Aglepristona
Cloprostenol
9/24
37,5%
19/24
79,2%
21/24
87,5%
La tasa de éxitos en D14 fue muy baja en las perras con piómetra cerrada (20%) en comparación
con las que presentaban piómetra abierta (50%); sin embargo, la tasa de éxitos en D90 fue
superior en los casos de piómetra cerrada, con un 90% en comparación con un 86% en las perras
con piómetra abierta. También se observó esta diferencia cuando las perras eran tratadas con
aglepristona sola.
Aglepristona
Cloprostenol
Día 14
Día 28
Día 90
Piómetra abierta
7/14
50%
11/14
78%
12/14
86%
Piómetra cerrada
2/10
20%
8/10
80%
9/10
90%
Tras obtener la curación no se observó piómetra en el estro siguiente.
CONCLUSIÓN
Fueron pocas las perras que presentaron nuevamente piómetra al cabo de 2 ó 3 años,
lo que representa cuatro estros sin trastorno alguno.
La edad media de las perras (8 años) puede explicar la recidiva de piómetra dos años
más tarde.
Algunas de ellas recibieron de nuevo el mismo tratamiento con éxito. En perras de
cría, la mejor manera de gestionar su capacidad reproductora es aparearlas en el estro
siguiente, dado que la gestación evita la aparición de piómetra.
34
ESTUDIO Nº 3
Gobello35 “Estudio de dos protocolos combinados de aglepristona y cloprostenol en el
tratamiento de la piómetra de cuello uterino abierto en la perra”.
Objetivo:
Evaluar la eficacia clínica y la seguridad de Alizin, en combinación con un análogo
sintético de la prostaglandina PG2 alfa, en el tratamiento de la piómetra canina abierta y cerrada.
Materiales y métodos
Animales: 15 perras cruzadas o de pura raza (16 meses a 15 años) con patología confirmada
por ecografía.
Protocolo de uso: Grupo 1: (n = 8) recibieron Alizin + cloprostenol en D1, D3, D8, y en D15 si
no habían curado previamente; grupo 2: (n = 7) recibieron Alizin + cloprostenol en D3, D5, D8,
D10, D12, y en D15 si no habían curado previamente.
Tratamiento adicional: Higiénico: colocación de un collar isabelino mientras persistiesen las
secreciones vulvares purulentas. Antibióticos como amoxicilina + ácido clavulánico en perras
con síntomas de piómetra y septicemia (leucocitosis > 15.000/µl y / o temperatura rectal >
39º C).
Criterios de eficacia
La eficacia del tratamiento se evaluó en D15 y / o se confirmó en D19 basándose en el examen
ecotomográfico de la luz uterina y la persistencia o no de secreciones vulvares purulentas.
Resultados
En todas las perras de los grupos 1 (8 de 8) y 2 (7 de 7) se obtuvo éxito terapéutico en D15.
No se hallaron diferencias entre ambos tratamientos en D15 ni en D29.
CONCLUSIÓN
Los resultados preliminares del estudio de Gobello confirman la eficacia y la seguridad
de la combinación aglepristona / cloprostenol en el tratamiento del piómetra
abierta:
Protocolo liviano: tasa de éxitos en D29: (8 de 8).
Protocolo intermedio: tasa de éxitos en D29: (7 de 7).
35
Eficacia de Alizin en el aborto provocado
en felinos
Fieni36 “Uso de Alizin en el aborto provocado en felinos”.
Objetivo: Evaluar la eficacia de Alizin en el aborto felino precoz (< día 22) y el aborto tardío
(> día 22).
Materiales y métodos
Animales: Un total de 80 gatas grávidas recibió dos inyecciones de 15 mg/kg, es decir, 0,5 ml/kg,
con un intervalo de 24 horas, estrictamente por vía subcutánea.
Se reclutó a 24 gatas gestantes (gravidez < 22 días) para aborto precoz.
Se reclutó a 56 gatas gestantes (gravidez > 22 días) para aborto tardío.
Control de la eficacia
La vacuidad uterina se controló por ecografía al cabo de 14 días de la primera administración de
aglepristona.
Resultados
Tasa de éxitos (evaluada por ecotomografía uterina al cabo de 14 días de la primera inyección).
95,8% (23 de 24) en el grupo aborto precoz.
87,5% (49 de 56) en el grupo aborto tardío.
Teniendo en cuenta que el producto contiene un excipiente oleoso, la tolerabilidad local fue
satisfactoria.
Tolerabilidad general
Las alteraciones del estado general fueron muy limitadas: depresión en 4 gatas; excitación en 10
gatas; la temperatura y el peso corporales no se modificaron; ausencia de repercusiones sobre el
hemograma completo y las funciones biológicas.
C omentarios
El aborto podía seguirse de secreciones vulvares hemorrágicas y parduscas:
En el grupo aborto precoz, 31,81% (7 de 22) (4 de 24).
En el grupo aborto tardío se observaron secreciones en el 59,25% (32 de 54) de las
gatas, a causa de desprendimiento placentario y expulsión fetal.
CONCLUSIÓN
Este ensayo clínico demuestra la eficacia de aglepristona en el aborto provocado precoz
y tardío en gatas.
