Noviembre 2009 - ELA España • Asociación española contra la

Noviembre 2009 - ELA España • Asociación española contra la

Revista de la Asociación Española Contra la Leucodistrofia.
ELA-España
nº 3.
infos
Nuestros protagonistas:
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA CONTRA LA LEUCODISTROFIA
www.elaespana.com
Noviembre 2009
Sumario
EDITORIAL
MEDICINA
PÁG. 1
- ¿Reparar la mielina gracias a las
hormonas tiroideas?
- Nuevo tratamiento con células
madre en la enfermedad de
Pelizaeus-Merzbacher
- Gastrostomía.
- 2º Congreso científico de la
Fundación ELA.
- Coloquio Familias ELA/Investigadores
ACTUALIDAD
PÁG. 26
- Alarma en la comunidad científica por
los recortes en investigación
- La crisis en la ciencia
- El ‘milagro’ de Andy y Ángel
VIDA ASOCIATIVA
PÁG 31
- El real madrid con la leucodistrofia.
- “La Princesa de Asturias recibe a las
Asociaciones de Neurofibromatosis,
Leucodistrofia y Esclerosis Tuberosa”
- Los Futbolistas veteranos del Getafe
C.F., Real Madrid, Atlético de Madrid y
Rayo Vallecano organizan un partido
contra la Leucodistrofia
- Más colaboraciones.
- Encuentros de Familias.
- Campaña 400x5
UN ESPACIO PARA TÍ
PÁG. 45
Estimados amigos:
Este año 2009, ha estado lleno
de nuevos y esperanzadores
resultados y acompañado por
una importante actividad de
ELA España a distintos niveles,
lo que espero que continúe
traduciéndose en un futuro en grandes logros como
los de este año. Me gustaría trasladaros mi gran
alegría ante los resultados publicados recientemente sobre el ensayo de terapia génica en las formas
infantiles de X-ALD, realizado gracias a la labor de
nuestra entidad en tres niños españoles y a cuya financiación hemos contribuido también activamente.
Como siempre, animaros a seguir luchando de
forma individual ante la situación que nos ha tocado
vivir y de forma general uniendo nuestras fuerzas a
través de la Asociación. Tan importante es esto, que
continuar haciéndonos oír y divulgar el nombre de
las Leucodistrofias, constituye una forma efectiva
para reducir los errores y retrasos diagnósticos. A
pesar de parecer que muchos de nuestros esfuerzos
no conllevan un fruto inmediato, debemos mantenernos firmes en esta línea y continuar trabajando
para que se conozca, estudie y tenga en cuenta
nuestra patología.
Grandes logros siempre requieren de grandes
esfuerzos, que se hacen menos pesados cuando se
ven recompensados poco a poco. Por lo que contar
con un resultado positivo en este ensayo clínico, no
implica solamente la diferencia entre que uno de
nuestros niños padezca la enfermedad o que esta se
vea estabilizada y frenada gracias a este tratamiento, sino que en el largo camino que hay que recorrer
hasta poder realizar en un afectado esta terapia, se
precisa: la sospecha de esta enfermedad por parte
del profesional, el desarrollo de las pruebas adecuadas para el correcto diagnóstico, la derivación y conocimiento del profesional de referencia…, todo ello
se ha cumplido adecuadamente, y esto ha sido en
gran parte, gracias a nuestro esfuerzo y a la lucha
constante durante años, informando a los profesionales implicados, orientando a las familias interesadas, divulgando la existencia de las Leucodistrofias y
sobre todo, gracias a mantener la esperanza en que
nuestros esfuerzos, algún día serían efectivos para
algo y para alguien.
Por ello desde mi más profunda felicidad, por todo
lo que hemos logrado juntos hasta el momento, os
doy las gracias por vuestra confianza, esperando
que esto sea solo, el comienzo de un final feliz.
Con cariño
Bienvenido Corral
Presidente ELA-España
Medicina
¿REPARAR
LA MIELINA GRACIAS A LAS HOR-
MONAS TIROIDEAS?
El equipo “Biopatologías e Imágenes de la
Mielina”, promovido por Said Ghandour en
el laboratorio de imágenes y neurologías
cognoscitivas (UMR 7191) de Estrasburgo, pone de manifiesto que, en un modelo
animal que presenta una severa pérdida
de la mielina del cerebro, la remielinización de los axones es favorecida por un
tratamiento de la hormona tiroidea T3.
Las alteraciones de la envoltura de mielina
conducen a déficits funcionales severos y
su reparación es actualmente un objetivo
clínico principal, ya que podría seguramente contribuir a la disminución o incluso a la
prevención de enfermedades de la mielina.
Las hormonas tiroideas son reguladores
del desarrollo del sistema nervioso. Son
a la vez necesarias para la promoción del
crecimiento de las neuronas, de sus interconexiones e indispensables para la
diferenciación y la maduración de los oligodendrocitos, células especializadas que
garantizan la producción de mielina.
¿Las hormonas tiroideas tienen el mismo
efecto en el cerebro adulto desmielinizado? En ratones, cuyo cerebro está desmielinizado con ayuda de cuprizona, un
quelatante de cobre para reproducir la
esclerosis múltiple, este equipo demostró el efecto beneficioso de una hormona
tiroidea (la triiodotironina, T3) sobre la
reparación de la mielina del cerebro. La
utilización del IRM del tensor de difusión
(DT-MRI) apoyada por un análisis de los
tejidos orgánicos impulsores, mostró un
notable efecto del T3 sobre la regeneración de los precursores de oligodendrocitos, sobre su diferenciación y maduración
y sobre el remielinización de los axones.
¿Cómo la T3 indujo la remielinización en el
cerebro adulto? El equipo del Dr. Ghandour
demostró que implica la transformación de
células madre cerebrales en oligodendrocitos. Este estudio indicó también que la T3
estimula la capacidad de reparación
endógena del cerebro. Este tema, sobre el
cual se inclinan numerosos laboratorios,
se considera como una futura vía para la
terapia de las enfermedades del cerebro.
Este estudio fue subvencionado por la
Fundación de Investigación ELA.
Referencia: “Recuperación from chronic
demyelination by thyroid hormona therapy: myelinogenesis induction and assessment by difusión tensor magnetic
resonancia imaging”. Harsan LO, Steibel J,
Zaremba A, Agin A, Abeto R, Pollo P, Chorlito B, Parizel N, Grucker D, Boehm N, Miller RH, Ghandour MS. J Neurología (2008)
28,14201- 14189.
NUEVO
TRATAMIENTO CON CÉLULAS
MADRE EN LA ENFERMEDAD DE
PELIZAEUS-MERZBACHER
Un ensayo terapéutico de la fase I se
iniciará pronto en la Universidad de California, San Francisco (UCSF), Estados
Unidos, en colaboración con la empresa
de biotecnología StemCell, Inc.. que pondrá a prueba la seguridad y la eficacia del
trasplante de células madre neuronales en
los niños con la enfermedad de PelizaeusMerzbacher (PMD).
En PMD, un gen defectuoso en el cromosoma X conduce a la insuficiencia de la
mielinización de las fibras nerviosas en el
cerebro, los trastornos neurológicos y la
muerte en las formas más severas de la
enfermedad. En la actualidad, no existe
ningún tratamiento eficaz para esta leucodistrofia.
El proceso de tratamiento se llevará a
cabo por el profesor David Rowitch, Jefe
de Neonatología del Hospital de Niños de
UCSF y miembro del Consejo Científico
de la Fundación ELA, es la primera prueba terapéutica con células madre neurales diseñado para tratar una enfermedad
neurodegenerativa que resulta de la falta
de mielina. Cuatro pacientes, con edades
comprendidas entre seis meses y cinco
años, afectados por la forma más severa
1
de la enfermedad se incluirán en este ensayo. Todos los niños recibirán infusiones
de las células madre neurales en la neurocirugía y los fármacos inmunosupresores
durante los nueve meses para prevenir
el rechazo de las células madre trasplantadas. Se llevará a cabo un seguimiento
intensivo durante un año para evaluar la
seguridad y tolerancia de las células trasplantadas, los efectos de la cirugía y la
inmunosupresión, y para ver si los niños
muestran signos de mejoría clínica. Las
imágenes de resonancia magnética son
realizadas durante cuatro años más para
vigilar los problemas potenciales asociados
con estas células.
El principal objetivo de la Fase I es probar
la seguridad de las células trasplantadas.
El objetivo secundario es determinar si
las células ayudan a corregir la falta de
mielina en los cerebros de los pacientes.
Varias pruebas se utilizan en este estudio, incluida la resonancia magnética para
monitorear la producción de mielina, los
exámenes clínicos que evaluarán cuidadosamente la función neurológica y los informes de los padres.
StemCell, Inc.. compañía de biotecnología en la que se desarrollaron las células
madre neurales purificadas en el centro
de este ensayo clínico, concluyó un estudio clínico de fase I en el pasado mes de
enero, en 6 pacientes con enfermedad de
Batten, otra enfermedad rara; fueron tratados de manera similar y reportó resultados positivos en términos de seguridad. El
injerto y la supervivencia a largo plazo de
las células en el cerebro también han sido
constatados.
La fecha de inicio del ensayo terapéutico
PMD aún no se ha establecido. Para más
noticias sobre esta prueba, visite http://
neonatology.ucsf.edu/nbri/clinical-research.aspx
GASTROSTOMÍA.
En el marco de las leucodistrofias como
en otras patologías invalidantes, puede
ocurrir un déficit motriz en relación con los
órganos y los músculos necesarios para la
masticación y la deglución. Estos desórdenes de la deglución son desórdenes motrices en sentido estricto; actúan según los
casos de parálisis (centrales o periféricos),
de desordenes de la coordinación motriz o
de déficits musculares (miopatías en par-
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ticular). Este déficit puede implicar una repercusión a veces principal en la vida diaria en relación con el aspecto alimenticio y
pudiendo comprometer el pronóstico vital,
en particular, por riesgo de “ falsa ruta”.
Cuando la función de deglución está afectada o cuando la toma alimenticia espontánea se vuelve insuficiente para garantizar una nutrición correcta, será necesario
administrar la nutrición por sonda nasogástrica o por gastrostomía. La sonda
siempre se utilizará como primera opción,
ya que su instauración es inmediata. La
gastrostomía será previsible si la nutrición
por sonda debe persistir en el tiempo. Es
una etapa importante en la vida del niño y
de su familia. Es necesario que este acontecimiento se prevea antes de que ocurra,
para que la transición de la alimentación
normal hacia una alimentación por sonda
o gastrostomía suceda de la mejor forma
posible. Además, la puesta en marcha de
una nutrición por sonda o gastrostomía
nunca debe hacer desaparecer la nutrición
por vía oral ya que ésta es un vector de
placer, de vida social y familiar. Se debe
mantener en todos los casos que sea
posible. Si hay “falsas rutas”, se podrá a
pesar de todo, dar alimentos semi-sólidos
y agua gelificada, que permitirá mantener
la alimentación por vía oral. Para superar
esta etapa, es muy necesario estar bien
informado. Estas son las respuestas a las
cuestiones que se plantean a menudo los
padres sobre la gastrostomía.
¿Qué es una gastrostomía?
Es un método endoscópico que tiene por
objetivo la instauración de una sonda de
alimentación directamente a través de la
piel y la pared del estómago, con el fin de
permitir a los pacientes que no pueden
alimentarse normalmente recibir la aportación energética necesaria. Esto permite
evitar la incomodidad a largo plazo de la
sonda naso-gástrica (pasando desde la
nariz hasta en el estómago).
¿Cómo es el proceso?
La gastrostomía siempre se establece bajo
anestesia general con una hospitalización
de 24 a 48 horas. Es instalada por vía
endoscópica, o por método quirúrgico. La
intervención dura en general de 15 a 20
minutos. Se asocia a veces a una cirugía anti-reflujo para los pacientes que lo
necesitan. Inicialmente se instala un tubo
de gastrostomía que se deja en el lugar
durante varias semanas para permitir la
organización del orificio de gastrostomía.
El botón definitivo se establecerá en general al cabo de seis semanas. Deberá
cambiarse a continuación regularmente
(cada seis meses), o más a menudo, en
función de las necesidades de adaptación
del botón a la morfología y al crecimiento
del niño.
¿Hay riesgos en la instalación y a la utilización de la gastrostomía?
Todas las actuaciones médicas pueden
implicar complicaciones. Aparecen en el
momento de la endoscopia (o del gesto
quirúrgico) pero pueden revelarse también
algunas horas o algunos días después del
examen (dolores abdominales, vómitos de
sangre roja o negra, fiebre, tos, paro del
tránsito intestinal…).
Una vez la gastrostomía se ha realizado,
las consideracopnes a tener en cuenta
son:
- la retirada del botón gástrico (la renovación del botón se hace a menudo por la
familia que tiene un botón de reemplazo
en domicilio);
- la obstrucción de la sonda (si la sonda
se atasca, puede desatascarse administrando agua tibia o con gas, o incluso
Coca-cola, o pasando una sonda de calibre
inferior al interior de la sonda taponada);
- complicaciones en el orificio de la gastrostomía (los cuidados locales podrán
requerir la aplicación de antiséptico o de
nitrato de plata si se forman granulomas a
nivel del orificio de la gastrostomía).
¿Cuáles son las ventajas y los inconvenientes de la nutrición por sonda gástrica
o por gastrostomía?.
Las principales ventajas de la gastrostomía con relación a la nutrición por sonda
se describen en el cuadro de abajo.
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Es necesario hacer hincapié en el hecho
de que las familias aceptan bien el botón
muy rápidamente y que los cuidados locales son poco vinculantes. Los beneficios
más evidentes son: la mejora del estado
alimenticio, la facilidad de utilización, la
disminución de las “ falsas rutas” y de las
molestias pulmonares (y en consecuencia
hospitalizaciones) y la liberación de la cara
(que si no, es entorpecida por la sonda
naso-gástrica). Los inconvenientes residen
sobre todo en el gesto de instalación, que
es más invasiva, y los cuidados locales
que la gastrostomía requiere.
¿Se puede administrar los medicamentos
por la sonda de la gastrostomía?
La mayoría de medicamentos pueden ser
administrados a través de la gastrostomía, son sobre todo los medicamentos
bajo forma de líquidos o gotas. La forma
de administración de los medicamentos
puede modificar sus propiedades
(destrucción por el ácido gástrico, interacción con los nutrientes, absorción sobre la
superficie de la sonda…).
En cualquier caso, la toma de medicamentos deberá siempre discutirse con el médico referente.
¿El botón de gastrostomía es siempre definitivo?
Una vez colocada, la gastrostomía podrá
utilizarse durante numerosos años. El
botón debe cambiarse regularmente (cada
seis meses) y puede adaptarse al creci-
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miento del niño o a la variación de la talla
de la pared abdominal. Durante mucho
tiempo, no tendrá mejoría el estado neurológico, no tendrán mejoría las capacidades de deglución y la gastrostomía será
entonces definitiva. En algunos casos, hay
una mejora del estado neurológico y de
las funciones de alimentación por vía oral,
entonces podrá retirarse muy fácilmente
el botón. Basta con retirarlo y colocar una
compresión estéril sobre el orificio de la
gastrostomía durante algunos días, este
orificio se cerrará espontáneamente. En el
caso (raro) donde el orificio no se cierra
espontáneamente, podrá ser necesaria
una intervención quirúrgica.
¿Cuándo se debe poner el botón de gastrostomía?
Es necesaria una indicación real (insuficiencia de toma alimenticia, “falsas rutas”
de alimentación por vía oral) y una aceptación paternal de la anestesia y de la
intervención necesaria para la instauración
de la gastrostomía. Además, es necesaria una aceptación de la instauración de
una prótesis permanente. Algunos padres
necesitan tiempo para habituarse a la idea
de que le van a hacer “un agujero” en el
vientre de su niño.
Como nos dice una madre, “ ¡No quería!
Para mí era una solución fácil para el personal médico, pero la cuestión de mutilar
el vientre de mi pequeño jamás […] Si hubiera podido contar con la opinión de otros
padres lo hubiera hecho mucho antes”. Estas reacciones iniciales son muy legítimas
y deben respetarse. Otra madre de nuestra consulta nos da el mismo tipo de testimonio después de haber rechazado inicialmente esta intervención quirúrgica: “ Todo
se volvió más fácil y el botón es mucho
más práctico que la sonda. Los cuidados
locales son poco vinculantes con relación
a los beneficios que la gastrostomía nos
aporta”. Es importante poder entrevistarse con familias que pueden compartir su
experiencia sobre este método de administración de la nutrición. Los testimonios
son a menudo más eficaces que los discursos médicos que los padres perciben como
demasiado técnicos y no están suficiente
personificados en la vida de su niño.
