PDF Número - Revista Nefrologia

Transcripción

00_portada_03
21/9/12
13:48
Página 1
Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Vo l u m e n
3 2
-
N ú m e r o
5
-
2 01 2
DENERVACIÓN SIMPÁTICA DE ARTERIAS RENALES
BIOMARCADORES EN EL SÍNDROME NEFRÓTICO
TRASPLANTECTOMÍA TRAS FALLO DEL INJERTO RENAL
INDIVIDUALIZACIÓN DEL CALCIO EN EL BAÑO DE DIÁLISIS
GRADO DE DEPENDENCIA DE LAS PERSONAS EN HEMODIÁLISIS EN CATALUÑA
Sociedad
Española de
Nefrología
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
Revista Nefrología
Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro
Editor ejecutivo: Roberto Alcázar Arroyo
Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Mariano L. Rodríguez Portillo,
Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López, Víctor Lorenzo Sellares
Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos
COMITÉ DE REDACCIÓN (Editores de Área Temática)
Nefrología experimental
A. Ortiz*
J. Egido de los Ríos
S. Lamas
J.M. López Novoa
D. Rodríguez Puyol
J.M. Cruzado
Nefrología clínica
M. Praga*
J. Ara
J. Ballarín
G. Fernández Juárez
F. Rivera
A. Segarra
Nefropatía diabética
F. de Álvaro*
J.L. Górriz
A. Martínez Castelao
J.F. Navarro
J.A. Sánchez Tornero
R. Romero
Nefropatías hereditarias
R. Torra*
X. Lens
J.C. Rodríguez Pérez
M. Navarro
E. Coto
V. García Nieto
Enfermedad renal crónica
A.L. Martín de Francisco*
A. Otero
E. González Parra
I. Martínez
J. Portolés Pérez
IRC-metabolismo Ca/P
E. Fernández*
J. Cannata Andía
R. Pérez García
M. Rodríguez
J.V. Torregrosa
Hipertensión arterial
R. Marín*
J.M. Alcázar
L. Orte
R. Santamaría
A. Rodríguez Jornet
Nefropatía y riesgo vascular
J. Díez*
A. Cases
J. Luño
Calidad en Nefrología
F. Álvarez-Ude*
M.D. Arenas
E. Parra Moncasi
P. Rebollo
F. Ortega
Fracaso renal agudo
F. Liaño*
F.J. Gainza
J. Lavilla
E. Poch
Diálisis peritoneal
R. Selgas*
M. Pérez Fontán
C. Remón
M.E. Rivera Gorrin
G. del Peso
Hemodiálisis
A. Martín Malo*
P. Aljama
F. Maduell
J.A. Herrero
J.M. López Gómez
J.L. Teruel
Trasplante renal
J. Pascual*
M. Arias
J.M. Campistol
J.M. Grinyó
M.A. Gentil
A. Torres
Nefrología pediátrica
I. Zamora*
N. Gallego
A.M. Sánchez Moreno
R. Vilalta
Nefropatología
J. Blanco*
I.M. García
E. Vázquez Martul
A. Barat Cascante
Nefrología Basada en la Evidencia
Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino,
Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato.
Formación Continuada (revista NefroPlus)
Andrés Purroy*, R. Marín, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martín Malo.
* Coordinadores de área temática.
