Leer más - Lactrims • Congreso latinoamericano de Esclerosis
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1 Vectrims se propuso un ambicioso plan de trabajo teniendo en cuenta que los pacientes con EM necesitan una cuidadosa evaluación clínica que lleve a un mejor entendimiento de los síntomas y signos neurológicos, seguidos de una excelente selección de estudios complementarios y diagnósticos diferenciales a fin de aplicar el tratamiento que mejor logre modificar su enfermedad. Esta edición es mucho más ambiciosa al presentar una exhaustiva, detallada y actualizada información de la autoría de los miembros de Vectrims, los doctores Armas, Contreras, D'Onghia, Guedes, Hernández, Hidalgo, León, Molina, Mosquera, Ordaz, Orozco, Pérez, Ramírez, Ravelo, Rodríguez, Rubio, Soto I., Soto A., Soublette, Tabares, Torres, Vink y Zalcman J, además de la participación de especialistas nacionales invitados como los doctores Emily Karan, Silvana Paccionne y Eduardo Mora La Cruz, así como también de expertos Internacionales como los doctores Silvia Tenembaum, Víctor Rivera y Alex Rovira, que nos honran con sus magníficas autorías. Nos sentimos muy complacidos por la contribución de cada uno de los autores de los capítulos de este libro, todos expertos en el diagnóstico y tratamiento. Dra. Omaira Molina Viloria Presidente ESCLEROSIS MÚLTIPLE ESCLEROSIS MULTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 2015. VECTRIMS 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 2 3 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO VI EDICIÓN. 2015 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Poner en solapa izquieda La Junta Directiva de la Sociedad Venezolana de Neurología (SVN) se muestra satisfecha por esta nueva producción del grupo de trabajo Vectrims de nuestra Sociedad, fruto del trabajo tesonero, constante, en el que la investigación sistemática y organizada se manifiesta en cada línea de su contenido evidenciando el talento y el esfuerzo de sus integrantes. Les exhortamos a perseverar en sus lineamientos y objetivos que fortalecen a nuestra asociación al dar cabal cumplimiento a la misión de la actualización académica y científica, que redunda en la mejor prestación de atención a nuestros pacientes, razón del quehacer médico. Dra Luisa Elena del Moral Noguera Presidente Sociedad Venezolana de Neurología Poner en solapa DERECHA 1.- PAUTAS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. Cuarta edición. Octubre 2009. 3.000 ejemplares.185 Páginas. Depósito legal: LF 0512010610419. Elaborada por el Grupo de Trabajo de Enfermedades Desmielinizantes de la Sociedad Venezolana de Neurología. VECTRIMS. Coordinador: Dr. Carlos A. Soublette R. y los Dres.: Elizabeth Armas de Padrón, Roberto Contreras, Agustín D’Onghia, Freda Hernández, Rafael Lander, Omaira Molina, Isaac Mosquera, Pablo Ordaz, Geraldine Orozco, Joaquín A. Peña, Jordana Zalcman, Gabriela Peña, Mary Pérez, María Elena Ravelo, Arnoldo Soto, Ibis Soto de Castillo, Simón Starosta, Arnaldo Tabares y Belén Torres. Editor y portada: Dr. Agustín D’Onghia C. 2.- GUÍA PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. Quinta edición. Marzo 2012. 2.000 ejemplares. 221 Páginas. Depósito legal: LF 0512010610419. Elaborada por el Grupo de Trabajo de Enfermedades Desmielinizantes de la Sociedad Venezolana de Neurología. VECTRIMS. Coordinador: Dr. Arnoldo Soto y los Dres Elizabeth Armas de Padrón, Roberto Contreras Boyer, Agustín D’Onghia Colaprico, Freda Hernández. Joaquín Hidalgo, Rafael Lander Delgado. Rosalba León Aponte, Omailra Molina, Isaac Mosquera, Pablo Ordaz, Geraldine Orozco, Joaquín Peña, Mary Pérez, Clara Ramírez, María Elena Ravelo, Carlos Rodríguez, Lenín Ruiz, Ibis Soto de Castillo, Arnoldo Soto Reyes, Carlos Soublette, Arnaldo Tabares, Belén Torres, Laura Vink Rubio, Jordana Zalcman Pagola. Editor: Dr. Agustín D’Onghia C. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 ESCLEROSIS MÚLTIPLE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Sexta Edición.2015 LOGO SVN Fundada el 12 de agosto de 1969 Afiliada a la Federación Mundial de Neurología (WFN) y Federación Iberoamericana de Neurología (FIAN) 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 ESCLEROSIS MÚLTIPLE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Sexta edición. Mayo 2015 1000 ejemplares Elaborada por VECTRIMS y el Grupo de Trabajo de Enfermedades Desmielinizantes de la Sociedad Venezolana de Neurología. Los autores han verificado toda la información con fuentes confiables para asegurarse de que ésta sea completa y acorde con los estándares aceptados en el VECTRIMS Junta Directiva Nacional. Periodo 2014-2016 PRESIDENTE: Dra. Omaira Molina Viloria VICEPRESIDENTE: Dra. Rosalba León TESORERÍA: Dr. Juan Carlos Guedes SECRETARÍA: Dra. María Elena Ravelo Goya DELEGADOS INTERNACIONALES: Dra. Ibis Soto y Dr. Arnoldo Soto momento de la publicación. Sin embargo, en vista de la posibilidad de un error humano Sociedad Venezolana de Neurología (SVN) o de cambios en las ciencias médicas, ni los autores, ni el editor, ni la SVN o cualquier Junta Directiva Nacional. Periodo 2015-2017 otra persona implicada en la preparación o la publicación de este trabajo, garantizan que la totalidad de la información aquí contenida sea exacta o completa y no se responsabilizan por errores u omisiones o por los resultados obtenidos del uso de esta información. Esta recomendación es de especial importancia con relación a los fármacos. Se aconseja a los lectores confirmarla con otras fuentes. Depósito legal: If 0512012610632 Derechos reservados (Copyright) Sociedad Venezolana de Neurología. Prohibida su reproducción parcial o total sin la debida autorización escrita de VECTRIMS. Distribución gratuita. INFORMACIÓN: Sede: Colegio de Médicos del Estado Miranda. Urb.El Bosque. Avenida El Golf. Quinta 76. Caracas 1050.Venezuela. Teléfono / Fax: +58 (212) 731.3093. E-mail: [email protected] Web: www.neurologiavenezuela.com Editores: Dr. Agustín D’Onghia C. y Dra. Omaira Molina V. Corrección: Lcda. Fabiola González H. 2 PRESIDENTE: Dra. Luisa Del Moral N. VICE-PRESIDENTE: Dr. José Alfonso Espitia SECRETARIA GENERAL: Dra.María Elena Lopéz TESORERÍA: Dra. Ivonne Van Sijtveld VOCALES: Dra. Elena Alviarez Dra. Belén Torres Dra. Amalia Abreu SECCIÓN DE NEUROPEDIATRÍA: DIRECTOR: Dr. Marcos Gudiño SECRETARÍA: Dra. Eva María Pérez COMISIÓN DE CREDENCIALES: Dr. Armando Hernández P. Dra. Amanda Peña Dr. Arnaldo Tabares COMISIÓN DE ÉTICA: Dr. Hilarión Araujo Dra. Elida Pérez de Pernía Dra. Luz María Oropeza 3 VECTRIMS COORDINADOR: Dra. Omaira Molina V. MIEMBROS (En orden alfabético): Armas de Padrón, Elizabeth Contreras Boyer, Roberto D’Onghia Colaprico, Agustín Guedes, Juan Carlos Hernández Alem, Freda Hidalgo, Joaquín León Aponte, Rosalba Molina, Omaira Mosquera, Isaac Ordaz, Pablo Orozco, Geraldine Pérez, Mary Ramirez, Clara Isabel Ravelo Goya, María Elena Rodríguez H., Carlos Rubio, Evelio Soto de Castillo, Ibis Soto Reyes, Arnoldo Soublette R., Carlos A. Tabares, Arnaldo Torres, Belén Vink Rubio, Laura Zalcman Pagola, Jordana EDITORES Dr. Agustín D’Onghia C. y Dra. Omaira Molina V. REVISORES:Dres: Omaira Molina, Agustín D´Onghia, Rosalba León, Maria Elena Ravelo, Arnaldo Tabares, Ibis Soto, Arnoldo Soto. PORTADA:Concepto artistico de vías neuronales. Prólogo Presentación Aspectos Históricos Fisiopatogenia Epidemiología Genética ÍNDICE INTRODUCCIÓN CLÍNICA Manifestaciones Clínicas y Clasificación Criterios Diagnósticos Diagnóstico Diferencial Signos de Alarma “Red Flag” Condiciones Especiales MÉTODOS AUXILIARES PARA EL DIAGNÓSTICO Resonancia Magnética Líquido Cefalorraquídeo Potencial Evocado Visual Tomografía de Coherencia Óptica Evaluación Neuropsicológica TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Tratamiento de los brotes Tratamiento Inmunomodulador Anticuerpos Monoclonales Terapias Orales Terapias Futuras Criterios de Falla de Tratamiento Neurorehabilitación General ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIATRICA (EMP) Criterios Clínicos de la EMP Fisiopatología y Genética Neuroimagen Diagnóstico Diferencial Tratamiento de la EMP OTRAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Espectro de Neuromielitis Óptica Espectro de la Neuromielitis Óptica en Pediatría Enfermedades Desmielinizantes no EM Programa Nacional de EM del IVSS ANEXOS Puntuación Expandida de Kurtzke (EDSS) Puntuación del Estado Funcional (EF) Batería Neuropsicólogica de Screening Algoritmo de Seguimiento de Pacientes Adultos Algoritmo de Seguimiento de Pacientes Pediátricos Päg 9 13 19 35 51 59 73 85 93 111 119 139 187 199 201 205 217 225 235 245 255 265 269 289 299 305 321 335 349 373 393 401 407 411 415 435 437 1 4 5 1 PRÓLOGO Algunos comentarios afloran como prolegómenos de esta nueva y avanzada publicación venezolana sobre Esclerosis Múltiple (EM). La evolución del conocimiento sobre EM abarca el aporte desde el descubrimiento de nuevos mecanismos moleculares hasta un entendimiento más amplio del comportamiento biológico de la enfermedad. Esta fisiopatología se manifiesta y puede ser evaluada por imágenes de resonancia magnética nuclear, utilizando técnicas cada vez más adelantadas, y así, se le da paso a nuevas propuestas de la clasificación de sus formas clínicas. Tradicionalmente se complementa el armamento diagnóstico utilizado por el neurólogo con los estudios de líquido cefalorraquídeo ―fundamentales para identificación adecuada en algunos casos y considerado por los criterios diagnósticos actuales como opción confirmatoria, si acaso se requiere―, así como la aplicación de potenciales evocados y la introducción de Tomografía de Coherencia Optica. Esta nueva técnica abre una ventana hacia el SNC, no solo diagnóstica, pero eventualmente utilizada también como un instrumento objetivo de utilidad pronóstica. El hecho de que la disfunción cognitiva sea la causa más común de pérdida de la capacidad de trabajo, y que afecta de manera notable la calidad de vida de los pacientes ―y sus cuidadores―, se le reconoce de manera especial en esta publicación en vista del impacto sustancial que ejerce dentro del cuadro general del individuo y en su entorno familiar y social. El continuo proceso de aprendizaje y progreso que acompaña el sendero de la neurología venezolana moderna se encamina a entender y afrontar una enfermedad cada vez más desafiante. La Sociedad Venezolana de Neurología (SVN), fundada en 1969, y su grupo de trabajo sobre enfermedades desmielinizantes y el Comité Venezolano para Tratamiento e Investigación de la Esclerosis Múltiple (VECTRIMS por sus siglas en inglés, apegándose a la identificación internacional de estos grupos de estudio), ha sido, consistentemente desde el año 2000, la flama viva de la educación continuada sobre los temas de EM en Venezuela. La dedicada producción de guías para asistir al neurólogo en diagnóstico y tratamiento se han tradicionalmente distribuido a través de los años a literalmente miles de profesionales, con cerca de un cuarto del tiraje de las publicaciones distribuidas en otros países de Iberoamérica. 9 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. El presente texto va más allá de la misión de las precedentes “pautas” y se forja en este sexto esfuerzo conjunto con la configuración de un tratado formal sobre EM. Mientras producciones anteriores fueron propia y secuencialmente actualizadas y diseñadas básicamente como instrumentos de información práctica, la obra actual se nos presenta como un libro de texto que a través de siete capítulos con 29 secciones cubre extraordinariamente los diferentes aspectos de la enfermedad: conceptos básicos de fisiopatología, de genética, las diversas manifestaciones clínicas, diagnósticos diferenciales y los criterios modernos aceptados universalmente. Tecnología y métodos auxiliares en la identificación diagnóstica se discuten haciéndose extensivos a neuro-oftalmología y a la definición y evaluación de neuro-cognición. PRÓLOGO Esta obra es la culminación de una notable consistencia y dedicación de los miembros de Vectrims, que nos presentan a todos los involucrados en la atención del paciente con EM la última información sobre el conocimiento del padecimiento y un libro de consulta de producción orgullosamente latinoamericana. Dr. Víctor M. Rivera Profesor Emérito Distinguido de Neurología Baylor College of Medicine, Houston, Texas, EE. UU. Miembro Honorario de la Sociedad Venezolana de Neurología (SVN) Las secciones sobre tratamientos abordan manejo primario, medicamentos reconocidos como modificadores reales del curso de la enfermedad, el manejo sintomático y la neurorehabilitación. Se hace énfasis en el complejo estado del armamento terapéutico actual y de lo que se vislumbra más adelante. Tonos adicionales de esta publicación se ofrecen al discutir la asociación con condiciones especiales y los criterios de VECTRIMS sobre falla de tratamiento (Conceptos actualizados desde ediciones anteriores de la V edición de la ‘Guía’). Otro aspecto siempre de interés es la inclusión de una sección que discute las enfermedades desmielinizantes que afloran en la región (v.g. Neuromielitis Óptica),afligiendo a poblaciones que generalmente no son típicamente “tributarias” de la EM. El libro presta especial atención a la Esclerosis Múltiple Pediátrica (EMP) incluyendo sus criterios diagnósticos sui generis, ya que muchos elementos del Criterio de McDonald 2010 que se utiliza en adultos no son aplicables a la población pediátrica. El complejo reto del diagnóstico diferencial en niños es siempre un ejercicio intelectual demandante, mientras que los muchos matices de los desórdenes desmielinizantes infantiles requieren de un delicado y preciso manejo. Este dedicado esfuerzo comunitario junta a 30 autores auxiliados por connotados contribuyentes internacionales de Latinoamérica y Europa. El libro cubre el terreno de la EM como es conocido en la actualidad y nos brinda una estimulante visión del porvenir. Nos ofrece información sobre el programa nacional de EM del Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (IVSS), cinco anexos que incluyen útiles algoritmos, detalles sobre escalas clínicas de medición y una batería neuropsicológica. 10 11 PRESENTACIÓN La Esclerosis Múltiple (EM), desorden neurológico cada vez más frecuente en las consultas de neurología en el mundo, muestra una gran variabilidad semiológica en su forma de presentación, condiciona importantes cambios físicos y cognitivos por afectación del Sistema Nervioso Central (SNC) que repercute en el ambiente familiar y personal del paciente, con un alto costo humano y económico. Durante la última década, se ha vislumbrado un gran avance en el conocimiento de esta enfermedad con la aprobación de nuevos medicamentos modificadores de la evolucion de la EM, que influyen directamente en la mejor calidad de vida y mayor productividad de los individuos afectados y de su entorno. La repercusión de esta enfermedad en la población venezolana instó a la Sociedad Venezolana de Neurología (SVN), en su función de dirigir y mantener la educación médica contínua, a convocar a sus miembros, en el año 2005, a formar grupos de trabajo en las diferentes entidades neurológicas de interés y es así cuando inicia su actividades el Grupo de Trabajo de Enfermedades Desmielinizantes. Siguiendo la tendencia internacional de formar comités de tratamiento e investigación de la EM, estos neurólogos miembros de la SVN deciden agruparse y utilizar siglas en inglés con el fin de mantener la identificación de los diferentes grupos de estudio de la EM tanto nacional como internacionalmente y es así como en el año 2009 nace el Grupo VECTRIMS (Venezuelan Committe for Treatment and Research in Múltiple Sclerosis) de la SVN, siendo su misión la organización, planificación y ejecución de actividades académicas, establecimiento de pautas y fomento de la investigación, con el objetivo de lograr la excelencia de la atención medica, en beneficio de la salud y bienestar de los pacientes con Esclerosis Múltiple” y como visión el mantenerse como grupo líder en la investigación y actualización de pautas y guías que faciliten el diagnóstico y tratamiento de la Esclerosis Múltiple, además de garantizar a la comunidad médica, y en especial a los neurólogos, los conocimientos actualizados que generen una atención médica de excelencia y mejor calidad de vida a los pacientes con Esclerosis Múltiple. Cumpliendo con estos objetivos, el Grupo Vectrims se propuso un ambicioso plan de trabajo, teniendo en cuenta que los pacientes con EM necesitan una cuidadosa evaluación clínica que lleve a un mejor entendimiento de los síntomas y signos neurológicos, seguidos de una excelente selección de estudios complementarios y diagnósticos diferenciales, a fin de aplicar el tratamiento que mejor logre modificar su enfermedad. 13 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Este texto de EM es el resultado de una serie de reuniones de los miembros del Grupo Vectrims y el Comité Editor para diseñar y elaborar con éxito este proyecto, en esta ocasión mucho más ambicioso al presentar una exhaustiva, detallada y actualizada información proporcionada por los autores miembros de Vectrims, los doctores Elizabeth Armas, Roberto Contreras, Agustín D'Onghia, Juan Carlos Guedes, Freda Hernández, Joaquín Hidalgo, Rosalba León, Omaira Molina, Isaac Mosquera, Pablo Ordaz, Geraldine Orozco, Mary Pérez, Clara Ramírez, María Elena Ravelo, Carlos Rodríguez, Evelio Rubio, Ibis Soto, Arnoldo Soto, Carlos Soublette, Arnaldo Tabares, Belén Torres, Laura Vink. Y Jordana Zalcman, además de la participación de especialistas nacionales invitados como los doctores Emily Karan, Silvana Paccionne y Eduardo Mora La Cruz, así como también de expertos internacionales como los doctores Silvia Tenembaum, Víctor Rivera y Alex Rovira, que nos honran con sus magnificas autorías. Nos sentimos muy complacidos por la contribución de cada uno de los autores de los capítulos de este libro, todos expertos en el diagnóstico y tratamiento de EM. La primera parte de este libro es la descripción de la historia, epidemiología, fisiopatología, y genética. Luego, los capítulos individuales de los autores donde plasman su experiencia clínica, criterios diagnósticos, la gran importancia de los diagnósticos diferenciales, ya que la EM es un diagnostico de exclusión, y la EM asociada a condiciones especiales, siempre de pregunta obligada para médicos y pacientes. Una larga sección de los métodos auxiliares para el diagnóstico de EM, seguidos del tratamiento farmacológico, con capítulos individuales para cada uno de los tratamientos actuales aprobados por medicina basada en la evidencia. PRESENTACIÓN La ultima sección del libro describe el Programa Nacional de EM del IVSS (adscrita al Hospital Dr. Domingo Luciani) centro de referencia nacional por ser sede de este programa que se encarga de la entrega de todas las modalidades de tratamiento aprobadas a nuestros pacientes, ejemplo de organización para Latinoamérica y el mundo. En los anexos está la escala de Kurtzke, la batería neuropsicológica, algoritmos de seguimiento en adultos y niños El tema subyacente en este libro es una información integral en un formato práctico para la lectura de conocimiento y actualización en la EM dirigido a neurólogos, médicos generales y de diferentes especialidades, estudiantes de Medicina del último bienio, residentes de postgrado y personal de enfermería adscrito a los servicios de EM. Ha sido un honor y un privilegio el haber podido coordinar la parte científica de este anhelado proyecto que hoy presentamos; con mucho afecto y gratitud a todos los autores nacionales e internacionales, y a los miembros del Comité Editor, en especial al Dr. Agustin D'Onghia por su excelente trabajo y dedicación. Dra. Omaira Molina Viloria Presidenta VECTRIMS Venezuela 2015 El capítulo de neurorehabilitación con terapia física describe las claves para mantenerse lo mejor posible evitando el deterioro posterior a las recaídas y un capítulo especifico para el diagnóstico y terapia cognitiva. Muy interesante y actualizado el capitulo de EM pediátrica, elaborado por expertos neuropediatras, que combina la experiencia clínica y los estudios actuales de medicina basada en evidencia, divididos por capítulos específicos y de gran relevancia científica. La importancia del estudio de otras enfermedades desmielinizantes lleva a una especial atención al estudio de la Neuromielitis Óptica en adultos y edad pediátrica, con un enfoque muy actualizado de diagnóstico y tratamiento. 14 15 INTRODUCCIÓN 17 ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA EM ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. Dr. Carlos Rodríguez La Esclerosis Múltiple (con siglas EM en español y MS en inglés, de Multiple Sclerosis) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central (cerebro y médula). Afecta con frecuencia a personas jóvenes. Las placas características de la EM están formadas por lesiones inflamatorias y por áreas de pérdida axonal y mielina. Es una condición imprevisible que puede ser relativamente leve o devastadora. De esta forma, algunas personas que tienen EM pueden verse afectadas de forma variable, desde limitaciones en la capacidad de escribir, hablar o caminar entre otras. Es una entidad que representa todo un reto para el neurólogo moderno en vista del pleomorfismo de la clínica presentado por el paciente. La historia oficial de la EM se inició a mediados del siglo XIX, pero verdaderamente la historia de la EM es paralela a la historia de la Medicina. Los registros más antiguos, especialmente aquellos provenientes de iglesias, describen adultos jóvenes afectados por síntomas neurológicos periódicos y transitorios acompañados de déficit funcional. Los mismos eran habitualmente interpretados como eventos misteriosos, acciones diabólicas, intervención de brujas o castigo divino. En el último siglo, la EM se conoció bajo diferentes nombres, a saber: estado de enfermedad particular (Robert Carswell), degeneración de sustancia gris medular (Jean Cruveilhier), esclerosis insular (William Moxon), esclerosis en placas (Jean Martin Charcot), esclerosis en placa diseminada (Edme Felix, Alfred Vulpian), esclerosis diseminada, mielitis crónica, mielitis, y finalmente, esclerosis múltiple[1]. PRIMERA DESCRIPCIÓN DE UNA PROBABLE EM La primera descripción de una probable Esclerosis Multiple la realiza Jan Van Bejere, conde holandés, en 1421, quien narra la enfermedad de una joven llamada Liduvina que nació en Schiedam, Holanda, en 1380. Su padre era muy pobre y tenía por oficio el de "celador" o cuidador de fincas. Hasta los 15 años de edad, Liduvina era una muchacha como las demás: alegre, simpática, buena y muy bonita. Pero en aquel año su vida cambió completamente. Un día, después de jugar con sus amigos, iban a patinar y en el camino cayó en el hielo partiéndose la columna vertebral. La pobre muchacha empezó desde entonces un horroroso martirio. Continuos vómitos, jaquecas, fiebre intermitente y dolores por todo el cuerpo la martirizaban todo el día. En ninguna posición podía descansar, comenzó a padecer de parálisis y de muchos dolores. 19 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Se ponía a llorar y a preguntar a Dios por qué le había permitido tan horrible martirio. Pero un día Dios le dio un gran regalo: nombraron de párroco de su pueblo a un verdadero santo, el padre Pott. Este virtuoso sacerdote lo primero que hizo fue recordarle que "Dios al árbol que más lo quiere, más lo poda, para que produzca mayor fruto, y a los hijos que más ama, más los hace sufrir". Le colocó en frente de la cama un crucifijo, pidiéndole que de vez en cuando mirara a Jesús crucificado y se comparara con él y pensara que si Cristo sufrió tanto, debe ser que el sufrimiento lleva a la santidad. En adelante ya no volvió más a pedir a Dios que le quitara sus sufrimientos, sino que se dedicó a pedir a Nuestro Señor que le diera valor y amor para sufrir como Jesús por la conversión de los pecadores y la salvación de las almas Liduvina llegó a amar de tal manera sus sufrimientos que repetía: "Si bastara rezar una pequeña oración para que se me fueran mis dolores, no la rezaría". Descubrió que su "vocación" era ofrecer sus padecimientos por la conversión de los pecadores. Se dedicó a meditar fuertemente en la pasión y muerte de Jesús. Y en adelante sus sufrimientos se le convirtieron en una fuente de gozo espiritual y en su "arma" y su "red" para apartar pecadores del camino hacia el infierno y llevarlos hacia el cielo. Decía que la Sagrada Comunión y la meditación en la pasión de Nuestro Señor eran las dos fuentes que le concedían valor, alegría y paz. La enfermedad fue invadiendo todo su cuerpo. Una llaga le fue destrozando la piel. Perdió la vista por un ojo y el otro se le volvió tan sensible a la luz que no soportaba ni siquiera el reflejo de la llama de una vela. Estaba completamente paralizada y solamente podía mover un poco el brazo izquierdo. En los fríos terribles del invierno de Holanda quedaba a veces en tal estado de enfriamiento que sus lágrimas se le congelaban en la mejilla. En el hombro izquierdo se le formó un absceso dolorosísimo y la más aguda neuritis ―o inflamación de los nervios― le producía dolores casi insoportables. Parecía que ya en vida estuviera descomponiéndose como un cadáver. Pero nadie la veía triste o desanimada, sino todo lo contrario: feliz por lograr sufrir por amor a Cristo y por la conversión de los pecadores. Y cosa rara: a pesar de que su enfermedad era tan destructora, se sentía a su alrededor un aroma agradable y que llenaba el alma de deseos de rezar y de meditar. 20 ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA EM Cuentan las antiguas crónicas que, recién paralizada, una noche Liduvina soñó que Nuestro Señor le proponía: "Para pago de tus pecados y conversión de los pecadores, ¿qué prefieres, 38 años tullida en una cama o 38 horas en el purgatorio?". Y que ella respondió: "Prefiero 38 horas en el purgatorio". Y sintió que moría, que iba al purgatorio y empezaba a sufrir. Y pasaron 38 horas, 380 horas y 3.800 horas y su martirio no terminaba, y al fin preguntó a un ángel que pasaba por allí, "¿Por qué Nuestro Señor no me habrá cumplido el contrato que hicimos? Me dijo que me viniera 38 horas al purgatorio y ya llevo 3.800 horas". El ángel averiguó y volvió con esta respuesta: "¿Qué cuántas horas cree que ha estado en el purgatorio?" ¡Pues 3.800! ¿Sabe cuánto hace que usted se murió? No hace todavía cinco minutos que se murió. Su cadáver todavía está caliente y no se ha enfriado. Sus familiares todavía no saben que usted se ha muerto. ¿No han pasado cinco minutos y ya se imagina que van 3.800?". Al oír semejante respuesta, Liduvina se asustó y gritó: Dios mío, prefiero entonces estarme 38 años tullida en la tierra. Y despertó. Y en verdad estuvo 38 años paralizada y a quienes la compadecían les respondía: "Tengan cuidado porque la justicia divina en la otra vida es muy severa. No ofendan a Dios, porque el castigo que espera a los pecadores en la eternidad es algo terrible, que no podemos ni imaginar. En 1421, o sea 12 años antes de su muerte, las autoridades civiles de Schiedam (su pueblo) publicaron un documento que decía: "Certificamos por las declaraciones de muchos testigos presenciales, que durante los últimos siete años, Liduvina no ha comido ni bebido nada, y que así lo hace actualmente. Vive únicamente de la Sagrada Comunión que recibe". Santa Liduvina, paralizada y sufriendo espantosamente en su lecho de enferma, recibió de Dios los dones de anunciar el futuro a muchas personas y de curar a numerosos enfermos, orando por ellos. A los 12 años de estar enferma y sufriendo, empezó a tener éxtasis y visiones. Mientras el cuerpo quedaba como sin vida, en los éxtasis conversaba con Dios, con la Santa Virgen y con su Ángel de la Guarda. Unas veces recibía de Dios la gracia de poder presenciar los sufrimientos que Jesucristo padeció en su Santísima Pasión. Otras veces contemplaba los sufrimientos de las almas del purgatorio, y en algunas ocasiones le permitían ver algunos de los goces que nos esperan en el cielo. Dicen los que escribieron su biografía que después de cada éxtasis se afirmaba más y más en su "vocación" de salvar almas por medio de su sufrimiento ofrecido a Dios, y que al finalizar cada una de estas visiones aumentaban los dolores de sus enfermedades pero aumentaba también el amor con el que ofrecía todo por Nuestro Señor. 21 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. En sus últimos siete meses, Santa Liduvina no pudo dormir ni siquiera una hora a causa de sus tremendos dolores. Pero no cesaba de elevar su oración a Dios, uniendo sus sufrimientos a los padecimientos de Cristo en la Cruz. Y el 14 de abril de 1433, día de Pascua de Resurrección, poco antes de las tres de la tarde, pasó santamente a la eternidad. Pocos días antes contempló en una visión que en la eternidad le estaban tejiendo una hermosa corona de premios. Pero aun debía sufrir un poco. En esos días llegaron unos soldados que la insultaron y la maltrataron. Ella ofreció todo a Dios con mucha paciencia y luego oyó una voz que le decía: "con esos sufrimientos ha quedado completa tu corona. Puedes morir en paz". ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA EM Oración de Santa Liduvina, la santa de los pacientes crónicos. Santa Liduvina: Alcánzanos de Dios la gracia de aceptar con paciencia nuestros sufrimientos como pago por nuestros pecados y para conseguir la conversión y salvación de muchos pecadores. La última petición que le hizo al médico antes de morir fue que su casa la convirtieran en hospital para pobres. Y así se hizo. Su fama se extendió ya en vida por muchos sitios y después de muerta sus milagros la hicieron muy popular. Tiene un gran templo en Schiedam. Tuvo el honor de que su biografía la escribiera el escritor Tomás de Kempis, autor del famosísimo libro "La imitación de Cristo" Esta es la historia de Santa Liduvina, patrona de los enfermos crónicos, que por sus síntomas se piensa que padecía de Esclerosis Múltiple. Pintura que representa a Santa Liduvina en una de sus crisis. Según la historia, tenemos una mártir que con bastante probabilidad padeció de Esclerosis Múltiple. Luego la Iglesia la hizo la santa de los pacientes crónicos. LAS PRIMERAS DESCRIPCIONES La primera descripción detallada de la enfermedad la realiza Augusto d'Este. Nació el 13 de enero de 1794 en Londres, Inglaterra, fue nieto del rey Jorge III de Inglaterra, hijo del príncipe Augusto Federico, duque de Sussex, y de lady Augusta Murray. Sus padres contrajeron matrimonio en contravención con la ley de matrimonios reales de 1772. Por lo tanto, Augusto d'Este era ilegítimo para la ley británica. Fue un miembro activo de la sociedad de protección a los aborígenes, particularmente interesado en los nativos americanos, y un líder a favor de los títulos de tierras en el alto Canadá. Augusto d'Este fue la primera persona en describir la clínica de la Esclerosis Múltiple. 22 23 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA EM Sus síntomas comenzaron a los 28 años de edad con una repentina pérdida transitoria de la vista tras el funeral de un amigo; tuvo trastornos visuales que mejoraban con el tratamiento. Más tarde tuvo dos episodios similares que mejoraron espontáneamente [3]. Durante el curso de su enfermedad desarrolló debilidad en las piernas, torpeza de las manos, entumecimiento, mareos, trastornos en la vejiga y disfunción eréctil. En 1843 estaba experimentando síntomas persistentes que incluyen temblores y espasmos nocturnos, y en 1844 comenzó a utilizar una silla de ruedas. En sus últimos años de vida estuvo confinado a su cama. A pesar de su enfermedad, mantuvo una visión optimista de la vida. Murió el 28 de diciembre de 1848, en Kent, a los 54 años de edad. La descripción de su enfermedad se obtiene de su diario personal, donde plasma su descripción de los síntomas de su enfermedad, sus entrevistas con médicos y curadores [5]. La segunda descripción de la enfermedad es la de Christian Johann Heinrich Heine. Nace en Dusseldorf, Alemania en 1797 y muere en París en 1856, fue uno de los mas famosos poetas y escritor alemán, considerado el último poeta del Romanticismo. Se describe que a los 35 años tuvo paresia transitoria en la mano derecha; cinco años más tarde, se describe que tuvo pérdida visual transitoria. A los 36 años tuvo un episodio de ptosis palpebral izquierda con hiperpatía homolateral. Después de los 49 años, la enfermedad evolucionó y 10 años después, fallece. En ese tiempo tuvo episodios de disartria, disfagia, paraparesia, diplopía, paraplejia y ataxia en miembros superiores. Heinrich Heine, 1831, Pintura de Moritz Daniel Oppenheim Augusto d'Este. 24 Estos dos relatos fueron los primeros, pero hay otros como los de Bruce Frederick Cummings, que bajo el pseudónimo de W.N.P Barbellion publica El diario de un hombre decepcionado. Cummings, naturalista y escritor inglés nacido en Barnstable (Devon), con sólo 13 años comenzó a escribir un diario que vería la luz en forma de libro en marzo de 1919, con el título de El diario de un hombre decepcionado, prologado por H.G. Wells. y firmado con el seudónimo W.N.P. Barbellion. Barbellion moriría unos meses después y póstumamente se publicarían Enjoying Life and Other Literary Remains (1919) y A Last Diary (1920), limitado en su formación académica por circunstancias familiares, y aquejado ya tempranamente de dolorosos y paralizantes síntomas de lo que luego se revelaría una esclerosis múltiple. 25 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. La vida de Bruce cambia cuando, en noviembre de 1915, es llamado para alistarse en el ejército de Gran Bretaña y su médico le entrega una carta sellada para ser entregada a su oficial. Él abre la carta y se entera que le hacían el diagnostico de lo que se conoce hoy como Esclerosis Múltiple. Él comienza desde los 18 años a presentar, de forma recurrente, debilidad en extremidades derechas, alteración en la articulación del lenguaje, problemas visuales, vértigo y adormecimiento facial. En los dos años siguientes, refiere, de forma fluctuante, alteraciones visuales y dificultad en el control de los movimientos cefálicos. Muere a los 30 años con limitaciones físicas y había contemplado el suicidio como una forma de liberarse de su sufrimiento [7,8]. LOS PRIMEROS CASOS PUBLICADOS Charles Prosper Ollivier d’Angers (1796 -1845) en 1824 describe, en la monografía de enfermedades de la médula espinal Maladies de la moelle Épinière, un paciente que, probablemente, sea la primera descripción de un caso de Esclerosis Múltiple en la literatura médica. Este paciente, detalladamente descrito, comienza a presentar fatiga a la edad de 17 años. Cuando tiene 20 años, sufre debilidad transitoria en el pie derecho; a los 29 años, un cuadro de debilidad en ambas extremidades inferiores lo que hace que, durante un tiempo, requiera una muleta para desplazarse. El curso de su enfermedad es fluctuante y describe cómo sus síntomas empeoran con el agua caliente, presentando, además, retención urinaria, alteraciones en el habla y disestesias en miembros inferiores. Pese a todo ello, el intelecto del paciente no sufrió alteraciones. Así fue publicado este caso [1,2,13]. ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA EM PRIMEROS PASOS EN LA PATOLOGÍA La historia oficial de la Esclerosis Múltiple se inicia a mediados del siglo XIX. Para 1840, en París, Francia, se contaba con una estructura y organización sanitaria de alto nivel. Esto permitía la asistencia de un volumen grande de pacientes, y por ende, un elevado número de necropsias, lo que permitía tener, por un lado, mucho criterio clínico, y por el otro lado, experiencia anatomopatológica. Los hallazgos de una y otra vertiente médica se integraban en el naciente método anátomo-clínico, buscando siempre la correlación que los lleve a una mejor comprensión de las enfermedades. Esta organización, en un loable gesto de generosidad científica, permite que las preparaciones histológicas estén a disposición de distintos investigadores, fomentando así las colaboraciones. Por si eso fuera poco, el auge de la botánica infunde a todos los científicos de la época la necesidad de clasificar tanto enfermedades como síntomas [1,10]. En este ambiente nacen la figura de Robert Carswell (1793-1857), médico escocés, talentoso ilustrador y profesor de patología en el University College de Londres, quien hace sus interesantes descripciones sobre material patológico observado en París, donde permanece alrededor de 9 años. [2,10]. Carswell describe el material anatómico de dos pacientes parisinos, a quienes confiesa no haber visto, y que fueron llevados por el Dr. Louis en La Pitié y el Dr. Chomel en La Charité y que, según recoge, estaban afectos de una parálisis cuyas características clínicas no arrojaban luz alguna sobre la naturaleza de las lesiones que apreció en ambos. Una de las láminas, correspondientes a su obra de 1838 titulada Pathological anatomy: illustrations of the elementary forms of disease, describe decoloración con atrofia bulbar y pontina que comienza en la sustancia blanca y se extiende a la gris [9,13]. Carswell no buscaba la correlación clínico-patológica, pero es capaz de reflejar con fidelidad, y una alta calidad artística, las imágenes patológicas de la EM. [7]. Charles-Prosper Ollivier d’Angers de Guillaume Bodinier 1821. Universite´ d’Angers, 26 27 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Simultáneamente, Jean Cruveilhier (1791-1874), francés de Limoges y profesor de patología en París, describe, entre otros casos compatibles con EM, a Josephine Paget, quien muere ciega, parapléjica y con una severa alteración de la propiocepción tras ser atendida en La Charité, donde, sobre una situación descrita de tetraparesia, experimenta temblores con alteraciones sensitivas en extremidades [6]. Cruveilhier fue, sin duda, el primer investigador que correlaciona síntomas y anatomía patológica en un paciente con EM; y esta mujer, el primer caso de EM documentado usando el método anátomo-clínico. Fue examinada por primera vez a los 38 años, cuando podía caminar sin apoyo, pero se apreciaba ya temblor en piernas y paraparesia de predominio izquierdo. Un año después presentaba disestesias e hipoestesia en el hemicuerpo izquierdo. En la necropsia, Cruveilhier describió placas de desmielinización en la sustancia blanca de la médula espinal, con cierta afectación de la sustancia gris [6, 13]. La obra más destacada de Cruveilhier, la Anatomie pathologique du corps humain, consta de dos volúmenes publicados entre 1835 y 1842. Las preparaciones compatibles con EM se corresponden a las láminas 32 y 38, citadas en el volumen dos, y publicadas, probablemente, en 1841. Existe la duda sobre quién fue el primero en describir patológicamente una EM, Carswell o Cruveilhier[10,13]. 1. 28 La cruda cronología probablemente confiera este honor a Carswell, pero un clínico, aprecia más las descripciones semiológicas de Cruveilhier [6, 8]. ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA EM En 1849, al patólogo y clínico alemán Friedrich Theodor von Frerichs (1819 – 1885) le correspondió el honor de realizar el primer informe clínico en un paciente vivo. Él describe la evolución de la enfermedad así como los brotes y remisiones de unos de sus pacientes. Por su parte, a Carlo Rokitansky (1804 – 1878), neurólogo austríaco, le correspondió hacer la primera descripción microscópica de lesiones en médula espinal, la que interpretó como crecimiento del tejido conectivo. Rokitansky nació en Königgrätz, Bohemia, en 1804. Estudió medicina en las universidades de Praga y Viena, finalizando en 1828. Fue en Viena donde se inició en las tareas docentes y de investigación en el servicio que entonces dirigía el profesor Johann Wagner. Le sucedió tras su muerte en 1834 y permaneció en su puesto de prosector del Allgemeines Krankenhaus hasta su jubilación, acaecida en 1875. En 1844, fue nombrado también profesor de anatomía patológica en la Universidad de Viena. Al final de su vida académica, había realizado unas 100 mil necropsias y a su Patologische Institut acudieron los que querían adquirir una sólida formación. Rokitansky llevó a la realidad el programa anatomopatológico que formuló Bichat 29 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Eduard Rindfleisch (1836-1908) observa cambios inflamatorios en las placas, y cómo hay vasos sanguíneos en el centro de las mismas, por lo que es uno de los que propone la teoría vascular de la Esclerosis Múltiple. Fue asistente de Rudolf Vichow. Se desempeña como profesor de patología en Zúrich, Bonn y en la Universidad de Würzburg. CHARCOT. DESCRIPCIÓN DE UNA NUEVA ENFERMEDAD La descripción de la Esclerosis Múltiple se debe a Charcot. Jean-Martin Charcot se forma en la Universidad de París y hace su tesis sobre la diferenciación entre artritis gotosa y reumatoide. Desde el principio se aprecia su facilidad para observar, separar, clasificar y caracterizar las condiciones clínicas. La llegada a París de Armand Duchenne (1806-1875) es lo que parece animar a Charcot a orientarse al campo de la neurología [2]. Charcot logra registrar unos 34 casos aproximadamente donde describe magistralmente la enfermedad desde el punto de vista clínico patológico. Una de las descripciones es una mujer conocida como Mademoiselle V. Esta mujer comienza su enfermedad a los 23 años, siendo el signo inicial más característico una marcha con temblor rítmico de cabeza y manos que cede con el reposo. Charcot también aprecia y describe otros síntomas como diplopía, pérdida de la agudeza visual, nistagmo, disartria y alteración cognitiva, así como afectación de la sensibilidad propioceptiva (describe que, al cerrar los ojos, no sabía en qué posición estaban sus piernas). Al final del cuadro clínico, apareció rigidez en las extremidades. El segundo caso, también mujer, presenta episodios vertiginosos entre los 14 y los 21 años de edad. Los síntomas remiten durante un embarazo. A los 23 años tiene ya gran fatiga, debilidad en extremidades inferiores, dolor lancinante en la pierna derecha y diplopía. A los 25 años comienza una afectación sensitivo-motora progresiva de miembros superiores. 30 ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA EM A los 28 años se describe en su exploración nistagmo, alteración de la sensibilidad, y debilidad y temblor en extremidades; tras el uso de nitrato de plata se observa una momentánea mejoría, aunque el cuadro sigue progresando hasta el punto de que a los 29 años no se puede sentar erecta. Muere finalmente de insuficiencia respiratoria a los 32 años de edad. Su necropsia mostró numerosas placas en encéfalo y médula espinal [l6]. Charcot no es, ni en su aspecto clínico ni en el patológico, el primer médico que describe la EM. Lo que hace es reunir aportaciones previas ―cuya importancia no tiene reparo en reconocer―, añadiendo a las mismas sus propias observaciones clínicas y patológicas. Aparte de apoyarse en el microscopio como hasta entonces la patología francesa aún no había hecho, aplica con habilidad el método anátomoclínico, tanto en sus propias observaciones como en las de aquellos que le precedieron [1]. Para 1919, James Dawson presentó la primera descripción en microscopio de luz de las lesiones del Sistema Nervioso Central (SNC) en la EM, incluyendo la inflamación perivascular y el daño de la mielina.Estas lesiones, al venir las imágenes por resonancia, se conocerían como los dedos de Dawson. Para 1922, W. P. Hinton describe los cambios característicos del LCR en la EM mediante el test de cloruro de oro, demostrándose posteriormente que era una consecuencia del aumento de inmunoglobulinas intratecales. La base de los potenciales evocados la realizo Lord Edgar D. Adrian Para la década del 60, se identifica a la proteína básica de la mielina iniciándose así los estudios sobre la capacidad inmunógena de la misma. Para esta misma década, J.F. Kurtzke propone su escala de incapacidad como una medida reproducible de déficit funcional en pacientes con EM. Esta década es muy fructífera, ya que también nacieron los primeros criterios clínicos para el diagnóstico de la enfermedad que correspondió a George Schumacher, la primera guía para el diagnóstico clínico de la EM. 31 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Para la década de los 80, los criterios de Poser asociaban parámetros clínicos y paraclínicos. Su creador, el Dr. Charles Poser, es un pionero en la EM. Llegando al 2000, los criterios de McDonald abren la frontera para el diagnóstico precoz usando la neuroradiología con estudios de resonancia magnética. La historia de la Esclerosis Múltiple es larga y muy interesante y en este corto capítulo solo se mencionan los puntos más importantes que quizás en las ediciones futuras se desarrollarán con más pasión. La historia reciente la estamos viviendo en la actualidad. 32 ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA EM BIBLIOGRAFÍA: 1. Oheninger Gatti C et al. Esclerosis múltiple. Nuevos conceptos etiopatogénicos. Fundamentos diagnósticos y terapéuticos. Montevideo: Arena. 2004. 2. Douglas F, Pro R Soc Med. Mayo.1941 381-384. 3. Guerrero A Revista Española de Esclerosis Múltiple Nº 11 - Junio de 2009 pag 11-17 4. Butler MA, Bennett TL. In search of a conceptualization of multiple sclerosis: a historical perspective.Neuropsychol Rev 2003; 13 (2): 93-112. 5. Pearce JMS. Historical descriptions of multiple sclerosis.The stories of Augustus D’Este and the journal of a disappointed man. Eur Neurol 2005; 54: 49-53. 6. Moreira MA, Tilbery CP, Lana-Peixoto MA, MendesMF, Kaimen-Maciel DR, Callegaro D. Aspectos históricos de la esclerosis múltiple. Rev Neurol (Barc) 2002; 34: 378-383. 7. Barbellion W. Diario de un Hombre Decepcionado. Barcelona: Alba Editorial; 2003. 8. Pearce JMS. Historical descriptions of multiple sclerosis.The stories of Augustus D’Este and the journal of a disappointed man. Eur Neurol 2005; 54: 49-53. 9. Bayard HL (1845) Notice C.P. Ollivier d’Angers. Annales d’hygie`ne publique et de me´decine le´gale. Baillie`re, Paris 34:5–20. 10. Murray TJ. Prelude to the framing of a disease: MultipleSclerosis in the period before Charcot’s lessons.The International MS Journal 2004; 11: 78-85. 11. Murray TJ. Multiple sclerosis. The history of a disease.Demos, Medical Publishing. New York 2005. 12. Fernández O. Multiple Sclerosis: from the dark past to an enlightened, promising future. The InternationalMS Journal 2004; 11: 69. 13. Fernández O. Multiple Sclerosis: from the dark past to an enlightened, promising future. The International MS Journal 2004; 11: 69. 14. Guerrero AL. De Santa Lidwina de Schiedam a Jed Bartlet: historia de la esclerosis múltiple. En Martín Araguz A, Fernández-Armayor Ajo V. De Cerebri Morbis. Una historia de las enfermedades neurológicas. Ed Saned. Madrid 2008. 15. Medaer R. Does the history of multiple sclerosis go back as far as the 14th century? Acta Neurol Scand 1979; 60: 189-192. 16. Butler MA, Bennett TL. In search of a conceptualization of multiple sclerosis: a historical perspective. Neuropsychol Rev 2003; 13 (2): 93112. 33 FISIOPATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE FISIOPATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Dr. Juan Carlos Guedes La causa exacta de la EM se desconoce, sin embargo, su patogénesis está asociada con respuestas inmunes anormales frente a un antígeno en el SNC, alteración de la barrera hematoencefálica, migración transendotelial de leucocitos activados y participación de quimoquinas y citoquinas de la circulación periférica que pasan al Sistema Nervioso Central. [1 – 4]. Las lesiones de la Esclerosis Múltiple se caracterizan por desmielinización, grados variables de inflamación, daño y pérdida axonal y gliosis reactiva [Prineas, 1985]. La desmielinización involucra tanto la sustancia blanca como la sustancia gris. Recientes estudios han revelado una profunda heterogeneidad en los patrones de desmielinización de la EM. Las lesiones tienen cuatro patrones distintos de destrucción de la mielina. [34] El evento de activación para el primer brote en la EM es tema de controversias y especulativo; se consideran como hipótesis factores genéticos y ambientales que están involucrados en su desarrollo. Una serie de estudios en ratones con Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE, modelo animal más cercano a la Esclerosis Múltiple) [Kerschensteiner et al, 2004], han demostrado que las células T autoreactivas, (CD4+ y/o CD8+) y macrófagos juegan un papel crucial en el desarrollo de las lesiones desmielinizantes. Las células T autoreactivas se dirigen contra los antígenos del Sistema Nervioso Central por un proceso de mimetismo molecular, como la proteína básica de mielina en su porción proteolítica, para luego cruzar la barrera hemato-encefálica. Para el inicio de una respuesta inflamatoria, es esencial la interacción entre células presentadoras de antígenos, fagocitos, células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T cooperadores (Th). Las células T autoreactivas se adhieren a la superficie 0 de las células endoteliales cerebrales en las vénulas postcapilares y migran al espacio perivascular cerebral o de la médula espinal. [4]. La interrupción de la acreditación y posterior migración transendotelial de células T activadas están presumiblemente precedidas por la desintegración de la ocludina y de la cadherina, moléculas de las células endoteliales cerebrales. Los monocitos también migran desde la periferia hacia el Sistema Nervioso Central. 35 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. La evidencia existente sugiere que la activación prolongada del sistema inmune periférico precede al desarrollo de los brotes, tanto clínicos como de las lesiones, que son vistos en la resonancia magnética y que conocemos como placas desmielinizantes. Basado en hipótesis actual, en la patogénesis de la EM, los linfocitos Th 1 expresan niveles excesivos de moléculas de activación (HLA-DR y CD71), moléculas co-estimuladoras (CD80 / B7-1) y receptores de quimoquinas de células Th1 (CCR5 y CXCR3). Estos linfocitos activados generan niveles elevados de citoquinas inflamatorias, como por ejemplo: IFN-y, TNF-α, IL- 2, - 15, - 17 y - 23. Otras células inflamatorias agresivas también han sido descritas como linfocitos Th17 (producen citosinas que lesionan las células endoteliales en el SNC y reclutan neutrófilos) y Th9 (estudiada en animales de experimentación promueven importante inflamación y el paso de Th17 hacia el SNC). Estas sustancias además, reclutan fagocitos, se liberan moléculas solubles especialmente glutamato, radicales libres y endopeptidasas. Recientemente, se destaca el papel de ciertas citoquinas: IL – 12, y – 23 en la patogénesis de la EM. Se ha demostrado que algunos miembros de las proteínas de la familia de las IL – 12 pueden desempeñar un papel en la regulación de las respuestas de las células T, que puede ser relevante para la EM [5]. Otros experimentos apoyan el papel de la IL – 23, que es una citoquina heterodimérica que comparte una subunidad con la IL – 12 en el componente inflamatorio a nivel cerebral en la EM [6]. Una vez que las células T activadas para la mielina Th 1 están presentes en el SNC, se estimula la unión del receptor de células T con el antígeno, que están presentes en la superficie de las células presentadoras de antígeno: astrocitos, microglia o macrófagos, así como moléculas MHC clase II. Las células B son los otros participantes importantes en la patogénesis y el desarrollo de la EM y cumplen diferentes funciones: 1. patogénico: -humoral, -presentación de antígenos, -secreción de citoquinas; 2. regulador; 3. folículos. Normalmente, las células B no atraviesan la BHE, sin embargo, una vez que la acreditación se desintegra, estas células, junto con anticuerpos y factores de complemento, migran al SNC. Una vez allí, las células B, pueden ser activadas a través de un mecanismo T dependiente, por asociación de células T con el antígeno, que generan anticuerpos contra los antígenos de mielina. El aumento de la síntesis intratecal de inmunoglobulinas es representada por la evidencia de bandas oligoclonales y el elevado índice de IgG y de IgM, de células B por expansión clonal con la hipermutación somática de estas células en el LCR [7, 8]. Esto proporciona más peso a la función de las células B activadas en la respuesta inmune de los pacientes con EM. Las células B pueden contribuir en la patogénesis de la EM; en más de una vía, ellas son la fuente para la diferenciación de las células plasmáticas que secretan anticuerpos autoreactivos que posiblemente contribuyan a la desmielinización del Sistema Nervioso Central. 36 FISIOPATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE En las etapas tempranas de la maduración, las células B de memoria pueden proveer reconocimiento antigénico específico a otros antígenos presentadores de células o, alternativamente, en el contexto de los antígenos expresados consecutivamente en el complejo de histocompatibilidad mayor clase II. Evidencias emergentes sugieren que las células B son potentes reguladoras del desarrollo de los procesos inmunes capaces de proveer citoquinas, tanto pro como antinflamatorias. Es probable que los subgrupos de pacientes con EM difieran su involucramiento de las células B debido a que las lesiones del SNC, en la mayoría de los individuos, contienen células B, células plasmáticas y anticuerpos; otros subtipos histopatológicamente distintos pueden mostrar distrofia oligodendrocítica primaria sin una aparente contribución de las células B o de los productos derivados de las células B. [9]. Respuestas de anticuerpos oligoclonales generadas por un repertorio limitado de células B activadas siguen siendo un hallazgo diagnóstico sello en el líquido cefalorraquídeo [10] desde 1942, cuando estas bandas oligoclonales fueron descritas por primera vez por Kabbat y colaboradores [11]. Numerosas investigaciones trataron de identificar a sus antígenos diana. Algunos hallazgos implicados dicen que estos anticuerpos pueden eventualmente reconocer los componentes de la vaina de mielina. Sin embargo, no hay evidencia inequívoca de tal reactividad en el SNC que se haya establecido hasta la fecha. Mientras que la aparición de anticuerpos oligoclonales en el LCR es por lo tanto fuertemente asociado con el diagnóstico de EM, todavía no está claro si la tesis de la participación de las inmunoglobulinas podría contribuir activamente a la patogénesis o la progresión de la enfermedad. Evidencias adicionales del papel de los anticuerpos en la EM se derivan de estudios histopatológicos en los que las células B, células plasmáticas derivadas de células B y los anticuerpos se encuentran en la mayoría de las placas inflamatorias del SNC. Análisis moleculares de estas células en las lesiones cerebrales han demostrado acumulación de células B clonotypic (clono-típicas), como reflejo de una respuesta inmune restringida. Secuencias de estas investigaciones mostraron más signos de “hipermutaciones”, lo que indica una respuesta en el curso y en la maduración de las células B a un antígeno diana dentro del compartimento local del SNC [12-13]. Tras el reconocimiento del antígeno, las células B maduran a “blats” de plasma y células plasmáticas, que producen grandes cantidades de anticuerpos. Los estudios histopatológicos revelaron un patrón distinto de la patología de la lesión. Es importante decir que todas las lesiones de un paciente individual parecen pertenecer a uno de estos subtipos. [9 y 14]. El patrón que se encuentra con más frecuencia en la fisiopatología de la lesión se caracteriza por depósitos de anticuerpos y la activación del complemento, lo que sugiere que la respuesta de anticuerpos producidos localmente puede contribuir a la desmielinización del SNC [15]. 37 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. CÉLULAS B COMO CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO PARA LA ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS-T Además de la diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos, las células B pueden contribuir al desarrollo y la progresión de la enfermedad como células presentadoras de antígeno (APC) para la activación de células T [16]. Células encefalitogénicas T helper 1 (Th 1) y (TH 17) se cree que juegan un papel central en la patogénesis de la enfermedad autoinmune del SNC. En general, la activación de las células T CD4 + requiere el reconocimiento del antígeno en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II que se expresa constitutivamente en las APC: células dendríticas, monocitos / macrófagos, y también células B. El reconocimiento del antígeno de células T tiene que ocurrir dos veces: en la periferia, que permite a las células T activadas infiltrarse en el SNC, y en otro momento en el SNC, lo que desencadena y dirige la función efectora de células T encefalitogénicas. Varios tipos de APCs pueden contribuir a la activación de células T en las enfermedades autoinmunes del SNC. Se dividen en: APCs residentes (SNC) y APCs no residentes (derivadas de la médula ósea). Entre las APC residentes, astrocitos y microglia del parénquima podrían potencialmente participar [17, 18], mientras que su contribución “in vivo” es aún objeto de debate [19]. En el conocimiento actual, APC no residentes, periféricos, tienen la función más importante en la iniciación de la enfermedad desmielinizante del SNC. Todos los subtipos de APC derivados de hueso, de médula, de células B, macrófagos y células dendríticas se encuentran en la Encefalomielitis Experimental Autoinmune (EAE) y en lesiones de EM activas. En la EAE se ha demostrado que la MHC clase II, restringida a la presentación de antígenos por las células dendríticas, es suficiente para inducir la autoinmunidad del SNC [20], lo que sugiere que la presentación de antígenos por otras APCs, residentes y no residentes, no se requiere. Sin embargo, estos datos no excluyen que otros vehículos blindados contribuyan a que MHC clase II sean restringidos a la activación de las células T o incluso sean requeridos en otro ambiente o sistema. Mientras que las células dendríticas son las APC más potentes para la presentación de péptido antigénico, las células B específicas de antígeno son especializadas para procesar y presentar el antígeno de la proteína que se reconocerá a través de su receptor de células B (BCR) [21], por lo que representa que están especializados para servir como APC eficientes para la activación de las células T, particularmente cuando la cantidad de antígeno es limitada [22]. Un estudio detallado explicará adicionalmente el papel de las células B como APCs y la estimulación recíproca de las células B por las células T activadas [23]. Los autores han demostrado que la mayor activación de las células B se da por una combinación de los productos de células T CD40L y la interleukina 38 FISIOPATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE (IL-4), pero no por estímulos inespecíficos tales como un ligando de receptor de tipo “toll” o peaje y células B presentador-IL-2, capaz de producir la activación de las células T en un antígeno específico de la mielina. Estos datos indican que la activación mediada por células T de las células B, es crucial para procesar y presentar el antígeno a las células T y que ambas poblaciones de este modo se estimulan entre sí de manera recíproca. Hallazgos recientes sugieren, que esta interacción entre las células B y T activadas puede cambiar progresivamente en el sistema nervioso central a través del curso crónica de la EM. Parece que este desarrollo promovido por quimosinas de células B fomentadoras, tales como CXCL 13, que están paradójicamente proporcionadas por el SNC inflamado [24, 25,26]. Pruebas de que la función de las células B patógenas, están compartimentalizadas, se derivan principalmente del análisis histológico del SNC de los pacientes con EM tardía o muy tardía. En muchos, pero no todos los casos, las estructuras de las células B que se encuentran organizadas fisiológicamente, están exclusivamente en órganos linfoideos secundarios que podrían ser identificados dentro del SNC [27]. Correlación con parámetros clínicos han sugerido además, que la tesis de que los folículos se localizan predominantemente en las meninges, podría estar asociado con un curso de la EM en la fase secundaria progresiva más severa [28]. La ocurrencia de tales folículos ectópicos generalmente es sugestiva de la replicación de células B y la activación en el órgano diana inflamado. En consecuencia, en un estadio de la EM tardío, propiedades patogénicas de células B pueden referirse principalmente a estos folículos de células B meníngeas y confiar gradualmente menos sobre la infiltración de células B periféricamente activado en el SNC. La enfermedad y la etapa específica de compartimentalización de la función de las células B no sólo es compatible con una mayor participación de las células B y de productos derivados de ellas en el desarrollo y la progresión de la EM, es aún más decisivo para la intención de dirigirse a la función de células B patogénica durante todo el curso crónico de la EM terapéuticamente. CITOQUINAS PRODUCTORAS DE CÉLULAS B (SUB-SETS) CON PROPIEDADES PRO Y ANTINFLAMATORIAS Además de que actúan como APCs potentes y fuente de células plasmáticas productoras de anticuerpos desmielinizantes del SNC, las células B pueden regular los procesos inflamatorios mediante la provisión de citoquinas pro, pero también antinflamatorias. En el lado proinflamatorias, células B activadas producen cantidades sustanciales de IL-6, significante en el desarrollo de células Th 17 encefalitogénicas [29]. Un informe reciente sugiere que la IL-6, a través de las células B, es un factor de patogenicidad importante para las células B y que, en los pacientes con EM, las células B contienen una mayor cantidad de subconjuntos o sub-sets de IL-6-productoras activadas [30]. 39 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. No todas las células B y los subconjuntos, contribuyen de manera inequívoca a la enfermedad autoinmune del SNC de una manera patógena. Como APCs, subconjuntos de células B diferenciadas aparecen para facilitar preferentemente el desarrollo de subconjuntos pro-o antinflamatorios de células T. Tal dicotomía funcional ha sido bien establecida para otras APCs, como las células dendríticas. En una clasificación, dos subconjuntos de células B se pueden distinguir: células peritoneales B1 y convencionales foliculares B2. Se diferencian en el linaje respecto a la ubicación, la expresión génica, el repertorio de anticuerpos, respuesta proliferativa y la secreción de inmunoglobulinas, mientras que son bastante raros en los órganos linfoides secundarios [31]. Las células B1 se cree que participan en la autoinmunidad, presumiblemente a través de la presentación de antígeno potente [32]. Cuando se utilizan como APCs, células B1 rigen la generación de células Th 1 y Th 17; mientras que células B2 convencionales promueven el desarrollo de células T reguladoras inducidas con capacidad de supresión [33]. Otros trabajos destacan que, al igual que los subconjuntos de células dendríticas, los subconjuntos de células B pueden ser capaces de fomentar el desarrollo de las células T antinflamatorias, que pueden estar relacionados con su respectiva expresión de moléculas co-estimuladoras de células T y citoquinas polarizantes. FUTURAS ESTRATEGIAS En los últimos años se ha mejorado la comprensión de cómo las células B participan en la patogénesis de la EM. Los ensayos clínicos y pruebas de la depleción de células B terapéuticas han superado las expectativas iniciales y se estableció que las células B son actores claves en la progresión de la enfermedad autoinmune del SNC. Es claro que el movimiento de las especies patógenas células B es una meta terapéutica atractiva en la EM. Sin embargo, es probable que los pacientes individualmente difieran en lo que respecta a la participación de células B patógena. Además, al parecer, no todos los subconjuntos de células B tipo CD20-positivas juegan un papel patogénico y, de ser posible, los subconjuntos de células B con propiedades reguladoras serían ahorradas para un enfoque terapéutico mejorado. A pesar de los datos interesantes que los anti-CD20 trajeron al mundo de la EM, no se debe pasar por alto su discusión y utilidad. CONCLUSIONES: En los recientes años pasados se incrementó el entendimiento de cómo las células B contribuyen en la fisiopatogénesis de la EM en más vías que solo la de precursores bien diferenciados como células terminales de los anticuerpos en las células plasmáticas. Las propiedades patogénicas en las etapas tempranas de la maduración de las células B son primariamente relacionadas a la habilidad o capacidad de capturar antígenos específicos con alta afinidad a través de la vía del receptor de las células B. 40 FISIOPATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Adicionalmente, las células B antígenoactivadas pueden actuar como potentes productores de citoquinas proinflamatorias, promoviendo el curso de la inflamación, así como también el desarrollo de células T encefalitogenicas de novo. A pesar de los resultados alentadores y esclarecedores, datos experimentales y clínicos recientes sugieren que no todas las células B pueden contribuir patogénicamente y que algunos sub-sets de células B, tales como las células B naive, podrían, en contraste, bajar el efecto regulador sobre la inflamación en una forma deseable y considerablemente terapéutica. Estos hallazgos incrementan la posibilidad de que, basados en el fenotipo predominante de las células B, pacientes individuales podrían beneficiarse con terapia anti-CD20. Estas investigaciones a futuro sugieren función patogénica de las células B en la selectividad del órgano blanco, mientras el escaso poder regulador de las células B podría ser ventajoso. Por lo pronto, se deberá esperar por la evolución de las investigaciones en los sub-sets de células B y su extraordinario atractivo hacia el blanco en la EM para el desarrollo y uso de las guías y estrategias terapéuticas directas sobre las células B. Más recientemente, de forma experimental, usando un enfoque proteómico específico en las proteínas de la membrana celular, los investigadores identificaron el blanco de los anticuerpos IgG como la ATPsensible incluida en los canales de potasio KIR4.1. No solo fue el KIR4.1 un blanco de la respuesta auto anticuerpos en la Esclerosis Múltiple, sino también tiene un alto poder patogénico “in vivo” en las bases de una estrategia de validación multifacetada. Comparado con personas con otras enfermedades neurológicas y con sujetos controles sanos, los pacientes con Esclerosis Múltiple tienen los niveles séricos elevados de anticuerpos contra KIR4.1, no solo en la muestra original inicial, sino también permanecen muy elevados en dos muestras de replicaciones independientes, así como también lo están en los otros sujetos con otras patologías neurológicas, con una significancia estadística de P < .001 para ambas comparaciones en las tres muestras. Anticuerpos séricos para KIR4.1 en los pacientes con Esclerosis Múltiple están unidos a la primera asa extracelular del KIR4.1. Estos anticuerpos estaban presentes en 186 de 397 (46,9%) de los pacientes con Esclerosis Múltiple, y en 3 de 329 (0,9%) de los pacientes con otras enfermedades neurológicas y en ninguno de los 59 sujetos controles sanos, en las tres muestras replicadas por separado. 41 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. FISIOPATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Los investigadores han encontrado evidencia de la actividad patogénica de estos anticuerpos inyectando KIR4.1 IgG sérica en la cisterna de ratones. Esto reduce dramáticamente la expresión de KIR4.1 y cambia la expresión de la proteína acídica fibrilar glial (GFAP) en los astrocitos y complementa la cascada de activación en el sitio de expresión de KIR4.1 en el cerebelo. En el cerebro humano, anticuerpos monoclonales anti KIR4.1 o anticuerpos IgG purificados del suero de pacientes con Esclerosis Múltiple revelan que se encuentran localizados en el espacio perivascular de KIR4.1. La localización de lesiones corticales está relacionada a la circulación venosa cortical [Kidd et al, 1999]. Todos los lóbulos cerebrales parecen estar afectados similarmente, con predominancia leve del girus cingulado y los lóbulos frontal y temporal. La desmielinización no está restringida a áreas corticales, los núcleos de sustancia gris profunda también se comprometen. Se ha reportado además desmielinización del córtex cerebeloso [Kutzelningg et al, 2007]. Desmielinización medular afecta sustancia blanca y gris. Basado en esto, se puede concluir que, en un subgrupo de pacientes con Esclerosis Múltiple, KIR4.1 es el blanco de la respuesta autoinmune. Aunque el rol exacto de los anticuerpos anti-KIR4.1 en la fisiopatología de la Esclerosis Múltiple no puede basarse solo en este estudio, los investigadores sugieren que tiene evidencia sólida como uno de los posibles mecanismos. Futuras investigaciones confirmarán y podrían extender los hallazgos, lo que podría sugerir que los anticuerpos KIR4.1 podrían ser un blanco para las potenciales estrategias terapéuticas para los pacientes con Esclerosis Múltiple que resulten positivos en los títulos de estos auto anticuerpos. [33]. POR QUÉ LA REMIELINIZACIÓN FALLA EN LA EM Y CÓMO MEJORARLA. Acercamiento y progreso. La integridad y reducción de la pérdida axonal está asociada al mantenimiento y restauración de la mielina. La remielinización es un proceso regenerativo espontáneo que puede ocurrir en pacientes con EM. La remielinización se produce cuando los oligodendrocitos adultos, una población amplia de células progenitoras (OPC), responden al daño, se dividen, migran y se diferencian en oligodendrocitos y recubren el axón desmielinizado con nuevas vainas de mielina, restaurándose la conducción saltatoria y la pérdida de la función, lo cual se debe realizar asociado a la eliminación de la alta carga de sodio. [35]El interés particular está enfocado ahora en las moléculas que controlan la migración y la maduración de las células precursoras de los oligodendrocitos en el sistema nervioso central adulto. La migración de estas células reparadoras hacia las lesquines en la EM y su maduración desde las vainas de mielina son críticas en el proceso de remielinización. Actualmente se están investigando unas moléculas llamadas de orientación y las cuales han sido identificadas como semaforinas 3A y 3F y sus respectivos receptores. Estas producen unas señales repelentes (SEMAFORINAS 3A) o señales atrayentes (SEMAFORINAS 3F) para las células precursoras de oligodendrocitos. [36, 37] Bandas Oligoclonales de IgM: la producen en el SNC linfocitos B CD5+. Estas células CD5+ reconocen antígenos no proteicos [Villar et al]. La reactividad frente a los lípidos de la mielina ha demostrado que las bandas IgM reconocen la fosfatidilcolina como único antígeno. Constituyen un marcador desfavorable en la patología. En necropsias de 14 pacientes con EM, la presencia de anticuerpos IgM se detectó en la superficie de los axones y en la membrana de oligodendrocitos en áreas desmielinizadas. Además, en la sustancia blanca aparentemente normal, muestra interacción oligodendrocitos e IgM y el factor del complemento C3b. [34] PATOLOGÍA DE LA SUSTANCIA GRIS En la EM, los cambios patológicos se producen en las neuronas y en los axones. La patología neuronal es característica del componente de sustancia gris, la patología axonal es más asociada con lesiones en sustancia blanca. [35] La desmielinización en EM no está restringida a la sustancia blanca, la sustancia gris ―corteza y núcleos de sustancia gris profunda― también está involucrada. El grado de desmielinización cortical ha sido propuesto como explicación para el deterioro cognitivo de los pacientes. Estudios patológicos con inmunohistoquímica, utilizando proteína de la mielina, han determinado la localización, tamaño y alcance de las lesiones corticales. Se han identificado tres tipos de lesiones corticales: 1. Lesiones corticosubcorticales, afectan corteza y la sustancia blanca adyacente, 2. Lesiones intracorticales. 3. Lesiones subpiales colindante con el espacio subaracnoideo [Peterson et al, 2001; Bo et al, 2003]. [36]. 42 LOS PASOS NECESARIOS PARA LA REMIELINIZACIÓN Para desarrollar terapias que incrementen la remielinización, se requiere del conocimiento de la biología involucrada, como lo es la mielinización dada por los oligodendrocitos originados durante el desarrollo de las células precursoras de oligodendrocitos (OPC). Las OPC son encontradas aun en el parénquima cerebral maduro, ubicadas en las llamadas zonas progenitoras celulares, y estas son las fuentes de los oligodendrocitos que son los mediadores de la mielinización y la desmielinización axonal [37]. Estas provienen del interior de las lesiones o de las zonas de sustancia blanca inmediatas alrededor de las mismas lesiones; también pueden provenir de las zonas subventriculares si las lesiones se encuentran cercanas a estos. [38,39]. 43 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Esta población de células progenitoras son probablemente las responsables de casi la totalidad de la generación de todas las células remielinizantes en las lesiones producidas en los mapas experimentales de las OPC en ratones [40]. También es improbable que los oligodendrocitos maduros contribuyan a la remielinización directamente o a través de la diferenciación en el proceso del desarrollo de las células de Schwann; estudios experimentales han demostrado que las células maduras pierden la capacidad de remielinización posterior al proceso mitótico, aun cuando sobrevivan a la lesión desmielinizante o que sean trasplantadas desde tejido sano con mielinización normal a las zonas de lesiones desmielinizantes. [41]. En las etapas tempranas de la EM ocurre la remielinización espontánea, y esta a su vez podría ser prolongada en el tiempo en algunos pacientes, pero comienza a declinar con el paso de la edad. Para que una remielinización óptima y adecuada tenga lugar, es necesario que las OPC sean capaces de responder a la desmielinización, basado en proliferación celular, migración a las áreas de lesión, diferenciación celular y envainamiento de los axones. Si algunos de estos pasos falla, es inadecuado o defectuoso, se produce un proceso de remielinización deficiente. Estudios post mortem en cerebros de pacientes con EM muestran que alrededor de 70% de las lesiones que permanecen desmielinizadas están plenas de OPC, lo cual indica una falla en la diferenciación, y el restante 30% tiene muy pocas o ninguna OPC, lo cual sugiere una evidente falla del reclutamiento [42,43], sin embargo, la manipulación para mejorar uno, otro, o ambos procesos podría ser beneficioso en la remielinización. PROMOVIENDO LA POTENCIAL REMIELINIZACIÓN Todos los medicamentos actuales usados en la práctica clínica en la EM actúan primariamente en la modulación o en la supresión del sistema inmune para prevenir los futuros brotes, pero ellas no interfieren con la remielinización ni la modifican. [44,45] Sin embargo, ensayos clínicos ya iniciados con anti-LINGO-1 han sido diseñados para incrementar la remielinización. De la misma forma, a futuro se han diseñado estudios para medir, a través de RMN, la reparación de la mielina y el efecto protector de Alentuzumab. [46,47]. Por otro lado, anti-LINGO-1, que es una proteína conteniendo un terminal N rico en leucina, interactúa con el receptor NOGO y ha demostrado que influye sobre el recrecimiento axonal. También juega un papel fundamental en la regulación negativa de la diferenciación y remielinización de las OPC, de manera tal que, bloqueando esta vía, se podría obtener una adecuada remielinización. [48]. 44 ISIOPATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE ACERCAMIENTO REMIELINIZACIÓN PRECLÍNICO A INCREMENTAR LA Estos ensayos se han enfocado en dos vías: 1.- Repoblar las áreas desmielinizadas con OPC y 2.- Promover su capacidad remielinizante. Esto se postula que debería lograrse con: a-Impulsar la migración de los oligodendrocitos en al menos 30% de las lesiones de EM con pérdida del reclutamiento de las OPC. b-Promover la diferenciación de los oligodendrocitos: alrededor del 70% de las lesiones desmielinizadas contienen células oligodendroglias que parecieran estar en “estado de arresto” incapaces de diferenciarse totalmente [49]. Ahora sabemos que existen más de 10 “targets” en este paso. Dos de estas vías ahora conocidas serían la vía NOTCH-1 y la vía WNT. El receptor de la vía NOTCH-1 es expresado por astrocitos reactivos alrededor de la lesión y fue primeramente identificado como un regulador potencial negativo para la remielinización en las pantallas de los microensayos experimentales. [50] Similarmente, la vía WNT regula negativamente el desarrollo de la mielinización a través de una sobre expresión de las β-cateninas, una proteína compleja que ejerce como un transductor de señal intracelular sin que haya deterioro en el desarrollo de los oligodendrocitos en los embriones de ratones, pero luego sí se afecta la diferenciación, resultando en una pobre expresión de los marcadores mielinizados de los oligodendrocitos en la sustancia blanca [51] DISCUSIÓN Actualmente, pocas terapias mejoradoras de la remielinización han sido probadas en los ensayos clínicos. Recientes pruebas preclínicas han identificado gran cantidad de “targets” potenciales para incrementar la migración de las OPC hacia el sitio de la injuria y mejorar la diferenciación en oligodendrocitos mielinizados. En adición, muchos trabajos están enfocados en la patología subyacente en la EM, especialmente para tratar de dilucidar por qué la remielinización es ineficiente en las condiciones humanas comparadas con otros animales. Las vías de la promigración y la vía de la prodiferenciación proveen, ambas, ventajas y desventajas, debido a que existen ahora una diversidad de blancos y esto nos hace pensar cuál droga usar, qué tipo de lesión, en cuál paciente y en qué tiempo. [52] Por eso, el diseño de los nuevos “experimentos” son cada vez más complejos en cuanto a la selección de los sujetos y el tiempo del tratamiento, estadio, subtipo de EM, curso de la enfermedad (EMBR, EMPP, EMSP) tratar o no y cuándo, tiempo para detectar diferencias, cómo administrar la droga. Las respuestas a estas interrogantes son muy difíciles y comprometedoras.[53] 45 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Los autores creen que la remielinización “endógena” es razonablemente eficiente en la EMBR temprana, y quizá, la terapia pro remielinizante sea solo necesaria más tarde en la etapa de los brotes o en la etapa de secundaria progresiva cuando la discapacidad se comienza a acumular. Sin embargo, se sabe que la neurodegeneración ocurre temprano y quizá en este tiempo ya algunas lesiones están crónicamente desmielinizadas y no responderían a las terapias actuales. Algunos aspectos de la cascada de la inflamación son requeridos para una remielinización exitosa, debido a la activación de la microglia y los macrófagos para estimular la vía de los factores proregenerativos. [52,54]. La única vía para resolver todas estas interrogantes es mejorar las técnicas de las imágenes de las lesiones, quizá mejorando la técnica de la tomografía por emisión de positrones (PET) o con unas nuevas secuencias de RMN. Técnicas de marcaje de las OPC, después de los brotes o durante la enfermedad progresiva, podrían dar una visión más clara del ciclo de las OPC, su reclutamiento y su diferenciación.[55] Para finalizar, la droga ideal debería ser de administración oral, de larga duración, de elevada selectividad en la remielinización del SNC y sin otros efectos sistémicos. Aun no se dispone de ningún fármaco que reúna esas cualidades y se necesitan múltiples ensayos para su validación, cuidadosa planificación e información robusta acerca de los biomarcadores de la enfermedad. [56] BIBLIOGRAFÍA: 1. Andrew D. Craig AD. Spinothalamic lamina 1 neurons selectively sensitive to histamine: a central nervous pathway. Nat Neurosci 2001; 4:72-7. 2. Berger JR, Bensalem M, Dalmau J A. 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Genes Dev. 2009; 23(13):1571–85. 49 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 54 Barkhof F, Bruck W, De Groot CJ, et al. Remyelinated lesions in multiple sclerosis: magnetic resonance image appearance. Arch Neurol. 2003; 60(8):1073–81. 55. Miron VE, Boyd A, Zhao JW, et al. M2 microglia and macrophages drive oligodendrocyte differentiation during CNS remyelination. Nat Neurosci. 2013; 16(9):1211-8. 56. Williams A, Piaton G, Lubetzki C. Astrocytes–friends or foes in multiple sclerosis? Glia. 2007; 55(13):1300–12. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE EPIDEMIOLOGÍA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Dr. Arnoldo Soto Dra. Isabel Monasterios La Esclerosis Múltiple es la enfermedad más común causada por un proceso desmielinizante inflamatorio en el SNC, aunque recientes estudios fisiopatológicos indican que el daño axonal es mayor del que se había descrito y este puede estar presente desde fases muy tempranas de la enfermedad [1]. La EM comúnmente comienza con una respuesta inflamatoria autoinmune dirigida contra componentes de la mielina que dura desde días a semanas, seguido de un período de remisión que va de meses a años. Este patrón de recaída-remisión dura de 5 a 10 años, pero el 30% de los pacientes con esta forma de la enfermedad alcanzarán la fase secundaria progresiva crónica. La presentación clínica, evolución y las lesiones inflamatorias son extremadamente heterogéneas [2]. La EM es la principal causa de discapacidad en adultos jóvenes. Se calcula que alrededor del mundo existan más de 2,5 millones de individuos afectados. Debido a que la EM tiene solo un efecto negativo moderado sobre la longevidad, pero un importante potencial incapacitante durante años, las consecuencias socioeconómicas son considerables {3,4] PREVALENCIA Y GRADIENTE LATITUDINAL En la epidemiologia de la EM se distinguen zonas de alta (mas de 30 casos / 100.000 hab), media (30 – 5 casos/ 100.000 hab) y baja prevalencia (menos de 5 casos/ 100.000 hab) asociada a variables que incluyen la lejanía de la línea ecuatorial [5]. Hay una distribución geográfica muy específica de esta enfermedad en todo el mundo. Una mayor incidencia de la enfermedad se encuentra en las latitudes más septentrionales del norte y los hemisferios sur en comparación con las latitudes más meridionales. Esta observación se basa en la incidencia de la enfermedad en los países escandinavos, el norte de Estados Unidos y Canadá, así como Australia y Nueva Zelanda, donde las tasas de prevalencia oscilan entre 60 y más de 100 casos por cada 100.000 habitantes. Los datos de países africanos y asiáticos sugieren prevalencia inferior a 40/100.000 para esas regiones [6,7]. 50 51 EPIDEMIOLOGÍA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. La prevalencia de la EM en Latinoamérica es más baja que la que se encuentra en los países desarrollados, va desde 1,48 hasta 17 por 100.000 habitantes en los artículos publicados. En América Latina hay cerca de 60.000 personas afectadas por EM. La mayoría de los informes muestran cifras de prevalencia bajas o medianas con excepción de Uruguay, Argentina y Brasil, donde se comunican cifras que fluctúan entre 20 y 30 casos/100.000 habitantes [8,9]. Otros estudios reportan prevalencias que varían de 0,75 a 21,5 casos por cada 100.000 habitantes [8]. La prevalencia más alta se da en Uruguay, con 30 casos por 100.000 habitantes. En Cuba, Brasil, México y Argentina entre 15 y 18/100.000. Perú, Venezuela, Colombia y Panamá entre 1 y 5/100.000 [7,8]. Otros investigadores reportan que la prevalencia en Ecuador, Colombia y Panamá tiene un rango de 0,75 a 6,5 casos por 100.000 habitantes, mientras que Brasil y Argentina reportan 12 a 21,5 casos por cada 100.000 habitantes. Una alta dispersión se observó en las poblaciones de Antillas francesas: 8 y 21 casos por cada 100.000 habitantes en Guadalupe y Martinica, respectivamente [7]. En Venezuela solo existe un estudio epidemiológico, que esta por ser publicado, realizado en la isla de Margarita, donde se reporta el estimado una prevalencia de EM entre 2 a 5 casos por cada 100.000 habitantes, con base en el análisis crudo de los datos disponibles sobre el programa nacional de Esclerosis Múltiple del Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (IVSS), en el que se concluye que la isla de Margarita encontramos una prevalencia de EM estimada de 5,26 por 100.000 habitantes, por lo tanto, la isla de Margarita se podría considerar como un área de baja prevalencia de la EM [10]. EDAD DE INICIO La mediana y el promedio de edad de aparición de la EM son 23,5 y 30 años de edad, respectivamente. La edad pico de aparición es alrededor de cinco años antes en las mujeres que en los hombres. EM remitenterecurrente tiende a tener un inicio más temprano, con un promedio de 25 a 29 años, lo que puede convertir a la EM progresiva a una media de edad de 40 a 44 años. EM primaria-progresiva tiene una edad media de aparición de 35 a 39 años. El inicio de EM rara vez puede ocurrir tan tarde como la séptima década [6]. FRECUENCIA DE GÉNERO La relación mujer / hombre es de 1.64-2.36:1. En Latinoamérica es similar a la observada en el resto del mundo. En el estudio epidemiológico venezolano un 76% eran mujeres y 24% eran hombres con una relación mujer: hombre de 2,83 [10]. 52 DISTRIBUCION RACIAL En Latinoamérica la distribución racial varía de un país a otro, pero la mayor parte de la población se compone de dos pool genéticos: uno proporcionado por los habitantes originales del continente americano; y otra suministrada por los colonizadores de origen europeo (principalmente Ibérica). Las razas representadas en esta población incluyen: amerindios (indígenas americanos), los asiáticos (personas de origen asiático), africanos (personas de origen africano), mestizos (entremezcla entre europeos y amerindios), mulatos (personas de ascendencia europea y africana mezclada), de raza caucásica o blancos (los europeos) y zambos (una mezcla de negros y amerindios). Asimismo, también hay millones de personas triraciales de africanas, amerindias, y ascendencia europea [2]. Los mestizos, los caucásicos de origen europeo, y los afroamericanos son los grupos más afectados por la EM en Latinoamérica. Los datos de los estudios de migración muestran que si la exposición a un entorno de riesgo más alto se produce durante la adolescencia (antes de los 15 años de edad) el migrante asume el mayor riesgo del medio ambiente [5}. Este concepto se ilustra muy bien en los estudios de población blanca de Sudáfrica nacidos con baja incidencia de la enfermedad en comparación con alta incidencia de EM entre los blancos de Gran Bretaña, donde la enfermedad es mucho más frecuente. En Latinoamérica, el gradiente de prevalencia de EM se da en las provincias ubicadas entre los paralelos 55 grado y 36 grado sur de la Patagonia argentina. Estos hallazgos sugieren que los factores de susceptibilidad genética y el medio ambiente son importantes para la determinación de la prevalencia de la enfermedad al igual que la geografía y la latitud [2]. También hay estudios poblacionales que muestran diferencias en la susceptibilidad a la EM entre las diferentes poblaciones. Lapones en Escandinavia parecen ser resistentes a la enfermedad, al contrario de las expectativas basadas en su distribución geográfica. Nativos americanos y huteritas con muy poca frecuencia sufren de EM, en comparación con otros residentes de la región de América del Norte. La EM es poco común en Japón, China y América del Sur. Es prácticamente desconocida entre los pueblos indígenas de África ecuatorial y entre los Inuit nativos en Alaska. Cuando se correlacionan las diferencias raciales, las poblaciones de blancos están en mayor riesgo que las poblaciones asiáticas o africanas. Todavía no podemos explicar estas inconsistencias evidentes en la distribución de la enfermedad, pero el conocimiento de ellos puede ser útil en la evaluación de pacientes específicos. 53 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. GENÉTICA Los factores históricos que contribuyeron a la penetración y la presencia de la genética en las poblaciones blancas de Latinoamérica eran la conquista española, la colonización por los españoles durante cuatro siglos y las invasiones de Estados Unidos y Francia durante el siglo XIX [2]. Los pacientes con EM en América Latina han heredado las características genéticas de sus ancestros europeos. Argentina y Uruguay tienen la mayor influencia de raza caucásica. Parece ser que los grupos raciales más afectados por la EM son los caucásicos, mestizos y los mulatos. La heterogeneidad de la población en relación al mestizaje puede ser una dificultad en el estudio de la genética de la EM en Latinoamérica [7]. Dentro de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) de clase II región, los principales alelos de riesgo asociados a la EM en los caucásicos son HLA -DRB1 * 1501 y HLA DQB1 * 0602. Estudios genéticos en los mestizos, que son considerados el principal grupo racial en Latinoamérica, muestran que estos alelos influyen en la susceptibilidad a la EM. Los estudios genéticos de moléculas HLA de clase II latinoamericanos indican que los mestizos tienen similar distribución de haplotipos de la población . [2] europea con alto riesgo de EM Sin embargo, en ciertos grupos constituidos por mestizos, una mezcla compleja de raza caucásica y de los pueblos amerindios posee genes que parecen emerger como factores protectores contra la EM [7]. Como por ejemplo, indígenas colombianos están protegidos contra la EM por sus genes mongoloides, del mismo modo, la protección o la resistencia también se ha observado en los grupos étnicos similares, como los aborígenes canadienses y japoneses [2]. Riesgos de recurrencia familiar de Esclerosis Múltiple han sido bien estudiados y se han hecho considerables esfuerzos para recopilar datos sobre la agregación familiar. Un meta análisis reciente encontró 4.500 estudios sobre los riesgos familiares en la esclerosis múltiple (O ‘Gorman et al., 2013). Los resultados, sin embargo, han variado mucho, con las estimaciones de los riesgos más altos en los países del norte, a menudo atribuidos a que la prevalencia aumenta con la latitud. En un meta -análisis de los datos de recurrencia familiar realizados por O ‘Gorman et al. (2013), se reportó un riesgo crudo combinado para los gemelos monocigóticos de 17,25 % y un riesgo ajustado por edad de 18,44 %. La distribución familiar, es aproximadamente 2-3 veces más grande grupo de familiares con un paciente femenino en comparación con un paciente masculino, es la misma que la relación de género en general de aproximadamente 2-3:1 en la esclerosis múltiple [11]. 54 EPIDEMIOLOGÍA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE La EM en Latinoamérica, a diferencia de poblaciones caucásicas, se caracteriza por rara ocurrencia familiar y una incidencia insignificante de casos familiares en distintas generaciones; estas observaciones apoyan la hipótesis de que una subida reciente de los factores genéticos o ambientales puede estar relacionada con el desarrollo de la EM [2]. FACTORES AMBIENTALES La explicación sobre la diferencia antes comentada, respecto a la prevalencia e incidencia en EM entre países de Sudamérica y países desarrollados, sigue siendo desconocida, postulándose que existirían factores principalmente de tipo ambiental que intervendrían para generar esa diferencia en la frecuencia de la enfermedad entre países de distintos hemisferios [12]. La razón de estas observaciones es desconocida; sin embargo, algunos investigadores sugieren fuertemente que ciertos factores ambientales pueden proteger estas poblaciones con menor prevalencia. Un posible factor ambiental podría ser la exposición solar y la administración de suplementos de vitamina D, que han sido asociados con un menor riesgo de EM [15,16]. Esto también puede explicar el aumento del riesgo observado en lugares situados a mayor distancia del ecuador [15-17]. Otro posible factor ambiental puede ser el llamado Hipótesis de la higiene. Esta hipótesis se elaboró para explicar la observación extraída de muchos estudios epidemiológicos que demuestran que muchas de las enfermedades inmunológicas y autoinmunes fueron menos frecuentes en los países en desarrollo que en los desarrollados; se sugirió que esto puede ser debido al hecho de que las poblaciones de los países en desarrollo están expuestos a más agentes infecciosos, tales como diversas variedades de microorganismos y parásitos, que son necesarias para equilibrar y regular el sistema inmunológico [15-18]. FORMAS CLÍNICAS La Esclerosis Múltiple difiere entre los caucásicos, africanos y mestizos, no sólo en la prevalencia, sino también en el fenotipo. Un estudio realizado en Islas Canarias (2005) reportó los siguientes resultados: La evolución clínica fue remitente-recidivante en 73,4%; secundaria progresiva en 18,8 %; y primaria progresiva en 7,8%. En lo que respecta a las regiones del Sistema Nervioso Central implicadas al inicio de la enfermedad , una zona topográfica precisa posible no se puede determinar en 45,3% de los casos, neuritis óptica ocurrió en 21,9% de los pacientes, mielopatía en 17,2% , y el tronco cerebral y/o lesiones del cerebelo en el resto de pacientes 20,4%. 55 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Según un estudio realizado en Latinoamérica y el Caribe en el año 2012, el subtipo de EM con mayor prevalencia es la forma remitente-recurrente que va desde 48 a 91% [7]. Estudios realizados en Latinoamérica reportan alta frecuencia de anomalías visuales y espinales en el inicio y durante el curso de la EM y una mayor frecuencia de lo esperado para la neuromielitis óptica [7]. Sin embargo, otros estudios clínicos sugieren que las manifestaciones EM en Latinoamericanos son generalmente similares a las formas clásicas (u occidental) de la enfermedad. Un estudio de la expresión clínica de EM en mestizos mexicanos mostró que comparten algunas características con formas asiáticas y occidentales de la enfermedad [14]. En cuanto a la evolución clínica de EM en Latinoamérica, los casos de las formas progresivas de la enfermedad (EM progresiva primaria y EM secundaria progresiva) son menos frecuentes que en el resto del mundo. En el estudio epidemiológico realizado en Venezuela, isla de Margarita la evolución clínica fue de EM remitente-recidivante 65%; EM progresiva secundaria 17%; EM progresiva primaria 5%; y el 13% síndrome clínicamente aislado [10]. Por último, otra explicación para la menor prevalencia que se encuentra en América del Sur podría ser la posibilidad de casos no diagnosticados de EM. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 56 Pradilla, Gustavo, León-Sarmiento, Fidias E. Esclerosis Múltiple en Colombia: cerrando la brecha. Acta Neurología Colombia. Marzo 2007;Vol. 23 No. 1 Aguirre-Cruz, Lucinda, Flores et al. 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También es compleja para su estudio por la ausencia de una prueba diagnóstica específica, la gran variabilidad clínica y la edad de aparición. La susceptibilidad genética ha sido evidenciada por la recurrencia en miembros de la familia de pacientes afectados y los estudios en gemelos monocigóticos que reflejan un riesgo elevado (25% a 30%) en comparación con los gemelos dicigóticos (3% a 5%) de padecer la enfermedad. Se ha planteado que la herencia sea poligénica en la que cada gen contribuye parcialmente con el riesgo relativo. El factor genético está representado principalmente por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), donde estudios de asociación de casos y controles han demostrado consistencia en su vinculación etiológica [1]. Los productos de genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, ubicado en el cromosoma 6, tiene como función unirse a fragmentos de péptidos derivados de la degradación de patógenos y desplegarlos en la superficie celular para ser reconocidos por las células T y favorecer la destrucción del agente patógeno. Se logra contrarrestar la tendencia de los microorganismos a evadir la respuesta inmune a través de dos mecanismos que posee este sistema: el CMH es poligénico, es decir, que consta de múltiples genes que codifican proteínas con diferentes grados de capacidad para la captación de péptidos; y es altamente polimórfico, es decir, que existen múltiples alelos de cada gen [2]. Esto le permite responder contra múltiples patógenos que evolucionan rápidamente. Otra de las características del HLA es la presencia de desequilibrio de enlace, esto consiste en que determinadas combinaciones de alelos de distintos loci se producen con una frecuencia que excede en mucho a la esperada por el azar. Esta característica suele ser específica de determinados grupos étnicos, con lo cual las frecuencias génicas de dichas combinaciones (haplotipos) son distintas en poblaciones de diferente etnia. Los estudios en asociación de casos y controles en poblaciones que estiman las frecuencias de alelos (marcadores) seleccionados en ambos grupos, los comparan, y expresan las diferencias después de un análisis estadístico en forma de riesgo relativo para desarrollar la enfermedad, han sido capaces de demostrar la asociación como gen candidato a genes del CMH. 58 59 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Los antígenos más frecuentes del CMH clase II son DR 15 y DQ 6 y el haplotipo DRB1*1501, DRB5*0101, DQA1*0102, DQB1*0602. La molécula HLA-DRB1*1501 puede explicar hasta un 50% de los casos de EM y su papel en la patogénesis de la enfermedad ha sido demostrada en estudios de ratones transgénicos [3,4]. Estas asociaciones varían en diferentes poblaciones, esto podría deberse, entre otras cosas, a diferentes patrones de desequilibrio de enlace. En España peninsular, los estudios moleculares demostraron asociación de EM con DR15/DQ6, subtipos de DR2 y DQ1, respectivamente. En las Islas Canarias, de donde proviene un alto porcentaje de la población de inmigrantes a Venezuela, la asociación primaria es con DR15 y DQ6, pero existe una asociación secundaria con DR4 (DRB1*04, DQA1*03, DQB1*0302). Por las frecuencias alélicas en los grupos control se puede pensar que existen diferencias étnicas en las poblaciones de estas islas, dado su aislamiento genético, que expliquen esta asociación no habitual [5]. En el único estudio genético de asociación de casos y controles en pacientes venezolanos con Esclerosis Múltiple brote-remisión, con tres generaciones de ascendientes nacidas en el país, se estudiaron 50 pacientes y 50 controles. Fue realizado con pacientes del Hospital Universitario de Caracas y el Hospital Universitario de Maracaibo en el Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas [6]. Se evidenciaron los siguientes hallazgos: Se encontraron un total de 40 diferentes alelos DRB1, 14 DQB1 y 115 haplotipos posibles en el grupo de pacientes. En el grupo control se encontraton 33 alelos DRB1, 16 DQB1 y 110 haplotipos posibles. La Tabla 1 muestra los alelos más frecuentes DRB1 en casos y controles. Los valores de Odds ratio se calcularon en base a frecuencias fenotípicas. En orden de frecuencia, los alelos DR encontrados en el grupo de pacientes fueron: *1501, *0101 y *0701 En el grupo control, en orden de frecuencia, los alelos DR encontrados fueron *0701, * 1101 y *1402. Los alelos DR señalados en el grupo de pacientes fueron los tres más frecuentes y alcanzaron valores de Odds ratio mayores de 1, lo que los sugiere como factores de susceptibilidad para desarrollar la enfermedad, aunque la diferencia de frecuencia entre pacientes y controles no alcanzó significancia estadística. 60 GENÉTICA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Se apreció una disminución estadísticamente significativa de la frecuencia del alelo DRB1*1402 en los pacientes con EM (OR= 0.10; p=0.01) en comparación con los controles. Tabla 1. Alelos DRB1 más frecuentes en los pacientes con EM y en los controles HLA Pacientes Controles OR Valor de p DRB1*1501 0.10784 0.07143 1.650 NS DRB1* 0101 0.08824 0.06122 1.637 NS DRB1*0701 0.07843 0.10204 0.953 NS DRB1*0301 0.03922 0.03061 1.305 NS DRB1*1101 0.03922 0.08163 0.436 NS DRB1*1402 0.00980 0.08163 0.103 P=0.01 DRB1*1301 0.02941 0.07143 0.375 NS DRB1*0403 0.02941 0.05102 0.550 NS DRB1*1001 0.00980 0.05102 0.176 NS La tabla 2 muestra los alelos más frecuentes DQB1 en casos y controles. Los alelos DQB1 *0301, *0501,*0201 y *0302 muestran frecuencias discretamente más elevadas en pacientes que en controles. La Tabla 3 muestra los haplotipos más frecuentes DR/ DQ. DRB1*1501 – DQB1*0602 es el haplotipo más frecuente en pacientes y el menos frecuente en controles. DRB1*1402 – DQB1*0301 es el tercero más frecuente en controles y el menos frecuente en pacientes. Se evidenció una disminución estadísticamente significativa del haplotipo DRB1*1402/ DQB1*0301 en los pacientes con EM. 61 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. GENÉTICA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Tabla 2. Alelos DQB1 más frecuentes en los pacientes con EM y controles Tabla 3. Haplotipos más frecuentes ( dos loci ) en pacientes y controles HLA Pacientes Controles OR Valor de p DRB1*1501 DQB1*0602 0.08824 0.03061 3.220 NS DRB1*0101 DQB1*0501 0.08824 0.06122 1.637 NS DRB1*0701 DQB1*0201 0.05882 0.09184 0.576 NS DRB1*1101 DQB1*0301 0.03922 0.08163 0.730 NS DRB1*1402 DQB1*0301 0.00980 0.06919 0.099 0.012 DRB1*0802 DQB1*0402 0.01961 0.05102 0.128 NS DRB1*0403 DQB1*0302 0.02941 0.04082 0.936 NS Dentro de las limitaciones del estudio, figuró el hecho de que el tamaño de la muestra fue menor que el estimado al realizar el diseño estadístico preliminar del estudio, esto debido a la baja prevalencia de la Esclerosis Múltiple en nuestro medio y la dificultad para encontrar pacientes venezolanos con tres generaciones de ascendientes también nacidos en Venezuela, debido a que contamos con un elevado grado de mezcla racial. 62 En relación a los resultados del estudio de frecuencias de los alelos y haplotipos DR y DQ en pacientes estudiados y sus controles, se evidenció que los alelos DRB1*1501, * 0101 y * 0301 son los más frecuentes en los pacientes con valores de Odds ratio mayores de 1, lo que los sugiere como factores de susceptibilidad para desarrollar la enfermedad. Sin embargo, la diferencia entre las frecuencias no alcanzó significancia estadística. Los alelos DQB1* 0301,*0501,*0201 y *0302 muestran frecuencias discretamente más elevadas en pacientes que en controles. La asociación HLA, DR y DQ en los pacientes con Esclerosis Múltiple forma brote-remisión estudiados fue similar a la descrita en poblaciones caucásicas. Igual sucedió con el haplotipo más frecuente (DRB1*1501/ DQB1*0602) aquí encontrado, el cual ha sido descrito en poblaciones caucásicas con EM. Un hallazgo interesante se refiere a la disminución estadísticamente significativa del haplotipo DRB1*1402 / DQB1*0301 en los pacientes con EM, lo que sugiere la influencia de un alelo muy frecuente en amerindios DRB1*1402 como factor de resistencia para el desarrollo de Esclerosis Múltiple en nuestra población. (Frecuencia del gen en nuestra población mestiza= 0.0469) La frecuencia del alelo DRB1*1402 alcanza sus valores más elevados en la población indígena de Tlingits, en Alaska, hasta 80% en invits esquimales; 24% en grupos indígenas mexicanos, seri 13 % y zapotecas 5.6 %. En Venezuela, la población indígena con mayor frecuencia de este gen son los indígenas Guarao con 29.5 %) [7]. Para confirmar el efecto protector del alelo DRB1*1402 en el desarrollo de la EM sería necesario realizar estudios similares en una población con elevada incidencia de EM y frecuencia superior al 10% del DRB1*1402. En los últimos años, con el advenimiento de la determinación de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP= Single- Nucleotide Polimorphism) y el desarrollo de métodos estadísticos capaces de inferir genotipos HLA clásicos a partir de información de los SNP, se han estudiado miles de individuos y se ha logrado demostrar que la asociación de la Esclerosis Múltiple con el haplotipo de mayor riesgo (HLA-DRB1*1501–DQA1*0102– HLA-DQB1*0602) se debe fundamentalmente al alelo HLA-DRB1*1501 y que la asociación con otros alelos de este haplotipo es secundaria al patrón de desequilibrio de enlace con HLA-DRB1*1501 [8]. También se logró confirmar el largamente sospechado efecto protector de las moléculas Clase I dado por el HLA-A*0201. 63 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DEL GENOMA COMPLETO A pesar de décadas de estudios basadas en la teoría del “Gen Candidato”, no se había logrado identificar alelos asociados a riesgo de padecer Esclerosis Múltiple fuera del CMH. En 2011, la revista Nature publicó un estudio fundamental realizado con el esfuerzo conjunto del consorcio Internacional de genética en Esclerosis Múltiple y el Consorcio Wellcome Trust Case Control” [9]. Estudiaron 465.434 Polimorfismos de un Solo Nucleótido (SNP) en 9.772 casos y 17.376 controles. De estos estudios emergió una nueva lista de genes candidatos no HLA (Tabla 4). Se confirmaron la mayoría de los genes previamente sospechados y se describieron 29 asociaciones nuevas. Estos genes llevaron a la conclusión de mecanismos de inmunidad celular juegan un papel fundamental en la enfermedad y abrieron nuevas vías para comprender la enfermedad basadas en alteración en la regulación del sistema inmune. Desde ese estudio, muchos grupos de investigación comenzaron el proceso de validación de algunos de los resultados en sus propias poblaciones y como resultado han surgido nuevos genes candidatos como ANKRD55 para ser añadidos a la lista. Un ejemplo del papel de los genes de susceptibilidad confirmados por los estudios de genoma completo está representado por: Receptor de la Interleukina 7 cadena alfa (IL7RA): Confirmada en caucásicos, no en afroamericanos. Ubicado en el cromosoma 5p13. Interviene en la producción de células T, su sobrevivencia periférica y desarrollo – expansión de las células T de memoria [10]. GENÉTICA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE El proyecto Consorcio ENCODE, o Enciclopedia de elementos del ADN, ha logrado asignar una función a 80% del genoma, con lo cual se interpreta que lo que solía considerarse como ADN desecho por falta de conocimiento debe ser revisado debido a la gran cantidad de información de estas regiones sobre regulación y modificación de genes codificadores. En la última década se han publicado artículos que han descrito a los RNA no codificadores como una pieza importante en la regulación de la expresión genética y se ha descrito su implicación en varias enfermedades degenerativas y autoinmunes. En la etiología de la EM se ha señalado la importancia de los micro RNA (una familia de pequeños RNA no codificadores) [14]. Tabla 4. Genes No-HLA asociados con Esclerosis Múltiple. Chr rsID Putative gene of interest Risk allele 1 rs4648356 MMELI C Previously identified 1 rs11810217 EVI5 A Previously identified 1 rs1335532 CD58 A Previously identified 1 rs1323292 RGSI A Previously identified 1 rs7522462 KIF2IB G Previously identified 3 rs2028597 CBLB G Previously identified Receptor de la Interleukina 2 cadena alfa (IL2RA): Varía en diferentes poblaciones. Ubicado en el cromosoma 10p15. Puede tener eficacia para el tratamiento de EM [11]. 3 rs2293370 TMEM39A G Previously identified 3 rs2243123 ILI2A G Previously identified 5 rs6897932 IL7R G Previously identified Gen CD58: Molécula coestimuladora. Estimula la señalización de las células T. Se encuentra elevado en pacientes en remisión. Efecto protector [12]. Los estudios funcionales deben seguir a los estudios genéticos para investigar la asociación entre el sustrato genético y la fisiopatología de la enfermedad. Como ejemplo de esto, uno de los genes del listado, TNFRSF1A, ha sido estudiado funcionalmente y se ha concluido que el alelo asociado con la EM dirige la expresión de una forma nueva de Factor de Necrosis Tumoral, la proteína (TNF) –R1, que puede bloquear el TNF y simular el efecto que tiene las drogas que bloquean al TNF en la enfermedad [13]. 5 rs4613763 PTGER4 G Previously identified 6 rs13192841 OLIG3 A Previously identified 8 rs1520333 IL7 G Previously identified 10 rs3118470 IL2RA G Previously identified 10 rs1250550 ZMIZI A Previously identified 11 rs650258 CD6 G Previously identified 64 Tomado de Macmillan Publishers Ltd. Wellcome Trust Case Control Consortium. Sawcer S, Hellenthal G, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature.2011;476: 214-219. 65 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Tabla 4. Genes No-HLA asociados con Esclerosis Múltiple. Continuación Putative gene Chr rsID Risk allele of interest 12 rs1800693 TNFRSFIA G Previously dentified 12 rs12368653 CYP27BI A Previously identified 12 rs949143 MPHOSPH9 G Previously dentified 16 rs7200786 CLECI6A A Previously identified 16 rs13333054 IRF8 A Previously identified 17 rs9891119 STAT3 C Previously identified 19 rs8112449 TYK2 G Previously dentified 20 rs2425752 CD40 A Previously identified 1 rs11581062 VCAMI G Novel independent 2 rs12466022 No gene C Novel independent 2 rs7595037 PLEK A Novel independent 2 rs17174870 MERTK G Novel independent 2 rs10201872 SPI40 A Novel independent 3 rs11129295a EOMES A Novel independent 3 rs669607 No gene C Novel independent 3 rs9282641 CD86 G Novel independent 5 rs2546890 ILI2B A Novel independent 6 rs12212193 BACH2 G Novel independent 6 rs802734 THEMIS A Novel independent 6 rs11154801 MYB A Novel independent 6 rs17066096 IL22RA2 G Novel independent 6 rs1738074 TAGAP G Novel independent 7 rs354033 2NF746 G Novel independent 8 rs4410871 MYC G Novel independent 8 rs2019960b PUTI G Novel independent 10 rs7923837 HHEX G Novel independent 12 rs10466829 CLECLI G Novel independent 14 rs4902647 ZFP36LI G Novel independent 14 rs2300603 BATF A Novel independent 14 rs2119704 GALC C Novel independent 18 rs7238078 MALTI A Novel independent 19 rs1077667 TNFSFI4 G Novel independent 19 rs874628 MPUI7L2 A Novel independent 19 rs2303759 DKKLI C Novel independent 20 rs2248359 CYP24AI G Novel independent 22 rs2283792 MAPKI C Novel independent 22 rs140522 SCO2 A Novel independent 4 rs228614 NFKBI G Novel independent 11 rs630923 CXCR5 C Novel independent 16 rs2744148 SOX8 G Novel independent 17 rs180515 RPS6KBI G Novel independent 20 rs6062314 TNFRSF6B A Novel independent Tomado de Macmillan Publishers Ltd. Wellcome Trust Case Control Consortium. Sawcer S, Hellenthal G, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature.2011;476: 214-219. 66 GENÉTICA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Se han documentado alteraciones epigenéticas en muchas enfermedades incluyendo EM. La metilación del promotor genético que regula la expresión de varios genes relacionados con la patogénesis de la EM, tales como PAD2, SHP-1 e IL17A. Dicho así, PAD2 está sobre expresado en el cerebro y sangre periférica de pacientes con EM debido a hipometilación del promotor. Se ha encontrado disminución en la expresión de SHP-1 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con EM debido a una anormalmente elevada metilación del promotor que contribuye con esta desregulación. Los estudios de expresión genética con chips de ADN “Microarray” se han utilizado para explorar diversos aspectos de los mecanismos patológicos de la Esclerosis Múltiple. Han suministrado valiosa información en vías moleculares y procesos celulares implicados en la enfermedad. Han sido realizados en cerebros de pacientes con EM y ratones con encefalitis alérgica experimental y se reportaron desregulación en genes relacionados con adhesión celular/ estructura/ movimiento, señalización/ transducción celular, ciclo celular/ crecimiento, división, muerte, inmunidad y presentación de antígeno. Sin embargo, la reproducibilidad entre estudios es baja [15]. La historia genética de la Esclerosis Múltiple en los últimos 40 años ha revelado información valiosa sobre la etiología de la enfermedad, resaltando la importancia de estudios colaborativos para alcanzar información confiable y estadísticamente significativa que pueda colaborar en la definición de diferentes subtipos de enfermedad de acuerdo con marcadores biológicos específicos y selección de tratamiento de acuerdo a variables genéticas descritas. 67 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. BIBLIOGRAFÍA 1. Hoffjan S. Akkad D. The genetics of multiple sclerosis: An update 2010. Molecular and Cellular Probes.2010;24:237-243. 2. Kalman B, Albert R, Leist P. Genetics of Multiple Sclerosis: Determinants of autoimmunity and neurodegeneration. Autoimmunity.2002; 35 ( 4 ): 225 – 234. 3. Janeway –Travers. Immuno Biology the Immune System in Health and Disease. (1996). Antigen Recognition by T Lymphocytes. págs. 412.Current Biology LTD. Garland Publishing INC. 4. Compston A, Sawcer S. Genetic Analysis of Multiple Sclerosis. Current Neurology and Neuroscience Reports.2002; págs. 259 – 266. 5. Uria DF. HLA y Esclerosis Múltiple: estudios en la población española. Rev. Neurol. 2000; 31: 1066 – 70. 6. Armas de Padrón E. Asociación HLA y Esclerosis Múltiple. Estudio de casos y controles. Trabajo de Ascenso para optar a la Categoría de Profesora Asistente. Cátedra de Neurología Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela .Aprobado en defensa de fecha 21/06/2007. 7. HLA 1997. Paul Terasaki PhD and David W. Gjertson, PhD. UCLA Tissue Typing Laboratory. 8. Oksenberg J. Baranzini S. Multiple sclerosis genetics—is the glass half full, or half empty? Nat. Rev. Neurol. 2010; 6:429–437. 9. Wellcome Trust Case Control Consortium. Sawcer S, Hellenthal G, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011; 476:214–219. 10. Gregory, S. G. et al. interleukin 7 receptor á chain (IL7R) shows allelic and functionalassociation with multiple sclerosis. Nat. Genet.2007;39:1083–1091 11. Maier, L. M. et al. Soluble IL‑2RA levels in multiple sclerosis subjects and the effect of soluble IL‑2RA on immune responses. J. Immunol.182, 1541–1547. 12. De Jager, P. L. et al. The role of the CD58 locus in multiple sclerosis. Proc. Natl Acad. Sci USA.2009; 106: 5264–5269. 13. Gregory AP, Dendrou CA, Attfield KE, et al. TNF receptor 1 genetic risk mirrors outcome of anti-TNF therapy in multiple sclerosis. Nature. 2012;488: 508–511. 14. ENCODE Project Consortium. The ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) Project. Science. 2004;306:636–640. 15. Muñoz-Culla M. Irizar H. Otaegui D. The genetics of multiple sclerosis: Review of current and emerging candidates. Appl clin genet.2013;6:6373. 68 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES 71 MANIFESTACIÓNES CLÍNICAS Y CLASIFICACIÓN MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y CLASIFICACIÓN Dra. Belén Torres El conocimiento de los aspectos clínicos es muy variable. Desde las primeras descripciones hechas por Charcot y otras como Marburg, Oppenheim, L’Hermitte, Wilson [1], existen series descriptivas de la clínica y evolución de la enfermedad. En 1965, Shumacher [2] establece los criterios de Esclerosis Múltiple (EM), definida como una afección recurrente remitente (RR) de más de 24 horas de duración y al menos dos brotes con un intervalo de un mes o más, o un cuadro polifocal con progresión de seis o más meses, iniciándose entre los 10 y 50 años de edad, excluyendo otras posibles etiologías y haciendo énfasis a eventos neurológicos separados en “tiempo y espacio”, lo que representa una regla de oro. En 1976, Rose [3] mantiene criterios de Shumacher y se introducen los términos de probable y posible. Probablemente, los casos RR de una localización objetiva o los casos polifocales en un solo brote; posibles, los casos sin signos neurológicos de los RR o los progresivos con una sola localización. En 1983, Poser [4] contribuye aportando el uso de métodos paraclínicos como el Líquido Cefalorraquídeo (LCR) y los potenciales evocados, definiéndose como Esclerosis Múltiple Definitiva los RR con signos clínicos, potenciales evocados alterados y presencia de bandas oligoclonales en el LCR, manteniendo el descarte de otras etiologías [5-8]. Recordar que las bandas oligoclonales se hacen presentes en otras entidades como: neurolúes, borreliosis, encefalomielitis aguda diseminada, paraparesia espástica tropical, ciertas colagenosis, panencefalitis esclerosante subaguda, meningitis virales, infecciones parasitarias como neurocisticercosis, paraneoplasias, entre otras. Con la aparición de la Resonancia Magnética Nuclear (RMN), estas categorías se mantienen pero con una fuerza y frecuencia menor al incorporarse la RMN como procedimiento diagnóstico. Son requisitos para una Esclerosis Múltiple Definida, una lesión con expresión clínica (neuritis óptica, mielitis, etcétera) o un primer brote polifocal, teniendo en ambos casos RMN [9-11] con múltiples localizaciones y en distintas etapas de lesión y grados variables de actividad, descartando siempre otras posibles etiologías. Además de hacerse estudios seriados que evidencien nuevas lesiones, la presencia de agujeros negros para evaluar la evolución y la dispersión en tiempo y espacio. A partir del 2001 se publican los criterios diagnósticos de Esclerosis Múltiple por el panel internacional de expertos liderado por McDonald, conocidos como los criterios de McDonald, con modificaciones hechas en el 2005 y 2010 [12-14]. 73 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. MODALIDADES EVOLUTIVAS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR): Al inicio con remisiones completas, para luego de varios años presentar remisión incompleta después de un brote. Representa el 70%. Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (EMSP): Después de un período variable, la EMRR pasa a secundaria progresiva, representa el 50%. Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP): Desde el inicio no hay recuperación sino progresión del deterioro neurológico, representa el 10%. Esclerosis Múltiple Progresiva con Remisiones (EMPR): Representa el 1%. ESCLEROSIS MÚLTIPLE RECURRENTE REMITENTE (EMRR): [1,15-18] Benignas: Varios brotes con recuperación completa. Después de varios años quedan algunas secuelas siguiendo un brote, manteniendo la actividad de la vida diaria y laboral. Benignas Relativas: Cada brote deja algunas alteraciones secuelares con largo intervalo entre los brotes, manteniendo actividad de la vida diaria y capacidad laboral. ESCLEROSIS MÚLTIPLE SECUNDARIA PROGRESIVA (EMSP): [1,15-18] Después de un período de RR sin secuelas o con poca, pasa luego de varios meses o años a una EM sin remisión significativa de la clínica, o después de un brote y recuperación completa pasa a los 15 o 25 años a brotes sin recuperación. El riesgo de progresión crónica después de los primeros brotes es estimado en un 10% después de tres brotes y 7% por cada brote posterior, llegando a 40% al cabo de 10 años. Sobre la evolución natural de la Esclerosis Múltiple, dan cifras de 12% de progresión crónica los primeros cinco años; 50% aproximadamente a los 10 años; 57% a los 15; y 90% después de 25 años. Por lo tanto, existe un 10% de pacientes que no se hacen progresivos aún después de una prolongada evolución. La progresión secundaria también ha sido definida como acentuación progresiva de la discapacidad por 6 meses o más con deterioro de un punto en el EDSS (Escala Expandida del Estado de Discapacidad de Kurtzke) para pacientes con EDSS hasta 5.5, y deterioro de 0.5 puntos para pacientes con 6 puntos de EDSS. MANIFESTACIÓNES CLINICAS Y CLASIFICACION. Actualmente, con las nuevas terapias se evalúan con estudios a largo plazo si estos porcentajes cambian porque se modifique la evolución natural de la enfermedad, no debe suponerse que el beneficio a corto plazo en estudios clínicos, indique disminución a largo plazo de la minusvalidez permanente. ESCLEROSIS MÚLTIPLE PRIMARIA PROGRESIVA (EMPP): [14] Curso progresivo de un año no precedida ni seguida de brotes o recurrencias, pudiendo presentar fluctuaciones clínicas y períodos de estabilización. Esclerosis Múltiple Progresiva con Remisiones (EMPR): La enfermedad es progresiva desde el inicio con claros brotes o recaídas sin una completa recuperación continuando la progresión. Puede considerarse como un subtipo de la EMPP. Evidencia de Diseminación en Espacio (DIS) a nivel cerebral basado en uno o más lesiones en T2 (periventicular, yuxtacortical o infratentorial). Evidencia de DIS en cordón medular basado en dos o más lesiones en T2. LCR Positivo con presencia de bandas oligoclonales y/o elevación del índice IgG. La forma progresiva tiene localización preferiblemente medular, confluencia de lesiones y/o atrofia, observándose además en ubicación troncoencefálica y cerebelo. En la última década, diferentes estudios neuropatológicos e inmunológicos han descrito hallazgos para discriminar entre los diferentes subtipos clínicos de EM [19]. SUBTIPOS ADICIONALES DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE: [15-18] Síndrome Clínicamente Aislado (SCA): Un episodio clínico sugestivo de EM (neuritis óptica, mielitis, troncoencefálico). Síndrome Radiológicamente Aislado (SRA): Una típica lesión de RM en RMN sin evidencia clínica. Esclerosis Múltiple Maligna (EMM): Rápido curso progresivo, dejando importante discapacidad en múltiples sistemas neurológicos o muerte en relativo corto tiempo después de iniciada la enfermedad. Esclerosis Múltiple Transicional (EMT): fase de transición entre una EMRR y EMSP, siendo un proceso gradual. 74 75 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. DETERMINANTES BIOLÓGICOS DE LA EVOLUCIÓN DE LA EM Se entienden poco los factores biológicos que influyen sobre la evolución de la enfermedad, superponiéndose parcialmente con los que influyen en la predisposición a la aparición de la EM. Pueden agruparse en los que tienen efecto a corto plazo ―infecciones virales, estrés emocional, embarazo, exposición solar― y los que tienen efecto a largo plazo ―género, aspectos genéticos, personalidad, clima― Factores a corto plazo: Las infecciones respiratorias menores se han descrito que pueden preceder en un 27% las recaídas de la EM [20]. El estrés emocional se ha considerado como un precipitante de las exacerbaciones en la Esclerosis Múltiple. Existen estudios contradictorios, unos a favor de los efectos del estrés emocional como precipitante de la EM, y otros donde no han encontrado efecto importante alguno sobre la frecuencia de los ataques de la enfermedad [16]. La gestación en sí no se relaciona con incremento de la frecuencia de ataques, pero estudios indican riesgo sustancial de exacerbación durante el puerperio; igualmente el grado de minusvalidez a largo plazo en mujeres con EM no difiere con el número de embarazos ni si este se realiza después del inicio de la EM [21]. La exposición al calor es una causa frecuente de agravamiento de la EM a corto plazo que suele resolverse en un período breve [16]. Factores a largo plazo: El género se ha discutido como un factor demográfico relacionado con el resultado final de la EM. La literatura está dividida: el 50% informa un efecto desfavorable para el sexo masculino, y otro 50% no señala un efecto importante del género. En un estudio efectuado en Minnesota, la mortalidad fue mucho más alta en varones con EM [22]. El clima influye sobre la evolución de la EM. Se han reportado estudios en Estados Unidos y Australia que indican que los individuos que viven en climas más calurosos tienden a tener peor pronóstico a los que viven en clima frío. En cuanto al aspecto genético, existen estudios sobre el pronóstico en la EM y su relación con el complejo de histocompatibilidad con fuerte asociación al HLA-DRB1, lo que sugiere una etiología autoinmune para la Esclerosis Múltiple [18]. FACTORES PRONÓSTICOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Se han reportado diferentes factores para predecir el peor pronóstico, la rápida evolución de la enfermedad o la conversión de un síndrome clínicamente aislado en Esclerosis Múltiple [23,24]. Diferentes autores han estudiado la frecuencia de los brotes usando períodos de 2-5 años para analizar la significación pronóstica del número de brotes. Se ha descrito frecuencia de los brotes en los primeros dos años como baja de 0-1, intermedia de 2-4 brotes y alta igual o mayor de 5 brotes; sin embargo, hay series que discrepan del valor del número de brotes y la progresión de la enfermedad. 76 MANIFESTACIÓNES CLINICAS Y CLASIFICACION. Es muy significativa en la evolución, la progresión de la discapacidad midiéndose a través de la escala de Kurtzke, alcanzándose un EDSS de 3 a los 7 años y un EDSS de 6 a los 15 años. De acuerdo a estudios realizado por diferentes autores [25-27] se puede enumerar: Factores de evolución benigna: Inicio temprano Brote inicial monosintomático Inicio como neuritis óptica o alteraciones sensitivas Baja incidencia de los brotes en los primeros dos años Larga fase latente Patrón evolutivo RR Pocas alteraciones motoras o cerebelosas Pocas alteraciones residuales postbrotes Baja actividad en RMN seriadas EDSS igual a 0 y menor de 3 a los cinco años de evolución Factores pronósticos de evolución severa: Inicio tardío sobre 45-50 años de edad. Brotes iniciales con alteraciones motoras, cerebelosas o troncoencefálicas EDSS de 5-6 puntos o más al inicio Brote prolongado o progresivo Brotes frecuentes los primeros dos años. Remisión incompleta postbrotes con secuelas acumuladas Compromisos de varios sistemas funcionales Inicio temprano a fase crónica progresiva (primaria o secundaria). EDSS invalidante a los cinco años de evolución Alto nivel de actividad en RMN con contraste y presencia de atrofia con cambios en el volumen cerebral Sexo masculino Deterioro cognitivo desde el inicio de la enfermedad Presencia de Bandas Oligoclonales o aumento de síntesis de inmunoglobulinas en el LCR. Grupo étnico asiático o afroamericanos CAUSAS DE MUERTE EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE [16]. Pueden clasificarse en cuatro categorías: 1- Relación directa con un ataque de EM 2- Debido a complicaciones secundarias de la EM como neumonía, embolia pulmonar, deshidratación, problemas vinculados a la posición de decúbito, aspiración pulmonar. 3- No relacionadas con la EM 4- Suicidio. 77 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Las relacionadas con la EM durante exacerbaciones agudas son raras, se ha descrito desmielinización inflamatoria grave y progresiva a nivel cervical alta de la médula espinal, presentando insuficiencia respiratoria en ausencia de patología pulmonar, como el caso de la causada por parálisis diafragmática y edema pulmonar neurógeno agudo. Las complicaciones secundarias de la EM representan el 50% de las muertes. El suicidio ha sido objeto de interés en estudios epidemiológicos de EM. Hay reportes de incremento suicida en siete veces, el riesgo es más alto en varones, y cuando la EM empieza antes de los 30 años y en el transcurso de los primeros cinco años tras la aparición de la enfermedad; alcanza un EDSS de 4.5 o más y cuando se identifica una EM Pediátrica. Se han determinado factores predictivos como son la falta de apoyo social, desesperanza, aspectos religiosos, étnicos y estos factores varían según los diferentes países y regiones. Debemos recordar que la EM disminuye un poco la esperanza de vida y es unas cuatro veces mayor que en la población general. La EM tiene impacto primario sobre la calidad más que sobre la duración de vida. SINTOMAS MÁS FRECUENTES EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Comenzaremos con algunas definiciones [1]: Inicio: Manifestación única o múltiple de alteración neurológica de cualquier duración (minutos u horas) que marca retrospectivamente el inicio de la afección, validable con RMN. Brote: Aparición de síntomas y/o signos de disfunción neurológica de duración mayor de 24 horas o deterioro significativo de los síntomas y signos preexistentes que habían estado estables por lo mínimo un mes. Debe de excluirse cuadro febril o enfermedad intercurrente; recordar que la fiebre puede exacerbar síntomas residuales definiéndose como “pseudobrotes”, igual ocurre con la presencia de enfermedades sistémicas. Si la clínica ocurre en el mismo mes, se considera del mismo brote y traduce actividad inflamatoria. Es de hacer notar que hay brotes que duran menos de 60 minutos. Remisión: Resolución total o parcial de las alteraciones neurológicas provocadas por un brote. Debe durar al menos un mes, las alteraciones que aparezcan dentro de ese período se consideran dentro del mismo brote, definiéndolo como polisintomático y/o polifocal. Es un período de tiempo libre de síntomas neurológicos entre brotes llamado también período latente o estacional. Recaída: Puede corresponder al mismo foco original que reanuda su actividad (recrudescencia) o corresponde a otro foco. 78 Síntomas de Inicio: Alteración de la sensibilidad 21-55% [28]. Síntomas positivos como parestesias, síntomas deficitarios de las diferentes modalidades de sensibilidad. Síntomas motores 32-41% [28]. Síntomas troncoencefálicos 25%. Compromiso visual 20% [28,29] siendo más frecuente en el transcurso de la enfermedad. Cerebelosos 10-20% [28]. MANIFESTACIÓNES CLINICAS Y CLASIFICACION. En el caso de EMPP, el síntoma más frecuente que se presenta es motor en forma de paraparesia o hemiparesia espástica progresiva. SÍNTOMAS EN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD Neuritis óptica: (14-23%) [28,29] Caracterizada por visión borrosa acompañada de fotofobia y dolor exacerbado con los movimientos oculares. Al examen se encuentra escotoma central, defecto pupilar aferente (pupila de Marcus Gunn), desaturación para los colores, especialmente el rojo. En la mayoría de los casos, la neuritis óptica es unilateral, en raras ocasiones es bilateral siendo simétrica y más marcada en un ojo. El grupo de estudio de la neuritis óptica sostiene que el riesgo de desarrollar una EM a los 10 años de un primer episodio de neuritis óptica es de 38% en adultos y aumenta a 56% si hay lesiones con características desmielinizante en la RMN. Al examen de fondo de ojo, en la mayoría de los casos, es normal por tratarse de una neuritis retrobulbar, menos frecuente se puede observar edema de papila cuando la lesión afecta la cabeza del nervio óptico (papilitis), más adelante la papila puede volverse pálida por pérdida axonal y gliosis. En un 90% de los pacientes se recupera en 2-6 meses pudiendo persistir la desaturación del color. Oftalmoplejía Internuclear (OIN): Es un trastorno de la motilidad ocular horizontal por lesión del Fascículo Longitudinal Medial, en caso de ser bilateral, es muy sugerente de EM [30]. Paresia Facial: Central: Es frecuente acompañando a otros signos motores. Periférica: Es ocasional y se relaciona con lesión del troncoencefálico [28]. Nistagmo: De 2 a 4% de pacientes con EM presentan nistagmo, tiende a ser pendular en posición primaria. Los pacientes se quejan de osciloscopia y pérdida de la agudeza visual por no poder realizar bien la acomodación [28]. Alteraciones auditivas: Son infrecuentes, aunque pueden ocurrir. En caso de estar presente, deben descartarse otras etiologías [28]. Vértigo: Queja frecuente asociada a otros signos troncoencefálicos [28]. Disartria: Es frecuente, en especial en casos crónicos. Se ha descrito el habla escandida y la nasal (compromiso del IX y X). La lesión del fascículo corticobulbar bilateral da lugar a un habla explosiva [28]. 79 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Sensitivos: Ocurren en casi todos los pacientes a lo largo de la enfermedad, son el resultado de lesiones del haz espinotalámico, cordones posteriores, ganglios dorsales con distribución muy particular y no corresponde a una localización específica. El paciente refiere hormigueo con mayor frecuencia que pérdida de la sensibilidad, quejas comunes son cosquillas, quemazón, tirantez. A menudo refieren tener la sensación de llevar una prenda ajustada como un guante o una faja. En algunas ocasiones presentan alodinia y la semejanza de un síndrome de hemisección medular, aunque lo más común es un nivel sensitivo bilateral, así como también el fenómeno de L’Hermitte, síntoma sensitivo transitorio descrito como descarga eléctrica que desciende a lo largo de toda la médula espinal e incluso extremidades con la flexión del cuello. El dolor es común en pacientes con EM en un 67%, más frecuente que en la población general por defecto en la posición y trastornos de la marcha. Puede existir dolor radicular sin evidencia de compromiso radicular [28,30]. Motores: La vía corticoespinal está comprometida en un 62%. A lo largo del curso de la enfermedad se afecta más los miembros inferiores que los superiores, existiendo paresias de grado variable; en las extremidades superiores predomina la debilidad distal. Los reflejos osteotendinosos están exaltados y puede haber clonus. El cutáneoplantar suele estar en extensión uni o bilateral, ocasionalmente los reflejos osteotendinosos están disminuidos. La espasticidad es más frecuente en miembros inferiores pero puede presentarse en los superiores, puede producir malestar y dolor por espasmos flexores o extensores. La amiotrofia puede presentarse en pequeños músculos de las manos [28,30]. Cerebelosos: Son muy comunes en la EM por lesiones del vermis o de los hemisferios cerebelosos. Puede haber marcha atáxica, dismetría, descomposición de los movimientos complejos, hipotonía y temblor a predominio de miembros superiores. Otro síntoma es nistagmo por compromiso de la vía vestíbulo-cerebelosa, así como dismetría ocular. El hablar puede ser con voz escandida o explosiva. . Los síntomas cerebelosos suelen estar junto a la afectación de la vía piramidal [28,30]. Afectación Cognitiva: La demencia grave es infrecuente en la EM, observándose en menos del 5% de los pacientes [22]. Dificultad con memoria a corto plazo y para la fluidez verbal, “encontrar la palabra correcta”, son quejas comunes [16]. El miniexamen del estado mental es una prueba inadecuada para la disfunción intelectual que se observa en pacientes con EM con una sensibilidad de un 23-28% [31]. La frecuencia de disfunción neuropsicológica y el patrón de la misma se han analizado en estudios transversales relativamente sin sesgo de individuos con EM por medios de pruebas neuropsicológicas completas. 80 MANIFESTACIÓNES CLINICAS Y CLASIFICACION. En 43% de los sujetos con EM se observan deficiencias de manera primaria en la memoria reciente, la atención sostenida, fluidez verbal, razonamiento conceptual, percepción visoespacial y con menos frecuencia en el área del lenguaje, memoria inmediata y remota [32]. Rao y colaboradores idearon pruebas con sensibilidad de 71%. La disfunción neuropsicológica se relaciona con psicopatología, menos oportunidades de empleo y dificultades en la interacción social. No hay relación entre la disfunción neuropsicológica y las discapacidades físicas medidas por EDSS, pero hay fuerte relación con mediciones del área de lesión total así como adelgazamiento del cuerpo calloso en la RMN [33,34]. El deterioro cognitivo puede ser diagnosticado con un test neuropsicológico desde el inicio de la enfermedad. Afectación esfinteriana y sexual [35]: Lo más común es la alteración de la frecuencia miccional e incontinencia. La historia clínica no es suficiente para conocer el estado real de la función vesical, es necesario realizar estudios funcionales tales como medición de la orina residual. El patrón urodinámico más frecuente es la hiperreflexia del músculo detrusor de la vejiga. El estreñimiento es más común que la incontinencia fecal, se agrava con la disminución de la ingesta hídrica para evitar la incontinencia urinaria. Los síntomas sexuales son también comunes en el curso de la enfermedad, no solo por la enfermedad propia sino también a causa de factores psicológicos. Aproximadamente el 50% de los pacientes con EM se vuelven inactivos a consecuencia de la enfermedad y 20% disminuye su actividad. Los hombres presentan disfunción eréctil y problemas de eyaculación, las mujeres presentan dificultades para el orgasmo aunque el síntoma más frecuente es la disminución de la lubricación. Ambos, hombres y mujeres refieren disminución de la libido aunque se han reportado casos de hipersexualidad. Trastornos afectivos: Aparecen en dos tercios de los pacientes con EM, el más frecuente es la depresión relacionada también con el uso de Interferón Beta, la euforia puede presentarse. Los trastornos afectivos pueden preceder los síntomas neurológicos, labilidad emocional puede aparecer con las exacerbaciones de la enfermedad. Síntomas paroxísticos sensitivos y motores [30]: El más frecuente es la neuralgia del trigémino. La afectación del sistema motor da lugar a paroxismos de contracciones tónicas dolorosas de una o más extremidades e incluso cara. Pueden existir paroxismos como parestesias faciales, diplopía, disartria y ataxia. 81 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Fenómeno de Uhthoff’s [30]: Es propio de la Esclerosis Múltiple, consiste en el empeoramiento de los signos y síntomas existentes con aumento de la temperatura. La fatiga [36]: Característica de la EM, aparece en 76% de los pacientes, se refiere como cansancio y mejora con el reposo, se relaciona con trastornos del sueño, no se relaciona con severidad de la enfermedad. Otros síntomas: Crisis convulsivas del 2-3%, movimientos anormales, narcolepsia, cefalea pueden aparecen en el curso de la enfermedad. BIBLIOGRAFÍA 1. C. Arriagada R, J. Nogales-Gaete, J. González V y J. Sherpenisse I. Esclerosis Múltiple Una Mirada Iberoamericana. 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Kappos L, Gold R, Jun R, Keil W. MS: Definite diagnosis at first presentation? The role of Gd-enhanced MRI. Neurology 1991;41:168. 12. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Diagnosis criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121-127. 13. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria.” Ann Neurol 2005; 58:840-846. 14. Polman CH, Stephen C, Reingold SC, Banwel B, et al. Diagnosis criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the” McDonald Criteria.”Ann Neurol 2011; 69:292-302. 15. Reder AT, Antel JP: Clinical spectrum of multiple sclerosis. Neurol Clin.1983; 1:573-600. 16. Weinshenker BG: natural evolution of the multiple sclerosis. Neurol Clin.1995; 1: 119-145. 17. Lublin FD, Reingold SC. Definig the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. 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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EM CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EM (Revisión de Criterios de McDonald 2010) Dra. Jordana Zalcman Los criterios diagnósticos de Esclerosis Múltiple han permitido hacer consenso para lograr un diagnóstico temprano con un alto grado de especificidad y sensibilidad. Estos criterios incluyen evaluaciones clínicas y exámenes complementarios, tanto de laboratorio como imagenológicos. La finalidad de estos criterios es poder demostrar que las lesiones cumplen con parámetros de diseminación en tiempo y en espacio y descartar diagnósticos alternativos. En el mes de mayo de 2010, el Panel Internacional para el diagnóstico de la EM se reunió en Dublín (Irlanda) con el fin de revisar las publicaciones relacionadas con EM y optimizar los criterios diagnósticos de McDonald que se venían utilizando hasta la fecha. El panel concluyó que las investigaciones más recientes validan la utilidad de los criterios. Al mismo tiempo, manifestó la necesidad de nuevos consensos para su simplificación, con la finalidad de mejorar su comprensión y aplicación; y por otra parte, hacerlos apropiados en grupos de población distinta a los caucásicos occidentales, en los cuales se validaron estos criterios. En forma adicional, el panel sugirió hacer foco en los criterios de McDonald para la población pediátrica, asiática y latinoamericana [1]. ASPECTOS DE LOS PERMANECEN SIN CAMBIOS CRITERIOS DE McDONALD QUE Antes de hacer diagnóstico de una EM definitiva, debe corroborarse al menos un brote de actividad, bien sea a través del examen físico o exámenes paraclínicos como los potenciales evocados o hallazgos en resonancia magnética que apoyen la localización anatómica de los síntomas. En la aplicación de los criterios de McDonald 2010, sigue siendo imperativo que sean excluidos diagnósticos alternativos, y que no exista una mejor explicación para la sintomatología o los hallazgos paraclínicos en el paciente. Se mantiene el concepto de brote como síntoma reportado por el paciente o la detección de signos objetivos de un evento desmielinizante agudo con duración mayor de 24 horas en ausencia de fiebre o infección. Los síntomas paroxísticos (neuralgia del trigémino, espasmos tónicos, ataxia paroxística) deben ser diferenciados de la sintomatología relacionada con un brote. Generalmente, tienen como característica el hecho de ser recurrentes y de menor duración. 84 85 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EM. ASPECTOS DE LOS CRITERIOS DE McDONALD QUE CAMBIAN EN ESTA NUEVA REVISIÓN Presencia simultánea de lesiones captantes y no captantes de Gd en cualquier momento. El panel recomendó realizar algunos cambios en los criterios de McDonald, básicamente relacionados con el uso y la interpretación de las imágenes en resonancia magnética, cónsonos con los últimos trabajos del grupo MAGNIMS en relación a los parámetros de diseminación en tiempo (DIT) y diseminación en espacio (DIS) con la finalidad de aumentar la sensibilidad diagnóstica sin comprometer la especificidad. La presencia de una nueva lesión en T2 establece criterios para DIT independientemente del tiempo transcurrido de la RM de base MODIFICACIONES RECOMENDADAS PARA LOS CRITERIOS DE McDONALD. Revisión del 2010. Criterios de Resonancia Magnética para DIS. En las versiones pasadas de los criterios de McDonald, la demostración de DIS por RM fue basada en los criterios de Barkhof /Tintore, que aunque tienen una buena sensibilidad y especificidad, han sido difíciles de aplicar para médicos neurólogos no especialistas en imagenología El European MAGNIMS multicenter colaborative research network evaluó los estudios disponibles sobre RM en EM y comparo los criterios de Barkhof/Tintore para DIS con los criterios simplificados de Swanton [4]. En base a lo anterior, en esta nueva revisión DIS puede ser demostrado por más de una lesión en T2 en al menos 2 de 4 áreas del SNC: periventricular, yuxtacortical, infratentorial, y médula espinal. No se requiere reforzamiento con Gadolineo (Gd) para el diagnóstico. En el caso de que el paciente tuviera un síndrome de tallo o médula espinal, las lesiones sintomáticas son excluidas de los criterios y no contribuyen con el conteo lesional. MODIFICACIONES RECOMENDADAS PARA LOS CRITERIOS DE McDONALD. Revisión del 2010. Criterios de Resonancia Magnética para DIT DIT puede ser demostrado por una nueva lesión en T2 y/o lesión(es) captante(s) de Gd en una RM de seguimiento en relación a un estudio de base o previo, independientemente del tiempo en el que se realice el estudio inicial. . 86 McDonald 2001 [2]. McDonald 2005 [3]. McDonald 2010, Swanton. [4,5] Tres o más de: Tres o más de: - Nueve lesiones en T2 y una que refuerce con Gd - Nueve lesiones en T2. Una lesión que refuerce con Gd Una o más lesiones en dos o más localizaciones características: - Tres o más lesiones periventricular. - Tres o más lesiones periventricular - Una o más lesiones yuxtacortical. - Una o más lesiones Infratentorial. Una lesión medular puede remplazar una lesión cerebral - Una o más lesiones yuxtacortical - Una o más lesiones Infratentorial - Periventricular Yuxtacortical Infratentorial Medular Se excluyen todas las lesiones sintomáticas en tallo cerebral y médula espinal - Una lesión medular puede remplazar una lesión cerebral Cualquier número de lesiones de médula espinal puede ser incluido en el contaje total de lesiones 87 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS McDONALD 2010. PARA ESCLEROSIS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EM. MÚLTIPLE Con el uso de los criterios simplificados de MAGNIMS para demostrar DIS y DIT en RM que contenga lesiones captantes y no captantes de Gd en regiones del SNC típicas para EM, se puede realizar el diagnóstico de EM en un paciente con síndrome clínicamente aislado (CIS) a través de la realización de una sola RM. EL VALOR DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN EL DIAGNÓSTICO El panel reafirmó que el hallazgo positivo en el Líquido Cefalorraquídeo (LCR) puede ser importante para sustentar la naturaleza inflamatoria desmielinizante de la patología de base; sin embargo, es importante descartar diagnósticos alternativos ¿Qué se considera un hallazgo de LCR positivo? - Índice de IgG elevado - PRESENTACIÓN CLÍNICA CRITERIOS ADICIONALES PARA EL DIAGNÓSTICO Más de dos ataques, evidencia clínica objetiva con más de dos lesiones o una lesión con evidencia razonable de un ataque previo No necesarios Más de dos ataques con evidencia clínica objetiva de más de 2 lesiones Demostración de diseminación en espacio (DIS) o esperar un nuevo ataque con una localización distinta en el SNC Demostración de diseminación en tiempo (DIT) o esperar un segundo ataque clínico. Un ataque con evidencia clínica objetiva de una lesión (CIS). Diseminación en tiempo y en espacio demostrados por criterios de DIS y DIT. Progresión neurológica sugestiva de EM (EMPP). Un año de progresión (demostrado prospectiva o retrospectivamente) más demostración de DIS y DIT además de LCR positivo. 88 A diferencia de los criterios de McDonald 2001 y la revisión realizada en el 2005, el Líquido Cefalorraquídeo no es mandatorio para establecer el diagnóstico. En las revisiones anteriores, un LCR positivo podía disminuir los requerimientos de RM para confirmar criterios de DIS. La presencia de dos o mas lesiones sugestivas de EM con LCR positivo podía validar el diagnóstico de EM CRITERIOS DIAGNSTICOS PARA ESCLEROSIS MULTIPLE PRIMARIA PROGRESIVA (EMPP). Un ataque con evidencia clínica objetiva de más de 2 lesiones insidiosa Presencia de dos o más banda oligoclonales ( BOC) Se consideran criterios diagnósticos para EMPP: Un año de progresión de la enfermedad (determinada prospectiva y retrospectivamente) más dos de tres de los siguientes criterios - Evidencia de DIS demostrado por mas de una lesión en T2 en al menos dos de cuatro áreas del SNC: periventricular, yuxtacortical, infratentorial y médula espinal - Evidencia de DIS en medula espinal basado en la presencia de mas de dos lesiones medulares en T2 - LCR positivo: Bandas Oligoclonales (BOC) en el electroenfoque y/o índices de IgG elevados 89 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESCLEROSIS MÚLTIPLE LATINOAMERICANA EN POBLACION CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA EM. ASIÁTICA Y Los criterios para el diagnóstico temprano de EM son ampliamente usados en Asia y América Latina. Sin embargo, en estas poblaciones existe una mayor prevalencia de NMO y NMO spectrum disorders (neuritis óptica y mielitis recurrente, NMO con lesiones cerebrales sintomáticas desde el inicio y NMO asociada con enfermedades autoinmunes sistémicas); por lo tanto, la aplicación de los criterios de Polman et al. podrá ser efectuada una vez que se ha descartado dicha patología. Esto aplica particularmente en los casos de sintomatología optico-medular recurrente y cuando las lesiones medulares no sean características de EM, como es el caso de las mielitis longitudinalmente extensas. VENTAJAS DE LOS CRITERIOS McDONALD 2010. - Simplifican los criterios diagnósticos y su aplicación Separan claramente los conceptos de DIS y DIT Permiten diagnosticar de manera más sencilla y rápida. Una sola RM que cumpla criterios de DIT (al menos una lesión asintomática Gd(+) y Gd(-) en la RM inicial tras el CIS) y criterios de Swanton de DIS, permite diagnosticar EM con una especificidad similar a la de McDonald 2001 y 2005 DESVENTAJAS DE LOS NUEVOS CRITERIOS - - - 90 Elimina la utilización de las Bandas Oligoclonales (BOC) en el LCR como apoyo al diagnóstico. En la revisión de los criterios de McDonald del año 2005, la presencia de dos lesiones más la presencia de dos o mas bandas oligoclonales podían constituir elementos diagnósticos La posibilidad de establecer criterios de DIT con una sola RM facilita el diagnóstico cuando se demuestra la presencia de lesiones simultaneas con y sin realce con gadolinio (Gd). Esto ocurre solo en el 50% de los pacientes con CIS, por lo que este criterio tiene baja sensibilidad Los criterios podrían generar un sobrediagnóstico de la patología si no se utilizan en forma razonable y objetiva Siempre es importante recordar que los criterios diagnósticos, todos en general, constituyen una herramienta que ayuda al diagnóstico, pero particularmente en EM constituyen una herramienta que ayuda al diagnóstico, pero no son un compartimiento rígido. Son la práctica clínica habitual, la experiencia acumulada y el sentido común, los principales criterios a considerar a la hora de establecer el diagnóstico y elaborar una estrategia terapéutica en los pacientes afectos. Los criterios no pueden nunca sustituir las habilidades de cada uno de nosotros para realizar un diagnóstico adecuado y descartar la posibilidad de otra patología como diagnóstico diferencial. BIBLIOGRAFÍA 1. Polman CH, Reignold SC,EdanG, Filippi M, Hartung HP, Kappos L et al. Diagnostic criteria for Diagnostic of Multiple Sclerosis: 2010. Revisión to the McDonald Criteria. Ann Neurol 2011; 69:292-302 2. McDonald WI, Compston A,, Edan G, Goodkin D, hartung HP, Lublin FD, Mc Farland HF, Paty DW, Po,man CH, Reingold SC, SandbergWollheim M. Sibley W, Thompson A, Van der Noort S, el al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnostic of multiple sclerosis. Ann Neurol.2001 Jul; 50(1): 121-7 3. Chis H., Polman, Stephen C. Reingold, Brenda Banwell, Michel Clanet, Jeffreyva Cohen, Massimo Filippi, Kazo Fujihara. Eva Havrdova, Michael Hutchinson, Ludwig Kappos , Xavier Montalban, David Miller et al: multiple sclerosi: 2005 revision to the McDonald Criteria. Ann Neurol. 005;58:840-6 4. MintalbanX, Tintore M, Swanton J, et al. MRI criteria for MS in patients with clinically isleted síndrome. Neurology 2010; 74 427-434 5. 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No siempre la presentación clínica es típica, en su fase inicial puede ser en forma de un Síndrome Clínicamente Aislado, o con un contexto sintomático asociado que puede poner en duda la certeza diagnóstica [1, 3, 11]. En los síndromes de compromiso de medula espinal es imprescindible la realización de RMN medular, con el fin de descartar lesiones de tipo no desmielinizante. Por lo tanto, es importante considerar: hallazgos clínicos, pruebas complementarias típicas en EM, signos de alarma, enfermedad sobre añadida, y en nuestro caso, características fenotípicas de la población y condiciones socioeconómicas. Se debe cumplir con el protocolo diagnóstico y otras exploraciones complementarias serán determinadas en función de los signos y síntomas del paciente y del criterio clínico del neurólogo. En 2008, un Panel de Expertos Internacional desarrolló recomendaciones para abordar el diagnóstico diferencial de la EM (Miller et al, 2008). Publican una guía para diagnóstico diferencial con EM, en la cual el Comité Asesor Internacional en ensayos clínicos de la Sociedad Americana de Esclerosis Múltiple, sugiere: Reconocer signos de alarma “Red Flags” Definir Síndrome Clínicamente Aislado (SCA) Establecer algoritmos para diagnósticos de SCA relacionados a Esclerosis Múltiple: Neuritis Óptica, Síndrome Medular y de Tallo Encefálico. Aplicar criterios diagnósticos y clasificación para desórdenes desmielinizantes inflamatorios idiopáticos, distintos a EM. En este capítulo se exponen las patologías que pueden causar duda en el diagnóstico diferencial de la Esclerosis Múltiple. El objetivo, por una parte, es reducir falsos positivos; en otros casos, sugerir el diagnóstico alternativo correcto [7]. Ver gráficos de algoritmos y tablas de patologías a descartar. 93 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EM Algoritmos para diagnósticos de SCA relacionados a Esclerosis Múltiple: Neuritis Óptica, Síndrome Medular y Tallo Encefálico SÍNTOMAS SUGESTIVOS Enfermedad inflamatoria desmielinizante (síndrome monofocal o multifocal) EXCLUIR: SÍNDROME DESMIELINIZANTE Factores demográficos. Síntomas y signos, curso clínico, radiología y laboratorio. Clasificar enfermedad inflamatoria desmielinizante idiopática Determinar diagnóstico de Enfermedad Desmielinizante no inflamatoria. (Reconocer “Red Flags”). No EM (NMO, EMAD, no clasificada) Realizar estudios apropiados Consistente con EM (Incluyendo SCA) Diseminación en tiempo y espacio Guía: Diagnóstico Diferencial con EM [2] SCA: Síndrome Clínico Aislado EM: Esclerosis Múltiple NMO: Neuromielitis Óptica EMAD: Encefalomielitis Aguda Diseminada 94 Estos criterios han sido aplicados en la práctica clínica y tienen alta especificidad para el subsecuente desarrollo de Esclerosis Múltiple Clínicamente Definida en pacientes con un primer episodio clínico sugestivo del inicio de la enfermedad (por ejemplo: Neuritis Óptica Típica, Unilateral). Las estructuras del SNC que con mayor frecuencia producen síntomas cuando se afectan por una lesión aguda son los nervios ópticos, el tronco encefálico-cerebelo y la médula; menos frecuentes son los síndromes aislados de hemisferios cerebrales o cerebelo (menos del 5%) y síndromes multifocales por lesión simultánea de dos o más regiones del SNC (25%). Pacientes con Síndrome Clínicamente Aislado no cumplen con los criterios para EM por falta de diseminación en tiempo. En un estudio longitudinal de pacientes con Síndrome Clínicamente Aislado, O’Riordan et al encontraron que la presencia de dos o más lesiones en la RMN inicial se asoció con más del 80% de conversión a Esclerosis Múltiple Clínicamente Definida [11]. En la actualidad, además de las características clínicas, se le da gran importancia a los hallazgos en la Resonancia Magnética si son típicos o atípicos para Esclerosis Múltiple, pero que pueden sugerir otro diagnóstico posible [7]. Debe ser de gran importancia el concepto de “no tener una mejor explicación” para el diagnóstico de Enfermedad Desmielinizante. El reconocimiento de características y seguimiento de estos pacientes con sospecha de Enfermedad Desmielinizante puede reducir la probabilidad de falsos positivos en el diagnóstico, mientras que en otros casos, sugerir el correcto diagnóstico diferencial. Se debe tener gran precaución cuando el contexto clínico se presente con los siguientes síntomas y/o signos: 1) Inicio de la enfermedad antes de la adolescencia o después de los 50 años. 2) Historia familiar prominente de enfermedades que puedan imitar EM. 3) Curso progresivo desde el comienzo en menores de 35 años. 4) Instalación súbita. 5) Manifestaciones sistémicas asociadas. 6) Manifestaciones atípicas para EM (Cefalea intensa, sordera, en particular bilateral, pérdida progresiva de agudeza visual bilateral, afectación del sistema nervioso periférico, crisis epilépticas, trastornos psiquiátricos prominentes, deterioro cognitivo grave en etapas tempranas, signos y síntomas corticales.7) Manifestaciones clínicas persistentemente unifocales .8) Ausencia de manifestaciones típicas de EM en fase establecida. 9) RMN cerebral y medular normales.10) Inapropiada respuesta al tratamiento con esteroides [11]. 95 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Diagnóstico Diferencial con Neuritis Óptica Desmielinizante [1]. Típica para EM Pérdida visual unilateral sin progresión (dos semanas), defecto pupilar aferente retrobulbar o leve edema de disco Atípica para EM Indolora, exudados retinianos, severo edema del disco, sin recuperación visual (un mes) o perdida visual bilateral. RMN NORMAL Bajo riesgo para EM (20%) Otros diagnósticos: Isquémico Hereditaria Inflamatorias: LES, Sarcoidosis Infecciosas: Sífilis,Micosis, Viral, Neuroretinitis. Tóxico-nutricional Desórdenes retinianos . DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EM Diagnóstico Diferencial con SÍNDROME DE TALLO ENCEFÁLICO [1]. Típico para EM Oftalmoplejía internuclear, paralisis del VI nervio. Signos multifocales: pérdida auditiva y sensorial facial, vértigo. Atípico para EM Comienzo híperagudo, territorio vascular, edad mayor de 50 años. Neuralgia del trigémino aislada, Debilidad fluctuante ocular/bulbar, sin remisión, fiebre, meningismo. RMN Cerebral Otros diagnósticos: NORMAL Bajo riesgo Para EM (20%) Isquémico o hemorrágico: Angioma cavernoso infíltrativo. Inflamatorias: LES, Sarcoidosis Infecciosas: Sífilis, Micosis, Viral, TBC Tóxico nutricional: Mielinolisis pontina Neuromuscular: miastenia gravis (Realizar estudios apropiados) RMN ANORMAL Presencia de lesiones desmielinizantes RMN ANORMAL Presencia de lesiones desmielinizantes Alto riesgo para conversión a EM (60-90%) Criterios de McDonald 96 Alto riesgo para EM (60-90%) Criterios de Mc Donald Realizar estudios apropiados 97 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Diagnóstico Diferencial con el Síndrome Desmielinizante Medular [1]. Típico para EM Evolución en horas- días. Mielitis Parcial. (Puramente sensitivo). Sindrme de Lhermitte. Sind. Brown- Sequard parcial. Remisión espontánea. RMN Cerebral y Medular Atípico para EM Comienzo híperagudo o insidioso, progresivo, Mielitis transversa completa, nivel sensitivo, dolor radicular, arreflexia. Sin remisión. Otros diagnósticos: Compresión: LOE, Disco intervertebral. Vasculares: Isquemia, Infarto. Inflamatorias: NMO, LES, Sarcoidosis, Sjögren. Infecciosas: Sífilis, Micosis, TBC, HIV, HTLV-1. Tóxico/Nutricional/Metabólico: Déficit de vitamina B12, Cobre, MAV. Miastenia Gravis, Guillain- Barre. NORMAL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EM Diagnóstico Diferencial con el SÍNDROME DE TALLO ENCEFÁLICO Típico para EM Oftalmoplejía internuclear, paralisis del VI nervio. Signos multifocales: pérdida auditiva y sensorial facial, vértigo. Atípico para EM Comienzo híperagudo, territorio vascular, edad 50 años. Neuralgia del trigémino aislada, Debilidad fluctuante ocular bulbar, sin remisión, fiebre, meningismo. RMN Cerebral Otros diagnósticos: NORMAL Bajo riesgo Para EM (20%) Isquémico o hemorrágico: Angioma cavernoso infíltrativo. Inflamatorias: LES, sarcoidosis Infecciosas: Sífilis, Micosis, viral, TBC Toxico nutricional: Mielinolisis pontina Neuromuscular: miastenia Gravis Bajo riesgo para EM (20%) ANORMAL RMN ANORMAL Presencia de lesiones desmielinizantes. Alto riesgo para EM (60-90%) Criterio de McDonald 98 Presencia de lesiones desmielinizantes Alto riesgo para EM (60-90%) Criterios de McDonald Realizar estudios apropiados 99 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Aunque la incidencia de varias posibilidades de diagnósticos diferenciales representan una guía adicional al clínico, los riesgos relativos varían extensamente de acuerdo a factores individuales o locales, por ejemplo, localización geográfica, antecedentes genéticos, presentación clínica, hallazgos de laboratorio. En la práctica clínica, se debe considerar que la enfermedad vascular de pequeños vasos es más frecuente que la Esclerosis Múltiple. Por el contrario, la Esclerosis Múltiple es más frecuente que cualquier tipo de vasculitis [7] DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE CASOS CON BROTES O RECAÍDAS En casos con clínica de brotes el diagnóstico diferencial, incluye, además de diagnósticos alternativos, enfermedades inflamatorias desmielinizantes diferentes a la Esclerosis Múltiple: Tabla 1. Síndromes Monofásicos: Neuritis Óptica Síndrome aislado de tronco encefálico Síndrome medular Encefalitis Aguda Diseminada (EMAD). Variantes de EM: Tumefactiva Marburg Schilder Baló Neuromielitis Óptica y Espectro NMO Leucodistrofias Es muy frecuente el diagnóstico erróneo con enfermedades inflamatorias desmielinizantes diferentes a EM. En la clasificación de Enfermedades Desmielinizantes Inflamatorias Idiopáticas se deben reconocer las diferencias entre Esclerosis múltiple, NMO, EMAD y sus variantes. En otro capítulo se detallarán las características de estas patologías. 100 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EM ENFERMEDADES A DESCARTAR EN EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Tabla 2. Vascular Hemangioma Cavernoso Vasculitis del Sistema Nervioso Central Migraña Leucoaraiosis de Binswanger Síndrome de Susac Púrpura trombótica trombocitopénica Neuropatía isquémica anterior Fístula arterio-venosa de la dura espinal Arteriopatía Cerebral Dominante con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía (CADASIL) Enfermedad vascular cerebral hipertensiva Multiembolismo cerebral Síndrome de Sneddon Un importante y común diagnóstico diferencial en pacientes con lesiones de la sustancia blanca con sospecha de EM es la posibilidad de que esas lesiones puedan ser causadas por lesiones cerebrales hipóxico-isquémicas de pequeños vasos, los cuales son usualmente asintomáticos, pero pueden estar presentes en migrañas, accidentes vasculares cerebrales transitorios o encefalopatía arterioesclerótica subcortical. En ausencia de alguna característica clínica de EM ―por ejemplo, hallazgos incidentales en pacientes con cefalea, lesiones en la sustancia blanca― debe ser clasificada inicialmente como de tipo vascular. Es importante tomar en cuenta la presencia de hemorragias (angiopatía amiloide), múltiples microhemorragias y lesiones que incluyan cápsula externa y polos temporales (CADASIL), lesiones corticales y subcorticales en trayectos vasculares (enfermedad mitocondrial), y lesiones asimétricas en la sustancia blanca (enfermedad carotidea ipsilateral). A diferencia de las lesiones hipóxico-isquémicas que son de dominio arterial, en la Esclerosis Múltiple son de distribución perivenular. Lesiones infratentoriales son frecuentes en Esclerosis Múltiple, pero también pueden ocurrir en desórdenes de pequeños vasos. Sin embargo, en EM las lesiones son típicamente localizadas en la superficie pontina, base del IV ventrículo, y en el tracto intra-axial trigeminal; las lesiones en encefalopatía arteriosclerótica subcortical son usualmente localizadas centralmente en el puente. 