La gastrostomía es una opción, cada vez
más utilizada. Una vez existente, se per-
cibe una mejora del estado alimenticio
y una disminución de las complicaciones
(reflujo, ahogos, infecciones respiratorias)
permitiendo al mismo tiempo mantener
una alimentación por vía oral mientras sea
posible.
2º CONGRESO CIENTÍFICO
FUNDACIÓN ELA.
DE LA
La Fundación ELA ha organizado el 2º congreso científico titulado “Desafío terapéutico en las enfermedades de la sustancia
blanca”, los días 26 y 27 de junio de 2009
en Luxemburgo.
Este congreso reunió a los especialistas de
las leucodistrofias y de la reparación de la
mielina a nivel internacional, ya sean investigadores, médicos o estudiantes (más
de 150 personas en total) con el fin de
hacer balance de los avances de la investigación en este ámbito. El programa científico elaborado por el Comité científico del
congreso, compuesto por los profesores
Patrick Aubourg, Monique Dubois-Dalcq y
Odile Tanguy, abordó cinco temas:
- 1. Células madre y reparación de los
genes.
- 2. Biología de la mielinización/remielinización.
- 3. Funciones cognoscitivas y enfermedades desmielinizantes.
- 4. Neuroimagen de las enfermedades de
la sustancia blanca.
- 5. Terapias
Se organizaron también once sesiones de
comunicación: enfermedades peroxisomales, enfermedades lisosomales, enfermedades hipomielinizantes, enfermedades
cavernosas, leucodistrofias indeterminadas/identificación de nuevos genes, otras
enfermedades la mielina, biología y desarrollo de la mielina, enfoques terapéuticos,
fisiopatología, modelos experimentales.
Estas distintas sesiones en particular
permitieron a los jóvenes investigadores y
estudiantes presentar un gran número de
labores de investigación e intercambiarlas
con sus iguales.
Se presentaron múltiples progresos científicos en el congreso:
Adrenoleucodistrofia.
Los resultados preliminares del ensayo de
terapia génica por autotransplante de médula ósea cuyas células se han corrigido
genéticamente, llevado a cabo por el Pr.
Aubourg en París para la adrenoleucodistrofia, ponen de manifiesto que de 24 a 30
meses después del transplante, la proteína
normal se expresa de manera similar en
las células resultantes de la médula ósea
en los 2 niños tratados. Las lesiones cerebrales por su parte progresaron en estos
dos enfermos hasta 24-30 meses después
del inicio del tratamiento. Los resultados
de esta prueba son comparables a los
observados después de un transplante de
médula ósea clásica.
Los trabajos del Dr. Kemp (Academic Médical Center, Amsterdam) parecen indicar que la proteína ALDP implicada en la
adrenoleucodistrofia se repliega mal. La
utilización de proteínas chaperonas que
permiten el buen repliegue de la proteína
podría ser beneficioso.
El Dr. Engelen (Academic Médical Center,
Amsterdam) estudia actualmente los síntomas en las mujeres portadoras del gen
ALD y puso de relieve que un 68% de las
mujeres experimentan señales atribuibles
a la adrenoleucodistrofia como la incontinencia, los problemas de locomoción, las
perturbaciones sensoriales y la espasticidad. En otro estudio clínico, el Dr. Engelen
demostró que la lovastatina, medicamento utilizado para reducir el colesterol, no
tiene ningún efecto sobre los ácidos grasos
de cadena muy larga, característica de la
enfermedad, y no recomienda pues su utilización en la adrenoleucodistrofia.
La búsqueda de variables genéticas en la
adrenoleucodistrofia por el Dr. Aubourg
y el Dr Kemp permitió poner de relieve,
por el momento, la variable ELOI/L1 que
podría quizá explicar el desencadenamiento de la enfermedad y su progresión. Se
buscan otras variables.
El Dr. Savary (Inserm U-866, Dijon) puso
de relieve que las moléculas que imitan la
acción de las hormonas tiroideas son capaces de estimular de manera transitoria
la producción de genes vinculados con el
5
gen de la adrenoleucodistrofia en células
de ratón. Dos moléculas conocidas por su
acción sobre la formación de mielina y la
supervivencia de oligodendrocitos, IGF-1
y NT-3, fueron administradas por terapia
génica en el líquido cefalorraquídeo de
ratones afectados de adrenoleucodistrofia
(R. Maestroeni, Lausana). Este tratamiento previene la decadencia de las funciones motrices del ratón enfermo y tiene
un efecto beneficioso sobre el proceso de
desmielinización.
Enfermedades lisosomales.
Un ensayo clínico de fase I/II de terapia
génica por transplante de células madre
hematopoyéticas genéticamente corregidas por el hombre para la Leucodistrofia
Metacromática, dirigido por la Dra. Biffi,
está programado en Milán a finales del año
2009. Una terapia similar está en curso de
evaluación para la enfermedad de Krabbe
en animales con resultados preliminares
esperanzadores.
El equipo del Dr. Aubourg trabaja en la
puesta en marcha de un segundo ensayo
de terapia para la Leucodistrofia Metacromática por inyección intracerebral del
gen ARSA, responsable de la enfermedad
cuando ha mutado, utilizando un vectormedicamento. Esto pone en evidencia que
un número limitado de inyecciones intracerebrales permiten una difusión significativa del vector en un cerebro de tamaña
amplio. Los nuevos experimentos han testado un nuevo tipo de vector (AAV10) que
permite acelerar y mejorar la recuperación
de ratones enfermos tratados a un año de
sintomatología. Las últimas etapas antes
del ensayo terapéutico incluyen: la optimización del método de administración,
la evaluación de la tolerancia y la eficacia
de la inyección intracerebral de vectores
de grado clínico en los monos en las dosis
que serán utilizadas en el hombre, el estudio toxicológico en las ratas y los primates. El objetivo es depositar una demanda
de autorización de ensayo clínico ante la
AFSSAPS en 2010.
El paso de la enzima ARSA al nivel de
la barrera hematoencefálica es limitado,
lo que limita la eficacia de un tratamiento para enzimoterapia. Los trabajos de
6
laboratorio del Pr. Gieselmann en el cultivo
de células porcinas sugieren que la manipulación de ciertos azúcares a nivel de la
enzima puede permitir una transferencia a
través de la barrera mejorando así la liberación de ARSA a nivel del cerebro.
La combinación de múltiples terapias ha
testado la enfermedad de Krabbe con el
fin de determinar diferentes afectaciones
del organismo. El equipo del Dr. Gritti en
Milán se ha interesado por la combinación
de la terapia génica y celular. Los resultados muestran que las células madre
neuronales genéticamente corregidas y
transplantadas en el cerebro expresan la
proteína GALC, proteína deficiente en la
enfermedad de Krabbe, de manera estable en los ratones nuevos-natos enfermos.
Además, la terapia génica por inyección
intracerebral en los ratones que desarrollan síntomas muy temprano en su vida
permite producir una proteína GALC activa en el cerebro y la médula espinal.
Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher.
El Dr. Sereda en Alemania ha tratado ratones enfermos con un nuevo medicamento
anti-progesterona Lonaprisan de administración subcutánea durante 10 semanas,
el objetivo es reducir la expresión del
gen PLP1 responsable de la enfermedad.
Los resultados revelan que la expresión
de PLP1 es disminuida en el grupo tratado con Lonaprisan en relación al grupo
no tratado. Se constata una mejora de la
función motriz, que sin embargo vuelve
a la normalidad, así como el aumento del
30% de los axones mielinizados en el haz
corticoespinal y una disminución de la
respuesta inflamatoria. El blanco del Lonaprisan, los receptores de la progesterona,
es pues un blanco terapéutico potencial en
el tratamiento de la enfermedad.
Enfermedades Cavernosas.
El Pr Elroy-Stein está desarrollando un
nuevo modelo experimental del Síndrome
CACH en ratones. Los síntomas observados son moderados y parecidos a la forma
tardía del adulto. Los ratones se caracterizan por las numerosas modificaciones
a nivel de la expresión de genes. El Dr.
Pavitt desarrolla un nuevo test que per-
mita identificar la composición que pueda
imitar o ayudar a la proteína elF2B, molécula deficiente en esta enfermedad.
En la Enfermedad de Alexander, dos
aproximaciones se están evaluando por el
equipo de la Dra. Pham-Dinh. La primera
aproximación, de tipo farmacológico, permite estimular la producción de moléculas
chaperonas en los modelos celulares de la
enfermedad, que lleva a una disminución
de células de agregados de GFAP, molécula responsable de la enfermedad. La
segunda aproximación tiene por estrategia
la reducción de la expresión de la proteína GFAP utilizando ARNsh en un modelo
celular. Se observa una disminución de la
expresión de GFAP en el orden del 65% y
no se ha constatado ninguna mutación del
agregado de GFAP. Las dos aproximaciones van ahora a testarse en un modelo
de ratones que han desarrollado la enfermedad para un mismo equipo de investigación.
Los estudios sobre la proteína MLC1,
responsable de la Leucodistrofia Megalencefálica con quistes subcorticales (o
MLC), están actualmente dirigidos a fin de
comprender la función de la proteína y su
localización.
Investigación sobre la mielina.
Las microvesículas producidas por los oligodendrocitos , los exosomas, han sido recientemente descubiertos por el Dr Albers
en Alemania. Estas microvesículas están
implicadas en la comunicación celular y la
transferencia de sustancias entre las células. Los análisis han revelado que los exosomas transportan proteínas de la mielina
como la PLP, CNP y MOG pero también las
proteínas con funciones neuroprotectoras.
La liberación de exosomas es controlada
por la actividad del entorno celular. Los
exosomas incubados con las neuronas son
capaces de influir en el metabolismo neuronal.
celulares. Este método puede ser utilizado para marcar los oligodendrocitos y así
visualizar las interacciones entre oligodendrocitos y axones.
El Dr. Klugmann, Alemania, desarrolla
actualmente nuevos vectores de terapia
génica que determinan de manera específica los oligodendrocitos. Contribuyendo
a esto, el Dr Ghandour testa una nueva
herramienta permanente para transportar
ARNi a nivel de los oligondendrocitos y del
cerebro gracias a un péptido derivado de
una proteína del virus de la rabia.
Según el Dr Windrem (Universidad de
Rochester, Nueva-York), el transplante
de células precursoras de oligodendrocitos como estrategia terapéutica para
las enfermedades de la mielina necesita
así mismo nuevos modelos animales que
permitan estudiar la psicología de los oligodendrocitos y de los precursores en el
cerebro adultos del hombre.
La posibilidad de identificar células precursoras de oligodendrocitos o células madre
del sistema nervioso periférico permite
considerar, según el Dr. Baron (Inserm
U-975, París) nuevas perspectivas cuyo
objetivo es promover la remielinización
endógena o exógena por las células de
Schwann en el sistema nervioso central.
El rol de diferentes moléculas en la mielinización / remielinización y la biología de
los oligodendrocitos subraya como, por
ejemplo, las moléculas Sema6A, Sox17 y
la hormona tiroidea T3. Los trabajos del
Pr. Franklin (Cambridge, Royaume-Uni)
ponen en evidencia que las perturbaciones
de la remielinización unidas al envejecimiento son irreversibles. De hecho, determinar las células precursoras de oligodendrocitos endógenos para promover
la remielinización podría ser una terapia
potencial en las enfermedades de la mielina como la esclerosis múltiple.
La técnica de Brainbow, desarrollada por
el Dr. Livet (Instituto de la visión, París),
es un método utilizado por transgenes
capaces de marcar células del mismo
tipo con diferentes colores fluorescentes,
permitiendo así visualizar las interacciones
7
COLOQUIO FAMILIAS ELA/INVESTIGADORES
28 Y 29 DE MARZO DE 2009 EN PARÍS
Por tercer año consecutivo, las familias de
la asociación y los especialistas mundiales
de las leucodistrofias se encontraron en
París. Durante dos días, los investigadores
pudieron presentar sus investigaciones,
exponer sus resultados y responder a las
preguntas de las familias.
A continuación encontrará el resumen de
los talleres por patologías.
Taller ALD/AMN y otras leucodistrofias
peroxisomales
ALD/AMN
Princiapales progresos en la fisiopatogénia
de la ALD
Prf. Patrick Aubourg - Hospital St-Vincent-dePaul, París, Francia
La constitución, desde hace 5 años, de un
grupo europeo de médico-investigadores
que colaboran estrechamente en trabajos
sobre la Adrenoleucodistrofia, vinculada
al X (Aurora Pujol y Stéphane Fourcade,
IBIDELL, Barcelona, España; Ronald Wanders y Stephan Kemp, AMC, Amsterdam,
Paises Bajos; Celia Kasmann y Klaus Nave,
Max Planck, Göttingen, Alemania; Johannes Berger y Sonja Forss-Petter, Institute
of Brain Research, Viena, Austria; Nathalie
Cartier y Patrick Aubourg, UMR 745, París,
Francia) permitió captar los mecanismos
patológicos que conducen, a partir de una
mutación del gen ALD en los oligodendrocitos, al desarrollo de la Adrénomieloneuropatía (AMN), de una afectación cerebral
desmielinizante sin inflamación o de una
afectación cerebral desmielinizante con inflamación. Un nuevo concepto importante
es que la afectación del oligodendrocito, la
célula que fabrica la mielina en el cerebro
y la médula espinal, puede conducir:
• 1) a un ataque de los axones (los cables
de los nervios) SIN desmielinización (como
es el caso en la AMN),
• 2) o a un ataque de la mielina como es
el caso en las formas cerebrales de ALD
del niño o el adulto.
Los resultados conjuntos de este equipo
europeo permitieron demostrar que la mu-
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tación del gen ALD en los oligodendrocitos
implicaba sobre todo y de manera primitiva un ataque de los axones, sin desmielinización y que los factores metabólicos y
genéticos suplementarios eran necesarios
para que un ataque cerebral desmielinizante se desarrollara; es decir, un ataque
cerebral desmielinizante con “inflamación”.
En cada etapa del desarrollo de distintas
formas de la enfermedad, los distintos
mecanismos patogénicos están definidos
claramente y son ahora objeto de investigaciones terapéuticas específicas. Queda
muy lejos el simple concepto de que la
acumulación de ácidos grasos de cadena
muy larga es el único elemento responsable del conjunto de las patologías observadas en la ALD. Los progresos determinantes, hechos en la ALD, tienen por
otra parte repercusiones importantes para
todas las leucodistrofias.
Efectos de los ácidos grasos de cadena
muy larga sobre la mielina.
Pr Georg Reiser – Instituto de Neurobiología,
Otto von Guericke Universität, Magdeburgo,
Alemania
La desmielinización del sistema nervioso
central es la señal de desordenes neurodegenerativos hereditarios graves, como
la adrenoleucodistrofia vinculada al X
(XALD). Se ha observado la pérdida de
oligodendrocitos productores de mielina y la activación de astrocitos, un tipo
de célula importante del cerebro, en la
XALD. La acumulación de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGTLC) es una
característica bioquímica destacada de la
X-ALD. Una alteración de la degradación
de los AGTLC se ha demostrado que es la
responsable de esta acumulación. A pesar
de los estudios sobre los problemas clínicos del X-ALD en los pacientes y de investigaciones en animales knock-out X-ALD,
el papel celular y neurológico de la acumulación de los AGTLC y sus consecuencias
en la enfermedad no están aún claramente
establecidas. No sabemos actualmente
si los AGTLC, generalmente no tóxicos,
están vinculados a la desmielinización y a
la inflamación. En nuestro modelo experimental, estudiamos células de cerebro
aisladas, es decir, los oligodendrocitos,
astrocitos y neuronas, en paralelo. Ya utilizamos este modelo “in vitro” como refe-
rencia para el estudio de los ácidos grasos
asociados a la enfermedad de Refsum. La
acumulación de ácidos grasos saturados
en cadenas ramificadas, ácidos fitánico y
pristánico, es característico de la grave
enfermedad peroxisomal de Refsum. Se
observan distintos síntomas neurológicos
en estos desordenes, que se producen la
mayor parte del tiempo en la adolescencia.