COMITÉ EDITORIAL
A. Alonso
J. Arrieta
F.J. Borrego
D. del Castillo
P. Gallar
M.A. Frutos
D. Jarillo
A. Mazuecos
A. Oliet
L. Pallardo
J.J. Plaza
D. Sánchez Guisande
J. Teixidó
J. Alsina
P. Barceló
J. Bustamente
A. Darnell
P. García Cosmes
M.T. González
L. Jiménez del Cerro
J. Lloveras
B. Miranda
J. Olivares
V. Pérez Bañasco
L. Revert
A. Serra
F.A. Valdés
F. Anaya
A. Barrientos
A. Caralps
P. Errasti
F. García Martín
M. González Molina
I. Lampreabe
B. Maceira
J. Mora
J. Ortuño
S. Pérez García
J.L. Rodicio
L. Sánchez Sicilia
A. Vigil
J. Aranzábal
G. Barril
F. Caravaca
C. de Felipe
S. García de Vinuesa
A. Gonzalo
R. Lauzurica
J.F. Macías
E. Martín Escobar
J.M. Morales
R. Peces
J.M. Tabernero
A. Vallo
G. de Arriba
C. Bernis
E. Fernández Giráldez
F.J. Gómez Campderá
P. Gómez Fernández
E. Huarte
E. López de Novales
R. Marcén
J. Montenegro
A. Palma
L. Piera
J. Rodríguez Soriano
A. Tejedor
COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL
E. Burdmann (Brasil)
B. Canaud (Francia)
J. Chapman (Australia)
R. Coppo (Italia)
R. Correa-Rotter (México)
F. Cosío (EE. UU.)
G. Eknoyan (EE. UU.)
A. Felsenfeld (EE. UU.)
J.M. Fernández Cean (Uruguay)
J. Frazao (Portugal)
M. Ketteler (Alemania)
Levin, Adeera (Canadá)
Li, Philip K.T. (Hong Kong, China)
L. Macdougall (Gran Bretaña)
P. Massari (Argentina)
S. Mezzano (Chile)
B. Rodríguez Iturbe (Venezuela)
C. Ronco (Italia)
J. Silver (Israel)
P. Stevinkel (Suecia)
A. Wiecek (Polonia)
C. Zoccali (Italia)
JUNTA DIRECTIVA (SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA)
SUSCRIPCIONES, PUBLICIDAD, EDICIÓN
Información y suscripciones:
Secretaría de la S.E.N. [email protected]
Tel. 902 929 210
Consultas sobre manuscritos:
[email protected]
© Copyright 2012. Grupo Editorial Nefrología. Reservados
todos los derechos
Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.º 1.ª
Edificio Blurbis
08917 Badalona
Tel. 902 02 09 07 - Fax. 93 395 09 95
Rambla del Celler 117-119,
08190 Sant Cugat del Vallès. Barcelona
Tel. 93 589 62 64 - Fax. 93 589 50 77
Distribuido por:
EUROMEDICE, Ediciones Médicas, S.L.
• ISSN: 1989-2284
© Sociedad Española de Nefrología 2012. Reservados todos
los derechos mundiales. No puede reproducirse, almacenarse
en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna
por medio de cualquier procedimiento, sea éste mecánico,
electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro, sin el
previo permiso escrito del editor.
La revista Nefrología se distribuye exclusivamente entre los
profesionales de la medicina.
Presidente:
Dr. D. Alberto Martínez Castelao
Director Grupo Editorial Nefrología:
Dr. D. Carlos Quereda Rodríguez
Vicepresidenta:
Dra. D.ª Isabel Martínez
Coordinador del Registro de Diálisis y
Trasplante:
Dr. D. Ramón Saracho
Secretario:
Dr. D. José Luis Górriz
Tesorera:
Dra. D.ª María Dolores del Pino
Coordinadores de Docencia
e Investigación:
Vocales:
Dra. D.ª Gema Fernández Fresnedo
Dr. D. Juan Francisco Navarro
Dra. D.ª Elvira Fernández Giráldez
Dr. D. Julio Pascual
Dr. D. José María Portolés
Web Nefrología:
E-mail Dirección Editorial:
Dr. D. Josep Maria Cruzado
Responsable de la selección
de trabajos:
Dra. D.ª Rosa Sánchez Hernández
Direcciones de interés:
www.revistanefrologia.com
[email protected]
[email protected]
02_normas de publicación_04
24/9/12
11:07
Página 1
http://www.revistanefrologia.com
Volumen 32 - Número 5 - 2012
NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO
EN NEFROLOGÍA
RULES OF PUBLICATION IN NEFROLOGIAGÍA
NEFROLOGÍA es la publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología y está
referenciada en la Web of Knowledge del Institute for Scientific Information (ISIWOK). Está incluida en las bases de datos bibliográficas, MEDLINE, EMBASE, IME,
IBECS y SCIELO. Los sumarios se reproducen en Current Contents-Clinical
Practice, Current Advances in Biological Sciences y en otras publicaciones del ISI.
Desde la propia Web de NEFROLOGÍA puede accederse a los textos íntegros, incluida
la versión inglesa de los números ordinarios; también los textos íntegros originales
están incluidos en SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). En Excerpta Medica y en
PubMed se encuentran los resúmenes en inglés. NEFROLOGÍA publica artículos de
investigación básica o clínica relacionados con nefrología, hipertensión arterial,
diálisis y trasplante renal. Se rige por el sistema de revisión por pares, y todos los
trabajos originales se someten a evaluación interna y a revisiones externas.
NEFROLOGÍA suscribe las normas de publicación del International Committee of
Medical Journal Editors (ICMJE).