101 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. CADASIL: Es un desorden hereditario autosómico dominante con características clínicas variables. Estas características incluyen migraña, ACV recurrente, trastornos del humor, deterioro cognitivo progresivo frecuentemente complicado con demencia subcortical. Se produce por mutación de Notch3. En la RMN se observan múltiples infartos lacunares bilaterales (ganglios basales, cápsula interna, tálamo y puente) e hiperintensidad difusa en T2 ponderado en sustancia blanca profunda y periventricular. Características sugestivas de CADASIL en RMN son la presencia de hiperintensidad en T2 en polo temporal, fibras U del vertex, cápsula externa o región insular y múltiples focos microhemorrágicos; por el contrario, la corteza, cuerpo calloso, región infratentorial (excepto puente) son raramente afectados en el CADASIL. Hiperhomocistinemia: El metabolismo del aminoácido homocisteína está asociado con algunas vitaminas (ácido fólico, B6, B12). Elevaciones de concentración de homocisteína en el cerebro pueden causar anormalidades vasculares. En adultos jóvenes, el diagnóstico diferencial con EM presenta similares desafíos con otras enfermedades cerebrovasculares. Síndrome de Susac: Es un raro síndrome caracterizado por una triada clínica: encefalopatía, oclusión de ramas de arteria central de la retina y pérdida auditiva neurosensorial causado por microangiopatía de causa desconocida. Durante el estado de encefalopatía aguda, en la RMN se observan múltiples lesiones hiperintensas en T2 que realzan con contraste, tanto supra como infratentoriales, en sustancia blanca y gris. El compromiso del cuerpo calloso es una característica predominante y típicamente afecta las fibras centrales y escasamente la periferia. Por el contrario, en EM el cuerpo calloso se afecta en la superficie inferior en la interfase septal. Otro hallazgo común en el Susac son lesiones en la sustancia gris profunda (ganglios basales y tálamo), lo cual es raro en EM. El realce leptomeníngeo es otro indicio que debe alertar al clínico. Vasculitis Primaria del SNC: Raro desorden de causa desconocida, definida como vasculitis que afecta el SNC sin compromiso sistémico asociado. Se caracteriza por inflamación granulomatosa no específica de pequeñas arterias y venas del parénquima cerebral y leptomeninges. Los hallazgos en RMN son muy variables, desde normal hasta cambios difusos en la sustancia blanca, presencia de infartos (en sustancia blanca y gris), extensas lesiones con efecto de masa, hemorragias, calcificaciones y realce puntiforme parenquimatoso y leptomeníngeo con participación de espacios perivasculares, lo cual debe orientar a signos de alarma. La captación simultánea de todas o la mayoría de las lesiones en cerebro y médula es una característica fuertemente sugestiva de vasculitis primaria del SNC. 102 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EM Tabla 3. Infecciosas Leucoencefalopatía multifocal progresiva Dengue Sida Neurosífilis Panencefalitis esclerosante subaguda Brucelosis Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob Tuberculosis meningo-vascular Neurocisticercosis Enfermedad de Lyme Enfermedad de Whipple Meningitis: La principal característica de la RMN en la meningitis es el reforzamiento meníngeo con la administración de contraste y la sustancia blanca de aspecto normal. Cuando hay afectación del parénquima ―por ejemplo, meningitis por criptococos, tuberculosis o sífilis meningovascular―, la ubicación y el aspecto de las lesiones y el cuadro clínico son poco probable que se confundan con Esclerosis Múltiple. En algunos pacientes con Lyme (neuroboreliosis), los signos clínicos pueden ser similares a los de EM y la RMN puede mostrar lesiones diseminadas en la sustancia blanca como resultado de vasculitis focal y desmielinización. Encefalitis: Encefalitis viral principalmente afecta sustancia gris y tiene diferente apariencia a lo que se observa en EM. RMN suele ser normal en encefalitis viral. En la encefalitis por herpes simple, la anormalidad característica involucra los lóbulos frontales inferiores y temporales anteriores que pueden ser lesiones extensas y asociadas con reforzamiento y efecto de masa. En la encefalitis por VIH, la presentación típica es con deterioro progresivo cognitivo y trastornos motores, hay atrofia y en ocasiones en T2 ponderada hiperintensidad difusa en la sustancia blanca. Pocas veces se observan lesiones focales. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP): Usualmente afecta a pacientes inmunocomprometidos. Es causada por infección de oligodendrocitos por el Virus John Cunningham (JCV) (papovavirus ácido desoxirribonucleico) que está presente en estado latente en muchas personas sanas. En la RMN se observan lesiones asimétricas multifocales en la sustancia blanca cerebral que suele comenzar en localización yuxtacortical y se amplía progresivamente durante semanas. 103 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Estas lesiones nunca se presentan en los nervios ópticos, raramente a nivel medular, muy pocas veces muestran efecto de masa. En la mayoría de los casos no captan gadolinio. La presentación clínica y neuroradiológica de la leucoencefalopatía multifocal progresiva puede ser similar a una forma fulminante de Esclerosis Múltiple, aunque las lesiones extensas en la sustancia blanca en EM presentan efecto de masa y captan contraste. Abscesos Intracerebrales: pueden ser únicos o múltiples y se presentan típicamente en un entorno clínico que rara vez se confunde con EM. La característica radiológica es realce en anillo completo luego de administración de contraste, mientras que en lesiones grandes de EM las lesiones en anillo son parciales, en lesiones pequeñas el anillo puede ser completo. Tabla 4. Enfermedades Autoinmunes Síndrome de Sjögren. Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Síndrome antifosfolípido. Enfermedad de Bechet. Neurosarcoidosis. Enfermedades Sistémicas Inmunomediadas: Pueden afectar el SNC con combinación de alteraciones vasculares, inflamatorias y desmielinizantes, tanto al inicio de los síntomas clínicos, como en etapas tardías con compromiso de múltiples órganos. Muchas enfermedades sistémicas inmunomediadas, incluyendo LES y enfermedad de Behcet pueden tener un curso clínico parecido a EM, por lo cual es imperativo hacer diagnóstico diferencial, especialmente en ausencia de participación de múltiples órganos. En la RMN las lesiones son comúnmente indistinguibles de la EM; sin embargo, ante la predominancia de lesiones corticales y yuxtacorticales y hallazgos concomitantes de infartos cerebrales, hemorragias, calcificaciones, se debe plantear la sospecha de enfermedades sistémicas inmunomediadas, vasculitis de pequeños vasos, síndrome antifosfolípido (primario o secundario). En estas enfermedades, lesiones que captan contraste en T1 y huecos negros son menos comunes que en EM. Por el contrario, lesiones medulares son raras en enfermedades sistémicas inmunomediadas. Enfermedad de Behcet: La prevalencia de anormalidades en la RMN cerebral en pacientes con enfermedad de Behcet que involucre el SNC es del 30% al 86%. Caracterizadas por lesiones en tallo encefálico y ganglios basales, pueden ser extensas y asociadas con edema y realce en la fase aguda y que pueden reducirse o desaparecer posteriormente. 104 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EM Generalmente se asocian con atrofia del tallo encefálico, lo cual es raro en EM. En 20% - 40% de pacientes con enfermedad de Behcet y afectación del SNC, la sustancia blanca esta difusamente alterada. Trombosis de los senos venosos cerebrales es otra manifestación de la enfermedad de Behcet y puede ser detectada con RMN y angio-resonancia. Sarcoidosis: Enfermedad granulomatosa multisistémica de causa desconocida. Compromiso del SNC se ha reportado de 5% a 10% de pacientes con sarcoidosis y anormalidades en RMN en aproximadamente 80% de los pacientes. En neurosarcoidosis usualmente se aprecian múltiples lesiones con realce simultáneamente en la sustancia blanca, que semeja al patrón de angiitis primaria del SNC más que el de EM. Otras de las características que debe alertar al clínico es la presencia de hidrocéfalo. Tabla 5. Oncológicas Linfoma del Sistema Nervioso Central Síndrome paraneoplásico Leucoencefalopatía posterior a radioterapia y/o quimioterapia Tumores metastásicos Tabla 6. Metabólicas-Degenerativas Mielinolisis central pontina o extrapontina Encefalopatía de Hashimoto Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) Esclerosis Lateral Primaria (ELP) Leucoencefalopatía posterior reversible Desórdenes Metabólicos Adquiridos: Muchos trastornos metabólicos pueden mostrar en la RMN lesiones focales en la sustancia blanca semejantes a la EM. En la degeneración subaguda por deficiencia de vitamina B12, la RMN puede mostrar anormalidades extensas hiperintensas en T2, bilaterales, en sustancia blanca periventricular y en columnas posteriores de médula espinal que pueden mejorar luego de tratamiento suplementario con la vitamina. Deficiencia de cobre adquirida produce desmielinización del SNC, también puede mostrar en RMN hiperintensidad en T2 bilateral de las columnas posteriores medulares. 105 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Tabla 7. Causas Genéticas Adrenoleucodistrofia Leucodistrofia Metacromática Leucodistrofia de Krabbe Enfermedad de Fabry Leucodistrofia Autosómica Dominante del Adulto Ataxia Espino-Cerebelosa Ataxia de Friedrich Atrofia Olivo-Ponto-Cerebelosa Citopatías Mitocondriales (MELAS, MERFF) Atrofia Óptica de Leber Malformación de Arnold Chiari Encefalopatía Mitocondrial Neurogastrointestinal (MNGIE) Síndrome de Leigh Síndrome de Usher Enfermedad de Wilson Porfiria Desórdenes Mitocondriales: Encefalopatías mitocondriales son desórdenes raros que se producen por un defecto en la cadena enzimática respiratoria oxidativa. Algunas de estas encefalopatías mitocondriales, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber, oftalmoplejía progresiva crónica y encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica, pueden ser erróneamente diagnosticadas como Esclerosis Múltiple. No hay un patrón característico en la RMN en la neuropatía óptica hereditaria de Leber y oftalmoplejía progresiva crónica. La forma más clásica en RMN es la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica, el cual difiere de la EM. Puede ser de gran ayuda la espectroscopia por RMN, debido a la detección de incremento difuso del lactato en el parénquima cerebral de estos pacientes. Formas Adultas de Leucoencefalopatía: Leucodistrofias clásicas como adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, y enfermedad de Krabbe pueden tener inicio en la edad adulta. Estos pacientes pueden tener una presentación no clásica, con variable afectación neurológica y los patrones de RMN pueden ser similares a lo observados en Esclerosis Múltiple. En estos casos, las lesiones en la sustancia blanca tienden a ser bilaterales y simétricas en contra de lo que se aprecia en EM. Otro desorden menos común es la xantomatosis cerebrotendinosa, que puede ser erróneamente diagnosticada como Esclerosis Múltiple; la presencia de una señal hiperintensa en T2 en núcleos dentados que comúnmente incluye un componente hipointenso debido a acumulación de hemosiderina es patognomónico. 106 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EM Enfermedad de Fabry: Es un trastorno metabólico congénito ligado al cromosoma X debido a una deficiencia de alfa-galactosidasa A. La afectación cerebral puede apreciarse en la RMN convencional como múltiples lesiones subcorticales profundas en la sustancia blanca de ambos hemisferios, la presencia en T1 de hiperintensidad en el pulvinar, detectable en aproximadamente 25% de los pacientes. Constituye una importante diferencia con EM. Tabla 8. Tóxicos y Misceláneos Síndrome de fibromialgia y fatiga crónica Miastenia Gravis Mielopatía Necrótica Progresiva Drogas de Abuso (Alcohol, Cocaína) Agentes Terapéuticos ( Ciclosporina, Fenitoína, etc) Metales pesados Óxido nitroso Envenenamiento con Tricloroetileno. Tabla 9. Trastornos Psiquiátricos Hipocondriasis Reacciones de Conversión DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE PRIMARIAMENTE PROGRESIVA (EMPP) Las causas mencionadas anteriormente también son válidas para diagnóstico diferencial de EMPP. Es aconsejable realización de RMN medular en los casos con síndromes medulares con evolución progresiva. Entre los diagnósticos alternativos que se deben investigar como objetivo principal y que pueden simular casos con presentación clínica con inicio progresivo, se encuentran: 107 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Tabla 10. Tumores Malformaciones Vasculares Mielopatía Asociada a HTLVI Mielopatía Asociada a HIV Defectos del Metabolismo del Cobre Defectos del Metabolismo de Vitamina B12 Deficiencia de Vitamina E Fístula Arterio-venosa de la Dura Espinal Paraparesia Espástica Hereditaria Mielopatía Espondilótica Adrenoleucodistrofia (formas adrenoleucomieloneuropáticas) Esclerosis Lateral Primaria Neuropatía Óptica de Leber Síndrome Paraneoplásico Síndrome Antifosfolípido Primario Acantocitosis Disfunción Tiroidea Síndrome de Sjögren * * Síndrome de Sjögren puede ser un diagnóstico adicional. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EM 7. Arnaud Charil, Tarek A Yousry, Marco Rovaris, Frederik Barkhof, Nicola De Stefano, Franz Fazekas, David H Miller, Xavier Montalban, Jack H Simon, Chris Polman, Massimo Filippi. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of “no better explanation”. Neurology. The Lancet.com October 2006: (5): 841-852. 8. Katz JD, Ropper AH. Progressive necrotic myelopathy: Clinical course in nine patients. Arch Neurol. 2000:57:355-361 9. Vectrims. Pautas para el diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple. Octubre 2009:4: 167-169. 10. Vectrims. Guía para el diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple. Marzo 2012:5: 75-84. 11. Giesser,B., MD. Diagnosis of Multiple Sclerosis. Neurol Clin 2011;29: 381 – 388 BIBLIOGRAFÍA: 1. Miller, DH et all. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Multiple Sclerosis 2008:14:1157 – 1174 2. Patrucco, L. Multiple Sclerosis – Differential diagnosis. Expert Rev. Neurotherapeutics 2009: 10 – 11 3. Palace, J. Guidelines for differential diagnosis of suspected multiple sclerosis. Neurology March 2009:5 (3): 134-135 4. Wingerchuck DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurology. 2007: (6):805 – 815 5. Anderson M. Neurology of Whipple’s disease. J Neurol. Neurosurg. Psychiatry.2000: 68:2-5 6. Montalban X. Primary progressive multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2005:18:261-66 108 109 SIGNOS DE ALARMA “RED FLAG” SIGNOS DE ALARMA “RED FLAG” PARA EL DIAGNÓSTICO DE EM Dra. Rosalba A. León Aponte. “Red Flags”: Síntomas y/o signos de alarma, clínicos y paraclínicos, relacionados a factores demográficos, hallazgos clínicos generales y neurológicos, exámenes paraclínicos y de laboratorio [1]. Algunos datos clínicos atípicos nos pueden hacer sospechar de un diagnóstico alternativo, como por ejemplo historia familiar ―alrededor de 80% de pacientes con EM no tienen otro miembro de la familia afectado, considerar enfermedad genética―; curso progresivo ―no diseminación en tiempo―, particularmente en individuos jóvenes; cefalea prominente o persistente; síntomas predominantemente corticales ―crisis epilépticas, afasia, síndromes de negligencia―; sintomatología de instalación súbita y/o transitoria ―algunos minutos a horas―; presencia de neuropatía periférica, participación de otros órganos o sistemas tales como cardíaco, hematológico o reumatológico. Los síntomas sensitivos y urinarios son comunes, su ausencia debe ser considerada como alarma [2]. En relación a la historia clínica y al examen neurológico, se puede considerar “Red Flag” el examen neurológico normal, anormalidades en una única localización ―no diseminación en espacio―, inicio en la infancia o por encima de 50 años, presencia de enfermedad psiquiátrica. En exámenes paraclínicos, se deben pensar en diagnósticos alternativos como el perfil hematológico anormal, estudio de LCR normal, así como algunos signos en RMN que se mencionarán posteriormente [3]. En el panel realizado en 2006 por el International Advisory Committee on Clinical Trials in MS, uno de los grupos de trabajo identificó, mediante revisión de la literatura seleccionada, “banderas rojas” en rango mayor, intermedio o menor que pudieran indicar un diagnóstico que no sea EM [1]. Los signos de alarma a su vez se clasificaron en clínicos y paraclínicos. Un signo de alarma mayor indica un diagnóstico alternativo diferente a EM; signo de alarma menor sugiere que se debe considerar otro trastorno además de EM; y el signo de alarma intermedio tiene un significado dudoso [4]. Igualmente, el grupo europeo MAGNIMS contribuyó con la definición de una serie de banderas rojas en RMN en presentaciones clínicas con sospecha de Esclerosis Múltiple, derivado de hallazgos basados en evidencia [5]. La presencia de síntomas/signos de alarma deben alertar a los médicos a reconsiderar el diagnóstico diferencial más ampliamente. 111 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. SIGNOS DE ALARMA “RED FLAG” En las siguientes tablas se presentan signos de alarma clínicos y paraclínicos de enfermedad del SNC en los cuales se ha considerado EM Cuadro 2: Cuadro 1: RED FLAGS Clínico Mayor: fueron catalogados definitivamente no EM [4] Banderas rojas Ejemplos de diagnóstico alternativo Lesiones óseas. Histiocitosis. Afectación pulmonar. Granulomatosis linfomatoide, Sarcoidosis. Neuropatía craneal múltiple, Meningitis crónica: Sarcoidosis, Tuberculosis, Poliradiculopatía. Sífilis, Lyme. Neuropatía periférica. Deficiencia de B12, Adrenoleucodistrofia, Lyme, Leucodistrofia metacromática. Xantomas tendinosos. Xantomatosis cerebrotendinosa. Enfermedad cardíaca. Multi-infarto cerebral, Abscesos cerebrales con endocarditis, Comunicación cardíaca derecha-izquierda. Miopatía. Participación renal. Características extrapiramidal. Livedo reticularis. Retinopatía. Diabetes insípida. Incremento del lactato sérico. Manifestaciones hematológicas. Ulceras de mucosas. Alteraciones hipotalámicas. Abortos espontáneos recurrentes o eventos trombóticos. Rash. Artritis, poliartralgias, Mialgias. Amiotrofia. Cefalea o Meningismo. Persistencia de manifestaciones monofocales. Síndrome seco. 112 Encefalomiopatía mitocondrial, Sjögren. Vasculitis, Enfermedad de Fabry, Lupus eritematoso sistemico. Wilson, Whipple, Atrofia multisistémica. Antifosfolípido, Lupus eritematoso sistémico. Encefalomiopatía mitocondrial, Susac, Lipofuscinosis neuronal ceroide. Sarcoidosis, Histiocitosis, Neuromielitis óptica. Enfermedad mitocondrial. Púrpura trombocitopénica trombótica, Deficiencia B12, Wilson, Deficiencia de cobre. Enfermedad de Behcet. Sarcoidosis, Neuromielitis óptica, Histiocitosis. Antifosfolípido, CA metastásico con hipercoagulabilidad, Púrpura trombocitopénica trombótica. LES,Linfoma de células T, Lyme, Enfermedad de Fabry. LES, Lyme, Fibromialgia. Esclerosis lateral amiotrófica, Siringomielia, Poliradiculopatía. Trombosis de senos venosos, Meningitis crónica, Linfoma o Glioma, Vasculitis, LES. Lesiones estructurales, Neoplasia cerebral. RED FLAG Paraclínico (RMN) Mayor [4 ,5]: Ejemplos de diagnósticos Banderas rojas (RMN) alternativos Sustancia blanca normal. Lesiones extensas, confluentes, con edema perilesional, en sustancia blanca. Lesiones en sustancia blanca distribuidas simétricamente. Dedos de Dawson en cuerpo calloso y lesiones periventriculares raros o ausentes. Ausencia de actividad en RMN de seguimiento. Lesiones corticales/subcorticales de la sustancia gris en territorios vasculares. Lesiones de la sustancia gris profunda bilateral. Lesiones extensas medulares. Lesiones difusas en cordones posteriores medulares. Trombosis de senos venosos cerebrales. Infartos corticales. Hemorragias/ Microhemorragias. Reforzamiento meníngeo. Calcificaciones en tomografía craneal. Participación selectiva de parte anterior del lóbulo temporal y frontal inferior. Infartos lacunares. Persistente captación de gadolinio y aumento de las lesiones. Reforzamiento simultáneo de todas las lesiones. Hiperintensidad T2 en el núcleo dentado. Hiperintensidad T1 del pulvinar. Extensas lesiones infiltrantes en tallo encefálico. Predominancia de lesiones en la unión cortical/subcortical NMO, Mielitis aguda transversa. EM tipo Marburg. EMAD, Leucoencefalopatía. EMAD EMAD MELAS. EMAD, CADASIL. NMO, EMAD, Mielitis aguda transversa. Deficiencia B12, Deficiencia de cobre. Behcet, Vasculitis, Meningitis crónica, Antifosfolípido o Anticardiolipina. Enfermedad embólica, Púrpura trombociopénica trombótica, Vasculitis. Angiopatía amiloide, Moya Moya, CADASIL, Vasculitis. Meningitis crónica, Sarcoidosis, Linfomatosis, Vasculitis del SNC Cisticercosis, Toxoplasmosis, Desórdenes mitocondriales. CADASIL Enfermedad isquémica hipertensiva, CADASIL, Síndrome de Susac. Linfoma, Glioma, Vasculitis, Sarcoidosis. Vasculitis, Linfoma, Sarcoidosis. Xantomatosis cerebrotendinosa. Fabry, Encefalopatía hepática, Toxicidad por manganeso. Glioma pontino, Behcet Embolismo, Vasculitis, PML Síndrome de Sjögren. 113 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Cuadro 3: RED FLAGS Clínico Intermedio: significado dudoso [4]. Banderas rojas Ejemplos de diagnósticos alternativos Síndrome Sicca Síntomas gastrointestinales Disminución o pérdida auditiva Curso fulminante. Incrementos séricos de enzima convertidora de angiotensina. Prominente historia familiar. Síntomas constitucionales. Ataxia progresiva. Síndrome neuropsiquiátrico. Crisis epilépticas. Uveítis. Compromiso solamente piramidal. Curso progresivo desde el inicio. 114 Síndrome de Sjögren Enfermedad de Whipple, Enfermedad celíaca, Estados de mal absorción que conducen a deficiencia de B12 o de cobre. Síndrome de Susac, Glioma, Infarto vertebro basilar. Púrpura trombocitopénica trombótica, Linfoma intravascular, Encefalomielitis Aguda Diseminada. Sarcoidosis, Histiocitosis Paraparesia espástica hereditaria, Leucodistrofia, Wilson, Desorden mitocondrial, CADASIL. Sarcoidosis, Whipple, Vasculitis, Atrofia multisistémica, Ataxia espinocerebelosa hereditaria, Síndrome cerebeloso paraneoplásico. Susac, LES, Wilson, Gangliosidosis GM2. Whipple, Vasculitis, Metástasis. Sarcoidosis, Linfoma, Behcet Esclerosis lateral primaria, Paraparesia espástica hereditaria. Mielopatía asociada a HTLV-1, Adrenomieloneuropatía, Adrenoleucodistrofia, Leucodistrofia metacromática, Deficiencia de B12. SIGNOS DE ALARMA “RED FLAG” Cuadro 4: Red Flags Paraclínico (RMN) Intermedio [4]. Banderas rojas (RMN) Ejemplos de diagnósticos alternativos Hidrocéfalo. Sarcoidosis u otras meningitis crónicas, Linfoma/ otras neoplasias del SNC. Realce parenquimatoso Sarcoidosis, Vasculitis. puntiforme. Hiperintensidad T2 de fibras U CADASIL. en el vertex, cápsula externa y región insular. Atrofia regional de tallo Behcet, Enfermedad de Alexander encefálico. de inicio en el adulto. Incremento difuso de lactato Enfermedad mitocondrial. cerebral. Atrofia marcada de la amígdala Hiperhomocistinemia. e hipocampo. Distribución simétrica de las Leucodistrofia. lesiones. Hiperintensidad T2 en ganglios Behcet, Encefalomiopatía basales, tálamo e hipotálamo. mitocondrial, Susac, Encefalomielitis Aguda Diseminada. Anormalidades difusas en Deficiencia de B12, Deficiencia de columna posterior de médula. cobre, Desorden paraneoplásico. Lesiones limítrofes en sustancia Condición isquémica-hipóxica, gris/ blanca. Vasculitis, LES Hiperintensidad T2 del polo CADASIL. temporal. Realce de lesiones en anillo Absceso cerebral, Glioblastoma, completo. Metástasis. Lesiones centrales en tallo Mielinolisis pontina, encefálico. Condición hipóxico-isquémica, Infarto. Predominantes lesiones en tallo Behcet, Glioma pontino. encefálico y cerebelo. Lesiones en el centro del cuerpo Susac. calloso más que en la periferia. Dilatación de los espacios de Hiperhomocistinemia, Virchow-Robin. Angeítis primaria del SNC. Lesiones que cruzan territorio Leucoencefalopatía isquémica, vascular cortico – subcortical. CADASIL, Vasculitis. Lesiones extensas con ausencia Leucoencefalopatía multifocal de realce o raro efecto de masa. progresiva. Sin cambios agudos en Lyme, Mielitis aislada, CADASIL. sustancia blanca. 115 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Cuadro 5: Red Flags Clínico Menor: se debe excluir otro diagnóstico, además de Esclerosis Múltiple [4] Banderas rojas Ejemplos de Diagnósticos Diferenciales Síndrome de tallo encefálico. Mielopatía pura. Inicio antes de los 20 años. Inicio brusco. Inicio después de los 50 años. Glioma pontino, Angioma cavernoso, Isquemia vertebro basilar. Malformación Chiari tipo 1, Compresión medular incluyendo espondilosis cervical, Deficiencia de B12 o cobre. HTLV-I. Encefalomiopatía mitocondrial, Leucodistrofia, Ataxia de Friedrich. Infarto cerebral, Hemorragia cerebral, Trombosis de senos venosos cerebrales. Infarto cerebral, Angiopatía amiloide, Linfoma. Cuadro 6: Red Flag Paraclínico (RMN) menor [4] Banderas rojas (RMN) Ejemplos de Diagnósticos Diferenciales Lesiones sin realce. No lesión de nervios ópticos. No lesiones en médula espinal. Lesiones extensas. No lesiones hipointensas en T1 (black holes) agujeros negros. Marcada asimetría de las lesiones de sustancia blanca. 116 Leucoencefalopatía multifocal progresiva, Lesión isquémica, Leucodistrofia metacromática. Carcinoma metastásico, Gliomatosis cerebral, Toxoplasmosis. Infartos múltiples, Vasculitis, Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Glioblastoma, Linfoma, Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Leucoencefalopatía isquémica degenerativa, Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Glioblastoma, Linfoma, Infarto cerebral. SIGNOS DE ALARMA “RED FLAG” Es importante mencionar el valor adicional que en algunos casos puede el estudio de LCR apoyar y orientar al diagnóstico Esclerosis Múltiple u otra posible condición. Hay algunas enfermedades que en el LCR pueden observarse Bandas Oligoclonales. Cuadro 7: Enfermedades que en el LCR pueden observarse Bandas Oligoclonales [8] Inflamatorias Infecciosas Neoplásicos LES Neuroborreliosis Linfoma del SNC Síndrome Behcet Neurotuberculosis Síndrome paraneoplásico Sarcoidosis Tumor cerebral primario Síndrome anticardiolipina Infección por virus de Inmunodeficiencia humana Infección virus herpes simple Síndrome Sjögren Neurosífilis BIBLIOGRAFÍA: 1. Palace, J. Guidelines for differential diagnosis of suspected multiple sclerosis. Neurology March 2009:5 (3): 134-135 2. Giesser, B., MD. Diagnosis of Multiple Sclerosis. Neurol Clin 2011;29: 381 – 388 3. Patrucco, L. Multiple Sclerosis – Differential diagnosis. Expert Rev. Neurotherapeutics 2009: 10 – 11 4. Miller, DH et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Multiple Sclerosis 2008:14:1157 – 1174 5. Arnaud Charil, Tarek A Yousry, Marco Rovaris, Frederik Barkhof, Nicola De Stefano, Franz Fazekas, David H Miller, Xavier Montalban, Jack H Simon, Chris Polman, Massimo Filippi. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of “no better explanation”. Neurology. The Lancet.com October 2006: (5): 841-852. 6. Vectrims. Pautas para el diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple. Octubre 2009:4: 167-169. 7. Vectrims. Guía para el diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple. Marzo 2012:5: 75-84. 117 CONDICIONES ESPECIALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE CONDICIONES ESPECIALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE Dra. Mary Pérez Dr. Isaac Mosquera Esclerosis Múltiples y vacunas: Hay evidencias de que las vacunas no aumentan el riesgo de recaída a corto ni a largo plazo en personas con Esclerosis Múltiple. Sin embargo, las infecciones aumentan las recaidas y/o pseudobrotes, por lo cual se deben prevenir con vacunas. Es importante tomar en cuenta el tipo de vacuna, si es con virus vivo atenuado o virus muerto, toxina, recombinante de ADN, o biosintética. El mayor riesgo de exacerbacion de síntomas neurológicos se presenta durante una infección o en las semanas cercanas al padecimiento. La vacunación se debe retrasar en las recaídas clínicas hasta que el paciente se haya estabilizado, aproximadamente de 4 a 6 semanas luego del comienzo de la recaída. Un estudio mostró que infecciones virales como influenza, enteritis y herpes eran significativamente menos comunes en pacientes con Esclerosis Múltiple que en sujetos controles. Otro estudio reportó una tasa más alta de sinusitis en pacientes con EM que en los controles. Estudios como los mencionados nos demuestran que existen controversias sobre el riesgo de infecciones comunes en la población con EM comparada con poblaciones control. Tipos de Vacunas EM y vacuna antigripal o influenza (se obtiene de proteínas de la superficie viral inactivadas): Es segura y no se asocia con un riesgo significativo de exacerbaciones. Vacuna de virus vivos en aerosol nasal no se recomienda. La vacuna conjugada Hib (Haemophilus influenzae tipo B), es biosintética y no está contraindicada. EM y vacuna contra hepatitis B (proteína de superficie viral recombinante): No aumenta el riesgo de recaídas en pacientes con EM. EM y vacuna antitetánica (toxoide inactivado): No incrementa el riesgo de recaídas. En pacientes con EM que requieran la vacuna antitetánica luego de una herida, se recomienda no retrasar la inmunización aún si están cursando con recaída. EM y vacuna antivaricela (virus vivos atenuados): Es segura en pacientes con EM. Está contraindicada en pacientes inmunosuprimidos, se debe vigilar recuento de CD4+ EM y vacuna Sabin anti-polio: No hay evidencia suficiente sobre la seguridad en EM. EM y vacuna anti-viruela: No hay evidencia suficiente sobre la seguridad en EM. 119 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Existen trabajos sobre las vacunas con virus vivos atenuados que están contraindicadas en EM, entre ellas: sarampión, rubeola, influenza (de virus vivo atenuado), rotavirus, especialmente fiebre amarilla y poliomielitis. EM y vacuna BCG: Es segura en pacientes con EM y podría reducir la actividad de la enfermedad. La vacuna cuadrivalente contra Virus de Papiloma Humano (VPH): Existen reportes recientes de casos de desmielinización en SNC asociados a esta vacuna. EM y vacuna anti-tifoidea: No hay evidencia suficiente sobre la seguridad, en pacientes con EM EM y vacuna contra neumococo: Se debe considerar en pacientes con compromiso de la función pulmonar, en pacientes confinados a sillas de ruedas o encamados. Bibliografía: 1. Hernan M, Jick S, Olek M, Jick H. Recombinant Hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis. Neurology 2004; 63: 838-842 2. Sociedad Neurológica Argentina Filial de la Federación Mundial de Neurología Thames 2127 - C1425FIC - Capital Federal 3. Rutschmann OT, McCrory DC, Matchar DB, and the Inmunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines. Immunization and MS -A summary of published evidence and recommendations. Neurology 2002; 59:1837-1843. 4. De Stefano y cols. Hepatitis B Vaccination and Risk of Multiple Sclerosis. Expert Rev Vaccines 2002; 1(4): 461-6 5. Torize Ey cols. Neuroepidemiology 2002; 21 (4): 180-6. 6. De Stefano y cols. Expet Rev Vaccines Hepatitis B Vaccination and Risck of Multiple Sclerosis. 2002; 1(4): 461-6.5. 7. Onteyne A. Vaccine. 2000:18 (19): 1994-2001. Esclerosis Múltiple y Sexualidad: La historia natural de la EM es que evoluciona con progresión de discapacidad física y cognitiva y limitaciones en las actividades de la vida diaria. El paciente y su pareja se enfrentan a cambios en su estilo de vida y en su relación. Se deben abordar los síntomas relacionados con la sexualidad como trastornos en la erección, eyaculación, trastornos sensitivos en el área genital, falta de líbido, dolor, etcétera y no ignorar, negar o prescindir de la sexualidad por temor y/o inseguridad. La alteración sexual más frecuente encontrada en la mujer con EM fue la disminución de la sensibilidad y pérdida de la percepción orgásmica genital, 120 CONDICIONES ESPECIALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE y en el hombre, las más frecuentes fueron disfunción eréctil, eyaculación precoz, retrógrada y/o mixta y falta o dificultad para la percepción orgásmica genital. Bibliografía: 1. Arbildi M, Frugoni G. Grupo de Trabajo de Enfermedades Desmielinizantes del Instituto de Neurología (SEDIN). 2007 2. Buzo R. Poster en IV Congreso LACTRIMS, 28 Junio – 1 Julio 2006, Hotel Margarita Hilton, Isla de Margarita, Venezuela. Esclerosis Múltiple, Sexo, Embarazo y Factores Hormonales: Esclerosis Múltiple y sexo: La prevalencia es mayor en el sexo femenino de 3 a 1 en relación al masculino. La mayoría de las mujeres en las que se presentan los primeros síntomas de la enfermedad están en edad fértil, por lo que el deseo o la posibilidad de embarazo son altos. Algunos estudios han demostrado que el embarazo no altera la evolución de la EM a largo plazo. La paciente con EM generalmente no tiene brotes durante el embarazo, la frecuencia disminuye especialmente en el tercer trimestre; pero puede haber recaídas durante el puerperio (durante los tres primeros meses postparto). Si ocurren brotes en el transcurso del embarazo, se pueden usar esteroides después de la semana 14, dependerá de la severidad de los síntomas y la incapacidad que se pueda producir en la madre (riesgo-beneficio). Durante el puerperio, se pueden usar esteroides y reiniciar terapia modificadora de la enfermedad, suspendiendo la lactancia y cambiando la alimentación del recién nacido. Ni la lactancia, ni la analgesia epidural tuvieron un efecto adverso. El efecto de protección puede ser atribuido al aumento de los niveles de alfafetoproteína u otros factores asociados al embarazo en el suero materno. El seguimiento por neuroimagen, en un protocolo de RM con 1 a 3 meses de intervalo en dos mujeres durante el embarazo, mostró una disminución de la actividad en la segunda mitad del embarazo y regreso al estado prembarazo en los primeros meses de post parto. A pesar del aumento del riesgo de brotes en los tres meses siguientes del post parto, el 72% de las mujeres no experimentaron brotes. En el segundo año de postparto, la frecuencia de brotes permanece similar a la de prembarazo. Las mujeres con gran actividad de la enfermedad en el año antes del embarazo se espera que tengan gran actividad en los tres meses postparto. Evidencias indican que el embarazo puede alterar la función de linfocitos T con consecuencias clínicas. 121 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Se sugiere la anestesia epidural y la cesárea para las futuras madres con Esclerosis Múltiple, si presentan discapacidad y o dificultades para la expulsión. La dieta, el tabaquismo, poca exposición al sol, deficiencia de vitamina D en pacientes con Esclerosis Múltiple pueden afectar el embarazo. Al tomar la paciente la decisión de embarazo, se deben informar las implicaciones: la fertilidad, el impacto de la EM en el feto, antes y durante el embarazo, los cuidados del niño, los factores socioeconómicos y la familia. El uso de terapia modificadora y sintomática durante el embarazo debe ser suspendido por los efectos en la madre, y el feto (riesgo-beneficio). Se sugiere suplemento de vitamina D en la mujer embarazada y la imnuglobulina puede ser usada durante el embarazo. El efecto del embarazo en pacientes con EM, los cambios hormonales: Los estrógenos, la progesterona, la prolactina tienen efectos en la repuesta inmune de la enfermedad. La punción lumbar y los estudios electrofisiológicos no estan asociados con riesgo para la madre o el feto, lo que pueden causar es disconfort en la mujer embarazada Durante el curso del embarazo, monitoreo con RMN no ha reportado efectos secundarios, se sugiere no usar contraste. La fertilidad no se afecta por EM, en caso de trastorno de la misma, cualquier método para la fertilidad puede usarse siempre y cuando no este contraindicado por otro motivo. En los trastorno de fertilidad, el uso de técnica reproductiva asistida con hormona gonadotropina ha observado lesiones activas en las RMN EM y tratamiento con hormonas sexuales: Estrógenos (modulan la inflamación) y testosterona (neuroprotección y reparación) EM y hormonas: Andrógenos pueden inducir remielinización en el SNC. Algunos efectos neuroprotectores de los estrógenos expresados en los astrocitos: Los estrógenos ligados pueden prevenir desmielinización y estimular la remielinación, el tratamiento con estrógenos puede actuar en la microglia con efecto protector de la inflamación en el SNC. La progesterona parece tener un efecto protector axonal y de remielinación; la testosterona puede restaurar el déficit de la transmisión sináptica en el hipocampo. En ensayos clinicos de terapia hormonal en mujeres con EM RR, se ha observado disminuición de las lesiones en la RMN con gadolinio. 122 CONDICIONES ESPECIALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE En un ensayo con terapia con testosterona transdérmica en 10 hombres con EM RR en la RMN con gadolinio se observó reducción de la atrofia cortical y de aumento de los factores neurotróficos; efecto benéfico inmunomodulador y neuroprotector de los estrógenos y de los ACO en la mujer y de la testosterona en el hombre. Cambios menopáusicos y hormonales en la paciente con EM pueden simular brotes. BIBLIOGRAFÍA: 1. Miller D, Fazekas F. Pregnancy, sex and hormonal factors in multiple sclerosis The European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) March 6–8, 2013. 2. Montalban X, Reingold S, Trojano M, Villard – Mackintosh. Contracepcion 1993: 47: 161-168 3. Boström I, Stawiarz L and Landtblom AM. Sex ratio of multiple sclerosis in the National Swedish MS Register (SMSreg). 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Garay L, Deniselle MC, Meyer M, et al. Protective effects of progesterone administration on axonal pathology in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis.Brain Res 2009; 1283: 177– 185. 17. 11. Hussain R, El-Etr M, Gaci O, et al. Progesterone and testosterone facilitate axon remyelination: A role for progesterone receptors. Endocrinology 2011; 152: 3820–3831. 123 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 12. Ziehn MO, Avedisian AA, Dervin SM, et al.Therapeutic testosterone administration preserves excitatory synaptic transmission in the hippocampus during autoimmune demy- elinating disease. J Neurosci 2012; 32: 12312–12324. 13. Orton SM, Herrera BM, Yee IM, et al. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: A longitudinal study. Lancet Neurol 2006; 5: 932–936. 14. Alonso A and Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: A systematic review. Neurology 2008; 71: 129– 135. 21. 15. Trojano M, Lucchese G, Graziano G, et al. Geographical variations in sex ratio trends over time in multiple sclerosis. PLoS One 2012; 7: e 48078. 16. Kotzamani D, Panou T, Mastorodemos V, et al. Rising inci- dence of multiple sclerosis in females associated with urban- ization. Neurology 2012; 78: 1728–1735. Esclerosis Múltiple y Anticonceptivos Orales (AO): No hay alteración de la fertilidad en pacientes con Esclerosis Múltiple.No hay contraindicación para el uso de anticonceptivos orales en pacientes con esta patología, en caso de ameritar un método anticonceptivo. En el caso de AO, las hormonas sexuales modulan al sistema inmune y pueden influir en la aparición y en la progresión de la Esclerosis Múltiple (EM). En consecuencias, el empleo de anticonceptivos orales (AO) en etapas precoces de la vida podrá influir sobre el riesgo de desarrollar EM, pero algunas publicaciones no han detectado este tipo de vinculaciones. Los resultados de dos extensos estudios prospectivos de los EE.UU. no confirman la existencia de relaciones estrechas entre el uso de AO y el riesgo de padecer EM, ni que la utilización de anticonceptivos orales, modifica el riesgo de padecer o no Esclerosis Múltiple. Villar y Mackintosh aportaron que mujeres que usaron anticonceptivos orales en algún momento de sus vidas tuvieron una disminución de la frecuencia de inicio de EM en comparación con las que no usaron. Estos hallazgos no fueron estadísticamente significativos; sin embargo, nos indica que las mujeres menos discapacitadas usaron anticonceptivos y las más discapacitadas utilizarían métodos permanentes de esterilización. Bibliografía: 1. Villard – Mckintish.contracepcion 1993; 47, 161-168. 2. Hohol M. H. et al Anticonceptivos orales e incidencia de Esclerosis multiple. Neufology 2000; 55:848-853 124 CONDICIONES ESPECIALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE Esclerosis Múltiple y lactancia materna: La lactancia materna en mujeres con EM puede ser beneficiosa en reducir el número de recaídas según Langer, donde obtuvieron como resultado que las mujeres con EM mostraron una reduccion de un 60% en las recaídas postparto cuando amamantan exclusivamente durante al menos dos meses después del parto. Igualmente se asoció el retardo en la aparición de la menstruación con número de recaídas. Estos hallazgos, aunque controversiales, sugieren que las mujeres con EM deberán amamantar al menos los dos primeros meses después del parto en lugar de iniciar en forma inmediata el tratamiento inmunomodulador en ese período. Bibliografia: 1. Gould L and col. Erxclusive Breastfeeding and the risk of pospartum relapsesin women with Múltiple Sclerosis. Arch. Neurol. 2009; 66. Esclerosis Múltiple y calor: Algunos pacientes con EM presentan sensibilidad al calor. La termosensibilidad de muchos de los pacientes (fenómeno de Uhthoff) limita la actividad física, bien sea por que el aumento de la temperatura corporal de causa endógena, por fiebre o exógena, o por exposicion al sol. El aumento de la temperatura en 0,5 grados F o mayor puede agravar los síntomas, sobre todo la fatiga, además otros síntomas como trastornos del equilibrio, cognitivos, del control de vejiga e intestinos, disartria y visión borrosa, y luego ceden espontáneamente. No se conoce la causa, pero probablemente el aumento de temperatura origina bloqueo completo de la conducción en las fibras desmielinizadas. Por tal motivo, algunos pacientes empeoran con el calor, exposición al sol o con baños de agua caliente. Se recomienda duchas con agua fría, tomar bebidas frías o con hielo y en lugares calurosos, usar aire acondicionado. Bibliografia: 1. Holland, N; Murria, T; Reingold, S. Multiple Sclerosis A the Newley Diagnosed. USA. 2007. 2. Schapiro, R. “Managing the Symptoms of Múltiple Sclerosis”. USA 2007 125 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Esclerosis Múltiple y deporte: Frecuentemente, la regulación de la temperatura en las personas con EM está afectada, y tomando en cuenta el fenómeno de Uhthoff que pone límites a la actividad corporal, se debe aconsejar refrescarse con agua después de hacer ejercicio o ducharse durante mas tiempo con agua fría para hacer posible realizar deportes. Durante una recaída en personas con EM, se sugiere evitar esfuerzos excesivos, no practicar deportes de riesgo para evitar lesionarse en la medida de lo posible. No hay una recomendación clara para los deportes de competición, todo depende del grado de déficit del paciente. Como en el caso de las personas sanas, los deportes llevan a una mejoría en la función cardíaca y circulatoria, así como efectos positivos sobre el peso corporal, mejoran la movilidad, y favorecen el equilibrio en las personas que sufren EM. En los casos de discapacidad avanzada y en los pacientes que tienen el fenómeno de Uthhoff, los deportes acuáticos son apropiados, porque la reducción del peso corporal en el agua hace posible realizar ciertos movimientos que el paciente normalmente no puede hacer fuera del agua. Entrenar en grupo en vez de hacer ejercicios solo en casa hace que el trabajo físico sea más eficaz. Un estudio sobre el estado físico de pacientes de EM mostró que los efectos positivos que experimentaron durante la práctica del deporte disminuyeron al terminar el proyecto. Por otro lado, la oportunidad de aumentar la interacción social ayuda a mejorar la sensación de bienestar y el estado psicológico en general. También se observó mejoría en la capacidad para caminar, moverse y en las funciones de la vejiga y el intestino. Además, los deportes favorecen la coordinación y el equilibrio. En EM recomiendan deportes como natación, gimnasia y juegos fáciles con balones. Bibliografia: 1. Petajan JH, White AT. Recommendations for Physical activity in patients with múltiple sclerosis, Sports Medicine 1999; 27 (3): 179-191. 2. Petajan JH, Gappmaier E et al. Impact of aerobic training on fitness and quality of life in múltiple sclerosis. Annals of Neurology 1996; 39:432-441. 3. Mackay-Luyons M, Conway C, Roberts W. Effects of therapeutic on patients with múltiple sclerosis a preliminary trial in horseback Physioterapy-Canada. 1988; 40(2):104-9. 126 CONDICIONES ESPECIALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE Esclerosis Múltiple y manifestaciones orales y maxilofaciales: Los odontólogos y los médicos en general deben saber sobre las manifestaciones clínicas más frecuentes en EM antes de diagnosticar y aplicar cualquier tratamiento odontológico que afectan el área oral, dental y maxilofacial de pacientes con EM. Entre ellas tenemos: Neuralgia del trigémino, Neuropatía sensorial del trigémino y la Parálisis facial periférica. Bibliografía: 1. Chemaly D, Lefrancois A, Perruse R. Oral and maxillofacial manifestations of múltiple sclerosis. J Can Dent Assoc 2000; 6611:600-5. Esclerosis Múltiple y cirugía: Intervenciones quirúrgicas pueden practicarse de la misma forma que en otro tipo de pacientes y conllevan los mismos riesgos. Sugiriéndose evaluación neurológica previa. Esclerosis Múltiple y cirugía plástica: Puede realizarse de igual forma que en otro tipo de pacientes y conlleva los mismos riesgos. Se debe tomar en cuenta el grado de discapacidad, sobre todo en el área pulmonar. El cirujano plástico debe solicitar informe al neurólogo, quien desde su punto de vista lo autorizará o contraindicará. Bibliografía: 1. Siemkowicz E. Múltiple Sclerosis and surgery. Anaesthesia 1976; 31:1211-1216. Esclerosis Múltiple y anestesia: Se puede usar anestesia general o regional. Los anestesiólogos, para evitar factores de riesgo, deben ser informados de las características del paciente y tener suficiente conocimiento de la enfermedad. Cuando se intervenga un paciente con EM, se debe notificar el curso de la misma, el número de brotes, especificando el más reciente, tratamiento actual, complicaciones anteriores, y la existencia o no de cifoescoliosis para cuidar la función ventilatoria. En la EM, la carencia de mielina y la desmielinización medular aumentan el efecto neurotóxico de los anestésicos locales (AL); por eso, la vía epidural es la menos peligrosa por tener menor cantidad del anestésico en contacto con la sustancia blanca medular. Las cesáreas son más problemáticas, por la necesidad de dosis mayores de anestésicos, pero como el tiempo es limitado, se contrarresta el efecto. Bibliografía: 1. Stoelting, Dierdorf. Degenerative diseases of the nervous system. Anesthesia and cospAnestesiol Reanim 2006; 53 (10): 673-4 2. Jones R, Healy T. Anaesthesia and demy elinathing disease. Anaesthesia 1980; 35: 879-884 3. Bamford C, Sibley W, Laguna J. Anesthesia in multiple sclerosis. J Can Sci Neurol 1987; 5: 41-44 127 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Esclerosis Múltiple y tabaquismo: En los estudios epidemiológicos existen pocos factores ambientales que se han asociado con la EM. Uno de los factores modificables es el tabaquismo, donde se observó aumento del 40-80% de riego de EM en los fumadores, con respecto a los no fumadores (estudio limitado a mujeres). Pero por otra parte, no hay estudios epidemiológicos que asocien el tabaquismo con la evolución clínica de la EM. En Inglaterra se realizó una investigación con un grupo cautivo de pacientes que incluyó 201 casos de EM y 1913 controles. El odds ratio fue de 95% IC de EM 1,3 (1,0-1,7) para los fumadores permanentes, comparado con los que nunca fumaron. El estudio incluyó 179 casos con una mediana de seguimiento 5,3 años. La tasa de riesgo de progresión secundaria de la EM fue de 3.6% (1,3-9,9) para los fumadores permanentes, comparado con los no fumadores. Los autores consideran que el riesgo de progresión de la EM es 3 veces mas frecuente entre los pacientes fumadores que entre los no fumadores. Este hallazgo sugiere que el humo del cigarrillo puede transformar a la EM en remisión, hacia una etapa de progresión. Además, trabajos previos demostraron que los fumadores tienen mayor riesgo que los no fumadores de desarrollar EM. Los autores consideran la hipótesis de que el efecto deletéreo del humo del cigarrillo se debe a una gran producción de óxido nítrico que ocasiona daño axonal. Existen trabajos experimentales que demostraron que un exceso de óxido nítrico provoca degeneración axonal y bloquea la conducción nerviosa, especialmente en axones fisiológicamente activos. También se observaron valores elevados de metabolitos del óxido nítrico en los pacientes con EM. El médico debe ser particularmente insistente en recomendar la supresión del tabaco a todos sus pacientes, particularmente aquellos que tienen EM, explicándole los riesgos que crea el hábito de fumar. Bibliografia: 1. Courville, C.B., Maschmeyer, J.E., and Delay, C.P. Effects of smoking on the acute exacerbations of multiple sclerosis. Bull Los Angel Neuro Soc. Mar 1964; 29: 1 2. Villard-Mackintosh L, Vessey M.P. Oral contraceptives and reproductive factors in multiple sclerosis incidence. Contraception. Feb 1993; 47: 161–168 3. Thorogood M, Hannaford P.C. The influence of oral contraceptives on the risk of multiple sclerosis. Br J Obstet Gynaecol. Dec 1998; 105: 1296–1299. 4. Hernan M.A, Olek M.J, Ascherio A. Cigarette smoking and incidence of multiple sclerosis. Am J Epidemiol. Jul 1 2001; 154: 69–74 5. Hernan M.A, Jick S.S, Logroscino G, Olek M.J, Ascherio A, Jick H. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis. Brain. 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Alcohol y EM: Los pacientes tienen muy reducida su tolerancia al alcohol, menos tolerantes al vino que a la cerveza, whisky. Toleran la mitad en relación a los no enfermos. Esta intolerancia al alcohol puede estar relacionada en parte a la dieta baja en grasa que incrementa la motilidad del tracto gastrointestinal y el alcohol puede ser absorbido más rápido de lo normal. La barrera hematoencefálica permite un rápido paso de los sedantes, incluyendo el alcohol, al cerebro. Nicotina: Los fumadores tienden a deteriorarse más rápidamente que los no fumadores con mayor pérdida de la visión. Marihuana: Puede dañar la visión de los pacientes.Cafeína: El uso de la cafeína en el café, té y bebidas blandas azucaradas puede incrementar el nerviosismo y la ansiedad en los pacientes. Intensifica los signos y síntomas de la enfermedad, y en algunos pacientes, causa grandes dificultades en las relaciones personales y en la habilidad para las tareas físicas y mentales. Bibliografía: , . 1.-D’hoogh e M.B, Haentjens P, Nagels G, De Keyser Alcohol, coffee, fish, smoking and disease progression in multiple Sclerosis. April 2012; 19 (3): 616–624. Esclerosis Múltiple y actividad laboral: La EM es una enfermedad crónica, degenerativa y progresiva que puede producir en el paciente discapacidad. Sin embargo, la EM por sí sola no es causa de incapacidad laboral, dependerá del grado de déficit que presente el paciente y el tipo de trabajo que realice. Es la segunda causa de inhabilitación laboral en gente joven, después de las secuelas por accidentes. Se debe considerar la reubicación laboral, ajustes en el trabajo y reinserción en el mundo profesional. Actualmente no hay una resolución legal de aspectos laborales en pacientes comprometidos con EM en Venezuela. Se recomienda, para futuras investigaciones, realizar estudios de casos donde puedan evaluarse con mayor profundidad las actividades que realizan las empresas en el proceso de inserción de personas con discapacidad. Esta observación se debería llevara a cabo desde el momento de su selección hasta el primer semestre de actividad, a fin de medir capacidad de adaptación, sociabilidad, mejoras a nivel personal, desempeño y competencias adquiridas, así como observar el grado de rotación de personal de este grupo. 130 CONDICIONES ESPECIALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE En relación a las instituciones, tanto públicas como privadas, en el período de adaptación, realizar esfuerzos y cambios para facilitar el desempeño de personas con discapacidad, sensibilizar la población y ofrecer oportunidades y condiciones óptimas para este importante número de personas. Realizar programas de educación a la sociedad para la aceptación de personas con limitaciones, pero que pueden ejercer adecuadamente funciones laborales. Bibliografía: 1. Ortega M.J, Rocco V. Situación Laboral de los Discapacitados en Venezuela. Tesis para licenciatura de la UCAB, Caracas. 2004 2. Guitian, I. Y Rojas, S. Incorporación de un adulto con retardo mental al campo Laboral. Trabajo especial de grado para optar por el título de Técnico Superior, Instituto Universitario AVEPANE. . Caracas, Venezuela.2002 3 Kavana G.H, Rosemary. Apoyo a los ciegos y débiles visuales en la educación y puestos de trabajo. Tesis para Licenciatura. UCV. Caracas, Venezuela.1994 4. Pérez Marusly. Diagnóstico de Integración del Discapacitado al Mercado Laboral, de Acuerdo a la Legislación Vigente. Tesis para licenciatura de la UCAB, Caracas. 1995 5. Pereira, J. Experiencias Internacionales acerca de programas de empleo con soporte. Congreso Internacional AVESID. Caracas, Venezuela. 1999 6. Leach, S. Empleo con apoyo: buenas prácticas basadas en principios claros. Ponencia presentada en el VI Simposio Internacional de empleo con apoyo, Salamanca. Mayo 2002 7. Ley para la Integración de personas Incapacitadas (1993). Gaceta Oficial de la República de Venezuela, 5.152 (Extraordinario), Junio 1997 8. Hernández Petit M. Rehabilitación y capacitación del inválido en el campo laboral. 1984 9. Pereira, J. (1999). Experiencias Internacionales acerca de programas de empleo con soporte. Congreso Internacional AVESID. Caracas, Venezuela González, A, L (1996) 10. Flores de Blanco M. La Política Social en Venezuela. Curso de Formación Sociopolítica, numero 35 Caracas. Ediciones CEPAPP. 1995 11. Programa de Empleo con Soporte Creando Independencia. Caracas, Venezuela 131 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Dolor crónico en Esclerosis Múltiple La Esclerosis Múltiple (EM) es frecuentemente relacionada con dolor. Entre un 29-86 % de los pacientes experimentarán síndromes de dolor agudo o crónico en el curso de su enfermedad [1]. El dolor crónico es subestimado frecuentemente, la forma de presentación mas frecuente es como dolor neuropático, causado por daño al Sistema Nervioso Central en tálamo, corteza parietal y sus vías. Menos frecuentemente causado por daño del Sistema Nervioso Periférico y el dolor nociceptivo es causado por la irritación de los terminales nerviosos periféricos. En último lugar, en frecuencia dolor psicógeno. El dolor central se caracteriza por envolver grandes áreas como todo un hemicuerpo. Puede ser agravada por estímulos externos y se manifiesta como sensación de quemadura o punzadas, usualmente dura poco tiempo o puede ser crónico. El dolor neuropático periférico se manifiesta como quemadura, disestesias o dolor paroxístico como shock eléctrico. Puede aparecer espontáneamente o por estímulos de movimiento, roce etcétera. Está frecuentemente acompañado de alodinia, hiperalgesia, hiperpatía e hipoalgesia. El dolor muscular y articular es usualmente nociceptivo pero puede también resultar de dolor central. Podemos incluir dolor disentérico en las extremidades, espasmos dolorosos tónicos, signo de Lhermitte, neuralgia del trigémino, cefalea y dolor lumbar [1]. El dolor crónico fue encontrado en un grupo de pacientes con EM en un 66,2 % (músculo esquelético en 86,3 %; neuropático en 13,7 %). El dolor crónico diagnosticado como Fibromialgia (FM) en 17,3 % [2]. Los pacientes con EM y FM eran en su mayoría mujeres y tenían mayor puntuación en la escala EDSS que los pacientes con dolor crónico no fibromiálgico. Los pacientes con FM tenían mayor depresión y discapacidad que los que no tenían FM [3]. La FM hoy se considera como un modelo de dolor neuropático central. Los métodos neurofisiológicos con los que se cuentan para explorar los sistemas nociceptivos aferentes en pacientes con FM han demostrado que un estímulo débil puede inducir una hiperactivación cortical produciendo hiperalgesia generalizada [4]. Este fenómeno ha sido confirmado por imágenes de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) funcional, mostrando mayor activación en la ínsula anterior y en la corteza cingulada en respuesta a un estímulo dolorosos comparado con los controles normales. 132 CONDICIONES ESPECIALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE Por lo tanto, en base a los estudios neurofisiológicos y de RMN funcional, el dolor crónico tipo fibromiálgico está relacionado con un mal funcionamiento del Sistema Nervioso central (SNC), estando alteradas la percepción y la transmisión por un aumento de la respuesta a estímulos transmitidos por las fibras aferentes, la alteración de las fibras descendentes inhibitorias y la alteración de la liberación de neurotransmisores involucrados en la modulación del dolor [5,6].Los pacientes con EM y FM tiene un factor predisponente de riesgo como es el sexo femenino [7,8]. El impacto del dolor crónico en la discapacidad es menor en los pacientes con EDSS bajo y mayor en los que tiene una EDSS alta. La asociación entre discapacidad y dolor puede ser interrelacionada con estos dos factores, exacerbando uno al otro, o viceversa, especialmente en pacientes con alto nivel de discapacidad [9]. La depresión y el dolor crónico están asociados y comparten una fisiopatología similar, encontrándose mayor disminución de la inhibición al dolor en los pacientes con FM y mayor depresión que los pacientes con EM y dolor no fibromiálgico. Un 75% de los pacientes con EM presentan fatiga, también esta se observa en los pacientes con FM. Más investigaciones tienen que realizarse para considerar si comparten una misma fisiopatología. Dolor crónico y fatiga son síntomas comunes a ambas patologías [10,11]. FM asociada a MS tiene mayor prevalencia (17,3%) que en la población general que es de un 3,8 %. La asociación entre FM y EM no ha sido bien estudiada para conocer el impacto y la frecuencia de FM en paciente con EM desde el inicio de la enfermedad [2]. El dolor crónico está relacionado con trastornos del sueño. Estudios en animales y humanos han demostrado la especificidad del sueño anormal correlacionado con el dolor y la fatiga, la deprivación del sueño REM promueve aumento de la sensibilidad al dolor y cambios conductuales. La función de los neurotransmisores influencia el SNC, promueve una hipersensibilidad que altera el sueño y produce el dolor. La inhibición de la síntesis de Serotonina (5-HT) por la p-clorofenilalina induce el insomnio e hiperalgesia en animales y humanos. El dolor crónico y la fatiga representan un reto para el neurólogo en los casos de EM, ya que estos son síntomas comunes y representan motivos de consulta frecuente. Los pacientes que tienen bajo umbral térmico y de sensibilidad pueden representar una predisposición a desarrollar dolor durante el curso de la enfermedad. 133 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. BIBLIOGRAFÍA: 1. Brola W, Mitosek-Szewczyk K, Opara J.Symptomatology and pathogenesis of different types of pain in multiple sclerosis.Neurol Neurochir Pol. 2014;48(4):272-9. doi: 10.1016/j.pjnns.2014.07.009. Epub 2014 Jul 30. 2. Clemenzi A, Pompa A, Casillo P, Pace L, Troisi E, Catani S, Grasso MG. Chronic pain in multiple sclerosis: is there also fibromyalgia? An observational study.Med Sci Monit. 2014 May 9;20:758-66. doi: 10.12659/MSM.890009 3. O’Connor AB, Schwid SR, Herrmann DN, et al. Pain associated with multiple sclerosis: systematic review and proposed classification. Pain. 2008;137(1):96–111. [PubMed] 4. Desmeules JA, Cedraschi C, Rapiti E, et al. Neurophysiologic evidence for a central sensitization in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2003;48(5):1420–29. [PubMed] 5. Bellato E, Marini E, Castoldi F, et al. Fibromyalgia syndrome: etiology, pathogenesis,diagnosis, and treatment. Pain Res Treat. ; 2012:426130. [PMC free article] [PubMed] 6. Smith HS, Harris R, Clauw D. 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PM R. 2010;2 (5):431–37. 134 MÉTODOS AUXILIARES PARA EL DIAGNÓSTICO DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE 137 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Introducción Dr. Álex Rovira Dra.Cristina Auger La Resonancia Magnética (RM) es la técnica más sensible en la identificación de las placas desmielinizantes que caracterizan la Esclerosis Múltiple (EM), ya que las detecta en más del 97% de pacientes con EM clínicamente definida. Como consecuencia de esta alta sensibilidad, la RM se ha convertido en una técnica esencial no sólo en el diagnóstico de la EM, sino también como marcador pronóstico en la fase inicial de la enfermedad, tanto en relación a la predicción de recurrencias clínicas, como a la gravedad de la discapacidad futura, además de contribuir tanto en la mejor comprensión de su historia natural, como en la evaluación y predicción de la eficacia de los tratamientos inmunomoduladores. Semiología general de la EM Secuencias ponderadas en T2 Típicamente, las lesiones visibles en las secuencias potenciadas en T2 son múltiples y de pequeño tamaño, casi siempre menores a 25 mm(Figura 1), si bien en ocasiones alcanzan un tamaño mayor debido a la confluencia lesional o a la existencia de lesiones seudotumorales (Figura 2). Las lesiones muestran generalmente una morfología nodular; sin embargo, en la mayoría de pacientes con EM clínicamente definida existe al menos una placa de morfología ovoidea con su eje mayor perpendicular al eje anteroposterior de los hemisferios cerebrales. Esta característica morfotopográfica se explica por la predisposición de las placas desmielinizantes a situarse alrededor de las vénulas, que en la sustancia blanca que rodea los ventrículos laterales tienen un trayecto perpendicular a las paredes ependimaria (Figura 3). Es el reflejo radiológico de los llamados “dedos de Dawson”, descritos por este autor en 1916. En la actualidad, gracias a la utilización de secuencias de susceptibilidad magnética (SWI) que son capaces de identificar estructuras venulares por su elevada concentración en deoxihemoglobina, es posible identificar la distribución perivenular de las lesiones desmielinizantes, confirmando que su topografía y morfología viene determinada, al menos en algunas lesiones, por la localización y orientación de las vénulas. Así, diferentes estudios han demostrado que la presencia de venas centrales en placas de EM es un hallazgo muy frecuente, mientras que no lo es en lesiones focales de sustancia blanca no relacionadas con la EM, confiriéndole a este hallazgo valor diagnóstico. 139 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 1. Secuencia transversal ponderada en T2-FLAIR en un paciente con EM clínicamente definida. Se observan lesiones características en situación periventricular, algunas de morfología ovoidea (flechas), con su eje mayor perpendicular a las paredes ventriculares. 140 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 2. Secuencia transversal ponderada en T2-FLAIR (izquierda) y densidad protónica (derecha) en dos pacientes con EM clínicamente definida. En la imagen de la izquierda, se observan lesiones desmielinizantes que afectan de forma confluente la sustancia blanca periventricular. En la imagen de la derecha, se muestra una lesión desmielinizante hemisférica pseudotumoral. 141 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 3. Secuencia transversal ponderada en T2-FLAIR (izquierda) y T1 con gadolinio (derecha) en paciente con EM. Obsérvese la lesión desmielinizante ovoidea situada en la sustancia blanca subcortical del hemisferio cerebral derecho con actividad inflamatoria (realce con el gadolinio). Es el reflejo radiológico de los “dedos de Dawson”. 142 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 4. Secuencia transversal ponderada en densidad protónica en paciente con EM. Obsérvese la confluencia lesional en la sustancia blanca periventricular de los hemisferios cerebrales que conforman el típico margen externo en sierra (flechas). 143 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. La confluencia lesional, especialmente frecuente en las fases avanzadas de la enfermedad, produce placas de márgenes irregulares que, a nivel periventricular y debido a la presencia de algunas lesiones ovoideas, produce el característico margen externo en “sierra” (Figura 4). Las lesiones tienen predisposición a situarse en determinadas zonas anatómicas como la sustancia blanca periventricular (sobre todo la posterior), el cuerpo calloso, la sustancia blanca yuxtacortical y el parénquima infratentorial. La tendencia de las lesiones desmielinizantes a afectar la sustancia blanca periventricular profunda y posterior es un dato que ayuda a establecer un correcto diagnóstico diferencial con otros procesos patológicos, como por ejemplo la enfermedad cerebrovascular de pequeños vasos o con lesiones incidentales como las que se observan en pacientes migrañosos, que tienden a afectar la sustancia blanca subcortical, especialmente la anterior (Figura 5). La presencia de lesiones en la sustancia blanca que rodean el cuerpo y asta temporal de los ventrículos laterales es un hallazgo característico de la enfermedad. Si bien existen otros procesos que pueden mostrar en los estudios de RM lesiones que afectan de forma predominante la sustancia blanca anterior de los lóbulos temporales (CADASIL, Fabry, infección congénita por citomegalovirus, Steinert), habitualmente las lesiones en estos procesos lo hacen de forma más difusa, mientras que en la EM, al menos en las fases iniciales, se afecta predominantemente y de forma focal la sustancia blanca periventricular (Figura 6). Las lesiones intracorticales se describen con frecuencia en los estudios neuropatológicos, incluso en las fases iniciales de la enfermedad, pero son difíciles de detectar con RM debido a su pequeño tamaño, a diferentes características patológicas (mayor grado de remielinización, menor inflamación) y a la dificultad que existe en diferenciarlas del líquido cefalorraquídeo de los espacios subaracnoideos de la convexidad cerebral. De hecho, con las secuencias convencionales de RM, aun utilizando campos magnéticos de 3T, se identifican menos del 10% de las lesiones intracorticales puras. La detección de estas lesiones corticales, especialmente las de localización subpial, incrementaría la especificidad de la RM en el diagnóstico de EM, ya que estudios anatomopatológicos muestran como este tipo de lesiones desmielinizantes son un hallazgo que solo se describe en la EM Más fáciles de identificar con RM son las lesiones yuxtacorticales que se detectan hasta en un 66% de pacientes con EM clínicamente definida. Estas lesiones, que se consideran un hallazgo específico en el diagnóstico inicial de la enfermedad, afectan las fibras en “U”, especialmente en los lóbulos frontales y temporales, y se detectan con más facilidad en las secuencias T2FLAIR, debido a la supresión selectiva del líquido cefalorraquídeo (Figura 7). 144 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM La reciente aplicación de secuencias de doble inversión-recuperación (DIR) que producen una supresión selectiva de la señal de RM tanto del líquido cefalorraquídeo como de la sustancia blanca, incrementan la sensibilidad de la RM en la detección de lesiones desmielinizantes corticoyuxtacorticales. A pesar de que las secuencias DIR están actualmente disponibles en muchos equipos clínicos de RM, no es una secuencia exenta de problemas, entre las que destacan su limitada sensibilidad en la detección de lesions intracorticales (no detecta más del 30-40%) y la dificultad de diferenciarlas de las de localización cortico-yuxtacortical, así como su baja reproducibilidad y elevado índice de falsos positivos. Así pues, a pesar de que no se puede negar la contribución de las secuencias DIR en mejorar la sensibilidad de la RM en la detección de lesiones intracorticales, con las implicaciones diagnósticas y pronósticas que ello conlleva, las limitaciones mencionadas impiden que se considere en la actualidad una secuencia obligatoria en el proceso diagnóstico o en el seguimiento de pacientes con EM. Las lesiones en el cuerpo calloso, hallazgo infrecuente en procesos diferentes a la EM, se sitúan preferentemente en su superficie subependimaria (margen inferior) o en su periferia, adoptando una disposición radial. Esta afección del cuerpo calloso se considera un marcador sensible y específico de EM y se identifica mejor con secuencias T2-FLAIR obtenidas en el plano sagital, por lo que es aconsejable utilizar esta técnica en el diagnóstico inicial de la enfermedad (Figura 8). Estas lesiones se identifican en aproximadamente dos tercios de pacientes en las fases iniciales de EM. Mientras que la afectación del cuerpo calloso es frecuente en la EM, este está generalmente respetado en la enfermedad cerebro-vascular de pequeños vasos debido a su doble aporte vascular procedente de la circulación arterial anterior y posterior que protege a esta comisura de la desmielinización isquémica. Tanto es así, que en enfermos afectos de enfermedad de pequeños vasos con gran afectación de la sustancia blanca, el cuerpo calloso puede estar respetado (Figura 9). No obstante, el cuerpo calloso también se afecta en diversos procesos de origen vascular, entre los que destacan la enfermedad de Susac y de CADASIL, e incluso en enfermedades inflamatorias como la neuromielitis óptica. Un dato semiológico de ayuda para hacer un correcto diagnóstico diferencial es la localización de las lesiones en el margen inferior del cuerpo calloso (unión calloso-septal) con respeto de la región central en la EM (al menos en las fases iniciales). Por el contrario, las lesiones suelen afectar de forma completa el grosor del cuerpo calloso en la enfermedad cerebrovascular de pequeños vasos, en el CADASIL y en la neuromielitis óptica, mientras que en la enfermedad de Susac es característico que afecten su porción central respetando sus márgenes superior e inferior (Figura 10). 145 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 5. Secuencias ponderadas en T2-FLAIR obtenidas en un paciente con EM (fila superior) y en un paciente con migraña (fila inferior). Obsérvese las diferencias en la distribución lesional entre ambos pacientes, con afección predominante de la sustancia blanca periventricular posterior en el paciente con EM, y de la sustancia blanca subcortical anterior en el migrañoso. 146 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 6. Secuencias ponderadas en T2-FLAIR obtenidas en un paciente con EM (izquierda) y en un paciente con enfermedad de CADASIL (derecha) que muestran lesiones en la sustancia blanca del polo anterior de los lóbulos temporales. Obsérvese como las lesiones tiene una localización periventricular en la EM (flechas) y subcortical en el paciente con CADASIL. 147 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 7. Secuencia transversal ponderada en T2 (izquierda) y T2-FLAIR (derecha) en un paciente con Esclerosis Múltiple. Se observa una lesión en situación yuxtacortical en el lóbulo frontal izquierdo (flecha), afectando las fibras en «U», que se identifican de forma más evidente con la secuencia T2-FLAIR que con la secuencias T2 convencional. 148 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 8. Secuencia ponderada en T2- FLAIR obtenida en el plano sagital. Obsérvese la típica localización de las lesiones desmielinizantes en el margen inferior del cuerpo calloso 149 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 9. Secuencia ponderada en T2- FLAIR obtenida en el plano sagital. Paciente con enfermedad cerebrovascular de pequeños vasos. A pesar de la extensa afección de la sustancia blanca periventricular, el cuerpo calloso está preservado. 150 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 10. Secuencias ponderadas en T2- FLAIR obtenidas en el plano sagital en paciente con síndrome de Susac (izquierda) y en paciente con enfermedad de CADASIL (derecha). Obsérvese cómo las lesiones afectan la región central del cuerpo calloso en el síndrome de Susac y su grosor completo en la enfermedad de CADASIL. 151 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. La detección de lesiones en el parénquima infratentorial contribuye de forma significativa al incremento de la especificidad diagnóstica de la RM en la EM. Estas lesiones afectan de forma preferencial las superficies cisternales de la protuberancia, los pedúnculos cerebelosos medios y el suelo del IV ventrículo (Figura 11), y esta distribución permite diferenciarlas de la desmielinización de localización centroprotuberencial descrita en los enfermos con enfermedad vascular microangiopática. Esta diferencia radica en que las lesiones en la EM tienden a localizarse alrededor de las vénulas, que muestran una distribución periférica en la protuberancia. Por el contrario, la desmielinización centropontina en la enfermedad de pequeños vasos es consecuente con su irrigación por pequeñas arterias perforantes que lo convierten en un territorio susceptible de hipoxia. En el bulbo raquídeo, las lesiones, que pueden ser uni o bilaterales, suelen tener una localización paramediana, hecho probablemente consecuente con su patrón de drenaje venoso. Debido a esta localización, las lesiones desmielinizantes a veces pueden ser difíciles de distinguir de lesiones isquémicas. En estos casos, la presencia sincrónica de lesiones localizadas en el mismo territorio vascular, así como la hiperintensidad de las lesiones en estudio de difusión ―si se encuentran en fase aguda―, nos pueden ayudar en el diagnóstico diferencial entre lesiones desmielinizantes e isquémicas. En aproximadamente un 3% de pacientes con EM se detecta con RM afectación del trayecto cisternal del nervio trigémino en forma de engrosamiento y realce de contraste. Esta afección del V par craneal es con frecuencia bilateral y, en ocasiones, puede asociarse a afección de los nervios oculomotores (Figura 12). Secuencias ponderadas en T1 Entre el 10-20% de las lesiones visibles en densidad protónica/T2 se identifican en las secuencias ponderadas en T1 en forma de hiposeñal en relación con la sustancia blanca de apariencia normal. Esta hiposeñal probablemente refleja un substrato patológico diferente en función de que la lesión sea activa o crónica. En las primeras, refleja la presencia de edema y grados variables de desmielinización, y su hiposeñal puede desaparecer o al menos reducirse en intensidad y tamaño de forma progresiva a medida que se resuelve el proceso inflamatorio y se produce remielinización. En las placas crónicas, la hiposeñal es persistente y refleja la presencia de destrucción tisular irreversible, estos son los llamados agujeros negros crónicos o irreversibles. Aproximadamente el 20-40% de lesiones nuevas en T2 que muestran realce con gadolinio evolucionarán a agujeros negros, siendo necesario que persistan al menos 6 meses para establecer con seguridad que esta hiposeñal en T1 es irreversible. 152 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Por tanto, esta hiposeñal crónica se diferencia entre aquellas lesiones desmielinizantes que histopatológicamente tienen escasa destrucción tisular, las cuales se muestran isointensas con la sustancia blanca normal de las que tienen un alto grado de destrucción tisular y de disminución en la densidad axonal. Esta diferencia en las características de las lesiones aumenta la especificidad de la RM en la detección de lesiones funcionalmente significativas, tal como han demostrado varios estudios en los que, utilizando el volumen lesional medido en T1, han obtenido mejores correlaciones con la progresión clínica de la enfermedad que la obtenida utilizando el volumen lesional en T2. Estas lesiones hipointensas crónicas o irreversibles son más frecuentes en las formas secundarias progresivas que en las formas recurrentesremitentes, lo que indica que en un determinado momento de la enfermedad los mecanismos de reparación se hacen insuficientes y se produce una progresiva destrucción tisular que coincide con la progresión de la sintomatología clínica (Figura 13). Los resultados de ensayos clínicos sugieren que algunos fármacos inmunomoduladores tienen un probable efecto neuroprotector al producir una disminución en la proporción de lesiones activas que evolucionan a agujeros negros irreversibles. La utilización de los agujeros negros como un marcador de lesión irreversible tiene, sin embargo, algunas limitaciones. La primera de ellas es que la definición de “agujero negro” es algo arbitraria y sujeta a la técnica de RM utilizada. Además,, los agujeros negros son, por causas no bien conocidas, poco frecuentes en el parénquima infratentorial y prácticamente inexistentes en la médula espinal y en el nervio óptico, áreas anatómicas que son especialmente relevantes en la progresión de la discapacidad. Secuencias ponderadas en T1 con gadolinio La utilización de secuencias potenciadas en T1 en combinación con la inyección de contraste paramagnético (Gadolinio) permite identificar de forma selectiva las lesiones con actividad inflamatoria. El gadolinio tiene un poderoso efecto paramagnético que induce un acortamiento de los tiempos de relajación longitudinal (T1). En condiciones normales, el gadolinio no atraviesa la barrera hematoencefálica y por tanto no modifica la señal de resonancia del tejido cerebral. Sin embargo, cuando existe un incremento en la permeabillidad o ausencia de la barrera hematoencefálica, el gadolinio la atraviesa y produce un acortamiento del T1 (hiperintensidad) en el tejido adyacente. En la EM, la identificación de lesiones que se realzan con el gadolinio se correlaciona histológicamente con la fase inflamatoria del desarrollo lesional. Así, tanto en modelos experimentales de encefalomielitis alérgica como en la EM, el realce lesional con el gadolinio se asocia a la presencia de macrófagos activos en relación con el proceso desmielinizante. 153 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 11. Lesiones infratentoriales. Imágenes ponderadas en T2, obtenidas en el plano transversal en tres pacientes con EM durante la fase inicial de la enfermedad. Las lesiones infratentoriales tienen una clara preferencia por situarse en los pedúnculos cerebelosos medios (flecha en imagen izquierda), en la periferia de la protuberancia incluyendo el trayecto intraparenquimatoso del nervio trigémino (flecha en imagen centro) y en el suelo del IV ventrículo (flecha en imagen derecha). 154 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 12. Secuencia transversal ponderada en T1 obtenida en el plano transversal y tras la administración de gadolinio en paciente con EM. Obsérvese el engrosamiento y realce del trayecto cisternal de ambos nervios trigéminos (flechas gruesas en imagen izquierda) y de ambos nervios oculomotores (flechas en imagen derecha). 155 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 13. Secuencias ponderadas en densidad protónica (fila superior) y en T1 (fila inferior). Estudio seriado durante 10 años en paciente con EM que muestra en la fase temprana de la enfermedad una baja carga lesional en secuencias T2 sin traducción en secuencias T1, mientras que a medida que la enfermedad avanza se constatan múltiples lesiones de nueva aparición que aumentan de forma significativa la carga lesional. Muchas de las lesiones se muestran hipointensas en las secuencias ponderadas en T1, indicando daño axonal y destrucción tisular que se refleja también por la progresión en el grado de atrofia cerebral (aumento del tamaño ventricular). 156 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 14. Secuencias ponderadas en T1 tras la administración de contraste en tres pacientes que muestran lesiones con actividad inflamatoria. Nótense los diferentes tipos de realce con el gadolinio: nodular (izquierda); en anillo (centro); y en anillo incompleto (derecha). Nótese como el margen abierto de esta última lesión mira hacia la sustancia gris cortical. 157 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Este realce con el gadolinio, que tiene una duración aproximada de 3 a 6 semanas, puede adoptar diferentes formas (nodular, anillo concéntrico completo, anillo concéntrico incompleto) que dependerán de la localización en la placa desmielinizante de las zonas con actividad inflamatoria (Figura 14). La presencia de un realce periférico incompleto es un signo altamente específico de lesiones desmielinizantes, siendo de gran ayuda para diferenciar lesiones desmielinizantes pseudotumorales de lesiones tumorales o infecciosas. Los segmentos de la periferia de la lesión en los que no existe realce coinciden con el margen de la lesión que contacta con la sustancia gris cortical o subcortical, donde existe un menor grado de reacción inflamatoria y una menor alteración de la barrera hemato-encefálica. La incidencia de lesiones que se realzan con el contraste varía en función de la forma clínica de la enfermedad, siendo menor en las formas benignas y secundarias progresivas que en las remitentes-recurrentes. En la forma primaria progresiva, las lesiones activas son poco frecuentes, reflejando un menor grado de inflamación de esta forma clínica de la enfermedad. Varios estudios han demostrado que el número y volumen de estas lesiones activas predicen la aparición y gravedad de recurrencias clínicas y el desarrollo de atrofia cerebral; sin embargo, no son buenos índices predictores del grado de progresión de la discapacidad neurológica. La utilización de secuencias con contraste tiene relevancia en el diagnóstico inicial de la enfermedad tanto para demostrar diseminación espacial como temporal de las lesiones desmielinizantes. También tiene relevancia en los estudios de seguimiento ya que la presencia de lesiones con realce es un parámetro de utilidad para determinar el efecto antiinflamatorio de los fármacos inmunomoduladores y para predecir pacientes no respondedores a los mismos. Afección medular La presencia de lesiones en la médula espinal en pacientes con EM clínicamente definida es de aproximadamente el 90%. Esta prevalencia es mucho menor en las fases iniciales de la enfermedad, especialmente en aquellas que no se inician con un síndrome medular. Sin embargo, aún en estos pacientes, la RM detecta lesiones subclínicas en la médula espinal en el 30-40% de los casos. Por el contrario en las formas progresivas, especialmente las secundarias progresivas, las lesiones medulares se detectan prácticamente en la totalidad de los pacientes. En las formas primarias progresivas, las lesiones medulares son en general muy extensas en comparación con las que afectan el parénquima cerebral. 