Antiinflamatorios H4
Transcripción
Antiinflamatorios H4
7 de Octubre Antiulcerosos Alexandra Bravo La clase pasada estuvimos se habló de anti H2 como antiulcerosos. Se habló del receptor, de cual el objetivo de tener o producir antagonistas de receptores H2 y el ejemplo clásico la cimetidina. En la cimetidina podemos observar el anillo imidazol el cual se corresponde con la histamina y esta correlación estructural con histamina y para el caso de las cimetidinas se tiene tres pasos de síntesis. El primer paso de síntesis es una reducción, posteriormente se alarga la cadena con el anino etanotiol y después al mismo tiempo se hace la combinación con el carbamato correspondiente el ciano-n-metil-imidotiocarbamato. El objeto es que vean que la cimetidina nos viene del carbamato, simplemente una reacción, acoplamos la amina primaria con el correspondiente carbamato. Que en tres pasos de síntesis se obtiene de forma industrial la cimetidina, que no se hace muy largo, claro está protegido por patentes. Ver que no es tan complejo. Síntesis de Cimetidina: Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h; (c) MeCN, reflux, 48 h.; Otra forma de verlo: En el caso de la ranitidina que es el más vendido y que cree que tiene mejor actividad biológica en comparación con cimetidina y famotidina, lo que se hace en lugar de partir de un anillo clásico, hacen un anillo de furano como producto de partida, posteriormente agregamos la amina terciaria, después el alcohol, necesitamos un buen grupo partiente en este caso es el cloro, simultáneamente tenemos estos reactivos que están en un equilibrio entre una estructura y otra, estos se combinan desplazando al cloro y tenemos la ranitidina. En tres pasos de síntesis al igual que la cimetinida obtenemos la ranitidina. Síntesis de Ranitidina: Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0°, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI, 18 h, 0°; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70°, 5.5 h; Otra forma de verlo: Lo ideal seria que las universidades lograran desarrollar, en menor escala, por lo menos algunos fármacos que sean claves: atenonol, propranonol, cimetidina u otros fármacos básicos. Los puede desarrollar a nivel interno la universidad…! lo que pasa es que aunque los pudiera sintetizar no alcanzaría los costos operacionales iguales al del mercado ya que la empresas sintetizan en china o india y los costos se abaratan mucho. Pero si el gobierno lo decide, por lo menos en el caso de HIV sí podría llegar a un acuerdo con las farmacéuticas para producirlo localmente a menor costo, ya que se invierte alrededor de 2500 dólares semanales en un paciente infectado en fármacos (más o menos eso es lo que calcula el profe que cuesta el tratamiento semanal, pero no esta muy seguro). Para el caso de Famotidina se parte de una tiourea, la tiourea y la urea son reactivos muy muy económicos, y se utilizan como fertilizantes, entonces la famotidina podría originalmente partir de la urea, se obtiene la tiourea y se hace reaccionar con la 1,3dicloroacetona para formar el anillo tiazol que mantiene el imidocarbamato. Aquí hay más pasos de síntesis debido a que la estructura es más compleja. Se utiliza la función amina para alargar la cadena con este fenilamida, hacen reflujo, y después posteriormente cliban y posteriormente recuperan la función tiourea, es lo más importante. Después de la tiourea, en dos pasos de síntesis se obtiene la guanidina que es el farmacóforo que identifica a la famotidina. Entonce en ocho pasos de síntesis se obtiene la famotidina. Síntesis de Famotidina: Reactivos: (a);(b) EtOH, H20, CI(CH2)2CN, NaOH, 10° to rt, 2 h; (c) Me2CO, PhCONCS, reflux, 5 h; d) Me2CO, H20, K2CO3, 50°, 5 h; (e) MeI EtOH, reflux,1h; (f)MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85°, 15 h; (g) MeOH, CHCI3, HCl gas, 0°, 4 h; (h) MeOH, NH2SO2NH2, reflux,3h. Otra forma de verlo: También se ha hablado de los inhibidores de la bomba de protones ATPasa (H+/K+/ATPasa). La bomba de protones, está situada sobre la membrana apical de la célula parenteral, entonces se han creado inhibidores específicos de la familia de benzimidazoles sustitutivos, donde tanto el omeprazol y el lanzoprazol son los fármacos más emblemáticos de esta serie de compuestos. Ellos no son antihistaminicos, pero como se esta hablando de antiulcerosos se incluyen aquí. Los inhibidores de la bomba de protones poseen un grupo sulfinil en un puente entre los anillos de benzimidazol y piridina. A pH neutro ambos son bases débiles estables y liposolubles carentes de actividad. Al llegar a las células parietales desde la sangre difunden hacia los conductillos secretores, sitio en que los fármacos quedan protonados y por tanto atrapados. El compuesto protonado forma ácido sulfénico y una sulfemanida. Esta última interactúa de manera