Resultados principales.
Nuestros estudios demostraron una elevada actividad tóxica de los AGTLC, que conducía a una desregulación cálcica (Ca2+),
una disfunción mitocondrial y a la muerte
de células cerebrales. Un elevado aumento intracelular de Ca2+, un mensajero
secundario muy importante en la célula,
puede conducir a numerosas disfunciones
de los procesos celulares. Por otra parte,
las mitocondrias, quiénes constituyen uno
de los centros principales de producción
energética de las células, son de un interés muy particular. La exposición a los
AGTLC induce una alteración más importante sobre los oligodendrocitos productores de mielina, que sobre las neuronas y
las células gliales. Además, tenemos datos
demostrando claramente que estos AGTLC
inducen la producción de citoquinas proinflammatorias por los astrocitos, lo que
causa una inflamación o una desmielinización en el sistema nervioso central.
Nuestras investigaciones en curso, concentradas sobre este tipo importante de
células que son los oligodendrocitos ponen
de manifiesto que los AGTLC, perturban el
desarrollo y la maduración de estas células productoras de mielina e implican una
desmielinización. Detectamos una modificación muy importante del nivel de las
proteínas básicas de la mielina (MBP). La
proteína MBP desempeña un papel muy
importante en la maduración de los oligodendrocitos y en la formación de la envoltura de mielina. Las anteriores hipótesis
postulaban el papel fundamental de los
oligodendrocitos en las enfermedades peroxisomales. Estas células son necesarias
para garantizar la integridad y la vitalidad
axonal. Nuestros resultados establecen la
relación entre la acumulación de los AGTLC y la desmielinización observada en la
ALD vinculada al X. Además, los datos de
los que disponemos permiten postular un
receptor de membrana para los AGTLC.
Este receptor podría ser responsable de
algunos de los cambios observados e inducidos por los AGTLC en la fisiología celular.
Detección prenatal de la X-ALD y otras
enfermedades peroxisomales.
Dr. Richard Jones – Laboratorio de Enfermedades Peroxisomales, Kennedy Krieger Institute,
Baltimore MD, EE.UU
Las enfermedades peroxisomales constituyen un grupo genéticamente heterogéneo,
caracterizadas por una disfunción bioquímica de las vías metabólicas específicas de
las organelas. Una de las principales vías
peroxisomales es la β-oxidación de los
ácidos grasos de cadena larga. La enfermedad más común que implica esta vía
es la adrenoleucodistrofia (ALD) vinculada
al cromosoma X, que resulta de las mutaciones del gen ABCD1. La frecuencia de
la ALD es de 1:17 000 en la población y
se caracteriza por manifestaciones a nivel
suprarrenal y neurológico. Más del 90% de
los pacientes de sexo masculino afectados,
desarrollarán una insuficiencia suprarrenal primaria y un 35% de los varones,
desarrollarán un desmielinización cerebral
inflamatoria, que implicará una grave incapacidad y la muerte antes de la edad de
diez años. El tratamiento de esta enfermedad puede ser mejorado por una detección
precoz.
El diagnóstico de la ALD vinculada al X,
se basa en el aumento de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGTLC) en los
sujetos de sexo masculino o sobre pruebas
de ADN para los sujetos de sexo masculino o femenino. Tales exámenes son muy
precisos y están disponibles en clínica.
Pero hasta ahora, el diagnóstico se basa
en la búsqueda de miembros enfermos en
la familia y una detección amplia de las
familias.
Desgraciadamente, este método tiene varias limitaciones:
• la enfermedad del primer individuo
afectado por ALD en la familia, a menudo
ha progresado ya a una fase demasiado
avanzada para poder ocuparnos de ella;
• el diagnóstico se basa en la definición y
el examen de todos los individuos en riesgo de la familia;
9
• como en numerosas enfermedades vinculadas al X, el porcentaje de mutación
espontánea es del 5 al 7%, lo que significa
que una población importante de pacientes que sufren de ALD no se diagnosticará
por el método de detección familiar amplia.
La detección en los recién nacidos constituyó un progreso principal para el diagnóstico precoz de numerosos desordenes hereditarios del metabolismo. La mayoría de
los programas de detección en los recién
nacidos, utilizan actualmente una muestra
de sangre depositada sobre una tarjeta,
que es enviada a un laboratorio central y
analizada en parte por técnicas de espectrometría de masas. Desgraciadamente,
tal metodología de medida de AGTLC no
permite distinguir de manera fiable el paciente afectado por ALD, de los pacientes
sanos. Hemos demostrado recientemente, que la detección de una anomalía en
los tipos de otra clase de lípidos con una
longitud de cadena de 26 carbonos (los
PC-lyso: lisofosfatidilcolinas) puede constituir un diagnóstico de la ALD. La definición
de los PC-lyso 26:0 como marcador de
diagnóstico posible de la ALD, ofrece un
enorme potencial para la detección de esta
anomalía genética al nacimiento, antes
del principio de las manifestaciones de la
ALD, y mucho antes de que la enfermedad
progrese sensiblemente.
Espectrometría de masa en tándem (TMS)
para los lípidos Lyso PC 26:0.
El PC lyso es medido por la espectrometría
de masa en tándem, una técnica standard
aplicada al análisis de muestras de sangre
secada, en los programas de detección
en el recién nacido. La cuantificación del
Lyso- PC 26:0 (que representa menos de
un 0,2% de los PC lyso contenidos en la
sangre secada) depende de la obtención
de un compuesto normal puro, al cual el
compuesto natural puede compararse.
Utilizamos un compuesto sintetizado especialmente a tal efecto (2H4-26: 0-lysoPC), que es puro al 99,78%.
Determinación de la sensibilidad y la especificidad de la prueba de detección.
Emprendimos un análisis de las muestras
tomadas sobre un número conocido de
recién nacidos afectados por la enferme-
10
dad. Éstos procedían de programas de
detección realizados sobre los recién nacidos en los Estados Unidos (en los Estados
de Maryland, California y Michigan) y en
Costa Rica. Un total de 1.194 muestras de
sangre secada se han analizado por TMS.
Sobre la base de nuestros análisis, 1.178
de entre ellas pudieron clasificarse como
normales y 16 como provenientes de sujetos que presentan enfermedades peroxisomales. Las muestras de la categoría de
enfermedades peroxisomales, tenían una
cantidad media de PC lyso 26:0, 10 veces
más elevado que aquélla medida sobre la
sangre de los sujetos normales.
Durante nuestro análisis en ciego, la
muestra de sangre secada de un recién
nacido que pertenecía supuestamente al
grupo de pacientes que sufrían de ALD no
dio un resultado anormal. El nivel PC lyso
26:0 medido era idéntico al constatado en
los sujetos normales. Para poder distinguir
si se trataba de un falso negativo, se efectuó sobre el ADN extraído de esta muestra
de sangre secada del recién nacido, un
análisis de la mutación ABCD1. El análisis
de ADN, puso de manifiesto que la mutación ABCD1 de este paciente no estaba
presente en el ADN aislado procedente de
esta sangre. El análisis molecular puso de
manifiesto claramente, que la muestra de
sangre analizada no procedía de un recién
nacido identificado como paciente de ALD
y eliminó la posibilidad de un resultado,
falso negativo.
En esta fase, la prueba de detección se
validó y las muestras de sangre de todos
los sujetos analizados fueron correctamente identificadas. En esta población limitada
en número, y según nuestros datos TMS,
no hay identificado ningún sujeto falso
negativo o positivo.
Futuras direcciones de la investigación.
Somos conscientes de que el número relativamente limitado de muestras de sangre
sujetas al análisis TMS, no es suficiente
para poder validar la adecuación de este
método sobre una población mucho más
amplia de sujetos. Es necesario efectuar
un análisis TMS sobre un número mucho
más importante de muestras de sangre
procedentes de recién nacidos. Idealmente, este número debería incluir muestras
tomadas sobre prematuros al nacimiento,
presentando desordenes hepáticos y/u
otras complicaciones que pueden afectar
al metabolismo de los lípidos.
Estudios suplementarios referentes a un
grupo mucho más importante de sujetos
están en curso, con el fin de determinar la
fiabilidad clínica del método en condiciones
reales de práctica médica. 5.000 muestras
tomadas en el Estado de Maryland están
actualmente en curso de análisis por nuestro grupo de Baltimore. Todas las muestras cuyos resultados parecen sugerir una
anomalía peroxisomal serán indicadas en
el estado de Maryland y estudios de seguimiento detallados serán efectuados sobre
estas muestras en el Instituto Kennedy
Krieger. Estos estudios determinarán si el
resultado anormal observado se debía a
una enfermedad peroxisomal o solamente
a un resultado “falso positivo”.
Prevemos realizar también análisis sobre
alrededor de 100.000 muestras anónimas
en el laboratorio genético de la Mayo Clinic
de Rochester (Minnesota). Cualquier resultado anormal detectado por el método en
alta producción, del laboratorio de detección prenatal de Mayo Clinic, será confirmado por nosotros mismos en Baltimore.
Estos 100.000 análisis y los otros 5.000 de
Maryland, permitirán determinar la especificidad del método.
IGF-1 y NT-3 en la terapia de la adrenoleucodistrofia
Roberto Mastroeni - BRAIN Mind Institute - Escuela Politécnica Federal de Lausanne, Lausanne, Suiza
El adrenoleucodistrofia (ALD) es una enfermedad genética que causa una desmielinización progresiva del cerebro o un
ataque de las prolongaciones de los nervios (axones) en la médula espinal. El ratón ALD representa un buen modelo de la
forma adulta de ALD llamada adrenomieloneuropatía, que se caracteriza sobre todo
por un ataque a los axones de la médula
espinal. Evaluamos en este ratón ALD, el
potencial terapéutico de la administración
de IGF-1 y NT-3, dos proteínas que tienen
propiedades tróficas protectoras sobre las
neuronas y los oligodendrocitos que fabri-
can la mielina.
Para probar la eficacia de estas 2 sustancias, hemos recurrido a la inyección
de “vectores-medicamento” de la terapia
génica, para hacer expresar los genes del
IGF-1 y el NT-3 en el líquido cefalorraquídeo de ratones ALD viejos, de 17 meses
y que presentan síntomas motores de la
enfermedad. Cinco meses después de la
inyección de estos “vectores-medicamento”, observamos un efecto terapéutico
claro sobre las capacidades motrices de
los ratones ALD tratados. El análisis de
los ratones puso de manifiesto también
que los cables de los nervios en el médula
espinal se mielinizan mejor.
Estos resultados prometedores abren la
vía para prever este enfoque terapéutico
en pacientes afectados por AMN. Sin embargo, son necesarios numerosos estudios
antes de poder llevar a cabo una prueba
terapéutica en los pacientes AMN.
Terapia génica de la adrenoleucodistrofia:
primeros resultados del ensayo terapéutico.
Dra. Nathalie Cartier-Lacave - INSERM U 745,
París, Francia
El transplante de células madre hematopoyéticas de donante es el único tratamiento
eficaz en las formas cerebrales de ALD,
cuando se realiza en una fase precoz de
la evolución de la enfermedad y se dispone de un donante compatible (de médula
ósea o cordón umbilical). En cuanto el gen
se clonó, nuestro objetivo consistió en
corregir las propias células madre hematopoyéticas de los pacientes, con ayuda de
un vector viral para realizar un autoinjerto
de células corregidas. El desarrollo de los
vectores lentivirales derivados del virus
del SIDA, el VIH, volvió esta estrategia
mucho más eficaz y nuestros resultados
preclínicos nos permitieron presentar una
solicitud de prueba terapéutica. En diciembre de 2005, obtuvimos la autorización de
la AFSSAPS, para tratar a 5 niños afectados por ALD cerebral con terapia génica.
Sus células CD34+ son tomadas y transducidas con un vector HIV-ALD, luego son
reinjertadas cuando todas las pruebas de
seguridad son normales. Tres niños han
11
sido tratados. Se toleró perfectamente el
tratamiento. El porcentaje de leucocitos en
sangre (glóbulos blancos) que expresan la
proteína ALD normal, es estable y correcto
en la sangre de los niños. Todas las pruebas de seguridad realizadas hasta ahora,
son satisfactorias. La evolución clínica
y radiológica con un retroceso que llega
hasta los 16 meses es comparable a la observada más tarde en el grupo de células
normales de donante. Estos resultados son
muy alentadores. Demuestran que se puede, por terapia génica, estabilizar la ALD
cerebral. Es la primera vez que se obtiene,
por terapia génica, tal efecto terapéutico,
para una enfermedad neurológica grave.
Nuestro objetivo consiste en proseguir
este ensayo, incluyendo otros dos pacientes, y extenderlo a un mayor número de
niños y adultos afectados por ALD cerebral. La producción del vector de grado
clínico en cantidad suficiente, es el problema principal en la actualidad, en términos
disponibilidad, calidad y coste. Es nuestra
prioridad. A más largo plazo, nuestro objetivo consiste también, en demostrar que
la terapia génica podría ser eficaz para
tratar la AMN del adulto. Trabajamos en la
demostración preclínica en modelos animales.
ENFERMEDAD DE REFSUM
La enfermedad de Refsum adulta: nuevo
punto de vista para una vieja enfermedad
Dr. Morten Horn – Departamento de Neurología, Oslo University Hospital Ullevål, Oslo,
Noruega
La enfermedad de Refsum adulta (ARD)
fue descrita por primera vez en 1945 por
el neurólogo noruego Sigvald Refsum
(1907-1991). Los pacientes estudiados
por el profesor Refsum estaban muy enfermos y en una fase avanzada de la
enfermedad. En realidad, tres de los cinco
primeros pacientes a quienes diagnosticó
murieron poco después de que se realizara ese diagnóstico. Sobre la base de la
descripción inicial de profesor Refsum, los
médicos de todo el mundo se esperaban
que la ARD fuera una combinación de los
siguientes síntomas: retinita pigmentaria
(que implica una visión telescópica y una
12
ceguera nocturna, progresivas), polineuropatía crónica (implicando debilidad y
entumecimiento de los brazos y piernas)
y ataxia (manifestándose por un desorden
del equilibrio y los problemas de coordinación de los brazos y piernas).
Sin embargo, durante los años 60, una
noticia que describía las manifestaciones
de esta enfermedad en los pacientes, hizo
que se modificara la concepción que tenemos de la ARD. En particular, el importante trabajo del Dr. Brian Gibberd (19312006) permitió mostrar cómo la ARD se
desarrolla durante la vida de los pacientes.
El Dr. Gibberd identificó y describió alrededor de 40 pacientes en Gran Bretaña
y publicó sus resultados en numerosos
artículos. Uno de los resultados más importantes puestos en relieve, fue que en
casi todos los pacientes, el primer síntoma
que debe apreciarse se refería a la ceguera nocturna y a la visión telescópica; los
síntomas de la retinita pigmentaria. La
pérdida del sentido olfativo (llamada anosmia) era un fenómeno también precoz.
Los otros síntomas como la polineuropatía
y la ataxia aparecían más tarde durante la
enfermedad, a menudo numerosos años
después de que los problemas de visión
hubieran aparecido.
Estas observaciones son importantes, ya
que la ARD es una enfermedad que puede
tratarse. Si los pacientes mantienen un
régimen alimentario con una cantidad reducida en ácido fitánico (es decir, un régimen sin productos lácteos ricos en grasas,
ni carne grasa de rumiantes o de pescados grasos), los niveles de ácido fitánico
contenidos en el cuerpo caerán y varios
de los síntomas de la ARD se mejorarán.
Esto es sobre todo cierto en la polineuropatía y la ataxia (perdida del equilibrio y la
coordinación de los brazos y piernas), los
desordenes cardíacos (perturbaciones del
ritmo cardíaco) y problemas de piel (piel
seca que se escama). Los problemas de
visión y oído, por el contrario, mejorarán
raramente con el régimen, pero permitirá
a menudo frenar el deterioro progresivo
observado en los pacientes no tratados.
Comprendemos ahora hasta qué punto un
diagnóstico precoz de ARD es importante. Gracias a un diagnóstico precoz, por
ejemplo cuando la retinita pigmentaria se
diagnostica (los desordenes oculares), el
régimen alimentario puede ser prescrito.
Así el paciente puede taponar el deterioro
de su visión y evitar el desarrollo posterior
de los otros síntomas de la enfermedad.