158 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM En aproximadamente el 50% de los escasos pacientes con EM clínicamente definida que presentan un examen de RM cerebral normal (<2-3%), se identifican lesiones medulares compatibles con placas desmielinizantes, por lo que un estudio medular completo está indicado en pacientes con EM clínicamente definida cuando la RM cerebral sea normal o con lesiones poco específicas. La detección con RM de lesiones incidentales en la médula espinal en sujetos sanos es un hecho infrecuente, al contrario de lo que ocurre en el parénquima encefálico, donde se observan focos de hiperseñal en las secuencias potenciadas en T2 hasta en el 50% de sujetos por encima de los 50 años. Por esta razón, la práctica de una RM medular está especialmente indicada en el diagnóstico inicial de pacientes con formas de inicio tardío, como son las primarias progresivas, donde puede ser difícil diferenciar placas desmielinizantes de lesiones incidentales o isquémicas. En estos casos, la detección de lesiones en la médula espinal apoyaría el diagnóstico de EM. Las lesiones en la médula espinal adoptan, con frecuencia, una morfología ovoidea con su eje mayor orientado craneocaudalmente, localizándose tanto a nivel central como anterior y posterior, si bien tienen una predisposición a situarse periféricamente y a afectar los cordones posteriores. Las lesiones no suelen sobrepasar dos cuerpos vertebrales en su extensión craneocaudal, ni más del 50% del área transversal, localizándose la mayoría de ellas a nivel cervical o dorsal superior (en menos del 7% de pacientes que presentan lesiones medulares, estas se localizan únicamente por debajo del segmento dorsal superior) (Figuras 15 y 16). Estas placas medulares no tienen características expansivas, con excepción de algunas placas agudas, las cuales se realzan con el contraste intravenoso indicando actividad inflamatoria (Figura 17). Estos casos pueden plantear un problema de diagnóstico diferencial con lesiones tumorales. La atrofia medular, que se desarrolla desde las fases iniciales de la enfermedad, es especialmente relevante en las formas progresivas. Esta atrofia es más evidente en el segmento cervical proximal, y no guarda relación con el volumen lesional en T2, ni cerebral, ni medular. El origen más probable de la atrofia medular es la destrucción axonal secundaria a degeneración walleriana. Diferentes estudios han demostrado como el grado de atrofia de la médula cervical se correlaciona de forma significativa con el grado de discapacidad neurológica, mejorando sensiblemente la correlación obtenida con las medidas de volumen o número lesional en T2 obtenidas tanto a nivel cerebral como medular. 159 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Atrofia cerebral La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad con dos componentes, uno inflamatorio y otro neurodegenerativo, que si bien muestran una estrecha interrelación en las fases iniciales de la enfermedad, se hacen progresivamente independientes. Las secuencias ponderadas en T2 y T1 con contraste son altamente sensibles en la detección de las lesiones focales que se producen como consecuencia del componente inflamatorio de la enfermedad; sin embargo, no son adecuadas para detectar y cuantificar el daño tisular irreversible que se produce como consecuencia del componente neurodegenerativo, tanto en el seno de las lesiones focales visibles en las secuencias T2, como en la sustancia blanca y gris de apariencia normal. De todas las técnicas de RM que se han utilizado para medir el componente neurodegenerativo de la EM, es la volumetría cerebral como marcador de atrofia, la que ha demostrado ser más robusta para su uso en estudios clínicos. El interés de utilizar el volumen cerebral como marcador de neurodegeneración se ha incrementado en los últimos años, con el desarrollo de nuevos tratamientos con un potencial efecto neuroprotector o neuroreparador. De hecho, las medidas de volumen cerebral se utilizan de forma casi constante como marcadores secundarios de eficacia en los ensayos clínicos de fármacos inmunomoduladores, con el objeto de analizar su potencial efecto protector en la progresión de la atrofia cerebral. A pesar de que la EM se caracteriza por la presencia de áreas focales de desmielinización e inflamación localizadas en la sustancia blanca, el desarrollo de atrofia cerebral, que refleja el componente más destructivo de la enfermedad, también la caracteriza, incluso en sus fases más iniciales. Esta atrofia cerebral se correlaciona no sólo con la discapacidad irreversible, sino también con la fatiga y con el deterioro cognitivo. De hecho, la atrofia cerebral global o regional se considera en la actualidad una medida clínicamente relevante en relación con la progresión de la enfermedad. Además, las medidas volumétricas cerebrales han demostrado ser robustas y sensibles frente a cambios temporales, y son buenos predictores de la discapacidad futura de los pacientes con EM. La progresiva disminución del volumen cerebral ocurre en los pacientes con EM de manera más acelerada que en los sujetos sanos (Figura 18). De hecho, se ha descrito que la tasa anual de disminución del volumen cerebral es aproximadamente del 0,5-1,3% en pacientes con EM, superior a la registrada en adultos jóvenes (18-50 años), en las que oscila entre 0,1-0,3% al año. 160 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM La atrofia cerebral se inicia en las fases más iniciales de la EM, pero tiene mayor relevancia en sus fases más avanzadas. El daño neuroaxonal, que afecta tanto la sustancia blanca como la gris, es el sustrato patológico principal involucrado en el desarrollo de la atrofia cerebral, el cual se relaciona sólo de forma parcial con las lesiones que se observan en las secuencias ponderadas en T2. Múltiple estudios han demostrado que las medidas de atrofia cerebral se asocian mejor con el deterioro cognitivo y con la discapacidad física de los pacientes que las medidas obtenidas a partir de las secuencias T2. En este contexto, los hallazgos obtenidos por diferentes estudios han demostrado cómo el grado de progresión de la atrofia cerebral en cortos períodos de tiempo (1-2 años) es un buen predictor del grado de discapacidad a medio plazo (8-10 años). La atrofia cerebral ocurre en fases tempranas de la enfermedad, tal como ha objetivado la investigación liderada por PérezMiralles y cols., que mostró cómo durante los primeros 9 meses tras un síndrome neurológico aislado existe una disminución significativa del volumen cerebral en los pacientes que presentaron un segundo episodio clínico, y que por tanto, convirtieron a EM clínicamente definida, frente a aquellos pacientes que no lo presentaron tras un seguimiento a varios años. Por su parte, De Stefano y cols. mostraron cómo la progresión de la atrofia cerebral era similar en los diferentes fenotipos clínicos de la enfermedad cuando estos valores de volumen cerebral se normalizan en base al grado de volumen cerebral inicial. El análisis regional ―sustancia blanca y sustancia gris― de la atrofia cerebral tiene claras implicaciones clínicas. En este sentido, diferentes estudios han demostrado como la atrofia selectiva de la sustancia gris (cortical y subcortical) tiene especial relevancia clínica al mostrar, además de una mejor correlación con parámetros clínicos en estudios transversales que la atrofia de la sustancia blanca, valor predictivo en el desarrollo de discapacidad y deterioro cognitivo en estudios longitudinales. Finalmente, también se ha observado que las correlaciones entre la atrofia regional de la sustancia gris con alteraciones clínicas específicas muestran patrones topográficos asimismo específicos. Así la discapacidad neurológica en pacientes con EM remitente-recurrente temprana muestra una mayor correlación con el grosor cortical del polo anterior de la circunvolución temporal inferior izquierda, de ambas circunvoluciones frontales superior y media, de ambas circunvoluciones cingulares anteriores y del área postcentral. Por otro lado, el deterioro cognitivo se correlaciona con la atrofia selectiva del hipocampo y putamen, mientras que la fatiga lo hace con la atrofia de los lóbulos frontales además de con la del cuerpo calloso. 161 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 16. RM cervical (secuencias ponderadas en T2 obtenida en el plano transversal) en dos pacientes con EM (imágenes izquierda y centro) y en un paciente con neuromielitis óptica (imagen derecha). En la EM, las lesiones ocupan menos del 50% del área transversal medular y tienen una localización periférica (flechas), mientras que en la neuromielitis óptica las lesiones son centrales, longitudinalmente extensas y ocupan más del 50% del área transversal (flecha). Figura 15. RM cervical (secuencias ponderadas en T2 obtenida en el plano sagital) en dos pacientes con EM. En la imagen de la izquierda se observa una lesión desmielinizante única (flecha), mientras que en la de la derecha se identifican múltiples lesiones desmielinizantes con una extensión craneocaudal que no supera los dos cuerpos vertebrales y sin características expansivas (flechas). 162 163 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 18. Secuencias ponderadas en T1. Estudio seriado durante seis años en paciente con EM que muestra progresión en el grado de atrofia cerebral (aumento del tamaño ventricular y de los surcos corticales) Figura 17. Placa desmielinizante aguda medular pseudotumoral. Estudio de RM en plano sagital con secuencias ponderadas en T2 (izquierda) y T1 con gadolinio (derecha) en un paciente diagnosticado de EM. El examen muestra una placa desmielinizante con actividad inflamatoria que tiene características levemente expansivas. Estas lesiones pueden confundirse con lesiones tumorales. 164 165 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Los diferentes fármacos inmunomoduladores disponibles en el arsenal terapéutico para el tratamiento de la EM han dado lugar a resultados controvertidos en cuanto a su efecto sobre la reducción de la atrofia cerebral, mostrando algunos de ellos cómo este efecto solo se hace evidente a partir del segundo año de iniciado el tratamiento, mientras que se observa una aceleración en la disminución del volumen cerebral durante los primeros meses tras iniciarlo en relación con un grupo control de pacientes no tratados. Este fenómeno, que se denomina de pseudoatrofia cerebral, se explicaría por el efecto antiinflamatorio de los fármacos que producen, como consecuencia de una disminución de la concentración de agua en el tejido cerebral, una disminución del volumen cerebral y una falsa aceleración del grado de atrofia. En este contexto, Vidal-Jordana y cols. mostraron la existencia de una aceleración de la disminución del volumen cerebral atribuible al efecto de pseudoatrofia, al menos tras un año de tratamiento con natalizumab en aquellos pacientes que presentaron inicialmente lesiones activas con gadolinio; mientras que estas diferencias no existían en pacientes a partir del segundo año de tratamiento. De los hallazgos más singulares de este trabajo fue que el efecto de pseudoatrofia inducido por natalizumab, que afectaba de manera selectiva a la sustancia blanca cerebral, pero no a la sustancia gris, lo que se pueden explicar por el mayor componente inflamatorio que la EM tiene en la sustancia blanca en relación con la sustancia gris. Este efecto de pseudoatrofia se ha descrito asimismo en pacientes que reciben altas dosis de corticoides intravenosos, o en sujetos sometidos a deshidratación. La cuantificación de la atrofia cerebral se realiza habitualmente a partir de la medición del volumen cerebral sobre imágenes ponderadas en T1 de RM obtenidas sin la administración de contraste. Estas medidas, que pueden ser globales o regionales y que se obtienen mediante programas semi o completamente automáticos, son generalmente bastante robustas y sensibles frente a cambios temporales. Los métodos utilizados pueden clasificarse en dos categorías dependiendo del tipo de análisis que se pretenda llevar a cabo: transversales o longitudinales (Figura 19). Los estudios transversales, que analizan imágenes de RM obtenidas en un único punto temporal, requieren métodos de segmentación de tejidos, bien global (todo el parénquima encefálico) (p.e. BPF [brain parenchymal fraction], SIENAX), o regional, es decir, medidas volumétricas selectivas de la sustancia blanca o de la sustancia gris (p.e. SIENAX [Structural Image Evaluation using Normalization of Atrophy Cross-sectional], NeuroQuant, JIM, SPM [Statistical Parametrical mapping], FIRST, o medidas de grosor cortical (p.e. FreeSurfer) (Figura 20). Por otro lado, los estudios longitudinales utilizan generalmente técnicas de coregistro, que permiten analizar los cambios temporales entre estudios de RM obtenidos en tiempos diferentes (SIENA [Structural Image Evaluation using Normalization of Atrophy]). 166 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Las técnicas de segmentación, que son las más utilizadas para llevar a cabo estudios transversales o análisis volumétricos regionales, ofrecen sin embargo resultados heterogéneos, ya que están influenciados por la calidad y técnica utilizada para la obtención de las imágenes ponderadas en T1, y no son por tanto recomendables para analizar estudios longitudinales. Por el contrario, las técnicas basadas en coregistro entre estudios obtenidos en dos tiempos diferentes, no solo son sensible a los cambios temporales, sino que además son mas robustas y menos dependientes de la calidad de las imágenes obtenidas en T1, y por tanto, son las recomendadas para analizar cambios longitudinales en el grado de atrofia cerebral global. Utilizando estas técnicas de coregistro es posible cuantificar el porcentaje anualizado de cambios en el volumen cerebral (PBVC [Percentage of Brain Volumen Change]), que tal como se ha mencionado anteriormente es de 0.5 a 1.3% en pacientes con EM. Sin embargo, estas técnicas de coregistro no están diseñadas para analizar cambios volumétricos regionales. En la actualidad, estas técnicas, especialmente el BPF y SIENA, se utilizan de forma habitual como medidas secundarias en ensayos clínicos en fase III, con el objeto de analizar el posible efecto beneficios de nuevos fármacos en la prevención del daño tisular irreversible. Una limitación de los programas de segmentación a considerar cuando se utilizan para analizar de forma selectiva el volumen de la sustancia gris, es que estos clasifican de forma errónea las placas desmielinizantes que afectan la sustancia blanca (que se muestran hipointensas en las secuencias ponderadas en T1) como si correspondieran a sustancia gris normal. Este efecto, que ocurre en más del 50% de las lesiones, tiene como consecuencia negativa una sobrevaloración del volumen real de la sustancia gris, que es mayor cuanto mayor es el volumen lesional, y que en estudios clínicos podría enmascarar el efecto de un tratamiento sobre la prevención de la atrofia de sustancia gris. En la actualidad, este efecto negativo se puede minimizar mediante la aplicación de programas automáticos de segmentación lesional (LST [Lesion Segmentation Tool]), que homogeneízan la señal de la sustancia blanca evitando este efecto de confusión. Una alternativa a las medidas volumétricas son las lineales, como el índice del cuerpo calloso (Figura 21), que ha demostrado una buena correlación con la discapacidad, la fatiga y el deterioro cognitivo, y que puede ser calculado de forma sencilla a partir de imágenes sagitales ponderadas en T1. Sin embargo, a pesar de que esta medida es prometedora como marcador de atrofia cerebral, aún faltan estudios que validen esta medida en estudios longitudinales. 167 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 19. Métodos automáticos para calcular el volumen cerebral. 168 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 20. Ejemplo de segmentación regional cerebral a partir de una secuencia tridimensional ponderada en T1 (fila superior). Obsérvese la segmentación selectiva de la sustancia gris (fila central) y de la sustancia blanca (fila inferior). 169 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 22. Secuencias ponderadas en densidad protónica. Estudio seriado durante ocho años en paciente con EM que muestra la progresion en el número y volumen de las lesiones desmielinizantes que afectan la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales. Figura 21. Obtención del índice del cuerpo calloso (CCI) a partir de una imagen sagital media ponderada en T1. Modificado de Figueira et al. Arq Neuropsiquiatr 2007 170 171 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Ya se ha mencionado previamente que las medidas de volumen cerebral podrían considerarse como marcadores del efecto de fármacos inmunomodulares sobre la discapacidad. De hecho, en un meta-análisis reciente de Sormani y Bruzzi se ha mostrado cómo el efecto de los fármacos inmunomoduladores sobre la discapacidad se puede predecir a través del efecto que producen sobre la progresión de la atrofia cerebral y sobre el desarrollo de lesiones focales nuevas. Sin embargo, hay que considerar dos aspectos que impiden en la actualidad considerar estas medidas para la toma individualizada de decisiones terapéuticas. En primer lugar, hay que tener en cuenta que la pérdida de volumen cerebral se debe a cambios que afectan no sólo a componentes tisulares cerebrales (componente neuroaxonal), sino también a componentes no tisulares (espacio intersticial, edema). La contribución relativa de cada uno de estos componentes puede depender de diferentes factores, algunos dependientes de la propia enfermedad (estadío, región afecta), y otros sin relación con ella. Entre estos últimos cabe considerar factores relacionados con aspectos constitucionales o hábitos de vida (índice de masa corporal, consumo de alcohol, tabaquismo, deshidratación), factores genéticos (expresión de apolipoproteína B); y condiciones fisiopatológicas concomitantes (diabetes, y otros factores de riesgo cardiovascular). A todos estos factores hay que añadir la disminución de volumen cerebral propia del envejecimiento, y que puede acelerarse cuando este se asocia a algunos de los factores mencionados anteriormente. En segundo lugar, hay que considerar el efecto de pseudoatrofia inducido por algunos fármacos inmunomoduladores, especialmente de aquellos con acusado efecto antiinflamatorio, y que ocurre predominantemente en los primeros 6-12 meses tras el inicio de los mismos. Así pues, son necesarios todavía más estudios antes de poder considerar las medidas de atrofia cerebral, tanto transversales como longitudinales, como un marcador de progresión de la enfermedad y de respuesta a tratamiento que puedan utilizarse en la práctica clínica, y tener impacto en el tratamiento individualizado de los pacientes. Caracterización del sustrato lesional mediante RM El seguimiento de la historia natural de la EM mediante RM muestra generalmente una débil correlación con la evolución clínica. El origen de esta disociación clínico-radiológica es multifactorial y es un reflejo tanto de las limitaciones propias de las escalas de medición clínicas como de las medidas obtenidas mediante RM. La escala de grado de incapacidad o Expanded Disability Status Scale (EDSS), la más utilizada en la EM, tiene limitaciones entre las que cabe señalar su limitada reproducibilidad interindividual, falta de linealidad, y la excesiva potenciación de los trastornos motores al tiempo que no tiene en cuenta los cognitivos. 172 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Por otro lado, la medición del volumen lesional con RM a través de secuencias ponderadas en T2, que por su elevada sensibilidad y simplicidad técnica son las más utilizadas en el estudio de la EM, no establece diferencias en función de la localización de las lesiones en áreas más o menos elocuentes, no tiene en cuenta los fenómenos de plasticidad cerebral, ni son capaces de diferenciar las lesiones sobre la base de su substrato patológico predominante, ya que inflamación, desmielinización, gliosis y destrucción neuronal se manifiestan igualmente hiperintensas, traduciendo simplemente un aumento en la concentración del agua libre, mientras que estas diferencias confieren una distinta repercusión sobre la función neuronal, y por tanto sobre la discapacidad. La utilización combinada de técnicas de RM que se podrían llamar clásicas o convencionales, con otras más novedosas que intentan detectar de forma más especifica el daño tisular irreversible, permite aumentar la especificidad de la RM en la caracterización del substrato lesional no solo de las placas de EM visibles en las secuencias convencionales, sino también del llamado tejido cerebral de apariencia normal. Técnicas clásicas o convencionales A pesar de su limitada especificidad en la determinación del substrato lesional, las secuencias ponderadas en T2 son de utilidad en el estudio de la historia natural de la EM. Estudios longitudinales han puesto de manifiesto lesiones de nueva aparición en RM con una frecuencia de 5 a 10 veces superior que los episodios de recurrencias clínicas, lo que indica que la EM es una enfermedad progresiva aún en fases de remisión clínica. Esta progresión en el volumen lesional puede cuantificarse de forma relativamente reproducible utilizando técnicas de segmentación más o menos automáticas, siendo este un parámetro que puede utilizarse como marcador intermedio en la valoración de la eficacia de nuevos tratamientos. La progresión de este volumen lesional oscila entre el 5-10% anual, tanto en las formas remitentes-recurrentes como en las progresivas (Figura 22), habiéndose observado una reducción significativa y mantenida en el grado de esta progresión por el efecto de diferentes fármacos inmunomoduladores. El estudio de la historia natural de la EM utilizando secuencias ponderadas en T1 tras la administración de contraste intravenoso también demuestra que la actividad y progresión de la enfermedad existe aún en fases de estabilidad clínica, siendo la capacidad de la RM en detectar lesiones activas mayor que el índice de recurrencias clínicas. El tratamiento con altas dosis de esteroides intravenosos produce una casi inmediata resolución o marcada disminución de todas las lesiones activas, si bien este efecto es transitorio, ya que en exámenes consecutivos el realce de las lesiones puede reaparecer a los pocos días, detectándose además nuevas lesiones durante el primer mes. También se ha observado una significativa disminución en el número de lesiones con actividad inflamatoria en pacientes bajo tratamiento inmunomodulador. 173 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Técnicas no convencionales En los últimos años se está realizando un gran esfuerzo en el desarrollo y aplicación de nuevas técnicas de RM que permitan detectar de forma específica, sencilla y reproducible aquellas lesiones macro o microscópicas cuyo substrato patológico mejor se correlaciona con el grado de discapacidad clínica, como son la desmielinización grave y el daño neuroaxonal. Entre estas técnicas se incluyen el tensor de difusión, la transferencia de magnetización, la espectroscopia de protón, y las secuencias de susceptibilidad magnética. Estas técnicas no convencionales ofrecen una serie de ventajas con respecto a las técnicas de RM convencional. En primer lugar, ofrecen información cuantitativa y más específica de los cambios patológicos que acontecen tanto en la sustancia blanca de apariencia normal, como en la sustancia gris, y permiten además realizar análisis globales y regionales del sistema nervioso central. Sin embargo, estas técnicas presentan una serie de desventajas frente a las técnicas convencionales: su estandarización y optimización es compleja; faltan valores normativos de referencia, su análisis es dificultoso consume tiempo, y existe excesiva variabilidad entre diferentes observadores y centros. Por todo ello, hace que sean técnicas prometedoras, pero no han establecido su capacidad real para diferenciar fenotipos de pacientes y predecir la evolución de la enfermedad o la respuesta al tratamiento. La imagen por tensor de difusión (DTI) es sensible al movimiento microscópico aleatorio o browniano de las moléculas de agua en los tejidos orgánicos. En el sistema nervioso central, la difusión de las moléculas de agua depende esencialmente del componente microestructural del tejido, incluyendo las membranas celulares y las organelas citoplasmáticas. La mayoría de procesos patológicos que afectan el tejido cerebral modifican los valores de difusión, bien incrementándolos como consecuencia de un aumento del agua libre (p.e. edema vasogénico) o disminuyéndolos (p.e. edema citotóxico). Los valores de difusión también dependen de la dirección en que este movimiento se mide. Como consecuencia de ello, las imágenes de DTI pueden ofrecer información sobre el tamaño, morfología, integridad y geometría de las estructuras que conforman los tejidos. Ello es especialmente relevante en el estudio de la sustancia blanca, ya que permiten obtener información sobre la organización e integridad de los axones mielinizados (Figura 23). Una medida de difusión independiente de la orientación de los axones es la llamada difusividad media, mientras que los mapas de anisotropía fraccionada ofrecen información sobre la organización e integridad de las fibras axonales, a partir de los cuales se pueden obtener mapas axonales (tractografía) que ofrecen información sobre la organización de las conexiones corticales y de sus proyecciones en la sustancia blanca. 174 RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Los valores de anisotropía fraccional o difusividad media permiten analizar de forma cuantitativa la presencia de daño microestructural relacionado con la desmielinización, el daño axonal o la gliosis. También es posible analizar los diferentes componentes de la difusibilidad media como son la difusividad radial (perpendicular a los tractos axonales) y la axial (paralela a los tractos axonales). Estudios recientes indican que la disminución de la difusividad axial se relaciona con el daño axonal agudo, mientras que un incremento de la radial se asocia con la desmielinización. Existen estudios que han asociado la discapacidad tanto física como cognitiva con la integridad de los tractos de tejido cerebral, sobre todo a nivel regional, medida con DTI. Así, los valores de integridad de tejido nervioso y de regiones de sustancia gris se asociaban de forma importante con el rendimiento de tareas. A nivel predictivo, esta técnica ha dado resultados poco concluyentes, pero puede anticiparse a la progresión de la discapacidad de la enfermedad, e incluso a la atrofia cerebral. La transferencia de magnetización es una técnica que de forma indirecta permite cuantificar el grado de desmielinización y pérdida axonal del tejido cerebral, a partir de la relación de transferencia de magnetización (MTR). En la sustancia blanca de apariencia normal y en la sustancia gris, se observa una disminución de esta relación en pacientes con EM y se ha observado que empeora a lo largo del tiempo y en las fases más graves de la enfermedad (Figura 24). Una disminución del MTR aparece en lesiones agudas y crónicas e incluso puede preceder a su aparición en secuencias T2. La recuperación de los valores de MTR se relaciona con el desarrollo de remielinización, mientras que la persistencia o disminución de los mismos se han asociado con un peor pronóstico a largo plazo. 1 La espectroscopia por resonancia magnética de protón ( H-ERM) es una técnica que permite determinar "in vivo" la concentración de diferentes metabolitos en regiones determinadas de un tejido. En el tejido cerebral 1 normal, la H-ERM muestra resonancias atribuidas principalmente al N-acetilaspartato (NAA), creatina y fosfocreatina (Cr), y a compuestos que contienen colina (Cho). Los cambios en la concentración relativa de estos metabolitos, así como la aparición de otros que en condiciones normales no son identificables, son un reflejo de los cambios patológicos que se producen en una zona determinada del parénquima cerebral. Existe una gran coincidencia, en diferentes estudios, en las posibilidades 1 de la H-ERM en la detección del daño neuroaxonal y, por tanto, de daño neurológico irreversible en pacientes con EM. Ello es posible a través de la variación en la concentración del NAA, que es el segundo aminoácido más abundante en el sistema nervioso central humano, sólo superado por el glutamato. 175 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM 1 La importancia fundamental que tiene el NAA en los estudios de H-ERM del sistema nervioso central es que puede ser utilizado como marcador de la integridad funcional y estructural de las neuronas en diferentes procesos degenerativos. Disminuciones en la concentración de NAA se describen clásicamente en las lesiones crónicas de EM reflejando alguna forma de daño axonal irreversible. También en las placas agudas se observa una disminución, por lo general transitoria, de la concentración de NAA que no se puede explicar exclusivamente por la existencia de lesión axonal, sino probablemente por el efecto dilutorio que produce el edema, lo que hace que deban valorarse con precaución descensos puntuales de este metabolito. En las fases iniciales de la enfermedad, la disminución del NAA suele estar limitada a las lesiones visibles en T2. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los axones atraviesan estas placas, y la interrupción (transección axonal) que se produce en ellos condicionará la aparición de una degeneración axonal tanto en sentido anterógrado como retrógrado (degeneración walleriana). Además, la disminución en el diámetro axonal producida por la inflamación y la desmielinización se transmite probablemente más allá de los límites de la lesión. Todo ello explicaría el hallazgo descrito por diferentes autores de una disminución del NAA en regiones de apariencia normal que corrobora los hallazgos histopatológicos que muestran cómo el daño axonal sobrepasa los límites de las lesiones macroscópicas afectando por tanto la llamada “sustancia cerebral aparentemente normal” (Figura 25). Así, a medida que la enfermedad progresa y las lesiones se hacen más extensas, el daño axonal se haría más difuso y generalizado. 1 La H-ERM tiene las ventajas de ofrecer información cuantitativa sobre el grado de daño axonal en amplias áreas del cerebro, de ser sensible frente a cambios temporales y de correlacionarse con la discapacidad y el deterioro cognitivo. Sin embargo, esta técnica requiere tiempos de exploración relativamente largos, personal experimentado y tiene una reproducibilidad limitada, siendo difícil aplicarla en estudios longitudinales o multicéntricos. Existe cierta controversia en la literatura con relación al valor diagnóstico 1 de la H-ERM en el estudio de lesiones pseudotumorales de origen desmielinizante para diferenciarlas de procesos tumorales. Así, algunos autores sugieren que no existen suficientes diferencias en el patrón espectral entre ambos procesos (disminución de NAA, elevación de la colina y de lípidos), mientras que otros si las encuentran. Por tanto, si bien la ERM puede utilizarse en casos seleccionados para la caracterización de lesiones pseudotumorales, se debe ser cauto a la hora de tomar decisiones diagnósticas y terapéuticas únicamente fundamentadas en sus hallazgos. 1 Finalmente, la H-ERM se ha utilizado como marcador del efecto neuroprotector en diferentes ensayos clínicos, con resultados que oscilan entre una mejoría hasta ausencia de efecto en la concentración de NAA en pacientes tratados con diferentes fármacos inmunomoduladores. 176 RM funcional La RM funcional es una técnica de imagen cuyo contraste se fundamenta en los cambios que se producen en el lecho capilar en la concentración relativa de oxihemoglobina y desoxihemoglobina, inducidos por un incremento de la actividad cerebral. La RM funcional se define, por tanto, de forma más adecuada como RM BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent o nivel de oxigenación de sangre), lo que permite diferenciarla de otras técnicas funcionales de RM. Cuando existe un incremento de la actividad cerebral se produce un incremento de la actividad sináptica local que provoca un aumento del flujo sanguíneo local (vasodilatación) y del consumo de glucosa. Este aumento en el flujo sanguíneo no se acompaña, sin embargo, de un aumento en el consumo tisular de oxígeno, lo cual induce un aumento en la concentración relativa de oxihemoglobina con relación a la desoxihemoglobina. Como consecuencia de estos cambios se produce una reducción del efecto paramagnético sobre los protones vecinos que experimentan por tanto una menor pérdida de magnetización transversal, detectable en secuencias ponderadas en T2 o de forma más sensible con secuencias T2*, con el consiguiente aumento de la señal de resonancia en las áreas corticales activadas. La RM BOLD tiene un indudable interés en el estudio de la EM, gracias a su capacidad de detectar fenómenos de plasticidad cerebral, que se definen como los cambios inducidos en la organización funcional cerebral, o por efecto del reclutamiento de regiones intactas del cerebro como compensación del déficit funcional causado por una lesión. En pacientes con EM, los estudios de RM BOLD han demostrado la existencia de esta reorganización funcional, incluso en fases precoces de la enfermedad, y que ello parece ser un factor esencial en la recuperación clínica y en el mantenimiento de un nivel normal de función en presencia de una lesión neuroaxonal irreversible. Así, pacientes con EM y escasa discapacidad muestran en los estudios de RM BOLD un incremento de la activación cortical ante paradigmas motores, sensitivos y cognitivos, que incluye una mayor extensión de las áreas corticales que se activan normalmente, así como otras que no lo hacen en la población normal (Figura 26). Este patrón de activación cerebral viene determinado por la extensión de la lesión cerebral y por el grado de discapacidad. Así, pacientes con un mayor grado de lesión tisular pero con una discapacidad leve muestran extensos cambios en la organización funcional, mientras que esto no ocurre cuando la discapacidad es grave, indicando un fallo progresivo en la capacidad adaptativa del córtex cerebral. 177 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Figura 24. Análisis mediante histogramas de los valores de transferencia de magnetización (MTR). El análisis con histogramas de los mapas de MTR muestran una desviación hacia la izquierda de los valores obtenidos en la sustancia blanca de apariencia normal en un paciente con Esclerosis Múltiple con relación a los de un sujeto normal. Este hallazgo indica la existencia de una afección difusa del tejido cerebral no visible mediante técnicas convencionales de RM. Figura 23. Secuencias ponderadas en T2-FLAIR y mapas de difusión anisotrópica (blanco y negro y color) obtenidas en un sujeto sano (fila superior) y en un paciente con Esclerosis Múltiple (fila inferior). Nótese la desestructuración de la sustancia blanca en el paciente con Esclerosis Múltiple con relación al sujeto sano, especialmente identificable en el mapa de color. 178 179 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 26. Estudio RM funcional (activación motora derecha). Estudios de RM funcional (activación motora derecha) obtenidos en un sujeto sano (izquierda) y en un paciente con una forma progresiva de Esclerosis Múltiple (derecha). La activación cortical (color) se representa sobre una imagen anatómica ponderada en T1. En el paciente con Esclerosis Múltiple, la activación cortical incluye áreas más extensas que las que se activan en un sujeto sano. Ello refleja la aparición de mecanismos de compensación (plasticidad cerebral) que intentan minimizar las repercusiones funcionales de la enfermedad. Figura 25. Espectroscopía localizada de protón sobre sustancia blanca de apariencia normal. El estudio de espectroscopía obtenido sobre una zona de sustancia blanca de apariencia normal en un paciente con una forma progresiva de Esclerosis Múltiple muestra una disminución en la concentración de N-acetil aspartato NAA (izquierda). Compárese con un espectro obtenido en un sujeto sano (derecha). Para analizar visualmente estas diferencias, es útil comparar la altura de la señal del NAA con la de la creatina (Cr), que tiene un valor relativamente constante. 180 181 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA EM Sin embargo, también se ha sugerido que este incremento en la activación cerebral no únicamente se debe a fenómenos de plasticidad cerebral. Así, durante las fases de recurrencia clínica se ha descrito un incremento de activación (reversible) sin relación con la topografía del brote, que puede explicarse por un aumento en la concentración de glutamato (principal neurotransmisor excitador). Otro mecanismo explicativo sería el de un incremento de la excitabilidad cortical secundario a una disminución de los mecanismos inhibitorios, que se relacionarían con la afección del cuerpo calloso. Los estudios de RM funcional también se han utilizado como herramienta para evaluar el efecto de diferentes terapias farmacológicas o rehabilitadoras. Es por ello que en un futuro, quizás, pueda utilizarse la RM BOLD como un marcador substitutivo en la evaluación de la eficacia de terapias que modulen o promuevan el fenómeno de neuroplasticidad. REFERENCIAS: Conclusiones La RM es una técnica muy sensible en la identificación de lesiones desmielinizantes en el sistema nervioso central y en la detección de las variaciones temporales de las mismas. Esta elevada sensibilidad debe ir acompañada de una elevada especificidad, lo cual se consigue con el correcto conocimiento de las características de señal, morfológicas, topográficas y evolutivas de las lesiones desmielinizantes que se observan en la EM. La RM es una técnica que en la fase inicial de la enfermedad ofrece, además, información pronóstica con relación al desarrollo posterior de nuevas recurrencias clínicas y al grado de discapacidad futura que presentará el paciente. La utilización de diferentes técnicas de RM permite hacer una aproximación relativamente precisa del substrato patológico de las lesiones que afectan al sistema nervioso central, y analizar de forma más adecuada el componente neurodegenerativo de la enfermedad. Ello está permitiendo optimizar la evaluación de los cambios patológicos que se producen en la enfermedad, ya sea en su propia historia natural, o cuando esta se intenta modificar a través de diferentes tratamientos inmunomoduladores. La correcta aplicación de la RM en el estudio de la EM requiere, sin embargo, una cierta estandarización de las técnicas y secuencias a aplicar en las diferentes situaciones y formas clínicas de la enfermedad, así como de los sistemas de cuantificación del los diferentes parámetros que se obtienen con la RM, lo que permitiría utilizar esta técnica como un auténtico marcador biológico del grado de afección y progresión de la enfermedad. 182 Anderson VM, Fox NC, Miller DH. Magnetic resonance imaging measures of brain atrophy in multiple sclerosis.J Magn Reson Imaging. 2006;23:605-18 Bakshi R, Minagar A, Jaisani Z, Wolinsky JS. Imaging of multiple sclerosis: role in neurotherapeutics. NeuroRx. 2005; 2:277-303. 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Esta situación determina que, a pesar de los progresos ocurridos en las últimas décadas con la introducción de los procedimientos de neuroimágenes, el análisis del LCR sea todavía esencial para la verificación del diagnóstico de EM, ya que la naturaleza inflamatoria de las lesiones detectadas en la RM solo pueden ser diagnosticadas con certeza cuando son empleados los dos procedimientos, RM y LCR [2]. También, el análisis del LCR es esencial para descartar o verificar otras enfermedades inflamatorias del SNC tales como neurolúes o una infección por HTLV-I, que eventualmente puedan confundirse con EM [3]. La producción de inmunoglobulinas dentro de las placas inflamatorias en el SNC constituye el hecho fundamental en EM. Debido a que estas placas están en contacto directo con los espacios ocupados por el LCR, su análisis proporciona información acerca de la cantidad y composición cualitativa de las proteínas nuevamente formadas dentro del SNC [3]. En lugar de evaluar este simple hallazgo o unos pocos datos del examen del LCR, cuya positividad requiere su propio diagnóstico diferencial, ha sido más útil establecer un perfil del LCR producto del examen de un gran número de casos clínicamente definidos de EM o de casos verificados post mortem. Así, se ha acumulado suficiente experiencia para configurar un perfil del LCR indicativo de EM [4]. Cuando enfermedades tales como neurolúes, panencefalitis esclerosante subaguda y muchas otras enfermedades inflamatorias crónicas se pueden descartar en base a sus síntomas y signos característicos y/o pruebas de laboratorio patognomónicas, los datos aportados por el perfil del LCR no permiten soportar con suficiente seguridad el diagnóstico de EM. Los siguientes parámetros del LCR han sido establecidos por las investigaciones de laboratorio para el diagnóstico clínico de EM, aumentando la predictividad en más del 95% de los casos. 187 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Perfil del LCR en Esclerosis Múltiple [4]. Modificado GTEM-SVN VECTRIMS*, 2009. 1-Aspecto y color: límpido e incoloro 2-Evaluación de la respuesta inflamatoria por el componente celular: Número de células: normal en dos tercios de los casos (menor de 5 células/mm3). 3. Evaluación funcional de la integridad de la barrera sangre-LCR: a) Determinación de la proteínorraquia total (menor de 40mg%). b) Determinación del cociente albúmina, [QAlb = (Alb/lcr sobre Alb/suero)]. Valor edad dependiente. 4.Evaluación de la respuesta inmune intratecal: a) Índice IgG (Link), síntesis diaria de IgG (Tourtellotte), diagrama de cocientes (QIgG/QAlb) (Reiber y Felgenhauer). b) Bandas oligoclonales IgG (electroforesis de proteínas, electroenfoque + inmunofijación o sales de plata): presentes en más del 90%. 5. Pruebas complementarias: Investigación de enfermedades de relevancia epidemiológica en la región (infección por HTLV-I, neurolúes, neurocisticercosis). COMENTARIOS 1.- Caracteres físicos Aspecto y color: En EM, el LCR es límpido e incoloro. Una eventualidad infrecuente puede ocurrir en mielitis transversa con tumefacción medular de tal magnitud que pueda bloquear parcial o totalmente el canal raquídeo, en cuyo caso el LCR es xantocrómico, hiperprotéico que coagula rápidamente, constatándose además alteración de pruebas manométricas para explorar la permeabilidad del canal raquídeo (prueba de Queckenstedt), configurando el verdadero Síndrome de Froin. Los estudios mediante neuroimágenes confirman el aspecto tumoral de la lesión [5]. 2.- Evaluación de la respuesta inflamatoria por el componente celular. Examen Citológico El examen citológico constituye un aspecto fundamental del análisis del LCR en la EM y comprende el recuento global de células y la citomorfología. Pre-análisis: El examen citológico idealmente debería ser realizado dentro de los 30 o 60 minutos siguientes a la toma de la muestra. Si la punción no es practicada en el mismo hospital donde se encuentra el laboratorio, el LCR deberá ser enviado tan pronto como sea posible, preferiblemente dentro de las dos horas siguientes y mejor en frío (no congelado). 188 LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN EM Análisis: El recuento global de células se realiza mediante microscopía, nunca en contadores electrónicos. Para la citomorfología se usan los métodos basados en la sedimentación gravitacional acelerada, citocentrífuga o filtración a través de membranas. Finalmente la preparación es tratada mediante un método basado en la coloración hematológica (panóptica de Pappenheim). El informe del examen citomorfológico, además de cuantitativo, debe ser descriptivo, especialmente cuando hay evidentes signos de activación y/o modificación del sistema celular del LCR, que eventualmente puedan compartir rasgos morfológicos con atípias celulares de origen poco claro o con linfomas de bajo grado, incluyendo de ser necesario, consideraciones acerca del diagnóstico alternativo. En estas circunstancias, la microscopía de fluorescencia, la inmunocitoquímica y la citometría de flujo podrían contribuir al diagnóstico diferencial. Valores de referencia Recuento global de células: Menor de 5 células / mm3. En la citomorfología normalmente se observan linfocitos y retículomonocitos en una proporción de 70:30. Pueden verse células aisladas de los plexos coroideos, células leptomeníngeas y accidentalmente células del cartílago y de la médula ósea. El recuento global de células es típicamente normal o solo moderadamente aumentado en la mayoría de los pacientes con EM [6,7]. Se observa pleocitosis en 13 a 62% de los casos seleccionados aleatoriamente [8], aunque estudios más extensos sugieren que solo un tercio de los casos exhiben este hallazgo. Una pleocitosis mayor de 50 células x mm3 debería inducir a plantear diagnósticos alternativos, tales como un proceso infeccioso o neoplásico del SNC [8]. La relación entre pleocitosis y los rasgos clínicos de la enfermedad también han sido ampliamente investigadas en EM, pero no se ha encontrado correlación consistente. Algunos estudios clínicos sugieren que se puede constatar pleocitosis más frecuentemente en pacientes con EM durante un brote, cuando se compara con los casos en remisión [7], especialmente en mujeres y en pacientes jóvenes. La media más alta del número de células mononucleares en el LCR ha sido encontrada en aquellos pacientes con menos incapacidad, así como también en aquellos con enfermedad de corta duración o de reciente comienzo. Inversamente un bajo número de células se asocia con una larga duración de la enfermedad. Son raros los estudios más detallados en casos individuales de EM [4]. 189 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 1. Evaluación de la integridad funciónal de la barrera sangre-LCR La integridad de la función de la barrera sangre-LCR es evaluada mediante dos procedimientos: a) determinación de la proteinorraquia total y b) determinación del cociente albúmina. a) Proteinorraquia total La concentración de proteínas totales en el LCR representa aproximadamente el 0,5% de la concentración plasmática. Esta diferencia de concentración es considerada como dependiente de la función de la barrera sangre-LCR. El aumento de la permeabilidad de la barrera sangre-LCR permite el paso más fácil de proteínas plasmáticas, que conducen al aumento de la proteinorraquia total. Así, la determinación de la proteinorraquia total constituye el método clásico para la evaluación de la integridad de la barrera sangre-LCR, pero es menos preciso. b) Cociente albúmina La albúmina es la proteína de mayor concentración en el LCR y proviene en su totalidad del plasma. Es sintetizada solo por el hepatocito y no es metabolizada dentro del SNC, lo cual permite el uso del cociente albúmina LCR/albúmina suero (Q Alb = albúmina/LCR sobre albúmina/suero) para evaluar la función de la barrera sangreLCR. Pre-análisis Para cuantificar la proteinorraquia total se precisa de una muestra de LCR y para el Q Alb se necesitan muestras pareadas de LCR y suero tomadas en el mismo acto. Análisis Proteínas totales, mediante turbidimetría o colorimetría. Albúmina, mediante nefelometría (muestras pareadas de LCR-suero y procesadas en una misma corrida). Valores de referencia: Los valores establecidos para la evaluación de la función de la barrera sangre-LCR basados en las proteínas totales se refieren fundamentalmente al LCR lumbar y son edad dependientes. En el recién nacido, la proteinorraquia total muestra valores elevados, los cuales a los tres meses alcanzan valores normales para aumentar de nuevo cerca de los 60 años. El valor del Q Alb, al igual que la proteinorraquia total, es edad dependiente y se comporta de acuerdo a los siguientes valores [6a]: 190 LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN EM QAlb 5 x 10-3 (primeros 10 ml de LCR lumbar) Edad Menores de 15 años 6.5 x 10-3 16 – 40 años 8 x 10-3 41 – 60 años 8 – 9 x 10-3 Mayores de 61 años Tan alto como 28 x 10-3 En el recién nacido La proteinorraquia total se encuentra dentro de límites normales en dos tercios de los pacientes con EM y está moderadamente elevada (50 – 70 mg/dl) en el otro tercio [8]. Una proteinorraquia superior a los 70 mg/dl es infrecuente y por encima de los 100 mg/dl debería llamar la atención acerca del diagnóstico y sospechar la posibilidad de infección, enfermedad del tejido conectivo o neoplasia [5]. Estos dos procedimientos con capacidad para demostrar alteración de la permeabilidad de la barrera sangre-LCR están más bien dirigidos a excluir la posibilidad de enfermedades diferente a la EM. Las alteraciones de la barrera sangre-LCR se asocian con enfermedad de larga duración y con alto grado de incapacidad [9,10]. 4. Evaluación de la respuesta inmune intratecal La presencia de respuesta inmune humoral intratecal activa ―expresada por la síntesis intratecal de inmunoglobulinas― constituye el elemento más característico del LCR para sustentar el diagnóstico de EM. Las inmunoglobulinas son moléculas grandes que se encuentran en el LCR en bajas concentraciones con respecto al plasma. La concentración absoluta de IgG en el LCR puede aumentar cuando la barrera sangre-LCR se hace más permeable durante el curso de proceso inflamatorio de evolución aguda o crónica. En estas circunstancias, tres componentes pueden responder por el valor de IgG en el LCR: el componente que se encuentra en condiciones fisiológicas; otro sintetizado localmente que se acumula por efecto de la producción intratecal; y un tercero que se origina como consecuencia del aumento de la trasudación a través de la barrera con permeabilidad aumentada [4]. 191 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. a) Evidencia cuantitativa de la síntesis intratecal de inmunoglobulinas La concentración absoluta de IgG puede estar aumentada en EM, pero la evidencia de síntesis intratecal solo puede ser demostrada sobre la base de procedimientos metodizados: Índice IgG de Link [12], incluido en los criterios de McDonald para el diagnóstico de EM; síntesis diaria de IgG de Tourtellotte [13] y diagrama de cocientes de Reiber y Felgenhauer, entre otros [11]. Pre-análisis Muestras pareadas de LCR y de suero tomadas en el mismo acto La contaminación con sangre debido a punción traumática puede alterar los resultados, especialmente la determinación de IgM simulando aumento de la producción local [14]. Análisis El análisis se realiza mediante nefelometría, las muestras pareadas de LCR y suero tomadas en el mismo momento deberán ser analizadas durante la misma corrida. Intervalos de referencia y evaluación Los valores de referencia para las relaciones de inmunoglobulinas son valores barreradependientes y prácticamente no tiene sentido intentar memorizar cifras relacionadas con valores de referencia. La evaluación de la respuesta inmune humoral intratecal cuando se utiliza el cociente QIgG/QAlb se expresa mediante un diagrama que permite discriminar fácilmente entre las inmunoglobulinas derivadas de la sangre y las inmunoglobulinas derivadas del SNC. Tal expresión cuantitativa se basa en el cálculo del cociente LCR/suero de los varios isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) comparándolos con el QAlb. La figura 1 muestra el gráfico resultante de esta comparación (diagrama de cociente, Reiber y Felgenhauer) [11], donde en el eje de las ordenadas (y) se representa el cociente LCR/suero de los varios isotipos de inmunoglobulinas (QIgG, QIgA y QIgM), el cual se compara con el eje de las abscisas (x) donde se representa el QAlb. La línea diagonal gruesa constituye la línea de discriminación entre las proteínas derivadas del SNC y las proteínas derivadas de la sangre. Esta línea se denomina QLímite (QLim). Valores por encima del QLim constituyen la fracción intratecal (FI), la cual puede ser leída fácilmente del diagrama de cocientes mediante las líneas 20, 40, 60 y 80% de síntesis, tomando como referencia al (QLim) como 0% de síntesis. 192 LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN EM. En el diagrama de cocientes se distinguen con claridad cinco áreas: I- Normal; II- Síntesis intratecal de IgG (Ejemplo: EM); III-Disfunción moderada de barrera (Ejemplo: Síndrome de Guillaín-Barré); IV-Combinación de II y III (eEjemplo: Neurolúes); V-Disfunción severa de la barrera (Ejemplo: Meningitis bacteriana) [11]. Las flechas en la parte inferior del gráfico se refieren a los valores de QAlb en relación a la edad. (20, 40 y 60 años). Mientras que la determinación de la síntesis intratecal de IgG forma parte de las investigaciones básicas en EM, la síntesis intratecal de IgA e IgM pueden ofrecer información adicional relacionada con otras enfermedades inflamatorias del SNC. b)Evidencia cualitativa de la síntesis intratecal de inmunoglobulinas Investigación de bandas oligoclonales La evidencia cualitativa de la producción intratecal de IgG se demuestra mediante la detección de bandas oligoclonales en el LCR (no detectadas en el suero). Hay consenso que la focalización isoeléctrica (IEF), más conocida en nuestro idioma como electroenfoque (EF), es el procedimiento más sensible para la detección de la respuesta inmune humoral dentro del SNC. Para tal fin, es necesaria la corrida simultánea de muestras de LCR y de suero tomadas en el mismo momento [6ª]. La comparación del perfil resultante del análisis del LCR (líneas de la izquierda) con el del suero (líneas de la derecha), y dada la alta sensibilidad del procedimiento, es posible caracterizar seis patrones (figura 2) [6a]: I.- No se detectan bandas en el LCR ni en el suero, compatible con la normalidad. II.- Bandas oligoclonales en el LCR con ausencia de bandas en el suero, compatible con procesos inflamatorios de evolución crónica (tal como ocurre en EM). III.- Bandas idénticas en el LCR y en el suero con varias bandas adicionales solo en el LCR (como el tipo II, más proceso inflamatorio actual o pasado a nivel sistémico). IV.- Bandas idénticas en el LCR y en el suero (indicativo de proceso inflamatorio a nivel sistémico sin compromiso del SNC). V.- Bandas regularmente separadas dentro de un rango corto de gradiente de Ph, tanto en el LCR como en el suero (ocurre en procesos sistémicos como las paraproteínemias). VI.- Bandas oligoclonales presentes solo en el suero, ausentes en el LCR, no hay síntesis intratecal (compatible con procesos sistémicos sin repercusión a nivel del SNC). Aproximadamente 95% de los pacientes con EM clínicamente definida muestran bandas oligoclonales restringidas al LCR. Sin embargo, ellas no son específicas de EM y también están presentes en varias enfermedades inflamatorias así como también en infecciones crónicas del SNC. 193 194 Figura 1. Diagrama de cociente según Reiber y Felgenhauer [11] Figura 2. Los seis patrones característicos de Electroenfoque [6a] 195 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. En algunos casos de EM se pueden observar bandas de cadenas livianas libres en muestras de LCR de pacientes con EM carentes de bandas oligoclonales. Estas bandas también representan un marcador muy sensible de una respuesta inmune intratecal en EM. La reacción MRZ en EM Mediante la determinación del índice de anticuerpos específicos (IA) es posible evaluar la síntesis intratecal de anticuerpos sintetizados localmente. Los pacientes con EM comunmente exhiben una respuesta inmune poliespecífica intratecal con producción simultánea de anticuerpos específicos contra sarampión (S), rubeola (R) y varicela zóster (Z), llamada reacción SRZ [17]. La reacción SRZ es frecuentemente positiva en Esclerosis Múltiple pero no es común en pacientes con infección del SNC en los cuales usualmente los anticuerpos específicos están dirigidos contra un solo agente [18]. Así, la reacción SRZ aunque es menos sensible que el electroenfoque, desde el punto de vista diagnóstico es más específca para las reacciones inmunes crónicas observadas en EM [19]. Podría ser usada como una prueba confirmatoria después que se han detectado las bandas oligoclonales. La prevalencia de bandas oligoclonales en el LCR en pacientes con EM varía ampliamente a nivel mundial, observándose la mayor prevalencia en países Escandinavos (90 a 95%) y de un 30% a 60% en China, Japón, Libano e India [18]. Consideraciones Finales: Toma de la muestra En buena práctica neurológica, el examen del LCR comienza con la toma de la muestra. Esto no es menos cierto en el estudio de las enfermedades desmielinizantes. Deben tomarse entre 10 y 12 ml de LCR en un tubo de polipropileno o en un tubo de vidrio siliconado y en el mismo acto una muestra de sangre (5 a 8 ml) en un tubo sin anticoagulante (tubo tapa roja). Es importante registrar las cifras de presión inicial y de presión final indicando el volumen de LCR retirado y consignar los caracteres físicos. Bibliografía: 1. Spina França A. Líquido cefalorraqueano en Tolosa Adherbal, P. M. Y Canelas, H. M. (eds). Propedêutica Neurológica, Temas Esenciais, 2da. Edicâo. Sarvier, Sâo Paulo, 1971, Brasil. 2. 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(1994) Cerebrospinal Fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg and Psichiatr, 57:897- 902. 7. Zeman D, Adam P, Kalistova H, Sobek O, Andel J, Andel M. Cerebrospinal Fluid Cytologic Findings in Multiple Sclerosis: A Comparison Between Patient Subgroups. Acta Cytol 2001; 45: 51-59. 8. Olsson T. Cerebrospinal fluid. Ann Neurol 1994; 36: S100-S102). 9. Walker RWH, Thompson, EJ, McDonald WI, Cerebrospinal Fluid in Multiple Sclerosis: relationships between immunoglobulins, leucocytes and clinical features. J. Neurol 1985; 232:250-259. 10. Olsson JE, Link H, Muller R. Immunoglobulin Abnormalities in Multiple Sclerosis: Relation to Clinical Parameters: Disability, Duration and Age of Onset. J. Neurol Sci 1976; 27:233-245. 11. Reiber, H, Peter, JB. Cerebrospinal fluid analysis: disease-related date patterns and evaluation programs. J Neurol Sci 184 (2001) 101-122. 12. 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Scler. 2010; 16: 796-800. 17. Reiber, H, Ungerfehr S, Jacobi C. The intrathecal, polyspecific and oligoclonal immune response in multiple sclerosis. Mult Scler, 1998; 4:111-117. 18. Li B, Dong H, Zhang J. Song X, Guo K. Cerebrospinal fluid IgG ptofiles and oligoclonal bands in chinese patients whit multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2007; 115 319. 197 POTENCIALES EVOCADOS VISUALES EN EM POTENCIALES EVOCADOS VISUALES EN EM Dr. Roberto Contreras Desde el año 1972, los trabajos de Hallyday, McDonald, y Mushin [1] en pacientes con neuritis optica definirían la potencial utilidad de los PEV (Potenciales Evocados Visuales) en el diagnóstico de la Esclerosis Múltiple (EM); la principal utilidad clínica se manifiesta en la identificación de una afectación subclínica de la vía visual en pacientes con sospecha de EM, definiendo un compromiso multifocal del sistema nervioso central. Actualmente, debido a los grandes progresos de las técnicas de tipo imagenológico como la Resonancia Magnética Nuclear (RMN), estas se han convertido en la principal herramienta de diagnostico de la EM; pero en algunos casos donde las imágenes no son concluyentes, se debe resaltar el uso y la utilidad de los PEV en concordancia con la clínica presentada por el paciente.[2] Recientemente se ha recomendado la utilidad de los PEV en el reconocimiento de pacientes que tienen riesgo aumentado de desarrollar EM definitiva; de este modo, las medidas del PEV pueden proveer no solo ayuda en el diagnóstico, si no también en aportar información sobre el pronóstico durante la evaluaciones sucesivas de pacientes con EM. [3] En años recientes se ha desarrollado la técnica de Tomografia de Coherencia Optica (TOC) con el objeto de mejorar la precisión del diagnóstico en la afectación del nervio óptico; pero los estudios realizados donde se comparan las técnicas de PEV y TOC no demuestran la superioridad de esta ultima sobre el PEV; muy por el contrario, se ha visto con menor sensibilidad; sin embargo, la combinación de ambas técnicas aumentaría las posibilidades de diagnostico. [4] [5] La polarimetría laser (GDx) es otra técnica desarrollada recientemente a fin de evaluar nervio óptico, pero en trabajos preliminares realizados al respecto no demuestran superioridad sobre los PEV en la evaluación de desmielinización y perdida axonal en pacientes con EM.[6] Conclusión: Los Potenciales Evocados Visuales (PEV) deberían ser retomados en consideración para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con Esclerosis Múltiple, ya que es una técnica muy accesible, de bajo costo, no es invasiva, y que aporta información de altísimo valor; teniendo alta correlación con los estudios de RMN. 199 TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA. ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. BIBLIOGRAFÍA: 1. Pinheiro E, Sacai YP, Berezovsky A, Rios Salomao S. Alteracoes encontradas no potencial visual evocado por padrao reverso em pacientes com esclerose múltipla definida. Arq. Bras. Oftamol. 2007;70 (6):943-8. 2. Hallyday AM, McDonald WL, Mushim J. 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Visual evoked potencial and magnetic resonance imaging are more effective markers of multiple sclerosis progression than laser polametry with variable corneal compensation. frontiers in HUMAN NEUROSCIENCIE January 2014; (8): Article 10: 1-6. TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA Dra. Emely Z Karam A Dra. Ibis Soto de Castillo La Tomografía de Coherencia Óptica (TOC), conocida en la literatura norteamericana con las siglas OCT (Optical Coherence Tomography), es una técnica de diagnóstico por imagen, no invasiva, de no contacto, y que emplea una luz de interferometría que permite obtener imágenes “en vivo” de las capas de la retina. Los principios de TOC son similares al ultrasonido, el cual emplea ondas de sonido para localizar los tejidos. La luz es un millón de veces más rápida que el ultrasonido, permitiendo obtener medidas de estructuras con una resolución mayor que ultrasonido; a saber, <10 micrones de la escala de TOC comparado con los 100 micrones de la escala del ultrasonido. [1,2] La Tomografía Óptica Coherente emplea una banda ancha de luz, cercana a la luz infraroja, que se proyecta en la retina. Este sistema de luz es dividido en dos rayos: uno se dirige al tejido en estudio; y el otro a un espejo de referencia. La combinación de la luz reflejada por el tejido y la que proviene del rayo de referencia producen un patrón de interferencia. Esa fuente de reflectividad ofrece los cortes o “scan” en A que contiene información de dimensiones espaciales y localización de estructuras. A través de dichos cortes o tomogramas en A se pueden obtener cortes transversales o scan B. Esta nueva tecnología ha evolucionado a través del tiempo desde el “time domain”, que permitían obtener 512 cortes o scan A bidimensionales de 10-20 micras de resolución en un tiempo estimado de 1.2 segundos. Pasando por el “spectral domain” o “Fourier domain” que ofrece 2.000 cortes A con una resolución de < 6 de nm en un tiempo de 0.04 segundos, hasta los estudios tridimensionales llegando a las actuales fuentes de barrido “Swept souce 3D OCT”, que brindan 40.000 A scan o cortes por segundos con una resolución de 3.9 nm; permitiendo obtener mayor segmentación y resolución de las estructuras o tejidos en estudio; logrando así el análisis cualitativo y cuantitativo tanto del nervio óptico como de las capas de la retina (incluyendo las fibras nerviosas) e incluso de la coroides. [1,2,3] Utilidad en Esclerosis Múltiple: La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad neurológica desmielinizante, crónica y degenerativa que puede llegar a ser incapacitante y cuya etiología aún no está esclarecida, se piensa que es mediada por mecanismos inmunológicos que interesan sustancia blanca y gris del sistema nerviosos central. 200 201 TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA. ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Es bien conocido que 20% de los pacientes con Esclerosis Múltiple debutan con neuritis óptica y que en el 50% de los pacientes con Esclerosis Múltiple desarrollan neuritis óptica. La capa de fibras nerviosas es la primera capa debajo de la membrana limitante interna que contienen los axones de las células ganglionares que forman el nervio óptico. Los axones de retina no son mielinizados hasta que penetran la lámina cribosa, por tanto, la capa de fibras nerviosas es ideal para evaluar procesos neurodegenerativos, incluyendo inflamación, pérdida o recuperación espontánea o en base al tratamiento [4,5]. En pacientes con Esclerosis Múltiple, con o sin neuritis óptica, hay adelgazamiento en la capa de fibras nerviosas. El mayor espesor de las fibras nerviosas está hacia el nervio óptico y las células ganglionares hacia la región macular. Ante un evento de neuritis óptica ocurre edema de las fibras amielínicas sin edema de las células ganglionares. Disminución de la capa de fibras nerviosas es observable hasta 6 meses después del evento; pero en dicho período, las células ganglionares también afectan, ocasionando el denominado “adelgazamiento macular predominante” Cuando no ocurre neuritis óptica y se observa disminución de la fibras nerviosas o de las células ganglionares, se hipotetiza que ocurre degeneración axonal retrógrada. El mecanismo por el que se producen no está bien esclarecido. Se ha postulado que puede ser debido a degeneración retrógrada transináptica de las fibras que se han desmielinizado en una zona más distal de la vía visual u otro mecanismo, que es por desmielinización ‘subclínica’ en el nervio óptico. [6,7]. Una vez ocurrida la neuritis óptica, los cambios en la capa de fibras nerviosas dependen de la evolución de la enfermedad y no del episodio inicial.[ 8 ] Todos los subgrupos de Esclerosis Múltiple, incluso sin neuritis óptica, mostraron adelgazamiento capa de fibras nerviosas peripapilar, espesor de la retina paramacular y capa de células plexiforme interna-células ganglionares. Solo en la forma progresiva primaria, la capa nuclear interna se redujo significativamente Edema macular microquístico en la capa nuclear interna ha sido considerado predictor de progresión de la enfermedad La capa de fibras nerviosas y células ganglionares es menor en pacientes con Esclerosis Múltiple que en la población normal. 202 La función visual se correlaciona con la agudeza visual medida con optotipos de Snellen y/o bajo contraste. Se estima que por cada línea de disminución de baja frecuencia se pierde 4.7 micras de fibras nerviosas. Los potenciales evocados visuales son una medida útil en el estudio de la vía óptica anterior y se encuentran alterados en una gran parte de los pacientes con Esclerosis Múltiple, hayan padecido o no de neuritis óptica; ello produce un retraso en la conducción de la vía visual que se manifiesta con latencias alargadas. Los potenciales visuales aún siguen siendo más sensibles que la tomografía óptica coherente, probablemente porque la TOC mide tan solo el 50% de los axones. Se están realizando esfuerzos para medir la efectividad del tratamiento de la Esclerosis Múltiple con el TOC [9] Los pacientes que presentan más brotes mostraron un mayor adelgazamiento en el cuadrante temporal y su grosor se correlacionaba con el número de brotes. Con respecto a la atrofia cerebral, esta se encuentra presente en fases tempranas de la enfermedad, por lo que se pudiese correlacionar con la capa de fibras nerviosas y células ganglionares; sin embargo, los resultados no han sido concluyentes. [13, 14] La TOC es una técnica sencilla que permite medir el grosor de las capas de la retina y células ganglionares, por lo tanto, puede ser de gran utilidad en estudio de la EM. [15] BILIOGRAFIA 1. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG,Chang W, et al. Optical coherence tomography. Science 1991;254: 1178-81. 2. Born M, and E. Wolf, Principles of Optics: Electromagnetic Theory of Propagation, Interference and Diffraction of Light, Cambridge, Cambridge University Press, 1999. 3. Fercher A.F, Mengedoht K., Werner W, "Eye length measurement by interferometry with partially coherent light," Optics Letters 1988, vol. 13, no. 3, pp. 186-188. 4. Frohman E, Costello F, Zivadinov R, Stuve O, Conger A,Winslow H, et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2006; 5: 853-63. 5. Sergott RC, Frohman E, Glanzman R, Al-Sabbagh A. The role of optical coherence tomography in multiple sclerosis: expert panel consensus. J Neurol Sci 2007; 263: 3-14. 6. Costello F, Coupland S, Hodge W, Lorello GR, Koroluk J,Pan YI, et al. Quantifying axonal loss after optic neuritis with optical coherence tomography. Ann Neurol 2006; 59: 963-9. 203 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 7. Costello F, Hodge W, Pan YI, Eggenberger E, Coupland S, Kardon RH. Tracking retinal nerve fiber layer loss after optic neuritis: a prospective study using optical coherence tomography. Mult Scler 2008; 14: 893-905. 9. Sepulcre J, Murie-Fernández M, Salinas-Alamán A, García-Layana A, Bejarano B, Villoslada P. Diagnostic accuracy of retinal abnormalities in predicting disease activity in MS. Neurology 2007; 68: 1488-94 10. Siepman TA, Bettink-Remeijer MW, Hintzen RQ. Retinal nerve fiber layer thickness in subgroups of multiple sclerosis, measured by optical coherence tomography and scanning laser polarimetry. J Neurol 2010; 257: 1654-60. 11. Balcer LJ, Baier ML, Cohen JA, Kooijmans MF, Sandrock AW,Nano-Schiavi ML, et al. 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Silvana Paccione La Esclerosis Múltiple (EM) es una de las patologías neurológicas que produce mayores trastornos cognitivos en adultos jóvenes ―entre 20 y 40 años― y desde etapas tempranas de la enfermedad. Sin embargo, es en las últimas dos décadas en las que la comunidad científica ha puesto interés en el abordaje de este aspecto, dando paso a una vasta literatura que da cuenta de la alta prevalencia de dicho deterioro, que afecta no solamente la calidad de vida del paciente sino la del grupo familiar. Una serie de autores consultados plantean que los trastornos cognitivos están presentes entre el 40% - 70% de los pacientes con EM, en todos los subtipos de enfermedad y en etapas iniciales de la misma [2]. En este sentido, Portellano [20], Landete y Casanova [13] reportan que el 50% de los pacientes desarrollará deterioro cognitivo. Rao y col. [22], encontraron una prevalencia de alteraciones cognitivas entre el 40% - 60% de los pacientes estudiados. Mientras que Benedic y col. [6] hallaron una frecuencia de discapacidad cognitiva del 46%-65%, tal y como lo describen De Castro y col. [11]. En el año 2002, se llevó a cabo en Argentina una investigación multicéntrica denominada RECONEM (Relevantamiento Cognitivo Nacional en Esclerosis Múltiple) a cargo del Dr. Cáceres y col. [8]. Además de lograr validar la Batería de Detección Neuropsicológica para EM, obtuvieron que el 46% de los pacientes presentaba deterioro cognitivo. Recientemente, este mismo grupo de investigadores, con un gran esfuerzo, llevó a cabo un estudio multicéntrico en países de habla hispana denominado RELACCEM (Relevantamiento Latinoamericano Cognitivo-Conductual en Esclerosis Múltiple) en donde incluyeron 110 pacientes de Argentina, Chile, Colombia, Venezuela, Uruguay y México. Los resultados arrojaron una prevalencia de deterioro cognitivo de 34.5% de los pacientes y un 20.9% de sintomatología neuropsiquiátrica [10]. Inicialmente se consideraba que el daño en el sistema nervioso central generado por la EM se concentraba especialmente en la sustancia blanca, estimándose que el déficit cognitivo era más de tipo subcortical [18]. Los hallazgos de las recientes investigaciones, tal y como establecen RostiOtajärvi y Hämäläinen [24], señalan esto como un error; indicadores del daño a nivel de la sustancia gris y especialmente de los lóbulos frontales dan cuenta de la complejidad del proceso de deterioro cognitivo de la EM. 204 205 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Aunque existen evidencias de la enorme variabilidad en la distribución de las lesiones desmielinizantes en el SNC, los resultados de algunas investigaciones apuntan a considerar una serie de marcadores anatómicos en correlación con la aparición de trastornos en la esfera cognitiva [4,6,15]. Entre los principales indicadores cerebrales obtenidos a través de neuroimagen (RMN Cerebral) encontramos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Lesiones periventriculares Lesiones frontales Aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales Atrofia del cuerpo calloso. Atrofia de lóbulos frontales Aumento de la distancia entre los núcleos caudados Volumen o extensión de las lesiones en sustancia blanca. En relación al perfil neuropsicológico, los estudios realizados son poco concluyentes con respecto a la relación existente entre déficit cognitivo y variables tales como edad, género y tiempo de evolución de la enfermedad. Lo que correlaciona positivamente con el déficit cognitivo presente es la carga lesional, la atrofia cerebral y las lesiones en cuerpo calloso, tal y como lo establece Vanotti [26], quien describe una relación directa del deterioro cognitivo con la presencia y extensión de placas desmielinizantes y con el grado de atrofia cortical. Así como existe heterogeneidad en la presentación clínica de esta enfermedad crónica autoinmune, se puede decir que el perfil neurocognitivo carece de homogeneidad. Sin embargo, los distintos estudios en esta área han permitido conocer que entre los dominios cognitivos más afectados se encuentran: velocidad de procesamiento, atención, memoria operativa y a corto plazo, habilidades visoespaciales y funciones ejecutivas [3, 9,17]. A continuación especificaremos los hallazgos más importantes en cada una de las áreas antes mencionadas. 1. VELOCIDAD DE PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN: Thornton y De Freitas [25] refieren que suele ser la función más comprometida, presentándose en un 43% de los pacientes un compromiso moderado, asociándose además a fallas en la atención. Por tanto, la ejecución mejora en tareas que realizan a su propio ritmo, con pocos estímulos (no alternantes) o aquellas que contienen contenidos visuales impresos. Las limitaciones en 206 EVALUACION NEUROPSICOLÓGICA Y TERAPIA NEUROCOGNITIVA esta función son más importantes en las Esclerosis Múltiple tipo Progresiva (EMP) que en la Brote Remisión (EMBR), en especial en los pacientes que presentan mayor tiempo de enfermedad y mayor discapacidad física. 2. ATENCIÓN: Amato y col. [2] señalan que están comprometidos los aspectos complejos de esta función, es decir, atención selectiva, atención alternante y atención dividida; mientras que se encuentra conservado el control atencional que es la forma más simple de esta función. En los pacientes con EMP, se observa el mayor porcentaje de afectación de esta función cognitiva. 3. HABILIDADES VISO-ESPACIALES: En un número elevado de pacientes, entre 10% - 20% [4], esta capacidad se encuentra deteriorada. Dentro de las habilidades más afectadas encontramos: el reconocimiento de caras, la discriminación visual y la integración viso-espacial. Este déficit muestra compromiso de las habilidades motoras, perceptuales y ejecutivas, estando en íntima relación con los trastornos visuales resultantes del daño a nivel del nervio. Estas funciones son más importantes en las Esclerosis Múltiple tipo Progresiva (EMP) que en la Brote Remisión (EMBR), en especial, en los pacientes que presentan mayor tiempo de enfermedad y mayor discapacidad física de tipo óptico, el quiasma óptico, los nervios craneales y las estructuras cortico – subcorticales producidos por la EM [23]. 4. LENGUAJE: La afectación más frecuente suele estar relacionada con problemas en la fluencia verbal. Entre el 20%- 25% de los casos se han descrito trastornos en tareas de denominación y fluidez verbal especialmente fonológica [20]. Estas dificultades parecen estar asociadas más a problemas en la velocidad del procesamiento de la información y dificultades con la memoria de evocación, que con dificultades propias del lenguaje, ya que este dominio suele ser el más conservado del perfil neurocognitivo [4]. Son poco frecuentes las afasias, cuando aparecen están relacionadas con trastornos motores severos y se asocia a grandes lesiones desmielinizantes [27]. 5. FUNCIONES EJECUTIVAS: Muestran alteraciones en una gama de habilidades muy importantes para el óptimo funcionamiento cognitivo y social. Se estima que entre un 15%20% de los pacientes presentan alteraciones [20], entre las cuales 207 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. caben destacar: inhibición de respuestas automáticas o control atencional, alternancia o flexibilidad cognitiva, capacidad de conceptualización y categorización, tareas secuenciales, planificación, automonitoreo, resolución de problemas y fluidez verbal. La última más vinculada con lentecimiento y fallas en la evocación de palabras que con déficit en el área verbal [14]. Hay consenso entre los autores en considerar que existe un mayor compromiso en la inteligencia ejecutiva y un menor impacto en la inteligencia verbal. Las alteraciones en las funciones ejecutivas, entendidas estas como un conjunto de competencias cognitivas responsables del planeamiento, iniciativa, secuenciación y monitorización de comportamientos complejos dirigidos a un determinado objetivo, son producto de la afectación de los lóbulos frontales registradas en pacientes con EM. Igualmente, la disminución del metabolismo del tálamo y el núcleo caudado están correlacionados con déficit en dominios ejecutivos. Se ha determinado que pacientes con subtipo progresivo son los que tienen mayor compromiso en esta área [15]. 6- MEMORIA: A pesar de la diversidad de los resultados arrojados en las distintas investigaciones, la mayoría coinciden en considerar que los pacientes con EM presentan alteración en la memoria. Establecen que están comprometidas la memoria inmediata, la memoria a largo plazo y la memoria de trabajo, evidenciándose una tasa de aprendizaje inferior a la norma tanto para estímulos verbales como visuales [4, 14, 26]. Portellano [20] estima que el 40% de los pacientes con EM tienen algún déficit de memoria, considerando que dichos trastornos se derivan de la dificultad para recuperar la información más que de un déficit de almacenamiento, por lo que pueden verse afectadas tanto la memoria semántica como la memoria episódica. En este sentido, plantea que la memoria a corto plazo está más afectada porque depende de los sistemas atencionales involucrados, los cuales frecuentemente están dañados. Por su parte, Lezak y col. [14] consideran que los problemas en la memoria a corto plazo están caracterizados por dificultades en la evocación de estímulos tanto visuales como verbales, mostrando afectación del aprendizaje inmediato. La explicación hipotética es que es producto de no activar estrategias eficaces para recuperar la información registrada. 208 EVALUACION NEUROPSICOLÓGICA Y TERAPIA NEUROCOGNITIVA Amato y col. [2] y Brissart y col.[7] describen también los problemas en la codificación de la información, haciendo hincapié en que el proceso de consolidación está preservado. Refieren que algunos pacientes presentan fallas en la memoria semántica, mientras que están conservadas la memoria implícita y la inmediata tanto visual como verbal. Beatty y Monson [5] demostraron la presencia de déficit de memoria de secuenciación temporal y dificultad para ordenar temporalmente los acontecimientos. Observaron que sus pacientes mostraban mayor dificultad para recordar el orden temporal que para reconocer los contenidos [13]. En múltiples investigaciones se reportan alteraciones en la memoria de trabajo, este déficit puede ser leve o moderado y con mayor compromiso en el área verbal, incluso en etapas iniciales de la enfermedad. Algunos investigadores [3,17] afirman que esta afectación tiene un impacto en otras funciones como atención, procesamiento de la información, razonamiento conceptual y evocación. Una vez descrito el perfil neurocognitivo de los pacientes con EM, conocidas sus particularidades y puesta en evidencia la heterogeneidad que lo caracteriza, nos preguntamos qué avances hay en materia del tratamiento del déficit cognitivo una vez que se presenta. En este ámbito, igualmente, reinan las controversias en los resultados obtenidos tanto con tratamientos farmacológicos como con tratamientos no farmacológicos. 1. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: Messinis y colaboradores [17] destacan un posible efecto favorable de los inhibidores de acetilcolinesterasa (Donepecilo y Rivastigmina), mientras que Amato y colaboradores [3] plantean resultados favorables con el uso inmunomoduladores tipo Interferón beta - 1b y beta 1a. Sin embargo, estos resultados tienden a ser limitados e inconsistentes. Otros investigadores no han encontrado evidencia de la eficacia del tratamiento farmacológico según refiere el grupo de trabajo de la Guía de práctica clínica sobre la atención a las personas con Esclerosis Múltiple (2012). 209 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 2. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO: Están aprobadas la rehabilitación cognitiva, la terapia ocupacional y la psicoterapia como modelo de intervención multidisciplinario que favorece la recuperación funcional e integral. Esto ha conducido a que se desarrollen en los últimos años programas de rehabilitación neuropsicológica como tratamiento para retardar el avance del deterioro cognitivo. Este tratamiento no farmacológico se encuentra en etapas iniciales de desarrollo, arrojando resultados contradictorios. Por una parte, encontramos investigadores como Messinis y col.[17], quienes refieren que la rehabilitación neuropsicológica podría beneficiar a un grupo de pacientes en tanto ayuda a enlentecer el progreso del déficit y potencia el mejor funcionamiento de las competencias afectadas. En este mismo orden de ideas, una serie de investigaciones han reportado cambios en neuroimagen funcional con la estimulación cognitiva durante la ejecución de la tarea pero también en reposo. Específicamente a nivel de la conectividad funcional del área prefrontal, dorsolateral y la corteza cingulada al estimular la atención, la memoria y las funciones ejecutivas [7, 12, 16,19]. En el metaanálisis llevado a cabo por Rosti-Otajärvi y Hämäläinen [24], describen que el entrenamiento cognitivo específico para la memoria de trabajo produce un incremento significativo en la misma, aunque al combinarlo con otras estrategias de rehabilitación cognitiva no genera efecto positivo. Vogt y col. [28] encontraron resultados favorables de un programa computarizado de entrenamiento al comparar a los pacientes con un grupo control. Por su parte, Brissart y col. [7] refieren que programas en memoria de trabajo se encuentran en fases tempranas, recomendando investigaciones subsiguientes en el área a fin de valorar las alternativas de tratamiento, especialmente en pacientes con Esclerosis Múltiple en estadios iniciales. EVALUACION NEUROCOGNITIVA Este resultado ha sido relacionado con fallas metodológicas tales como muestras pequeñas, cortos períodos de seguimientos y ausencia de resultados válidos para determinar el efecto del tratamiento. Estos aspectos fundamentales impiden llegar a conclusiones precisas en relación a la efectividad y eficacia de la rehabilitación cognitiva. Además de los resultados descritos, estos autores refieren que sí hay evidencias de un impacto positivo, demostrando mejoría de las funciones que son estimuladas de manera intensiva y específica, disminuyendo también la afectación en el plano emocional. Este impacto positivo ha sido descrito en funciones tales como atención, velocidad de procesamiento, memoria, aprendizaje y funciones ejecutivas, especialmente memoria de trabajo. A modo de conclusión, podemos afirmar que es indudable la presencia de déficit cognitivo en los pacientes con EM, el cual abarca una gran gama de dominios, entre los más frecuentes encontramos: velocidad de procesamiento de la información, atención, memoria operativa y a corto plazo, habilidades visoespaciales y funciones ejecutivas. A pesar de la heterogeneidad del perfil neurocognitivo, estas alteraciones impiden el óptimo funcionamiento global, impactando en la vida social, laboral y familiar de las personas que padecen esta condición. También podemos dar cuenta de las controversias existentes en relación al tratamiento de este aspecto; el camino seguro para lograr una evidencia contundente implica seguir el arduo y riguroso rumbo de la investigación científica tanto del tratamiento farmacológico como del no farmacológico. A propósito de este último, consideramos que desestimar en esta fase inicial los aportes de la rehabilitación neurocognitiva nos conduciría a la ceguera y desaprobación de una herramienta que ha mostrado su utilidad y alcance en otras afectaciones neurodegenerativas. Por lo tanto, abramos la caja de Pandora y permitamos que la esperanza guíe la búsqueda del tratamiento para enfrentar el deterioro cognitivo en pacientes con EM. Por otra parte, se han encontrado pobres evidencias de los efectos positivos de la rehabilitación neurocognitiva. En revisiones llevadas a cabo por Mattioli y col [16] han conseguido gran heterogeneidad en los estudios analizados. 210 211 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Bibliografía: 1. Amato M, Portaccio E. Clinical outcome measures in multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences 2007; 259:118–122. 2. Amato M, Zipoli V, Portaccio E. Cognitive changes in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2008; 8(10):1585-96. 3. Amato M, Langdon D, Montalban X, et al. Treatment of cognitive impairment in multiple sclerosis: position paper. Journal Neurologic 2013; 260(6):1452-68. 4. Arnett P. Neuropsicología en Esclerosis Múltiple. Cuadernos de Esclerosis Múltiple 2001; 9: 8–16. 5. Beatty W, Monson N. Picture and motor sequencing in multiple sclerosis. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 1994; 16(2), 165–172. 6. Benedict R, Bakshi R, Simon J, et al. Frontal Cortex Atrophy Predicts Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002; 14 (1): 44-51. 7. Brissart H, Daniel F, Morele E, et al. Cognitive rehabilitation in multiple sclerosis. A review of the literature. Rev Neurol 2011; 167(4):280-90. 8. Cáceres F, Vanotti S, Gold R, et al. Reconem Study: Cognityve Impariment Multiple Sclerosis a National survey in Argentina. Neurology 2003; 60 (1) 54. 9. Cáceres F, Vanotti S, Rao S, et al. 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Las recaídas varían en la presentación y pueden incluir el sistema motor o síntomas sensitivos que pueden reflejar la ubicación del evento desmielinizante e inflamación. Los cambios atribuibles a una recaída pueden persistir durante varias semanas a meses, aunque el tiempo de recuperación puede acortarse con el tratamiento. En la práctica clínica, el diagnóstico y el tratamiento de las recaídas pueden presentar muchos desafíos. Hay varios tipos de recaídas ―por ejemplo, neuritis óptica, mielitis, afectación en el tallo cerebral―, e incluso dentro de cada tipo de recaída, los síntomas pueden variar. La identificación de las recaídas y descartando las pseudo-recaídas en presencia de infección, puede ser difícil. Distinguir entre las recaídas y la progresión constante requiere una cuidadosa consideración, entre otras, las manifestaciones clínicas de las recaídas, así como los síntomas progresivos, que pueden ser muy similares. La presentación de los síntomas proporciona pistas para el clínico. Por ejemplo, las sensaciones de hormigueo / alfileres y agujas pueden indicar una recaída (mielitis) si es aguda o transitoria, mientras que los cambios sensoriales crónicos o insidiosos o síndromes de dolor reflejan más probabilidades de progresión de la enfermedad. Del mismo modo, una nueva debilidad de repentina aparición en las dos piernas que afecten la capacidad de caminar sugiere una recaída mientras que el cambio gradual de la capacidad para caminar durante un largo período de tiempo sugiere la progresión de la enfermedad [1,2]. En la fase inicial, la media de brotes al año es de 0,5 aunque ocasionalmente hay pacientes que en el primer año pueden presentar dos o más brotes, en 80 – 85% de los pacientes la enfermedad se inicia con brotes. [3] 217 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. TRATAMIENTO DE LOS BROTES Fisiopatología de los brotes: Para referirnos a la fisiopatología de los brotes debemos partir de la fisiopatología de la Esclerosis Múltiple. Las condiciones patológicas que se producen en la Esclerosis Múltiple incluyen inflamación, desmielinización y perdida axonal. La Esclerosis Múltiple es una enfermedad predominantemente inflamatoria mediada por células T con sobreproducción de citoquinas proinflamatorias; la desmielinización puede resultar de una lesión directa a la mielina neuronal por células inflamatorias o indirectamente por el medio ambiente o extracelular. La desmielinización puede producir recaídas que se generan durante la enfermedad. [2] La desmielinización e inflamación La mielina, que está formada por los oligodendrocitos en el SNC, rodea y protege los axones en su función para facilitar la conducción de la señal a lo largo del axón. La lesión de la mielina conduce a la lentificación de la conducción o conducción completamente bloqueada, lo que subyace en la presentación clínica de las recaídas. La desmielinización implica varios tipos de células inmunes ―por ejemplo, células T, células B y macrófagos / monocitos― y mediadores de la inflamación (citocinas y quimiocinas). [1] Células y desmielinización mediadores inflamatorios implicados en la El aumento de la permeabilidad de la Barrera Hematoencefálica (BHE) es un sello distintivo de la Esclerosis Múltiple y es un factor clave en el proceso inflamatorio que conduce a la desmielinización y la formación de las lesiones de la EM. Las células inmunes e inflamatorias que se activan en la periferia, posiblemente por el antígeno(s) de la mielina o antígenos microbianos de reacción cruzada con la mielina, pueden aumentar la permeabilidad de la BHE, permitiendo de ese modo la infiltración de células proinflamatorias (células T y células B) en el SNC. La penetración de las células inmunes en el SNC es promovida por una mayor expresión de moléculas de adhesión y liberación de quimiocinas (CCL2, CCL5, CXCL1, CXCL2) y sustancias como las metaloproteinasas (MMPs mixtos) que promueven la migración de las células inmunes y contribuyen a vulnerar la barrera hematoencefálica. Desde una perspectiva clínica, la aparición de lesiones de EM realzadas con gadolinio en la resonancia magnética se debe a la permeabilidad de la integridad comprometida de la BHE; es decir, el gadolinio sólo puede entrar en el SNC si la BHE se interrumpe. El gadolinio impregnando la lesión en el SNC la presenta como una lesión aguda que puede correlacionarse con los síntomas de los pacientes; sin embargo, algunas lesiones Gd positivas son clínicamente silenciosas, a menos que sean grandes o impliquen áreas evidentes del sistema nervioso central (lesión en el tallo cerebral). 218 Las células T tienen un papel clave en la Esclerosis Múltiple. Células T auxiliares CD4+ ―es decir, Th-1, Th-2, y Th-17) y CD8+ (Tc)―. Se ha demostrado que están presentes en las lesiones de EM y están implicadas en la patogénesis de la Esclerosis Múltiple. Las células T en el SNC se activan ―o vuelven a activarse― mediante la presentación de un antígeno de la mielina, lo que lleva a la secreción de citoquinas y mediadores inflamatorios. Específicamente las células Th-1 liberan las citocinas proinflamatorias IFN-gamma y al factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), que tienen varias funciones, incluyendo la activación de los macrófagos. Las células Th-17 producen interleuquina (IL) (IL -17A, IL17F, IL-21 e IL-22), un mediador inflamatorio clave. Las células T reguladoras (T-reg) normalmente controlan la intensidad de la respuesta inmune y mantienen la autotolerancia a través de la producción de citocinas anti-inflamatorias como IL. Además, las CD4+ Th-2 producen IL-4, IL-5 e IL-13, que pueden inhibir la función de los macrófagos, asimismo, parece haber una desregulación en los niveles o deterioro del funcionamiento de las células T reguladoras / anti-inflamatorias en la EM, y la reducción de células T reguladoras y su disfunción pueden ser mayores en comparación con EMRR y EMS progresiva. Además, esta desregulación puede ser particularmente relevante para las recaídas, según lo sugerido por la evidencia de la disminución de las células T-reg, así como los desequilibrios de las citoquinas proinflamatoria y antinflamatoria reguladoras durante las recaídas. Las células B también parecen tener un papel en la EM y la desmielinización, como datos que han demostrado que las células B en el Líquido Cefalorraquídeo (LCR) se correlacionan con la inflamación temprana del SNC en EMRR. Las células B producen anticuerpos contra la mielina que activan la cascada del complemento, lo que lleva a la opsonización (fagocitosis / destrucción) de la mielina y los oligodendrocitos. Además, ciertos subtipos de células B (células B de memoria) contribuyen a la producción de citoquinas proinflamatorias (la linfotoxina y TNF-alfa) y pueden actuar como células presentadoras de antígeno para activar la diferenciación de células T. Por ejemplo, un estudio del tratamiento de pacientes no tratados previamente con EMRR demostraron que las células B de memoria estimularon la proliferación de células T CD4+ en respuesta a antígenos [neuro-proteína básica de la mielina y la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOG), una proteína de membrana expresado en los oligodendrocitos]. Algunas células B, sin embargo, pueden ejercer efectos antinflamatorios mediante la producción de citoquinas reguladoras (IL-10) y facilitar el desarrollo de las células T-reg. 219 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Los macrófagos y la microglía también están presentes en los procesos de inflamación y desmielinización aguda. Los macrófagos activados pueden lesionar a la mielina y los oligodendrocitos a través de la fagocitosis, que puede ser mediada a través de las células T o anticuerpos y complemento (a través de las células B). Los macrófagos y microglía activada también liberan sustancias citotóxicas, tales como el óxido nítrico (ON) y especies reactivas de oxígeno, que contribuyen al daño de la mielina ―así como citoquinas y otros mediadores de la inflamación―. Los macrófagos y microglía pueden actuar como células presentadoras de antígenos, que presentan el antígeno a los linfocitos T vírgenes y producir citoquinas que estimulan la diferenciación de las células T en células efectoras, que son responsables de la ejecución de las funciones inmunes (como Th-1, Th2, Th-17, T-reg. y otros). La microglía puede también presentar el antígeno a las células T cebadas, y reestimulación de ellos para liberar citoquinas inflamatorias. A su vez, activan las células T y las citocinas, tales como IFNgamma, puede activar los macrófagos y microglia, que luego liberan citocinas y quimiocinas proinflamatorias adicionales. Se cree que la remielinización sigue a la resolución del proceso inflamatorio agudo y contribuye a la recuperación después de una recaída clínica. Sin embargo, la remielinización es a menudo incompleta, porque los oligodendrocitos son dañados por procesos inflamatorios. Los astrocitos proliferan y se convierten en nuevas lesiones hipertróficas y forman cicatrices gliales en las zonas donde se ha producido la transección axonal que se pueden ver en las lesiones crónicas. Las cicatrices astrogliales perjudican la remielinización y reparación, la remielinización incompleta puede contribuir a la discapacidad residual experimentada por los pacientes después de la resolución de una recaída; esta incapacidad puede ser debida principalmente a la disminución de la conducción y los axones lesionados. [1,2]. Por lo tanto, se supone que en la Esclerosis Múltiple el sistema inmunitario reconoce las proteínas de la vaina de mielina como antigénica, poniendo en marcha una reacción inflamatoria resultante en las desmielinización de los axones, ruptura de la barrera sangre-cerebro y formación de las lesiones características de la enfermedad. ¿Cuáles brotes se deben tratar? La decisión de cuál brote tratar depende de la intensidad y gravedad del mismo ―los que producen cambios en el estilo de vida, discapacidad, brotes que producen disfunción motora, alteración de la sensibilidad, compromiso visual etcétera―. Además, el tratamiento de las recaídas presenta otro reto: aunque los cursos cortos de altas dosis de corticosteroides son ampliamente utilizados y generalmente son aceptadas como la principal opción de tratamiento para algunos pacientes, existen limitaciones en términos de eficacia, tolerabilidad, y la satisfacción con los resultados del tratamiento. 220 TRATAMIENTO DE LOS BROTES Esta decisión varía de un paciente a otro, es individual; lo cierto es que en la medida que identifiquemos el brote y razonemos el riesgo de compromiso de calidad de vida del paciente, es determinante iniciar la terapia de manera temprana con corticoesteroides. Tratamiento de los brotes (recaídas): Corticoesteroides: Su efectividad está orientada como antiinflamatorios e inmunosupresores. Actúan disminuyendo la expresión de moléculas de adhesión en los leucocitos activados ( E selectina, ICAM1); inhiben la secreción de enzimas proteolíticas (metaloproteinasas MMP) en las células endoteliales del SNC, que a su vez están relacionadas con alteración de la barrera hematoencefálica; inhiben quimiotaxis, liberación de IgG, de proteínas de complemento, metabolitos de acido araquidónico, citocinas proinflamatorias ( IFNgamma,TNFgamma, IL-2), ON, iNOS, e igualmente inhiben la presentación del antígeno por los macrófagos a los linfocitos T, además de inducir la liberación de lipocortina-1 por las células inmunitarias, con efecto antiedematoso. En la sangre periférica, inducen apoptosis de leucocitos sanguíneos periféricos, disminuyen los CD4+ y los B. Influyen en el intercambio de Ca2+, y Na+ en la membrana plasmática, en la síntesis de ARN o ADN, asimismo, se les atribuye efecto antioxidante.[3,4] Los corticoesteroides respecto al efecto clínico: Estos acortan la intensidad y duración de los brotes, por lo tanto, tienen efecto clínico rápido. Evaluaciones complementarias para el uso de esteroides: En los pacientes con comorbilidades como diabetes mellitus, hipertensión arterial, anticoagulación, glaucoma, es pertinente estudios de laboratorio tales como glicemia y electrolitos, pre, trans y post terapia, monitoreo de su tensión arterial, control de INR, dieta con selección de carbohidratos, hiposódica, rica en potasio y calcio, y protección gastroduodenal. Régimen de tratamiento: Metilprednisolona: Endovenosa, 1 gr (1000 mg) día, por 3 a 5 días (algunos autores llegan a recomendar hasta 7 días) diluidos en 250 cc solución fisiológica pasar en lapso de 4 horas bajo control médico. Posteriormente se recomienda disminución gradual de la carga esteroidea en un lapso de dos semanas con régimen de Prednisona a razón de 1 mg/kg /día. 221 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ACTH (acthar gel): Al referirnos al ACTH debemos tener como referencia al sistema de la melanocortina. Las melanocortinas (MC) y sus receptores (MCR) comprenden un sistema de regulación de larga data, son péptidos que incluyen al ACTH y las hormonas melanotropinas alfa, beta y gamma, estimulantes de los melanocitos. La MC se deriva de la Proopiomelanocortina (POMC) sintetizada en la pituitaria, esta a su vez conduce a la formación de ACTH. Poseen funciones antiinflamatoria/ inmunomoduladora, efectos sobre las células T y los macrófagos, reducción de moléculas citotóxicas y mediadores inflamatorios en la microglía activada, modulación de neurotransmisores, reducción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas, inhibición de la producción TNF alfa, por lo tanto, la ACTH puede actuar mediante la modulación de los macrófagos, la actividad de las citoquinas y la actividad de los macrófagos, reducen la inflamación central, protegen la mielina y a los axones de la destrucción. Estimulan la producción de esteroides endógenos. [1,4] ACTH (ACTHAR GEL): Dosis de 80 Ud/subcutáneo o intramuscular diario por 5 días Precaución en comorbilidades como diabetes mellitus, insuficiencia renal, diverticulitis, miastenia gravis, hipotiroidismo, cirrosis hepática, gastritis. Asimismo, vigilar la retención hídrica, concentración de sodio, potasio, infecciones, pacientes con cataratas y/o glaucoma, historia de gastritis, cambios de conducta, comportamiento, etcétera. Dexametasona: 160 a 200 mg EV fraccionados/día, por 3 a 7 días para las recaídas. No está indicado el uso prolongado de esteroides. Inefectividad de esteroides: Plasmaferesis: La inmunidad humoral está demostrada por cambios en el LCR y en el suero que sugieren su activación. En las lesiones de pacientes con EM hay presencia de citocinas, depósitos de inmunoglobulinas, anticuerpos contra antígenos del SNC y fracciones de complemento activado. Al alterarse la BHE, se supone que la eliminación de estos factores solubles plasmáticos mediante plasmaferesis evitaría que estos penetrasen al SNC y así evitar la potenciación o perpetuidad de las lesiones, igualmente mediante la plasmaferesis se eliminarían factores bloqueadores de la conducción y sustancias que impiden la remielinizacion. [3] Dosis: 5 a 7 recambios en un lapso de 14 días. Verificar para su indicación: hipocalcemia, pacientes alérgicos a la heparina, pacientes sépticos o hemodinámicamente inestables, importante en quienes un nuevo ataque implique un deterioro adicional de su calidad de vida. 222 TRATAMIENTO DE LOS BROTES Inmunoglobulinas: Se considera que la administración de inmunoglobulinas provoca inactivación de autoanticuerpos mediante ingreso de antianticuerpos. Disminución de células T colaboradoras y activación de las células T supresoras. Asimismo, se estima inhiben la función de los linfocitos. [5] Dosis de 400 mg/kg/día por un lapso de 5 días. Previa a su administración debe determinarse la deficiencia de IgA aislada. Durante su administración debe vigilarse la función renal y, específicamente en pacientes diabéticos, antecedentes de paraproteinemia, uso de fármacos nefrotóxicos, hidratación no satisfactoria, falla renal preexistente. Existen diversos esquemas referidos en la literatura médica para Esclerosis Múltiple, el sugerido en Venezuela por la Sociedad Venezolana de Neurología y Vectrims es: Metilprednisolona 1 gr/dia por 3 a 5 dias, en 250 cc de solución fisiológica en un lapso de 4 horas, con posterior disminucion gradual de la carga esteroidea con Prednisona a razón de 1 mg/kg en lapso promedio de 2 semanas. [6] Bibliografía: 1. Ross Ap,Ben Zacharia A, Harris C, Smrtka J, Multiple Sclerosis,relapses,and the mecanism of action of adrenocorticotropic hormone. PubMed 23482896, Front Neurology. 2013 march 8; 4:21 2. Fox Edward J, MD Inmunopathology of Multiple Sclerosis. Neurology. December 28. 2004; vol 63 n° 12 supp: 653-57 3. C de Andrés, Interés de los brotes en la esclerosis multiple.Fisiopatologia y tratamiento. Rev Neurologia. 2003;36(11):1058-1064 4. Berkovich Regina, Treatment of Acute Relapses in multiple sclerosis. Neurotherapeutics. 2013,10(1): 97-105. 5. Fernández O, Fernández V, Guerrero M, Esclerosis Múltiple 2a Edición Mc Graw Hill-Interamericana 2005: 105-107 6. Armas E, Guía para el diagnostico y tratamiento de la esclerosis multiple, Vectrims V edición 2012: 133-134 223 TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR DE LA EM TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR DE LA EM Dra. Elizabeth Armas de Padrón El tratamiento de la Esclerosis Múltiple (EM) con Interferón Beta contrarresta el daño inflamatorio temprano a la mielina y protege los axones. Ha demostrado mayor eficacia en etapas tempranas de enfermedad en comparación con etapas tardías donde ya ha ocurrido daño permanente y repercute en discapacidad [1]. Los estudios clínicos realizados en pacientes con Síndrome Desmielinizante Aislado (SDA) muestran beneficios clínicos tales como retardo en la conversión a Esclerosis Múltiple Clínicamente Definitiva y reducción de la discapacidad a largo plazo. Además, los pacientes que iniciaron tratamiento más tardíamente no se beneficiaron del tratamiento tanto como los que iniciaron tempranamente [2]. El tratamiento con Interferón ha demostrado beneficios en las formas que presentan recaídas o Brote – Remisión (BR), no en las secundarias progresivas (SP). La evidencia actual sugiere que la terapia con Interferón Beta parece ser más efectiva en formas tempranas de EMSP que presentan recaídas y mayor actividad de las lesiones en RM. La selección del tratamiento inyectable debe ser realizada en virtud del perfil de efectos secundarios esperados, la preferencia del paciente (intramuscular, subcutáneo, semanal, o más frecuente). Se recomienda establecer un plan para manejo de riesgos y minimizar los efectos secundarios de los medicamentos inyectables: Los riesgos asociados a la terapia con Interferón beta son: Síntomas pseudogripales: Ocurren en 50% a 60% de los pacientes y mejoran después de 3 a 6 meses de tratamiento. Incremento de enzimas hepáticas en 5% a 12%, en general leve, transitorio y reversible. Leucopenia en 8% a 20% de los pacientes; se debe revisar contaje blanco inicial y luego regularmente. Cefalea en 10% de los pacientes; interrogar para descartar su presencia. Depresión ocurre en 10% a 30 %: descartarla antes de iniciar tratamiento y vigilar aparición de síntomas. En relación al tratamiento con Acetato de Glatiramer, los síntomas más frecuentes son reacciones en piel como eritema, lipoatrofia e induración. Reacción inmediata postinyección ocurre en hasta 38% de los pacientes en algún momento del tratamiento [3]. 225 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR DE LA EM TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DESMIELINIZANTE AISLADO (SDA) Es la expresión clínica más temprana de la EM. Los pacientes con SDA pueden presentar neuritis óptica, afectación de vías nerviosas largas, síndromes de tallo cerebral o anormalidades multifocales. Diversos estudios han demostrado que el tratamiento con Interferón Beta y Acetato de Glatiramer reduce el riesgo de conversión a Esclerosis Múltiple clínicamente definitiva en 35% a 50% y la discapacidad a largo plazo [4,5]. La presentación clínica de los pacientes puede categorizar a los pacientes en dos grupos: de alto y bajo riesgo. De 30 a 70% de los pacientes con SDA desarrollarán EM. La presencia de lesiones en resonancia magnética y el LCR pueden predecir el riesgo futuro de desarrollar EM [6,7]. El reconocimiento de la existencia de un proceso inflamatorio temprano permite iniciar al paciente tratamiento inmunomodulador antes de alcanzar diagnóstico de EM clínicamente definitiva, con el objeto de retardar el proceso degenerativo, ya que se sabe que en la EM se produce daño axonal irreversible temprano. TRATAMIENTO DE LAS FORMAS BROTE-REMISIÓN Los trabajos originales evidenciaron que los tratamientos inmunomoduladores Interferón y Acetato de Glatiramer reducen de forma significativa la tasa de recaídas clínicas y la actividad de enfermedad evidenciada por resonancia magnética. Los porcentajes de reducción de las tasas de recaídas cercanas al 30% y los tratamientos han demostrado retardo en la acumulación de la carga lesional. [8-13]. Tabla 1. Fármacos de primera línea disponibles para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple. Tomado de Lorenzo-Pinto A. Rodríguez-González C. AisLarisgoitia A. Revisión: Nuevos tratamientos para la esclerosis múltiple. /www.elsevier.es /medicina clínica (Barc). 2012. Tomado de Lorenzo-Pinto A. Rodríguez-González C. Ais-Larisgoitia A. Revisión: Nuevos tratamientos para la Esclerosis Múltiple. /www.elsevier.es /medicina clínica (Barc). 2012. 226 227 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Dado que los trabajos Clase I son únicos en diseño, poblaciones estudiadas y objetivos, las comparaciones directas entre estudios presentan limitaciones notables. Los estudios prospectivos comparativos (head to head) fueron útiles para evaluar la eficacia relativa de los diferentes fármacos inmunomoduladores. Los estudios más importantes de esta categoría son: EVIDENCE (Evidence of Interferon Dose-response: European-North American Comparative Efficacy), INCOMIN (Independent Comparison of Interferons), REGARD (Rebif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease) y BEYOND (Betaferon Efficacy Yielding Outcomes of New Dose)[14-17]. En el estudio EVIDENCE: Pacientes con mayor dosis Rebif (Interferón Beta 1-a 44 µg) experimentaron menos recaídas que los tratados con Avonex (Interferón Beta 1-a 30 µg) intramuscular semanal, el tiempo hasta la primera recaída también fue mayor, y los pacientes con la dosis mayor presentaron menos lesiones activas en resonancia magnética. INCOMIN: Comparó dos grupos de pacientes tratados con Interferon beta1-b (Betaferón) 250 µg. interdiario con Interferon beta1-a (Avonex) 30µg intramuscular semanal. La proporción de pacientes libres de recaídas y la probabilidad de progresión de la discapacidad favorecieron al grupo tratado con mayor dosis. El efecto positivo de los pacientes tratados con Interferon Beta 1-b también se expresó en la resonancia, apreciándose más pacientes libres de nuevas lesiones en T2/densidad protónica. REGARD: Estudio abierto, comparó dos grupos de pacientes tratados con Interferón beta 1-a 44 µg (Rebif) subcutáneo 3 veces a la semana con Acetato de Glatiramer (Copaxone) 20 mgs subcutáneo diario. El objetivo principal fue tiempo hasta la primera recaída. No se apreciaron diferencias significativas, tampoco en los hallazgos de Resonancia Magnética. BEYOND: Estudio fase III. Comparó la eficacia relativa en tres grupos de pacientes tratados con Interferón beta1-b (Betaferon) 500 µg interdiario subcutáneo; 250 µg interdiario subcutáneo y Acetato de Glatiramer (Copaxone) La dosis de 500 µg no fue más efectiva que la de 250 µg (dosis standart) y ambas dosis presentaron efecto y tolerabilidad similar. 228 TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR DE LA EM TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE SECUNDARIA PROGRESIVA: EFICACIA DEL INTERFERON BETA 1b EN EL TRATAMIENTO DE LA FORMA SECUNDARIA PROGRESIVA. Los estudios originales han demostrado que el tratamiento con INF β-1b tiene beneficios en paciente con formas de Esclerosis Múltiple brote-remisión. A pesar de que los trabajos han demostrado el efecto beneficioso del INFβ 1-b en reducción de carga lesional y acumulación de nuevas lesiones en Resonancia Magnética en pacientes con EM SP, sólo el grupo de estudio europeo ha demostrado efecto significativo en el tiempo de progresión de discapacidad confirmada Estudio europeo sobre eficacia de IFNβ -1b, European Secondary Progressive MS (EU-SPMS) [18]: Doble ciego, placebo controlado con una duración de 36 meses. Se definió progresión secundaria como un período sostenido de deterioro independiente de recaídas durante 6 o más meses después de un período de EMBR, se permitía la existencia de recaídas sobrepuestas. El estudio demostró de forma estadísticamente significativa el objetivo primario: el IFNβ-1b redujo el tiempo a progresión confirmada de discapacidad comparado con placebo (p=0.0008). Se evidenciaron resultados positivos también en reducción de tasa de recaída; la tasa anualizada de recaída se redujo alrededor de 30% en el grupo tratado en comparación con el grupo placebo y hallazgos en la resonancia magnética evidenciaron reducción de 65% en lesiones activas nuevas en estudios mensuales realizados del primer al sexto mes de tratamiento. El estudio norteamericano (NA-SPMS) sobre el efecto del INFβ-1b en el tratamiento de la forma Secundaria Progresiva de Esclerosis Múltiple [19]: Doble ciego, controlado con placebo. No demostró diferencia significativa en el tiempo para alcanzar progresión confirmada del EDSS, el cual era el objetivo primario. Si evidenció mejoría en tasa de recaídas, nuevas lesiones activas en resonancia magnética y carga lesional. Las diferencias en el objetivo primario entre el estudio europeo y el norteamericano radicaron en los siguientes factores: Los pacientes del estudio norteamericano tenían mayor edad y tiempo de evolución de la enfermedad que los europeos. El estudio europeo incluyó pacientes con formas más tempranas y más activas de enfermedad. Este hallazgo ha conducido a la recomendación de que el uso de INFβ-1b en formas de EM secundaria progresiva debe limitarse a pacientes que experimenten recaídas que generen importante discapacidad en los dos años previos. 229 TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR DE LA EM ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. EFICACIA DEL INTERFERON BETA 1-a SUBCUTÁNEO EN EL TRATAMIENTO DE LAS FORMAS SECUNDARIA PROGRESIVA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE. El estudio SPECTRIMS [20] (Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon βeta 1-a in Multiple Sclerosis) comparó de forma aleatoria dos dosis de tratamiento 22µg y 44µg con placebo. No demostró efecto positivo sobre el tiempo de progresión confirmada de discapacidad, el cual era el objetivo principal. Sin embargo, demostró reducción significativa en la tasa de recaídas con ambas dosis (p˂0.001). EFICACIA DEL INTERFERON BETA 1-a VIA INTRAMUSCULAR EN EL TRATAMIENTO DE LA FORMA SECUNDARIA PROGRESIVA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE. El estudio IMPACT (International MS Secondary Progressive Avonex Controlled Trial) se diseñó para determinar si el tratamiento disminuía la velocidad de progresión de discapacidad en la forma progresiva de EM. Los pacientes fueron seleccionados al azar al grupo de tratamiento con 60 µg intramuscular semanal versus placebo. El objetivo primario era medir el cambio en 24 meses en la escala Compuesto Funcional para Esclerosis Múltiple (CFEM). Fue el primer trabajo que empleó la escala CFEM. No se apreció beneficio debido al tratamiento sobre el tiempo para empeoramiento del EDSS. Sin embargo, los pacientes en tratamiento experimentaron menos recaídas en un 33% (p=0.008), y una disminución en el número de lesiones hiperintensas en vistas T2 a los 23 meses (p=0.008). NUEVAS FORMULACIONES DE INTERFERON BETA 1-a y Acetato de Glatiramer: PLEGRIDY. Interferon beta 1-a pegilado. Los tratamientos con Interferón Beta han demostrado por más de 20 años seguridad y eficacia. La necesidad de inyecciones frecuentes está asociada con efectos adversos y compromete la adherencia. El Interferón Beta es una proteína pequeña que se elimina rápidamente por los riñones o es degradado, por lo cual debe ser administrado con frecuencia. El Interferón pegilado Beta 1-a se desarrolló al adosar una cadena de polietilen glicol a la molécula madre de Interferón. Esto cambia el perfil farmacocinético y farmacodinámico de la molécula, le confiere una vida media más prolongada y un incremento de la exposición sistémica (área bajo la curva y exposición pico) 230 Se seleccionaron 1.516 pacientes en tres grupos: 500 pacientes asignados a placebo; 512 a Interferón Pegilado subcutáneo cada 2 semanas; y 500 a Interferón Pegilado subcutáneo cada 4 semanas. Duración 48 semanas. Se evidenció que el Interferón Beta 1-a pegilado redujo significativamente la carga lesional en comparación con placebo con menor frecuencia de administración. Los efectos adversos más comunes fueron lesiones reacciones en el área de inyección, síntomas similares a cuadro gripal, fiebre y cefalea [21]. COPAXONE 40: En enero 2014, la FDA (Federal Drug Administration) aprobó la formulación de Copaxone 40 mg/ml para uso subcutáneo, tres veces a la semana, en base al estudio fase III GALA [22]. Se ingresaron 1.400 pacientes. En 12 meses se demostró disminución significativa de la tasa de recaídas en comparación con placebo y un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad en pacientes con Esclerosis Múltiple BroteRemisión [22]. OTROS FACTORES TRATAMIENTO.[23] QUE AFECTAN LA RESPUESTA A ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES: La más reciente prevalencia estimada de anticuerpos neutralizantes para el Interferón Beta es 19%. Sin embargo, esta puede variar según la frecuencia de administración y la formulación del medicamento. Generalmente se desarrollan luego de 6 a 24 meses posterior al inicio del tratamiento. La persistencia de altos títulos de anticuerpos contra el Interferón Beta reduce la eficacia del tratamiento en cuanto a la prevención de recaídas y acumulación de lesiones en resonancia magnética, en relación a la acumulación de discapacidad. En ocasiones, la elevación de los títulos de anticuerpos es transitoria y en un tercio de los pacientes pueden negativizarse posteriormente. El significado de la presencia de anticuerpos neutralizantes y su efecto clínico a largo plazo no se ha determinado. En muchos países de América Latina no está disponible la prueba. VITAMINA D; Tiene efectos inmunomoduladores significativos y puede ayudar a regular la homeostasis de las células T. Estudios observacionales han sugerido que el riesgo de desarrollar EM es mayor en sujetos con niveles bajos en sangre de 25-hidroxivitamina D (25(OH)VD). Un aumento a la exposición al sol podría ser un factor que ayude a explicar la baja prevalencia de Esclerosis Múltiple en América Latina. 231 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Estudios prospectivos no han demostrado beneficio de indicar suplementos de vitamina D en pacientes con EM Brote-Remisión. Discreto beneficio se ha evidenciado al ser asociado al tratamiento con Interferón beta o Fingolimod. La medición de niveles de 25(OH)VD no es costo-efectiva, aunque sería razonable controlar niveles de vitamina D en los pacientes, sobre todo en los países con estaciones marcadas durante el invierno. La dosis recomendada de reposición es de 800-4000 UI/día. En pacientes con niveles bajos de vitamina D, los niveles deben elevarse hasta alcanzar 30-40 ng /ml (75-100 mmol/lt), bien sea a través de la exposición al sol o con suplemento de vitamina D. Se dice que suplementar 1 ug 40 UI) de colecalciferol aumentará los niveles de 25(OH)VD en 1 ng/ml (2,5 nmol/L) [24]. BIBLIOGRAFÍA: 1 Paolillo A, Pozzilli C, Giugni E, Tomassini V, Gasperini C, Fiorelli M, et al. A 6-year clinical and MRI follow-up study of patients with relapsing– remitting multiple sclerosis treated with Interferon-beta. Eur J Neurol 2002; 9:645–55 2. Bates ,D. Treatment effects of immunomodulatory therapies at different stages of multiple sclerosis in short term trials. Neurology2011; 76(Suppl1):S14-S25. 3. Wingerchuk DM. Carter JL. Multiple sclerosis: current and emerging disease-modifying therapies and treatment strategies. Mayo Clin Proc. 2014 Feb; 89(2):225-40 4. Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001; 35: 1576 –1582. 5. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (Pre-CISe study): a randomised, doubleblind, placebo controlled trial. Lancet 2009; 374:1503–1511. 6. Tintoré M, Rovira A, Río J, et al. ¿Pueden las bandas oligoclonales añadir información a la RMN en primeros ataques de Esclerosis Múltiple? Neurology 2008; 70:1079-1083. 7. Oligoclonal bands and MRI in clinically isolated syndromes: predicting conversion time to Multiple Sclerosis. Rojas J. Patruco L. Cristiano E. J Neurol. 2010; 257:1188–1191 8. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis: CHAMPS Study Group.N Engl J Med 2000;343:898 –904. 232 TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR DE LA EM 9. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8: 987–997. 10. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: I: clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial: The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993; 43: 655–661 11 Jacobs LD, Cookfair DL,Rudick RA, et al Intramuscular interferon beta1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis: The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996; 39: 285–294 12. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1498–1504 13. Johnson. KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability: Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998; 50: 701–708 14. Panitch H, Goodin DS, Francias G, et al.Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 2002; 59: 1496–1506 15. Durelli L, Verdum E, Barbero P, et al .Every-other-day interferon beta1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002; 359: 1453–1460 16. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. On behalf of the Regard group. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet 2008; 7: 903–914 17. O·Connor P, Filippi M, Arnason BGW et al. 250 μg or 500 μg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol. 2009; 8: 889–897. 18. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon beta1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352 :1491–1497. 19. North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Interferon beta-1b in secondary multiple progressive multiple sclerosis. Neurology 2004; 63:1788–1795. 233 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 20. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of RecombinantInterferonbeta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: clinical results. Neurology 2001; 56: 1496–1504 21. The ADVANCE Study Investigators. Pegylated Interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomized,phase 3, double-blind study. Lancet Neurology 2014; 13: 657-65. 22. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, Selmaj K, Zivadinov R, GALA Study Group Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013;73: 705–13. 23. Correale J. Abad P. Alvarenga R. Alves-León S. Armas E. et al. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis in Latin America: Practical recommendations for treatment optimization. JNeurol Sci. 2014. 24. Dorr J. Doring A.Friedemann P. Can we prevent or treat multiple sclerosis by individualized vitamin D supply? The EPMA Journal 2013.4;4. http://www.epmajournal.com/content/4/1/4. ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTICUERPOS MONOCLONALES Dra. Omaira Molina Viloria Los anticuerpos monoclonales (Ac.) son moléculas producidas a partir del cultivo de un tipo de células (Clon de Hibridoma), que contienen un solo tipo de proteínas (Inmunoglobulinas) producidas en el laboratorio y diseñadas para atacar unas sustancias específicas llamadas antígenos y que son reconocidas por el sistema inmunológico. Existen varios tipos de anticuerpos monoclonales descritos durante las investigaciones realizadas en el tiempo y se han diseñado varios de ellos en busca de evitar los efectos adversos. Actualmente, se dispone de los anticuerpos quiméricos que son artificiales formados por 70% humano y 30% murino, y los anticuerpos humanizados con el 90% humano. Las investigaciones están dirigidas a eliminar la inmunogenicidad del anticuerpo murino y producir Ac. humanizados, tratando así de evitar los efectos adversos con mecanismos de acción muy específicos a fin de lograr mayor eficacia. Podríamos clasificar los anticuerpos monoclonales según su mecanismo de acción en [1-3]: 1. Inhibiendo las moléculas de adhesión en forma selectiva: Natalizumab 2. Actuando contra una diana específica: Daclizumab 3. Citotóxicos o específicos para un tipo de célula: Alemtuzumab, Rituximab, Ocrelizumab y Ofatumumab. Al momento, solo existen dos medicamentos anticuerpos monoclonales aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y/o European Medicine Agency (EMEA) que han cumplido con los requerimientos necesarios para la Medicina Basada en la Evidencia: Natalizumab (FDA y EMEA) y Alemtuzumab (FDA y EMEA), los cuales serán descritos en este capítulo. Los otros anticuerpos monoclonales se encuentran en ensayos clínicos en curso fase II y fase III, por lo que serán referidos en el capítulo de Terapias Futuras de esta edición (página 255). 234 235 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. NATALIZUMAB (TYSABRI) El Natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado con una estructura lgG4, inhibidor selectivo de moléculas de adhesión que reconoce y se fija específicamente a la subunidad alfa4, de la Integrina alfa4-beta1 [3]. En la Esclerosis Múltiple (EM), la unión de alta afinidad entre la Integrina alfa4 beta1 y la molécula de adhesión de las células vasculares-1 (VCAM-1) favorece la migración transendotelial y el paso a través de la Barrera Hematoencefalica (BHE) al SNC. [2,4]. Natalizumab, como Ac. Monoclonal recombinante anti-integrina, se une al antígeno VLA-4, específicamente a la subunidad alfa4 de la integrina alfa4 beta1 de los linfocitos T activados, y bloquea la interacción de la Integrina alfa4-beta1 leucocitaria y su receptor endotelial VCAM-1, inhibiendo la transmigración de leucocitos desde la periferia a través de la BHE hacia el Sistema Nervios Central (SNC), evitando así el proceso inflamatorio. [2-6]. Natalizumab en el 2004 recibe una aprobación adelantada por la Food and Drug Administration (FDA) en base a los dos ensayos clínicos en fase III; sin embargo, se presentaron tres casos con Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) y deciden su retiro en el 2005 por efectos adversos. Luego de un periodo de evaluación, en el 2006 fue reintroducido y actualmente está aprobado por la FDA y la European Medicines Agency (EMEA) en los casos de formas muy agresivas de EMRR de evolución rápida, o pacientes con respuesta Sub Óptima a INF Beta o AG y como monoterapia, no se puede asociar inmunomodulares, ni inmunosupresores.[7,8]. Se han publicado dos ensayos clínicos fase III en EMRR: el estudio AFFIRM (Natalizumab n:148 vs Placebo n:61) y el SENTINEL (Natalizumab n:169 vs Inf.Beta-1a IM n:95) en pacientes con EMRR con un EDSS de 0 a 5.0 en dosis de 300mg EV cada 4 semanas [9,10]. Los resultados demostraron una alta eficacia con una reducción anualizada de recaídas del 81% en el AFFIRM y del 76% en el SENTINEL. La disminución de riesgo de progresión de la discapacidad fue del 54%. Con respecto al seguimiento de los estudios de RM de cerebro, hubo reducción del 83% de nuevas lesiones T2 y del 84% de lesiones que captan gadolinio en el AFFIRM y del 96% en SENTINEL. [9,10]. Los estudios de cognición han reportado que en la EM existe alrededor del 65% de deterioro [11]. En relación a la evaluación de estos parámetros, estos dos ensayos clínicos mostraron una reducción del riesgo de deterioro cognitivo, fue utilizado el PASAT-3 de un 43% en el AFFIRM, sin diferencia en el SENTINEL [12]. 236 ANTICUERPOS MONOCLONALES Dosis y Vía administración: Vía EV cada 4 semanas, a dosis de 300 mg diluidos en 100cc de solución salina con duración de la infusión de 1 hora: 2 ml/min. Se sugiere permanecer 1 hora más en observación. Efectos adversos: Reacción de hipersensibilidad inmediata en el estudio AFFIRM ocurrió en el 5% de los pacientes, con una reacción severa en el 0.8% [5]. El mayor riesgo se observó entre la primera y séptima dosis, de especial vigilancia la segunda. Estos casos fueron tratados con medicamentos antialérgicos sin secuelas y no ameritó la suspensión del Natalizumab [13]. Infecciones: Infecciones serias fueron reportadas en el 3.2% en Natalizumab y en el 2.6% de los que recibían placebo, como son respiratorias, urinarias, candidiasis, infecciones por virus de varicela zoster, herpes simple, leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML). La experiencia postcomercialización reporta: un caso fatal de encefalitis por herpes simples HSV y otro de meningitis herpética. Otros casos no fatales: una encefalitis por HSV, los casos HSV-2, meningitis y reactivación cutánea de HSV se ha visto con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Natalizumab, además candidiasis cutánea, toxoplasmosis ocular, infecciones respiratorias con respuesta a tratamiento. En relación a la frecuencia de neoplasias, se han reportado un caso en el grupo placebo y cinco en Natalizumab, un melanoma metastásico, tres casos de cáncer de pulmón, uno de cáncer cuello uterino. Después de los estudios clínicos no hay reportes de aumento de la frecuencia de neoplasia, un caso de carcinoma basocelular, dos casos de linfoma [9,14]. Elevación de enzimas hepáticas: Se considera de gran importancia mantener controles periódicos durante todo el tratamiento, se reportó un caso con colelitiasis. [9] En los valores hematológicos por laboratorio puede verse un aumento de el número de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos, sin elevación de neutrófilos que son conocidos como efecto farmacocinético del Natalizumab. Todos estos valores son reversibles, sin efectos clínicos y retornan a la línea de base en aproximadamente 16 semanas luego de retirado el medicamento, en los casos que así lo ameriten [14]. Requisitos para iniciar tratamiento: 1. Pacientes con EMRR con criterios de falla de tratamiento o respuesta subóptima al medicamento que recibe, o que se diagnostique como EMRR agresiva. 2. Pacientes en tratamiento con inmunomoduladores no ameritan periodo de espera. 237 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ANTICUERPOS MONOCLONALES 3. Pacientes en tratamiento con Fingolimod deben tener un periodo de espera de 2 meses. 4. Pacientes que han recibido otros inmunosupresores como Mitoxantrona, Ciclofosfamida, Azatioprina, Metotrexate deben tener un periodo de espera de 6 meses y evaluar con el paciente el riesgo una PML. 5. Cumplir Ficha PATTY, autorizada para el programa de prescripción de Natalizumab, donde se recogen los datos clínicos, medicamentos recibidos, antecedentes de enfermedades oncológicas, hematológicas, reumatológicas, infecciosas, trasplante de órganos, quimioterapia. Pruebas de laboratorio perfil 20. Rx. de Tórax, PPD, RM cerebro con gadolinio y RM columna cervico-dorsal reciente. 6. Solicitar determinación Ac. Virus JC. La PML es una enfermedad desmielinizante del SNC, descrita en 1958 por Astrom y col. en un paciente con linfoma de Hodgkin y leucemia linfocitica crónica. [12]. En las últimas tres décadas se ha visto en pacientes inmunosuprimidos portadores del síndrome de inmunodeficiencia humana (VIH), así como por el uso de inmunosupresores como agentes alquilantes y anticuerpos monoclonales [14]. Es causada por una replicación activa del virus John Cunningham(JC), miembro de la familia poliomavirus, que produce la destrucción de los oligodendrocitos.[6,14]. El virus JC es un agente oportunista del SNC se une a los receptores 5HT2a e infecta principalmente a los astrocitos y oligodendrocitos del SNC, así como a los linfocitos B y las células epiteliales de riñón. [12]. Se estima que la mitad de la población es portadora de este virus. [14]. Recomendaciones durante la infusión y seguimiento [6-8,15]: 1. Vigilar alteraciones cutáneas tipo urticaria y cefalea. 2. Suspensión inmediata de la perfusión, si ocurre: Reacción de Hipersensibilidad : Rash, Edema Palpebral.Taquicardia: 4% Reacción Anafiláctica: 0.8% 3. Seguimiento: Vigilar: Durante los tres primeros meses, realizando mensualmente pruebas hepáticas, hematología, glicemia y orina. Luego control cada tres meses con monitoreo continuado, a fin de prevenir y realizar diagnóstico precoz de infecciones como neumonías, faringitis, infecciones urinarias, infecciones por virus varicela zoster, herpes simple. La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) es el potencial efecto adverso, por lo que se debe repetir la determinación de Ac. virus JC al cumplir las 24 infusiones.[6,9,15]. Dentro de las manifestaciones clínicas que ameritan tener una vigilancia permanente, está el déficit neurológico de instauración subaguda, trastornos neuropsicológicos en un 54%; visuales y motores, convulsiones en el 36%, en contraste con los casos no producidos por uso de Natalizumab 18%. Puede verse hemianopsia homónima por lesión occipital, manifestaciones de nervio óptico y cordón espinal son muy raras.[12]. Las imágenes características de RM de cerebro son lesiones bilaterales y asimétricas de más de 3 cm de diámetro, de localización cortical de forma definida y difusa en sustancia blanca, subcortical, de tallo cerebral y cerebelo, hiperintensas en secuencias T2, FLAIR, difusión e hipointensas en T1, no hay realce al Gadolinio y sin efecto de masa,[4,12]. Es importante tener presente el Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune del SNC, asociado a un fenómeno de rebote producido por la suspensión del Natalizumab,visto en algunos pacientes debido a la restitución de la inmunidad, con peoría de los síntomas y aumento muy importante de lesiones que realzan con Gd. Aun no hay una terapia definida pero se sugiere iniciar esteroides. La sospecha clínica, con imágenes de RM positivas de PML, debe ser confirmada con estudio de DNA del virus JC con reacción de Cadena de Polimerasa (PCR) en Liquido Cefalorraquídeo (LCR). Si el LCR es negativo y la clínica e imágenes son positivas se debe repetir el estudio.[12] En los casos sospechosos de PML se debe suspender de inmediato el Natalizumab y realizar plasmaferesis. Es importante tener presente el diagnóstico diferencial con el Síndrome de Reconstitución Inflamatoria Inmune (IRIS) por la presencia de crisis convulsivas.[12]. LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (PML): Es la complicación más severa producida por este medicamento. Se observa luego de la infusión 24. Actualmente hay reportados 300 casos de PML con una incidencia de 0.8 por 1.000 y aumenta la posibilidad de tenerla con el mayor numero de dosis de 1.3 casos por 1.000 pacientes en los que han recibido más de 24 dosis; por esta razón se han tratado de realizar un mejor control de los factores de riesgo. El riesgo varía si el individuo es positivo o no al virus JC y si ha recibido previamente tratamiento inmunosupresor. La FDA reporta en pacientes con EM recibiendo Natalizumab de 1 a 24 meses si no hay terapia previa con inmunosupresores de menos1/1000 y con inmunosupresión previa de 2/1000; mientras si está entre los 25 a 48 meses de tratamiento la incidencia de PML sin inmunosupresión previa 4/1000 y con inmunosupresión previa 11/1000, [6,7,16]. 238 239 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ALEMTUZUMAB (LEMTRADA) Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 kappa con acción selectiva anti-CD52 que actúa principalmente en la superficie de linfocitos maduros, con escasa acción en monocitos, células dendríticas y granulocitos, sin acción sobre células madres [9], por lo que su acción de lisis a los linfocitos B y T produce depleción de células del sistema inmunitario. La citólisis celular mediada por anticuerpos, citólisis dependiente del complemento y la apoptosis son los principales efectos del Alemtuzumab. El efecto antiinflamatorio agudo de esta molécula es seguida de un patrón distintivo de repoblación celular de linfocitos T y B que continúa en el tiempo, con un equilibrio en el sistema inmune que reduce la actividad de la EM.[6]. Esta molécula fue originalmente desarrollada y aprobada para leucemia linfocitica crónica de células B conocida como Campath, utilizada además en artritis reumatoidea. Alemtuzumab es el segundo anticuerpo monoclonal aprobado por la EMEA el 27 de junio del 2013, y el 14 de noviembre del 2014 es aprobado por la FDA en casos de EMRR que no hayan tenido respuesta adecuada en dos o más de los medicamentos modificadores de la enfermedad aprobados por medicina basada en la evidencia. ENSAYOS CLÍNICOS: El Estudio Fase II CAMMS223: Se reclutaron 334 pacientes con EMRR y EDSS menor de 3.0 y duración de 3 años. Con tres brazos: uno, con Alemtuzumab a dosis de 24 mg /día por 5 días consecutivos del primer año. El otro brazo a dosis de 12 mg /día por 3 días y un tercer grupo con Interferón (Inf.) Beta-1a subcutáneo (Rebif) 44 microgramos tres por semana Los resultados reportaron en el Alemtuzumab una reducción de 74% de brotes y 71% tasa de progresión de la discapacidad. Se interrumpió por razones de seguridad, con 49 casos de tiroiditis autoinmune, 6 casos de púrpura trombocitopénica, infecciones respiratorias y herpes labial. [17]. Dos ensayos clínicos Fase III: Randomizados, evaluador ciego. CARE MS I y CARE MS II demostraron efectividad en pacientes con EMRR. Ambos protocolos fueron diseñados para pacientes con poca discapacidad y con una o dos recaídas el año previo. Compararon Alemtuzumab con Interferón Beta-1a subcutáneo (Sc). Ambos estudios se realizaron entre septiembre 2007- abril 2009. Luego, un año más de extensión que fusionaron los dos grupos de pacientes con un universo de 1032 pacientes.[17-19]: 240 ANTICUERPOS MONOCLONALES CARE MS I: 581 pacientes, sin tratamiento modificador de la enfermedad previo, solo esteroides, con menos de cinco años de evolución. EEDSS menor de 3.0 Un grupo recibió Lemtrada 12mg y el otro Rebif 44 microgramos. CARE MS II: 840 pacientes con tratamiento modificador de enfermedad previo, inicio de la EM menos de 10 años y el EDSS menor de 5 puntos. Fueron pacientes no naive, es decir, ya habían recibido tratamiento con Inf. Beta-1a Sc. o Acetato de Glatiramer. Se hicieron tres brazos: uno con Lemtrada 12mg; otro Lemtrada 24 mg; y el de Rebif 44 microgramos. El estudio de extensión presentado en la AAN, aun en seguimiento, con 1.032 pacientes provenientes de los ensayos clínicos CAMMS23, CARE MS I y CARE MS II, todos los pacientes recibiendo Lemtrada 12 mg. Los resultados demostraron efectividad en CARE MSI 45.8% libre de enfermedad y el CARE MS II 84%. Reducción de recaídas 55% CARE MS I y 50% CARE MS II. La proporción libre de recaídas en CARE MS I 78% Alemtuzumab vs 59% Inf.Beta-1a-Sc y en CARE MS II 75% vs 47% respectivamente. El porcentaje de pacientes con acumulación de la discapacidad fue significativamente favorable con Alemtuzumab de 13% vs 21% en CARE MS II. Los cambios en el EDSS evidenciaron mejoría con Alemtuzumab de 0.17 vs 0.24 del Inteferón en CARE MS II. EFECTOS ADVERSOS: Los efectos adversos fueron similares en los dos estudios : 1. Presente en el momento de la infusión. 2. Infecciones. 3. Malignidad. 4. Efectos adversos autoinmunes: Enfermedad de tiroides, Púrpura Trombocitopénica Inmune (PTI) y nefropatías. El principal efecto adverso es por respuesta autoinmune, que puede presentarse incluso meses o años después, siendo la glándula tiroides la más afectada, ya que en un 20 a 30 % de los casos se desarrolla enfermedad de Graves. La PTI es otra de las entidades vista en seis pacientes, de los cuales cuatro estaban en dosis alta Alemtuzumab y un paciente en Interferón. Un paciente murió por hemorragia cerebral, los autores refieren que en estos casos se sugiere terapia con esteroides o Rituximab. Se han reportado tres casos de glomerulonefritis en todos los estudios realizados, que se practicó trasplante renal con buena evolucion y de Anemia Hemolítica Autoinmune. [17,20, 21]. 241 ANTICUERPOS MONOCLONALES ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. En relación a las complicaciones infecciosas no severas, representa el 20 al 30% de nasofaringitis, sinusitis, infecciones tracto respiratorio, urinario y herpes viral cutáneo y del 1% complicación severa, hasta el momento no hay reportes de PML [17, 20]. Los reportes de malignidad registraron un caso de cáncer de tiroides, uno de células basales y otro de colon. [17,20]. 3. Durante la infusión, monitoreo durante las 4 horas de la misma y vigilancia de los síntomas que se presenten e indicar tratamiento sintomático concomitante con esteroides, antihistamínicos, analgésicos. 4. Vigilancia durante dos horas postinfusión. 5. Profilaxis oral por infección a herpes puede ser realizada el primer día de Alemtuzumab y continuar durante un mes. Alemtuzumab tiene un efecto muy prolongado sobre la distribución de las células blancas sanguíneas, especialmente los Linfocitos T CD4+, con un tiempo de aproximadamente tres años para tener el límite inferior de la normalidad; 20 meses para las células T CD8+ y 7 meses para las células B [21, 22,23]. En el manejo de riesgos de los pacientes a utilizar Alemtuzumab debe prevalecer el trabajo en equipo del neurólogo con el hematólogo, nefrólogo endocrinólogo y el personal de enfermería de laboratorio, con monitoreo y controles mensuales de laboratorio durante 48 meses después de la ultima infusión. DOSIS E INDICACIONES AL MOMENTO DE LA INFUSIÓN: BIBLIOGRAFÍA: La dosis indicada es 12mg/día/endovenoso durante 4 horas por 5 días y una segunda dosis, un año después, 12mg/día/endovenoso por 3 días. Durante la primera infusión puede presentarse el síndrome de liberación de citocinas en más del 90% de los pacientes tratados, siendo la mayoría de grado leve a moderado y solo el 2.8% de los pacientes reportaron este evento como serio. Es importante vigilar sintomatología de cefalea, urticaria, aumento de temperatura, nauseas, prurito durante la infusión hasta 24 horas después[24]. Puede verse en el 12.5% eventos cardíacos de leve a moderado con bradicardia, taquicardia, palpitaciones; eventos serios de taquicardia, bradicardia, fibrilación auricular en el 0.5% de los casos, que fueron resueltos sin complicaciones; sin embargo, en dos casos (0.1%) se descontinuó el tratamiento. 1. Fernández-Fernández O., Álvarez-Cermeno J. y col. Revisión de las novedades presentadas en el XXVI congreso del Comité Europeo para el tratamiento e investigación en esclerosis múltiple (ECTRIMS) (II). Rev Neutol 2011;52 (5):289-299. 2. Gema M.,Varo-Sanchez M. y col. Dianas farmacológicas en la esclerosis múltiple. Rev. Neurol. 2011;53 (1):27-34. 3. Sastre-Garriga J. y Montalban X. Anticuerpos monoclonales en desarrollo en esclerosis múltiple. Neurología 2011. Doi:10.1016/j.nrl. 2011.02.006 4. Tintoré M. Natalizumab para la esclerosis múltiple. Neurología 2011;26:357-368 5. Horga A.,Castillo J. y col. Estudio observacional sobre la efectividad y seguridad del natalizumab en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Rev Neurol 2011; 52 (6):321-330 6. Romer P.S.,Dudesek O., Stuve O. y Zettl U.K.Clinical and Experimental Immunology, 2013;175: 373–384 373 7. US Food and Drug Administration. Highlights of prescribing information. Available al: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/125104s813lbl 8. Wingerchuk, D. and Carter J. Multiple Sclerosis: Current and Emerging Disease- Modifying Therapies and Treatment Strategies Mayo Clin Proc February2014;89(2):225-240. 9. Polman CH., et al. A randomized, placebo-controlled trial of Natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N. Engl J Med. 2006;354:899-910. 10. Rudick RA., et al. Natalizumab plus interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 911-23 11. Amato MP, Zipoli V, Portaccio E. Multiple sclerosis-related cognitive changes: a review of cross-sectional and longitudinal studies. J Neurol Sci. 2006;245:41–6. Se sugiere en todos los pacientes a recibir este medicamento [24,25] : 1. Previo iniciar tratamiento, realizarles estudios pertinentes para el manejo de riesgos como son: perfil 20, estudio tiroides, de enfermedad renal, determinación de serologías negativas a virus hepatitis B, VIH y varicela zoster, Rx. tórax y PPD, determinar ausencia de enfermedad hematológica y neoplasia. Evaluación cardiovascular. Las inmunizaciones requeridas deben realizarse mínimo 6 meses previo al inicio del tratamiento y las vacunaciones con virus vivos no pueden ser realizadas recientemente, ni durante el curso de Alemtuzumab. 2. Como premedicación: Metilprednisolona/1gr/EV, antipiréticos, antieméticos. 242 243 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 12. Hoepner R., Faissner S., Salmen A, Gold R. and Chan A. Efficacy and Side Effects of Natalizumab Therapy in Patients with Multiple Sclerosis. Journal of Central Nervous System Disease 2014;6:42-49 13. Philips J, O’Connor P, Havrdova E, et al. Infusion-related hypersensitivity reactions during natalizumab treatment. Neurology. 2006;67:1717-1718 14. Chataway J., Miller D.Natalizumab Therapy for Multiple Sclerosis.The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2013. Published online:11 January 2013 15. VECTRIMS. Guía para el Diagnostico y tratamiento de la Esclerosis Múltiple. V Edición. 16. Drock S. et al. PML risk stratification: prior is use, treatment duration, and Anti-JCV antibody status. AAN; April 9-16, 2011; Honolulu, Hawaii. P03.248 17. Coles AJ, et al. Alemtuzumab more effective than interferon beta-1a at 5-year follow-up of CAMMS223 Clinical Trial. Neurology 2012;1069-78 18. Fox E et al. Relapse reduction with alemtuzumab treatment was durable; majority of patients remained relapse-free through Year 3. AAN 2013, S41.001. 58 19. H-P Hartung1, DL Arnold2, JA Cohen et al. Efficacy and safety of alemtuzumab in patients with relapsing-remitting MS who relapsed on prior therapy: four-year follow-up of the CARE-MS II study. ACTRIMS/ECTRIMS 2014, Poster P043. 20. Óscar Fernandez. Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis Journal of Inflammation Research. 2014;719–27 21. Cross AH, Naismith RT. Established and novel disease-modifying treatments in multiple sclerosis. (Review). J Intern Med 2014; 275: 350–363. 22. Onajite Kousin-Ezewu and Alasdair Coles. Alemtuzumab in multiple sclerosis: latest evidence and clinical prospects. Ther Adv Chronic Dis.2013; 4(3): 97–103. 23. Hill-Cawthorne GA, Button T, Tuohy O et al. Long term lymphocyte reconstitution after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 298–304. 24. Casady L Lise Casady, MSCN, ARNP-C et al. Cardiac-Related InfusionAssociated Reactions in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Patients Treated with Alemtuzumab. CMSC 2014, DX. 25. Coles AJ.Alemtuzumab Therapy foe Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2013; 10:29-33. 244 TERAPIAS ORALES PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE TERAPIAS ORALES PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Dr. Arnoldo Soto Dr. Evelio Rubio Dra. Isabel Monasterios Durante los últimos 20 años, hemos visto de manera lenta pero indetenible la aparición de fármacos destinados a modificar el curso evolutivo de la Esclerosis Múltiple (EM). Primero, los interferones, seguidos por el acetato de glatiramer y más recientemente los anticuerpos monoclonales. Así, poco a poco se van sumando nuevas terapias buscando mejorar la eficacia, adherencia y disminuyendo los efectos secundarios de las ya existentes. En la búsqueda de la mejor alternativa terapéutica, se inicia el desarrollo de fármacos orales, y es así como en 1995 se sintetiza el primer derivado oral para su estudio, el cual se denominó FTY-720, que posteriormente se conoció como Fingolimod [1]. En este capítulo desarrollaremos una serie de fármacos de muy diferente origen y mecanismo de acción, algunos con propiedades inmunomoduladoras y otras inmunosupresoras, pero que se agrupan aquí por ser todos de administración oral. FINGOLIMOD. Es la primera droga oral desarrollada para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple tipo brote remisión. El Fingolimod es un agonista del receptor de esfingosina 1 fosfato (S1P). Mediante la modulación del receptor S1P en los linfocitos, inhibe la salida de linfocitos T centrales de memoria y linfocitos naive de los ganglios linfáticos, reduciendo así el pool de células T autoagresivas disponibles para invadir el SNC. De esta manera, altera la migración linfocitaria y provoca un secuestro de los linfocitos en los nódulos linfáticos [1,2,3]. Fingolimod es lipofílico, cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y es fosforilado dentro del Sistema Nervioso Central (SNC) a través de la interacción con los receptores de la esfingosina-1-fosfato en las células neuronales. De esta manera, este fármaco afecta directamente a los astrocitos, oligodendrocitos, microglia, células endoteliales y neuronas, ya que todos expresan esfingolípidos y receptores S1P; sin embargo, el efecto sobre estas células es incierto. Hallazgos preclínicos también sugieren que pueden promover un proceso neuroprotector en el SNC a través de la modulación de receptores S1P expresados en células neuronales [4, 5]. 245 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Este fármaco tiene una alta biodisponibilidad oral que no es interferida por la ingesta de alimentos. Su vida media ronda los siete días y tarda en eliminarse del cuerpo, una vez suspendida, 45 días aproximadamente [5]. La eficacia del Fingolimod en la Esclerosis Múltiple ha sido claramente establecida a través de varios estudios de investigación fase II y fase III. En el 2006 se publicó un estudio doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de Fingolimod para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple recidivante. El estudio consistió en una evaluación de seis meses de núcleo doble ciego más una extensión de seis meses. Los pacientes fueron asignados al azar en una relación 1: 1: 1; las dosis utilizadas de Fingolimod fueron 1,25 mg, 5 mg y placebo una vez al día. Los resultados demostraron que Fingolimod proporciona una mejoría significativa y rápida en los marcadores de inflamación en resonancia magnética y en los puntos clínicos relacionados con las recaídas, las dosis de 1.25 mg y 5 mg fueron igualmente eficaces, tanto en términos de resultados de en la resonancia magnética, como en las tasas de recaída [6]. En el estudio FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis) publicado en el 2010, se incluyeron 1.272 pacientes con Esclerosis Múltiple remitente-recurrente (EMRR), quienes fueron asignados al azar en una relación 1: 1: 1, para recibir Fingolimod a dosis de 0,5 mg o 1,25 mg y placebo, una vez al día. Los puntos finales de eficacia clínica y los relacionados con resonancia magnética favorecieron significativamente a Fingolimod sobre placebo, sin diferencias significativas en la eficacia entre ambas dosis de Fingolimod. La tasa anual de recaídas agregada fue menor con Fingolimod 0,5 mg (0,18) y fingolimod 1,25 mg (0,16) que con placebo (0,40), lo que representa reducciones relativas de 54% y 60 %, respectivamente [4]. Mediante este estudio se confirmó también que este fármaco reduce el riesgo de progresión de la discapacidad (cocientes de riesgo 0,68 para la dosis de 1,25 mg y 0,70 para la dosis de 0,5 mg). Los pacientes en ambos grupos de Fingolimod tuvieron significativamente menos lesiones realzadas con gadolinio que aquellos en el grupo placebo, así como un menor número de lesiones nuevas o ampliadas en los estudios de resonancia magnética potenciadas en T2 a los 24 meses. Durante el período de estudio, los cambios en el volumen de las lesiones hipointensas en exploraciones ponderadas T1 favorecieron a ambas dosis de Fingolimod sobre el placebo [4]. 246 TERAPIAS ORALES PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE El estudio TRANSFORMS (Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis) publicado en el 2010, comparó la eficacia y la seguridad de Fingolimod con la de Interferón beta-1a intramuscular. Los pacientes fueron asignados al azar a 12 meses de tratamiento con Fingolimod (dosis oral diaria de 1,25 o bien 0,5 mg) e Interferón beta-1a intramuscular (Avonex®) dosis semanal de 30 μg. En esta investigación se evidenció una reducción significativamente mayor en la tasa anualizada de recaída en los grupos Fingolimod en comparación con el grupo de Interferón. Otras medidas relacionadas con recaída, incluyendo la proporción de pacientes que estaban libres de recaídas, la proporción con múltiples recaídas y el tiempo a la primera recidiva, también favorecieron significativamente a Fingolimod. Los pacientes en los dos grupos de Fingolimod tuvieron significativamente menos lesiones hiperintensas en las imágenes potenciadas en T2 y lesiones realzadas con gadolinio en las imágenes potenciadas en T1 que aquellos en el grupo de Interferón. El porcentaje medio de reducción en el volumen del cerebro desde el inicio hasta los 12 meses fue significativamente menor en los dos grupos Fingolimod que en el grupo de Interferón. En cuanto a la progresión de la discapacidad confirmada fue poco frecuente y no hubo diferencias significativas entre los grupos de estudio [7]. El Fingolimod ha demostrado ser un fármaco seguro; sin embargo, no está exento de efectos adversos, los cuales son reflejo en su mayoría de la linfopenia que usualmente se produce con el uso de este fármaco, así como el hecho de que subtipos de receptores de S1P se expresan en muchos otros tejidos. Los pacientes en tratamiento con Fingolimod tienen mayor riesgo de infecciones virales, especialmente de Varicela Zoster, por lo que la documentación de una respuesta serológica adecuada o inmunización se requiere antes de la terapia. Se han descrito casos de Herpes Zoster diseminado. Las infecciones del tracto respiratorio bajo y nasofatingitis son las más frecuentemente reportadas [8]. Debido al significativo efecto sobre el músculo liso cardíaco, Fingolimod está contraindicado para los pacientes que en un plazo de 6 meses han experimentado enfermedad isquémica coronaria, enfermedad cerebrovascular sintomática o insuficiencia cardíaca, trastornos de conducción como bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, intervalo QT prolongado o tratamiento actual con antiarrítmicos clase I o clase III. La bradicardia es un signo de ocurrencia universal que ocurre generalmente 2 horas posterior al inicio del tratamiento que requiere 247 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. observación clínica durante 6 horas después de la primera dosis de Fingolimod, pero rara vez es sintomática en individuos sin factores de riesgo cardiovasculares [5,9]. Es importante hacer notar que la retina expresa los receptores de S1P. Debido a esto, existe un riesgo de desarrollar edema macular (normalmente reversible) que requiere tratamiento y seguimiento oftalmológico por lo menos durante tres meses para los pacientes tratados. El riesgo de edema macular es mayor en personas con diabetes mellitus o uveítis anterior, estos pacientes deben tener evaluaciones oftalmológicas anuales indefinidamente [5]. Otros eventos adversos potenciales incluyen hipertensión arterial, reducción de la capacidad vital forzada a nivel pulmonar y elevación de las transaminasas [5]. Recientemente se informó un caso de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) en un paciente que recibió Fingolimod por siete meses, sin exposicion previa a Natalizumab [10]. En vista de lo anteriormente expuesto, no se aconseja el uso de este medicamento en pacientes que presentan cualquier tipo de inmunosupresión (infecciosa, farmacológica o genética), ni en pacientes que cursan con infecciones activas, neoplasias malignas en actividad o con daño hepático severo. Tampoco se aconseja su uso en el embarazo por su potencial teratogénico, ni durante el periodo de lactancia, ya que se excreta a través de la leche materna en niveles más altos que en concentraciones plasmáticas. En el caso de que una paciente desee quedar embarazada, se aconseja, de acuerdo a la farmacodinamia, suspender previamente el fármaco con una antelación de 2 a 3 meses [5]. Fingolimod (Gilenya®) es la primera medicación oral aprobada para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple tipo recaída remisión; la dosis recomendada es de 0,5 mg al día. La FDA aprobó su uso en el 2010 como fármaco de primera línea; sin embargo, la agencia europea (EMA) tuvo mayor cautela, aprobándola como fármaco de segunda elección para aquellos pacientes sin respuesta a los tratamientos estándares y para aquellos que presenten una forma agresiva desde su inicio. 248 TERAPIAS ORALES PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE TERIFLUNOMIDA Esta nueva terapia oral es el metabolito primario de la leflunomida, fármaco que se comercializa en Estados Unidos y Europa desde 1998 para el tratamiento de la artritis reumatoide en pacientes adultos[11]. La Teriflunomida ha sido aprobada para su uso como terapia modificadora del curso de la Esclerosis Múltiple en varios países desde el 2012. Su mecanismo de acción es bien conocido: inhibe de manera selectiva y reversible la dihidroorotato deshidrogenasa (DHOH), esta enzima mitocondrial es clave en la síntesis de novo de la pirimidina requerida por los linfocitos de división rápida para sintetizar ADN necesario para la división celular. De esta manera, la Teriflunomida impide la proliferación de los linfocitos estimulados, reduciendo la cantidad de células T y B patogénicas disponibles para migrar hacia el Sistema Nervioso Central. Mediante este efecto citostático, este fármaco tiene el potencial de limitar las respuestas inmunes que pueden contribuir a la actividad de la Esclerosis Múltiple [12]. La Teriflunomida se absorbe rápidamente, con una alta unión a proteínas. La excreción es mayormente biliar por las heces, con un tiempo de vida media de 18-19 días y su eliminación en plasma es bastante lenta, se necesitan meses y hasta dos años para su eliminación completa; sin embargo, podemos reducir la concentración plasmática usando procedimientos de eliminación acelerada con colestiramina (4-8 gr cada 8 horas por 11 días) o carbón activado (50 gr cada 12 horas por 11 días) [12,13]. El tratamiento con Teriflunomida oral es de 14 mg una vez al día; esta dosis reduce significativamente tanto la tasa anual de recaídas, como el riesgo de progresión sostenida de la discapacidad; de igual manera, proporciona beneficios significativos sobre los marcadores de resonancia magnética para carga y actividad de la enfermedad, todo esto demostrado en una serie de estudios fase III que confirman la eficacia y seguridad de este fármaco [14-16]. En el estudio TEMSO (Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral) se incluyeron 1.088 pacientes con Esclerosis Múltiple tipo brote remisión, que fueron asignados de manera aleatoria en una proporción 1:1:1 para recibir placebo, 7mg y 14 mg de Teriflunomida una vez al día, evidenciándose al finalizar el estudio la eficacia de la Teriflunomida, que disminuyó de manera significativa la tasa de recaídas, la progresión de la discapacidad y las pruebas de actividad de la enfermedad por resonancia magnética. 249 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Posteriormente se realizó una extensión de este estudio, manteniendo a los pacientes a los que se administró Teriflunomida con su tratamiento y los que recibieron placebo fueron reasignados aleatoriamente en grupos con Teriflunomida a 7 mg y 14 mg, evidenciándose tasas anuales de recaídas bajas para ambos grupos por el curso de la extensión [14]. Recientemente se publicó el estudio TOWER (Teriflunomida Oral in People with Relapsing Multiple Sclerosis). En este ensayo fase III, se incluyeron 1.169 pacientes, asignados aleatoriamente en tres grupos (placebo, teriflunomida 7mg y 14mg). Al final del estudio, la tasa anual de recaídas fue mayor en los pacientes asignados a placebo (0,50) que en los pacientes con Teriflunomida 14 mg (0,32) o Teriflunomida 7 mg (0,39). En comparación con placebo, Teriflunomida 14 mg redujo el riesgo de acumulación sostenida de discapacidad; sin embargo, a la dosis de 7 mg no hubo efecto importante sobre la acumulación sostenida de discapacidad [15]. Otro interesante estudio es TENERE (Teriflunomide and Rebif), donde se evaluó la efectividad y seguridad de la Teriflunomida frente al Interferón beta 1a subcutáneo (Rebif®). Se incluyeron 324 pacientes en tres grupos aleatorios (1:1:1) que recibieron Interferón beta 1a (44 μg 3 veces a la semana), y Teriflunomida 7mg y 14 mg. En comparación con el Interferón beta 1a, la Teriflunomida a 14 mg día no mostró diferencia significativa en lo que respecta a eficacia, evidenciándose para ambos fármacos la misma tasa anual de recaídas. En este estudio se le aplicó a los pacientes un cuestionario de valoración de satisfacción al medicamento (TSQM), demostrándose mayores puntajes de satisfacción de Teriflunomida frente a Rebif®, entre los parámetros tomados en cuenta estaban la satisfacción global, efectos secundarios y satisfacción en relación a la conveniencia [16]. Por lo general, este medicamento es bien tolerado. Los efectos adversos observados son leves o moderados, siendo los más comunes náuseas, diarrea, elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas (en su mayoría asintomáticas), linfopenia (que ocurre mayormente durante los primeros tres meses de tratamiento y se estabiliza posteriormente), adelgazamiento del cabello (no hay reportes de pérdida total o alopecia), hipertensión arterial y neuropatía periférica [14,15]. Existen dos consideraciones de importancia a tomar en cuenta con la Teriflunomida: la primera, es la contraindicación en pacientes con daño hepático severo; y la segunda, es la prohibición de su uso si se desea un embarazo. La Teriflunomida está incluida dentro de los fármacos con capacidad teratogénica (categoría X), por lo que se debe suspender si existe la intención de buscar un embarazo. 