En el aborto precoz, la administración de Alizin se sigue de un restablecimiento muy
rápido del estro y una tasa elevada de infecciones uterinas, que podrían controlarse
mediante antibioterapia preventiva.
36
Eficacia de Alizin en la inducción del
parto canino
Fieni 19,30,37 Uso clínico de una antiprogestina en la perra; eficacia, seguridad y cinética
hormonal en el aborto provocado en perras con una antiprogestina: aglepristona
(RU 534); comparación entre dos protocolos para inducir el parto en perras con un
antagonista de la progesterona: aglepristona.
O bjetivo: El propósito de este estudio era evaluar clínicamente la eficacia de aglepristona en
combinación con dos fármacos uterotónicos (prostaglandina PGF 2 alfa y oxitocina) para inducir
el parto en perras.
Materiales y métodos
Animales: 10 perras beagle.
Las etapas de gestación se establecieron basándose en lo siguiente:
Tiempo de ovulación (determinación de progesterona plasmática).
Tiempo de metaestro (primera detección de células polinucleares).
Ecotomografía.
Tratamiento: Al cabo de 58 días de gestación, las perras recibieron 15 mg/kg de aglepristona;
24 horas más tarde, y subsiguientemente cada dos horas, los animales del grupo 1 (5 perras)
recibieron 0,08 mg/kg de alfaprostol (Alfabedyl ND) y los del grupo 2 (5 perras), 0,15 UI/kg de
oxitocina (Ocytocine S ND).
Resultados
Se indujo el parto en todas las perras entre 23 y 37,8 horas tras la administración de
aglepristona. El tiempo transcurrido hasta el inicio del parto no difirió significativamente entre
ambos grupos.
Criterios de eficacia
(horas)
Grupo 1
Aglepristona / alfaprostol
Grupo 2
Aglepristona / oxitocina
Inducción del parto
Tiempo transcurrido hasta la
expulsión del primer cachorro
32,6 ± 3,7
31,6 ± 3,6
Aglepristona: a las 8 de la mañana del día 1 →Inicio del parto: entre las 2 y las 6 de la
tarde del día 2.
No obstante, la duración del propio parto fue significativamente menor (p< 0,02) en el
grupo 2 que en el grupo 1.
37
Criterios de eficacia
(horas)
Grupo 1
Aglepristona / alfaprostol
Grupo 2
Aglepristona / oxitocina
Tiempo transcurrido entre la
expulsión del primer cachorro y
la expulsión del último
9,1 ± 2,0
4,5 ± 1,8 h
Aglepristona / oxitocina : a las 8 de la mañana del día 1 → Final del parto: entre las 7 de la tarde
y las 11 de la noche del día 2.
Porcentaje de cachorros vivos:
Número de cachorros vivos
Grupo 1
Aglepristona / alfaprostol
Grupo 2
Aglepristona / oxitocina
En el parto
86% (24 de 28)
93% (27 de 29)
Al cabo de 48 horas del parto
68% (19 de 28)
86% (25 de 29)
Al cabo de 48 horas del parto: el 68% de los cachorros vivía en el grupo 1 y el 86% en el grupo
2 (p> 0,05).
Las concentraciones de progesterona, oxitocina y PGFM permanecieron constantes desde el
momento de la inyección de aglepristona hasta el inicio del parto.
La prolactina aumentó progresivamente en ambos grupos durante 20 horas. La concentración
plasmática de prolactina permaneció estable hasta el parto en el grupo 1 mientras que se redujo
levemente en el grupo 2. El nivel plasmático de cortisol permaneció estable durante 30 horas
en ambos grupos. El máximo plasmático de cortisol apareció en el momento del parto y declinó
rápidamente tras la expulsión del último feto.
CONCLUSIÓN
La combinación de aglepristona y oxitocina fue eficaz y segura para inducir el parto
en la perra. La administración de Alizin no indujo efectos luteolíticos directos ni
modificó las concentraciones plasmáticas de prostaglandina, oxitocina y cortisol.
La aglepristona impidió que la progesterona produjese su efecto biológico e
incrementó la sensibilidad del útero a la prostaglandina y la oxitocina. En la hipófisis,
Alizin puede provocar el mismo efecto que una declinación de progesterona y, en
consecuencia, inducir una liberación de prolactina.
38
Eficacia de Alizin en el tratamiento de la
hiperplasia fibroadenomatosa
La hiperplasia fibroadenomatosa (fibroadenoma o hipertrofia mamaria felina) es una
alteración corriente del tejido mamario felino, que se caracteriza por un incremento
notable del tamaño de una o varias glándulas mamarias. Aunque el proceso suele aparecer
en gatas indemnes jóvenes, también puede diagnosticarse en gatas de edad avanzada e,
infrecuentemente, en gatos.
Wehrend 32 Tratamiento de la hiperplasia fibroadenomatosa mamaria felina con un
antagonista de la progesterona.
O bjetivo:
El objetivo del ensayo siguiente era administrar aglepristona como antiprogestina. El mecanismo
terapéutico se basa en un antagonismo de la acción de la progesterona en su receptor intracelular
y, por lo tanto, en la inhibición de su efecto estimulante del crecimiento.
Materiales y métodos
El ensayo se realizó en Alemania, concretamente en la Universidad de Giessen y en la Facultad
de Veterinaria de Hannover.