Uno de mis propios proyectos de investigación consiste en estudiar pacientes noruegos con retinita pigmentaria y evaluar
los niveles de ácido fitánico de la sangre,
para confirmar si estos pacientes tienen
una forma inicial de ARD. En Noruega,
ningún nuevo paciente afectado por ARD
se declaró oficialmente durante los 50
últimos años, con relación a los 11 pacientes indicados durante el Segunda Guerra
Mundial. Esta es la razón por la que tenemos decidido conducir una búsqueda de
nuevos pacientes y pensamos encontrarlos
entre los enfermos afectados por retinita
pigmentaria.
Como médico, considero que la comunidad médica debe modificar su manera de
pensar sobre la ARD. Actualmente, esta
enfermedad es sobre todo del ámbito de
los neurólogos. Pero como explicábamos
arriba, a menudo el neurólogo solamente
ve al paciente de ARD varios años después
de que la enfermedad se manifestara por
primera vez en este paciente. Sería quizá
más juicioso tratar esta enfermedad como
una enfermedad ocular donde los problemas neurológicos pueden ocurrir como
complicaciones, si el paciente no se trata
suficientemente pronto. De esta forma podríamos esperar identificar a los pacientes
de manera más precoz para poder tratarlos, de modo que no se produjeran complicaciones irreversibles.
Taller MLD y demás leucodistrofias
lisosomales
MLD
Hacia un ensayo de terapia génica por
transferencia intracerebral del gen
Dr. Caroline Sevin - INSERM U 745, París,
Francia
La Leucodistrofia Metacromática (MLD) es
una enfermedad desmielinizante y mortal vinculada a una sobrecarga lisosomal
causada por un déficit en la arisulfatasa-A
(ARSA). Contamos con el precedente, de
que la transferencia intracerebral del gen
ARSA utilizando un vector adeno-asociado
(AAV5/ARSA), corrige la enfermedad en el
modelo de ratón MLD. Antes de lanzar una
aplicación clínica, era imprescindible una
etapa que consistía en evaluar la viabilidad, la eficacia y la seguridad de la transferencia intracerebral del gen AAV/ARSA
en un cerebro de mayor importancia y
más cercano al tamaño del cerebro de un
niño. Debido a la falta de este tipo de modelo animal para la MLD, utilizamos a un
primate no humano para este estudio. El
vector AAV5-ARSA se inyectó en 3 zonas
seleccionadas de la sustancia blanca o los
núcleos de sustancia gris subcorticales del
hemisferio derecho de los monos. Los animales se estudiaron durante 3 meses después de la inyección. La intervención se
toleró bien y los exámenes neurológicos y
clínicos siguieron siendo normales durante
toda la duración de la experimentación.
Las inyecciones intracerebrales, implicaron
una amplia difusión del vector que recombinaba (del 35 a un 45% del hemisferio
inyectado). La enzima ARSA fue suficientemente expresada, principalmente en las
neuronas de corteza cerebral y los núcleos
subcorticales, con diferencias mínimas observadas entre los animales. La actividad
del ARSA se ha aumentado significativamente del 50 al 65% del hemisferio inyectado. Se ha indicado un proceso inflamatorio muy moderado limitado a la zona de la
inyección. En su conjunto, los resultados
de este estudio en los primates son muy
alentadores y sugieren que la inyección
intracerebral del vector AAV/ARSA podría
ser muy beneficiosa para los niños afectados por las formas infantiles más graves y
formas juveniles precoces de la MLD.
Utilizamos un nuevo serotipo de AAV para
la última fase de nuestro estudio preclínico, que demostró una mayor eficacia que
el vector AAV5 en lo que se refiere a la
difusión en el cerebro (gracias a la mejor
difusión del vector y una mejor expresión
de la proteína terapéutica). Recientemente demostramos que la inyección intracerebral de este nuevo vector, conduce
a mejores resultados en los ratones MLD
que el vector anterior AAV5/ARSA (en términos de difusión y de expresión del ARSA
13
recombinante, de corrección de la sobrecarga en sulfátidos y lesiones neuropatológicas del SNC). Un estudio clínico a largo
plazo en ratones MLD está en curso.
Un lote de tipo “clínico” del vector AAV/
ARSA, está actualmente en curso de producción y se utilizará pronto para efectuar
los últimos estudios pedidos por la AFSSAPS, antes de prever la utilización clínica
de nuestro enfoque de terapia génica:
• estudio (eficacia y seguridad) en los primates;
• estudios toxicológicos y de biodistribución en las ratas y los primates. Nuestro
objetivo final consiste en presentar a finales de 2010 a la agencia francesa de seguridad sanitaria AFSSAPS, una solicitud de
autorización de terapia génica (IND) destinada al tratamiento de pacientes afectados por la forma infantil tardía de la MLD,
a una fase precoz de la enfermedad.
Terapia génica con células madre hematopoyéticas para el tratamiento de las Leucodistrofias Metacromáticas
Dra. Alessandra Biffi - Telethon Institute for
Gene Therapy, Milán, Italia
La Leucodistrofia Metacromática es una
enfermedad causada por un déficit hereditario de la arisulfatasa-A (ARSA). Dado
que no existe ninguna terapia actualmente
eficaz, la necesidad médica para la MLD
se hace muy urgente. Pusimos de manifiesto recientemente que en el ratón,
el trasplante de células madre hematopoyéticas (CSH, células de origen de los
componentes sanguíneos) corregidas por
vectores de terapia génica de última generación (dichos lentivirus, LV) permiten
transportar las enzimas lisosomales al
sistema nervioso de ratones enfermos. El
tratamiento permite prevenir y corregir las
manifestaciones funcionales y patológicas y el déficit neurológico ya establecido
en la MLD, cuando se aplica a las fases
presintomática y sintomática respectivamente. El grado de eficacia de la terapia
génica depende de los tipos de actividad
enzimática en las células CSH y de los
órganos objetivos, reforzando pues el
concepto que la única ventaja de la terapia génica se debería a la expresión de la
enzima ARSA funcional en las células CSH
en cantidad superior a la de los donantes
14
sanos. Tenemos también optimizado la
corrección de los genes de CSH humanas,
gracias a un LV a gran escala, cuyo objetivo es obtener una transferencia del gen y
una sobre expresión de la enzima eficaces
en las células. La reproductividad y la seguridad del protocolo de transducción han
podido ser demostradas sobre modelos
adaptados. La producción de vectores LV
de grado clínico se optimizaron para permitir una producción de LV a gran escala,
con un alto título y de alta calidad. A partir
de estos datos estamos estableciendo una
prueba de terapia génica que utiliza CSH
en pacientes afectados de MLD.
No estando disponible ninguna norma,
para definir los criterios a los cuales un
paciente debe responder, para convertirse
en candidato de la primera fase experimental clínica de terapia génica en la MLD,
tuvimos en cuenta a la vez, la información obtenida por nuestro estudio, de la
historia natural de la enfermedad y algunas consideraciones éticas sobre la enfermedad. Durante los seis últimos años,
hemos estudiado la historia natural de la
MLD sobre una amplia gama de pacientes.
Nuestra observación clínica e instrumental
confirmó que los pacientes que presentan
una forma precoz de la enfermedad (infantil tardía y juvenil precoz) presentan
una progresión clínica homogénea y muy
rápida, mientras que los pacientes afectados por formas más tardías (juvenil tardía
y adulta) se presentan más heterogéneos,
aunque caracterizados por una estabilidad
relativa de la enfermedad. Según estos
datos, los pacientes que sufren las formas
precoces podrían tener una mejor relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta
la severidad de la enfermedad. Al contrario, en los pacientes cuya enfermedad
comienza en una fase tardía, sería más
difícil distinguir entre el beneficio clínico
potencial y la evolución natural y benigna
de la enfermedad. En cuanto a las consideraciones éticas relacionadas con la MLD,
favorecimos los principios de autonomía,
benignidad y malignidad. Estos principios
precisan que, en el caso de una enfermedad como la MLD donde el tutor debe dar
su consentimiento, y donde el tratamiento
es irreversible con graves riesgos potenciales, la prueba clínica debe contemplar la
aportación de un beneficio clínico significa-
tivo a los pacientes. Esta es la razón por
la que, habida cuenta de las consideraciones éticas, introduciremos parámetros de
eficacia clínica en el diseño de la prueba.
Prueba clínica de la terapia por sustitución
enzimática en el tratamiento de las leucodistrofias metacromáticas.
Dra. Christine Dali - Dept. of Clinical genetic,
Copenhague University Hospital, Copenhague,
Dinamarca
Trece niños (5 niños y 8 niñas) afectados por la forma infantil tardía de la MLD
(edad media de 34 meses; intervalo 24
a 59) participaron en la fase I/II de una
prueba clínica abierta de enzimoterapia
sustitutiva a dosis crecientes. La arisulfatasa-A humana recombinanda (rhASA) se
les ha administrado por vía intravenosa
una vez cada 2 semanas durante 52 semanas. Cuatro niños recibieron una dosis
baja (0,625 mg/kg), cinco una dosis media (1,25 mg/kg) y cuatro una dosis elevada (2,50 mg/kg); no existía grupo placebo. Diez de los 13 niños que participaban
en el estudio, presentaban una forma
avanzada de la enfermedad al principio.
Once niños terminaron la prueba; dos la
detuvieron debido a la progresión de la
enfermedad y de su incapacidad para poder viajar las semanas 18 y 30 respectivamente. Las perfusiones de enzimas se toleraron bien en general y pudo proseguirse
la prueba ininterrumpidamente, durante
toda su duración. Siete niños desarrollaron
reacciones vinculadas a las perfusiones, de
intensidad ligera a moderada y de naturaleza transitoria. Estas reacciones se caracterizaban por fiebre baja, náuseas y vómitos, palidez, malestar y erupciones por
urticaria, aisladamente o combinadas. Los
síntomas fueron tratados con medicamentos o por tratamientos preventivos, según
los casos. Un análisis mostró la presencia
de anticuerpos al rhASA en estos 7 niños.
El análisis de biomarcadores potenciales
en el líquido cefalorraquídeo (LCR) reveló
una reducción de los niveles de galactocerebrósido-3-sulfato (sulfátido) en el grupo de pacientes que recibieron elevadas
dosis, que apareció en el transcurso de
la semana 10 y alcanzó un valor mínimo
en semana 26, manteniéndose duraderamente hasta el semana 52. No pudo ob-
servarse durante la prueba ningún efecto
fácilmente perceptible de la enzimoterapia
sustitutiva, sobre las funciones motrices
o cognoscitivas. Un grupo placebo, sería
necesario en paralelo, para poder detectar
los posibles efectos beneficiosos de la enzimoterapia sustitutiva, sobre el grado de
progresión clínica en el caso de una enfermedad avanzada.
Concluimos que el rhASA puede administrarse sin riesgo por vía intravenosa a
los niños afectados por MLD en la forma
infantil tardía, en períodos que pueden llegar hasta las 52 semanas. Una respuesta
farmacológica que consiste en una reducción de los niveles de sulfátidos del LCR se
produce a dosis de 2,50 mg/kg de rhASA
administrada una semana sobre dos. Para
demostrar los beneficios clínicos de esta
terapia, una nueva prueba clínica, actualmente en preparación, estudiará probablemente administraciones semanales de la
enzima por vía intravenosa y una exposición a tasas más elevadas, en los pacientes que presentan una forma precoz de la
enfermedad; se exigirá un grupo control
placebo, probablemente en paralelo.
KRABBE
Test de eficacia de un transplante de células madre neuronales unido a una terapia génica y farmacológica para tratar la
enfermedad de Krabbe.
Dra. Angela Gritti - HSR-TIGET, Fondazione
San Raffaele del Monte Tabor, Milán, Italia
La leucodistrofia de células globoides
(GLD) es un desorden neurodegenerativo genético grave, que afecta al sistema
nervioso central y periférico y los órganos
viscerales, causado por una deficiencia de
la enzima lisosomal GALC. La GLD es una
afección global que necesita de nuevas estrategias combinadas, para determinar los
distintos emplazamientos de la enfermedad en el momento conveniente durante
su evolución. Más aún, dada la desmielinización extendida y el daño de los tejidos
orgánicos que caracterizan la GLD (resultando también una fuerte neuro-inflamación), recurrir a las terapias destinadas a
una reparación cerebral, parece esencial
para poder curar completamente la enfer-
15
medad. Las células madre neurales (NSC),
aparecen como la norma de referencia que
debe utilizarse en la terapia celular sobre
reparación cerebral de varias enfermedades neurodegenerativas.
Proponemos explotar la biología particular
del NSC (autorenovación y expansión “in
vitro”, multipotencia, capacidad para expresar moléculas terapéuticas después de
la corrección del gen “in vitro” y después
del trasplante en el cerebro huésped, integración en el SNC y reparación de los tejidos, actividad immunomoduladora) unido
a una terapia génica (con el fin de obtener
una sobreexpresión estable de la GALC
en el células del donante y/o para aportar
directamente la GALC en el SNC) y una
terapia farmacológica (con el fin de reducir
la inflamación en el SNC del receptor). El
objetivo final es corregir la anomalía metabólica, restaurar la actividad enzimática,
la desmielinización extensa y los daños
del SNC en los modelos murinos de GLD,
reproduciendo la gravedad y la progresión
rápida de la enfermedad humana.
Este proyecto, abre nuevas perspectivas
para el desarrollo de protocolos de terapias celulares/génicas, combinadas en el
tratamiento de enfermedades de sobrecarga lisosomal, con una implicación neurológica. Si tal investigación resulta eficaz,
la disponibilidad de NSCs humanos en la
comunidad científica garantizaría un desarrollo rápido de este estudio hacia experimentaciones preclínicas y clínicas.
Taller Síndrome de CACH - Enfermedad de
Alexander - MLC
SÍNDROME DE CACH.
El nuevo modelo de ratón creado para el
estudio del Síndrome de CACH muestra
anomalías específicas.
Pr Orna Elroy-Stein - Dept. of Cell Research
& Immunology, George S. Wise Faculty of Life
Sciences, Tel Aviv, Israël
Los elementos de base de la producción
de mielina, aislante de las fibras nerviosas, son códigos para los genes. La mutación genética en un código crítico de
información genética asociada conduce a
16
una producción menor o anormal de mielina que se deteriora progresivamente sin
que pueda producirse su reemplazo. La
ataxia infantil con hipomielinización del
SNC (CACH: Chilhood Ataxia with CNS
Hypomyelination), también conocida bajo
el nombre de síndrome de sustancia blanca evanescente (VWM: Vanishing White
Matter), designa a las “leucodistrofias
vinculadas a mutaciones en elF2B” según
el nombre del gen mutado. Es interesante
tener en cuenta que el gen elF2B no está
directamente implicado en la formación de
la mielina, pero es indispensable para la
síntesis general de proteínas, un proceso
fundamental y común a todas las células
vivas. Es pues sorprendente que una mutación de este gen no sea peligroso para
los otros tipos de células del cuerpo, como
es el caso de las células gliales mielinizantes del cerebro. Con el fin de incluir la
disfunción de las células con mutaciones
elF2B, comenzamos nuestra investigación
utilizando células procedentes de biopsias
de piel tomadas sobre niños enfermos o
sanos. Hemos descubierto que las células
procedentes de pacientes son hipersensibles a la tensión fisiológica. Para incluir
cómo esta respuesta anormal a la tensión
celular podría afectar a la formación y el
mantenimiento de la mielina, debíamos
estudiar las células cerebrales que por
supuesto no pueden proceder de pacientes
humanos. Generamos pues un modelo de
ratón para la enfermedad utilizando técnicas avanzadas de genética para introducir en su genoma una mutación específica (nombrada “knock-in”) en el gen
codificado para la subunidad catalítica de
elF2B (elF2B5). Este ratón “knock-in” (KI)
elF2B5 homocigoto genéticamente modificado constituye el primer modelo animal
disponible para el estudio de las leucodistrofias vinculadas a las mutaciones en
elF2B. Estos ratones experimentales ofrecen por primera vez una única posibilidad
de estudiar el efecto de la mutación sobre
la bioquímica del cerebro. Los ratones
presentan defectos de las funciones motrices a una edad precoz, pero sus síntomas
neurológicos son moderados, tal como
ocurre con la forma tardía de la enfermedad en el hombre, destacando la importancia de la tensión medioambiental en la
progresión de la enfermedad. Varias series
secuenciales de IRM que permiten seguir
el desarrollo del cerebro y analizar las
diferencias cuantitativas de las distintas
regiones sobre el cerebro entero, mostraron el desarrollo retrasado y anormal de
regiones específicas del cerebro. Además
se puso de relieve en estos ratones una
disfunción celular de los astrocitos, que
representan un tipo específico de células
cerebrales gliales que sostienen las neuronas. Los ratones elF2B5-KI van a permitir abordar las cuestiones vinculadas al
reglamento de la síntesis proteica durante
los procesos clave de formación y mantenimiento de la mielina. El estudio profundizado de los aspectos fundamentales de
mielinización y de su control constituye
una etapa importante en la puesta a punto de una terapia para las leucodistrofias
vinculadas a mutaciones en elF2B y otras
enfermedades asociadas a la mielina.