250 TERAPIAS ORALES PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Tomando en cuenta la farmacodinamia de este medicamento, en estos casos es recomendable realizar la eliminación acelerada con colestiramina o carbón activado. Se describe que la Teriflunomida puede excretarse por el semen, por lo que los hombres que deseen tener hijos también deben suspender la medicación. Se desconoce si este fármaco se excreta por la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante el periodo de lactancia [15,17]. Tomando en cuenta lo anteriormente expuesto, la Teriflunomida (Aubagio®) se abre paso como una nueva alternativa de administración oral en pacientes con Esclerosis Múltiple recaída remisión, con un amplio margen de seguridad y similar eficacia a los interferones. DIMETIL FUMARATO (BG12). El Dimetil fumarato es un éster del ácido fumárico con propiedades inmunomoduladoras que se administra vía oral y fue aprobado en Estados Unidos en el 2013 para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple brote remisión. Dimetil fumarato o BG-12 ha demostrado tener efectos beneficiosos en modelos preclínicos, influyendo la neuroinflamación, la neurodegeneración y el estrés oxidativo tóxico. Este efecto parece estar mediado predominantemente por la activación del factor nuclear 1 y 2 generando así una respuesta antioxidante. También puede jugar un papel en la modulación de las respuestas de células inmunes cambiando la diferenciación de células dendríticas, supresión de la producción de citoquinas proinflamatorias o directamente en la inhibición de las vías proinflamatorias.[18] El Dimetil fumarato administrado por vía oral se somete a una rápida hidrólisis y se convierte en su principal metabolito, el monometil fumarato, que es la forma cuantificable en plasma. Los alimentos no modifcan la absorción del fármaco y se recomienda su administración conjunta con la finalidad de mejorar la tolerabilidad y efectos gastrointestinales. La exhalación de CO2 es la vía principal de eliminación de este medicamento; la eliminación renal y fecal son las vías secundarias de eliminación. La vida media del monometil fumarato es corta, aproximadamente una hora, no encontrándose este metabolito circulante a las 24 horas en la mayoría de las personas [19]. 251 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. El estudio DEFINE, publicado en el 2012, demuestra la eficacia de este medicamento contra placebo. En este ensayo se compararon dos dosis de BG-12 oral a 240 mg dos veces al día y 240 mg tres veces al día contra placebo en 1.234 pacientes con Esclerosis Múltiple recurrente remitente. Al finalizar el estudio, se evidenció una reducción relativa de la tasa anual de recaída de 53% para los que se les administró el fármaco dos veces al día, y del 48% para los que lo recibieron tres veces al día en comparación con placebo. La proporción de pacientes con progresión de EDSS sostenido durante el estudio fue menor en los grupos de Dimetil fumarato en comparación con placebo (16% para 240 mg dos veces al día; 18% para 240 mg tres veces al día; y 27% para placebo). De igual manera, los pacientes enrolados en los dos grupos de BG-12 tuvieron significativamente menos lesiones nuevas en resonancia magnética (T2) que aquellos incluidos en el grupo placebo [18]. Otro interesante estudio que evalúa la eficacia y seguridad de BG-12 es el CONFIRM, el cual es un fase III, doble ciego, donde se incluyeron 1.430 pacientes asignados al azar en cuatro brazos : Dimetil fumarato a 240 mg vía oral dos veces al día, tres veces al día; acetato de glatiramer subcutáneo 20 mg día y placebo. Es importante hacer notar que el estudio no fue diseñado ni funciona para probar la superioridad o inferioridad de BG-12 en comparación con acetato de glatiramer. Los resultados demostraron que BG-12, a una dosis de 240 mg dos o tres veces al día, redujo significativamente la tasa de recaída, la proporción de pacientes con una recaída y la actividad de la enfermedad medida por una serie de puntos en los estudios por imágenes de resonancia magnética, en comparación con placebo [20]. A pesar de que ambas dosis de BG-12 tuvieron un efecto significativo sobre la progresión de la discapacidad en el estudio DEFINE, ni BG-12 (en cualquiera de las dosis), ni acetato de glatiramer mostraron un efecto significativo sobre la progresión de la discapacidad en el estudio CONFIRM Un dato importante en este estudio fue la disminución sustancial en el número de nuevas lesiones hipointensas en las imágenes en T1 en los pacientes en los que se administró BG-12. Este hallazgo sugiere que este nuevo fármaco puede reducir la pérdida axonal, un importante sustrato patológico de la discapacidad irreversible en la Esclerosis Múltiple [20]. Entre los eventos adversos más comunes asociados al tratamiento con Dimetil fumarato están la rubefacción y los síntomas gastrointestinales como náuseas, dolor abdominal y diarrea (los cuales fueron reportados como leves o moderados). 252 TERAPIAS ORALES PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE El medicamento no se asoció con un mayor riesgo de infecciones graves, infecciones oportunistas o neoplasias malignas [18,20]. La dosis recomendada de Dimetil fumarato/BG-12 (Tecfidera®) en pacientes con Esclerosis Múltiple tipo brote remisión es de 240 mg vía oral dos veces al día. Dado el perfil de eficacia y seguridad, el Dimetil fumarato emerge como una nueva opción razonable para los pacientes con esclerosis múltiple tipo brote remisión. BIBLIOGRAFÍA 1. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. 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El tratamiento de la EM evoluciona históricamente desde ser basado estrictamente en observaciones clínicas hasta decisiones empíricas determinadas por los viejos maestros en el ocaso del siglo XIX. Durante la primera mitad del siglo XX, mientras el conocimiento sobre patogénesis se acumulaba, existió un hiato en terapias hasta los 60’s con la aparición de ACTH-corticotropina para el manejo de recaídas. El avance fue facilitado en ocasiones de manera fortuita como el descubrimiento de Interferón en 1957 por los investigadores japoneses Yasu-ichi-Nagano y Yosuhiko Kojima de la Universidad de Tokio [1], dándosele el crédito, sin embargo, a un virólogo británico, Alick Isaacs , y un suizo, Jean Lindenmann, quienes publicaron sus hallazgos en foros científicos con difusión más rápida y accesible [2]. Estudios posteriores condujeron a los ensayos terapéuticos que culminaron con el advenimiento del primer agente específico para EM: Interferón beta 1-b en 1993. Este hecho se convirtió también en la compuerta que abrió el paso a la era de los “Medicamentos Modificadores de la Enfermedad” (MME) en los años siguientes, específicamente las diversas dosis de Interferón beta 1-a y Acetato de Glatirámero. La potente quimioterapia Mitoxantrona para casos que se agravan con rápido aumento de discapacidad (y obvio empeoramiento de la enfermedad) y el tratamiento de “segunda línea” o de rescate, Natalizumab, primer anticuerpo monoclonal incluido en el armamentarium moderno, cerraron un ciclo interesante dentro de la farmacoterapia para EM entre 2000 y 2005. A partir de 2010 y en tan solo 3 años, tres moléculas para administración oral, Fingolimod, Teriflunomida y Dimetil Fumarato, son disponibles ofreciendo opciones adicionales para el paciente mientras que el clínico encuentra concomitantemente más desafíos en las decisiones y selección adecuada (individualizada) de las diversas terapias. 255 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. TERAPIAS FUTURAS Mecanismos moleculares y efecto terapéutico. Recientes avances y descubrimientos a través de investigación básica han favorecido la posibilidad de desarrollar estrategias terapéuticas futuras. Áreas para explorar incluyen el papel que la microglia activada juega en la reactivación propia del sistema proinflamatorio Th1 [3], la contribución de la inflamación meníngea y de las estructuras foliculares [4],remielinización [5] y acumulación de hierro en la sustancia gris [6]. Es factible que al identificar algunos de estos mecanismos de terapias dirigidas a modificarlos (o inhibirlos) puedan ser entonces diseñados e investigados. Estudios in vitro sugieren que las estatinas pudieran inhibir lesiones inflamatorias en el SNC a través del efecto sobre la diferenciación celular Th17 [7,8]. Estudios independientes iniciales muestran también que sinvastatin reduce la tasa anual de atrofia total cerebral (43% vs Placebo en un estudio de dos años) [9]. Una “Micropartícula Inmunoestimulante” llamada MIS416 se cree induce efecto antinflamatorio a través de la citoquina regulatoria IL-10. En pacientes en que se estudió tolerabilidad por vía intravenosa, se reportan efectos colaterales tales como cefalea, fiebre, escalofríos y espasmos fueron comúnmente observados en este grupo inicial, por lo que la molécula continúa desarrollándose para un uso humano más tolerable [10]. Eritropoyetina (EPO) que teóricamente promueve sobrevivencia neuronal e incrementa proliferación y diferenciación de células progenitoras se encuentra bajo investigación en animales de experimentación y en EM Secundaria Progresiva [11]. Estudiando un extracto de “Té verde” conocido como “Epigalocatoquin galato” se descubrió que protege roedores contra el desarrollo de Encefalitis Autoinmune Experimental (EAE), por lo que se planean más estudios con este compuesto esperando identificar su estructura molecular y las razones por su efecto neuroprotector [12]. Hidroxiurea es un agente antiviral utilizado como terapia coadyuvante en pacientes infectados con VIH. Su efecto inhibidor viral se extiende más allá del ejercido en retrovirus y abarca hasta la superfamilia herpes incluyendo al Epstein-Barr. Mientras teóricamente 256 pudiera proveer un efecto protector en EM y que esta posibilidad profiláctica tuviera potencial para uso temprano en la enfermedad incluyendo poblaciones pediátricas y juveniles, se decidió estudiar este agente inicialmente en EM Primaria Progresiva [13]. El efecto protector de estrógenos se ha reportado en EAE y en aspectos clínicos y de resonancia magnética (RM) en mujeres con EM. Pacientes tratadas con estrógenos han reportado mejoría en cognición. Estudios encaminados a determinar la magnitud y veracidad de estos efectos se realizan en la actualidad [14]. Masitinib es un inhibidor de mastocitos. En un estudio piloto realizado en pacientes con formas progresivas se notaron mejorías en ciertos aspectos funcionales, pero también efectos adversos severos o serios incluyendo astenia y edema [15]. Modificaciones a la molécula aplican para obtener mejor tolerabilidad. Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab (molécula quimérica) y Ocrelizumab (molécula humanaizada) reducen considerablemente las cuentas de linfocitos-B y con ello disminuyen su acción destructora de oligodendrocitos y mielina por la producción de autoanticuerpos. Estos efectos inmunitarios tienen un valor comprobado en formas remitentes/recurrentes y en Neuromielitis Optica o Enfermedad de Devic [16]. Su probable alcance terapéutico de protección axonal en EM Secundaria Progresiva se encuentra bajo investigación con administración combinada por vía intravenosa e intratecal. Numerosos parámetros se utilizan en estos ensayos terapéuticos ―además de los habituales: EDSS, RM, etcétera― como biomarcadores de destrucción cerebral y medular, cuentas de células-B en sangre y en LCR y respuestas inmunológicas al virus Epstein-Barr en LCR [17]. Ofatumumab es una inmunoglobulina-G subclase-1 perteneciente a una generación más avanzada del anticuerpo monoclonal anti-CD20 que reduce rápida y significativamente la cantidad de células B, induciendo su apoptosis a través de un mecanismo molecular nuevo. El grado de citotoxicidad de Ofatumumab es más bajo así como el riesgo inmunogénico comparándolo con Rituximab y Ocrelizumab. Un estudio Fase II, utilizando placebo y dos infusiones administradas por dos semanas, mostró un buen perfil de seguridad para el medicamento mientras que se redujeron significativamente el número de 257 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. lesiones nuevas por RM en pacientes con EM Remitente Recurrente (EMRR) [18]. Daclizumab,un anticuerpo monoclonal anti-receptor IL-2, ha sido utilizado desde 1997 en la prevención de rechazo en trasplante renal y ha sido estudiado en EM en ensayos fase II y III. Específicamente, el anticuerpo interactúa con la cadena alfa del receptor IL-2 y, al inhibir la señal, reduce la proliferación de células activadas, favorece la lisis de células T autólogas y la expansión de células CD56+NK. El medicamento se administra de manera conveniente: 1-2 mg/kg por vía subcutánea cada 2 semanas. Estudios Fase II (contra placebo) en pacientes con EMRR han mostrado reducción de lesiones activas detectadas por RM entre 54% y 72%. Un estudio Fase III usando Interferón Beta 1-a:30 mcg por víaIntramuscular una vez a la semana como comparador, se está llevando a cabo y se encuentra en sus etapas finales [19]. El perfil de seguridad de este anticuerpo es adecuado, ya que se ha utilizado en la prevención del rechazo de trasplante renal por cerca de dos décadas. Diversas versiones de esfingosina-1-fosfato: (SiP)-1 y (SIP)-5, molécula moduladora del receptor de superficie de linfocitos marcados con el receptor de quemoquina CCR7. La molécula motiva la internalización del receptor dentro de la célula, perdiéndose de esta manera la señal de gradiente molecular para tráfico de los linfocitos dentro de los ganglios linfáticos, quedando atrapados dentro de ellos. La base teórica de esta propuesta es la disminución de poblaciones de linfocitos-T circulando en la periferia y que acarrean consigo el mensaje ofensivo hacia las estructuras del SNC. La primera generación de estas moléculas constituida por Fingolimod, aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en EE.UU. y por la European Medicines Agency (EMA) en 2010, después de pasar exitosamente dos estudios rigurosos Fase III. El período de lavado de esta versión es igual o menor a ocho semanas. Las nuevas versiones, incluyendo Siponimod se estudian en EMRR y en la formas progresivas, administrado por vía oral [20, 21], actúan como regulador selectivo del receptor esfingosina-1-fosfato tipos 1 y 5. Esta formulación tiene una capacidad de lavado más rápida (siete días) e impacto sistémico menor. 258 TERAPIAS FUTURAS Idebenone es una quinona antioxidante similar a la coenzima Q-10 y tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. Estudios en animales administrando oralmente coenzima Q-10 marcada, logran detectar posteriormente en los especímenes post-mortem del SNC. El efecto antioxidante se cree pudiera ser positivo para modulación autoinmune protegiendo contra neurodegeneración (posible mecanismo de acción). Se planean estudios para evaluar y confirmar o descartar esta hipótesis [22]. Ibudilast (MN-166) es una molécula de bajo peso inhibidor de la fosfodiesterasa-4 y fosfodiesterasa-10 y del “factor de migración macrofágica”, suprimiendo de esta manera citoquinas proinflamatorias incluyendo IL-1B, IL-6 y Factor de Necrosis de Tumor-alfa. Se puede administrar oralmente por lo que su potencial en el tratamiento de EM luce atractivo [23]. La posibilidad de Vacunación con células-T como terapia para EM ha sido investigada y considerada por cerca de dos décadas. El principio envuelve inmunoterapia personalizadas utilizando linfocitos-T autólogos CD4/CD8 identificados en muestras de sangre periférica que reaccionan contra líneas de proteína básica de la proteína en el laboratorio. Estos linfocitos son aislados en cultivos e irradiados con técnicas especiales ex vivo. La irradiación atenúa la conducta de ataque a la mielina por estas células. Al ser reinoculados, los linfocitos atenuados en cuánticas de millones a través de inyecciones subcutáneas de pequeño volumen administradas repetidamente eventualmente remplazarán a los patógenos circulantes, extinguiéndose posteriormente por apoptosis. Estudios en pacientes con EMRR utilizando la versión Tovaxin® no han pasado de Fase II con resultados modestos y sin usar parámetros de RM [24].Ensayos terapéuticos con una versión más avanzada, T-Celna® (Imileclencel-T) se han iniciado en EM Secundaria Progresiva [25].Subsecuente a los hallazgos de Correale et al [26] mostrando efecto “protector” de infecciones parasitarias en el sistema inmunitario de pacientes con EM, estudios terapéuticos aleatorizados controlados (TRIOMS) se han diseñado utilizando material extraído de huevecillos de Trichuris suis [27]. 259 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Otras observaciones referentes a la llamada “teoría higiénica” han aflorado, como el caso de la vacuna con el bacilo Calmette-Guérin (BCG) utilizada en la profilaxis de tuberculosis, pero que reduce significativamente el número de lesiones en T1 activas reforzadas por la administración de gadolíneo intravenoso en pacientes con Síndrome Clínicamente Aislado [28]. El mecanismo de acción de BCG en este caso se desconoce, pero los autores aducen uno semejante al producido por los hallazgos de Correale: formación de vías pleiotróficas por competencia antigénica y redirección del tráfico de células-T autoreguladoras. Vacuna con BCG se administra subcutáneamente a la dosis de 0.1 ml (1 mg/ML). Se requieren estudios adicionales para evaluar esta posibilidad. La proteína Nogo-A ha sido identificada como potente inhibidora del crecimiento neurítico restringiendo de esa manera la posibilidad de regeneración axonal [29]. Su sobreproducción dentro de la cascada molecular de la EM favorece pérdida axonal y neurodegeneración. Nogo-A juega un prominente papel en enfermedad progresiva. Estudios utilizando un anticuerpo anti Nogo-A administrado por vía intravenosa se encuentran en proceso activo [30]. LINGO-1 es otra molécula íntimamente relacionada con Nogo-A ya que interactúa con su receptor y se expresa selectivamente en neuronas y oligodendrocitos. LINGO-1 regula de manera negativa la diferenciación de oligodendrocitos y mielinización, supervivencia neuronal y regeneración axonal. Se propone un bloqueador (potencialmente un anticuerpo) anti-LINGO-1 como terapia neuroprotectora [31]. Interferón Beta 1-a administrado a la dosis de 30 mcg por vía intramuscular una vez a la semana ha sido comercialmente disponible desde 1995 para el manejo del Síndrome Clínicamente Aislado y EMRR. La FDA tiene bajo revisión un interferón beta 1-a pegilado (PegIFN beta; Plegridy) para EMRR. El proceso de pegilación consiste en la agregación de glicol polietileno covalente en forma de cadenas de polímero a la molécula del Interferón. El compuesto resultante prolonga la vida media del Interferón con adecuada eficacia, ya que administrado en dosis de 125 mcg subcutáneamente dos veces al mes, produce un efecto significativo en reducción de recaídas (36% comparación de Placebo) y en la actividad de la RM [32]. 260 Comentarios Finales TERAPIAS FUTURAS Terapias futuras están supeditadas al avance del conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad y frecuentemente a los hallazgos en animales de experimentación. Algunos de estos agentes potenciales son anticuerpos monoclonales. Algunos actúan como moduladores interfiriendo con secuencias inmunológicas específicas favoreciendo neuroprotección, mientras otros se dirigen a regular ciclos de vida y comportamiento celular (Tablas 1 y 2). Otras posibilidades terapéuticas que se exploran tienen un propósito más general al estimular indirectamente vías coadyuvantes del mecanismo inmunológico como acontece dentro del concepto de la “teoría higiénica”, v.g. efecto “protector” de parasitosis y de la vacuna de BCG. El futuro del tratamiento de la EM es prometedor por el número de agentes que se vislumbran en el horizonte, pero todos tienen que ser sometidos a los desafíos de las diferentes fases de los ensayos terapéuticos. La historia final para estos agentes no se escribirá hasta que no se determinen resultados positivos en eficiencia, eficacia y seguridad, para cada uno de ellos. Tabla 1. TRATAMIENTOS POTENCIALES FUTUROS AGENTE MDA Eritropoyetina (EPO) Promueve diferenciación de células progenitoras * Estatinas Micropartícula Galato Epigalocatequin Hidroxiurea Estrógenos Masitinib Rituximab,Ocrelizumab,Ofatumumab Daclizumab Antinflamatorio * Antinflamatorio * Neuroprotector * Antiviral (anti-VEB) Neuroprotector * Inhibidor de Mastocitos AMC anti-CD20 AMC anti-IL-2 MDA = Mecanismo de Acción. AMC = Anticuerpo Monoclonal * Mecanismo de Acción teórico o desconocido. 261 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Tabla 2. TRATAMIENTOS POTENCIALES FUTUROS AGENTE MDA Siponimod Esfingosina 1-Fosfato (S1P)-1 y (S1P)-5 modulador de receptores celulares. Idebenone Quinona antioxidante * Ibudilast Inhibidor de migración macrofágica. Tovaxin®, Tcelna® Vacuna de células-T atenuadas Interferón Beta 1-a Pegilado Inmunomodulador Huevos de Trichuris suis Inmunomodulador * Bacilo de Calmette-Guérin Inmunomodulador * Anti-Nogo-A Neuroprotector * Anti-LINGO-1 Neuroprotector * MDA = Mecanismo de Acción. * Mecanismo de acción teórico o desconocido. BIBLIOGRAFÍA 1. Nagano Y, Kojima Y. Inhition de l’infection vaccinale par un facteur lievide dans le tisu infecté par le virus homologue. CR Seances Soc 1958;152(11):1627-1629. 2. Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference . I. The Interferon. Proc R Soc Lond Biol Sci 1957; 147(927):258-267. 3. Beneviste EN. Role of the macrophages/microglia in multiple sclerosis and experimental allergic encephalomyelitis. J Mol Med (Berl) 1997; 75,165-173. 4. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, et al. Detection of ectpic B-cell folicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004; 14, 164-174. 5. 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Limiting multiple sclerosis related axonopathy by blocking Nogo receptors and CRMP-2 phosphorylation. Brain 2012;doi:10.109/brain/aws100. Epub 2012. 31. Mi S, Pepinsky RB, Cadavid D. Blocking LINGO-1 as a Therapy to Promote CNS Repair: From Concept to the Clinic. CNS Drugs 2013;27(7): 493-503. 32. Reuss R. Pegylated interferon beta 1-a in the treatment of multiple sclerosis-an update. Biologics: Targets and Therapies, 2013; volume 2013; 293: 131-138. FALLA DE TRATAMIENTO O RESPUESTA SUBÓPTIMA EN PACIENTES CON EM CRITERIOS DE FALLA DE TRATAMIENTO o RESPUESTA SUB-OPTIMA EN PACIENTES CON EM. CONSENSO GRUPO VECTRIMS Establecer los criterios de falla de tratamiento en Esclerosis Múltiple (EM) resulta muy controvertido. El propósito del Grupo VECTRIMS en la elaboración de esta estrategia a seguir se rige por medicina basada en la evidencia y la experiencia de este grupo venezolano, con el fin de lograr la mejor respuesta con los medicamentos establecidos para lograr modificar el curso natural de la EM. Los diferentes consensos publicados, y otros presentados en eventos [1-8], se orientan a la monitorización de la respuesta al tratamiento en la determinación de: 1. Los Brotes o Recaídas como un marcador clínico de actividad. 2. La determinación de la puntuación expandida de Kurtzke del estado de discapacidad (EDSS) como la escala establecida, donde el incremento de un punto es considerado como significativo en la valoración neurológica, siempre y cuando estos valores no estén determinados por alguna otra condición médica, fiebre o durante un brote. 3. Evaluación de la RM cerebral con Gadolinio (Gd) al detectar aumento de actividad con dos a mas lesiones hiperintensas en T2 y en Flair, así como imágenes en T1 que realzan con Gd, guardan estrecha relación con la actividad clínica evaluada por las recaídas y la discapacidad. Siguiendo lo aprobado por medicina basada en la evidencia en la indicación de medicamentos para los diferentes tipos de formas clínicas de la EM: - EMRR a EMSP, se justifica cambio de Interferón Beta 1a IM o de Acetato de Glatiramer a Interferón Beta 1a SC o a Interferón Beta 1b SC. - En EMRR, se autoriza cambio de Interferones al Acetato de Glatiramer y viceversa en caso de intolerancia al medicamento (lesiones en piel, síndrome gripal, etcétera.). En los casos de aumento de enzimas hepáticas con Interferón beta, cambiar a Acetato de Glatiramer, cuando exista buena evolución y óptima respuesta al tratamiento. No está demostrado el beneficio en el cambio de tratamiento entre Interferones y Acetato de Glatiramer cuando se concluye que exista falla de tratamiento. 264 265 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. FALLA DE TRATAMIENTO O RESPUESTA SUBÓPTIMA EN PACIENTES CON EM Recientemente, Wingerchuk y Carter [9] reportan algunas consideraciones a determinar si existe o no falla de tratamiento, como son: evaluar si existe actividad de la EM, con frecuencia y severidad de las recaídas, recuperación y grado de discapacidad, incluyendo el aumento del deterioro cognitivo. La presencia de lesiones que realzan con gadolinio (Gd) en cerebro y cordón espinal, agregando la determinación del aumento o aparición de atrofia cerebral. Factores propios del paciente como tolerabilidad y toxicidad del medicamento que recibe, así como el cumplimiento de la adherencia III.- ACTIVIDAD EN RESONANCIA MAGNÉTICA (RM). En los pacientes con EMRR que no exista buena respuesta al tratamiento, los miembros del Grupo VECTRIMS presentamos los criterios de falla de tratamiento establecidos por dicho grupo de trabajo: I.- CLINICOS EM R-R. EDSS: 0 a 6.5 puntos. Respuesta subóptima al tratamiento previo con Interferón Beta, Acetato de Glatiramer, Natalizumab o Fingolimod 1- 2 brotes y el incremento de un punto en la EDSS durante el año previo Considerar CAMBIOS si continúan los brotes, igual o más que al inicio del tratamiento, en los primeros seis meses de iniciarlo. No considerar cambio de tratamiento en los primeros 6 meses de iniciar cualquiera de las terapias, siempre y cuando no tenga brotes seguidos II.- 266 No utilizar el EDSS que tiene durante el brote Aumento anual del EDSS en un punto si es menor a 3.5 puntos de 0.5 si el EDSS es mayor de 3.5 puntos. y Aumento de actividad en T2 y Flair o Gd positivo después de un brote o recaída, se debe realizar cambio de medicación. Aumento de lesiones en T2 y Flair en cerebro. Especial atención al aumento en tallo cerebral y cordón espinal. Aumento de lesiones T1 en cerebro de agujeros Negros (Black Hole) determinan daño axonal. Aumento mantenido de la atrofia cerebral No considerar cambio de tratamiento con un solo brote sin cambios en RM. En los casos que no exista clínica de recaída-remisión, ni deterioro progresivo y la RM demuestra aumento de carga lesional o una lesión que capta gadolinio, aun no existe consenso de criterio de cambio de tratamiento. Se sugiere esperar. IV.- EMRR AGRESIVA o DE RÁPIDA EVOLUCIÓN. EMRR grave de evolución rápida definida, con dos o más brotes incapacitantes en el último año. Incremento de un punto en la EDSS si previamente es menor a 3.5 puntos, o incremento de 0.5 puntos en la EDSS si estaba entre 3.5 a 5.5 en el último año. RM: más de dos lesiones nuevas en T2 y una o más lesiones que captan Gd. DISCAPACIDAD 267 NEUROREHABILITACIÓN GENERAL ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. V. IMPORTANTE EVALUAR. Vigilar adherencia Que el medicamento no sea efectivo. Que tenga efectos adversos intolerables. No existe evidencia que avale el cambio de dosis bajas a dosis altas de Interferones. Se sugiere cambio de Interferón a Acetato de Glatiramer y viceversa, si hay intolerancia por efectos adversos y buena evolucion clínica y de imágenes. Si hay cambio de EMRR a EMSP y está recibiendo Avonex o Copaxone debe cambiar a Betaferon o Rebif que son los aprobados en EMSP. Las variables clínicas, brotes y discapacidad determinan la respuesta al tratamiento. La RM es una prueba complementaria para la toma de decisiones terapéuticas de gran importancia en esta evaluación. RM con una lesión T1 que realce con Gadolinio y/o más de dos lesiones T2 nuevas respecto de la RM realizada 1-2 años antes indica mala respuesta al tratamiento. La RM puede ser el criterio que determine la opción terapéutica cuando la clínica no es concluyente. El objetivo principal es prevenir la discapacidad. BIBLIOGRAFIA: 1. Carrá A. Definiendo falla terapéutica: Implicaciones y Acciones. VII Reunión Latinoamericana en Esclerosis Múltiple. Marzo 3 del 2010. 2. Horga A., Castillo J., Rio J., Tintoré M., Auger C., y col. Estudio observacional sobre la efectividad y seguridad del Natalizumab en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Rev. Neurol 2011; 52(6): 321-330. 3. Miller A. Desayuno Conferencia Meeting AAN 2011. 4. Tintoré M. Detecting therapeutic response using early clinical signs and MRI. ECTRIMS 2011. Oct. 20 del 2011 5. García Merino A., Fernández O, Montalbán X., Andrés C., y Arbizu T. Documento de consenso de la Sociedad Espanola de Neurología sobre el uso de medicamentos en esclerosis múltiple: escalado terapéutico. Neurología. 2010;25(6):378—390 6. Río J, Nos C, Tintoré M, Borras C, Galan I, Comabella M, et al.Assessment of different treatment failure criteria in a cohortof relapsingremitting multiple sclerosis patients treated with interferon beta: implications for clinical trials. Ann Neurol.2002; 52:400-6. 7. Healy B., Glanz B., Stankiewicz J.,Buckle G., Weiner H., and Chitnis T. A method for evaluating treatment switching criteria in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis.2010;16(12):1483–1489. 8. Prosperini L, GiannıC, Leonardi L, De Giglio L, Borriello G, Simonettan & col. Escalation to natalizumab or switching among immunomodulators in relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal. 2012; 18(1):64-71 9. Wingerchuk,DM. and Carter JL.Mayo Clin. Proc. 2014;89(2):225-240 268 NEUROREHABILITACIÓN GENERAL Dra. Clara Isabel Ramirez La rehabilitación es una parte importante del manejo integral del paciente con Esclerosis Múltiple (EM), desde el momento del diagnóstico, hasta la muerte. La meta del equipo de rehabilitación es mejorar la calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad. Se necesita un equipo interdisciplinario para realizar una adecuada neurorehabilitación, que debe estar conformado por enfermeras, terapistas físicos y del lenguaje, terapista ocupacional, psicoterapeuta, trabajador social, terapista recreacional [1]. La responsabilidad de cada uno de ellos es como sigue: - Enfermeras: Soporte con la disfunción intestinal, vesical y sexual, ayuda con la nutrición y las terapias, cuidados de la piel y adecuado seguimiento. - Terapista físico: Mejorar la fuerza y tono muscular, ayudar con el equilibrio y la coordinación, manejo de la fatiga, ayuda con la movilidad en la cama y la deambulación. - Terapista del lenguaje: Ayudar con la disfasia, disartria y establecer estrategias de comunicación. - Terapista ocupacional: Mejorar la fuerza, el tono y la coordinación en los miembros superiores, enseñar a conservar energía, manejar la fatiga y evaluar el uso de sillas de ruedas. - Trabajador social: Identificar los recursos, soporte y consejo familiar. - Psicoterapeuta: Interviene cuando el paciente presenta trastornos del afecto como ansiedad y depresión o cambios de la personalidad. Si existe deterioro cognitivo realiza rentrenamiento cognitivo y facilita la adaptación. Enseña estrategias para mejorar la calidad de vida, soporte a la familia y al cuidador. Terapia recreacional: Ayudar a la búsqueda de intereses, practicar y desarrollar habilidades, aumentar la motivación [1]. 269 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. NEUROREHABILITACIÓN GENERAL El abordaje rehabilitador contempla varias áreas, como fisioterapia, terapia ocupacional, logopedia y la indicación y adaptación de varias ortesis y ayudas técnicas. No es un tratamiento estático, sino dinámico, y debe modificarse en función de los cambios conseguidos en cada paciente [2]. Un programa de rehabilitación es diseñado luego de conocer las necesidades individuales del paciente dependiendo del tipo y severidad de los síntomas y el grado de deterioro. El compromiso tanto de la familia como el paciente es vital para el éxito del programa. La revisión de los estudios sugiere que la terapia con ejercicios puede ser beneficiosa para los pacientes en términos de entrenamiento físico, mejorar actividades de la vida diaria (AVD), dando como resultado mejoras en su estado emocional. En particular, los ejercicios aeróbicos parecen ser una herramienta prometedora para los pacientes, porque podrían influir positivamente tanto en la capacidad para el ejercicio como en la actividad física diaria. Los pacientes deben ser animados para realizar ejercicios diariamente o al menos 2-3 veces por semana en un programa de ejercicios físicos bajo supervisión de un especialista [3]. Los pacientes con EM sufren de síntomas que incluyen pérdida de la función, fatiga, debilidad muscular, espasticidad, ataxia, disfunción cognitiva y depresión. Se ha estimado que entre 65-87% de las personas con EM tienen algún tipo de desequilibrio o deterioro en la movilidad que impacta su calidad de vida. Entre otros síntomas, la movilidad reducida y la fatiga son unos de los más importantes problemas. Cerca de un 85% de pacientes con EM reportan dificultades para caminar [4]. Los ejercicios regulares tienen diferentes beneficios para los pacientes, porque ellos: - Son útiles en el manejo de los síntomas severos. Además, evidencia reciente sugiere que la marcha alterada por la enfermedad puede llevar al aumento de la fatiga. En individuos con EM, la depresión, ansiedad y estrés, son mayores que en individuos sanos. - Ayudan a mantener la capacidad funcional. - Son importantes para mejorar el estado psicológico. - Complementan los efectos de los medicamentos usados para el tratamiento. Estos beneficios podríamos clasificarlos como: -Beneficios físicos: El entrenamiento mantiene la función muscular e incrementa la resistencia. Previene la osteoporosis. Mantiene el peso. Mantiene o mejora la flexibilidad [3]. -Beneficios psicológicos: El ejercicio regular ayuda a mejorar la autoestima, fortalece la eficacia del trabajo físico, es agradable, y ayuda a mantener el espíritu [3]. -Beneficios en la salud en forma global: El ejercicio mantiene la salud y previene contra enfermedades crónicas como hipertensión, enfermedad coronaria o diabetes mellitus. El ejercicio puede ser una estrategia prometedora para activar los mecanismos de reparación cerebral y puede ser un factor protector para deterioro cognitivo en pacientes con EM. 270 Las terapias complementarias tienen beneficios en estos pacientes y han sido ampliamente recomendadas. Recientemente, algunos investigadores han demostrado que el ejercicio es una terapia de bajo costo, que ha logrado el reconocimiento como método positivo y realista para pacientes con EM [4]. Por ejemplo, Mostert and Kesselring (2005) reportaron mejora del umbral aeróbico, ritmo de trabajo, y nivel de actividad de los pacientes luego de 4 semanas de entrenamiento aeróbico. Además, el entrenamiento aeróbico, acuático, ciclismo y entrenamiento en resistencia puede ser beneficioso para pacientes con EM. Por otra parte, cambios cognitivos que afectan la calidad de vida, y otros como fatiga y alteraciones en el estado de ánimo presentes en EM, pueden ser aliviados por la actividad física o el yoga. El yoga es una ciencia india antigua y se considera que su práctica incrementa la salud física y mental mediante la mejora de la función cardiovascular, respiratoria y otras capacidades. Las posturas del yoga pueden ser usadas con éxito para disminuir la fatiga, espasticidad, promover la relajación muscular y mejorar el estado de ánimo [4]. 271 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. La meta de la rehabilitación es ayudar al paciente a regresar al mejor nivel de función e independencia posible, que involucra la calidad de vida, física, emocional y socialmente. A fin de ayudar a alcanzar las metas de los programas de rehabilitación, se deben incluir ejercicios y actividades que mejoren las habilidades motoras, restaure las AVD, y ayuden al paciente a alcanzar la máxima independencia, así como el manejo y control intestinal, vesical, el uso de dispositivos útiles como bastones, abrazaderas y andaderas, métodos para mejorar las habilidades de comunicación en pacientes con trastornos del lenguaje, y el reentrenamiento cognitivo profesional. También hay que adaptar el ambiente en el hogar para facilitar la función, seguridad, accesibilidad y movilidad del paciente [3]. La rehabilitación física es una medida importante para que los pacientes acepten su enfermedad y para favorecer su independencia por más tiempo. Uno de los objetivos primarios de la rehabilitación es mantener y mejorar la independencia funcional [3]. Existen aspectos clínicos específicos que ameritan un entrenamiento especial: Fatiga e intolerancia al calor: Realizar un programa de ejercicio aeróbico de leve a moderado que alterne periodos de descanso de 15-30 minutos; diseñar técnicas para reducir el gasto energético que se logra con una correcta ortetización y control de la espasticidad. Incluso los pacientes en sillas de ruedas pueden beneficiarse de un programa bien diseñado de ejercicios que reduce el riesgo de las úlceras de decúbito. Alrededor del 50% de los pacientes experimentan fatiga intensa y otros síntomas neurológicos cuando se exponen al calor. Pueden tener una pérdida funcional significativa secundaria a fiebre, elevada temperatura ambiente o durante la realización de un ejercicio físico intenso que incremente la temperatura corporal, por lo que será importante efectuar un control de la temperatura ambiental (el aire acondicionado puede ser terapéutico en estos pacientes), también pueden beneficiarse de hidroterapia con una temperatura del agua recomendada entre 24 y 27,5 °C y prendas de vestir de crioterapia para reducir la temperatura corporal [1,5]. 272 NEUROREHABILITACIÓN GENERAL Espasticidad: La espasticidad se define como un aumento del tono muscular que produce rigidez, dependiente de los reflejos tónicos de estiramiento. Así, el paciente percibe una rigidez continua a la que se pueden sobreañadir, con posibles exacerbaciones, espasmos en extensión o flexión, a veces dolorosos en las zonas afectadas. Puede causar dolor, trastornos de la marcha, trastornos esfinterianos (que afectan notablemente la calidad de vida) y alteración de algunos movimientos, y por lo tanto, problemas en las actividades de la vida diaria del paciente, lo que puede implicar con el tiempo un grado de discapacidad considerable [23,24]. La espasticidad se puede localizar en un único grupo muscular o ser generalizada y afectar así a varios grupos musculares. Los grupos musculares más afectados suelen ser la musculatura antigravitatoria de las extremidades. Las posturas anómalas que se observan con mayor frecuencia implican a los miembros superiores en flexión y aducción, así como a los miembros inferiores en actitud de extensión, aducción y rotación interna [6-8]. La variabilidad de la sintomatología de la espasticidad se explica por la distinta localización de las áreas afectadas en el SNC en esta enfermedad [9]. En relación con la evolución de la espasticidad, se valoran cuatro fases que se han definido bien en la publicación de Vivancos-Matellano y colaboradores, y que son determinantes para establecer tratamiento [9]: Fase inicial de la espasticidad: Se debe al aumento del tono muscular y se define en la exploración clínica como el estado de aumento de la tensión de un músculo cuando se alarga de forma pasiva por exageración del reflejo muscular de estiramiento. Fase de actitud viciosa: Los pacientes presentan desequilibrio muscular por predominio de la espasticidad en determinados grupos musculares y es clásico el predominio de los flexores plantares y varizantes del pie, de los aductores y flexores en la cadera y de los flexores de codo, muñeca, y dedos en la extremidad superior [10]. Fase de retracción muscular: Al persistir la actitud viciosa, se produce un crecimiento desigual entre grupos musculares agonistas y antagonistas que conduce a la estructuración de esta actitud por falta de acomodación de los sarcómeros, que son incapaces de conseguir el crecimiento muscular normal [11]. 273 NEUROREHABILITACIÓN GENERAL ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Fase de deformidades osteoarticulares: Se observa con más frecuencia en niños ―en espasticidad secundaria a parálisis infantil―, dado que se encuentran en etapa de crecimiento óseo. La prevalencia de espasticidad en pacientes con EM es variable. Se estima que entre el 40 y el 84% de los pacientes presenta espasticidad de distintos grados de gravedad [12,13]. La espasticidad puede ser leve y compensar en parte la alteración funcional ocasionada por el déficit motor. En casos graves podrá agravar la discapacidad en la movilidad, ser responsable de dolor e incrementar la pérdida funcional. El tratamiento incluye las movilizaciones articulares pasivas, asistidas o libres (según sea el grado de disfunción neurológica) para prevenir contracturas articulares, ejercicios de estiramiento y posturas inhibitorias. La crioterapia y la estimulación eléctrica también pueden ayudar a reducir la espasticidad [1,5]. La rehabilitación es fundamental en el abordaje de la espasticidad en la Esclerosis Múltiple, tanto focal como generalizada, desde su inicio y durante todas las etapas evolutivas de la enfermedad. Debe ser un tratamiento integrado y coordinado con los tratamientos farmacológicos de la EM y concebido por un equipo multidisciplinario. Estrategias: 1. Prevenir déficits secundarios: contracturas articulares derivadas de la espasticidad. 2. Entrenar nuevas habilidades para que el paciente pueda mantener una función (potenciar sistemas sanos o la capacidad funcional de los afectados). 3. Compensar con ayudas técnicas sistemas que no se puedan reeducar. 4. Instruir al cuidador para que realice el correcto manejo del paciente (estimulando la autonomía de este). Tipos de intervenciones: 1. Fisioterapia. 2. Terapia ocupacional. 3. Logopedia. 4. Ortesis y ayudas técnicas. En la Tabla I se muestra un resumen de los tratamientos basados en medicina física y rehabilitación [14]. Se recomienda adaptar la rehabilitación a las distintas circunstancias que la evolución de la enfermedad condiciona en cada paciente, considerando que en algún caso la intervención sobre un déficit puede empeorar otro. En España se realizó un documento de consenso de expertos en EM, que fue validado en su fase final por el Grupo de Enfermedades Desmielinizantes de la Sociedad Española de Neurología, sobre el manejo de la espasticidad, tomando en cuenta las categorizaciones sobre niveles de evidencia (NE) y grados de recomendación (GR), siguiendo los criterios del Sistema Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) modificado, que se caracterizan por permitir clasificar la calidad de la evidencia científica disponible y graduar la fuerza de las recomendaciones con sencillez y transparencia. También utilizaron el sistema de categorización del Centro de medicina basada en la evidencia (CMBE) de Oxford. Dando como resultado una serie de recomendaciones que se mencionan a continuación: [14]. 274 Recomendación Técnicas de fisioterapia Técnicas de base Rango de movimiento NE GR Se recomienda aplicar estrategias de rehabilitación con el objetivo de optimizar la función y minimizar la discapacidad secundaria debida a espasticidad. En espasticidad focal, mediante un programa de rehabilitación especializada junto con los bloqueos neuromusculares focales. En espasticidad generalizada, con un programa de rehabilitación especializada. 4 D/V Se recomienda iniciar técnicas de rango de movimiento, lo más pronto posible en el caso de las articulaciones con riesgo de restricción completa. Estas movilizaciones articulares mediante el empleo de una fuerza ajena al paciente deben realizarse correctamente para no favorecer la aparición de osificaciones de partes blandas 4 D 275 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Estiramiento Técnicas de Base Fortalecimiento Aplicación de agentes físicos 276 NEUROREHABILITACIÓN GENERAL Debe mantenerse el estiramiento a fin de impactar en la espasticidad: con técnicas manuales podemos mantener el estiramiento durante más de un minuto, o bien podemos realizar un estiramiento prolongado (horas) mediante una férula. Los estiramientos de la musculatura espástica son la modalidad terapéutica más utilizada y su efecto en el tono muscular oscila entre los 30 minutos y las 6 horas [12]. Se recomienda iniciar de forma precoz con programas de fortalecimiento orientados a optimizar la fuerza de los músculos espásticos y evitar que el programa de fortalecimiento aumente la fatiga del paciente. Presión La presión suave puede ser un complemento para mejorar el estiramiento de los músculos y el rango de movimiento de la articulación [12] Crioterapia Se recomienda la natación o la actividad física en piscinas frías (26,6-27.7 ºC) para estirar activamente los músculos espásticos y mantener o aumentar la resistencia. La aplicación local de frio puede recomendarse para obtener un alivio temporal en los espasmos y la espasticidad de músculos localizados. Los primeros estudios sobre prendas frías resultan prometedores en términos de la reducción a corto plazo de la espasticidad. Se utilizan distintos protocolos, pero básicamente los tiempos de aplicación de frio varían de 15 a 30 minutos y el efecto antiespástico obtenido dura de 30 minutos a 2 horas tras su aplicación. En algunos pacientes se puede observar la desaparición total de la espasticidad durante unas 10 horas después de un baño frio. Siempre que sea posible, se efectuará una sesión de fisioterapia tras la sesión de crioterapia para permitir una rehabilitación más activa {21] Aplicación de Termoterapia No se recomienda el uso de calor para tratar la espasticidad en pacientes con EM Vibroterapia Actúa por su efecto inhibidor sobre el reflejo miotático. Se utiliza en espasticidad muy precoz, muy localizada y molesta (flexores de muñeca y dedos o tríceps sural). Otros autores refieren que no se ha demostrado que el tratamiento de vibración del cuerpo aporte efectos sobre la espasticidad en pacientes con EM [25] Hidroterapia Hay evidencia de que el uso de la hidroterapia puede producir una disminución significativa de la gravedad de los espasmos [22]. agentes físicos 4 4 D Métodos neuromotores Se recomienda basar la indicación de estas técnicas neuromotoras en función de la destreza del fisioterapeuta y de la fase evolutiva del paciente. Electroestimulación Su uso es controvertido, aunque algunos estudios señalan que tiene eficacia temporal (2-24h). La estimulación, tanto de la musculatura agonista como de la antagonista, puede reducir la espasticidad [12] Terapia ocupacional Se recomienda la prescripción de entrenamiento y uso de tecnología asistencial de las extremidades superiores e inferiores para optimizar la función en individuos cuya espasticidad ha resultado en limitaciones y discapacidades tratables. Ortesis y ayudas técnicas Las ortesis son útiles tanto en la prevención y en la corrección de limitaciones o deformidades articulares como para compensar la paresia. Con su uso, sobre todo nocturno, se pretende mantener una alineación articular correcta y el estiramiento de los músculos espásticos. La aplicación aislada de ortesis no está indicada en casos de espasticidad aguda o en aquellos pacientes con lesiones cutáneas [25] Tratamiento quirúrgico Se recomienda que estos procedimientos solo se consideren en los individuos cuidadosamente seleccionados refractarios a otras estrategias de manejo D/V 4 4 D/V D/V 4 D/V 277 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. En conclusión, la espasticidad es un síntoma crónico que puede causar dolor, espasmos, trastornos de la marcha, alteraciones urinarias y alteraciones del sueño que llevan a un empeoramiento de la calidad de vida del paciente, por lo que diversos autores han insistido en la necesidad de establecer consensos en cuanto a su diagnóstico y tratamiento. Ataxia: El tratamiento incluye ejercicios de equilibrio y coordinación, colocación de lastres en las extremidades superiores o inferiores para estabilizarlas. La rehabilitación vestibular ayuda a los pacientes en el equilibrio, y ello fue comprobado por un estudio donde realizaron un programa de rehabilitación vestibular durante 6 semanas, y posteriormente demostraron, de forma estadísticamente significativa, la mejoría en fatiga, ataxia y discapacidad debida a mareo o desequilibrio en pacientes con EM [15]. Los pasamanos y un entrenamiento seguro reducen el riesgo de caídas. Otras terapias que pueden ser útiles para mantener la postura y ayudar con la deambulación son el Tai-chi, el yoga y algunos ejercicios acuáticos [1,5]. En el segundo simposio internacional sobre las estrategias que se pueden adoptar para tratar los trastornos de la marcha y el desequilibrio realizado en Oregón, EE.UU. en el año 2012, nueve expositores proporcionaron recomendaciones basadas en las evidencias para las intervenciones dirigidas a mejorar la marcha y el equilibrio, tomando en cuenta que el desequilibrio y trastornos de la marcha en pacientes con EM es multifactorial, y sin embargo puede beneficiarse de un amplio rango de intervenciones como las mencionadas a continuación [16]: 1. Rehabilitación del equilibrio 2. Autocontrol 3. Estimulación eléctrica funcional 4. Robótica 5. Aumento sensorial 6. Entrenamiento de la marcha 7. Feedback 8. Prevención de caídas 278 NEUROREHABILITACIÓN GENERAL Azra y colaboradores recientemente publicaron un estudio que comparaba el efecto de 8 semanas de entrenamiento aeróbico y yoga sobre la deambulación, fatiga y el estado de ánimo en pacientes con EM [4]. Los resultados de este estudio revela el hecho de que ambos, el entrenamiento aeróbico y la práctica de yoga, conducen a importantes y significativos cambios clínicos, sobre todo en el equilibrio de pacientes con EM leve a moderada. Se cree que los cambios en equilibrio y movilidad que se observan con la práctica del yoga ocurren debido a una mejora en el control de movimientos lentos y cambios en la distribución de masa muscular. El entrenamiento parece haber beneficiado a los individuos mediante la reducción del gasto de energía durante la marcha. Incluso pequeños ahorros en energía para aquellos con movilidad más reducida pueden ser funcionalmente importantes, permitiendo entonces que estén activos por periodos más largos de tiempo. Los resultados de este estudio no permiten mostrar que la práctica de yoga mejora el tiempo de duración de la caminata de 10 metros después de 8 semanas de entrenamiento. Sin embargo, la práctica de yoga a largo plazo puede ser efectiva para mejorar este aspecto. Por otra parte, el yoga induce un cambio significativo en la media de la caminata en 2 minutos, lo cual probablemente podría ser beneficioso en mejorar la resistencia en pacientes con EM. Además, mostró que el entrenamiento aeróbico y la práctica de yoga llevaron a una disminución significativa de ansiedad en pacientes con EM. Disfunción intestinal: La disfunción intestinal ocurre en un 50% de los pacientes con EM. Hay que tener especial atención con la hidratación, ejercicios, hábitos intestinales y efectos colaterales de algunos medicamentos. El objetivo de la terapia es establecer un patrón regular para la defecación, normalizar la consistencia de las heces y estimular el vaciamiento intestinal regular, para evitar la impactación fecal y la incontinencia. Al menos dos litros de líquidos se recomienda al día, y un incremento en la ingesta de fibra con alimentos como cereales, frutas y vegetales. Un programa para establecer un patrón de evacuación es quizá el primer paso del adecuado manejo intestinal. Se les recomienda estar en el retrete por 10 minutos y masajear el abdomen para estimular la actividad intestinal. Si estas medidas fallan, se pueden dar medicamentos laxantes, y si también fallan estas medidas, se recomienda el uso de supositorios de glicerina que producen estimulación local, y lubrican la zona para el paso de las heces. Los movimientos intestinales son más fuertes 20 - 30 minutos después de ingerir los alimentos, por tanto, se les recomienda a los pacientes intentar evacuar después de ingerir alimentos o bebidas calientes, sobre todo en las mañanas [1]. 279 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Disfunción vesical: Las alteraciones del esfínter vesical son muy frecuentes en el curso evolutivo de la enfermedad y constituyen una causa importante de discapacidad. La nicturia altera el patrón de sueño y agrava la fatiga crónica. El tratamiento efectivo de la disfunción del tracto urinario depende de un correcto diagnóstico que se basa en el estudio urodinámico. En los casos de hiperreflexia del detrusor sin disinergia, los fármacos anticolinérgicos podrán ser de utilidad al inhibir las contracciones del detrusor junto con técnicas adicionales que incluyen establecer un horario de ingesta de líquidos y de micciones. En la disinergia esfínter-detrusor, el tratamiento incluye agentes antiespasmódicos, bloqueadores α-adrenérgicos, anticolinérgicos y sonda vesical intermitente. Luego de retirar la sonda vesical, se instruye al paciente que debe ir al retrete cada tres horas e intentar el vaciamiento vesical. La desmopresina, análogo sintético de la hormona antidiurética, puede usarse para reducir la producción nocturna de orina y disminuir la nicturia [1,5]. Cuando la medicación anticolinérgica falla, la próxima opción es la inyección de toxina botulínica que produce paresia transitoria del músculo detrusor de la vejiga, que mejora la incontinencia, mejora los parámetros urodinámicos y por tanto mejora la calidad de vida hasta nueve meses después de la primera inyección y se mantienen los beneficios con inyecciones repetidas hasta en un seguimiento a seis años. La toxina botulínica, además, disminuye la incidencia de las infecciones del tracto urinario cuando se asocian con sondaje intermitente, y protege contra el reflujo vesico-ureteral y las patologías asociadas del tracto urinario superior. Por otra parte, las inyecciones de toxina son un tratamiento que, tomando en cuenta el costo-efectividad, son una vía para controlar los síntomas de la hiperactividad neurogénica del músculo detrusor [17]. Disfunción sexual: La disfunción sexual es frecuente tanto en hombres como mujeres. El manejo de la disfunción sexual comienza con la educación del paciente y su pareja. Redefinir la intimidad sexual y promover una mejor comunicación en temas sexuales son la clave para el éxito. Los síntomas específicos como la disfunción eréctil pueden requerir inhibidores de la fosfodiesterasa como el sildenafil. Uno de los problemas más frecuentes en la mujer es la falta de lubricación vaginal, por lo que son útiles los lubricantes solubles en agua [1]. También existen vías educativas alternativas para alcanzar la satisfacción sexual (por ejemplo, variación de las posiciones o técnicas de juego erótico). 280 NEUROREHABILITACIÓN GENERAL El terapista y la enfermera trabajarán juntos para redireccionar los temas médicos y psicológicos relacionados con la autoestima, como es la percepción negativa de la imagen corporal y disminución de la confianza sexual. Cuando es posible la práctica de terapia de pareja sexual, puede mejorar la experiencia sexual para el paciente y su pareja, que aumentan las habilidades de comunicación y mejoran la calidad de la relación. A pesar de las limitaciones físicas, mantener la intimidad en la relación es posible con consejo y educación [1]. Rehabilitación y reentrenamiento cognitivo: La rehabilitación cognitiva es potencialmente beneficiosa en algunos pacientes con EM. La rehabilitación de individuos con deterioro cognitivo incluye estrategias específicas diseñadas para contribuir a que el paciente le haga frente al deterioro cognitivo existente o mejorar destrezas cognitivas específicas. Algunas terapias se basan en dos enfoques: restaurativa o reconstituyente, mejorando los déficits del paciente en el procesamiento e interpretación de la información, por ejemplo, cuando el entrenamiento se usa para mejorar y aumentar la atención. El enfoque restaurativo depende de las posibilidades de que el cerebro sea capaz de la reorganización cortical después de un trauma (los procesos cerebrales tienen algún grado de plasticidad). El segundo enfoque es el compensatorio, por ejemplo, modificando el entorno del paciente. Estas estrategias tienen diferentes objetivos y limitaciones y pueden ser usadas solas o en combinación. Estrategia compensatoria: No tratar de provocar una recuperación de la función. Apuntar a maximizar el uso de aquellas habilidades que el individuo mantiene con el fin de mejorar el funcionamiento ocupacional y psicosocial del paciente. Incluir ayudas para la memoria como llevar agendas para registrar información importante o dejar notas sobre la nevera, llevar pequeños calendarios, dispositivos de memoria para computadoras, reglas nemotécnicas visuales [18]. Estrategia restaurativa: Identificar los déficits cognitivos específicos. Introduce terapias correctivas, incluyendo ajuste en la medicación, para incrementar el desempeño en un área específica (práctica gradual para mejorar la memoria). 281 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Recientemente, un programa de entrenamiento computarizado realizado en pacientes con EM, quienes recibían cuatro sesiones de 45 minutos por semana, demostró mejoría en la velocidad mental y la memoria de trabajo. Los pacientes además mejoraron con respecto a sus niveles de fatiga después de este programa [19]. Actualmente se usa la Resonancia Magnética Funcional (fRM) para ayudar a investigar cambios en la actividad cerebral para proveer una herramienta de evaluación de la eficacia de la rehabilitación. En un estudio realizado en Cataluña, observaron que, luego de la rehabilitación cognitiva, los pacientes aumentaron la actividad cerebral, evidenciada por fRM en varias áreas cerebelosas en comparación con sujetos sanos. Después de la rehabilitación tenían mejoría en el desempeño del test de dígitos a la inversa y en la puntuación de los resultados neuropsicológicos; esto indica que los programas de rehabilitación incrementan la actividad cerebral en el cerebelo de pacientes con deterioro cognitivo en EM. Ahora bien, el rol de la fRM en la evaluación de la neurorehabilitación se debe continuar estudiando [20]. A pesar de que cada vez hay más evidencia de la importancia de la Rehabilitación Cognitiva (RC) en el manejo de la disfunción cognitiva en Esclerosis Múltiple, todavía no se ha demostrado un enfoque terapéutico validado. En Italia se realizó un estudio donde proponen una estrategia terapéutica nueva, caracterizada por un programa de entrenamiento computarizado intensivo para pacientes con Esclerosis Múltiple y déficits de atención predominante, usando imagen de resonancia magnética funcional fRM [26]. Se establecieron dos grupos, el primero realizó un entrenamiento computarizado intensivo, y en el grupo control, el entrenamiento fue tipo placebo; mientras realizaban las tareas se les practicó fRM. Se detectaron efectos positivos de manera significativa después de la RC. El grupo experimental, en comparación con el grupo de control, mostró una mejora en el rendimiento en capacidades de atención a medida que fueron evaluadas mediante la tarea de Stroop, lo cual fue asociado con actividad aumentada en el cerebelo y en el lóbulo parietal superior. Este estudio demostró que una RC intensiva hecha a la medida de los pacientes con trastornos cognitivos afecta la plasticidad neuronal y mejora algunos aspectos del déficit cognitivo en pacientes con EM. Los efectos neurofisiológicos y de comportamiento reportados corroboraron los beneficios del enfoque terapéutico, el cual podría tener una aplicación confiable en el manejo clínico del trastorno cognitivo en Esclerosis Múltiple. 282 NEUROREHABILITACIÓN GENERAL La Esclerosis Múltiple conduce a una prominente atrofia del hipocampo, la cual está relacionada a déficit de memoria. En realidad, 50% de los pacientes con Esclerosis Múltiple sufren deterioro de memoria, con consecuencias negativas en la calidad de vida. El ejercicio aeróbico mejora la memoria y promueve la neurogénesis del hipocampo en animales de experimentación. En un estudio realizado en EE.UU., investigaron los beneficios del ejercicio aeróbico en pacientes con Esclerosis Múltiple con deterioro de memoria. Los datos se recogieron en dos ambulatorios: los pacientes con Esclerosis Múltiple y deterioro de memoria se distribuyeron al azar entre ejercicios no-aeróbicos (estiramientos) y aeróbicos (bicicleta estática). Se realizaron imágenes de Resonancia Magnética desde la línea de base y de seguimiento: MRI de alta resolución (volúmenes neuroanatomicos), Resonancia Magnética Funcional (fRM) (conectividad funcional), y evaluación de la memoria. El entrenamiento fue de sesiones de 30 minutos, 3 veces a la semana y por 3 meses. El ejercicio aeróbico resulto en un 16,5% de incremento en el volumen del hipocampo y 53.7% de incremento en memoria, así como también incremento de conectividad funcional hipocampal desde el estado de reposo. Las mejoras fueron específicas, sin cambios comparables en la sustancia gris global, estructuras profundas como tálamo, caudado, ni en el funcionamiento cognitivo diferente a la memoria (funciones ejecutivas, rapidez de procesamiento, memoria de trabajo: cambios que van desde -1% a +4%). Los ejercicios no aeróbicos resultaron sin cambios relativos en el volumen del hipocampo (2.8%) o memoria (0.0%), y sin cambios en la conectividad funcional hipocampal. Esta es la primera evidencia de que el ejercicio aeróbico incrementa el volumen hipocampal y la conectividad y que mejora la memoria en Esclerosis Múltiple. El ejercicio aeróbico representa un tratamiento rentable, ampliamente disponible, natural, y auto administrado, sin efectos colaterales adversos, que puede ser el primer el primer tratamiento efectivo para el trastorno de memoria en pacientes con Esclerosis Múltiple [27]. BIBLIOGRAFÍA: 1. J.S. Burks, G. Bigley, H. Hill. Rehabilitation challenges in multiple sclerosis. 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María Elena Ravelo Goya La Esclerosis Múltiple Pediátrica (EMP) es una enfermedad inflamatoria, progresiva del Sistema Nervioso Central (SNC), de probable etiología autoinmune, donde factores genéticos y ambientales pueden ejercen influencia en la presentación de la enfermedad. En los últimos años, el interés y conocimiento por la EMP, incluyendo su tratamiento, se ha incrementado en forma significativa, tanto en el ámbito de la patogénesis, demografía, historia natural y estudios por imágenes como es la resonancia magnética (RM), permitiendo caracterizar la enfermedad con mayor precisión en este grupo etario [1, 2]. Es reconocida como una enfermedad desmielinizante importante en la niñez y adolescencia por las múltiples discapacidades que genera, por lo cual requiere identificación temprana y tratamiento oportuno [3]. Si consideramos que a nivel mundial existen alrededor de 2,3 millones de pacientes con EM, un porcentaje de 3 a 5 % corresponde a la edad pediátrica, presentándose mayormente en adolescentes [4, 5]. El diagnóstico de EM en la infancia temprana es considerado poco frecuente y por ello las características distintivas de la enfermedad a esa edad ha sido difícil definirlas [6]. Alrededor de un 10% de pacientes con EM han presentado el primer brote en la niñez. [7-11]. La aparición de EM en la infancia puede tener diferentes impactos o consecuencias en el SNC, explicado por los cambios a nivel del desarrollo y maduración del SNC, reaccionando y adaptándose de manera diferente al del adulto; de allí la heterogeneidad de la expresión clínica de la EMP en la infancia temprana. Las primeras manifestaciones clínicas de EMP pueden expresarse dentro de los Síndromes Desmielinizantes Adquiridos (SDA) como serían: Neuritis Óptica (NO), Encefalomielitis Aguda Diseminada (EMAD), mielitis transversa o disfunción neurológica mono o multifocal [12,13]. Sin embargo, para que estas entidades desmielinizantes progresen a una EMP deberán cumplirse una serie de criterios clínicos y radiológicos para su debido diagnóstico, donde la diseminación en tiempo y espacio vienen a constituir el centro de estos criterios. Existe un grupo de trabajo de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple en los Estados Unidos de Norteamérica donde propusieron una serie de definiciones por consenso en el ámbito clínico y paraclínico, tanto para EMP como para otras entidades desmielinizantes relacionadas que se presentan en la edad pediátrica [14]. 289 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Entidades como EMAD, tanto a nivel de la presentación monofásica como recurrente o multifasica, también NMO y el síndrome clínicamente aislado, este último generalmente utilizado para referirse al primer brote, o ataque desmielinizante con alto riesgo de desarrollar EM donde se incluyen NO, mielitis transversa o disfunción a nivel del tallo encefálico o cerebelosa [15,16]. Los criterios que se establecieron en referido consenso para las entidades antes mencionadas se señalan a continuación [17]: Encefalomielitis Aguda Diseminada Monofásica (EMAD) EMAD (monofásica): 290 Primer evento clínico con causa inflamatoria o desmielinizante presuntiva, con inicio agudo o subagudo que afecta áreas multifocales del SNC. Presentación clínica polisintomática incluyendo encefalopatía, que se define como sigue: o Cambios de comportamiento como confusión, excesiva irritabilidad. o Alteraciones de conciencia, como letargo, coma. Evento seguido de mejoría, tanto clínica, en RM o ambas, pero con déficits residuales. Sin historia de episodios clínicos sin características de un evento desmielinizante previo. Ninguna otra etiología puede explicar el evento. Síntomas nuevos o fluctuantes, signos, o resultados de RM. ocurriendo entre los 3 meses de iniciado el EMAD son considerados parte del evento agudo. Las imágenes muestran lesión(es) focal(es) o multifocales(es), predominantemente involucrando materia blanca, sin evidencia radiológica de cambios previos de destrucción de materia blanca: o RM cerebral, con FLAIR o imágenes potenciadas en T2, revelan lesiones grandes multifocales (mayor de 1-2 centímetros de tamaño), hiperintensas y localizadas en regiones de materia blanca supratentoriales o infratentoriales: involucrada frecuentemente materia gris, especialmente de los ganglios basales y el tálamo. o En casos raros, las imágenes de RM cerebrales muestran una gran lesión única (igual o mayor de 1-2 centímetros de tamaño), que afecta principalmente a la materia blanca. o RM medular muestra lesión(es) confluente(s) intramedular (es) con agrandamientos variables, además de la RM cerebral anteriormente especificada. CRITERIOS CLÍNICOS DE LA EMP Encefalomielitis Aguda Diseminada - Recurrente (EMAD- Recurrente) Nuevos eventos de EMAD con recurrencia de los signos y síntomas iniciales, tres o más meses después del primer evento EMAD, sin que nuevas áreas se vean involucradas, por historia, examen o neuroimágenes. El evento no ocurre mientras se usen esteroides, y ocurre al menos un mes después de completada la terapia. RM no muestra nuevas lesiones. Las lesiones originales pueden haberse agrandado. Encefalomielitis Aguda Diseminada Multifásica (EMAD- Multifásica) EMAD seguida de un nuevo evento clínico que también tenga criterio de EMAD, pero que involucre nuevas áreas anatómicas del SNC confirmadas por historia, examen neurológico y neuroimagen. El nuevo evento debe ocurrir: 1) al menos tres meses después del inicio del primer EMAD; y 2) al menos un mes después de completar la terapia con esteroides. El nuevo evento debe incluir una presentación polisintomática incluyendo encefalopatía, con signos y síntomas neurológicos que difieren del evento inicial. El estado mental no difiere del evento inicial. RM cerebral debe mostrar nuevas áreas involucradas, pero también demostrar resolución parcial o completa de estas lesiones asociadas al primer evento EMAD. Neuromielitis Óptica (Criterios modificados de 2005) [18] Debe tener neuritis óptica y mielitis aguda como criterio principal. Debe tener tanto una lesión espinal por RM extendiéndose por tres o más segmentos, o ser NMO positiva en ensayos de anticuerpos. Síndrome Clínicamente Aislado (SCA) Neuritis óptica (unilateral o bilateral). Mielitis Transversa (parcialmente típica). Disfunción cerebral, tallo encefálico, cerebelo y/o hemisférica. 291 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Esclerosis Múltiple Pediátrica Esclerosis Múltiple Pediátrica requiere múltiples episodios de desmielinización del SNC separados en tiempo y espacio, como especificado en adultos [19,20], eliminando cualquier límite inferior de edad (se incluyen los menores de 10 años). RMI puede ser usada para satisfacer la diseminación en el espacio requerida si se aplican los Criterios de McDonald [21] para una “RM positiva”. La RM debe mostrar tres de cuatro características: 1) Nueve o más lesiones de materia blanca o una lesión agrandada por Gadolinio; 2) Tres o más lesiones periventriculares; 3) Una lesión yuxtacortical, 4) Una lesión infratentorial. La combinación de LCR anormal y dos lesiones por RM, de las cuales una debe estar en el cerebro, puede también satisfacer el criterio de diseminación en el espacio; el LCR debe mostrar tanto bandas oligoclonales o un índice elevado de IgG. La RM puede ser usada para satisfacer los criterios de diseminación en el tiempo después del evento clínico inicial, aún en la ausencia de un nuevo evento desmielinizante; nuevas lesiones en T2 o agrandadas en Gadolinio deben desarrollarse a los tres meses siguientes del evento clínico inicial. Un episodio consistente con las características clínicas de EMAD no puede ser considerado como un primer evento en Esclerosis Múltiple, a menos que el curso de la enfermedad describa las características ya descritas. Si bien los criterios de McDonald para EM han sido los mas uilizados y reconocidos a nivel mundial desde 2001 y 2005, es en la ultima revisión de McDonald 2010 donde se realizaron algunas consideraciones para la edad pediátrica y se propone la aplicación de los nuevos criterios de resonancia magnética del grupo de trabajo europeo MAGNIMS para diseminación en tiempo y espacio en escolares y adolescentes [22]. CRITERIOS CLÍNICOS DE LA EMP Siguiendo los criterios del Consenso Internacional, se lograría establecer el diagnóstico de EMP en pacientes menores de 18 años con dos episodios de desmielinizacon del SNC separados por mas de un mes y cumpliendo criterios tanto clínicos y radiológicos de difusión en tiempo y espacio. La utilidad de estos criterios puede evidenciarse en aquellos niños de 12 años o más con un evento agudo, que presenten hallazgos típicos en la imagen de la RM cuando los cambios observados son consistentes con difusión en el espacio y el tiempo [24], lo que facilitaría el establecimiento de un diagnóstico precoz. Una alta sensibilidad (84%) y especificidad (93%) de T1 lesiones hipointensas y lesiones periventriculares T2 han sido recientemente confirmadas y validadas como fuertes predictoras tempranas de EMP en niños con eventos desmielinizantes adquiridos [25]. La forma de presentación clínica mas frecuente en la EMP es recaídaremisión, con una tasa de recaídas significativa en relación a la presentación en adultos [26, 27]. Esta mayor tasa de recaídas tempranas en EM pediátrica puede estar relacionada con diferentes activaciones inmunes o los niveles de citocinas en las células del SNC [28]. La mayoría de los pacientes pediátricos tiene una recuperación completa después de su primer ataque o brote. Un mayor riesgo de sufrir una discapacidad permanente parece estar relacionado con el aumento de la tasa de recaída durante los dos primeros años de la enfermedad [29]. Se considera que la progresión de la enfermedad es lenta en pacientes pediátricos con EM, la recuperación después de una exacerbación clínica es más corta en comparación con los adultos, y una menor proporción de niños se clasifican con formas progresivas de la enfermedad [30-31]. Para facilitar el análisis y decisión sobre casos clínicos, ver figura 1. Sin embargo, en el grupo pediátrico de menores de 11 años, la presentación clínica de la EMP se caracteriza por una encefalopatía con déficits neurológicos múltiples, lo que hace difícil de distinguir de otras entidades desmielinizantes como serían la Encefalomielitis Aguda Diseminada, en cuyo caso se ha denominado ADEM-like, lo que dificulta la aplicación de los criterios señalados en esas edades. Se requiere seguimiento clínico y radiológico en el tiempo para cumplir los criterios de difusión en tiempo (DET) y difusión en espacio (DEE) en este grupo de pacientes [23]. 292 293 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. CRITERIOS CLÍNICOS DE LA EMP CONCLUSIONES Y FUTURAS DIRECCIONES Figura 1. Diagrama de Flujo. Árbol de decisión para el diagnóstico de Encefalomielitis Diseminada Aguda (EMAD), EMAD Recurrente, EMAD Multifásica y Esclerosis Múltiple Pediátrica. El diagrama describe el proceso de toma de decisión de un joven que, siguiendo un evento agudo desmielinizante del SNC, tiene un segundo episodio de disfunción neurológica. EMAD SCA Menor de 10 años Brote Subsecuente Repite con Idénticas características EMAD Recurrente 294 Episodio Subsecuente de un Evento Desmielinizante no tipo EMAD Repite con nuevas características y cambios en el estatus mental EMAD Multifásica Mayor de10 años Nuevos Resultados por RMI y RMI Positiva más de 3 meses después del Primer Evento Desmielinizante Repite con más de 3 meses o en un mes con esteroides EMAD Esclerosis Múltiple El diagnóstico de Esclerosis Múltiple (EM) dentro las enfermedades desmielinizantes de la infancia demarca la posibilidad del inicio temprano de la enfermedad. La expresión clínica en niños y adolescentes puede variar desde una encefalopatía con un compromiso multifocal, hasta manifestaciones focales en al ámbito motor, sensitivo, cognitivo o sensorial. De vital importancia para lograr una adecuada aproximación diagnóstica son los recursos, tanto clínicos como otros estudios complementarios a nivel inmunológico o neurofisiológico, donde los hallazgos a nivel de Resonancia Magnética tienen una importancia determinante en la veracidad del diagnóstico, permitiendo en conjunto la evaluación de otros diagnósticos diferenciales. Durante los últimos 10 años, las nuevas investigaciones en el área de la patología y la inmunobiología logran correlacionar aspectos clínicos y de neuroimagen, permitiendo un entendimiento mayor de la EM en pediatría. Sin embargo, la información acerca de los mecanismos autoinmunes implicados en la EM pediátrica y su interacción con la susceptibilidad genética es limitada. Si bien los criterios emitidos por el grupo de trabajo internacional para Esclerosis Múltiple Pediátrica (EMP) y desórdenes relacionados permitió unificar el perfil diagnóstico de estas enfermedades, son también destacables los planteamientos emitidos en la última revisión de los criterios de McDonald -2010, donde se propone la aplicación de los criterios de resonancia magnetica del grupo de trabajo europeo MAGNIMS, señalando su aplicabilidad en el diagnóstico de la EM en niños mayores o adolescentes, facilitando el diagnóstico en un primer ataque clínico a través de los criterios de diseminación en tiempo y espacio. Sin embargo, pacientes menores de 11 años en donde la forma de presentación es una encefalopatía o déficit neurológico multifocal, son difícilmente distinguibles de encefalomielitis aguda diseminada, por lo cual requerirá un seguimiento estricto tanto a nivel clínico como imagenológicos para su diagnóstico. Numerosos estudios señalan que el inicio temprano del tratamiento en EM mejora en forma significativa la enfermedad o su evolución, independientemente de la edad de inicio. El tratamiento de niños y adolescentes con EM debe tener diferentes alcances donde destacan el limitar el avance de la enfermedad, reduciendo las recaídas y mejorando la calidad de vida, como también minimizar las discapacidades. Si bien los tratamientos para EM han sido aprobados para adultos, la experiencia acumulada hasta los actuales momentos ha demostrado su efectividad en la población pediátrica, siempre y cuando se lleve un control estricto y supervisión de seguridad en su aplicación. 295 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Los tratamientos para EMP en las presentaciones de brotes serían corticoides a altas dosis como también el recurso de las inmunoglobulinas. En relación al tratamiento inmunomodulador, los interferones como también acetato de glatiramer vienen a constituir la primera línea terapéutica. Sin embargo, su efectividad puede ser limitada en algunas formas de presentación clínica sin alcanzar la efectividad deseada, de allí que nuevas terapéuticas inmunosupresoras son un recurso potencial para estos pacientes. La aplicación de estos tratamientos no ha sido realizada en niños, por lo cual deberá ajustarse la dosificación en base a peso, superficie corporal o factores farmacocinéticos o farmacodinámicos, llevando el control de seguridad y reportando complicaciones o limitantes en la aplicación del tratamiento. Esto permitirá que todos los pacientes, independientemente de la edad, puedan beneficiarse de los avances terapéuticos optimizando la calidad de vida del paciente. Importantes aportes o publicaciones de diferentes investigadores a nivel mundial vienen cada día a enriquecer todos los aspectos referidos de la EMP, desde recursos diagnósticos hasta tratamientos, como también el lograr la identificación de biomarcadores, lo que permitiría predecir la aparición de la enfermedad o monitorear su curso, gravedad y respuesta terapéutica. Destacan nuestras experiencias latinoamericanas que cada día ganan espacios de reconocimiento, no solo en el abordaje diagnóstico, sino también en la experiencia en tratamientos de vanguardia, lo que conlleva a enriquecer el quehacer científico de nuestras latitudes. BIBLIOGRAFÍA 1. Yeh EA,Chitnis T,KruppL,et al. Pediatric Multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2009;5:621-31. 2. Banwell B; Ghezzi A, Bar-Or A,et al. Multiple sclerosis in children:clinical diagnsois therapeutic strategies and future directions.Lancet Neurol 2007;6:887-902. 3. Venkateswaran S,BanwellB. Pediatric multiple sclerosis. 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A pesar de estas complejidades y debido al gran advenimiento y aplicación de estudios a gran escala del genoma ampliado, nuestro entendimiento de los factores genéticos subyacentes a la etiología de la EM ha comenzado a ganar un momento sin precedentes. Relacionado con esto, se resumirán algunos de los avances recientes enfatizando en los futuros retos en la investigación de la genética de la EM [2]. Como se ha planteado, la EM es el resultado de una compleja interacción entre una predisposición genética y factores ambientales. La contribución genética a la EM se destaca por estudios familiares que tienen claramente demostrado que la tasa observada de la EM en familiares de las personas con Esclerosis Múltiple supera la velocidad de la EM en la población general [3,4]. Además, la tasa de EM aumenta en función de la relación cercana entre los familiares en estudio, como se ha demostrado en el estudio genético multicéntrico canadiense [5,6]. Gemelos idénticos tienen una concordancia del 38% para la EM, mientras que otros hermanos tienen un riesgo de un 3-5% [7], Esto se compara con el riesgo individual de 0,2% de la EM en la población general canadiense. Una historia de EM en cualquiera de los de los familiares de primero, segundo, o parientes de tercer grado se reporta en el 15-20% de la EM de inicio en el adulto [7-9]. El riesgo de EM también se relaciona con la edad de aparición de la EM; los hermanos de los pacientes con EM tienen un riesgo cinco veces mayor si la EM fue de inicio en la adultez temprana en el grupo comparado con los hermanos de los pacientes con inicio más tardío EM [6,9]. Si los hermanos de los pacientes con EM de inicio en la infancia tienen un riesgo semejante, o incluso mayor, aún no ha sido estudiado. Es posible que la aparición de EM en niños refleje una más elevada susceptibilidad a la EM. Si es así, entonces las familias de estas personas también deben tener una mayor susceptibilidad genética a la enfermedad. 299 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Contrario a esta expectativa, sin embargo, un reciente estudio internacional de la EM en los niños no pudo demostrar una ocurrencia familiar más elevada en las familias de los niños afectados con EM, reportaron que solo 8% de estos niños afectados tenían una historia familiar de EM [9-12]. Evidentemente, muchos de estos padres, tías y tíos están todavía en riesgo de Esclerosis Múltiple, es decir, están todavía en una edad apropiada, y algunas pueden desarrollar EM en el futuro. Sin embargo, parece poco probable que el número de tales conversiones posteriores a EM será lo suficientemente grande como para resultar en una incidencia familiar que exceda en gran medida el 15-20% que se discutió anteriormente para las familias de pacientes con EM de inicio en edad adulta. Sin embargo, se requieren estudios longitudinales para evaluar la ocurrencia de la EM en familiares de los casos de inicio en la niñez [2,13]. La frecuencia relativa de aparición de EM en la infancia ―en comparación al comienzo adulto― en niños de un padre que también tiene EM es desconocida. Sin embargo, los estudios de EM de comienzo en adulto que afecta tanto a padres e hijos han demostrado que la principal EM primaria progresiva está sobre representada en pares de padre e hijo, y un inicio más temprano se detecta en parejas de madres e hijas [14,15]. En el 15% de estas familias, más de una descendencia se vio afectada, y en todos estos casos, los hijos afectados tenían EM de inicio en el adulto [8,16]. El aspecto hereditario de la Esclerosis Múltiple ha sido explorado usando ambos estudios, tanto de genes candidato como de genoma, intentando encontrar la vinculación genética. En general, los estudios genéticos han indicado que múltiples genes están involucrados en la susceptibilidad a la enfermedad. Por otra parte, no hay un gen único que haya sido identificado como suficiente para desarrollar la EM [3,17]. El más consistente locus genético implicado en la EM es el (MHC) complejo mayor de histocompatibilidad de locus en el cromosoma 6p21. Dentro de este locus, el antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II Haplotipo DR2 se ha asociado con la EM en los caucásicos y las personas que tienen el alelo HLA-DRB1 * 1501 (dentro de este haplotipo) se encontró que tenían una edad de aparición más temprana de la EM. Los resultados de estudios de todo el genoma tienen asociaciones significativas reportadas con ciertas regiones en los cromosomas 3, 5, 6, 12, 16, y 17 (incluyendo el MHC locus en 6p21) [3,18,19,20]. 