La edad media de los pacientes era de 3 a 5 años. Todos los gatos se presentaron con una
tumefacción importante en uno o más complejos mamarios. La exploración por imágenes
ecográficas de las glándulas mamarias afectadas mostró estructuras homogéneas y granulares
características. Tras la exclusión de los diagnósticos diferenciales principales (mastitis
y neoplasia), los pacientes fueron tratados con inyecciones subcutáneas de 10 mg/kg de
aglepristona durante 4 a 5 días consecutivos.
Resultados
Se observó una reducción significativa del tamaño del tejido mamario (5 días tras la inyección),
acompañada de un cambio en la consistencia tisular de rígida a elástica y blanda. La involución
completa de las glándulas mamarias hiperplásicas se produjo habitualmente en el curso de 3 a
4 semanas, análogamente a los resultados que se observan tras una ovariectomía.
En uno de los gatos, un macho persa de 13 años, con hiperplasia fibroadenomatosa, el
tratamiento antiprogestínico produjo una reducción significativa del tamaño de la glándula
mamaria a partir del tercer día después de la inyección inicial. No obstante, la hiperplasia
recidivó 13 días más tarde. En consecuencia, para tratar satisfactoriamente el proceso cuando
aparece como consecuencia del uso de progestinas depot, pueden precisarse ciclos repetidos
de inyecciones de antiprogestina debido a la prolongada semivida biológica de la progestina
depot.
39
CONCLUSIÓN
Se ha confirmado que el tratamiento de la hiperplasia fibroadenomatosa felina con
antiprogestinas es una alternativa, valiosa y bien tolerada, a la ovariectomía, con la
importante ventaja de preservar la fertilidad. En los casos de hiperplasia
fibroadenomatosa que aparecen tras la administración de una progestina depot, se
requiere un tratamiento antiprogestínico repetido o prolongado hasta la desaparición
de los efectos de las progestinas exógenas.
40
SEGURIDAD
41
SEGURIDAD DE ALIZIN
Seguridad en animales
Reacciones locales
Se efectuó un estudio piloto en conejos. La inyección de soluciones oleosas por vía intramuscular o
subcutánea causa lesiones de intensidad variable. La vía subcutánea es bastante favorable, dado que
se obtiene la reversibilidad en torno al D9 tras la inyección. Parece que la vía subcutánea es mejor
tolerada que la vía intramuscular.
Se efectuó un estudio en perras Beagle, que recibieron 1 a 3 veces la tasa posológica recomendada
frente a placebo. Se obtuvieron los resultados siguientes: RU 534 indujo una sola reacción local
en el lugar de inyección (vía subcutánea). La causa de esta reacción residía principalmente en el
vehículo. Se observaron eritema, engrosamiento cutáneo, edema y un leve incremento del tamaño
de los ganglios linfáticos inguinales. Estas reacciones variaron en función del animal y el lugar de
inyección, y regresaron en un máximo de unas pocas semanas.
Pueden aparecer complicaciones locales, como necrosis cutánea, tumefacción y abscesos, como
consecuencia de rascados o lameduras en el lugar de inyección. Cuando se especifica, el efecto del
lugar de inyección parece significativo con respecto a la tolerabilidad local. En comparación con
la zona del pescuezo, la cara interna del muslo permite un fácil acceso a lameduras o mordeduras.
En consecuencia, las heridas autoinducidas y las contaminaciones bacterianas son condiciones
determinantes en la aparición de necrosis y abscesos.
La incidencia de reacciones locales observadas en Francia, donde el lugar de inyección oficial es la
cara interna del muslo (registro francés), fue del 0,02%. Debido a los inconvenientes de este lugar de
inyección, cabe suponer que la incidencia de reacciones locales se reduciría a un nivel incluso inferior
si no se utilizase la cara interna del muslo.
La aplicación de masajes en la zona puede reducir la reacción local en el
lugar de inyección.
P osibles complicaciones locales
Se han descrito complicaciones locales más infrecuentes, como edema subcutáneo que afecta a la
glándula mamaria o linfangitis.
Tamaño del animal y volumen inyectado
Las perras de gran tamaño parecen más vulnerables a las reacciones locales que las de tamaño
pequeño. El 63% de las perras afectas de reacciones locales pertenecía a razas de gran tamaño o
tamaño mediano, es decir, con más de 15 kg de peso, y fue tratado con un volumen elevado de Alizin
(> 5 ml) en el lugar de inyección, cuando se supone que el porcentaje de perras de gran tamaño
tratadas es muy inferior. Aunque la manifestación de dolor instantáneo tras la inyección subcutánea
de RU 534 es relativamente frecuente, su intensidad es moderada en una inmensa mayoría de los
casos.
42
En razas de gran tamaño y tamaño medio, la inyección debe aplicarse en dos lugares.
Signos generales
La hipertermia, la depresión y la anorexia son infrecuentes, si bien pueden aparecer signos generales
cuando no se trata la complicación local.
Incidencia de presuntas reacciones que afectan al aparato genital
Esta incidencia es muy baja:
La incidencia natural de complicaciones genitales espontáneas tras el estro en la perra oscila entre el 2
y el 5% (mientras que la incidencia descrita de infecciones uterinas tras la administración de estrógenos
es del 15% aproximadamente).
Las presuntas reacciones son metritis posestrales y restablecimiento prematuro del estro.