Los ratones son también una herramienta experimental potente para estudiar el
papel de la tensión medioambiental sobre
la progresión de enfermedad y un modelo
animal de importancia para el cribado de
medicamentos en el futuro.
ENFERMEDAD DE ALEXANDER.
Enfoques terapéuticos, farmacológicos y
shARN, en modelos celulares y animales
de la enfermedad de Alexander.
Dra. Danielle Pham-Dinh - INSERM U975, París, Francia.
La enfermedad de Alexander se debe a
mutaciones en el gen que codifica el GFAP,
proteína del citoesqueleto del astrocito.
Las mutaciones implican la formación de
agregados o inclusiones (las fibras de Rosenthal) que contienen GFAP, ubiquitina y
pequeñas proteínas de la tensión (Hsp27 y
αB-cristalina ). Los sistemas destinados a
doblar (chaperonas, especialmente HSP40
y HSP70) o deteriorar (sistema ubiquitina-proteasoma y autofagia) las proteínas
defectuosas, se ponen en juego en numerosas enfermedades neurodegenerativas
vinculadas a agregados proteicos. Era
probable que estos sistemas estuvieran
implicados en la enfermedad de Alexander, como lo sugiere el marcado de las
fibras de Rosenthal por anticuerpos antiubiquitina, Hsp27, αB-cristalina, como ha
sido recientemente demostrado por otros
equipos.
Construimos un modelo celular de la
enfermedad de Alexander expresando el
GFAP transferido fusionado a GFP en distintos tipos celulares (astrocitos murinos,
celulas U373, SW13). La proteína transferida forma agregados inmunorreactivos
para anticuerpos antiHsp27, αB-cristalina
y ubiquitina, como en otros modelos publicados. Por otra parte, experiencias de
videomicroscopio nos muestran que los
agregados de GFPGFAP transferido son
inestables en un 10% de las células transfectadas, incitándonos a buscar la implicación de las vías de repliegue/degradación
de las proteínas anormales. Los inmunomarcajes de estas células ponen de manifiesto que:
• los marcadores de la autofagia mTOR y
ATG5 están colocalizados con los agregados,
• HSP40 y HSP70 están colocalizados con
los agregados,
• Metacromática70, mediador de la autofagia chaperona-dependiente, está colocalizada con los agregados en presencia de
lactacistina.
La implicación de las vías de repliegue/degradación en los procesos de desagregación de las proteínas anormales es abordada también en nuestro modelo gracias a
la utilización de drogas inductivas o inhibidoras. Las drogas que inhiben el sistema ubiquitina-proteasoma (lactacistina,
MG132) y la autofagia (3-metiladenina,
bafilomicina A) aumentan la agregación de
GFAP, mientras que las drogas que inducen la expresión de las chaperonas HSP70
y HSP40 (geldanamicina, 17DMAG, celastrol) y las que inducen la autofagia (rapamicina, trehalosa) lo disminuyen. Estas
vías son pues objetivos farmacológicos
potenciales.
La estrategia de la extinción del DNA de
GFAP por una construcción lentiviral shanti-GFAP (colaboración con J. Mallet) se
probó también “in vitro” con éxito. Los
enfoques farmacológicos y de interferencia del DNA se aplicarán a dos ratones KI
que expresarán mutaciones diferentes del
GFAP.
17
Investigación en curso relativa a los enfoques terapéuticos para la enfermedad de
Alexander.
Dr Albee Messing - Waisman Center, University
of -Madison wisconsin, Madison, WI, los EE.UU.
La enfermedad de Alexander es una enfermedad generalmente mortal que resulta en casi todos los casos de mutaciones
en un único gen, el GFAP (proteína ácida fibrilar glial). En alrededor de los dos
tercios de los pacientes, la enfermedad
se declara durante los dos primeros años
de la vida, y la mitad de estos pacientes
afectados mueren antes de la edad de 6
años. El GFAP forma parte de una amplia
familia de genes conocido bajo el nombre
de “filamentos intermediarios”, entre los
cuales se encuentran las queratinas del
cabello, de la piel y otras proteínas. Aunque el GFAP esté presente en varios tipos
celulares del organismo, es más abundante en los astrocitos, uno de los principales
tipos celulares del cerebro y de la médula
espinal. Qué papel desempeña el GFAP
normalmente en los astrocitos, y cómo las
mutaciones cambian las funciones proteicas y celulares para desencadenar la
enfermedad, son las principales cuestiones
que permanecen actualmente sin respuesta.
Una serie de observaciones indican que al
menos uno de los efectos del GFAP transferido es inducir un aumento de la cantidad total de GFAP en los astrocitos. Propusimos que si este aumento alcanza niveles
suficientemente elevados, se vuelve tóxico
para los astrocitos, causando efectos secundarios nocivos a la vez para las neuronas y los oligodendrocitos (las células que
fabrican la mielina).
Para facilitar la investigación sobre los
cambios celulares y moleculares en el
origen de la enfermedad de Alexander,
desarrollamos varias razas de ratón de excepción que simplifican los estudios sobre
las funciones de los astrocitos y las respuestas vinculadas a las lesiones. Una de
ellas se concibe para permitir una medida
rápida de la primera fase en la actividad
génica - la producción de ARNm a partir
del ADN. Otros tipos de razas implican las
mutaciones comunes asociadas a la enfermedad de Alexander en sus propias copias
18
del gen GFAP, y desarrollan fibras de Rosenthal en los astrocitos, como en aquéllas
que se forman en los pacientes humanos.
En un modelo experimental, prácticamente todos los ratones se mueren a una edad
precoz, es decir, de 4 a 5 semanas después de su nacimiento.
Nuestro laboratorio desarrolla dos líneas
de investigación para la puesta a punto
de tratamientos contra la enfermedad de
Alexander. La primera tiene por objeto
encontrar compuestos o medicamentos
que detengan la producción de GFAP,
según la hipótesis de que una reducción
de la producción de la proteína mutante,
implica una reducción de los niveles totales por debajo del límite máximo tóxico,
lo que reduciría la patología y los síntomas. Concebimos un sistema de cultivo
de los astrocitos que permite el cribado
de un gran número de compuestos sobre
un corto período. Inicialmente, nuestros
esfuerzos se concentraron en las colecciones ricas en medicamentos de uso humano ya aprobadas por el FDA (organismo
oficial americano encargado de controlar
la calidad de los alimentos y expedir las
autorizaciones de comercialización de los
productos farmacéuticos), o sobre productos naturales para los cuales la autorización del FDA no es obligatoria (un total de
2.880 medicamentos o compuestos). De
esta manera, los medicamentos dados por
prometedores podrían utilizarse en futuras
pruebas clínicas sin tener que sufragar los
costes prohibitivos a menudo asociados al
desarrollo completamente nuevo de compuestos. Tales costes son actualmente uno
de los obstáculos principales para la puesta a punto de nuevos tratamientos para
las enfermedades raras como la enfermedad de Alexander.
Una segunda estrategia potencial para el
tratamiento implica una manipulación de
la “respuesta a la tensión” de los astrocitos, que representa una alteración de
la actividad de centenares de genes que
se producen naturalmente en las células
expuestas a una variedad de agresiones o
de lesiones. Constatamos que la producción de GFAP mutante y la acumulación de
GFAP a niveles anormalmente elevados,
exige esta respuesta de los astrocitos. Se
puede considerar que algunos aspectos de
esta respuesta representan un medio para
los astrocitos de protegerse de lesiones
futuras. Al utilizar los modelos de ratón de
la enfermedad de Alexander, descubrimos
que aumentar la producción de una proteína de tensión, conocida bajo el nombre
de αB-cristalina, asegura una protección
espectacular contra los efectos por otra
parte mortales de la mutación y el exceso
de GFAP.
MLC
La Leucodistrofia megalencefalica con
quistes subcorticales: de una enfermedad
nueva hacia el gen y la proteína.
Pr Marjo van der Knaap - Department of Child
Neurology, VISTO University Médico Center,
Amsterdam, Países Bajos.
El leucodistrofia megalencefálica con quistes subcorticales (MLC) se ha descrito por
primera vez como enfermedad de pleno
derecho en 1995. Los pacientes presentan
un estado normal al principio, luego desarrollan una macrocefalia durante el primer
año de vida. En esta fase, la IRM del cerebro ya indica anomalías impresionantes
de la sustancia blanca cerebral, aunque
el estado de los pacientes sigue siendo
normal o presenta solamente un retraso
moderado. Al cabo de algunos años, el
deterioro neurológico gradual comienza
por una ataxia y una espasticidad lenta y
progresiva, conduciendo generalmente a
una dependencia de silla de ruedas en una
edad situada entre los 10 y 20 años. Los
parámetros del IRM indican que el contenido en agua de la sustancia blanca aumenta mucho. La patología cerebral presenta innumerables vacuolas dentro de la
sustancia blanca cerebral, asociada a una
división de la mielina y a la formación de
vacuolas intramielínicas.
Sobre la base de los criterios de IRM,
seleccionamos pacientes y recogimos
muestras de ADN de estos pacientes y sus
familias. Efectuamos un estudio genético e
identificamos en 2001 un gen para el MLC:
el MLC1. Existen todo tipo de mutaciones;
numerosos pacientes presentan mutaciones nulas. Hasta ahora, no pudo encontrarse ninguna relación genotipo-fenotipo.
El gen codificado por una proteína mem-
branaria, se expresa en el cerebro y en los
glóbulos blancos. El grupo de investigación
del Dr. Estevez y el nuestro descubrió que
la proteína MLC1 se sitúa en el cerebro en
extremidades astrocitarias, en la barrera
hematoencefálica y en el líquido cefalorraquídeo-cerebral. La función de esta proteína sigue siendo desconocida hasta ahora.
En un 25% de los pacientes afectados por
MLC, no se ha observado ninguna mutación de MLC1. Estos resultados indican
que hay al menos otro gen responsable de
MLC. Los estudios genéticos efectuados
por nosotros mismos o por otros y el análisis de genes candidatos no permitieron la
definición de un segundo gen para el MLC.
La Leucodistrofia megaloencefálica: principio de reflexión hacia pruebas terapeúticas.
Dr. Raul Estévez - Departamento de Ciències
Fisiològiques II, University apagado Barcelona,
Hospitalet de Llobregat, España.
La Leucodistrofia Megaloencefálica con
quistes subcorticales (MLC) es un tipo raro
de leucodistrofia, generalmente causado
por mutaciones en el gen MLC1. La función
de la proteína MLC1 es completamente
desconocida, aunque se haya mencionado un vínculo con los flujos de los canales iónicos al respecto. Nuestro grupo ha
contribuido a incluir la localización exacta
de la proteína MLC1 en los vertebrados y
a explicar la alteración bioquímica causada por las mutaciones MLC. Estos últimos
trabajos indican que la MLC es una enfermedad conformacional y sugieren que las
estrategias farmacológicas destinadas a
mejorar la expresión del MLC1 podrían ser
útiles para tratar a algunos pacientes afectados de MLC. Comentaremos brevemente
nuestros trabajos anteriores, y también las
tres direcciones hacia las cuáles pensamos
proseguir nuestras investigaciones sobre
el MLC: los genes/proteínas importantes
para la función de MLC1, y los modelos
celulares y animales de la enfermedad
MLC basados en un defecto de proteína
MLC1. Conduciremos un debate sobre la
forma en que el estudio de estos modelos
podría aportar indicaciones sobre la fisiopatología de la enfermedad y el desarrollo
de futuras pruebas que tienen por objeto
encontrar una terapia para los pacientes
19
afectados por MLC.
Taller PMD - LD Indeterminadas
PMD
Estudio de los mecanismos de empalme
en el PMD.
Pr Franca Cambi - Department of Neurology,
Univ. Of Kentucky College of Medicine, Lexington, KY, USA
La proteolipoproteina (PLP) y el DM20 son
las principales proteínas de la mielina,
producidas a partir del mismo gen (PLP1)
por empalme alternativo, un proceso que
permite a las distintas proteínas producirse a partir de un gen único. El PLP se
convierte en la proteína principal de la
mielina en el sistema nervioso central en
desarrollo o adulto. Aunque el PLP y el
DM20 difieren de 34 aminoácidos solamente, que están ausentes en el DM20,
el PLP ejerce funciones importantes en las
interacciones entre los axones (cables de
los nervios) y la mielina (aislante en torno
a los axones) contrariamente al DM20.
Las muchas determinadas mutaciones en
el gen PLP1 son la causa de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y la paraplejia espástica de tipo 2 (PMD/SPG2). Se
demostró que las mutaciones que afectan
al empalme alternativo del PLP/DM20
eran responsables del PMD/SPG2. Específicamente, todas estas mutaciones reducen la abundancia de PLP y se asocian a
la enfermedad humana. Nuestros trabajos
se han concentrado en el reglamento del
empalme alternativo del PLP por la caracterización de las secuencias reguladoras
en el DNA del PLP y los factores proteicos que obran recíprocamente con estas
secuencias. Adoptamos los dos enfoques
siguientes: 1) examinar cómo los cambios
que ocurren en los pacientes afectados
por PMD afectan al empalme de PLP; y 2)
introducir mutaciones en la región específica del PLP y analizar su papel en el
empalme de PLP/DM20. Por el análisis de
las mutaciones PMD, hemos podido definir
secuencias importantes que mejoran el
empalme alternativo del PLP. Presentaremos nuestros resultados obtenidos en
un ratón que hemos modificado genéticamente para que lleve una supresión de la
secuencia de DNA que controlará el em-
20
palme y pondrá de manifiesto que la pérdida de esta secuencia altera la cantidad
de PLP fabricada en el cerebro, implicando
una función motriz y una estabilidad de la
mielina insuficientes. El análisis sistemático de las mutaciones en el DNA específico
de PLP nos permitió definir un grupo de
secuencias y de factores de empalme que
mejoran mucho el DM20. Presentaremos
datos sobre el papel de estos factores y
secuencias de reglamento del empalme
del PLP/DM20 en los oligodendrocitos, las
células que fabrican el PLP/DM20 y que
producen la mielina. En resumen, creamos un modelo de ratón PMD en el que la
enfermedad es causada por la alteración
del empalme de PLP/DM20, que podrá explotarse en futuras pruebas terapéuticas,
e identificamos las proteínas que controlan el empalme del PLP/DM20 que podrán
ser el objetivo de intervenciones destinadas a reconstituir la cantidad normal de
PLP.
Perspectivas para la terapia de la enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher (PMD).
Dr James Garbern - Wayne State University,
School of Medicine, Detroit, MI, USA.
Aunque actualmente no existe ningún
tratamiento específico para el PMD, prevemos que las terapias futuras deberán
concebirse en función del tipo específico
de mutación que afecta a cada persona.
Los pacientes que sufren la forma más
severa de PMD presentan generalmente
mutaciones del gen PLP1 que implican
la producción de una proteolipoproteina
anormal 1 (PLP1). El Dr. Alex Gow, uno
de mis colegas de la universidad Wayne
State en los Estados Unidos, descubrió
que las células que producen la mielina
(los oligodendrocitos) se debilitan y degeneran debido a la activación de una
respuesta bioquímica llamada “Respuesta
UPR” (Unfolded Protein Response). El Dr.