300 FISIOPATOLOGÍA Y GENÉTICA DE LA EMP Ningún gen candidato individual ―o conjunto de genes― ha surgido a partir de estos estudios, y solo el locus 6p21 se ha identificado de forma consistente en las diferentes series publicadas [8,21,22]. Pocos estudios han explorado específicamente los aspectos genéticos de la EM pediátrica. En un estudio ruso, los niños con EM tuvieron un aumento de la frecuencia de la HLA-DR2 (15) haplotipo en comparación con sus hermanos, padres, y niños sanos [12]. La tipificación HLA reveló un aumento de la frecuencia de HLA-DRB3 * 0202, HLADRB1 * 1302, HLA-DRB3 * 0301 y HLA-DQB1 * 0301 en los niños con EM, y aumento de la frecuencia de HLADRB1 * 1501 y HLADRB1 * 1401 en los niños con EMAD reportado en Corea [23]. Secuenciación directa del gen de los oligodendrocitos de la mielina (MOG) en 75 niños con EM no logró implicar a MOG como gen candidato [22,23]. El gen MOG fue seleccionado específicamente porque su locus genético está en el cromosoma 6p21, y porque los modelos experimentales de desmielinización en los roedores a menudo utilizan MOG como antígeno activador [24,26]. Hasta la fecha, las pantallas de genómica que involucran cohortes de más de 20.000 participantes con EM tienen solo consistentemente identificado el locus de HLA como una región susceptible a la enfermedad en la EM [20,27,28]. Dada la baja prevalencia de la EM en los niños, es poco probable que incluso los estudios multicéntricos proporcionen un número suficiente de pacientes para llevar a cabo trabajos similares en EM pediátrica. Análisis genéticos más detallados de EM pediátrica es casi seguro que den las claves genéticas para la identificación de la EM de inicio del adulto [29-31]. BIBLIOGRAFÍA 1. M.O'Brien, R. 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Neurology 62: 806–808. 303 NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA Dra. Freda Hernández Alem Dr. Eduardo Mora La Cruz La era de la Resonancia Magnética (RM) convencional ha transformado y revolucionado la exactitud diagnóstica de la Esclerosis Múltiple (EM) debido a su alta sensibilidad para detectar lesiones de la sustancia blanca que caracterizan a esta entidad. Por lo tanto, se utiliza como el marcador de neuroimagen más importante y constituye además el elemento indispensable y de gran valor dentro de los de criterios diagnóstico, jugando además un significante rol en la evaluación de la terapia inmunomoduladora. Avanzadas técnicas de RM tienen la particularidad específica de revelar la pérdida de la integridad de los tejidos en área de aparente normalidad por las imágenes estructurales convencionales. La EM representa un espectro de desmielinización que depende de la duración de la enfermedad y de la modalidad clínica. Su verdadera incidencia en niños es realmente desconocida, ya que debemos considerar que es una entidad subdiagnosticada. Las estimaciones varían y parecieran influenciadas por diferencias regionales y étnicas, así como también por el origen de la población. Se reconoce que es una entidad poco frecuente en el paciente pediátrico y poco común en el adolescente [1,2]. La falta de criterios uniformes para definir y clasificar pacientes con Esclerosis Múltiple Pediátrica (EMP) podría considerarse como uno de los factores de esa variabilidad y más aún la ausencia de criterios radiológicos específicos adaptados a la fisiología de este particular grupo etario. [3], Existen varias razones posibles por las cuales los criterios de diagnóstico y las características de la RM del adulto no son del todo aplicables al paciente pediátrico y la apariencia podría diferir de la del niño: A- La mayoría de los cambios en los proceso bioquímicos de desarrollo de la mielina ocurren durante los primeros 24 meses de vida, y la maduración procede en un patrón caudo-rostral hasta tempranamente la edad adulta joven. De esa manera, la madurez de la mielina podría influenciar la proclividad regional para lesiones de EM, particularmente en los pacientes muy jóvenes [4]. B- La madurez inmunológica. La capacidad de transmigración de células inmunes a través de la Barrera Hematoencefálica (BHE) y secreciones de citoquinasas puede ser diferente en adultos y niños, para diferenciar la naturaleza inflamatoria de las lesiones en el niño, comparada al adulto. C.- Los niños se diferencian de los adultos por su capacidad innata para reparar mielina, lo cual puede representar la base fundamental en la diferenciación de la apariencia de la RM en la evolución de las lesiones [3]. 305 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Por lo tanto, debemos considerar que un niño puede sufrir una enfermedad desmielinizante en un período de su vida en el cual se encuentra mielinizando aún las estructuras nerviosas. Estos elementos fisiológicos inherentes a la edad, sin duda repercuten en la expresión no solo clínica, sino también radiológica de estas entidades a estas edades. Cuando estudiamos la expresión clínica de las enfermedades desmielinizantes en esta población menor de 12 años, encontramos que es más frecuente la presentación de la Encefalomielitis Aguda Diseminada (EMAD), lo que ha representado siempre una dificultad diagnóstica, intentando el clínico descifrar cuáles serían los elementos radiológicos predictivos de recurrencia, o más aún, de diagnóstico precoz de EM. Muchos han sido los intentos para clarificar este escenario. González S y col. encontraron hallazgos muy similares, con alta frecuencia de las lesiones en región yuxtacortical y periventricular, con su eje mayor perpendicular a la pared ependimal [13]. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS EN EMP Los criterios diagnósticos de EM para pacientes adultos, que incluyen evidencia por RM de diseminación de la enfermedad en tiempo y espacio, tienen solo una sensibilidad de 52-54% cuando se aplican a imágenes obtenidas en niños durante el primer ataque [5] y una sensibilidad de 67% cuando se produjo el segundo ataque. Cuando estos criterios se aplicaron a niños menores de 10 años durante su primer ataque, la sensibilidad fue solo del 37%, lo que hace necesario un estudio más profundo del comportamiento radiológico a estas edades. Mikaeloff y colaboradores [6] en un análisis de 116 niños con enfermedad desmielinizante aguda, encontraron que un subsecuente diagnóstico de EM fue positivamente correlacionado con nueve o más lesiones, con la presencia de lesiones localizadas perpendicularmente al eje mayor del cuerpo calloso y con la sola presencia de lesiones bien definidas, Los dos últimos son criterios estimados de KIDMUS (Study on childhood onset Multiple Sclerosis) [7]. En contraste, una extensa lesión de desmielinización ―definido como el comprometimiento de más del 50% de la sustancia blanca― o una simple amplia área de desmielinización estuvieron más frecuentemente asociadas con enfermedad monofásica. Todos los niños con los dos criterios KIDMUS [3] fueron diagnosticados como EM con una especificidad de 100%. No obstante, es importante destacar que el resto de los niños clasificados como EM en este estudio no cumplieron con los dos criterios, lo cual haría caer la sensibilidad al 21%. Adicionalmente, los autores aplicaron los criterios de Barkhof para diseminación en espacio. 306 NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA De los 116 niños, 51 cumplieron con tres de los cuatro criterios de Barkhoff (calificado como diseminación en espacio), pero solamente 27 de esos niños experimentaron un segundo ataque desmielinizante durante el período de estudio. La presencia de tres o más de los criterios Barkhoff en esta cohorte se asoció con valor predictivo positivo de EM en el 53% cuando estratificaron por edad el valor positivo predictivo de criterios positivos de Barkhoff al momento de la desmielinización aguda en niños menores de los 10 años, comparada al 80% para niños sobre los 10 años. Esto puede sugerir que los hallazgos por RM con EM en menores de 10 años difieren del de los niños mayores y adolescentes. Tenembaum y Chitnis caracterizan además diferentes patrones radiológicos en niños con la misma entidad desmielinizante y comentan sobre el diferente comportamiento de la EMAD y la EM desde el enfoque imagenológico. [8] Sin embargo, aproximadamente un 15 o 20% de los pacientes con EM pediátrica menores de 11 años se presentan con una encefalopatía y déficits neurológicos multifocales que dificultan distinguirlos de EMAD [3, 6,8]. El criterio internacional de consenso operacional del IPMSSG (Internacional Pediatric Multiple Sclerosis Study Group) 2007 para el diagnóstico de EM en niños con un primer ataque ADEM-LIKE requería una confirmación de al menos dos o más ataques no similares a un EMAD o un ataque no EMAD-LIKE, seguido de un aumento de lesiones clínicamente silentes [9]. Sin embargo, actualmente el IPMSSG 2013 define EM en este caso solo si está seguido por un evento clínico no encefalopático, tres o más meses después del inicio de los síntomas, que esté asociado con nuevas lesiones que cumplan con los criterios revisados de McDonald 2010 [10]. Aunque niños con un EMAD-LIKE como primer ataque de EM son más propensos que los niños con ADEM monofásicos a tener una o más lesiones no crecientes hipointensas en T1, dos o más lesiones periventriculares y la ausencia de una lesión de patrón difuso, estas características no son absolutamente discriminatorias. Cerca del 80% de los casos pediátricos, en su mayoría estos adolescentes con casos agresivos, presentan ataques típicos de adultos con Síndrome Clínicamente Aislado (SCA) con una similar cantidad de lesiones de gran carga en T2 [11]. En niños menores de 11 años, las lesiones son más grandes y/o tumefactivas que en adolescentes. Otros investigadores como Callen [12] proponen que la ausencia de patrón difuso bilateral, la presencia de agujeros negros y la presencia de dos o más lesiones periventriculares son elementos que diferencian ADEM de EMP. 307 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Además, sugiere Callen como criterio para DIS (Diseminación en espacio) en EMP los siguientes elementos: Presencia de dos de los siguientes hallazgos: A) Cinco o más lesiones híperintensas en T2. B). Dos o más lesiones periventriculares. C). Una o más lesiones en tallo cerebral, demostrando una alta sensibilidad (85%) y una especificidad (98%) [13]. El panel de consenso propuesto por el MAGNIMS, basado en revisiones de RM para diagnóstico de DIS, también se aplica para la mayoría de los pacientes con EM, especialmente aquellos con una aguda desmielinización presentada como CIS, ya que la mayoría de los pacientes pediátricos tendrían más de dos lesiones y con predilección a tener lesiones en dos de los cuatro localizaciones específicas (periventricular, del tallo cerebral, infratentorial, yuxtacortical o de médula espinal) en el Sistema Nervioso Central (SNC). La frecuencia de lesiones medulares en pacientes pediátricos con EM tiene pocos reportes, pero la aparición de lesiones de médula en EM pediátrica en pacientes con síntomas en médula aparece generalmente similar a las del adulto [14]. Adicionalmente, los estudios de RM cerebral en niños con EMAD monofásica demuestran múltiple variabilidad de realce en las lesiones ―usualmente dos o más― localizadas típicamente en la sustancia blanca yuxtacortical, en el espacio infratentorial y en la médula espinal. De esta manera, la aplicación de los criterios revisados MAGNIMS para DIS y diseminación en tiempo (DIT) en RM iniciales sería inapropiada para estos pacientes, y serias observaciones clínicas sobre la RM son necesarias para confirmar un diagnóstico de EM. En este grupo de temprana edad puede haber lesiones de resolución marcada, seguidas a un ataque inicial previo, y que emerjan en el tiempo nuevas lesiones y ataques que lleven hacia el diagnóstico de EM [15]. El comportamiento centrofórico de las placas, localizadas más frecuentemente en la sustancia blanca profunda periventricular, cuerpo calloso, tallo cerebral, pedúnculos cerebelosos, es un carácter definido de la EM, que permite ser diferenciada de la EMAD, la que además de presentar lesiones más amplias, multifocales, simétricas con cierta frecuencia, y subcorticales, también pueden comprometer a los tálamos y ganglios basales. La diferencia temporal se establece completando la evaluación de RM con la administración de Gadolinio, que permite visualizar el grado de reforzamiento de las lesiones y predecir lesiones agudas o sub-agudas. 308 NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA Algunas otras técnicas avanzadas de RM pueden ser utilizadas para investigar integridad de los tejidos y afectación futura (Transferencia de la magnetización, imágenes de difusión: difusión, ADC, tensor de la difusión, y el comportamiento bioquímico de los tejidos: espectroscopia). La media de difusividad (Índice de perdida de la integridad de los tejidos con incremento en la capacidad de movimiento de los protones) se ha encontrado discretamente elevada en una cohorte de 13 pacientes pediátricos con EM [16,17]. La espectroscopia por RM en niños con EM ha revelado disminución de las concentraciones de N-Acetil Aspartato y de la creatina con incremento en las concentraciones de colina y de lípidos dentro de las lesiones, así como también en la sustancia gris cortical adyacente [13]. La reciente revisión de los criterios de McDonald 2010 [18] contribuye a facilitar y permitir diagnóstico precoz y fueron desarrollados con información obtenida en gran parte de adultos caucásicos europeos y poblaciones norteamericanas. Su aplicabilidad ha sido cuestionada para otras poblaciones, particularmente en casos pediátricos [13].Estos criterios han sido estudiados en niños con EMP y SCA ,entre los niños de 12 años o más tienen un valor predictivo positivo de 76% y un valor predictivo negativo de 100%. Los criterios radiológicos para diseminación en espacio (DIS) 2010 son más sensibles que aquellos sugeridos por el IPMSSG 2007; sin embargo, tienen menos valor predictivo en niños menores y no son apropiados en el contexto de la presentación encefalopática característica de la EMAD. Actualmente, el IPMSSG en su revisión y publicación 2013 [10] modifica sus criterios definidos en el 2007 [9] y acepta la utilización de los criterios de McDonald revisados para el 2010 para la población pediátrica mayor de 12 años, quedando para los niños menores de esta edad consideraciones más especiales y pendiente por definirse criterios específicos y sensibles para este grupo etario.[10] Enfatiza además que la resonancia magnética en pacientes con EMAD muestra generalmente lesiones múltiples, muchas de las cuales son grandes (mayor de 2.1 cm). El realce con gadolinio de una o más lesiones ocurre en 14-30% de los casos [19, 22]. Las lesiones periventriculares son menos comunes en relación con EM pero el número de las lesiones, localización y tamaño es variable [12, 19 ,23]. 309 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA La presencia de lesiones hipointensas (definidas como hipointensa o isointenso a la sustancia gris) o lesiones hipointensas persistentes en la sustancia blanca son poco frecuentes en EMAD monofásica y predictivo de EM. [12,19] Las lesiones en el tálamo y los ganglios basales son más típicas de EMAD que EM, pero menos discriminativas que la presencia de lesiones hipointensas [19,24] Las características de las imágenes de RM que distinguen EMAD de EM son la ausencia de lesiones hipointensas y la ausencia de dos o más lesiones periventriculares [12]. Además de los hallazgos en la RM cerebral, los pacientes con EMAD puede tener lesiones extensas en RM de cordón medular.[15,25 ]. La TABLA N° 1 Incluye los diferentes tipos resonancia magnética cerebral que han sido por su utilidad para el establecimiento del predecir o tratar de determinar el riesgo de evento inicial. de características por aprobadas en el tiempo diagnóstico de EMP o recaída después de un Los pacientes con EMAD, en quienes no hay eventos clínicos adicionales pero en quienes los estudios posteriores de resonancia magnética muestran nuevas anomalías que cumplen los criterios radiológicos EM para DIS y DIT, actualmente no caen en una categoría diagnóstica. Estos niños requieren un estrecho seguimiento, pero no cumplen los criterios actuales para la EM pediátrica, reforzando la sugerencia del IPMSSG en su revisión para el 2013 que estos criterios mencionados sean aplicados a la población pediátrica a partir de los 12 años de edad, y que criterios de RM sensibles y específicos para pacientes menores de 12 años deben ser desarrollados. Futuras investigaciones irán abriendo camino para clarificar el espectro de las enfermedades desmielinizantes en la infancia y sin duda alguna los estudios de imagen tendrán un rol fundamental Tabla 1. Características de las imágenes de RMN para DIS que aumentan la posibilidad del diagnóstico de EMP. Escoger 3 de 4: Barkhoff -Nueve o más lesiones T2 o una resaltada con gadolinio -Tres o más lesiones periventricular. -Una o más lesión infratentorial. -Una o más lesión yuxtacortical. Escoger 1 de 2: KIDMUS - Lesiones perpendiculares al eje del cuerpo calloso. - Presencia aislada de lesión bien definida Por lo menos 2 de 3: Callen EM vs EMAD -Ausencia de patrón lesional difuso bilateral -Presencia de agujeros negros -Dos o más lesiones periventriculares. Por lo menos 2 de 3: Callen Diagnóstico EM Verhey Diagnóstico Diferencial -Cinco o más lesiones ponderadas en T2. -Dos lesiones periventriculares. -Una o más lesión en tallo cerebral. Utilizar 2 de 2: -Una o más lesiones periventriculares. -Una o más lesiones hipointensas en T1. Por lo menos 2 de 4: McDonald Revisión 2010 310 -Una o más lesiones periventricular. -Una o más lesiones yuxtacortical. -Una o más lesiones infratentorial. -Una o más lesiones médula espinal. 311 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA Fig. 1: Corte sagital FLAIR: Áreas focales hiperintensas en cuerpo calloso. Fig. 2: Corte sagital FLAIR: Dedos de Dawson. 312 Fig.3: Corte sagital en T2: Columna cervical evidenciando lesiones focales medulares. 313 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Fig.4 : Corte axial FLAIR: Múltiples áreas focales hiperintensas, periventriculares, algunas con su eje mayor perpendicular a la pared periependimal. Fig.5: Corte axial FLAIR: Múltiples áreas hiperintensas, algunas confluentes, localizadas en la sustancia blanca profunda, periventricular. 314 NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA Fig.6: Corte axial T2: Áreas focales hiperintensas en la SB profunda, adyacente al asta frontal del ventrículo lateral izquierdo y brazo posterior de cápsula interna derecha y región postero medial del núcleo lenticular. Fig.7: Corte confluentes. axial en T1: Lesiones diseminadas, 315 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Fig.8-9: Cortes axiales FLAIR: Áreas ovoideas hiperintensas yuxtacorticales. 316 NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA Fig.10-11: Cortes Sagitales con Signo “Dot Dash”: Lesiones focales hiperintensas alternando con áreas puntiformes hipointensas en la superficie inferior del cuerpo calloso. 317 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. NEUROIMAGEN EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE PEDIÁTRICA Bibliografía Fig.12-13: Cortes axiales en secuencias de T2 y FLAIR: Lesiones infratentoriales localizadas en tallo cerebral y pedúnculo cerebeloso izquierdo. 318 1. Hanefeld F. Pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007: vol. 68 Nº 16, 53-56. 2. Belmann A. et al. Challenges in the classification of Pediatric multiple sclerosis and future directions. Neurology 2007: 68: 570574. 3. Banwell B. MRI features of Pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007; 68 (suppl 2): 546-553. 4. Paus T. et al.. Maturation of white matter in the Human Brain: a review of MR studies, Brain RES Bull 2001; 54: 255-266. 5. Hahn CD et al. MRI criteria for multiple sclerosis: evaluation in a Pediatric cohoart. Neurology 2004: 62: 806-08. 6. Mikaeloff y. et al. MRI prognostic factors for relapse after ante ENS inflammatory demyelization in childhood. Brain 2004; 127: 1942-47. 7. Renoux C, Vukusic S, Y. Mikaeloff G et al. 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Entre ellos, debe plantearse a pesar de su baja frecuencia como posibilidad la Esclerosis Múltiple Pediátrica (EMP)[1-3] Uno de los enigmas diagnósticos que implica un mayor reto para el clínico es la presencia de desmielinización monofásica aguda o multifasica transitoria y EMP. La Encefalomielitis Aguda Diseminada (EMAD) es considerada el desorden de desmielinización monofásico clásico. Sin embargo, una presentación clínica consistente para EMAD pudiese representar el primer episodio de EM, particularmente en niños [4-6]. Aunque no existen criterios diagnósticos formales para EMAD, la mayoría de los clínicos etiquetan de EMAD al contexto de una desmielinización aguda polisintomática con encefalopatía y muchas veces fiebre a menudo acompañada de convulsiones [7-9]. Los hallazgos de resonancia son típicamente caracterizados por regiones hiperintensas en secuencias de T2 en sustancia blanca y los núcleos profundos de la base las cuales son generalmente bilaterales, asimétricas y pobremente delimitadas [10]. Se considera la EMAD como una enfermedad monofásica, aunque algunos niños parecen presentar enfermedades multifásicas transitorias con recurrencia de las características iniciales (EMAD recurrente) o dos episodios distintos de EMAD (EMAD multifásica) [8,11,12], lo que sin duda produce incertidumbre con relación al pronóstico y a la posibilidad que se trate de una EM . Los niños con verdadero EMAD no desarrollan autoinmunidad, es decir, actividad desmielinizante permanente que caracteriza a la EM. Sin embargo, una proporción significativa de niños con características de EMAD en su primera presentación evolucionan al final episodios recurrentes no similares a la EMAD de desmielinización que llevarán al diagnóstico de EM de inicio en la infancia [7,13,14] Muchos han sido los intentos por clarificar cuáles pudiesen ser los elementos clínicos o radiológicos que pudiesen identificar los predictores de enfermedad desmielinizante permanente o EM y así poderla diferenciar de la EMAD [15,16]. Además de la clínica y forma de presentación, los hallazgos de resonancia magnética pudiesen ser de mucho valor [17]. Algunos autores como Callen en el 2008 hacen una propuesta con relación a los hallazgos radiológicos relacionados con la localización y el tamaño, en donde plantea que para hablar de EM en pediatría es suficiente tener de dos a cinco o más lesiones, dos o más periventriculares y una en tallo cerebral, teniendo para esta propuesta en seguimiento un 85% de sensibilidad y un 98% de especificidad, planteando inclusive la necesidad de modificar los criterios de McDonald en los casos pediátricos [18]. 321 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Asimismo, afirma que el número de lesiones no diferencian la EMAD de la EM y por análisis cualitativos y cuantitativos plantea como criterios para diferenciar el primer brote de evento desmielinizante los siguientes aspectos: A) Ausencia de patrón difuso bilateral. B) Presencia de agujeros negros. C) Presencia de dos o más lesiones periventriculares, insistiendo que la localización periventricular es más frecuente en EM [19]. Otros autores aplicaron los criterios de Callen obteniendo un 95% de especificidad y un 75% de sensibilidad, planteando entonces una más temprana intervención terapéutica, disminución del números de recaídas y menor discapacidad a futuro, concluyendo que, sin duda alguna, estos criterios radiológicos propuestos son útiles para la diferenciación entre EM pediátrica y un primer ataque de EMAD [1,4,20]. El IPMSSG (Internacional Pediatric Multiple Sclerosis Study Group), en su revisión para el 2013, aporta ciertas consideraciones para el diagnóstico diferencial de EM en pediatría: [21]. Algunas características clínicas pueden sugerir una mayor posibilidad o no para el diagnóstico de EMP, tales como una historia de retardo de desarrollo seguido por una disminución progresiva neurológica, ya que es poco probable que nos lleve al diagnóstico de EM debido a que la EM progresiva es muy rara en niños, lo que representa menos del 4% de presentaciones clínicas; siempre haciendo énfasis en que ciertos escenarios clínicos no se encuentran en ninguna de las categorías diagnósticas propuestas, pero pueden representar individuos a un alto riesgo de EM u otros trastornos desmielinizantes inflamatorias crónicas. Un ejemplo es el paciente con EMAD seguido por Neuritis Óptica (NO) con una resonancia magnética que muestra la resolución de las alteraciones iniciales y sin nuevos hallazgos. Tales pacientes que están en riesgo de eventos clínicos posteriores podrían tener NMO, neuropatía óptica inflamatoria crónica recidivante o EMP y requieren un seguimiento cercano. Los pacientes con EMAD, en quienes no hay eventos clínicos adicionales pero en quienes los estudios posteriores de resonancia magnética muestran nuevas anormalidades que cumplen los criterios radiológicos de EM para DIS y DIT, actualmente no cumplen criterio de una categoría diagnóstica. Estos niños requieren un estrecho seguimiento por no cumplir los criterios actuales para la EMP. [21]. Los niños con EM (menores de 12 años) se diferencian clínicamente de adolescentes con EM. Al momento de las definiciones, la IPMSSG 2007 [4], no concluyó si el inicio de la EM en los niños más pequeños ―que se define arbitrariamente como el de menores de 12 años― influyó en las características clínicas, curso de la enfermedad, los hallazgos de resonancia magnética o de terapia. Varios estudios se han referido a estos puntos. 322 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN EMP Los niños más pequeños son más propensos que los pacientes que inician la EM en la adolescencia a tener un primer ataque EMAD-LIKE, pueden tener lesiones grandes, mal definidos al inicio del curso de la enfermedad, y son menos propensos a tener bandas oligoclonales del LCR. No obstante, independientemente de la edad de inicio, la EM en la infancia, en más del 95% de las personas, sigue un curso de la enfermedad recurrente-remitente [21]. Actualmente el IPMSSG acepta la utilización de los criterios de McDonald revisados para el 2010 para la población pediátrica mayor de 12 años, quedando para los niños menores de esta edad consideraciones más especiales y pendientes por definirse criterios específicos y sensibles para este grupo etario [21], y define que el diagnóstico de EMP puede ser considerado si satisface cualquiera de los siguientes: [21]. Dos o más eventos clínicos del SNC no encefalopáticos con presumiblemente causa inflamatoria separados por más de 30 días, comprometiendo más de un área del SNC. Un episodio no encefalopático, típico de EM, el cual se asocia con con hallazgos de RMN que cumplan con los criterios revisados de Mc Donald 2010 para DIS y en el cual una RMN de control muestre una nueva lesión, realzada o no, consistente con el criterio de diseminación en tiempo de EM. Un episodio de EMAD seguido por un evento clínico no encefalopático, tres o más meses después del inicio de los síntomas , que esté asociado con nuevas lesiones que cumplan con los criterios revisados de McDonald 2010 Un primer y único ataque que no cumpla los criterios de EMAD, cuyos hallazgos en la RMN sean consistentes con los criterios revisados de McDonald para DIS y DIT (solamente aplicable para niños de 12 y más años) [21]. Claramente vemos que las características clínicas y de resonancia magnética solas pudiesen ser insuficientes para determinar el riesgo de EM en un niño que se inicia con EMAD y muchos estudios actualmente tratan de identificar marcadores biológicos capaces de distinguir entre diferentes desórdenes desmielinizantes. Un incremento en el número de autoanticuerpos específicos de enfermedades inflamatorias del SNC han sido identificados, como por ejemplo los anticuerpos para AQP4 en Neuromielitis Óptica [22], canales de potasio voltaje-dependientes o receptor n-metil-d-aspartato (NMDA) para encefalitis límbica y paraneoplásica. 323 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Diversos cambios de conducta, convulsiones, episodios de discinesia, disfunciones de sueño, distonías y problemas del lenguaje pueden ser algunas características de esta condición [21]. El descubrimiento de estos anticuerpos ha constituido un impacto importante en la comprensión y el entendimiento de los diferentes mecanismos fisiopatológicos de estas entidades y también enriquecido nuestro repertorio diagnóstico[23]. Estudios recientes han identificado diferentes comportamientos desde el punto de vista inmunológico entre la EMAD y EM [24]. Se afirma que la EMAD se caracteriza por autoanticuerpos IgG dirigidos hacia epítopes derivados de la proteína básica de la mielina (PBM), proteolipídica asociada a la mielina de oligodendrocitos glicoproteína básica, y alfa-Bcristalina. En contraste, EM se caracterizó por autoanticuerpos IgM dirigidas a la proteína básica de la mielina, la proteína proteolipídica, oligodendrocitos asociada a la mielina básica glicoproteína y la proteínaoligodendrocitos específico. Se han generado y validado algoritmos de predicción que distinguen Suero EMAD (sensibilidad 62-86%, especificidad 56-79%) de suero EM (sensibilidad 40-87%, especificidad 62-86%) en la base de IgG combinado e IgM anti-mielina reactividad de autoanticuerpos a un pequeño número de péptidos de mielina [25]. Estos hallazgos sin duda marcan el camino a la identificación certera y temprana de estos trastornos en un futuro muy cercano Entre otras opciones diagnósticas a considerar como diagnóstico diferencial de EMP, se encuentra también la Encefalopatía Necrotizante Aguda (ENA). Este es un desorden agudo bien conocido caracterizado por fiebre, convulsiones y una progresión rápida al coma días después de una enfermedad viral muy frecuentemente Influenza tipo A. La RMN muestra típicamente lesiones bitalámicas simétricas en secuencias en T2 pero el tallo cerebral, la sustancia blanca y el cerebelo pueden estar comprometidos también. La ENA se considera generalmente esporádica y monofásica; sin embargo, recientemente se han descrito recaídas en casos familiares identificándose inclusive el gen afectado (RANBP2) [26,27] La esclerosis mielinoclástica difusa o enfermedad de Schilder es un raro desorden de desmielinización aguda y fulminante típicamente caracterizado por múltiples lesiones de desmielinización tipo masa con poco edema y un realce en anillo irregular [28] Las recurrencias son raras, sin embargo, en ocasiones suelen presentarse. Las infecciones del Sistema Nervioso Central (SNC), bien sean bacterianas o virales, es obligatorio considerarlas en todos los niños con imágenes en RMN de desmielinización aguda. 324 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN EMP Existen pacientes desde edades muy tempranas con imágenes de leucoencefalopatías sugestivas de actividad desmielinizante tipo EM en quienes se ha hecho diagnóstico de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)[29,30] La desmielinización del SNC ha sido muy bien documentada cuando ocurre en infecciones agudas con el virus de Epstein-Barr, micoplasma, enterovirus y otros patógenos [31]. Sin embargo, en una gran mayoría de los pacientes en quienes se sospecha de EM no existe documentación de infección aguda. Los desórdenes hereditarios que afectan la sustancia blanca del SNC hay que diferenciarlos de las enfermedades inflamatorias agudas o adquiridas de la sustancia blanca, basándose en la naturaleza crónica de las leucodistrofias hereditarias, que son un grupo de entidades genéticamente determinadas con una fisiopatología relacionada a eventos desmielinizantes y no desmielinizantes que se expresarán clínicamente como entidades que cursan con regresión del desarrollo y que se mantienen como encefalopatías de curso progresivo. Sin embargo, debe ser considerada en el diagnóstico diferencial la EM primaria progresiva, aunque esta es excepcionalmente rara en niños [29,32]. En la imagen se tendrá en cuenta la preservación de las fibras en U subcorticales y la distribución muy simétrica de la implicación de la materia blanca típica de la leucodistrofia [3,33] La apariencia característica en la resonancia cerebral de muchos de estos desórdenes y la participación además de otros órganos y sistemas marcarán las diferencias sustanciales entre estas entidades como en la leucodistrofia metacromática, de células globoides, adrenoleucodistrofias, enfermedad de Refsum, enfermedad de Alexander, entre otras, así como también pueden semejar por imagen citopatías mitocondriales como MELAS, síndrome de Leigh,u otras como acidurias glutáricas como la Tipo 1 y enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher [3]. Los niños con enfermedad mitocondrial pueden manifestarse inicialmente con déficits neurológicos transitorios, en ausencia de características sistémicas de citopatía mitocondrial, en particular en los niños con encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo ictus (MELAS). Las características de resonancia magnética, sin embargo, rara vez se confunden con la EM, ya que la típica apariencia por RMN incluye isquemias en territorios no vasculares y el tronco cerebral y lesiones de los ganglios basales. La espectroscopia puede mostrar cifras de lactato elevado, confirmando así la presencia de alteraciones en el metabolismo celular del SNC [34]. Un desorden difícil de diferenciar sobre todo en fase aguda es la leucoencefalopatía de sustancia blanca evanescente descrita por Vandernap en 1999, debido a que estos niños pueden presentar cuadros de deterioro catastrófico en la fase de infección viral aguda o febril [35,36]. 325 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN EMP Diagnósticos diferenciales , Fig. 1: Masculino de 8 años de edad, con EMAD con múltiples lesiones hiperintensas mal definidas, corticosubcorticales y sustancia blanca profunda. 326 Fig.2: Leucomalacia periventricular. Lesiones focales, difusas e hiperintensas en sustancia blanca profunda en regiones subcorticales. 327 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN EMP Fig. 3: Adrenoleucodistrofia. Masculino de 4 años con espasticidad progresiva e insuficiencia adrenal. Fig.4-5: Vasculitis primaria del SNC. 328 329 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN EMP Las vasculopatías inflamatorias son con frecuencia consideradas en el diagnóstico diferencial de desmielinización aguda, involucrando la participación del SNC en los casos de lupus eritematoso sistémico, vasculitis del SNC y angeítis aisladas del SNC, pudiendo todas ellas presentarse con déficit polisintomático, cefalea y características en resonancia magnética cerebral de procesos inflamatorios de sustancia blanca [2,37,38]. Los niños con trastornos inflamatorios de vasos cerebrales pueden presentarse con síntomas del Sistema Nervioso Central fluctuantes, y la aparición de alteraciones de sustancia blanca sugestivas de desmielinización, y dichas lesiones por imágenes pueden ser difíciles de distinguir de la EM o encefalomielitis diseminada aguda (EMAD). [5] Los pacientes con lupus y vasculitis con frecuencia tienen anticuerpos circulantes contra antígenos nucleares, aunque pacientes con desmielinización aguda o con enfermedad aguda pueden temporalmente expresar también estos marcadores [37]. La angeítis aislada es un raro desorden que puede presentarse en niños y ser difícil de distinguir de la EM, siendo requerida la biopsia cerebral para definir el diagnóstico [39] Otros desórdenes inflamatorios a considerar son la sarcoidosis, síndromes de activación macrofágica, enfermedad de Behcet, entre otras, aunque estas son muy raras en niños. Exámenes de laboratorio como los niveles de enzima convertidora de angiotensina y Rx de tórax son de ayuda en el diagnóstico de sarcoidosis. Los síndromes de activación macrofágica son más comúnmente asociados con enfermedades reumatológicas, fiebre persistente, disminución de plaquetas y glóbulos blancos, hepatoesplenomegalias, linfadenopatías y evidencia de hemofagocitosis en los aspirados de médula ósea son elementos clínicos y para clínicos que nos alejan del diagnóstico de EM y nos enfrentan a la posibilidad de un síndrome de activación macrofágica [3]. En pacientes en quienes las manifestaciones iniciales de este síndrome son neurológicas, la diferenciación con desmielinización aguda puede ser difícil [9]. Fig.6-7: Traumatismo. Lesiones focales hiperintensas en secuencias de FLAIR relacionadas a daño axonal difuso. 330 Los niños con injurias cerebrales en etapas tempranas de la vida como los eventos hipóxicos isquémicos perinatales pueden llevar al daño de la sustancia blanca periventricular, la cual muestra características en resonancia magnética de leucoencefalopatía por la pérdida significativa de la materia blanca y gliosis, lo que se ha denominado leucomalacia periventricular (PVL), pero rara vez son difíciles de distinguir de la EMP, tomando en cuenta la forma anormal de los ventrículos laterales que reflejan la escasez de la materia blanca periventricular y tomando en cuenta, además, la forma de presentación clínica que no va a ser de recurrencia-remisión [3,20]. 331 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. En conclusión, hay un creciente interés en EMP. Sin embargo, los retos se mantienen en la necesidad de marcadores biológicos confiables, la habilidad de predecir riesgo de EM cuando nos encontramos ante el diagnóstico de EMAD y la aplicación de técnicas más avanzadas de neuroimágenes para su identificación precisa y temprana [40]. BIBLIOGRAFIA: 1. E. Ann Yeh, MD and Marc Tardieu, MD, PhD. How well can MRI predict MS in children with acute disseminated encephalomyelitis? Neurology. May 4, 2010; vol. 74 no. 18: 1404-1405 2. Banwell B Handbook of Clinical Neurology. Multiple Sclerosis and Related Disorders. Vol. 122 (3rd series) 2014; chap 19: 427-441 3. Silvia N. Tenembaum. Emerging concepts in pediatric-onset multiple sclerosis and related disorders. Current Opinion in Pediatrics. 2010; 22:726–730 4. Krupp L, Banwell B, Tenembaum S et al. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2007; 68: S7–S12. 5. Silvia N Tenembaum. Acute disseminated encephalomyelitis. 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Venezuela no está lejos de esta realidad, ya que la prevalencia en nuestro país es de 3,8%, una cifra muy similar a la reportada a nivel mundial [3]. Este aumento en el reconocimiento de la Esclerosis Múltiple Pediátrica está dado por el mayor conocimiento que tenemos de esta condición y la mejor disponibilidad y uso de los métodos diagnósticos como la resonancia magnética. En cuanto a la terapéutica, una de las áreas que ha tenido mayor avance durante estas tres décadas es la Esclerosis Múltiple. En los últimos 15 años se han desarrollado diversos tratamientos específicos dirigidos a pacientes adultos con este diagnóstico, y en la próxima década se incrementarán las nuevas terapias buscando mejorar la eficacia, adherencia y disminuyendo los efectos secundarios de las actuales. A pesar de todos los avances existentes, el uso de estos medicamentos en la población pediátrica constituye un gran reto si tomamos en cuenta la inmadurez del sistema inmunológico, las condiciones del neurodesarrollo y los factores de toxicidad dados por el uso a largo plazo en pacientes de este grupo etario. Tomando en cuenta la complejidad del manejo de los niños y adolescentes con Esclerosis Múltiple, es necesario en estos pacientes el manejo multidisciplinario que incluye, además de un neurólogo pediatra entrenado en el área, el apoyo por parte de psicología, terapia ocupacional, fisiatría y trabajo social [4]. MANEJO DEL ATAQUE AGUDO (BROTES O RECAÍDAS) Se considera ataque desmielinizante agudo o brote a la aparición de síntomas y/o signos neurológicos nuevos o agravación de síntomas neurológicos previos atribuibles a una afección de la sustancia blanca del SNC en ausencia de fiebre o infección, con una duración al menos de 24 horas [5]. 334 335 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Las recomendaciones que se enuncian están fundamentadas en opinión de expertos, y tienen por lo tanto un nivel IV de evidencia (International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group, Neurology 2007; European Pediatric Multiple Sclerosis Study Group, Multiple Sclerosis 2010; Network of US Pediatric Multiple Sclerosis Centers of Excellence, Expert Opin Pharmacother 2010). - - - Metilprednisolona: Se recomienda su inicio temprano, en un curso o pulso corto, a una dosis de 10-30 mg/kg/día, vía intravenosa (IV), para niños menores de 30 kg y 1 gr/día para aquellos que tengan un peso corporal mayor de 30kg, por 3-5 días. Un segundo pulso puede ser utilizado si el paciente no responde al primero, con igual régimen [8,7]. Los corticoesteroides a las dosis sugeridas por lo general son bien tolerados. En algunos pacientes en los que persisten los síntomas después de la finalización del tratamiento intravenoso, puede usarse la prednisona oral (dosis inicial 1mg/kg/día con disminución progresiva en 2-3 semanas). Sin embargo, existen publicaciones donde demuestran que no hay evidencia que este esquema de tratamiento vía oral genere un beneficio adicional [7]. Inmunoglobulina: Desde su descubrimiento incidental como agente inmunomodulador, la inmunoglobulina ha sido investigada en un gran número de enfermedades autoinmunes [8]. Se recomienda su uso en niños con recaídas agudas que no responden al uso de corticoesteroides, que no toleran los efectos secundarios de estos o cuando su uso está contraindicado. La dosis sugerida es 0,4g/kg/día, intravenoso (IV), por 5 días, dependiendo de la tolerancia y tasa de infusión [7,9]. Plasmaféresis o Recambio Plasmático Terapéutico: Es un procedimiento bien establecido para varias condiciones neurológicas de etiología autoinmune. Se considera que el beneficio terapéutico que se consigue con la plasmaféresis se debe a la remoción de mediadores inflamatorios circulantes, incluyendo autoanticuerpos, complejos inmunes y citoquinas, entre otros. Constituye una opción terapéutica para aquellos ataques desmielinizantes severos, frecuentemente asociados a extensas lesiones en neuroimágenes, que no responden al tratamiento corticoesteroide [6,7]. TRATAMIENTO MODIFICADOR DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD Si bien no existe un tratamiento definitivo para la enfermedad, durante los últimos años se han desarrollado terapias que permiten detener su curso al evitar la aparición de nuevas recaídas, la progresión de la discapacidad y la formación de nuevas lesiones en el SNC. 336 TRATAMIENTO DE LA EMP TRATAMIENTOS DE PRIMERA LÍNEA Estudios prospectivos, randomizados y adecuadamente controlados demostraron que cuatro fármacos redujeron significativamente (evidencia clase I) el número de recaídas clínicas y el de lesiones visibles en la RM en pacientes adultos con Esclerosis Múltiple Brote-Remisión: Interferon beta-1a (Avonex®, Rebif®), Interferon beta-1b (Betaferon®) y Acetato de Glatiramer ® (Copaxone ) [10-12]. Es de hacer notar que ninguno de estos agentes ha sido formalmente aprobado para su uso en pacientes pediátricos debido a la ausencia de este tipo de estudios en esta población. Sin embargo, existe consenso para iniciar tratamiento con terapias inmunomoduladoras de primera línea en niños y adolescentes con Esclerosis Múltiple Brote-Remisión basado en una serie de publicaciones que ofrecen evidencia clase IV en pediatría [6,7]. El tratamiento a largo plazo busca modificar el curso de la enfermedad, disminuir la frecuencia de los brotes y que estos sean más benignos, también evitan el daño axonal, retardando de esta manera la progresión de la discapacidad. En los pacientes pediátricos, se recomienda el inicio temprano con el tratamiento inmunomodulador tras la confirmación diagnóstica de la Esclerosis Múltiple. Las razones para esta recomendación son las siguientes: a- Se ha demostrado que la inflamación y el subsiguiente daño axonal irreversible ocurren tempranamente en el proceso de la enfermedad, y la eficacia de estos tratamientos parece ser mayor durante la fase inicial inflamatoria que durante las fases tardías [13]. b- Los datos disponibles a través de varios estudios (clase IV) indican que los Interferones beta y el Acetato de Glatiramer son bien tolerados por los pacientes pediátricos, y muestran eficacia en términos de reduccion de la tasa anual de recaídas [14,15]. Al iniciar un tratamiento con alguno de los fármacos que modifican la enfermedad en la edad pediátrica, la dosificación quizás sea el principal desafío debido a la falta de estudios que guíen esta intervención. Si bien no existen esquemas terapéuticos estandarizados para uso en niños, en aquellos pacientes entre 7 y 18 años se recomienda comenzar el tratamiento con un cuarto de dosis a media de la dosis recomendada en adultos durante varias semanas, y luego aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis completa. 337 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. TRATAMIENTO DE LA EMP Para niños menores de 7 años, se sugiere comenzar el tratamiento con un cuarto de la dosis recomendada para adultos y luego aumentarla a media de la dosis de adulto. Existe otro esquema utilizado en niños con peso menor a 50kg: primero se determina el peso del adulto que corresponde a la dosis diana; por ejemplo, un niño de 30 kg es el 60% de un adulto de 50kg, entonces se determina el 60% de la dosis del adulto que representará la dosis objetivo. Una vez calculada, se inicia con la mitad de esa dosis objetivo por varias semanas seguida del incremento a la dosis objetivo total [6]. Se describe también con el uso de los Interferones la elevación de las enzimas hepáticas y disminución de la cuenta blanca, por lo que el monitoreo a través de estudios de laboratorio cada 6 meses es recomendable en estos pacientes [7,14]. La disnea, dolor pectoral, reacciones sistémicas transitorias (somnolencia, rubefacción) y fatiga se ha observado en 7-14% de los pacientes pediátricos en tratamiento con Acetato de Glatiramer. No se reportan anormalidades con este fármaco en los estudios de laboratorio [14,16]. En la tabla 1 podremos ver los diferentes fármacos de primera línea de tratamiento, sus indicaciones y las dosis recomendadas. TRATAMIENTOS DE SEGUNDA LÍNEA Tabla 1. Fármacos de Primera Línea en el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple TERAPIA MEDICACION NOMBRE DOSIS MODIFICADORA COMERCIAL (ADULTOS) 250 μgr Interdiario (sc) Interferón beta 1b Betaferon ® Inmunomoduladores Avonex ® Interferón beta 1a Rebif ® 30 μgr semanal (im) 22-44μgr 3veces/sem (sc) Acetato de 20 mg/día (sc) Copaxone ® Glatiramer EM B-R: Esclerosis Múltiple Brote-Remisión / SCA: Síndrome Clínicamente Aislado. sc:subcutánea; im: intramuscular. Por lo general, estos fármacos son bien tolerados en niños y adolescentes; sin embargo, pudieran observarse algunos efectos secundarios. Los efectos más frecuentes provocados por los Interferones son: síntomas pseudo-gripales o flu-like (8-71%); reacción cutánea en el área de la inyección sobretodo cuando es vía subcutánea (7-75%); cefalea (8-28%); mialgias (5-17%); fatiga (3-6%) y náuseas (3-10%). De todos estos el más frecuente son los síntomas pseudo-gripales, por lo que se recomienda el uso de Acetaminofén o Ibuprofeno previo a la administración de la dosis 338 Aparición de nuevos brotes y progresión de la enfermedad podría ocurrir estando el paciente bajo terapia modificadora de la enfermedad, ya que los fármacos usados no tienen un 100% de efectividad. Sin embargo, es de suma importancia hacer notar que la sola aparición de una nueva recaída no es indicación para cambiar un tratamiento. INDICACION La definición de falla de tratamiento esta dada por la progresión y el EM B-R deterioro clínico (brotes-EDSS) y radiológico (Resonancia Magnética Secundaria Cerebral) en comparación con la fase pretratamiento [7]. Sin embargo, no Progresiva se cuenta en pediatría con una adecuada definición de “falla terapéutica”. SCA EM B-R Existe una propuesta de falla de tratamiento o respuesta subóptima SCA para pacientes pediátricos, publicada por el grupo europeo para el EM B-R estudio de la Esclerosis Múltiple. De cumplirse algunos de los criterios Secundaria citados, estaríamos en presencia de falla terapéutica [7]. Progresiva SCA aAumento de la frecuencia de las recaídas durante 12 EM B-R meses de tratamiento adecuado y se mantengan iguales o SCA excedan el promedio de brotes pretratamiento. bRecaídas tan severas que ameriten como terapia de rescate el uso de inmunoglubilinas o recambio plasmático para manejar el brote. cIncremento de la discapacidad, aumentando al menos dos puntos en el EDSS con deterioro por más de tres meses. 339 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Cuando los pacientes no mejoran y cumplen los criterios de falla de tratamiento o de respuesta subóptima, se hace necesario plantear el cambio de terapia. En estos casos, se deberá evaluar la posibilidad de cambiar el tratamiento por otro agente de primera línea (Ejemplo: Interferon beta por Acetato de Glatiramer, o viceversa), o bien, comenzar el camino hacia terapias más potentes con diferente mecanismos de acción, conocidas como terapias de segunda línea. En esta segunda línea terapéutica se incluyen los anticuerpos monoclonales (Natalizumab, Alemtuzumab, Daclizumab), los agentes de quimioterapia (Mitoxantrone, Ciclofosfamida) y las terapias orales (Fingolimod, Teriflunamida, Dimetilfumarato). De este grupo, solo Natalizumab, Mitoxantrone, Fingolimod, Teriflunamida y Dimetilfumarato han sido aprobados por la FDA para su uso en adultos. Natalizumab (Tysabri®): Este fármaco es un anticuerpo monoclonal humanizado que emerge como uno de los más efectivos para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple y puede ser considerado su uso en pacientes pediátricos que cumplan criterios de enfermedad activa o de falla de tratamiento. En estudios realizados en adultos, Natalizumab demostró disminuir la tasa anual de recaídas en un 68%, con una disminución de 54% de riesgo de progresión de discapacidad y también se evidenció reducción de la formación de nuevas lesiones en más de un 90% si se compara con placebo [17]. Existe poca data sobre la seguridad y eficacia del Natalizumab en pacientes pediátricos, los estudios realizados hasta el momento son observacionales (clase IV) y demuestran en conjunto un impacto positivo, tanto clínico al reducir la tasa anual de recaídas, como radiológico al reducir la formación de nuevas lesiones en la resonancia magnética cerebral [18,19]. La dosis sugerida es de 3-5 mg/kg o 300 mg administrados vía intravenosa, diluidos en 100 cc de solución salina, cada cuatro semanas. El tratamiento con Natalizumab está asociado al riesgo potencial de desarrollar infecciones oportunistas. La Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) es una severa infección oportunista del SNC que se ha identificado en un pequeño grupo de pacientes en tratamiento con Natalizumab y se relaciona con la seropositividad de estos pacientes al virus Creutzfeldt-Jacob. La incidencia estimada de LMP es de un caso en mil pacientes tratados con Natalizumab [20,21]. La infección primaria con el virus Creutzfeldt-Jacob se da durante la infancia o la adolescencia y pacientes seronegativos al virus tienen menor riesgo de desarrollar LMP en comparación con los seropositivos, en estos últimos se debe incrementar la vigilancia clínica por la posibilidad de desarrollar este cuadro y se debe considerar en cambio de medicación [22]. 340 TRATAMIENTO DE LA EMP Si bien Natalizumab aparece como una opción terapéutica prometedora para las formas más agresivas de la enfermedad, se necesitan estudios con seguimiento a más largo plazo para una mejor evaluación de la ecuación riesgo/beneficio en la población pediátrica, dado que el riesgo de LMP aumenta con el tiempo de exposición al tratamiento. Mitoxantrone (Novantrone®): Es un fuerte agente inmunosupresor aprobado para el tratamiento de la forma secundaria progresiva de la Esclerosis Múltiple y para recaída-remisión rápidamente evolutiva del adulto [23]. No se han publicado estudios sobre su uso en pacientes pediátricos con Esclerosis Múltiple; además, se reporta un alto riesgo de desarrollar leucemia y cardiomiopatía asociado a su administración en pacientes adultos. Lo anteriormente descrito constituye argumento de peso para no recomendar su uso en la población pediátrica [24]. Fingolimod (Gilenya®): Primer tratamiento vía oral aprobado para el uso en pacientes con Esclerosis Múltiple brote-remisión, con excelente perfil de eficacia. Es un inmunosupresor cuya presentación es en capsulas de 0,5 mg y debe ser administrado una vez al día. Estudios en adultos demuestran su eficacia al reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en más de 30% y la tasa anual de brotes en un 54% cuando se compara con placebo [25]. Entre los efectos secundarios que se describen están la bradicardia, hipertensión arterial, espasmo bronquial, edema macular, linfopenia y aumento del riesgo a infecciones [25,26]. Actualmente carecemos de estudios en la población pediátrica; sin embargo, se vislumbra como una buena alternativa y será su perfil de seguridad el que condicionará su futuro uso en niños y adolescentes con Esclerosis Múltiple. Teriflunomida (Aubagio®): Tratamiento vía oral para pacientes adultos con Esclerosis Múltiple tipo brote-remisión. Se recomienda una dosis diaria de 14mg [27]. No se dispone de estudio alguno realizado en pacientes pediátricos con Esclerosis Múltiple y Teriflunomida. A pesar de estar aprobado su uso en adultos con un buen nivel de eficacia, tolerabilidad y seguridad, no se puede realizar una recomendación sobre su uso en pediatría. Dimetil Fumarato BG12 (Tecfidera®): Se trata de una nueva terapia oral, recientemente aprobada por la FDA, para su uso en pacientes adultos con Esclerosis Múltiple recaída-remisión. Se inicia administrando 120mg, dos veces al día, por una semana, para luego incrementar la dosis a 240mg, dos veces al día. No se cuentan con estudios realizados en pacientes menores de 18 años, por lo que por los momentos no se recomienda su uso en la población pediátrica [28]. 341 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. CONCLUSIONES. Es interesante ver el creciente interés que hay en Esclerosis Múltiple Pediátrica durante los últimos años. Sin embargo, se proyectan nuevos desafíos, sobretodo en el campo de la terapéutica. El tratamiento en los niños y adolescentes tiene un objetivo claro: limitar o prevenir la discapacidad física y cognitiva, reducir las recaídas y ofrecer una mejor calidad de vida al paciente. El limitado número de pacientes en edad pediátrica genera dificultades para crear pautas de tratamiento dado el pequeño grupo de estudios, a pesar de ello, tenemos claro que es de suma importancia el inicio del tratamiento de manera precoz. Actualmente contamos con una serie opciones terapéuticas, que a pesar de no estar aprobadas en edad pediátrica, existe consenso para su uso; por lo tanto, es importante conocerlas e individualizar cada paciente para así poder ofrecer la mejor alternativa a nuestros niños y jóvenes con Esclerosis Múltiple. BIBLIOGRAFÍA 1. Duquette P, Murray TJ, Pleines J, et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients. J Pediatr 1987; 111:359-363. 2. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, et al. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology 2002;59:1006-1010. 3. Peña J, Ravelo ME, Rubio E, Pirela D, Soto A, Montiel Nava C. Pediatric multiple sclerosis in Venezuela. Arq Neuropsiquiatr 2012;70(4):267-270. 4. Banwell B, Ghezzi A, Bar-Orr A. Multiple sclerosis in children: clinical diagnosis, therapeutic strategies and future directions. Lancet Neurol 2007;6:887-902. 5. Krupp L, Banwell B, Tenembaum S. 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No fue hasta 1894, cuando Eugene Devic (Fig. 1) realizó una revisión de 16 casos por lo que la afección tomó su nombre [3]. En el año 2004, se describió la asociación de este síndrome con un anticuerpo específico, NMO IgG anti Aquoporina-4.[4]. Luego se mostró que el NMO IgG se une selectivamente al canal de agua aquoporina 4, una proteína localizada en el pie del astrocito en la barrera hematoencefálica.[5] INTRODUCCIÓN La neuromielitis óptica es una enfermedad inflamatoria autoinmune con predilección de los nervios ópticos y el cordón espinal. Ha existido un debate entre su asociación con la Esclerosis Múltiple (EM). En los últimos 20 años se han reportado una serie de casos que consolidan que el concepto que NMO es una entidad distinta a la EM. Desde el descubrimiento del NMO IgG, un anticuerpo específico contra aquaporin-4 (AQP4), el mayor canal de agua del Sistema Nervioso Central (SNC) claramente identifica a la NMO de la EM. A través de la historia, los criterios diagnósticos de NMO han evolucionado. Wingerchuk DM, Lenon VA en el año 2006 usando la combinación de elementos clínicos y de neuroimagen, publicaron los primeros criterios [6]: 349 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE NMO 2006 [6] Criterios requeridos Mielitis transversa. Neuritis optica Criterios que soportan (Al menos 2 de los 3 siguientes) RM de Cerebro no diagnóstica de Esclerosis Múltiple(EM) RM de cordón espinal con lesión extensa (mas de 3 segmentos vertebrales) Positividad a NMO IgG. Posteriormente a esta clasificación, los mismos autores, Wingerchuk DM, Lenon VA, Luchinnett CF, utilizaron la gran especificidad del NMO-IgG para demostrar que las características clínicas y radiológicas son más amplias e incluyen la ya estudiada NMO y se denominan Desórdenes del Espectro de Neuromielitis Óptica [7-9]. DESÓRDENES DEL ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA (NMOSD) Neuromielitis óptica.- Formas limitadas de NMO Eventos de mielitis longitudinal extensa idiopática, única o recurrente. Neuritis óptica recurrente o simultánea bilateral. EM óptico espinal asiática Neuritis óptica o mielitis transversa asociada a enfermedades sistémicas autoinmunes. Neuritis óptica o mielitis transversa asociada a lesiones típicas de NMO en la RM de cerebro. Criterios mayores (se requieren todos los criterios, pero pueden estar separados por un intervalo sin especificar) 1. Neuritis óptica en uno o dos ojos 2. Mielitis transversa, clínicamente completa o incompleta, pero asociada con evidencia radiológica de la lesión de la médula espinal. Se extiende sobre tres o más segmentos de la columna vertebral en las imágenes de RM potenciadas en T2 e hipointensidad en las imágenes potenciadas en T1 cuando se obtienen durante el episodio agudo de mielitis. No evidencia para la sarcoidosis, vasculitis, clínicamente manifiesta lupus eritematoso sistémico o síndrome de Sjögren, u otra explicación para el síndrome. 350 ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA Criterios menores (al menos uno debe cumplirse). 1) Resonancia Magnética del cerebro debe ser normal o puede mostrar anomalías que no cumple con los criterios utilizados por Barkhoff en el diagnóstico de McDonald. a) Las anomalías de señal no específica T2 del cerebro que no satisfagan los criterios de Barkhoff como se indica en los criterios de McDonald. b) Lesiones en la médula dorsal. c) Lesiones hipotalámicas y/o tronco cerebral. d) Anormalidad " lineal " periventricular-cuerpo calloso, pero no de forma ovoide, y no se extiende en el parénquima de los hemisferios cerebrales en la configuración de dedos de Dawson. 2) Prueba positiva en suero o LCR para anticuerpos NMO-IgG/AQP-4. EPIDEMIOLOGÍA: Es considerada una enfermedad rara en algunos países, sin embargo, en una población de French West Indians se encontró una prevalencia de 2.5 por 100.000 habitantes [10]. En Cuba, un estudio reportó una prevalencia de 0,52 por 100.000 habitantes [11] y en el Reino Unido, 0.44 por 100.000 habitantes [12]. La mayor frecuencia se ha reportado en los países asiáticos con lesión selectiva de nervios ópticos y médula espinal que varía de 25% a 40% [13]. En Venezuela se reportó en estudio clínico una frecuencia relativa con la EM de 35% [14]. Es más frecuente en mujeres que en hombres. En Venezuela se describió una relación de 9:1 [14].A pesar que la NMO es usualmente esporádica, se han reportado en 3% de casos familiares [15]. CARACTERISTICAS CLÍNICAS: Las características principales son Neuritis Óptica (NO) con disminución de la agudeza visual uni o bilateral, usualmente severa. La Mielitis Transversa (MT) se caracteriza por presentar alteraciones sensitivas, motoras y esfinterianas que pueden aparecer simultánea con la NO o tener entre sí un intervalo de años. 351 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. La mielitis transversa es usualmente severa pero puede aparecer de moderada severidad. Clínicamente puede observarse paraparesia o cuadriparesia con alteraciones sensitivas, disfunción esfinterianas, síntoma de L’Hermitte’s (parestesias por la columna y miembros que se evidencia con la flexión del cuello), los espasmos tónicos paroxísticos son repetidos, estereotipados, dolorosos y se correlacionan con lesiones medulares extensas [16]. El anticuerpo AQP-4 /NMO-IgG tiene predilección por la medula espinal y los nervios ópticos. El 60% de los pacientes positivos desarrollan anormalidades cerebrales, las cuales no se tomaban anteriormente en cuenta en relación al diagnóstico de NMO. Con el advenimiento de la NMO IgG se relacionaron síntomas clínicos cerebrales con este diagnóstico, por lo que se han reportado síntomas y signos como náuseas, hipo, vómitos [17], falla respiratoria neurogénica con el compromiso del área postrema y del núcleo solitario. En series de niños se reportó que más del 45% tienen vómitos y encefalopatías [18]. Pueden observarse síndromes neuroendocrinos, encefalopatía y síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), con lesiones de hipotálamo, tálamo y regiones hemisféricas posteriores., además de neuralgia del trigémino, los vómitos, vértigo, ataxia, disfagia, y tetraparesia por lesión alrededor del tercero y cuarto ventrículo y acueducto. [19]. Las manifestaciones clínicas de hemianopsia homónima, afasia, hemiparesia y alteración cognitiva son producidas por alteración extensa de la sustancia blanca hemisférica; y la ataxia, diplopía, e hipo, déficit sensitivo facial, oftalmoplejía internuclear, hemihipoestesia, hemiparesia, por otras lesiones en el cerebro medio, protuberancia, cerebelo, pedúnculos cerebrales y médula. En algunos casos podemos encontrar encefalitis de tallo cerebral [16-24]. HISTORIA NATURAL: La NMOSD puede ser recurrente en el 90% de los casos. Después de la presentación inicial los pacientes, estos pueden tener nuevas manifestaciones clínicas en el periodo de un año en el 60% y a los 3 años en el 90%. [8]. ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA NEUROMIELITIS ÓPTICA Y OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES La mielitis transversa, neuritis óptica, mielitis recurrente o neuromielitis óptica puede ocurrir en el contexto de enfermedades autoinmunes como lupus sistémico eritematoso [28] y el síndrome de Sjogren [29]. La detección de anticuerpos antinucleares ―especialmente aquellos que reaccionan con el antígeno nuclear extraíble― en un paciente con neuritis óptica o mielitis, frecuentemente lleva al diagnóstico de mielitis lupoide o una complicación neurológica vasculítica del síndrome de Sjogren. Sin embargo, anticuerpos antinucleares también son comunes en los pacientes con NMO que no tienen evidencia clínica de una enfermedad autoinmune sistémica. Esto nos orienta a realizar NMO IgG a estos pacientes para confirmar la posibilidad de desorden del espectro de NMO. ESCLEROSIS MÚLTIPLE ASIÁTICA ÓPTICO ESPINAL La NMO y EM óptica espinal asiática tienen similares características en neuroimagen, estudios serológicos e inmunopatológicos. Por otra parte, se detectó NMO IgG en 7 de 12 pacientes japoneses diagnosticados con Esclerosis Múltiple óptica espinal. La idea de que la NMO y la EM óptica espinal asiática corresponden a la misma enfermedad se apoya en el estudio histopatológico donde se observa infiltración perivascular de eosinófilos y el patrón de roseta de inmunoglobulina y complemento [27,28]. Todavía existen controversias en esta materia. EXÁMENES COMPLEMENTARIOS Resonancia Magnética La RM de cerebro puede ser normal o mostrar lesiones no específicas de sustancia blanca que no concuerdan con los criterios de EM. Podemos observar hiperintensidad en técnica ponderada T2 FLAIR en los nervios ópticos, o quiasma. (Fig.2) La presencia de positividad en suero de NMO IgG y la evidencia de lesiones en cerebro soporta el diagnostico de Desórdenes del espectro de NMO, que va desde un evento limitado de mielitis transversa longitudinal extensa o neuritis óptica a NMO recurrente con lesiones cerebrales sintomáticas Pacientes con enfermedad monofásica tienden a ser NMO IgG negativos. La severidad y las recurrencias tienden a ser menor en los pacientes seronegativos. [25-27]. 352 353 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA La mielitis aguda se correlaciona con lesiones longitudinales extensas (LETM), de más de 3 segmentos en medula espinal, y se aprecian de disposición central. En la Esclerosis Múltiple las lesiones no suelen ser tan extensas y su disposición es lateral. En NMO pueden aparecer en RM en la fase aguda y después desaparecer (Fig. 4). Fig 2- Hiperintensidad en secuencias ponderadas T2 FLAIR del nervio óptico 354 Fig 4 .Mielitis transversa longitudinal extensa. Paciente de 52 ( Hospital Universitario de Maracaibo) 355 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. LESIONES CEREBRALES EN IMÁGENES DE RESONANCIA MAGNÉTICA En las lesiones agudas en NMOSD se observan señales hiperintensas en T2 o recuperación de inversión atenuada - fluido (FLAIR). Curiosamente, las lesiones cerebrales en T2 o FLAIR a menudo se disminuyen o desaparecen en las exploraciones de seguimiento (Fig. 5). ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA Imágenes pagina anterior.Mujer de 30 años, evaluada en el Hospital Clinico de Maracaibo, quien inicia con náuseas y vómitos. Un mes después aparece neuritis óptica izquierda y ataxia.izquierda. Anti NMO/AQP-4 positivo. Se aprecia lesión hiperintensa en T2 FLAIR periacueductal. Al inicio del cuadro clínico (dos imágenes superiores) y 4 meses después (dos imágenes inferiores). Hospital Universitario de Maracaibo. Fotografía de doctores Ibis Soto, Omaira Molina, y Olmedo Ferrer. Mujer de 52 años en tratamiento para Esclerosis Múltiple que no responde a tratamiento. Se realiza AQP-4/NMOIgG positivo.Lesiones grandes hiperintensas en secuencias ponderadas T2 FLAIR (Hospital Universitario de Maracaibo. Fotografía: Ibis Soto, Omaira Molina, Olmedo Ferrer). 356 357 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA Lesiones no específicas se encuentran muy comúnmente. Pueden ser puntiforme o en parches, menor de tres centimetros de diámetro, y se encuentra en la sustancia blanca profunda cerebral, tronco cerebral o el cerebelo [23]. Sin embargo, muchas de las lesiones cerebrales en NMO o NMOSD son bastante características y distintas de las lesiones en la EM [33]. La distribución de las lesiones cerebrales de NMO característicos corresponden a sitios de alta expresión AQP4, adyacente al sistema ventricular a cualquier nivel [31]. Sin embargo, existen otras lesiones cerebrales en NMO donde la expresión AQP4 no es particularmente alta lo cual no es posible explicar en la actualidad [29,30]. Paciente de 42 años de edad con clinica de Neuritis óptica bilateral y Mielitis tranversa que se recuperaron con tratamiento con metilprednisolona. Se observóen la RM de cerebro lesión redondeada en cerebelo adyacente al IV ventrículo, la cual realza con Gd en distribución de anillo. Se realizó biopsia de la lesión que resultó lesión inflamatoria con predominio de linfocitos. (Hospital Universitario de Maracaibo. Fotografia de doctores Ibis Soto, Omaira Molina, Olmedo Ferrer) 358 Paciente femenina de 29 años de edad quien inicia su cuadro con mielitis transversa, un mes después Neuritis óptica izquierda, mejoría clínica incompleta con metilprednisolona 5 dosis. Recae a los 3 meses con mielitis transversa severa. Se realiza tratamiento con metilprednisolona y posteriormente con plasmaféresis 5 recambios. Se recupera. (Hospital Universitario de Maracaibo, fotografía de doctores. Ibis Soto, Omaira Molina, Olmedo Ferrer) 359 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA El perfil de lesiones cerebrales se ha expandido con el estudio de pacientes NMO IgG positivos. El 60% de estos pacientes muestran lesiones no específicas de sustancia blanca, por lo tanto lesiones cerebrales no excluye el diagnostico de NMO [31]. Lesiones grandes irregulares, atípicas para EM pueden ocurrir en una fase aguda y aparecer con un realce (claud-like), como nube, con la administración de gadolinio [31,32]. El cuerpo calloso puede mostrar imágenes lineales [31]. El 10% de los pacientes tienen lesiones hipotalámicas, talamicas, tallo cerebral, alrededor del cuarto ventrículo y acueducto. Este patrón parece específico de NMO. Paciente masculino de 33 años de edad quien presento sintomatología de neuritis óptica unilateral asociado a mielitis transversa. Anticuerpo AQP4 negativo. Actualmente 10 anos de remisión. Se aprecia lesión hiperintensas en T2 FLAIR en tallo cerebral y difusa de medula espinal.(Hospital Universitario de Maracaibo Dres Ibis Soto, Omaira Molina, Olmedo Ferrer). 360 Paciente femenina de 32 años de edad, quien presento sintomatología de mielitis transversa a la que se le asocio al mes neuritis óptica derecha. A los 3 meses nueva mielitis transversa. Se aprecia lesiones Hiperintensas en imágenes ponderadas T2 FLAIR, en regiones periventriculares, de disposición linear en cuerpo calloso, cerebelo, tallo cerebral, y en medula cervical más de 3 segmentos.(Hospital Universitario de Maracaibo Fotografía Dres Ibis Soto,. Omaira Molina, Olmedo Ferrer). 361 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Paciente femenina de 33 años de edad, quien inicia su sintomatología con vértigos, al mes presenta neuritis óptica unilateral y posteriormente mielitis transversa. En imágenes de resonancia magnética se aprecian lesiones hiperintensas en T2 FLAIR en núcleos de la base, tallo cerebral y médula cervical de más de tres segmentos. (Fotografía cortesía Dra. Rosalba León). Se puede observar en cerebro: a) Lesiones periependimales circundando el III y el IV ventrículo, incluyendo tálamo e hipotálamo. Usualmente las lesiones son extensas. En EM las lesiones son pequeñas, triangulares o lobuladas. b) Lesiones de tallo cerebral adyacentes al IV ventrículo. c) Lesiones periependimales alrededor de ventrículos laterales. La apariencia de las lesiones es distinta a la EM. En la EM son pequeñas, ovoideas, perpendiculares al ventrículo, perivenular. Dedos de Dawson. En SNMO están localizadas próximas al ventrículo lateral siguiendo la línea ependimaria, son edematosas y heterogéneas, usualmente se extienden a los hemisferios formando patrones confluentes y extensos. Las lesiones del cuerpo calloso se describen como múltiples, grandes, edematosas, algunas veces envuelven todo el grosor. Lesiones hiperintensas del esplenio se describieron como características de NMO [30]. d) Tractos piramidales: Producen hemiparesia especialmente severa. Esta región no tiene distribución elevada de AQP4, se desconoce su etiología. e) 362 Lesiones hemisféricas extensas: Lesiones extensas y confluentes de más de 3 cm en forma de husos, sin efecto de masa. Realza en patrón de nube. ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA Fig.6: Lesiones cerebrales. Distribución de Aquaporina-4 en cerebro y tallo cerebral (Hospital Universitario de Maracaibo) LÍQUIDO CEFALORAQUIDEO Celularidad aumentada hasta 50x1000. Algunas veces a predominio de neutrófilos. Proteínas elevadas 100 a 500 mg/dl. Bandas oligoclonales aparecen positivas solo en el 20-30% de los casos. En EM se elevan en el 85% de los casos [6]. NMO IgG o ANTICUERPO AQUAPORINA-4 En el 2004, Lenon y sus colegas reportaron la NMO-IgG, la cual tenía la característica de un patrón de unión al tejido en la técnica de inmunofluorescencia indirecta en los cortes de cerebro de ratón (Fig.7). Esta es detectada en NMO y en formas limitadas de NMO como Mielitis Transversa Longitudinal Extensa (MTLE) solamente, y se distingue de la EM. El reporte original informó una sensibilidad del 73%. Anticuerpos a aquaporina-4 (también conocidos como AQP4-Ab o NMO IgG) son marcadores séricos altamente específicos y sensibles a neuromielitis óptica.Exámenes de laboratorio recombinantes de segunda generación pueden detectar AQP4-Ab en 80% de los pacientes con NMO. Se consiguió el 85-100% de especificidad, sensibilidad del 47-91%.[31]. 363 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Aquaporina- 4 regula flujo del agua bidireccional entre la sangre y el cerebro o LCR. Se expresa en pie de atrocitos y la superficie de los vasos sanguíneos y no se encuentra en neuronas, oligodendroglía, o células del epitelio coroideo. Normalmente, se expresa aquaporina-4 en altos niveles en la médula espinal (relativamente más en la sustancia gris), nervio óptico tronco cerebral, el hipotálamo y las regiones peri ventriculares. También se expresa altamente en áreas perivascular, periependimaria y regiones subpiales, así como las áreas tales como el área postrema. El papel de estos anticuerpos fue demostrado en estudios in vitro; se observó la ruptura de la barrera hematoencefálica, alteración de la homeóstasis del glutamato e inducción de muerte celular necrótica. Ocasionalmente, cuando se repite el examen de un paciente seronegativo puede ser positivo, por lo que si el diagnostico no es definitivo, vale la pena repetir la prueba. Hay evidencia que sugiere que los niveles se elevan con el cuadro agudo y que los inmunosupresores pueden disminuirlo. Hay una asociación entre estas regiones de alta densidad y las lesiones de resonancia magnética. . Distinguir de manera temprana NMO de EM es importante porque el tratamiento y pronóstico es distinto [36-40]. ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA PATOLOGÍA Y PATOGÉNESIS En el nervio óptico y médula espinal se aprecia desmielinizacion e inflamación. En médula espinal cavitación y necrosis. El infiltrado inflamatorio es común en las lesiones activas y los vasos penetrantes pueden ser hialinizados y engrosados [42]. En el estudio microscópico se observaron depósitos de inmunoglobulinas en un aro vasculocéntrico y patrón de roseta. La inmunoreactividad de la Aquaporina 4 está disminuida. Existe acumulativa evidencia que apoya la posibilidad de que Aquaporina 4 cause directamente la injuria celular a través de mecanismos inflamatorios iniciados por complemento y por vía excitatoria. La pronunciada reactividad de inmunoglobulinas, acompañada de activación del complemento, sugiere que el espacio perivascular es el sitio primario de daño en la NMO, debido a un anticuerpo contra antígenos vasculares. Se cree que un conjunto de antígenos liberados en el SNC durante el curso del proceso destructivo puede alcanzar el espacio perivascular y ser reconocido por anticuerpos derivados de la circulación. Finalmente, ocurre una reacción inflamatoria inespecífica iniciada por el depósito de complejos inmunes circulantes. De esta forma, se activa la vía clásica del complemento y dirige a macrófagos a los sitios perivascular donde se unen, ya sea por vía del receptor de complemento o inmunoglobulina/receptor. Macrófagos activados junto con eosinófilos y neutrófilos generan citocinas, proteasas y radicales libres que contribuyen al daño vascular y del parénquima, dando como resultado un daño no selectivo de la sustancia gris o blanca, incluyendo tanto axones como oligodendrocitos. El aumento de la permeabilidad vascular y edema consecuente pueden contribuir al daño del parénquima por isquemia, y pueden ser la causa de la típica lesión central en placas de la NMO dentro de la médula. Antígenos liberados durante el proceso destructivo pueden amplificar la respuesta inmune. [41]. Fig. 7: A) Detección de AQP4-Ab por técnica de inmunofluorescencia indirecta. B)Canal de Aquaporina-4 364 La vía del complemento se activa inespecíficamente por la necrosis. (Fig. 8) 365 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA TRATAMIENTO. Ataque agudo. -Metilprednisolona. Un gramo diario por tres a seis días. Es el primer tratamiento, reduce la actividad de la enfermedad y restablece la función neurológica [43]. -Plasmaféresis. Si no es efectiva la metilprednisolona, se indica plasmaféresis entre cinco a siete recambios realizados interdiarios con un volumen de recambio de 5 ml/kg de peso en cada plasmaféresis [41, 42]. La técnica implica la separación del plasma de los elementos celulares de la sangre, ya sea por centrifugación o a través de filtros permeables. Diámetros de poro del filtro miden hasta 0,2 M, lo que resulta en la filtración de sustancias con un peso molecular de aproximadamente 3× 10 a la sexta potencia/Da, tales como inmunoglobulinas circulantes y complejos inmunes dirigidos a componentes del sistema nervioso central y periférico. La plasmaféresis ha demostrado que reduce la IgG , IgM y niveles totales de complemento por 63,4 % , 68,9 % y 57,1 % , respectivamente , después de un intercambio y 80,1 % , 79,5 % y 59,7 %, respectivamente, o después de cinco intercambios [42,43]. -Inmunoglobulina endovenosa: No ha demostrado ser efectiva para tratar el episodio agudo. Figura 8. Prevención de recaídas A Desmielinización extensiva de la sustancia gris y la materia blanca en el nivel de la médula torácica Se debe realizar prevención de las recaídas, ya que pueden producir severa discapacidad. Se utilizan inmunosupresores o depletores de células B: B Lesión axonal extensa, necrosis y cavitación asociada. C y D. El infiltrado inflamatorio contiene en espacio parenquimatoso eosinófilos y granulocitos. perivascular y E. La activación del complemento en un patrón de roseta y el borde característico que rodea vasos sanguíneos engrosados. F. Mayor magnificación del rosetón por deposito de inmunoglobulinas. G. Rosetón de antígeno C9 en una distribución similar en torno a los mismos bucles como en el panel F. Todas las imágenes son de una lesión de médula espinal de una mujer de 52 años que murió de NO activa asociada con una lesión extensa de la médula espinal se extiende desde C3 a T8. (Acta Med Colmb. 2010, Vol 35 No1 Jan-Marz). 366 1- Azatioprina (AZA): Dosis 2.5 a 3.0 mg/kg/día, iniciando con prednisona de 0.5 a 1 mg/kg/día El objetivo es quedarse con monoterapia con AZA cuando esta alcance su efecto al alcanzar los 4 a 6 meses [4]. Se puede iniciar con dosis bajas y luego aumentar a la dosis recomendada. Se examina el Volumen Corpuscular (MCV) que puede aumentar al menos de cinco veces. Así se considera que es eficaz el tratamiento según Costanzi y sus colegas, quienes demostraron que el aumento de MCV se correlacionó con reducción de la tasa anualizada de las recaídas en pacientes con NMO tratados con AZA [45,46]. 2- Mofetil Micofenolato (MMF): Se utiliza en dosis de 1.000 mg, dos veces al día. También ha sido utilizado como tratamiento para evitar el rechazo de los órganos trasplantados [47].MMF es un inmunosupresor que bloquea la proliferación y expansión clonal de los linfocitos T y B. 367 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 3- Rituximab (RTX): Depleta rápida y selectivamente las células B en 2 dosis de 375mg/mt La infusión se repite a los 6 y 12 meses para mantener la depleción. RTX es un anticuerpo monoclonal genéticamente construido, tiene una vida media de 120 horas y permanece en el cuerpo entre 6 a 9 meses después de la infusión. El tratamiento mejora la enfermedad en un 80% de los casos. Se sugiere el recuento de CD19 cada mes para demostrar repoblación temprana [48, 49]. 4- Ciclofosfamida: Se ha utilizado en pacientes con otras enfermedades inmunológicas como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, asociados a NMO [50]. 5- Mitoxantrone (MITO): Está limitada su utilización por sus efectos colaterales [51]. 6- Inmunoglobulina endovenosa: No hay suficientes estudios que soporten su utilización en NMO. 7- La plasmaféresis: Esta técnica se utiliza para la prevención de las recaídas. Se realizan intercambios durante un período de una o dos semanas, dos o tres veces al año (Clase IV)[47,48]. 