No obstante, las metritis posestrales son procesos uterinos crónicos debidos a una sensibilidad
específica del útero a la progesterona. Teniendo en cuenta que la aglepristona posee un efecto
antiprogestínico, se ha establecido la ausencia de relación entre el uso de Alizin y dichas metritis.
Se ha descrito un restablecimiento prematuro del estro, con secreciones vulvares y hemorragias del
aparato genital. El retraso del restablecimiento del estro tras el aborto provocado puede reducirse
entre 15 días y 3 meses. En consecuencia, el estro puede restablecerse en las perras ya al cabo de 45
días tras el aborto provocado. El celo discurre fisiológicamente y asegura gestaciones normales. Si el
tratamiento abortivo se aplica durante el estro, es necesario evitar otro posible apareamiento hasta
el final del estro (causa de fracasos), dado que la aglepristona no altera el celo.
Alizin no altera las capacidades reproductoras.
Tras la administración de Alizin no aparecen problemas de fertilidad.
Falta de eficacia
El examen de farmacovigilancia tras el uso a gran escala confirma la eficacia excelente de Alizin, dado
que los fallos representan sólo el 0,11% de los tratamientos administrados.
Se han observado abortos parciales con persistencia de fetos muertos o vivos o gestaciones normales
a término. Se han observado complicaciones derivadas del fracaso (retención placentaria, rotura
uterina, peritonitis y restablecimiento prematuro del estro).
La incidencia de fracasos ha disminuido en el curso de los últimos años, dado que, actualmente, cada
vez son más los veterinarios que controlan la eficacia del tratamiento por examen ecográfico de la
vacuidad uterina; además, son conocedores de que en caso que no se produzca el aborto pueden
administrar un segundo tratamiento hasta el día 45.
43
Nunca se han comunicado fracasos después de la administración de dos tratamientos
sucesivos.
Signos hematológicos y bioquímicos (Fieni)24
En algunas perras puede observarse una tendencia a la aparición de una hiperglobulinemia absoluta.
También es posible detectar un incremento de la actividad de las enzimas:
FAL (fosfatasa alcalina)
ALT (alanina aminotransferasa)
Los análisis efectuados no han revelado ningún signo biológico de efecto tóxico de aglepristona sobre
la médula ósea o el metabolismo renal y hepático.
Alizin no altera los parámetros hematológicos y biológicos.
P rotocolo de uso terapéutico
Los objetivos eran explorar cuatro esquemas terapéuticos diferentes en términos de eficacia y
seguridad (tolerabilidad local y general), con el propósito de seleccionar uno de ellos.
Grupos
44
Animales
Tasa posológica
diaria
Número de
inyecciones
Vía
Tratados
Placebo
1
6
2
20 mg/kg
1
SC
2
6
2
10 mg/kg
2 (en 24 h)
SC
3
6
2
5 mg/kg
3 (en 24 h)
SC
4
6
2
5 mg/kg
1
SC
5
6
2
10 mg/kg
2 (en 24 h)
SC
Grupos 1 y 2:
La interrupción de la gestación fue del 100%.
Grupos 3:
Un solo fracaso (83% de abortos).
Grupos 4:
Ausencia de efecto; no se registraron abortos.
Grupos 5*:
Las perras habían sido tratadas ya con RU 534.
Para resumir el estudio, se llegó a la conclusión de dividir la tasa posológica de 20 mg/kg en dos
inyecciones de 10 mg/kg. Este esquema mostró la mayor eficacia (100%) con una reacción local mínima
en el lugar de inyección, y la tolerabilidad general fue excelente. Se observó un restablecimiento
precoz del estro en las perras tratadas.
En consecuencia, Alizin debe administrarse dos veces a la dosis de 10 mg/kg, con
un intervalo de 24 horas, en lugar de una sola inyección de 20 mg/kg.
45
Seguridad en usuarios
Aglepristona, el principio activo de Alizin, está destinado exclusivamente a uso veterinario. No
debe administrarse en humanos.
La cantidad de aglepristona absorbida sería exigua si la zona contaminada se lavase rápidamente. No
obstante, debido a las propiedades lipofílicas de la aglepristona existe un riesgo teórico de absorción
transcutánea.
Cualquier exposición humana accidental debe declararse en el centro
antitoxicológico local.
46
PREGUNTAS FRECUENTES
47
Protocolo de uso
1 – ¿Hay una dosis máxima que no debe sobrepasarse (en particular en perras
de gran tamaño)?
ALIZIN no es una hormona y sus propiedades farmacológicas guardan relación con el peso. Por
este motivo, no existe un umbral máximo en ml, razón por la cual debemos recomendar varios
lugares de inyección cuando la cantidad a inyectar es considerable. La tasa posológica de 0,33
ml/kg es siempre la más correcta en animales grandes. Cuanto más pequeño sea el animal, tanto
más “sería necesario” incrementar la dosis para aproximarse a 0,4 ml/kg. En todo caso, en la
práctica, huelga decirlo, es extremadamente importante pesar el animal con miras a la cantidad
que deba inyectarse, especialmente si se trata de perras pequeñas.
2 – ¿Deben sobredosificarse las razas pequeñas?