Gow utiliza actualmente modelos animales de PMD para probar medicamentos
que reducen la activación de la respuesta
UPR, esperando que esto pueda reducir la
cantidad de oligodendrocitos degenerados
y permitir sintetizar la mayor cantidad
de mielina. El enfoque más prometedor
para una terapia eficaz en las formas más
severas de PMD en el niño es probablemente el trasplante de células. El obstá-
culo principal a esta terapia por trasplante celular es probablemente la dificultad
de establecer suficientemente las células
en un número suficiente de regiones del
sistema nervioso sin crear aún más lesiones. Varios grupos, incluso el de Dr. Steven Goldman a la Universidad de Rochester (los EE.UU), pudo obtener resultados
impresionantes utilizando progenitores de
células gliales humanas (un tipo de célula
madre) para tratar los ratones portadores
de una enfermedad genética de la mielina, con una buena mejora neurológica y
una más larga duración de vida. Los muchachos afectados por formas graves de
PMD, que tienen generalmente muy pocos
oligodendrocitos sanos, podrían ser los
mejores candidatos para el trasplante de
células madre (o idealmente de progenitores oligodendrocitarios). En EE.UU hay
notables progresos en este ámbito y una
sociedad líder en el ámbito de terapias
por células madre recientemente recibió
la autorización de la FDA americana de
proceder al primer ensayo clínico que utiliza células madre sobre pacientes afectados por PMD. Encontrará este anuncio
en la dirección http://www.stemcellsinc.
com/news/081218.html
PLP1. En el caso de pacientes con duplicación del PLP1, para los cuáles seguramente está producida una excesiva cantidad
de PLP1, el tratamiento ideal sería desarrollar terapias que reducen la cantidad
de proteína PLP1 fabricada por los oligodendrocitos. Una terapia potencialmente eficaz consistiría en utilizar pequeñas
moléculas inhibidoras de DNA (ARNi), que
han sido descubiertas por el Dr. Fuego y
Mello, Premio Nobel de medicina en 2006.
El ARNi debería reducir específicamente
la cantidad de gen PLP1 expresado, idealmente a su nivel normal, lo que debería
normalizar la mielina. La dificultad consiste en aportar este ARNi a las células sin
riesgo y sin causar efectos secundarios
tóxicos. El Dr. Duncan de la universidad
del Wisconsin, y otros científicos, trabajan en probar este tipo de terapia en los
modelos animales de PMD. El tratamiento
a base de ARNi debería también ayudar a
los pacientes que sufren de graves formas de PMD, puesto que sabemos que un
déficit total en PLP1 causa ataques menos
severos que cuando la producción de PLP1
es excesiva o existen graves deficiencias
de la proteína PLP1.
En colaboración con el Dr. Skoff (uno de
los participantes en el coloquio de ELA
en 2008), proseguimos nuestros trabajos
sobre algunos de los excelentes modelos
animales de PMD, especialmente sobre
la forma de PMD con duplicación del gen
PLP1. El Dr. Skoff pudo poner de manifiesto que la ignición desempeña un papel
importante en la progresión de la enfermedad. Más importante aún, constató
que algunos medicamentos absorbidos
por vía oral eran eficaces para retrasar la
progresión de la enfermedad. El Dr. Skoff
constató también que los ratones que producen demasiada cantidad de PLP1 desarrollaban una ignición cerebral, lo que aún
no había sido observado anteriormente en
el PMD. Puesto que los ratones genéticamente desprovistos de defensas inmunitarias y teniendo una excesiva cantidad de
PLP1 presentan un síndrome neurológico
más reducido (como lo demostró el grupo del Dr. Rudolf Martini en Alemania), es
posible que los medicamentos antiinflamatorios puedan ser útiles en los pacientes que presentan una duplicación del gen
El Dr. Saher y Nave en Alemania prueban
medicamentos destinados a hacer bajar el
colesterol para ver si éstos pueden también hacer bajar la cantidad de PLP1 en
los modelos animales de PMD. El Dr. Robert Skoff de la universidad Wayne State
hizo algunos descubrimientos importantes: existen efectos también metabólicos
indirectos inducidos por una cantidad
excesiva de PLP1. Constató que el exceso
de PLP1 deteriora las mitocondrias, las
estructuras subcelulares, fabricando la
adenosina trifosfato (ATP), un compuesto
esencial que proporciona la energía para
las numerosas reacciones bioquímicos
de las células. El Dr. Skoff prueba tratamientos que permiten mejorar la función
mitocondrial, y mantener un buen estado alimenticio en los ratones. De manera asombrosa, la mielina se produce en
personas que no pueden producir ningún
PLP1 (se habla de cambio PLP1 nulo),
y sus síntomas neurológicos no son tan
graves que los de la mayoría de pacientes
afectados por PMD. Dado que los oligodendrocitos no degeneran en las personas
que presentan cambios nulos, la terapia
21
por transplante celular no puede ser eficaz.
Por el contrario, la terapia génica por
transferencia de un gen PLP1 normal puede ser eficaz. Las personas que presentan
un síndrome nulo tienden a conocer un
deterioro más rápido, comenzando típicamente en la adolescencia. Pensamos que
la razón principal de este deterioro es el
decaimiento de los axones o de las fibras
nerviosas. Terapias que permiten retrasar
o impedir el decaimiento axonal deberían
ser muy útiles. Estas estrategias neuroprotectoras podrían ser también útiles
en otras enfermedades neurológicas. Las
terapias potenciales incluyen los factores
neurotróficos y las proteínas asimilables
a hormonas que son importantes para la
salud neuronal. En las personas que presentan un síndrome nulo debido a mutaciones sin sentido (un tipo específico de
mutación por la cuál la célula produce un
PLP1 más corto), existen medicamentos
en curso de evaluación en otras enfermedades genéticas, pudiendo ayudar a
la célula a superar el error genético para
permitirle producir al menos una proteína
PLP1 parcialmente funcional. Existen excelentes modelos animales para cada uno
de los diferentes tipos de PMD. Si algunos
de los estudios animales son coronados
con éxito, deberíamos estar en condiciones de empezar la evaluación de estos
distintos tratamientos en las personas
afectadas por PMD.
LEUCODISTROFIAS INDETERMINADAS
Hacia la definición de un nuevo gen implicado en la leucodistrofia autosómica
dominante de inicio en adulto.
Dr. Alfredo Brusco - University apagado Turín,
Dept. of Genetics, Biology and Biochemistry,
Turin, Italia.
Las leucodistrofias son, en la mayoría de
las enfermedades, infantiles o juveniles.
Pero hay una enfermedad que es la excepción a esta norma, es una forma muy
rara de leucodistrofia llamada leucodistrofia dominante autosómica (ADLD) que
se declara a los 40/50 años. Los primeros
síntomas se manifiestan por una disfunción de las funciones intestinales y urina-
22
rias, por la impotencia y por caídas súbitas de tensión arterial cuando el paciente
pasa de la posición dormida a la posición
de pie (síntomas autonómicos). Se siguen
estos síntomas por el ataque de otras redes neurales (en particular, una disfunción
del haz piramidal constatado por la dorsiflexión del dedo grande del pie cuando se
estimula el lado planto-lateral del pie, la
hiperrreflexia y la espasticidad), una descoordinación del movimiento de miembros
y dificultades de articulación en la lengua
(disfunción cerebelosa). La IRM indica una
pérdida de mielina de forma característica
que permite distinguir esta enfermedad
de las otras leucodistrofias y otras enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple. Las señales y los síntomas
de la ADLD progresan lentamente durante
un período de 20 años.
El gen transferido en la ADLD es la lamina
B1 (LMNB1) del cromosoma 5q23. Hasta ahora se han indicado seis familias de
origen geográfico diferente que presentan
características idénticas de la enfermedad. En todos los temas atendidos está
presente una duplicación del gen LMNB1,
lo que representa dos copias del gen sobre el mismo cromosoma. La lamina B1
es una proteína expresada en el núcleo de
todas las células, e implicada en el mantenimiento de la estructura nuclear y en el
reglamento de la expresión de numerosos
genes. Sabemos que la duplicación implica una expresión de lamina B1 más abundante que en los temas normales, lo que
altera probablemente el mantenimiento
de los oligodendrocitos, un tipo de célula
especializado en la formación de la mielina del sistema nervioso central, como se
demostró recientemente. El mecanismo
que conduce a la destrucción de la mielina
en el cerebro de los pacientes afectados
por ADLD es actualmente desconocido:
¿porqué una proteína expresada en todas
el células tendría una acción privilegiada
en el cerebro?, ¿por qué los pacientes
presentan las señales y los síntomas de
la enfermedad solamente a partir de los
40 años? estas son dos de las numerosas
cuestiones aún sin respuesta.
El objetivo de nuestro proyecto consiste
en estudiar las bases genéticas de otra
leucodistrofia autosómica dominante de
inicio adulto presente en una gran familia
italiana sobre siete generaciones, y descrita inicialmente hace más de 10 años.
Los temas alcanzados presentan señales y síntomas idénticos a los del ADLD,
aunque ligeramente diferentes: principio
de la enfermedad a los 40/50 años, con
descoordinación de la marcha (ataxia),
espasticidad, y dificultades de elocución
y para tragar. Sin embargo, ninguno de
los pacientes presenta las disfunciones
autonómicas descritas al principio de una
ADLD. Desde un punto de vista neuro-radiológico, estos pacientes presentan una
desmielinización simétrica del cerebro, y
se diferencian de los pacientes afectados
por ADLD por lo que se refiere al cerebelo, que está relativamente preservado.
Pusimos de manifiesto que el gen de
lamina B1 no estaba duplicado, contrariamente a la presencia del gen LMNB1 de
duplicación constatada en todos los casos
de ADLD definidos hasta ahora. Mostramos también que ninguna otra mutación
estaba presente en el gen LMNB1 de
nuestros pacientes. Con el fin de definir
la causa genética de esta nueva leucodistrofia, usamos el método de análisis
nombrado “scan del genoma entero” que
nos permitió localizar el gen responsable
de enfermedad sobre el cromosoma 5.
Más concretamente, esta técnica definió
un segmento de ADN hereditario en todos los temas alcanzados de esta familia:
ésto implica 11 genes, y es interesante
tener en cuenta que la lamina B1, anteriormente excluida, está presente en esta
lista. Este resultado significa que el gen
transferido presente en nuestra familia
se encuentra entre los once genes identificados. Nosotros trabajamos a continuación en dos direcciones principales:
• 1) estudiamos la expresión de LMNB1,
y demostramos por PCR instantáneo que
el gen LMNB1 es sobre-expresado en los
glóbulos blancos de los pacientes, como
es el caso también de los pacientes que
presentan una duplicación del gen. • 2)
estudiamos los diez genes restantes en la
región candidata, sin poder detectar ninguna otra mutación.
En conclusión, estos resultados preliminares ponen de manifiesto que definimos
una alternativa de leucodistrofia idénti-
ca al ADLD. Existen diferencias a la vez
sobre el plan clínico/neuro-radiológico y
genético entre la forma que estudiamos
y las ya descritas en la literatura. Sabemos también ahora que la causa genética
está vinculada al cromosoma 5, y localizada sobre un pequeño segmento genético.
Ningún gen en este intervalo se transfiere
al parecer, aunque esté establecido que la
lámina sobre-expresada B1, lo que sugiere
que este gen está implicado, de una forma
u otra. Algunas indicaciones preliminares
sugieren la presencia de una delección (es
decir, la pérdida de material genético) en la
región candidata sobre el cromosoma 5. En
los próximos meses, estudiaremos aún más
este punto utilizando un enfoque por hibridación genómica comparativa sobre chip de
ADN (aCGH). Buscaremos también estudiar
el efecto de la delección sobre la expresión
de lamina B1, intentando demostrar su implicación en la patogenia.
La definición del gen causal de esta forma
variable de leucodistrofia autosómica dominante, proporcionará la base para una
mejor comprensión de la patogenia de las
leucodistrofias, enriquecerá las pruebas genéticas disponibles para los pacientes y sus
familias, y contribuirá a hacer progresar el
conocimiento de este proceso complejo de
la mielinización en el sistema nervioso central. Es una fase esencial para poder poner
a punto futuros tratamientos para estos
desordenes raros y para un mejor conocimiento de las otras enfermedades desmielinizantes más comunes.
Identificación del gen responsable de una
nueva forma de leucodistrofia: la odontoleucodistrofia.
Pr André Mégarbané - Unidad de Genética
Médica, Facultad medicina, Universidad Santo
José, Beirut, el Líbano.
Las leucodistrofias representan a un grupo
de enfermedades hereditarias muy heterogéneo, que afectan a la sustancia blanca,
compuesta principalmente de la mielina.
Nuestro proyecto tiene por objeto identificar el gen responsable de un nuevo síndrome autosómico recesivo en una gran familia siria, que asocia una leucodistrofia y una
oligodontia. Los estudios efectuados sobre
el genoma entero nos permitieron identificar una nueva región situada sobre el
cromosoma 10, vinculada a la enfermedad
23
y en consecuencia susceptible de contener
el gen mórbido. Se probaron quince genes
y fueron excluidos como responsables de
la enfermedad. Nuestro objetivo consiste
ahora en proseguir la investigación con
el fin de identificar el gen implicado en
este nuevo síndrome utilizando una nueva
tecnología: el triplete a alta producción de
la región candidata entera. Si el gen en
cuestión se identifica, se aplicará un enfoque funcional con el fin de comprender
mejor la fisiopatología de la enfermedad y
elaborar estrategias terapéuticas. La definición del gen proporcionará también una
base para el consejo genético.
TALLER SÍNDROME AICARDI-GOUTIÈRES.
Pr Yanick Crow - Academic Unit of Medical
Genetics, St Mary’s Hospital, Manchester,
Royaume-Uni
En 1984, Jean Aicardi y Françoise
Goutières, dos neuropediatras franceses,
describieron una enfermedad cerebral genética que comienza durante la infancia,
que reproducía las características de las
infecciones virales de las que sufren los
bebés en el útero. Los indicadores clínicos de esta enfermedad ahora conocida
bajo el nombre de síndrome de AicardiGoutières (AGS) incluyen:
• una acumulación de calcio (calcificación) en el cerebro, mejor observada
sobre un escáner,
• modificaciones en la sustancia blanca
del cerebro y médula espinal, mejor observadas por IRM,
• elevados índices de glóbulos blancos,
interferón-alfa y pterinas (proteínas producidas por el organismo para combatir
una infección viral) en el líquido cefalorraquídeo (probados por punción posterior)
• lesiones distintivas de los dedos del pie
asemejándose a sabañones que empeoran
generalmente con el frío. Se describieron hasta ahora cuatro genes diferentes
(véase el cuadro) que, cuando son dañados por modificación/mutación genética,
pueden causar el AGS.
24
En el estado actual de los conocimientos,
se implica un único gen en una misma familia.
Se distinguen dos tipos principales de
presentación del síndrome AGS. Algunos
bebés, especialmente los que tienen mutaciones AGS1, encuentran problemas poco
tiempo después del nacimiento. Los síntomas característicos incluyen dificultades de
alimentación, señales neurológicas anormales, un escaso tipo de placas (células
sanguíneas implicadas en la coagulación) y
anomalías hepáticas.
En cambio, otros niños, a menudo los que
presentan mutaciones AGS2, se desarrollan normalmente las primeras semanas o
los primeros meses de vida. Pero ocurre a
continuación precipitadamente un período
de irritabilidad intensa, el niño lloran mucho durante varias horas sin interrupción,
duerme muy mal y desarrolla accesos de
fiebre sin infección. Este período se acompaña de una pérdida de las adquisiciones
psicomotoras. Al cabo de algunos meses,
la progresión de la enfermedad parece
detenerse. Numerosos pacientes afectados de AGS siguen estando estables en la
adolescencia y al principio de su veintena.
Las características neurológicas típicas del
AGS se refieren a las dificultades de aprendizaje, la rigidez de los miembros con una
limitación de los movimientos del tronco
y el control de la cabeza y una alteración
de la tonicidad muscular (distonía) de los
miembros. Aunque los problemas neurológicos observados en el síndrome de AGS
sean a menudo graves, un reducido número de niños, generalmente los que presentan AGS2, conservan buenas aptitudes de
comunicación y buenas funciones neurológicas.
Método de transmisión.
El síndrome de Aicardi-Goutières es una
afectación genética hereditaria de tipo autosómico recesiva. Esto significa que para
una pareja que tiene un niño afectado,
existe 1 oportunidad sobre 4 de tener otro
niño enfermo. Tenemos conocimiento de 3
casos solamente dónde el síndrome AGS
se transmitió como “dominante nuevo”.