covalente con grupos sulfridrilos, en sitios cruciales del dominio extracelular de la H+/K+/ATPasa. Con dos moléculas del inhibidor, se inhibe completamente la enzima. El omeprazol y el lanzoprazol deben considerarse profármacos. La selectividad de estos fármacos se debe a la necesidad de condiciones ácidas para así generar el inhibidor reactivo y la captura del fármaco protonado y la sulfenamida catiónica dentro de los conductillos ácidos y junto a la enzima diana. El omeprazol es el profármaco y la sulfenamida es el fármaco que interactúa irreversiblemente por la formación de un enlace covalente con la ATPasa de la bomba de protones, reduciendo así la cantidad de ácido en el estómago. Como se ve este mecanismo es más complicado que solo ser un agonista o antagonista del receptor H2. Para la obtención industrial del omeprazol tenemos 6 pasos de síntesis en lo que es básicamente en lo que construir la dimetil piridina con los distintos sustituyentes y poder acoplar el imidazol. Una vez hecho eso ya se obtiene el omeprazol. Pero podemos ver que no es un fármaco que se obtiene en tres pasos de síntesis sino que requiere cierto trabajo y eso va a influir en los costos de operación. O O CH3 a CH3 CH3 OH O O CH3 b H3C CH3 H3C CH3 c O N O O OH O CH3 H 3C d Cl CH3 O CH3 O CH3 N Cl N SH N H N H3C O CH3 H3C CH3 e S N H O f 5-methoxy-1H-ben zimidazole-2-thiol N Cl 4-chloro-2-(chloromethyl) -3,5-dimethylpyridine N H OH 2-(hydroxymethyl)-3, 5-dimethylpyridin-4( 1H)-one Síntesis de Omeprazol: Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min. MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60°, 48 h; (e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40°, 18 h. Otros compuestos son misprostol o la prostaglandina E 1. Las prostaglandinas mantienen un anillo básico y están relacionadas con los procesos inflamatorios y también pueden ser utilizados como antiulcerosos en algunos casos específicos de úlceras duodenales. El misoprostol ha sido mal utilizado y se mantiene con prescripción médica y control debido a que una sobredosis puede degradar el endometrio. En uso veterinario la prostaglandina E2 sí se utiliza para degradar el endometrio en algunos casos y tal vez de ahí vino la idea de usarlo como abortivo. Receptor H3 En caso de receptor H3 se le conocen como autoreceptor a nivel del CNS. Se ha podido relacionar al H3 con asma dependiendo de en donde estén ubicados esos receptores y también de alguna manera pueden tener alguna función como depresores colinérgicos y pueden estar relacionado con epilepsia. También ha sido establecida alguna correlación con Alzheimer los H3. Y aquí algunos receptores de dopamina de alguna manera se correlaciona la dopamina con H3 y Alzheimer en los niveles de retención o memoria en el cerebro. Recordemos los clásicos agonistas de H3: el grupo metilo en posición alfa aumenta la actividad y estos son algunos ejemplos de antagonistas de H3: Otras aplicaciones de los antagonista Histamínicos Tenemos el Ruptadine es un antagonista, es un factor activador de plaquetas que también produce broncoconstricción, hay que tener cuidado con él. Pero de alguna manera este es un H1 clásico por su estructura, activa la adipogénisis inducida por la insulina, entonces se da aumento de peso en algunos pacientes. También Philip Rosenthal en Journal Experimental Biology el 206, él estableció que tanto la clorfeniramina y la cloroquina son efectivos en tratamiento de cepas resistentes a cloroquina, no en humanos sino en modelos in vivo en ratas él estableció que ese tipo de compuestos podía revertir la resistencia del Plasmodium falciparum. Entonces los H1 tienen otras aplicaciones. También recientemente apareció otra publicación en Journal Medical Chemistry donde el compuesto 32 y específicamente el 33b poseen afinidad por los receptores H3 a nivel del sistema nervioso central y en resumen ellos hablan de que las ratas tienen un comportamiento social en donde ellas después de 120min ellas tienen que volver a hacer un comportamiento de reconocimiento y volver a reconocerse una rata de otra. Los animales se ponen en una jaula, se reconocen, se huelen y luego son separados, y antes de 120min se pueden volver a colocar los animales en la misma jaula y ellos no hacen el reconocimiento. Pero si se colocan después de los 120min si tienen que reconocerse nuevamente. Entonces con el uso de estos compuestos que interactúan con e receptor H3 el tiempo de memoria fue prolongado es decir mejora la memoria en los animales. Entonces ellos quieren establecer una relación con este tipo de receptor H3 y poder obtener dinero correlacionándolo con Alzheimer. Nota: Use las síntesis de la presentación del profe. Las síntesis adicionales las tome de la dirección: http://www2.uah.es/quimica_organica/docencia/profesores/julioalvarez/2007QF/qf07-17.pdf