8- Tratamiento β IFN: Se ha evaluado en varios estudios (Clase III) y los resultados muestran que esta forma de terapia no es eficaz en NMO y puede producir exacerbación de la enfermedad [55]. También se observó exacerbación de la enfermedad al tratar NMO con Natalizumab [56,57] así como el Fingolimod [58]. TERAPIAS FUTURAS Eculizumab: Es el único que apunta específicamente al complemento. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe al C5. Ha sido usado en la hemoglobinuria paroxística nocturna [59]. Nuevos intentos de aféresis como depleción de NMO IgG. Inmunoabsorción específica de anticuerpos ABO fue utilizado con éxito en pacientes trasplantados renales coincidentes-ABO -Células Madres : La terapia de inducción , la ablación inmune completa y la posterior reconstitución con células madre autólogas se encuentra en curso en un estudio de fase I en pacientes con NMO-IgG seropositivos [ identificador ClinicalTrials.gov : NCT00787722 ] . Cabe señalar que, antes de la infusión de células madre, la quimioterapia intensa consistió en dosis altas de ciclofosfamida junto con RAGT/RTX que puede por sí mismo modificar el curso de la enfermedad. Un largo plazo de seguimiento será necesario para estos pacientes. 368 ESPECTRO DE NEUROMIELITIS ÓPTICA BIBLIOGRAFÍA 1. Albut TC. On the ophtalmoscopic signs of spinal disease. Lancet 1870;1:6-78. 2. Erb W. Ueberdas zusammenvrkommen von Neuritis optica und myelitis subacuta. Arcg Psychiatrie neureu 1880;10:146-157. 3. Devic E, Myelitesubaguie compliquee de de neuritis optica. 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Por mucho tiempo, NMO fue considerada una variante severa de Esclerosis Múltiple (EM), pero el hallazgo de un autoanticuerpo específico para NMO, IgG anti-canal de agua aquaporina 4 (IgG-AQP4) (Lennon 2005), cambió dramáticamente nuestro conocimiento e interpretación de la enfermedad, generando un interesante avance en su investigación, así como un aumento en sus publicaciones. El término “espectro de neuromielitis óptica” (NMOSD: neuromyelitis optica spectrum disorders) fue creado para incorporar pacientes seropositivos para IgG-AQP4 que presentaban formas clínicas de la enfermedad limitadas espacialmente, tales como neuritis óptica recurrente o simultánea bilateral, y mielitis longitudinal extensa (MLE) recurrente (Wingerchuk 2007) (Tabla 1). Si bien la NMO/NMOSD ha sido clásicamente considerada una enfermedad del adulto (Wingerchuk 2007), contamos actualmente con varias publicaciones de casos pediátricos. Características clínicas de NMO en niños Las publicaciones sobre NMO en pediatría están limitadas a reportes de casos o series pequeñas, haciendo difícil precisar la incidencia real de la NMO de inicio pediátrico. Sin embargo, su reconocimiento y confirmación diagnóstica son importantes para iniciar el tratamiento apropiado. La prevalencia de NMO parece ser mayor en países con poblaciones predominantemente no-caucásicas, y esta característica también se observa en pacientes pediátricos. En una serie de 88 niños seropositivos para IgG-NMO, 42 de los 58 (73%) con etnicidad conocida eran nocaucásicos, y el 23% eran afroamericanos (McKeon 2008). La NMO de inicio pediátrico muestra un predominio femenino como el reportado en pacientes adultos, con un rango de relaciones niñas: varones desde 2:1 a 9:1 (Lotze 2008, Banwell 2008, McKeon 2008, Huppke 2010, Peña 2011, Fragoso 2014). Si se consideran solamente los pacientes AQP4-seropositivos y se estratifican por edad, se puede observan que en pacientes adultos se encuentra una relación femenino: masculino absoluta de 8.1:1 (relación ajustada 3.5:1), mientras que en los casos pediátricos la relación absoluta es 4.3:1 (y ajustada 2.9:1) (Quek 2012). 373 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. et al. 2014 Fragoso et al. 2011 Peña al. 2010 Collongues et et al. 2010 Huppke Lotze 2008 et al. 2008 McKeon et al. 2008 Tabla 2: Características clínicas de NMO en series de casos pediátricos publicados. Modificado de Tillema JM, et al. The spectrum of neuromyelitis optica in childhood. J Child Neurol 2012; 27:1437-47. Banwell Tabla 1: Espectro de Neuromielitis Óptica (NMO). Adaptado de Wingerchuk DM, et al. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2007; 6:805-15. ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA EN PEDIATRÍA Neuritis óptica o mielitis longitudinal + enfermedad sistémica autoinmune Neuritis óptica o mielitis longitudinal + lesiones cerebrales típicas de NMO IgGAQP4 (+) RM cerebro con lesiones al inicio Curso clínico recurrente EDSS en el último control, Media (rango) Multicéntrico Retrospectivo Dos centros Retrospectivos Multicéntrico Retrospectivo Edad de inicio, años, media (rango) Un centro Retrospectivo Forma asiática óptico-espinal de EM F:M Un centro Retrospectivo Neuritis óptica simultánea o recurrente N pacientes Criterios de inclusión Multicéntrico Retrospectivo Mielitis longitudinal extensa aislada o recurrente Dos centros Retrospectivos NMO-fenotipo clásico Diseño ESPECTRO DE NMO 19 58 9 6 12 6 29 1999 IgGAQP4(+) 2006 2006 2006 2006 2006 1.4:1 9:1 9:0 2:1 3:1 5:1 2.3:1 11 (5-13) 13 (5-17) 10.4 (4.4-15,2) 12 (4-18) 14 (1.9-16) 9.7 (5-14) 14.5 (4-18) 10/19 58/58 7/9 1/6 8/12 4/5 22/27 9/17 38/58 9/9 3/6 6/12 4/6 NR 9/17 54/58 9/9 2/5 12/12 6/6 NR 2.5 (0-8) 4 (0-9) 3 (0-8) NR NR NR 4.7 (1-10) NR: no reportado. 374 375 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. La edad de inicio clínico reportada es de 12 años (mediana) con un rango de 5 a 18 años. La tabla 2 resume las características clínicas de NMOSD en varias series pediátricas. Los niños con NMOSD pueden presentar neuritis óptica o mielitis transversa en el cuadro inicial, ya sea en forma simultánea o secuencial (Tabla 3). Pero además pueden presentar síntomas cerebrales episódicos como encefalopatía, ataxia, convulsiones, o síntomas de tronco encefálico de inicio agudo como oftalmoparesia, hipo recurrente, o vómitos refractarios al tratamiento. Lesiones sintomáticas en cerebro y/o tronco encefálico son más frecuentemente observadas en NMOSD de inicio pediátrico que en adultos. El compromiso inflamatorio de nervios ópticos en niños típicamente incluye dolor con los movimientos oculares, visión borrosa, y alteraciones en la visión de colores. Los síntomas de mielitis transversa pueden incluir parestesias o debilidad en miembros superiores o inferiores, trastornos en la marcha, retención vesical o incontinencia urinaria. Sensación dolorosa en miembros inferiores, dolor “en banda” en el torso, así como prurito intenso de inicio agudo y localizado, son síntomas adicionales referidos por pacientes con NMOSD y compromiso espinal. El síndrome del área postrema se caracteriza por la instalación de hipo o nauseas, y vómitos refractarios al tratamiento sintomático habitual. Es una sintomatología única, altamente sugestiva de NMOSD y debe asociarse a una lesión ubicada en el dorso del bulbo raquídeo, piso del IV ventrículo. Puede preceder las localizaciones clásicas de NMOSD o ser su única manifestación clínica tanto en niños como adultos (Misu 2005, McKeon 2008, Popescu 2011, Jauhari 2013, Numata 2015). Somnolencia diurna excesiva y anormalidades del sueño REM en polisomnografías nocturnas, asociadas a lesiones hipotalámicas simétricas en RM cerebral, sin cataplexia asociada, configuran el cuadro de narcolepsia secundaria que puede constituir la forma clínica de presentación de NMOSD en adultos y niños (Kanbayashi 2009, Baba 2009). Severa anorexia con pérdida significativa de peso ha sido descrita en pacientes pediátricos con NMOSD y seropositividad anti-APQ4, aún sin evidencia clínica de neuritis óptica o mielitis transversa (Viegas 2009, Fung 2012, Iorio 2013). 376 ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA EN PEDIATRÍA Criterios diagnósticos de NMO/NMOSD En 2006 se publicó la revisión de los criterios diagnósticos de NMO, incorporando la serología para IgG-AQP4 (Wingerchuk 2006). Los criterios diagnósticos 2006 fueron validados en diferentes grupos de pacientes demostrando la amplia distribución de la enfermedad en el mundo y constituyendo el estándar para estudios clínicos e investigación hasta el presente. En 2007 se introdujo el término “espectro de neuromielitis óptica” (Tabla 1) para incluir pacientes seropositivos para IgG-AQP4 con formas limitadas de NMO pero con alto riesgo de futuras recaídas, pacientes con neurimágenes cerebrales con topografía lesional característica de NMO, pacientes con autoinmunidad sistémica asociada, y pacientes con formas óptico-espinales de EM (Wingerchuk 2007). Los criterios diagnósticos de NMO/NMOSD para pacientes pediátricos fueron publicados por el grupo internacional de estudio de Esclerosis Múltiple Pediátrica (IPMSSG) en 2007 (Krupp 2007), y su revisión actualizada fue publicada en 2013 (Krupp 2013). De acuerdo a estos criterios, se requería también en niños la presencia de neuritis óptica y mielitis transversa, con evidencia de compromiso medular longitudinal en RMN o seropositividad para IgG-AQP4. Si bien la presencia de IgG-AQP4 fue confirmada en el 78% de los niños con NMO recurrente en una publicación (Banwell 2008), la sensibilidad y especificidad de estos criterios diagnósticos no ha sido formalmente estudiada en población pediátrica. Debido a los avances publicados en términos de técnicas diagnósticas de laboratorio, estudios inmunopatológicos y técnicas avanzadas en neuroimágenes, se designó en 2011 un panel internacional para la revisión de los criterios diagnósticos de NMO, integrado por investigadores básicos y clínicos distribuidos en seis grupos de trabajo, incluyendo especialistas en enfermedades inflamatorias y desmielinizantes pediátricas. Los nuevos criterios diagnósticos consensuados propuestos para NMO/NMOSD están resumidos en la tabla 4 (Wingerchuk 2014, 2015). De acuerdo al panel internacional, se unifican los términos NMO y NMOSD, dado que ambos conceptos parecen identificar un trastorno uniforme. Se identifican además dos categorías diagnósticas: pacientes con NMOSD e IgG-AQP4 positivos, y pacientes con NMOSD y test negativos para IgG-AQP4 (o pacientes sin disponibilidad de test sérico). Los pacientes deben presentar síntomas que expresen disfunciones neurológicas, sean discretas o severas, para considerar el diagnóstico, ya que no se acepta el concepto de seropositividad AQP4 subclínica o asintomática. 377 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA EN PEDIATRÍA Tabla 4. Nuevos criterios diagnósticos para NMOSD (modificado de Wingerchuk D, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders (S63.001). Neurology 2014; 82: S63.001 (Suppl 10). Tabla 3: Síndrome neurológico de presentación en NMO pediátrica 1. 2. 2014 ET AL. FRAGOSO 2011 ET AL. PEÑA ET AL. 2010 COLLONGUES 2008 LOTZE AL. 2008 BANWELL ET A. 3. B. 1. N pacientes 19 9 12 6 29 1 (5%) 2 (22%) 6 (50%) 3 (50%) 8 (28%) 1 (5%) 1 (11%) 5 (42%) 1 (17%) 12 (41%) C. Neuritis óptica + 17 Mielitis (90%) longitudinal. 6 (67%) 1 (8%) 2 (33%) 9 (31%) 4. 5. Neuritis óptica Mielitis longitudinal 2. 3. 1. 2. 3. 6. D. 1. 2. 3. 4. 378 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA NMOSD CON IGG-AQP4. Uno o más de los síndromes clínicos principales. Test positivo para IgG-AQP4 con el mejor método de detección disponible (se recomienda el método de células transfectadas (cell-based assay). Descartar diagnósticos alternativos. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA NMOSD SIN IGG-AQP4 O CON TEST SEROLÓGICO DESCONOCIDO. Dos o más de los síndromes clínicos principales presentados en uno o más eventos clínicos, más todos los siguientes requerimientos: a) Al menos uno de los síndromes clínicos debe ser neuritis óptica, mielitis longitudinal aguda, o síndrome de área postrema. b) Mostrar diseminación en espacio (Dos o más síndromes clínicos principales diferentes). c) Cumplir requerimientos radiológicos adicionales. Test negativo para IgG-AQP4 con el mejor método de detección disponible, o serostatus desconocido (no disponibilidad de metodología). Descartar diagnósticos alternativos. SÍNDROMES CLÍNICOS PRINCIPALES. Neuritis óptica. Mielitis aguda. Síndrome de área postrema: episodio de hipo o nausea y vómitos recurrentes de etiología incierta. Síndrome de tronco encefálico agudo. Narcolepsia sintomática o síndrome clínico diencefálico agudo con RM cerebral con típicas lesiones diencefálicas de NMOSD. Síndrome cerebral sintomático con RM cerebral con lesiones típicas de NMOSD. REQUERIMIENTOS RADIOLÓGICOS (RM) ADICIONALES Neuritis óptica aguda: requiere RM de cerebro mostrando: a) Normal, o lesiones en sustancia blanca inespecíficas. b) Nervios ópticos con lesión hiperintensa en T2 o refuerzo con gadolinio en T1, que compromete más de la mitad de la longitud del nervio óptico o compromete el quiasma óptico. Mielitis aguda: requiere RM de médula espinal mostrando: a) Lesión intramedular que compromete tres o más segmentos contiguos (MLE), o b) Atrofia espinal focal que involucra tres o más segmentos contiguos en pacientes con historia previa de mielitis aguda. Síndrome de área postrema: requiere RM de cerebro mostrando lesión en el dorso del bulbo raquídeo/área postrema. Síndrome de tronco encefálico agudo: requiere RM de cerebro mostrando lesiones periependimarias en tronco encefálico. 379 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. NMOSD-seropositivos: Estos nuevos criterios permiten el diagnóstico de NMOSD en todo paciente que presente al menos uno de los seis síndromes clínicos característicos involucrando las siguientes regiones del SNC: nervio óptico, médula espinal, área postrema, tronco encefálico, diencéfalo y cerebro, junto a la detección de IgG-AQP4 (Wingerchuk 2014, 2015). Algunas presentaciones clínicas son particularmente sugestivas de NMOSD, como por ejemplo: 1-Neuritis óptica simultánea bilateral, neuropatía que incluye el quiasma óptico, neuritis óptica que deja una pérdida visual residual severa, es decir, igual o menor de 20/200 (Wingerchuk 1999). 2-Mielopatía aguda con compromiso habitualmente completo más que parcial, con frecuentes espasmos tónicos paroxísticos (Wingerchuk 1999, Kim 2012). 3-Síndrome de área postrema con hipo o náusea recurrente, y vómitos refractarios al tratamiento sintomático habitual, reportado en casi la mitad de los pacientes con NMOSD (Misu 2005, McKeon 2008, Takahashi 2008, Apiwattanakul 2010, Popescu 2011). NMOSD-seronegativos: En el caso de pacientes con NMOSD con IgG-AQP4 no detectada o cuando el test no está disponible, los requerimientos diagnósticos son más estrictos. Estos pacientes deben presentar dos o más síndromes clínicos característicos, y al menos uno de ellos debe incluir una de las tres presentaciones típicas: neuritis óptica, mielitis transversa longitudinal, o síndrome de área postrema con lesión bulbar asociada en RM (Wingerchuk 2014, 2015). El requerimiento de dos síndromes clínicos característicos puede ocurrir en un evento clínico aislado o en eventos múltiples, y la exigencia de demostrar diseminación en espacio implica involucrar diferentes regiones neuroanatómicas en el SNC. En la tabla 4 se presentan los criterios de neuroimágenes que deben ser cumplidos totalmente para reforzar la especificidad de estos nuevos criterios. Evaluación diagnóstica: serología Anticuerpos anti-AQP4: La frecuencia de anticuerpos anti AQP4 (IgG-AQP4) publicada en niños muestra un rango amplio de 16 a 80%, y es comparable con la publicada en pacientes adultos (McKeon 2008, Banwell 2008, Huppke 2010, Collongues 2010, Peña 2011, Rostásy 2013). Los niños con NMO y formas clínicas predominantemente monofásicas raramente son seropositivos para IgG-AQP4. Por el contrario, un curso clínico recurrente se observa en más del 93% de los pacientes pediátricos seropositivos (McKeon 2008). 380 ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA EN PEDIATRÍA Anticuerpos anti-MOG: La glicoproteína oligodendrocítica de la mielina (MOG) ha sido extensamente estudiada como posible candidato para diferentes procesos inflamatorios y desmielinizantes del SNC, y se propone como biomarcador diagnóstico alternativo para NMOSD. MOG es una de las proteínas típicas de la mielina ubicada en el internodo, en la superficie más externa de su vaina (Mayer 2012). Recientemente se han publicado pacientes con NMOSD, seronegativos para IgG-AQP4, que resultaron positivos para IgG-antiMOG. En un estudio colaborativo integrado por servicios de Brasil y Japón se identificaron 16 pacientes seropositivos para MOG (incluyendo dos casos pediátricos) entre 215 pacientes con NMOSD (Sato 2014). La evolución observada en estos pacientes, y en otros tres niños publicados previamente (Rostásy 2013), parecen indicar que la autoinmunidad anti-MOG comparada con la autoinmunidad antiAQP4 tendría un curso más benigno, un fenotipo clínico más restrictivo (afectando más frecuentemente nervios ópticos), y mejor recuperación funcional luego de un ataque (Sato 2014). Autoinmunidad asociada a NMOSD: Los siguientes auto anticuerpos han sido descritos en el 76% de los pacientes con NMOSD en un estudio pediátrico, coexistiendo con IgGAQP4: anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-antígenos nucleares extraíbles (ENA), y anticuerpos anti-tiroideos (McKeon 2008). En el mismo estudio, solo el 42% de los niños desarrollaron una enfermedad autoinmune asociada: lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Graves, y hepatitis autoinmune. El espectro de condiciones autoinmunes coexistentes con NMOSD ha sido ampliado en una reciente publicación, incluyendo: enfermedad celíaca, colitis ulcerosa, colangitis esclerosante, síndrome anticuerpos antifosfolipídicos, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, alopecía areata, psoriasis, esclerodermia, polimiositis, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), diabetes mellitus insulino-dependiente, encefalitis inmuno-mediada (Iyer 2014). La interesante relación entre miastenia gravis y NMOSD ha sido destacada en dos publicaciones que incluyeron pacientes pediátricos y adultos (Jarius 2012, Leite 2012). En general, el cuadro de miastenia gravis con anticuerpos antireceptores de acetilcolina precedió al inicio de NMOSD, mostró un inicio temprano frecuentemente pediátrico, con una forma de enfermedad leve y con alta proporción de remisiones espontáneas. Los síntomas de NMOSD se desarrollaron en forma tardía luego de un intervalo (mediana) de 16 años. Una historia familiar positiva para patología autoinmune fue documentada en 2/3 de los niños con NMOSD en un estudio (Lotze 2008). 381 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Evaluación diagnóstica: neuroimágenes Identificar las características radiológicas sugestivas de NMOSD tiene implicancias diagnósticas y pronósticas tanto en adultos como en niños. Por lo tanto, la RMN tiene un rol fundamental en la diferenciación de NMOSD de otras patologías inflamatorias del SNC, particularmente EM (Makhani 2013, Kim 2015). RMN cerebral: Hallazgos anormales en la RMN cerebral han sido descritos en el 51-89% de los pacientes adultos con NMOSD y seropositividad anti-AQP4 (Pittock 2006, Kim 2011). En la serie pediátrica seropositiva más extensa (McKeon 2008), el 68% de los niños mostraron anormalidades cerebrales localizadas predominantemente en el diencéfalo, tronco encefálico, sustancia blanca supratentorial y cerebelosa, las cuales son áreas cerebrales con alta expresión de AQP4. I. Lesiones diencefálicas: Lesiones que rodean el III ventrículo y regiones periaqueductales, incluyendo tálamo, hipotálamo, y borde anterior mesencefálico han sido frecuentemente reportadas en pacientes con NMOSD (Figura 1). Si bien son habitualmente asintomáticas, pueden ocasionar síntomas de narcolepsia, hipotermia, hipersomnia, hipotensión, obesidad, amenorrea secundaria, cambios conductuales (Kim, 2015). II. Lesiones dorsales del tronco encefálico: las lesiones ubicadas en el dorso del tronco encefálico adyacente al piso del IV ventrículo, involucrando el área postrema y núcleo del tracto solitario, son probablemente las anormalidades de RMN cerebral más específicas de NMOSD (Figura 2). Estas lesiones son frecuentemente sintomáticas y se presentan con hipo, náusea y vómitos recurrentes y refractarios (Kim, 2015). III. Lesiones periependimarias rodeando ventrículos laterales: Las lesiones que involucran el cuerpo calloso en NMOSD se ubican próximas a los ventrículos laterales, siguiendo la línea ependimaria. Pueden identificarse, además, lesiones agudas en el cuerpo calloso, frecuentemente edematosas y heterogéneas. IV. Lesiones en la sustancia blanca hemiférica: Son frecuentes en NMOSD pediátrica, y se observan como lesiones confluentes y tumefactivas (diámetro máximo mayor de 3 cm) (Figura 5). Este tipo de lesiones pueden mostrar un patrón que se asemeja al observado en el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES) (Magaña 2009) o a las lesiones concéntricas de Baló (Masuda 2013). V. Lesiones que involucran tractos córtico-espinales: Estas lesiones pueden extenderse desde la sustancia blanca hemisférica a través del brazo posterior de la cápsula interna, con extensión al tronco encefálico. 382 ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA EN PEDIATRÍA VI. Refuerzo lesional con gadolinio: La frecuencia de lesiones cerebrales con refuerzo postcontraste es variable en NMOSD, tanto en pacientes adultos como pediátricos. El patrón de refuerzo más característico de NMOSD es sutil, parcheado, y múltiple, llamado “refuerzo tipo-nube” (cloud-like enhancement) (Ito 2009). RMN de nervios ópticos: En el contexto clínico apropiado, el compromiso inflamatorio de los nervios ópticos longitudinal, extenso, particularmente cuando es bilateral y con extensión posterior hacia el quiasma óptico, es altamente sugestivo de NMOSD (Figura 4). RMN de médula espinal: En la médula espinal, los canales de agua AQP4 se encuentran altamente expresados en la sustancia gris y en las células de la glia del canal espinal central, y en menor grado en la sustancia blanca medular. De esta forma, la lesión medular más característica de NMOSD muestra una topografía central, con un patrón de mielitis longitudinal extensa, involucrando tres o más segmentos medulares contiguos (Wingerchuk 2007) (Figura 3). Es importante considerar que la presencia de una mielitis longitudinal extensa en RMN asociada a mielitis aguda, resulta menos específica para el diagnóstico de NMOSD en niños que en adultos. Este patrón lesional medular puede observarse típicamente en niños con Encefalomielitis Aguda Diseminada (EMAD) (Tenembaum 2007, Banwell 2008), en el 27% de los niños con EM (Verhey 2010), ya sea en el evento inicial o durante las recaídas, en niños con formas monofásicas de mielitis transversa, así como en aquellos con enfermedades autoinmunes multisistémicas asociadas (Trebst 2011). Evolución y pronóstico de NMOSD en niños La NMOSD de inicio pediátrico parece mostrar una evolución clínica más severa que la descrita en niños con EM (Renoux 2007, McKeon 2008). En el estudio realizado en la clínica Mayo, se describe la evolución de 48 niños con NMO y seropositividad AQP4 (McKeon 2008): el 54% presentó déficit visual (27% con ceguera bilateral); 54% mostró compromiso motor residual (29% con paraplejía o paraparesia); y un 12% mostró disfunción vesical residual, con un seguimiento reportado de 12 meses (mediana). Otro estudio retrospectivo diseñado para evaluar el pronóstico a largo plazo comparó la evolución de 112 pacientes con NMOSD de inicio en edad adulta y 12 pacientes con inicio pediátrico, con un seguimiento promedio de 19 años en este grupo (Collongues 2010). De acuerdo a esta publicación, los tiempos (promedio) necesarios para alcanzar puntajes de EDSS de 4, 6 y 7, fueron 20.7, 26, y 28.7 años, respectivamente, en el grupo pediátrico, resultando significativamente mayores si se comparan con los observados en los pacientes adultos. 383 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Figura 1. Lesiones cerebrales características de NMOSD RMN de cerebro, FLAIR axial: Niña de 12 años con lesiones diencefálicas típicas, rodeando el III ventrículo con extensión talámica bilateral, mayor a izquierda. 384 ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA EN PEDIATRÍA Figura 2. Lesión característica de NMOSD en área postrema RMN de cerebro, T2 sagital: Lesión ubicada en el dorso del bulbo raquídeo, adyacente al piso del IV ventrículo, de aspecto edematoso en una niña de 13 años con vómitos recurrentes, neuritis óptica, e IgG-AQP4 positiva. 385 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA EN PEDIATRÍA Figura 3. Lesión medular característica de NMOSD RMN de médula espinal, T2 sagital: lesión lineal que se inicia en el dorso del bulbo raquídeo y es contígua con una lesión que involucra el cordón medular cervical y se extiende hasta los primeros segmentos dorsales. La lesión es hiperintensa en T2 y ensancha el diámetro del cordón medular comprometiendo más de tres metámeras contíguas: bulbo-mielitis longitudinal extensa. Niño de 12 años con trastornos de la marcha, debilidad en ambos miembros inferiores y retención urinaria. Ingresó a la guardia con globo vesical, paraplejía, y reducción bilateral de la agudeza visual. 386 Figura 4. Lesiones del nervio óptico características de NMOSD RMN de cerebro, FLAIR axial: Extensa lesión hiperintensa que compromete el quiasma óptico, los segmentos posteriores de ambos nervios ópticos y los segmentos proximales de las cintillas ópticas. Niño de 12 años de la figura 3. 387 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA EN PEDIATRÍA Figura 5. Lesión cerebral en NMOSD pediátrica RMN de cerebro, T2 coronal: Lesión tumefactiva en la sustancia blanca hemisférica derecha. En la sustancia blanca subcortical izquierda se puede observar una lesión en fase crónica, gliótica, con leve retracción de los espacios subaracnoideos de la convexidad. Niña de 9 años cursando su tercer evento inflamatorio del SNC con cefalea, crisis motora parcial izquierda y leve hemiparesia, con signos piramidales bilaterales. La paciente es seropositiva para IgGAQP4. De manera diferente, los niños con curso clínico monofásico, frecuentemente seronegativos para IgG-AQP4, mostraron excelente evolución en un reciente estudio (Huppke 2010). Figura 5: 388 389 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. BIBLIOGRAFÍA: 1. Apiwattanakul M, Popescu BF, Matiello M, et al. Intractable vomiting as the initial presentation of neuromyelitis optica. Ann Neurol 2010; 68:757–61. 2. Baba T, Nakashima I, Kanbayashi T, et al. Narcolepsy as an initial manifestation of neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody. J Neurol 2009; 256:287–8. 3. Banwell B, Tenembaum S, Lennon VA, et al. Neuromyelitis optica-IgG in childhood inflammatory demyelinating CNS disorders. Neurology 2008; 70(5): 344–52. 4. Collongues N, Marignier R, Zephir H, et al. Long-term follow-up of neuromyelitis optica with a pediatric onset. Neurology 2010; 75(12):1084–8. 5. Fragoso YD, Ferreira MLB, Oliveira EML et al. 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Neurology 2015; en prensa. 392 ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES NO ESCLEROSIS MÚLTIPLE ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES NO ESCLEROSIS MÚLTIPLE Dra. Laura A. Vink Rubio Las enfermedades desmielinizantes son aquellas en donde la mielina sana se ve atacada por procesos patológicos. Si bien la Esclerosis Múltiple es la de mayor prevalencia a nivel mundial, no debemos olvidar otras patologías que también son desmielinizantes y que su curso clínico puede ser monofásico o polifásico, dependiendo si cursan con uno o más de dos brotes o en su aparición. Entre estas enfermedades se encuentran: 1. Neuromielitis Óptica (polifásica). 2. Mielitis Transversa (monofásica o polifásica). 3. Mielonisis Póntica. 4. Encefalomielitis Aguda Diseminada. 5. Leucoencefalopatía multifocal Progresiva (Enfermedad de Richardson). 6. Esclerosis Concéntrica de Balo. 7. Enfermedad de Marburg. 8. Leucoencefalitis Aguda Hemorrágica (Enfermedad de Hurst). 9. Enfermedad de Marchiafava- Bignami. 1. Neuromielitis Óptica (NMO). También conocida como enfermedad de Devic, presente en nuestro medio, se caracteriza por neuritis óptica bilateral o unilateral, acompañada o no por mielitis transversa y en su comportamiento es polifásico. Actualmente se considera que las lesiones vistas por neuroimagen no solo comprometen a la médula y a los nervios ópticos, sino que también alcanzan a la corteza cerebral. Las lesiones medulares generalmente son extensas y abarcan más de tres segmentos vertebrales [1, 2]. Tratamiento: En la etapa aguda se recomienda el uso de metilprednisolona a la dosis de un gramo por día por cinco días. Inmunosupresores como la azatriopina, el micofenolato y el rituximab son considerados para tratamiento de mantenimiento [1, 2]. Debemos hacer diagnóstico diferencial con la Neuritis Óptica Aislada Recurrente (RION) y con la Neuropatía Óptica Inflamatoria Recurrente Crónica (CRION). [13]. 2. Mielitis transversa. Mielopatía inflamatoria cuya causa debe ser investigada ya que puede ser de origen infeccioso, paraneoplásico, vascular y neoplásico [2]. Estos pacientes ameritan estudio completo del Líquido Cefalorraquídeo (LCR) e imagenológicos por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en la fase inicial de la enfermedad y luego como estudios de control. Según la etiología se podrá determinar evolución y pronóstico [2, 4]. 393 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 3. Mielinolisis póntica. Esta entidad la describieron primero Adams y Mancall (1959). Clínicamente se caracteriza por una paraparesia o cuadriparesia de evolución rápida, con síntomas seudobulbares que se manifiestan por disartria y disfagia en pacientes con cambios electrolíticos importantes. La causa real de la mielinolisis no es clara, pero se han postulado teorías vasculares y metabólicas. El cuadro se observa en alcohólicos y pacientes a quienes se les corrige rápidamente una hiponatremia. Esta entidad también se ha visto asociada a otras patologías como la Enfermedad de Wilson, cirrosis hepática, nefropatías y la Enfermedad de Wernicke. Histológicamente, la lesión compromete toda o parte de la base del puente. Puede afectar el tegmento póntico y ascender hasta el mesencéfalo, produciendo desmielinización importante.Para diagnosticar la enfermedad, son de gran relevancia los potenciales evocados auditivos y la RMN cerebral. El tratamiento de estos pacientes deberá hacerse con solución salina, administrada con prudencia, y restricción de líquidos. 4. Encefalomielitis Aguda Diseminada: Reacción inflamatoria del Sistema Nervioso Central (SNC) que compromete a la sustancia blanca, observándose infiltrados multifocales de monocitos y una vásculomielinopatia (Reik 1980) Puede ser producida por un proceso infeccioso viral (Epstein–Barr, Varicela y virus del tracto respiratorio), bacteriano como el Mycoplasma pneumoniae, posvacunación, e inclusive sin una causa aparente. Es más frecuente en niños que en adultos y tiene compromiso multifocal con afectación del tallo cerebral, médula espinal, nervios ópticos y cerebelo [5]. En su diagnóstico es necesario realizar RMN en donde se evidencian múltiples lesiones en las localizaciones descritas. El LCR muestra pleocitosis de más de 50 células por milímetro cúbico y bandas oligoclonales reversibles a la normalidad. Los pacientes por lo general están severamente enfermos y pueden presentar fiebre, convulsiones y neumonía. Es común el compromiso de nervios periféricos y raíces nerviosas [5]. Tratamiento: Esteroides y/o plasmaféresis. 394 ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES NO ESCLEROSIS MÚLTIPLE 5. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (Enf. de Richardson). Descrita por Astrðm (1958). Frecuente en pacientes con trastornos linfoproliferativos (Enfermedad de Hodgkin, Leucemia Linfocítica y Linfosarcomas), pacientes con inmunodeficiencia natural o adquirida (VIHSida, trasplantados, uso de fármacos inmunosupresores, etcétera). [6]. El virus John Cunningham, poliomavirus, se encuentra presente en la mayoría de los casos. El paciente desarrolla demencia subaguda, hemianopsia, disartria y marcha atáxica. Curso progresivo y letal. El LCR generalmente es normal. La Tomografía Axial Computarizada (TAC) y la RMN del cerebro muestran compromiso de la sustancia blanca. Su diagnóstico definitivo es por anatomía patológica [6]. 6. Esclerosis Concéntrica de Baló. Descrita por Jozsef Baló en 1927.Enfermedad desmielinizante cuyo diagnóstico es poco frecuente. Clínicamente se comporta como una encefalopatía subaguda, de curso clínico monofásica, con rápida evolución hacia la muerte en semanas o meses. Sin embargo, en los últimos años se han descrito casos de evolución más benigna e incluso de remisión de la enfermedad [7]. El estudio anatomopatológico muestra lesiones formadas por anillos concéntricos de sustancia blanca desmielinizada alternada con tejido normal [7]. En la RMN del encéfalo se observan imágenes patognomónicas en “capas de cebolla” (anillos concéntricos) hipointensos en T1 e hiperintensos en T2, alternando con sustancia blanca normal (isointensa) Luego de la inyección de gadolinio, las imágenes muestran realce en anillo. En el LCR se puede encontrar un incremento del índice de IgG y bandas oligoclonales [8]. Tratamiento: Algunos autores sugieren dosis altas de esteroides y/o plasmaféresis. No hay evidencias de tratamiento con otros inmunosupresores [7]. 7. Enfermedad de Marburg. Descrita como variante de la Esclerosis Múltiple y conocida desde 1906, se caracteriza por lesiones tumefactas, desmielinizantes aguda de gran tamaño, con edema, realce en anillo a la imagen cerebral y efecto de masa perilesional [9].Puede tener relación con inmunizaciones o virosis previa. Monofásica con disfunción neurológica focal o multifocal de inicio rápido, frecuentemente con síntomas motores, cognitivos, sensoriales y cerebelares [9]. Debe ser diferenciada de la Encefalomielitis Aguda Diseminada por su similitud en neuroimagen. La anatomía patológica muestra lesiones muy destructivas, largas y numerosas, con infiltración masiva de macrófagos, destrucción de la mielina, lesión axonal y extensa necrosis. No tiene criterios diagnósticos establecidos [9, 10]. El tratamiento con esteroides y/o plasmaféresis puede ser ineficaz. 395 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. 8. Leucoencefalitis Aguda Hemorrágica (Enfermedad de Hurst). Entidad poco frecuente, descrita por Edward Hurst en 1941. Algunos autores la consideran como una variante muy severa de la Encefalomielitis Aguda Diseminada. Sus imágenes no solamente revelan extensa desmielinización, sino también de hemorragia perilesional, la cual generalmente es de apariencia pequeña y petequial [11]. Muchos casos reportados son asociados a enfermedad viral, con severo compromiso del SNC. Los pacientes presentan alteración del estado de consciencia, evolucionando al coma y debido a su extensa desmielinización, el diagnóstico es casi siempre corroborado post mortem. No tiene criterios diagnósticos formalmente aceptados y los pocos pacientes que logran sobrevivir se relacionan con tratamientos en donde se usan altas dosis de esteroides y plasmaféresis [11]. 9. Enfermedad de Marchiafava-Bignami. Es una degeneración del cuerpo calloso que se observa principalmente en hombres italianos adictos al vino. Los hallazgos histopatológicos más frecuentes en esta enfermedad son los de una necrosis de la porción medial del cuerpo calloso, con afección total o parcial del mismo y un compromiso progresivo de sustancia blanca. De igual forma, se ha descrito en pacientes con estados carenciales nutricionales sin estar relacionados con alcoholismo [12]. Los síntomas clínicos más comunes son los de una demencia, con signos focales como hemiparesia o un cuadro de afasia. En fase aguda se evidencia estupor, coma, síndrome piramidal. En fase crónica, deterioro cognitivo, disartria y trastornos de la marcha [12]. El diagnóstico definitivo muy a menudo se hace por patología, pero la TAC y la RMN del cerebro pueden ser bastante útiles. Por infortunio, no existe un tratamiento específico para esta enfermedad [12]. 396 ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES NO ESCLEROSIS MÚLTIPLE BIBLIOGRAFÍA: 1. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ,Verkman AS, Hinson SR. 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Dr. Arnaldo Soto Hasta hace 25 años se consideraba que la Esclerosis Múltiple era una entidad poco frecuente en Venezuela y su diagnóstico era difícil, debido a que los métodos auxiliares existentes no aportaban suficiente información que permitiera establecer el diagnóstico definitivo. Por otra parte, el hecho de no existir tratamiento específico para la enfermedad contribuía a la falta de interés en el conocimiento y manejo de esta condición en nuestro medio. En el año 1993, y en lo que consideramos la primera etapa del Programa de Esclerosis Múltiple del IVSS, un total de 30 pacientes con diagnóstico de EM se encontraban en control en la Unidad de Neurología del Hospital Dr. Domingo Luciani (HDL) del Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (IVSS) recibiendo tratamiento sintomático con esteroides para el manejo de los brotes y rehabilitación. En dicho año, acudimos ante el Consejo Directivo (CD) del IVSS con el objeto de solicitar la adquisición de fármacos modificadores de la enfermedad, entre los que se incluía el Interferón Beta, lo cual fue aceptado y aprobado y se decide, de esa manera, la creación del Programa Nacional de EM del IVSS con sede en la Unidad de Neurología del Hospital Dr. Domingo Luciani, cuya misión y objetivo era el diagnóstico, control, tratamiento, supervisión y seguimiento de los pacientes con esta enfermedad. En esta primera etapa, el crecimiento inicial observado entre los años 1995 y 1998 fue muy discreta o casi nula. En el año 1999, se inicia lo que consideramos y denominamos la segunda fase del Programa de EM, la cual se caracterizó por la realización de reuniones de trabajo conjuntas entre el Grupo de Trabajo (GT) de EM de la Sociedad Venezolana de Neurología (SVN) y la Coordinación del Programa de EM del IVSS, que permitieron la elaboración de una serie de sugerencias relacionadas con el manejo de la enfermedad que finalmente se transformaron en las primeras “Pautas para el Diagnóstico, Seguimiento y Tratamiento de la EM en Venezuela”, que se convirtieron posteriormente en las normas oficiales a seguir para la solicitud de ingreso a tratamiento con inmunomoduladores de pacientes con EM en el Programa de Esclerosis del IVSS. 401 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. A partir del año 1999, observamos un incremento progresivo, sostenido y significativo en el número de pacientes que ingresan al Programa de EM, y para finales del año 2005, existen casi 1.000 pacientes registrados en el programa. Este crecimiento se refleja en el aumento porcentual observado en los años siguientes a 1999, que fue de 240% en el período 1999-2000, de 140% en el 2000-2001 y 57% en el 2001-2002. A partir del año 2002, observamos un incremento promedio anual de 20% a 25%. En los años 2007 y 2008 se evidenció un ingreso de 200 pacientes nuevos lo que representa un aumento de 16,5% con respecto al año anterior y de 184, respectivamente, que representa un aumento de 16,5% con respecto al año 2007. Es pertinente mencionar que una serie de factores influyeron en la reducción del número de pacientes que ingresó en el año 2008, siendo el más importante el aumento en el porcentaje de pacientes referidos con diagnóstico presuntivo de EM que finalmente fueron diagnosticados con otra condición diferente de EM. Por otra parte, es importante mencionar que en el programa se dispone de la mayoría de los fármacos modificadores del curso de la enfermad que han sido aprobados por la autoridades sanitarias nacionales y por otras instituciones sanitarias internacionales como lo son el Instituto Nacional de Salud (NIH), la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Reguladora del uso de Fármacos de Europa (EMEA), entre los que se incluyen el Interferón Beta 1a en sus formas subcutáneas e intramuscular, el Interferón Beta 1b, el Acetato de Glatiramer, la mitoxantrona (cada día menos utilizada por los efectos secundarios descritos con ella) y el anticuerpo monoclonal Natalizumab. Los fármacos son adquiridos por el IVSS con las estimaciones del crecimiento anual correspondiente, lo que permite que raramente existan fallas en el suministro del tratamiento. Los medicamentos son enviados a la ciudad más cercana al domicilio del paciente. Todo el costo de adquisición, envío, almacenamiento y entrega de los fármacos es asumido por el IVSS. Es importante destacar que en las políticas de salud del IVSS relacionadas con el tratamiento de las enfermedades crónicas, la Esclerosis Múltiple ocupa una alta prioridad y especialmente debemos destacar el interés que han demostrado en el funcionamiento de este programa el Consejo Directivo y la Presidencia del IVSS, la Dirección de Salud y la Dirección Nacional de Farmacoterapéutica. 402 PROGRAMA NACIONAL DE ESCLEROSIS MULTIPLE DEL IVSS. A todos ellos, y en nombre de los pacientes que sufren de EM, queremos expresarles nuestro reconocimiento y nuestro más profundo agradecimiento por la labor realizada y por el apoyo brindado a este programa, lo que ha permitido alcanzar un óptimo y elevado nivel de atención médica que estamos brindando a los pacientes que padecen esta condición. Igual palabra de reconocimiento queremos enviar a la SVN, y en especial referencia al GT de EM, con particular mención de sus coordinadores, ya que sin su diario trabajo de divulgación científica no hubiésemos podido llevar y hacer llegar toda la información científica y administrativa a los neurólogos de Venezuela. Lograr publicar este texto se debe al esfuerzo de profesionales del Grupo VECTRIMS y del Grupo de Trabajo de Esclerosis Múltiple de la SVN, quienes con su empeño, dedicación y perseverancia han hecho posible esta realidad. Creemos importante mencionar la labor que el personal médico, paramédico y administrativo de la Unidad de Neurología del HDL y el Servicio de Farmacoterapia y Oncología del IVSS, con sede en el HDL, ha venido realizando en el marco de este programa y finalmente, el apoyo sostenido de la industria farmacéutica, sin la cual no hubiese sido posible alcanzar las metas y objetivos planteados y que nos permite afirmar hoy con orgullo que le brindamos a nuestros pacientes el mejor estándar de atención médica existente en el mundo para el tratamiento de esta enfermedad. Para todos ellos, llegue nuestro eterno y sincero agradecimiento. Finalmente, queremos destacar que en el año 2015 estará disponible en el IVSS el primer fármaco oral para el tratamiento de la enfermedad con lo cual se dispondrá en nuestro país de todos los fármacos aprobados a nivel internacional para el tratamiento de la enfermedad. Desde el punto de vista administrativo, y en lo que consideramos la tercera etapa del programa, es importante comentar que desde el año 2005 se inició un proceso de descentralización asistencial del programa con la creación, en primer lugar, del comité de evaluación de pacientes de la región de Los Andes con sede en el Hospital Patrocinio Peñuela Ruiz de la ciudad de San Cristóbal, el cual cubre los estados Táchira y Mérida. La segunda zona en descentralizarse fue el occidente, cuya sede está en el Servicio de Neurología del Hospital Universitario de Maracaibo, que evalúa a los pacientes de los estados Zulia, Falcón y Trujillo. La tercera zona en ser descentralizada es la zona central, con sede en el Servicio de Neurología del Hospital Central de Maracay y está destinada a evaluar los pacientes provenientes de los Estados Apure, Aragua, Amazonas, Carabobo, Cojedes, Barinas, Guárico, Lara, Portuguesa y Yaracuy. Finalmente, la última zona en ser descentralizada corresponde al oriente del país, conformada por los estados Anzoátegui, Bolívar, Delta Amacuro, Monagas, Nueva Esparta y Sucre, cuya sede es el Servicio de Neurología del Hospital Luis Razetti de la ciudad de Barcelona. 403 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Mediante este proceso de descentralización se está facilitando el traslado para la evaluación de los pacientes y más rápido acceso al tratamiento. La discusión de los casos con sospecha de tener la enfermedad y la aprobación del tratamiento respectivo es pública y los médicos tratantes y otros neurólogos interesados en el tema pueden asistir y opinar libremente sobre los casos allí planteados. Finalmente, solo expresar la satisfacción por el crecimiento académico, asistencial y administrativo que hemos observado en el programa y mi mayor agradecimiento para los miembros de los diferentes comités de evaluación de los pacientes, que de una manera desinteresada y ad honorem participan de esta actividad, con el único y exclusivo objetivo de ayudar a los pacientes que tienen esta condición. A todos ellos, y en nombre de todos los pacientes y de las autoridades del IVSS, solo me resta decirles muchas gracias. Dr. Arnoldo Soto Jefe de la Unidad de Neurología. Hospital “Dr. Domingo Luciani” Coordinador Programa Nacional de Esclerosis Múltiple Instituto Venezolano de los Seguros Sociales 404 . ANEXOS 404 405 PUNTUACIÓN EXPANDIDA DE KURTZKE PUNTUACIÓN EXPANDIDA DE KURTZKE DEL ESTADO DE DISCAPACIDAD (EDSS) Exploración neurológica normal (grado 0 en todos los sistemas 0.0 funcionales [SF]; se acepta función cerebral de grado 1). Sin discapacidad, signos mínimos en un SF (es decir, grado 1 en cualquier 1.0 función que no sea la cerebral). Sin discapacidad, signos mínimos en más de un SF (más de un grado 1 en 1.5 cualquier función que no sea la cerebral). Discapacidad mínima en dos SF (grado 2 en uno de ellos y 0 o 1 en el 2.0 resto). 2.5 Discapacidad mínima en dos SF (grado 2 en dos SF y 0 o 1 en el resto). 3.0 Discapacidad moderada en un SF (grado 3 en un SF y 0 o 1 en el resto), o discapacidad leve en 3 o 4 SF (grado 2 en 3/4 SF y en 0 o 1 en el resto), aunque con plena capacidad de deambulación. Plena capacidad de deambulación con discapacidad moderada en un SF 3.5 (un grado 3) y grado 2 en 1 o 2 SF, o grado 3 en dos SF; o grado 2 en cinco SF (0 o 1 en el resto). 4.0 Plena capacidad de deambulación sin ayuda, autosuficiencia durante un período máximo de 12 horas diarias pese a una discapacidad relativamente grave de grado 4 en un SF (0 o 1 en el resto) o bien una combinación de grados menores que excedan los límites establecidos en los puntos anteriores. Capacidad de andar unos 500 metros sin ayuda ni descanso. 4.5 Plena capacidad de deambulación sin ayuda durante gran parte del día; capacidad de trabajar la jornada completa, no obstante, presentar ciertas limitaciones para realizar una actividad plena o necesitar ayuda mínima; caracterizado por una discapacidad relativamente grave consistente habitualmente en grado 4 en un SF (0 o 1 en el resto) o una combinación de grados menores que excedan los límites de los puntos anteriores. Capaz de andar 300 metros sin ayuda ni descanso. 407 PUNTUACIÓN EXPANDIDA DE KURTZKE ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. PUNTUACIÓN EXPANDIDA DE KURTZKE DEL ESTADO DE DISCAPACIDAD (EDSS) PUNTUACIÓN EXPANDIDA DE KURTZKE DEL ESTADO DE DISCAPACIDAD (EDSS) Continuación. 5.0 Capacidad de andar unos 200 metros sin ayuda ni descanso; discapacidad lo suficientemente grave como para afectar a la actividad diaria habitual.Ej. Trabajar la jornada completa sin medidas especiales. Continuación. 7.5 (Equivale a un grado 5 en un solo SF y 0 o 1 en el resto o una combinación de grados menores que suelen superar las especificaciones del punto 4.0). 5.5 6.0 6.5 Capacidad de andar unos 100 metros sin ayuda ni descanso; discapacidad lo suficientemente grave como para impedir la actividad diaria habitual. (Equivale a un grado 5 en un solo SF y 0 o 1 en el resto o una combinación de grados menores que suelen superar a los del punto 4.0). Necesidad de una ayuda intermitente o constante unilateral (bastón, muleta o corsé) para andar unos 100 metros con o sin descansar. Necesidad de una ayuda bilateral constante (bastón, muleta o corsé) para andar unos 20 metros sin descanso. Incapaz de andar más de 5 metros incluso con ayuda y limitado esencialmente a permanecer en sillas de ruedas; capaz de desplazarse solo en la silla de ruedas y de levantarse de ella; permanece en la silla de ruedas unas 12 horas diarias. (Equivale a combinaciones de más de un grados 4+ en los SF, y muy raramente, a un grado 5 de la función piramidal únicamente) 408 Limitado esencialmente a estar en cama o sentado o a ser trasladado en silla de ruedas, aunque puede permanecer fuera de la cama gran parte del día; capaz de realizar gran parte de su aseo personal; puede utilizar las manos eficazmente. (Equivale a combinaciones de más de grados 4+ en varios sistemas). 8.5 Limitado a permanecer en cama gran parte del día; puede utilizar parcialmente las manos y realizar algunas labores de aseo personal. (Equivale a combinaciones de más de grados 4+ en varios sistemas). 9.0 Paciente encamado y no válido; puede comunicarse y comer. (Equivale a combinaciones de más de grados 4+ en la mayoría de los sistemas). 9.5 Paciente encamado y no válido total; incapaz de comunicarse eficazmente y de comer o deglutir. (Equivale a combinaciones de más de grados 4+ en casi todos los sistemas). (Equivale a combinaciones de más de dos grados 3+ en los SF). (Equivale a combinaciones de más de dos grados 3+ en los SF) 7.0 8.0 Incapaz de dar unos cuantos pasos; limitado a permanecer en silla de ruedas; puede necesitar ayuda para levantarse de la silla; capaz de desplazarse solo en la silla de ruedas, aunque no todo el día; puede necesitar una silla de ruedas con motor. (Equivale a combinaciones de más de un grados 4+ en los SF). 10. Muerte por EM. Bibliografía: Neurology 1993; 43:655-661. 409 PUNTUACIÓN DEL ESTADO FUNCIONAL (EF) PUNTUACIÓN DEL ESTADO FUNCIONAL (EF) A: FUNCIONES PIRAMIDALES 0 Normales. 1 Signos anormales sin discapacidad. 2 Discapacidad mínima. 3 Paraparesias o hemiparesias leves o moderadas o monoparesia intensa. 4 Paraparesias o hemiparesias intensas, cuadriparesias moderadas o monoplejía. 5 Paraplejía, hemiplejía o cuadriparesia intensa. 6 Cuadriplejía. B: FUNCIONES CEREBELOSAS 0 Normales. 1 Signos anormales sin discapacidad. 2 Ataxia leve. 3 Ataxia troncal o de extremidades moderada. 4 Ataxia intensa de todas las extremidades. 5 Incapacidad de realizar movimientos coordinados a causa de la ataxia. C: FUNCIONES DEL TALLO ENCEFÁLICO 410 0 Normales. 1 Signos únicamente. 2 Nistagmo moderado u otra discapacidad leve. 3 Nistagmo intenso, debilidad intensa de músculos extraoculares o discapacidad moderada de otros pares craneales. 4 Disartria u otra discapacidad intensas. 5 Incapacidad de deglutir o hablar. 411 PUNTUACIÓN DEL ESTADO FUNCIONAL (EF) ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. PUNTUACIÓN DEL ESTADO FUNCIONAL (EF) continuación. D: FUNCIONES SENSITIVAS PUNTUACIÓN DEL ESTADO FUNCIONAL (EF) continuación. F: FUNCIONES VISUALES (U ÓPTICAS) 0 Normales. 0 Normales. 1 Disminución únicamente del sentido de la vibración o el dibujo de figuras en una o dos extremidades. 1 Escotoma con agudeza visual (corregida) mayor de 20/30. 2 Ojo peor con escotoma con agudeza visual máxima (corregida) de 20/30 a 20/59. 2 Disminución leve en el sentido del tacto, del dolor o del sentido de la posición, y/o disminución moderada del sentido de la vibración en una o dos extremidades, o disminución sola del sentido de vibración en tres o cuatro extremidades. 3 3 Disminución moderada del sentido del tacto, el dolor o la posición, y/o pérdida esencial del sentido de vibración de una o dos extremidades, o disminución leve del sentido del tacto o del dolor, y/o disminución moderada en todas las pruebas propioceptivas en tres o cuatro extremidades. Ojo peor con gran escotoma, o disminución moderada de los campos visuales, pero con agudeza visual máxima (corregida) de 20/60 a 20/99. 4 Ojo peor con notable disminución de campos y agudeza máxima (corregida) de 20/100 a 20/200; grado 3 y además agudeza máxima del mejor ojo de 20/60 o menor. 5 Ojo peor con agudeza visual máxima (corregida) menor de 20/200; grado 4 y además agudeza máxima del ojo menor de 20/60 o menos. 4 Disminución intensa del sentido del tacto o el dolor o pérdida de la propiocepción, sola o combinada, en una o dos extremidades, o disminución moderada del sentido del tacto o del dolor, y/o disminución intensa de la propiocepción en más de dos extremidades. 6 Grado 5 y además agudeza visual máxima del ojo menor de 20/60 o menos. 5 Pérdida (esencialmente) de la sensación en una o dos extremidades, o disminución moderada del sentido del tacto o el dolor, y/o pérdida de la propiocepción en casi todo el cuerpo por debajo de la cabeza. 6 Se pierde esencialmente la sensación por debajo de la cabeza. E: DEFECACIÓN Y MICCIÓN G: FUNCIONES CEREBRALES (O MENTALES) 0 Normales. 1 Solo alteraciones del estado de ánimo (no afectan a la puntuación EDSS). 2 Disminución leve en los procesos mentales. 0 Normales. 3 Disminución moderada de los procesos mentales. 1 Urgencia, dificultad para inicio de la micción o retención leves. 4 Disminución intensa de los procesos mentales. 2 Urgencia, dificultad para iniciar la micción, retención fecal o urinaria leves, o incontinencia urinaria rara. 5 Síndrome encefálico crónico: grave o persona incompetente. 3 Incontinencia urinaria frecuente. 4 Necesidad de sondaje casi constante. 5 Pérdida de la función vesical. 6 Pérdida de las funciones vesical y rectal. 412 BIBLIOGRAFÍA: JF Kurtzke: Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expanded disability status scale (EDSS). Neurology (Cleveland) 1983; 33:1444-1452 413 BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA BATERIA NEUROPSICÓLOGICA DE SCREENING EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE Dra. Geraldine Orozco La Batería Neuropsicológica de Screening para Esclerosis Múltiple (BNS) fue diseñada como una herramienta clínica y de investigación para identificar disfunciones cognitivas en pacientes con EM. La misma fue desarrollada por Stephen Rao, Ph D, y colaboradores en el Medical College of Wisconsin, EE.UU. La BNS incluye tests sensibles para la detección de deterioro cognitivo, los mismos fueron seleccionados a partir de una batería neuropsicológica más extensa y completa, pudiendo realizarse en un tiempo aproximado de 35 minutos. La BNS alcanza valores de sensibilidad y especificidad del 71 al 94%, respectivament; en contraste la sensibilidad del mini mental state es tan solo de 23% LA BNS, validada al español en Argentina por el Dr. Fernando Cáceres y la Lcda. Sandra Vanotti del Instituto de Neurociencias de Buenos Aires (INEBA) consta de los siguientes tests: 1. PASAT (Paced Auditory Serial Adittion Test) que provee mediciones de atención sostenida y concentración. 2. Selective Reminding Test: Aprendizaje verbal, 7/24 Spatial Recall Test para aprendizaje viso espacial. 3. Word List Generation evalúa fluencia verbal y ha demostrado medir de manera sensible las disfunciones cognitivas en una amplia gama de población con daño cerebral. 4. Symbol Digitis Modalities Test que valora atención y concentración a través del seguimiento visual. La Batería Neuropsicológica de Screening en Esclerosis Múltiple es de gran utilidad para evaluar disfunciones cognitivas en pacientes con Esclerosis Múltiple en cualquier momento, tanto antes de iniciar tratamiento, así como durante su seguimiento. Hay que destacar que la BNS es una batería de screening, por lo que la información obtenida no puede de ninguna manera determinar problemas específicos cognitivos, aspectos discapacitantes del individuo, ni es suficiente para elaborar un plan de rehabilitación. Una batería más extensa requiere de la administración e interpretación de los resultados, la formación y experiencia de un neuropsicólogo clínico. ORDEN DE ADMINISTRACIÓN DE LOS TESTS La siguiente tabla indica el orden recomendado en el cual deberían ser administrados los tests y sus tiempos aproximados para la administración de cada técnica en minutos, este variará según la familiaridad del examinador en su administración y las dificultades físicas y/o cognitivas del paciente. 415 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. TESTS NEUROPSICOLÓGICOS Test Selectivo de Memoria (TSM) 7/24 Test de Recuerdo Espacial Fluidez Verbal PASAT TSM Recuerdo Diferido 7/24 Recuerdo Diferido Test Dígitos Símbolos TOTAL: 8 6 4 10 1 1 5 35 BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA TIEMPO DE ADMINISTRACION. minutos DESCRIPCIÓN DE LOS TESTS TEST SELECTIVO DE MEMORIA La prueba consiste en una lista de 12 palabras que el sujeto tendrá que repetir en seis intentos. Valora memoria verbal, distingue entre memoria a corto plazo y largo plazo, también examina la consistencia de recuperación en la memoria a largo plazo. Las palabras fueron seleccionadas del “Diccionario de Frecuencias de las unidades lingüísticas del castellano” (Alameda &Cuetos, 1995), fueron clasificadas de acuerdo al grado de frecuencia de ocurrencia sobre 2 millones de palabras. Todas de categoría gramatical sustantivo, y longitud entre 4 y 8 letras. Administración: El TSM es administrado siguiendo los procedimientos descritos por Levin, Benton y Grossman (1982). La consigna es la siguiente: “Este es un test de memoria. Le voy a leer una lista de 12 palabras, luego de que termine, le pediré que me diga la mayor cantidad de palabras que recuerde en cualquier orden. Luego de eso, le diré las palabras que olvidó y le pediré nuevamente que me diga toda la lista, incluso las que dijo antes”. El examinador luego lee la lista de 12 palabras, con intervalo de 2 segundos. Luego de que se haya leído la última palabra, se le pide al examinado que diga las palabras que recuerde, luego se computan las respuestas correctas; posteriormente se repite desde la segunda a la sexta toma de la misma manera. Puntaje: El TSM es puntuado siguiendo las reglas de Buschke y Fuld (1974). En la Memoria a Largo Plazo de Almacenamiento (MLP-A), se contarán todas aquellas palabras que el sujeto haya repetido en dos intentos consecutivos, aunque en intentos subsecuentes las omita. En la Memoria a Largo Plazo de Recuperación (MPL-R) se contarán las palabras que hayan entrado a la memoria de almacenamiento, pero que el sujeto las repita en todos los intentos subsecuentes hasta el final de la prueba. 416 417 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA 7/24 TEST DE RECUERDO ESPACIAL Este test fue originariamente desarrollado por Barbizet y Cany (1968) y modificado por Rao et al.(1984). Evalúa el aprendizaje visoespacial, susceptible a la interferencia preactiva y retroactiva y a la memoria diferida. Instrucciones: Se ubica un tablero vacío de 4x6 cm frente al sujeto, nueve fichas son ubicadas al lado del diseño. Al sujeto luego se le dice: “En un momento le voy a mostrar un tablero que es similar al que tiene enfrente, excepto que el que le voy a mostrar tiene un diseño o patrón. Podrá mirarlo por 10 segundos, luego lo voy a retirar y le voy a pedir que haga uno lo mas parecido posible que pueda”. Se presenta el tablero A al sujeto por 10 segundos, el sujeto debe colocar las fichas o si está imposibilitado de manipular las fichas, él o ella pueden apuntar al cuadrado deseado y el examinador pondrá las fichas. Luego se le pregunta si ha finalizado y la ubicación de cada ficha es anotada en la ficha de respuestas. Posteriormente se despeja el tablero. Se le dice al examinado: “Le voy a mostrar el mismo diseño, luego de que lo mire por 10 segundos, le pediré que vuelva a hacerlo nuevamente”. Se corrige nuevamente y se repite por cinco intentos, si en dos intentos el examinado coloca correctamente las fichas, se da por terminada esta fase, y las siguientes tomas se corrigen con puntaje de 7. Luego de dos tomas con respuestas correctas, se le dice al examinado: “Ahora le voy a mostrar un diseño dieferente”. Se le administra el Tablero A-II o B-II, una sola vez por 10 segundos y luego se corrige. Las fichas son removidas del tablero y el examinador dice: “Ahora quiero que haga el primer diseño que hizo nuevamente”, sin mostrárselo (tablero A-I o B-I). Luego de un intervalo de aproximadamente 14 minutos, muéstrele al sujeto el tablero blanco con 9 fichas y diga: “Me gustaría que haga el primer diseño nuevamente con el que trabajamos varias veces”. Puntaje: Registre el número de respuestas correctas de las tomas de 1 a 5 (tablero A-I o B-I), número correcto por el ensayo Set II (A-II o B-II), número de respuestas por el Recuerdo Inmediato (A-I o B-I) y número de respuestas por el Recuerdo Diferido (A-I o B-I).También se puede registrar el número de errores. (Confabulaciones) 418 419 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. BATERIA NEUROPSICOLOGICA PASAT PRUEBA DE ADICIONES SERIADAS POR AUDICION ESPACIADA. Esta prueba combina la evaluación de 2 componentes cognitivos, la memoria de trabajo y la velocidad del procesamiento de la información auditiva, como así también la habilidad en el cálculo matemático. Refleja la flexibilidad cognitiva de los sujetos y en ella se valora la velocidad de la información. Fue desarrollada por Gronwall & Wrisghtson, 1974 y Gronwall 1977, el Dr. Stephen Rao y sus colaboradores en 1989 adaptó esta prueba para administrarse en personas con Esclerosis Múltiple, en dicha adaptación modificó el tiempo de intervalo de los dígitos cada 3 y 2 segundos. Elementos que se requiere para la prueba: equipo porta Cd (con enchufe no pilas), con Cd que contiene los estímulos númericos, formulario de ítems de práctica y tabla de prueba. Instrucciones: Para la parte 1 el examinador dice: ”EN ESTE CD VA A ESCUCHAR UNA SERIE DE DIGITOS DE UN NUMERO QUE VAN A SER PRESENTADOS 1 CADA 3 SEGUNDOS. ESCUCHE LOS PRIMEROS DOS DIGITOS, SUMELOS Y DIGAME LA RESPUESTA .CUANDO ESCUCHE EL SIGUIENTE NUMERO, SUMELO CON EL ANTERIOR, RECUERDE, NO SE LE PIDE QUE DE UN NUMERO ACUMULATIVO TOTAL, SINO LA SUMA DE LOS DOS NUMEROS QUE SE DICEN DE MANERA CONSECUTIVA, POR EJEMPLO, SI LE DIERAN LOS NUMEROS 5, 7, 3 y 2, USTED DIRIA 12, 10 Y 5”.También debe decírsele :”ESTE ES UN TEST DIFICIL, SI SE PIERDE SOLO VUELVA A ESCUCHAR DOS NUMEROS SEGUIDOS Y SUMELOS”.Al comienzo de la grabación hay un ítems de práctica este se repite hasta que el examinado entienda la prueba. Para la parte 2, el examinador dice: ”HAY UNA SEGUNDA PARTE DE ESTE TEST, IDENTICA A LA PRIMERA, EXCEPTO QUE AHORA LOS NUMEROS VIENEN MAS RAPIDAMENTE, UNO CADA 2 SEGUNDOS. PROBEMOS LOS ITEMS DE PRACTICA”. Proceda directamente a la toma del test luego de los ítems de práctica. Si presenta errores matemáticos, se debe continuar y no detenerse en los ítems de prueba. No debe realizar la operación matemática en voz alta, tampoco puede utilizar sus dedos o alguna marca que lo ayude con el cálculo. Puntaje: Cada parte tiene un máximo de 60 respuestas correctas (61 dígitos son presentados para cada parte).El número de respuestas correctas se registran para el PASAT I (FÁCIL) Y PASAT II (DIFICIL). 420 421 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. TEXTO REPETIDO PARA MEJOR ANALISIS DEL FORMATO B PASAT PRUEBA DE ADICIONES SERIADAS POR AUDICION ESPACIADA. Esta prueba combina la evaluación de 2 componentes cognitivos, la memoria de trabajo y la velocidad del procesamiento de la información auditiva, como así también la habilidad en el cálculo matemático. Refleja la flexibilidad cognitiva de los sujetos y en ella se valora la velocidad de la información. Fue desarrollada por Gronwall & Wrisghtson, 1974 y Gronwall 1977, el Dr. Stephen Rao y sus colaboradores en 1989 adaptó esta prueba para administrarse en personas con Esclerosis Múltiple, en dicha adaptación modificó el tiempo de intervalo de los dígitos cada 3 y 2 segundos. Elementos que se requiere para la prueba: equipo porta Cd (con enchufe no pilas), con Cd que contiene los estímulos númericos, formulario de ítems de práctica y tabla de prueba. BATERIA NEUROPSICOLOGICA Instrucciones: Para la parte 1 el examinador dice: ”EN ESTE CD VA A ESCUCHAR UNA SERIE DE DIGITOS DE UN NUMERO QUE VAN A SER PRESENTADOS 1 CADA 3 SEGUNDOS. ESCUCHE LOS PRIMEROS DOS DIGITOS, SUMELOS Y DIGAME LA RESPUESTA .CUANDO ESCUCHE EL SIGUIENTE NUMERO, SUMELO CON EL ANTERIOR, RECUERDE, NO SE LE PIDE QUE DE UN NUMERO ACUMULATIVO TOTAL, SINO LA SUMA DE LOS DOS NUMEROS QUE SE DICEN DE MANERA CONSECUTIVA, POR EJEMPLO,SI LE DIERAN LOS NUMEROS 5, 7, 3 y 2, USTED DIRIA 12, 10 Y 5”.También debe decírsele :”ESTE ES UN TEST DIFICIL, SI SE PIERDE SOLO VUELVA A ESCUCHAR DOS NUMEROS SEGUIDOS Y SUMELOS”.Al comienzo de la grabación hay un ítems de práctica este se repite hasta que el examinado entienda la prueba. Para la parte 2, el examinador dice: ”HAY UNA SEGUNDA PARTE DE ESTE TEST, IDENTICA A LA PRIMERA, EXCEPTO QUE AHORA LOS NUMEROS VIENEN MAS RAPIDAMENTE, UNO CADA 2 SEGUNDOS. PROBEMOS LOS ITEMS DE PRACTICA”. Proceda directamente a la toma del test luego de los ítems de práctica. Si presenta errores matemáticos, se debe continuar y no detenerse en los ítems de prueba. No debe realizar la operación matemática en voz alta, tampoco puede utilizar sus dedos o alguna marca que lo ayude con el cálculo. Puntaje: Cada parte tiene un máximo de 60 respuestas correctas (61 dígitos son presentados para cada parte).El número de respuestas correctas se registran para el PASAT I (FÁCIL) Y PASAT II (DIFICIL). 422 423 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. BATERÍA NEUROPSICÓLOGICA FLUENCIA VERBAL Tarea de listas de palabras, también conocida como fluencia verbal, mide de manera sensible disfunciones cognitivas (Lesak, 1983). Instrucciones: “Le voy a decir una letra del abecedario y quiero que me diga la mayor cantidad de palabras que pueda que comiencen con esa letra. Tengo algunas reglas para esta tarea: una, es que no puede decir nombre propios, eso significa primeros nombres y palabras que comiencen en letra mayúscula. Entonces, si le daría la letra N, no debe decir Natalia o Noruega; tampoco quiero que me diga ningún número, entonces no comience a contar noventa, noventa y uno… y cuando me diga una palabra, solo puede usar una forma de esa palabra. Entonces, si dice navegar, no siga diciendo navegan, navegaban, navegante, y así, ¿está bien? Solo digame la mayor cantidad de palabras que pueda, sin utilizar las cosas de las cuales recién hablamos. Tendrá un minuto para hacer esto. Yo le diré cuándo empezar y cuándo parar”. El examinador puntúa cuándo comienza y cuándo finaliza cada toma. Registre las respuestas en la ficha. Para la forma A, que utiliza las letras F, A Y S, el examinador dice: “La primera letra que voy a darles es F”. Luego de que el examinado finaliza dando palabras que comiencen con la letra F ―luego de un minuto―, el examinador dice: “Ahora quiero que me diga la mayor cantidad de palabras que pueda que comiencen con la letra A”. Las mismas instrucciones son dadas para la letra S y para la forma B, donde se utilizan las letras P, R Y M. Puntaje: Reglas utilizadas: 1) nombre propios y lugares no se contabilizan 2) inflexiones de la misma palabra (Ejemplo: diversióndivertido) se computan como una sola palabra, si la respuesta se refiere a objetos especiales (ejemplo: percha-perchero) ambas respuestas cuentan. 3) palabras extranjeras (por ejemplo: pool) son admisibles si pueden ser consideradas parte del vocabulario castellano, incluídas en un diccionario clásico. Las respuestas correctas luego son sumadas. 424 425 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. BATERÍA NEUROPSICÓLOGICA TEST DÍGITO SÍMBOLO Valora atención y concentración a través del seguimiento visual. La misma fue adaptada por el Dr. S Rao y colaboradores en la forma oral. Administración: Ubique la grilla del test dígito símbolo delante del sujeto, donde existen nueve símbolos del 1 al 9, cada símbolo tiene un número correspondiente. A continuación se le dice al sujeto: “En este tablero aparecen una serie de símbolos y cada uno de ellos tienen un número. Usted debe decir ―en forma oral― el número que le corresponde a cada símbolo, debe decirlos en forma consecutiva, no debe saltear las casillas. Yo le diré cuándo comenzar y cuándo parar”. El examinador debe consignar las respuestas en la grilla con las respuestas correctas impresas en un tiempo de 90 segundos. Se realiza la práctica hasta la línea marcada (10 casilleros). Puede facilitarle un lápiz al sujeto para ubicarse en la grilla. Puntaje: Se califican el número de casillas rellenadas en el tiempo establecido correctas. 426 427 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. MULTIPLE SCLEROSIS FUNCTIONAL COMPOSITE (MSCF) Manual de instrucciones: El MSCF consta de tres pruebas: Miembros superiores: Inserción de 9 clavijas (9 hole peg test) Miembros inferiores: Marcha de 7.5 metros Pasat prueba de adiciones seriadas por audicion espaciada (ya explicado) Miembros inferiores: Marcha de 7.5 metros Descripción Es una medida cuantitativa de la función de las extremidades inferiores. Es el primer componente del MSFC administrado en cada visita. Se le pide al paciente que camine 7.5 metros, los cuales deben estar claramente marcados, y se le instruye para que lo realice lo más rápidamente posible pero de manera segura. Puede utilizar asistencia para la marcha (bastones, andaderas) al realizar esta tarea. Materiales necesarios Cronómetro, tablero para anotar, formulario de registro, una distancia marcada de 7.5 metros en un espacio sin obstáculos, elementos asistenciales (si se requiere) Tiempo límite por prueba 3 minutos (180 segundos) por prueba. Reglas que invalidad la prueba 1-Si el paciente no logra completar la prueba 2 de la marcha luego de 5 minutos de descanso 2-Si el paciente no puede completar una prueba en 3 minutos. Administración Prueba 1 Certifique que el cronómetro se encuentra en 0:00. Para esta prueba, el examinado debe ser guiado hacia el final, marcado con una línea claramente en el piso o en la pared. Debe estar instruido de estar tras la línea de salida. Márquele donde finaliza el recorrido, y luego dígale al paciente: “Me gustaría que camine 7.5 metros tan rápidamente como puede, pero de manera segura. No se detenga hasta traspasar la línea de llegada. ¿Listo? Empiece”. 428 BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA Comience el cronómetro cuando el pie se encuentre en alto y cruza la línea de salida. El examinador debe caminar junto al paciente hasta que él/ella finalice la tarea. Detenga el cronómetro cuando el pie correspondiente cruce la línea final. El examinador luego debe registrar el tiempo que le tomó al sujeto la tarea, teniendo en cuenta 0,1 segundos, redondeado como corresponda. Debe redondear al siguiente décimo si tiene un número mayor o igual a 0.5, redondeé hacia abajo si obtiene un número menor a 0.5 (Por ejemplo, 32.45” pero 32.44” debe redondearse a 32.4”). Una vez que el tiempo queda registrado, aségurese de poner nuevamente el cronómetro en 0:00. Prueba 2 Luego de completar la primera marcha, posicione al paciente justo tras la línea donde él/ella se encuentra ahora parado/a. Repita las mismas instrucciones y haga que el paciente complete la marcha nuevamente. Herramientas asistenciales En pruebas clínicas y otros estudios se debe utilizar la misma asistencia de marcha (bastones simples; antebraquiales, etcétera) en cada estudio. El neurólogo tratante debe seleccionar el elemento al comienzo de los estudios para cada paciente que lo necesite. Se sugiere que utilicen la/s asistencias/s de marcha que utilizan de costumbre. Puntaje Registre cualquier circunstancia que usted considera que pudo haber afectado el desempeño del paciente. Estos pueden ser factores que hayan afectado la prueba, pero no lo suficiente como para que la misma deba ser repetida. Algunos ejemplos pueden ser: -El paciente está resfriado o refiere no sentirse bien. -El paciente tropezó pero no se cayó Si ocurre una situación que requiere de la repetición de la prueba, indique la razón por la cual debió ser repetida en el formulario. Ejemplos: -El paciente se cayó durante la marcha -El examinador olvidó comenzar o finalizar el cronómetro -El examinador olvidó poner en 0:00 el cronómetro entre las pruebas -El paciente paró para conversar con alguien durante la prueba, u otra cosa o persona interfirió con la marcha. Registre sólo los tiempos para las dos pruebas que fueron completadas de manera satisfactoria. Si el paciente no pudo completar una o ambas de las pruebas, regístrelo en la sección apropiada en el formulario. 429 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. MIEMBROS SUPERIORES: INSERCIÓN DE 9 CLAVIJAS (9 HOLE PEG TEST) DESCRIPCIÓN: El 9-HPT es una medida cuantitativa de la función de las extremidades superiores (brazos y manos). Su uso con pacientes con EM fue primeramente reportado por Goodkin, Hertsgaar y Seminary en el año 1988. Tanto la mano dominante como la no dominante son probadas dos veces en forma consecutiva, se debe hacer sobre una mesa sólida en donde se coloca el aparato del 9-HPT.Es la segunda prueba que se realiza del MSCF. Materiales necesarios: El aparato del 9-HPT, cronómetro, tablero para anotar, formulario de registro para el 9-HPT. Tiempo límite por prueba: 5 minutos (300 segundos). Reglas que invalidan la prueba: 1. Si el paciente no puede completar una prueba del 9HPY en 5 minutos. 2. Si el paciente no puede completar una prueba con su mano dominante dentro de los 5 minutos, pase a administrar la prueba con la mano no dominante. 3. Si el paciente no puede completar una prueba con su mano no dominante, pase a la administración del PASAT. Administración: Mano dominante-Prueba 1 Certifique que el cronómetro se encuentra en 0:00.Introduzca esta sección diciendo: “Ahora vamos a estar midiendo el funcionamiento de su brazo y su mano”. Si es la primera visita pregunte: “¿Es diestro o zurdo?”. Tome nota de la mano dominante para las subsiguientes instrucciones. Ubique el aparato frente al paciente, acomode el aparato de modo que el lado con las clavijas quede frente al brazo que se va a evaluar y el lado vacío quede frente a la mano que no va a ser evaluada. Asegure el aparato con una cinta. 430 BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA Lea las siguientes instrucciones al paciente: “En esta prueba, quiero que tome las clavijas una por vez, utilizando solo la mano, y póngalas dentro de los agujeros tan rápido como pueda en cualquier orden hasta que los agujeros estén llenos. Luego, sin parar, quite las clavijas de a una por vez y vuélvalas a colocar dentro del contenedor tan rápido como pueda. Realizará esto dos veces con cada mano. Comenzaremos con su mano (dominante). Puede sostener el tablero quieto con su mano (no dominante). Si una clavija se cae sobre la mesa, por favor recupérela y continúe con la prueba. Si una clavija se cae al piso, siga trabajando en la prueba y yo la recuperaré para usted. Vea cuán rápido puede poner todas las clavijas y quitarlas nuevamente. ¿Está listo? Empiece.” Accione el cronómetro en cuanto el paciente toque la primera clavija, y deténgalo cuando la última clavija golpea el contenedor. Si una cae al piso, el examinador puede recuperarla y ponerla nuevamente en la caja. Sin embargo, si una clavija cae sobre la mesa, permítale al paciente que la recupere. Registre el tiempo del paciente bajo: “Mano dominante-Prueba 1”.Si el examinado se detiene luego de poner todas las clavijas en los agujeros, se debe alentar al sujeto a que los quite diciendo: “Y ahora quítelos todos”. Si el examinado comienza a quitarlos de a más de uno por vez, debe decirle: “Tome una clavija por vez”. Mano dominante-Prueba 2 Luego de la primera prueba con la mano dominante diga: “Bien, quisiera que haga lo mismo de nuevo, una vez más, utilizando su mano (dominante).Vea cuán rápido puede poner todas las clavijas y quitarlas nuevamente. ¿Listo? Empiece”. Nuevamente accione el cronómetro al tocar el paciente la primera clavija y deténgalo cuando la última toca el contenedor. Registre el tiempo del paciente bajo: “Mano dominantePrueba 2” 431 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Mano no dominante-Pruebas 1 y 2 Luego de la prueba anterior, rote el aparato 180 grados de modo que el lado de las clavijas quede frente a la mano no dominante, y el lado vacío, frente a la mano dominante. Luego diga: “Bueno, ahora me gustaría que cambie y use su mano (no dominante). Esta vez, puede utilizar su mano (dominante) para estabilizar el tablero. ¿Listo/a? Comience”. Puntaje: Formulario de registro Registre cualquier circunstancia que usted crea pudo haber afectado el desempeño del paciente. Ejemplos: -El paciente tiró una clavija -El paciente tenía un resfrío o gripe -El paciente olvidó sus anteojos y tiene dificultades en ver las clavijas -El paciente habló durante la prueba. Si se repite una prueba, indica los motivos: Ejemplos: -El paciente tiró la totalidad del aparato al piso -El examinador olvidó activar o finalizar el cronómetro -El examinador olvidó poner en 0.00 el cronómetro entre pruebas. Registre solo los tiempos para las dos pruebas que se completaron de manera satisfactoria para cada mano en el 9-HPT, si el paciente no pudo completarlas, especifique las causas. BATERÍA NEUROPSICOLÓGICA BIBLIOGRAFÍA 1. Cutter Gary, Ph.D.Multiple Sclerosis Functional Composite.AMC Cancer Research Center Denver, Colorado. 2. Hill S.Fischer,Ph.D,Amy J.Jak,MA,Kniker Judith E,MA.Mellen .Multiple Sclerosis Functional Composite (.MSFC)Center for MS Treatment and Research.Cleveland,Ohio. 3. Peyser JM, Rao Sm, La Rocca NG et al.Guidelines for neuropsychological research in multiple sclerosis. Arch Neurol 1990; 47: 94-97. 4. Rao SM, Cáceres Fernando, Vanotti Sandra. INEBA, Batería Neuropsicológica de screening en esclerosis múltiple (Versión Argentina); 3-11. 5. Rao SM, Cáceres Fernando, Vanotti Sandra. INEBA, Batería Neuropsicológica de screening en esclerosis múltiple (Versión Argentina); 3-11. 6. Rao SM, Leo GJ, Bernardin L,Unversagt F .Cognitive dysfunction in multiple sclerosis.Frequency,patterns and predictions.Neurol 1991;41:685-691 7. Rao SM, Neuropsychology of multiple sclerosis: a critical review. J Clin Exp Neuropsych 1986; 8: 503-542. 432 433 SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON EM QUE INICIAN TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR. Dra.Jordana Zalcman / Dra. Geraldine Orozco DURANTE LOS PRIMEROS TRES MESES: Evuación clínica, Hematología completa, enzimas hepáticas. Mensuales. EN CASOS DE BROTES. Tratamiento individualizado con metilprednisolona. Realización de exámenes de laboratorio e imágenes según criterio de médico tratante A PARTIR DEL TERCER MES: laboratorio y evaluación clínica cada seis meses. PACIENTES CON EVOLUCIÓN TORPIDA O NO HABITUAL. AL AÑO DE INICIADO EL TRATAMIENTO: RM de control y clínica, incluyendo funciones cognitivas. CONSIDERAR LA POSIBILIBILIDAD DE DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL, INCLUYENDO OTRAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES CONSIDERAR LA POSIBILIBILIDAD DE PACIENTE NO RESPONDEDOR A TERAPIA INMUNOMODULADORA EN LOS PACIENTES TRATADOS CON MEDICAMENTOS DE PRIMERA LÍNEA CON FALLA TERAPÉUTICA, DEBE CONSIDERARSE MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LINEA. NO EXISTE EVIDENCIA QUE AVALE EL CAMBIO DE DOSIS BAJAS A DOSIS ALTAS DE INTERFERONES, DE CAMBIOS ENTRE ELLOS Y ACETATO DE GLATIRAMER. CAMBIOS EN LA RMN EN EL ÚLTIMO AÑO DE TTO. CAMBIOS CLÍNICOS EN ÚLTIMO AÑO DE TTO. EN CASOS DE FALLA TERAPÉUTICA CON LOS INMUNOMODULADORES DE PRIMERA LÍNEA, CONSIDERAR LA POSIBILIDAD DE TERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA: NATALIZUMAB O FINGOLIMOD; CUMPLIENDO CON LOS PROTOCOLOS DETERMINADOS PARA CADA UNO Y SEGUIMIENTO RESPECTIVO. AUMENTO EN DOS O MÁS LESIONES EN SECUENCIAS PONDERADAS EN T2, AUMENTO DEL TAMAÑO EN MÁS DEL DOBLE DE LAS LESIONES PREVIAS. AUMENTO DEL NÚMERO DE AGUJEROS NEGROS EN SECUENCIA T1. AL MENOS UNA LESIÓN QUE REALCE CON Gd. INCREMENTO DE LA DISCAPACIDAD, LUEGO DEL INICIO DE LA TERAPIA, EN UN PUNTO, EN EL ULTIMO AÑO SI EL EDSS INICIAL ES MENOR DE 3,5 PUNTOS, O DE MEDIO PUNTO SI EL EDSS ES DE 4,0 a 5,5 PUNTOS. APARICIÓN DE UNO O DOS BROTES EN ÚLTIMO AÑO. 435 Algoritmo de seguimiento y tratamiento en la Esclerosis Múltiple Pediátrica (EMP) Brote-Remisión Dra María Elena Ravelo Brote Recaída Metilpredinsolona Plasmaféresis Inmunoglobulinas Medicamentos de primera línea Inmunomoduladores Interferones Beta-1a / Beta-1b Acetato Glatiramer Primer mes de tratamiento Eval. Clínica Hematología Perfil hepático Eval.cognitiva Tercer mes de tratamiento Eval. Clinica Hematologia Perfil hepático RM CerebralMedular c/gd Sexto mes de tratamiento Eval. Clínica Hematología Perfil hepático RM CerebralMedular c/gd Fallo de tratamiento: Aumento del número de recaídas Aumento de número de lesiones RM Recaídas severas (Terapia de rescate) Incremento del EDSS Medicamentos de 2da. línea Mayores de16 años Inmunosupresores Natalizumab Fingolimod CONSIDERAR LA POSIBILIBILIDAD DE DIAGNOSTICO DIFERENCIAL, INCLUYENDO OTRAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Vigilar complicaciones Leucoencefalopatía Mult.Progresiva (LMP) Cardiovasculares Infecciosas Respiratorias Primer mes de tratamiento Eval. Clínica Hematología Perfil hepático Eval.cognitiva Tercer mes de Tratamiento Eval. Clinica Hematología Perfil hepático RM Cerebral c/gd RM Medular c/gd Sexto mes de tratamiento Eval. Clínica Hematología Perfil hepático RM Cerebral c/gd RM Medular c/gd 437