En estos raros casos, el riesgo de reaparición es muy escaso.
Diagnóstico prenatal.
La disponibilidad de pruebas genéticas
nos permite confirmar el diagnóstico de
AGS en la mayoría de las familias, pero
no todas. Este punto es importante, habida cuenta del riesgo de reaparición de 1
sobre 4, mencionado anteriormente. Para
algunas parejas, si las dos mutaciones
pueden identificarse en su niño, es posible
proponer pruebas cuando llega un nuevo
embarazo.
¿Cómo implican en la enfermedad las
modificaciones de los genes TREX1 y
RNASEH2A/B/C?
Estos genes producen sustancias químicas llamadas nucleasas que deterioran
el ADN y el ARN. Durante el ciclo de vida
normal de nuestras células, las nucleasas eliminan los residuos de ADN y ARN
producidos naturalmente. Un fallo de este
proceso puede implicar una respuesta inmunitaria por parte del organismo contra
su propio ADN y ARN. Una reacción inmunitaria similar se observa en respuesta al
ADN y al ARN viral en caso de infección.
Esto explicaría porqué las características
clínicas del AGS y las infecciones virales
coinciden y porqué se constatan elevados
niveles del agente antiviral interferón-alfa
en los niños afectados por AGS. Aún más
importante, el interferón-alfa y la eliminación de nuestros propios ácidos nucléicos
parecen también ser cruciales para impedir al organismo desarrollar reacciones
autoinmunes contra sus propios tejidos en
las enfermedades llamadas autoinmunes,
como en el caso del lupus eritematoso
sistémico (SLE/lupus).
tales lesiones puedan ser reversibles. Pero
si pudieran darse tratamientos en una fase
precoz de la enfermedad, se puede pensar
que las terapias podrían ser extremadamente útiles. Por otra parte, las lesiones de
la piel de las que sufren numerosos niños
son un verdadero problema y su tratamiento aportaría una comodidad mejorada
a los enfermos.
Investigación.
Trabajamos sobre el síndrome de AGS durante los 10 últimos años y nuestro laboratorio se consagra actualmente al desarrollo
de tratamientos para esta enfermedad.
Muy importante: incluir las bases genéticas
y de la patología celular del AGS proporcionará nuevas ideas relativas a las vías clave
de la respuesta inmunitaria innata. Esta es
la razón por la que numerosos laboratorios
prestigiosos, se interesan por las enfermedades autoinmunes, y están atentos en lo
que pudiera interesarles del síndrome AGS
para las enfermedades que estudian (como
el lupus). La participación de estos grupos
en una investigación cooperativa significa
que progresos significativos en la comprensión de síndrome de AGS pueden esperarse
realmente para los próximos años.
Confiamos en que tales conocimientos nos
permitirán proponer tratamientos eficaces
contra esta enfermedad devastadora.
Tratamientos.
Cuando el niño afectado sufre daños cerebrales significativos, es poco probable que
25
Actualidad
ALARMA
EN LA COMUNIDAD CIENTÍFICA POR
LOS RECORTES EN INVESTIGACIÓN
El Gobierno baraja una reducción del 37%
hasta caer a los niveles de 2006
La investigación científica en España está
seriamente amenazada por la crisis. Las
cifras que está manejando el Gobierno
para el presupuesto del año que viene
implican una reducción del 37% del dinero destinado a financiar los proyectos de
I+D, las becas y los contratos de investigadores, incluidas las convocatorias del
Plan Nacional, eje de la actividad científica española de excelencia. La alarma ha
empezado a circular en la comunidad de
ciencia y tecnología. Con estas cifras, la
inversión en I+D española retrocedería al
nivel de 2006, es decir, la situación anterior al crecimiento notable de los últimos
años.
El presidente Rodríguez Zapatero anunció
el pasado 9 de septiembre en el Congreso
un recorte presupuestario de un 6% en el
gasto medio de los ministerios. Pero el
borrador para 2010 elaborado por Economía y Hacienda adjudica al Ministerio de
Ciencia e Innovación 4.700 millones de
euros, lo que supone ya un 11% de reducción de la partida general respecto a 2009
(5.380 millones), aún restando la parte de
Universidades que se contabiliza ahora en
el Ministerio de Educación.
Sin embargo, en el capítulo de la financiación del Plan Nacional, proyectos de investigación, contratos, becas y programa Ramón y Cajal, el escenario de inversión que
se maneja cae de los 1.580 millones de
euros de este año a unos 1.000 millones el
que viene. Lo que sube es la partida de
créditos, destinados esencialmente a las
empresas, que experimentaría un aumento del 3%. Este capítulo supone ya más
de la mitad del presupuesto general del
Ministerio.
26
Una portavoz de dicho departamento
recuerda que la partida de 2010 será de
austeridad, como ha anunciado el presidente del Gobierno, pero puntualiza que
es pronto para hacer valoraciones. “Estamos analizando las partidas y estableciendo las prioridades del ministerio”, informa,
además de recordar que se trata de un
borrador y que los borradores se discuten
hasta el final.
Pero el recorte barajado para la ciencia española es lo suficientemente significativo
como para hacer saltar todas las alarmas.
La reducción de esos casi 600 millones de
euros (37%) de los fondos competitivos
del Plan Nacional de I+D+i “supondría, en
la práctica, la suspensión de las convocatorias de becas, contratos y proyectos
de I+D”, advierte Luis Sanz, director del
Instituto de Políticas y Bienes Públicos del
CSIC y presidente del Comité de Política
Científica y Tecnológica de la OCDE.
También en la Confederación de Sociedades Científicas de España (Cosce) se percibe seria preocupación por el fuerte recorte
de la inversión en la I+D recogido en el
borrador del presupuesto. “Existe consenso sobre la necesidad de cambiar hacia
una economía basada en el conocimiento
y la presente crisis presenta la oportunidad para hacerlo”, declara Joan Guinovart,
presidente de la Cosce. “Si realmente queremos cambiar de modelo, no podemos
dejar de invertir en I+D. Hay que seguir
apostando por la investigación y por la
educación si no queremos que nuestros
hijos vivan peor que nosotros. No hay otra
alternativa. El camino no será ni fácil, ni
rápido, ni está garantizado el éxito, pero
es el único posible. La alternativa implicaría relegarnos, nosotros mismos, a un papel secundario y subalterno. Es necesario
mantener el rumbo, a pesar del temporal,
y resistir la tentación de recortar en lo que
debe ser la base de nuestro futuro”. Guinovart es muy claro en su valoración:
“Si creen que la investigación y la educación son caras, prueben con la ignorancia
y la mediocridad”.
La crisis en la ciencia DECLARACÍÓN DE
50 INVESTIGADORES BIOMÉDICOS
Carta abierta al Gobierno
Las implicaciones de la ciencia y la tecnología en la economía preocupan a la
comunidad científica. “Si el presidente
del Gobierno respalda estos presupuestos
sería como tirar piedras contra su propio
tejado, liquidaría las bases del cambio de
modelo productivo y del relanzamiento de
la competitividad, desandando el camino
ya recorrido en el fortalecimiento de la
I+D”, dice Sanz. Él destaca que “seguramente hay que contener el crecimiento del
gasto, pero creíamos que este Gobierno ya
sabía que la I+D es una inversión (y no un
gasto) actual para el futuro que, además,
crea empleo”.
Como miembros del Ciberned (Centro de
Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas) y a título
personal, los abajo firmantes nos dirigimos
a nuestros responsables políticos directos
(Ministerio de Ciencia e Innovación y Presidencia) para manifestar nuestra enorme
perplejidad y desconcierto cuando se nos
ha comunicado el recorte presupuestario
para el próximo año, aproximadamente
un 30%, y su traducción directa en la no
renovación de contratos de investigación
que va a suponer.
También los sindicatos están alarmados,
advierte Emilio Criado, investigador del
CSIC y uno de los responsables de Comisiones Obreras en dicha institución. El Gobierno ha convocado a la mesa de dialogo
social el próximo 18 de septiembre para
exponer los criterios sobre la futura Ley
de Sostenibilidad de la Economía. CC OO
planteará en dicha reunión “la necesidad
de mantener el crecimiento de los gastos
en I+D como clave para el cambio de modelo de desarrollo, así como la reanudación de las negociaciones sobre la Ley de
Ciencia, interrumpidas a finales de junio”.
“Está claro que se avecinan tiempos de
austeridad extrema para la investigación
en general y para el CSIC en particular”,
afirma Criado.
ALICIA RIVERA - Madrid - 10/09/2009
El PAIS.
Deseamos recordar que el Ciber representó una apuesta decidida para estimular
la investigación biomédica de excelencia,
sobre las patologías humanas más relevantes, impulsada por el anterior Ministerio de Sanidad a través del Instituto de
Salud Carlos III, y que ahora depende del
Ministerio de Ciencia e Innovación. Entre
otros nueve Ciber, Ciberned se configuró
como un centro en red en el que los investigadores miembros (clínicos y básicos)
trabajamos en las instituciones a las que
pertenecemos, mientras que participamos
al mismo tiempo activamente en la agenda de investigación cooperativa propia del
Ciberned. El centro se fundó a principios
de 2007. El Ciberned se constituyó con 48
grupos de investigación, después de una
selección por comités externos, liderados
por un investigador principal o responsable, a los que pertenecen unos 300 científicos procedentes de las universidades,
hospitales y OPIS.
Es esa financiación competitiva la que
determinaba que la mayor parte del presupuesto lo debíamos de usar en contratación de personal (con la idea explícitamente indicada de “estabilizar personal
investigador”), asumiendo la idea (muy
razonable en aquel momento) de que la
competitividad de los grupos se potencia formando y manteniendo un tamaño
mínimo de laboratorio. De este modo,
se favorecía la formación de equipos de
investigación integrados por predoctorales
y posdoctorales, con apoyo técnico, para
que pudiesen trabajar de manera más
27
sostenible en proyectos de interés biomédicos. Este apoyo nos pareció un punto de
inflexión en la ciencia biomédica del país y
así lo expresamos.
Pasados dos-tres años se nos anuncia,
como propuesta para el próximo año, un
recorte presupuestario que en concreto
en Ciberned representa la reducción del
30-40% (de 219 contratados no podremos
renovar entre 60 y 70). Si recordamos que
somos nueve Ciber la reducción de contratos puede estar entre 400 y 500, si esto
no se repara.
Es reiterativo, pero importante, recordar
que la Ciencia se basa en tres grandes
pilares: centros, financiación y capital
humano. En tiempos de crisis se puede
entender que la financiación o inicio de
nuevos centros se dilate; que la renovación o adquisición de nuevos equipos, se
posponga uno o dos años… pero el capital
humano debería de ser la prioridad absoluta. Más si se pretende, como se indica
desde nuestras administraciones, cambiar en la medida de lo posible el modelo
productivo. Así lo expresaba la ministra
de Ciencia e Innovación, con gran contundencia recientemente en televisión: “Para
salir de la crisis hay que invertir más en
I+D+i”. (Ciertamente, lo único positivo
que podríamos sacar de esta crisis).
Si queremos basar parte de esa recuperación de futuro en I+D+i, el capital humano
es esencial para poder iniciar, en el momento de la recuperación, un inicio enérgico de la actividad productiva. Dicho de
forma simple, no podemos darnos el lujo
de tirar licenciados y doctores a la basura.
Además del daño concreto de mandar personal al paro. Recordemos que es personal
altamente especializado, que lleva proyectos de investigación que tendremos que
parar, y que ni uno ni otros los podremos
rescatar al mes siguiente de la salida de la
crisis.
Por otro lado, se traslada un mensaje muy
negativo a las siguientes generaciones de
universitarios interesados en la investigación biomédica que no será fácil de recuperar.
28
Creemos firmemente que si se ha podido
diseñar un sistema de ayuda a la banca
para minimizar el daño; si se ha generado
una serie de planes para mantenimiento de empleo en sectores muy afectados
(plan E); deberíamos de ser capaces de
orquestar un Plan i, no de innovación, sino
de inteligencia. Si deseamos ser competitivos, lo que tenemos que minimizar es la
pérdida de inteligencia.
Deseamos recordar la frase de Santiago
Ramón y Cajal, que en estos tiempos tiene
aun mayor sentido: “Lo que el país necesita es plantar árboles y sembrar mentes”.
¡No podemos tirar lo que teníamos ya
sembrado!
Como creemos que lo único que no tiene
recuperación son las “neuronas muertas”,
deseamos, y exigimos desde la autoridad
moral que nos da el trabajar en problemas
de muy difícil resolución, como son las
enfermedades neurodegenerativas (como
el Alzheimer o el Parkinson), que esta propuesta de reducción presupuestaria, no se
concrete en los términos en los que se nos
ha comunicado.
01/10/2009. EL PAIS.
EL ‘MILAGRO’
DE
ANDY
Y
ÁNGEL
Un ensayo confirma la eficacia de la terapia genética en una enfermedad rara
Los pacientes, que están haciendo su vida
normal, han sido tres menores españoles
La investigación supone un nuevo impulso
para este tipo de tratamientos
PATRICIA MATEY. El MUNDO.
MADRID.- Hace un año, ELMUNDO.es relató a sus lectores la historia de tres niños
españoles (Andy, Ángel y Andrés) que estaban empezando a ‘escribir’ el futuro de
las leucodistrofias. Los tres eran los primeros del mundo en formar parte del primer
ensayo clínico internacional que trataba de
demostrar la validez de la terapia genética
contra una variante de esta rara enfermedad hereditaria llamada adrenoleuco-
distrofia, la patología protagonista de la
película ‘El aceite de la vida’. Hoy, afortunadamente, podemos transmitirles buenas
noticias: el tratamiento está resultando un
éxito. Para ellos y sus padres se trata de
un ‘milagro’.
Ninguno tenía donante de médula o de
células de cordón umbilical compatibles [el
tratamiento que se está utilizando actualmente para tratar de frenar la progresión
de la enfermedad] y por ese motivo, el
ensayo francés con terapia genética era su
última esperanza.
“Es la primera vez que una enfermedad
grave del cerebro ha sido tratada con
éxito mediante la terapia génica. Yo uso
el término tratado; no curado. La patología se ha detenido”, destaca a elmundo.es
Patrick Aubourg, del Hospital San Vicente
de Paul, París (Francia) y director de la
investigación.
Sus datos, que han sido publicados en
la prestigiosa revista ‘Science’, demuestran la eficacia del tratamiento y la buena
evolución de Andy [ahora con 10 años] y
de Ángel [de 9], a los 24 y 30 meses de
recibir el tratamiento. El caso de Andrés
no ha sido recogido en el ensayo debido a
que “se realizó el tratamiento hace unos
16 meses. Tiempo insuficiente para comprobar si es eficaz o no”, comenta Carmen
Sever, fundadora de la Asociación Española contra las Leucodistrofias (ELA-España),
perteneciente a su homóloga en Europa,
quien han financiado la mayoría del estudio.
Agradecimiento
Ella ha recibido, además, el agradecimiento expreso de los autores del trabajo, liderados por el neuropediatra Patrick
Aubourg, del Hospital San Vicente de Paul,
París (Francia), a través del mencionado
artículo, por ayudar al reclutamiento de
los pacientes para el ensayo.
José González, padre de Ángel, está entusiasmado y agradecido. “Fuimos a París
sin saber qué podía pasar y ahora nuestro
hijo está bien, va al colegio. Las lesiones
que se produjeron antes de recibir el tratamiento seguirán, pero el progreso de la
enfermedad se ha detenido. Es una espe-
ranza para muchos pacientes”, reconoce
José González, padre de Ángel.
Lo es también para Rosario Vara, madre
de Andrés, que espera que la evolución de
su hijo continúe los mismos pasos que la
del madrileño Andy y la de Ángel, “al que
fuimos a conocer a Valencia donde reside
para saber cómo era el tratamiento antes
de volar a Francia”.
Las leucodistrofias (existen 15 tipos distintos) son patologías neurodegenerativas
que destruyen la mielina (sustancia blanca
que recubre los nervios) de los sistemas
central y periférico. Ese daño provoca la
paralización progresiva de todas las funciones vitales: movimiento, equilibrio, vista, oído, memoria... Cada semana nacen
en Europa entre 20 y 40 menores afectados por ellas.