Existe un riesgo de infradosificar los animales pequeños (es decir, administrar volúmenes muy
reducidos), en relación con la persistencia del producto en la aguja. El peso debe evaluarse con
precisión y es preferible sobrepasar la dosis (0,4 ml/kg) que asumir el riesgo de quedarse por
debajo de la cantidad necesaria.
3 – La primera inyección se administró algo infradosificada. ¿Suscita este
hecho algún problema?
La dosis de 0,33 ml/kg (¡atención, dado que el 0,03 es muy importante!) debe ser respetada
escrupulosamente, dado que en los ensayos clínicos se ha demostrado que una pequeña reducción
de la cantidad inyectada incrementa la tasa de fracasos. Por lo tanto, es necesario pesar siempre
el animal con gran precisión antes de la inyección e inyectar siempre algo más en lugar de algo
menos. En consecuencia, se recomienda formalmente reiniciar el protocolo por completo (o
aplicar una tercera inyección si la segunda se aplicó menos de 24 horas antes). No hay riesgo de
toxicidad acumulada para el animal. Si los propietarios se muestran muy reticentes a emprender
otro protocolo por razones económicas (perra grande), también puede adoptarse la decisión de
permanecer a la expectativa mediante un control periódico de la perra. Si se confirma el fracaso
debe aplicarse de nuevo el protocolo completo antes de D45.
4 – No se ha tenido en cuenta el intervalo de 24 horas entre las dos inyecciones
(por ejemplo, 36 horas, 48 horas, etc...). ¿Se producirá el aborto?
El intervalo de 24 horas entre las dos inyecciones debe ser respetado estrictamente (por ejemplo,
cita a las 10 de la mañana los dos días). Precisamente, los receptores de progesterona deben
saturarse durante 48 horas consecutivas para que, de hecho, se produzca el aborto. En estudios
clínicos se demuestra que la tasa de fracasos aumenta considerablemente cuando se modifica este
intervalo. En consecuencia, se recomienda fehacientemente completar de nuevo todo el protocolo
(o aplicar una tercera inyección si la segunda se aplicó menos de 24 horas antes). No hay riesgo
de acumulación de toxicidad para los animales.
48
5 – ¿Cuándo puede recurrirse a la anticoncepción tras un aborto con Alizin
en una perra?
El celo se restablece al cabo de 3 a 5 meses de la administración de Alizin. La anticoncepción se
recomienda entre 1 y 2 meses de Alizin. NOTA MUY IMPORTANTE: Tras haber controlado la eficacia
del protocolo abortivo.
6 –Apliqué un protocolo con Alizin muy tardío (en torno a D45) y
permanecieron uno o varios cachorros. ¿Qué puedo hacer?
Existe una gran probabilidad de que los fetos hayan muerto y que la perra pueda tener grandes
dificultades para parir (bajo la dependencia de hormonas fetales). Se recomienda practicar de
inmediato una cesárea.
7 – ¿Puede administrarse Alizin después de D45?
No, dado que no está autorizado para este uso (bajo su propia responsabilidad). Además, un
gran riesgo de fracaso puede implicar complicaciones que obliguen a practicar una histerectomía
en la perra.
8 – ¿Qué protocolo abortivo puede ensayarse en una perra después de D45?
Alizin está autorizado únicamente hasta D45. Subsiguientemente, aunque puede intentarse un
aborto con Alizin, se recomienda efectuar este protocolo en la clínica. Los cachorros pueden
nacer vivos; la tasa de eficacia no está especificada y es esencial controlar la expulsión total de
los fetos.
9 – ¿Cuánto tarda en aparecer el aborto en las perras tras las inyecciones?
En la mayoría de los casos, el aborto se produce al cabo de 3 a 4 días de la segunda inyección.
No obstante, puede aparecer más tarde (por ejemplo, 7 días), pero siempre antes de 10 días.
Cuanto más avanzada esté la gestación tanto mayor será la rapidez de aparición del aborto. En
consecuencia, lo más interesante es ofrecer al propietario un control del aborto más de 10 días
después de la segunda inyección. En caso de fracaso confirmado puede proponerse otro protocolo
completo (en caso de que nos encontremos todavía antes del día 45 de gestación)24.
49
Situaciones imprevistas
1 – La perra fue apareada de nuevo DESPUÉS de la segunda inyección (entre
24 horas y hasta 3 semanas). ¿Existe algún riesgo para la fertilidad y, en este
caso, qué debo hacer?
En virtud de su mecanismo de acción, la aglepristona no modifica el ciclo normal de estros. Si
se administra Alizin antes de la terminación del celo, el propietario debe estar enterado de que
cualquier apareamiento podría ser fértil, incluso si es muy próximo a la segunda inyección. Para
que la seguridad sea óptima lo mejor es iniciar nuevamente todo el protocolo. En este caso,
es preferible esperar a la desaparición del celo. Si los propietarios se muestran muy reticentes
a emprender otro protocolo por razones económicas (perra de gran tamaño), también puede
decidirse permanecer a la expectativa, controlando entre tanto periódicamente a la perra. Si el
fracaso se confirma, debe efectuarse nuevamente el protocolo completo antes de D45.
2 – La perra fue apareada nuevamente ENTRE las dos inyecciones. ¿Existe
algún riesgo para la fertilidad y, en este caso, qué debo hacer?
Es necesario aguardar hasta el final del estro y completar de nuevo todo el protocolo. Respuesta
detallada: en virtud de su mecanismo de acción, la aglepristona no modifica el ciclo estrual
normal. Si se administra Alizin antes del final del celo, el propietario debe estar enterado de
que cualquier apareamiento posterior podría ser fértil, incluso si tiene lugar en la proximidad
de la segunda inyección. Para que la seguridad sea óptima es preferible iniciar de nuevo todo el
protocolo. En este caso, es mejor esperar a la desaparición del celo. Si los propietarios se muestran
muy reticentes a otro protocolo por razones económicas (perra grande) puede también decidirse
permanecer a la expectativa mientras se controla periódicamente al animal. Si el fracaso se
confirma debe efectuarse nuevamente el protocolo completo antes de D45.
50
O tras indicaciones
1 – ¿Puede utilizarse Alizin para inducir el parto en la perra?
El Prof. Fieni (Facultad de Veterinaria de Nantes) realizó un estudio clínico basado en esta idea
en un número limitado de casos (10). Este estudio se presentó en el Congreso de Belle-Ile en
junio de 2000.ATENCIÓN: Se trata de una indicación no autorizada. En caso de que la camada
sobreviva es importante evaluar con la mayor precisión posible la supuesta fecha del parto a
término. Los ensayos del Prof. Fieni se efectuaron el D58 después del apareamiento.
Protocolo nº 1: Cinco perras recibieron 15 mg/kg SC de aglepristona (es decir, 0,5 ml/kg)
seguido 24 horas más tarde de inyecciones de alfaprostol (Alfabedyl) a la tasa posológica
de 0,08 mg/kg SC. Las inyecciones de alfaprostol podían repetirse cada 2 horas. (Nota:
Alfabedyl no está autorizado para uso en perros).
Protocolo nº 2: Cinco perras recibieron 15 mg/kg SC de aglepristona (es decir, 0,5 ml/kg)
seguido 24 horas más tarde de inyecciones de oxitocina a la pauta posológica de 0,15
UI/kg SC. Las inyecciones de oxitocina podían repetirse cada 2 horas.
Resultados: Todas las perras tratadas parieron entre 20 y 38 horas tras la inyección de
Alizin. Parece que el protocolo con oxitocina redujo significativamente la duración del
parto en comparación con Alfabedyl.
Recomendación: Antes de inyectar oxitocina es preciso asegurarse de la ausencia de algún
obstáculo físico al parto. Conviene recordar que una sobredosis de oxitocina se acompaña
de una constricción irreversible del útero y una vasoconstricción responsable de anoxia
fetal mortal.
2 – ¿Puede administrarse Alizin en el tratamiento de infecciones uterinas /
metritis / piómetra en la perra?
El Prof. Fieni (Facultad de Veterinaria de Nantes) elaboró y ensayó un protocolo de tratamiento
de infecciones uterinas con Alizin en la perra. Presentó los muy prometedores resultados
obtenidos en este estudio en el Congreso CNVSPA celebrado en 1998 en Niza.
El protocolo fue como sigue: Primera inyección en D0, segunda inyección en D1 y tercera inyección
en D8. Exploración clínica en D15 y, en ausencia de efectos, cuarta inyección. Exploración clínica
en D29. Aunque cabe administrar un tratamiento antibiótico, no es necesario.
51
Combinación con otros productos
1 – ¿Puede aplicarse una inyección de Alizin el mismo día que la vacunación?
¿Podría producirse una interferencia?
No hay ningún inconveniente en administrar ambas inyecciones el mismo día siempre que se haya
confirmado el buen estado general del animal.
2 – ¿Puede administrarse Alizin después de un protocolo abortivo con
estrógenos fallido? (o tras un nuevo apareamiento después de administrar
estrógenos)
Dado que los estrógenos y la aglepristona poseen mecanismos de acción completamente diferentes
es probable que no exista interacción alguna entre ambos principios activos. En consecuencia,
la posibilidad de utilizar Alizin en este caso es total. En esta circunstancia es preferible esperar
hasta el final del estro para iniciar el protocolo con Alizin, para dejar tiempo entre los dos tipos
de protocolo y evitar un nuevo apareamiento ocasional, sobre el cual no influiría Alizin.
No se dispone de datos científicamente confirmados, dado que nunca ha sido el objetivo de un
ensayo clínico controlado. No obstante, esta pregunta se plantea periódicamente y jamás hemos
obtenido una reacción negativa de un veterinario que se hubiera decidido por este uso concreto.
3 – Hace una semana administré una inyección de Gynecalm a una perra en
celo. Luego, fue apareada. ¿Puedo administrar un protocolo con Alizin?
Gynecalm es un progestágeno. En teoría no existen motivos para no administrar Alizin después de
Gynecalm.
Nota: Considerando la aplicación de la inyección de Gynecalm, hay una gran probabilidad de que
el apareamiento no haya sido fructífero. Por lo tanto, sería sensato verificar la gestación antes de
emprender el protocolo con Alizin (prueba de relaxina en torno a D22; diagnóstico palpatorio en
torno a D25 o diagnóstico ecográfico en D22). Si el propietario no desea esperar la confirmación
de la gestación, es preferible esperar por lo menos a la terminación del estro. Además, incluso si
se ha confirmado o no la gestación debe efectuarse siempre una visita de control 10 días después
del protocolo con Alizin, y en caso de fracaso, debe aplicarse de nuevo el tratamiento completo
antes de D45.