Una de estas patologías es la adrenoleucodistrofía, la que sufren Andy y a Ángel
y la que, desgraciadamente, acabó con la
vida de sus hermanos mayores. Se produce por mutaciones en el gen ABCD1 que
codifica para la proteína adenosín trifosfata (ALD). La deficiencia de esta proteína
causa la acumulación de niveles altos de
ácidos grasos saturados en el cerebro y en
la corteza adrenal, lo que desencadena la
degeneración de la cubierta de mielina y
de la glándula adrenal.
El procedimiento
El tratamiento al que hace referencia
‘Science’ consiste en la extracción de células madre sanguíneas obtenidas en sangre
periférica, gracias a su movilización desde
la médula ósea con la ayuda de tratamiento farmacológico. Una vez en el laboratorio, éstas son infectadas y tratadas con el
virus de inmunodeficiencia humana (VIH),
que ha sido previamente modificado para
evitar su efecto patógeno. De esta forma
actúa como un ‘taxi’ biológico para transportar la versión correcta del gen que está
defectuoso [localizado en una región del
cromosoma llamada Xq28] que causa la
enfermedad.
Los virus son una de las llaves de la terapia génica, debido a su capacidad de
infectar a las células de otros organismos
y multiplicarse. Antes se les “desviste” de
29
Para Salvador Martínez, subdirector del
Instituto de Neurociencias de Alicante,
uno de los datos más trascendentes de
la investigación “es la eficacia que se ha
obtenido con el tratamiento”.
Acabando con el escepticismo
El éxito del científico Aubourg se suma a
otros obtenidos recientemente con terapia genética y llega, tal y como recoge el
editorial que acompaña a su trabajo y que
firma Luigi Naldin [del Instituto Telethon
de Terapia Genética de Milán (Italia)], tras
años de escepticismo por parte de la comunidad científica.
sus partículas patógenas mediante técnicas de ingeniería genética. “Esta es la
primera vez que se ha utilizado con éxito
un vector lentiviral del VIH como terapia
génica en humanos. Los lentivirus derivados del VIH permiten la expresión del gen
terapéutico en principio de por vida, porque éste se inserta en los cromosomas del
genoma. Por lo tanto, las células madre
que se derivan de las células inicialmente
tratadas en el laboratorio expresarán el
gen terapéutico para siempre”, aclara el
director de la investigación.
Una vez las células fueron modificadas
se inyectaron en los pacientes que previamente recibieron quimioterapia para
destruir su médula. Los datos de la investigación constatan que entre los 14 y 16
meses después de la infusión, “la desmielización cerebral progresiva se había detenido y los resultados clínicos fueron similares a los que se obtienen con el trasplante
de médula”, reza el estudio.
Dos años más tarde, el 15% de las células sanguíneas expresaba correctamente
la proteína ALD, a un nivel suficiente para
frenar la patología en el cerebro. “Por primera vez, también hemos logrado que el
gen terapéutico se exprese en un porcentaje tan elevado de células, algo que no
se había conseguido en otros ensayos con
otras enfermedades”, recuerda el investigador francés.
30
Sin embargo, el nuevo ensayo alienta a
seguir investigando dado que “este tipo de
terapia es importante para otras enfermedades genéticas y metabólicas”, comenta
el doctor Martínez.
Mucho trabajo “queda por hacer en materia de terapia genética”, comenta Patrick
Aubourg. Y puede que el más inmediato
sea el que están planeando ya para el
próximo año. Así lo afirma a elmundo.es
Amber Salzman, presidenta de la Fundación Stop Adrenoleucodistrofias, que ha
cofinanciado la investigación de Aubourg.
“Esperamos que al año que viene podamos hacer un nuevo estudio que incluya a
niños con la enfermedad más avanzada y
adultos. Tenemos la esperanza de que la
terapia génica se extienda también a otras
enfermedades. Sabemos además que, en
este sentido, ya hay varios programas en
marcha”
Mientras, Andy, Ángel y Andrés seguirán
creciendo. “Y aunque nunca se puede predecir qué va a pasar a largo plazo, dados
los resultados específicos en su enfermedad creo que podemos esperar lo mejor,
que los niños tratados vayan bien y se
traten más en estas condiciones”, defiende
el director del Instituto de Neurociencias
de Alicante.
Vida Asociativa
EL REAL MADRID CON LA
LEUCODISTROFIA
Los jugadores posaron con una pancarta
con el lema “Juntos, salvemos a los niños
enfermos”
Como viene haciendo en los últimos días,
el Real Madrid apoyó durante la celebración del encuentro entre el equipo blanco
y el Real Valladolid a la Asociación Europea contra las Leucodistrofias (ELA). De
esta forma, los jugadores de ambos conjuntos posaron antes del encuentro con
una pancarta a favor de la campaña de
ayuda contra esta enfermedad.
Con ocasión del partido ante el Valladolid, el Club blanco organizó un dispositivo
especial para sensibilizar al mayor número
de personas en la lucha contra las leucodistrofias. Una de estas iniciativas fue
desplegar antes del partido una pancarta
de seis metros por tres con el lema de la
campaña: “Juntos, salvemos a los niños
enfermos”.
Este acto viene a completar una serie de
actividades que ha desarrollado el Real
Madrid codo a codo con ELA. El pasado viernes, diversos niños que padecen
leucodistrofia asistieron a la Ciudad Real
Madrid para asistir a un entrenamiento y
conocer de cerca a sus ídolos, a quienes
pudieron saludar personalmente.
Asimismo, los pequeños realizaron el
sábado por la mañana el Tour del Bernabéu, invitados por el Club. Todos ellos
disfrutaron de lo lindo con cada rincón del
coliseo blanco. Uno de ellos, Ángel, tuvo el
privilegio de conocer a Zidane e incluso de
presenciar el encuentro ante el Valladolid
desde el palco de autoridades.
En el descanso del partido, el presidente
del Real Madrid, Florentino Pérez, le hizo
entrega de una bufanda y una camiseta
del equipo con el número 5 y su nombre a
la espalda.
31
“LA PRINCESA DE ASTURIAS RECIBE A LAS
ASOCIACIONES DE NEUROFIBROMATOSIS,
LEUCODISTROFIA Y ESCLEROSIS”
La Princesa de Asturias recibió, el pasado día 28 de septiembre, en el Palacio de
la Zarzuela a una representación de tres
asociaciones de enfermedades con poca
incidencia como son la Neurofibromatosis,
la Leucodistrofia y la Esclerosis Tuberosa,
que afectan principalmente a niños y que
no tienen cura.
Doña Letizia les ha saludado y se ha reunido con ellos para conocer sus inquietudes y apoyarles en su lucha por conseguir
las mejores soluciones a su problema.
La Princesa mantiene desde hace más de
un año contactos con ese tipo de asociaciones y así en 2008 recibió a representantes de la Federación Española de Enfermedades Raras, este año presidió en el
Senado en el mes de marzo los actos del
Día Mundial de esas dolencias y en abril
tuvo una audiencia con integrantes de la
Asociación de Fibromialgia y Síndrome de
Fatiga Crónica.
LOS FUTBOLISTAS VETERANOS DEL GETAFE C.F.,
REAL MADRID, ATLÉTICO DE MADRID Y
RAYO VALLECANO ORGANIZAN UN PARTIDO
CONTRA LA LEUCODISTROFIA
El Ayuntamiento de Getafe colabora con
la Federación Española de Asociaciones
de Futbolistas Veteranos, para realizar un
Partido de Fútbol de Veteranos entre los
combinados: GETAFE C.F. – REAL MADRID
vs. ATLÉTICO DE MADRID – RAYO VALLECANO, cuyos beneficios serán donados
en parte a la Asociación Española Contra
la Leucodistrofia (ELA-España). El partido
tuvo lugar el pasado día 7 de junio en las
instalaciones del Coliseum Alfonso Pérez.
Los veteranos del Real Madrid, Atlético
de Madrid, Rayo Vallecano y Getafe celebraron un partido benéfico el próximo
domingo en el Coliseum de Getafe, cuya
recaudación será donada a la Asociación
Española Contra la Leucodistrofia.
El presidente del Getafe C.F, Angel Torres,
ha subrayado que es “bonito que los equipos de fútbol de Madrid se unan por esta
causa” y ha animado a todas las personas
a que “acudan al estadio del Getafe”.
32
El partido de fútbol estuvo organizado por
la Federación Española de asociaciones de
veteranos de fútbol, con la colaboración
del Ayuntamiento de Getafe, cuyo alcalde,
Pedro Castro, ha dicho que “estas cosas
hacen grande al fútbol”.
El concejal de deportes, Ángel Bustos, ha
calificado de “acontecimiento” el partido al
“unirse el deporte con lo social” y espera
que el público “responda”.
MÁS
COLABORACIONES.
Nuestro agradecimiento a:
Mercadillo Solidario.
Otero de los Herreros.
Segovia.
Cine de verano.
Asociación Adelante Alcolea
Alcolea de Tajo (Toledo)
Representación teatral.
Stog Teatre.
Hospitalet de Llobregat.
Festival.
Asociación Ilusionate
Alcolea del Tajo (Toledo)
Ponte tus zapatillas.
Colegio Joyfe.
Madrid
Reunión de Asociaciones de Caja Navarra.
ELA-España. Delegación Vasco - Navarra.
33
ENCUENTROS
DE
FAMILIAS.
Con el objeto de cubrir las expectativas y
necesidades del variado colectivo al que
representamos, la Asociación Española
Contra la Leucodistrofia ha decido mejorar
el Encuentro de Familias 2009, dividiéndolo en tres modalidades diferentes:
1.
I Encuentro de Adultos.
La Asociación Española Contra la Leucodistrofias (ELA-España) ha desarrollado el
I Encuentro de Adultos afectados por Leucodistrofias. El hecho de que los adultos
representen el 5% del total de afectados
supone un aliciente de cara a contemplar
su realidad de manera global, y fruto de
ello, de dar respuesta más eficaz a sus
necesidades.
A la hora de establecer el programa del
mismo, teníamos desde el principio una
idea clara, que fuera un espacio participativo en el que el protagonista fuera el
adulto contando sus experiencias personales, compartiendo las de los demás y
aprendiendo todos de todos.
Hasta ahora este 5% no había participado
del anual Encuentro de Familias debido a
sus características específicas, muy distantes de las del resto de familias afectadas.
Esta primera modalidad de Encuentro ha
tenido lugar los días 3, 4 y 5 de julio de
2009 en el Centro de Referencia Estatal
de Atención a Personas con Enfermedades
Raras y sus Familias (Ministerio de Sanidad y Política Social).
El Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras y
sus Familias, se configura como un centro
avanzado en la promoción, desarrollo y
difusión de conocimientos, experiencias
innovadoras y métodos de atención a
personas con enfermedades raras, y como
centro de alta especialización en servicio de apoyo a familias y cuidadores y en
servicios de prevención, promoción de la
autonomía personal y participación social
de las personas con dichas enfermedades.
En el I Encuentro de Adultos afectados
por Leucodistrofia participaron 13 afectados adultos acompañados de sus familiares directos, que pudieron mantener una
distendida Charla - Coloquio con la Dra.
María Luisa Giros (Instituto de Bioquímica Clínica de Barcelona), el Dr. Jaume
Coll (Servicio de Neurología del Hospital.
Universitario Germans Trías i Pujol de Badalona), June Ruiz Orcajo (Diplomada en
Fisioterapia / Terapeuta Bobath) y el Dr.
Chiclana (Psiquiatra).
2.
Atención Residencial Especializada.
ELA-España organiza por primera vez un
programa de atención a pacientes con
leucodistrofias y descanso a cuidadores
principales, en instalaciones residenciales
especializadas en la atención de enfermedades poco comunes.
Los menores han podido disfrutar de una
semana de alojamiento y atención individualizada (atención sanitaria, atención
psicológica, fisioterapia, hidroterapia,
terapia ocupacional, apoyo escolar) en
apartamentos totalmente adecuados a
las necesidades de los pacientes (habita-
34
ciones con oxígenos, camas articuladas,
grúas, baños adaptados, dietas individualizadas…).
Los familiares / acompañantes han disfrutado de tiempo de ocio y descanso que
han podido alternar con actividades de
apoyo y formación (atención psicológica,
fisioterapia, taller de inteligencia emocional para cuidadores).
manejar las dificultades que conlleva una
enfermedad poco frecuente.
Esta tercera modalidad de Encuentro ha
tenido lugar los días 9 – 12 de Octubre
de 2009 en el Centro de Vacaciones Sol
Verde.
Sol Verde es un complejo de turismo rural
y activo situado en la finca “Fuente del
Álamo”, a 1,5 km de la localidad de Villanueva de la Fuente (C. Real). Dispone
de alojamientos y otras dependencias
comunes rodeadas por instalaciones ociodeportivas y zonas verdes. Ideal para
familias y grupos que buscan descanso en
plena naturaleza junto con la posibilidad
de realizar actividades recreativas y de
turismo activo.
Esta segunda modalidad de Encuentro ha
tenido lugar también en el Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con
Enfermedades Raras y sus Familias (Ministerio de Sanidad y Política Social), los días
7 – 13 de septiembre de 2009.
3. Jornada Anual de Respiro Familiar
(Encuentro de Familias).
Para este Encuentro se busca una
ambientación divertida y diferente, donde
las nuevas familias puedan encontrar
el apoyo de otras con más experiencia.
Con ello pretendemos que las familias
se beneficien de la adquisición de
conocimientos y habilidades, para poder
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Con la Campaña 400 x 5 la Asociación
Española Contra la Leucodistrofia premiará a los socios que más socios nuevos
capten en las fechas comprendidas entre
el 1 de diciembre de 2009 y el 20 de abril
de 2010.
PRIMER PREMIO: Alojamiento para 2 personas en Balneario o casa rural durante un
fin de semana.
El nombre de los ganadores se publicará
en la revista de mayo 2010 y en la web
de ELA-España.
TERCER PREMIO: Cheque - Regalo de El Corte
Inglés.
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SEGUNDO PREMIO: Camisera oficial del Real
Madrid firmada por los jugadores.
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Un espacio para tí
TENGO UNA NIETA
Tengo una nieta preciosa,
la miro con su cara bonita
cual dulce rosa del Carche.
Le hablo y su media sonrisa,
es más bella que el arco iris,
sonrisa que está privada de luz,
pero sus oídos suplen los colores,
reciben besos de los amaneceres
y música de un campo con flores,
para un alma que rebosa belleza
y el cuerpo suyo vivo, vibrante
en sensaciones, si escucha hablar.
Tengo una nieta, alma del silencio,
es escultura y labios de angelote
del retablo barroco de Santiago,
me escucha siempre, sin preguntar
y me da consejos de eternidades,
porque se mira en el celeste espejo,
y nos invita al soplo del Misterio..
¿Quién conoce los designios de Dios?
¿Quién sabe donde reside lo mejor?
Quizá no vemos el verdadero color
de la vida, que se trazó en el cosmos..
Tengo una nieta que me hechiza,
la admiro , le susurro y le rezo,
le finjo los sonidos de las playas,
de las olas que van y que vienen.
Recuerda el mediterráneo azul,
mas hoy, lo imagina con la mente
y recorre los altos cielos y la tierra,
viaja hacia el norte su estrella.
Tengo una nieta que me desborda,
como un ángel de plata Salzillano,
del noble retablo azul y púrpura
pues su vida se pintó con aire azul.
Mi nieta, conoce mejor que nosotros
el lenguaje del Supremo Hacedor.
Por eso esta mañana han bendecido
su silenciosa, santa y virginal vida,
Y se ha ido. Está con Santa María,
Dios te salve María, reina y Madre,
Oh dulce siempre virgen María,
calienta siempre la cara de mi nieta,
guarda en tu palacio de inocencias,
la blanca paloma que te enviamos,
desde nuestra basílica sacrosanta
y convierte en estrella de la mañana,
a tu hija, diamante de la esperanza.
Ya vemos tu nueva estrella brillando.
Nunca la olvidará el merecido amor,
con que todos la fuimos arropando.
Jesús de la eucaristía, dulce consuelo,
embellece el firmamento de la noche,
con la esperanza de su resurrección.
Tengo una nieta, que no se marcha,
la tenemos guardada en el corazón.
MANUEL GEA “ Abuelo de Amelita”
DESDE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA CONTRA LA LEUCODISTROFIA LES DESEAMOS FELIZ NAVIDAD:
CON
LA COLABORACIÓN DE:
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