52
Posibles efectos secundarios
1 – Tres semanas después de la administración de Alizin, la perra presenta
una anemia grave. ¿Puede existir alguna relación?
No, no debe haber relación.
2 – Han aparecido secreciones vaginales durante varias semanas después del
protocolo (en ocasiones de hasta dos meses de duración). ¿Por qué?
Descripción de esta secreción: En la mayoría de los casos es hemorrágica, por lo tanto, parduzca,
y carece de peligro (ausencia de leucocitos en las extensiones). Se trata de una reacción benigna,
que ha sido descrita perfectamente por el Prof. Fieni en el curso de sus ensayos clínicos con
Alizin. Su persistencia es relativamente prolongada según el caso, en ocasiones superior a dos
meses, y casi siempre guarda relación con un aborto tardío. Para evitar toda discusión ulterior
con los propietarios, es preferible informarles sistemáticamente de la existencia de este riesgo.
NOTA: Es mejor actuar siempre con cautela, por lo que recomendamos al veterinario que controle
periódicamente la secreción con objeto de asegurarse de que no se esté fraguando una infección
uterina. También debe verificarse la vacuidad uterina por medio de palpación o ecografía.
3 – En una perra apareció secreción vulvar (del mismo tipo que durante el
celo) 1,5 y 3 meses tras un aborto con Alizin.
Es normal; se trata en definitiva de un restablecimiento precoz del estro. Durante el estudio
clínico realizado por el Prof. Fieni24 se demostró que Alizin se asociaba frecuentemente a un
restablecimiento más o menos precoz del estro. En general, este estro es absolutamente normal y
puede dar lugar a una posible gestación. Si se albergase alguna duda sobre la naturaleza de esta
secreción, es recomendable proceder a una extensión.
4 – Tengo una paciente presentada con infección uterina / metritis / piómetra
después de un aborto con Alizin.
En el curso de los estudios clínicos efectuados antes del lanzamiento de Alizin, la tasa de infecciones
uterinas detectada durante los 18 meses de seguimiento fue del 3,4% (esta tasa está confirmada
por los seguimientos de farmacovigilancia). No obstante, la frecuencia media de infecciones
uterinas en la población canina general fluctúa entre el 2 y el 5%. En consecuencia, el empleo de
Alizin no incrementa la frecuencia media de infecciones generales en la perra, contrariamente a lo
que sucede en los abortos con estrógenos (tasa del 15%). Por otra parte, el Prof. Fieni 28 elaboró
y ensayó un protocolo de tratamiento de infecciones uterinas con Alizin en la perra. Presentó los
muy prometedores resultados de este estudio en el Congreso CNVSPA en 1988.
NOTA: Los primeros ensayos clínicos fueron realizados por Hoechst Roussel (el laboratorio que
comercializó Alizin antes de Virbac), los resultados de los cuales han sido confirmados por nuestros
propios ensayos. Alizin no ha sido modificado en absoluto a pesar del cambio de laboratorio y se
fabrica siempre en el mismo lugar.
53
5 – ¿Puede producirse un shock o reacción anafiláctica después de la inyección?
Puede tratarse de un shock anafiláctico verdadero o de una reacción de tipo anafiláctico (en
este caso no ha habido exposición previa al antígeno). Es una reacción individual que siempre
es completamente imprevisible y muy infrecuente. Los síntomas aparecen en el curso de algunos
minutos tras la inyección (como máximo después de algunas horas, pero siempre en el curso de
24 horas) y son más o menos graves: agitación, prurito (en la cabeza o en el lugar de inyección),
urticaria facial, salivación, vómito, dolor abdominal, diarrea, hepatoesplenomegalia en perros,
disnea y cianosis en gatos, shock, convulsión, coma, etc.... El tratamiento debe adaptarse a la
gravedad de los síntomas.
6 –Apareció un shock o una reacción anafiláctica en el curso de la 1ª inyección.
¿Tengo que administrar la 2ª? Si este no fuera el caso, ¿puede producirse
también el aborto?
En la medida de lo posible es preferible no administrar la segunda inyección y nunca utilizar Alizin
de nuevo en este animal; de cara al futuro, proponga otro protocolo abortivo o una esterilización
definitiva. En relación con una posible gestación en curso, es muy poco probable que se produzca
un aborto con sólo una inyección de Alizin. Caben dos posibilidades: Aplicar de inmediato otro
protocolo abortivo o esperar mientras se controla periódicamente al animal y decidir con arreglo a
la existencia o no de una gestación. No obstante, si el propietario desease la segunda inyección, es
preferible hacerle firmar un formulario de exoneración y luego proceder con el protocolo siguiente:
Inyectar dexametasona + antihistamínicos 15 minutos antes de la inyección de Alizin. Al cabo de
3 días de la inyección seguir con prednisolona y antihistamínicos por vía oral.
7 – En el lugar de inyección de Alizin apareció un nódulo subcutáneo (uno o
varios), que en ocasiones persistían varios meses después de la inyección.
Dado que el vehículo de Alizin es oleoso pueden suscitarse problemas de reabsorción. En
consecuencia, puede aparecer un nódulo subcutáneo. Se trata de una complicación corriente.
En general, se trata de nódulos inflamatorios con posible secuestro de Alizin (atención: en este
caso, es probable que la dosis se haya reducido). Estos nódulos son en ocasiones persistentes
y tienen que ser extirpados quirúrgicamente siempre que representen un problema estético. Sin
embargo, hay que extremar las precauciones puesto que si el producto no se inyecta por vía
estrictamente subcutánea pueden aparecer complicaciones graves, dado que Alizin causa necrosis
muscular. Pueden aparecer abscesos, necrosis, úlceras, fístulas, etc... Para evitar estas diversas
complicaciones es esencial aplicar exclusivamente inyecciones subcutáneas estrictas, realizar
masajes prolongados para propiciar la reabsorción completa y administrar dos inyecciones por
separado si la cantidad de producto es considerable (> 5 ml).
54
8 – Tras el uso de Alizin apareció un edema vulvar. ¿Puede guardar relación?
No existe relación.
9 – ¿Existe riesgo de secuelas en un cachorro nacido después de un fracaso
abortivo? (el cachorro nació normalmente).
No, con Alizin la situación es de “blanco o negro”. En un caso fallido, el desarrollo fetal es normal.
Si el cachorro es anormal, la responsabilidad no es de Alizin.
10 – ¿Puede administrarse Alizin en una perra gestante (de 16 días) con
insuficiencia renal crónica?
No hay contraindicaciones. Controlar bien la vacuidad uterina 10 días más tarde.
55
Alizin en otras especies
1 – ¿Puede utilizarse Alizin en conejos?
No sólo no se dispone de datos actuales, sino que tampoco hay ensayos clínicos en curso. No se
recomienda formalmente el uso de Alizin en conejos.
2 – ¿Puede utilizarse Alizin en el tratamiento de infecciones uterinas /
metritis / piómetras en gatas?
El Prof. Fieni elaboró y ensayó un protocolo de tratamiento de infecciones uterinas con Alizin en la
perra. Presentó los muy prometedores resultados de este estudio en el Congreso CVNSPA en 1998.
Sin embargo, este estudio se refiere únicamente a perras y, actualmente, no se dispone de ningún
estudio equivalente en gatas. En consecuencia, no podemos recomendar en absoluto su empleo y
es a todas luces preferible proponer una ovariohisterectomía.
3 – ¿Cómo puede controlarse la eficacia del protocolo abortivo en gatas?
Mediante ecografía, palpación abdominal, radiología y determinación de progesterona. Esta
determinación está autorizada en perras únicamente para determinar la fecha de apareamiento
óptima. No obstante, puede utilizarse en gatas para establecer la diferencia entre una
pseudogestación y una gestación verdadera. De hecho, el nivel de progesterona es idéntico
en caso de pseudogestación o gestación durante aproximadamente 3 a 4 semanas después del
apareamiento. A continuación, declina en la pseudogestación mientras que se mantiene durante
55 días en la gestación verdadera. En presencia de una reducción significativa del nivel de
progesterona se detectará la eficacia del aborto gracias a esta prueba.
4 – ¿Puede utilizarse Alizin para el aborto en gatas?
Aunque Alizin no está registrado para esta especie, el Prof. Fieni realizó un estudio clínico, que
presentó en 1999, en el Congreso Mundial en Lyon. El protocolo es diferente que en la perra.
Período: sólo tras la confirmación de la gestación, es decir, entre D25 y D50. El ensayo clínico
se efectuó, de hecho, en estas condiciones y la falta de datos con respecto a un uso más precoz
desaconseja estrictamente dicho uso. Posología: 0,5 ml/kg, es decir, 15 mg/kg por inyección. Esta
dosis es superior a la administrada en la perra, dado que los receptores de progesterona son más
inestables en la gata que en la perra. Protocolo: 2 inyecciones con un intervalo de 24 horas (debe
ser respetado estrictamente y aplicar las inyecciones por vía SC). Eficacia: 90 a 95%. En general,
el aborto suele producirse en el curso de 5 días tras la segunda inyección. Aunque esta eficacia
no es tan excelente como en la perra, sigue siendo importante. Considerando que este estudio se
realizó sólo en un número limitado de animales, es preciso confirmar los resultados en un mayor
número de casos. Reacciones adversas: El producto es bien tolerado localmente. Sólo un 3% de
los animales presentó edema, que regresó espontáneamente en el curso de 24 horas. La secreción
vulvar posabortiva era infrecuente (6%). No parece que existan repercusiones a largo plazo sobre
la función reproductora (restablecimiento normal del celo, posibilidad de gestación posterior).
NOTA: Conviene ser precavido si el valor reproductor de la gata es elevado; nuestros datos actuales
no bastan para garantizar una total ausencia de repercusión sobre la función reproductora.
56
5 – ¿Cuándo debo castrar a una gata después de haberle administrado
Alizin?
Si el objetivo es intervenir en un útero inactivo se recomienda esperar como mínimo 10 días
después del protocolo abortivo; como máximo, 20 días más tarde (riesgo de restablecimiento del
estro). En caso contrario, puede efectuarse una ovariohisterectomía de inmediato.
57
B IBLIOGRAFÍA
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