NEFROLOGÍA is the official publication from the Spanish Society of Nephrology
(SEN) and is a cited reference in the Institute for Scientific Information Web of
Knowledge (ISI-WOK). It is included in the bibliographic databases MEDLINE,
EMBASE, IME, IBECS and SCIELO. The articles’ tables of contents are reproduced
in Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences
and other ISI publications. Full versions of the texts, (including English versions of
regular issues) can be accessed from the NEFROLOGÍA Web site. Some full versions
are also included in SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). The abstracts in English are
found in Excerpta Medica and PubMed. NEFROLOGÍA publishes basic or clinical
research papers associated with nephrology, arterial hypertension, dialysis and
kidney transplantation. All articles undergo a peer revision process, and all
original texts are both assessed internally and proof-read externally. NEFROLOGÍA
endorses the publication rules used by the International Committee of Medical
Journal Editors (ICMJE).
El idioma de la Revista es el español, y se admiten artículos en inglés de autores
que no son de habla hispana. Todos los contenidos de los números regulares
disponen también de su versión a texto completo en inglés, de acceso libre en la
Web de la Revista, al igual que la versión original. NEFROLOGÍA publica al año 6
números regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación
Continuada (NEFROPLUS) y de una serie de suplementos y números extraordinarios
sobre temas de actualidad, incluyendo los números de NEFROLOGÍA BASADA EN LA
EVIDENCIA.
The Journal’s main language of publication is Spanish, and articles written in
English by non-Hispanic authors are accepted. All contents of the regular issues
are also available in English, and are easily accessible on the Journal's Web site,
along with the original version. NEFROLOGÍA publishes six issues per year (one every
two months). There is also a Continuing Education edition (NEFROPLUS) and a
series of special editions about topical subjects, such as EVIDENCE-BASED NEPHROLOGY
issues.
NEFROLOGÍA se encuadra en el Grupo Editorial Nefrología, órgano de la Sociedad
Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en
formato digital para transmisión de pensamiento científico nefrológico y
formación continuada en Nefrología.
NEFROLOGÍA belongs to the Grupo Editorial Nefrología publisher, which is a SEN
member that manages printed and digital issues to publish scientific opinions
regarding nephrology and continuing education in this area.
Todos los contenidos y material complementario publicados en NEFROLOGÍA, NEFROPLUS
y otras ediciones de NEFROLOGÍA o del Grupo Editorial Nefrología, se incluyen en el sitio
Web de NEFROLOGÍA (http://www.revistanefrologia.com/normas.php) de acceso libre y
gratuito, en el que se especifican el procedimiento de envío y las normas completas
requeridas para la publicación de un artículo en la Revista.
All of the contents and additional material published in NEFROLOGÍA, NEFROPLUS
and other editions from Nefrología or Grupo Editorial Nefrología are included
on the NEFROLOGÍA Web site (http://www.revistanefrologia.com/normas.php)
(free access). Information regarding the method for sending papers and the
complete rules of publication in the journal can be easily accessed from the
site.
¡Visítanos
en Internet!
Inclui
da en
Entra en la Web
y descubre las posibilidades
de esta herramienta.
Búsqueda instantánea de la
colección completa de NEFROLOGÍA
desde 1981 hasta la actualidad.
Sociedad
Española de
Nefrología
Vo
l u m
e n
ISI-W
OK,
MED
LINE
, EM
BASE
, IME
, IBE
CS, S
CIELO
3 2
-
N ú
m e
r o
1
-
2 0
12
DÍA
MUN
DIAL
DEL
DIAG
RIÑÓ
N 20
CARO NÓSTICO
12: EL
TÍDEA
PR
PAPE
EN LAECOZ DE
ESTU
L GLO
LA
ENFE
DIOS
BAL
RMED ENFERM
OBS
DEL
AD RE EDAD
ERVA
CUID
TRASP
CI
ADO
A
NAL
LAN
ONA
S DE
CRÓ RTERIAL
TE RE
LES
NICA
SO
ATERO
LON
TRATA
NAL
PORT
GITU
MATO
E RE
CON MIENTO
D
INALE
NAL
SA PO
FILTRO
CON
S Y CA
Y CU
R EC
H
S
IDAD
EMO
DE A
USA
OGRA
BIOM
DIÁLI
OS PA
LTO
LIDA
FÍA
A
RC
CORT
SIS D
D
LIATI
O CI
E
EL FR
RUG ADORES
VOS
ÍA CA
ACA
RENA
PR
SO RE
RDÍA ECOCE
LES
SUPE
S
CA
NAL
DE FR
RVIV
AGU
ENCI
A
CA
D
A EN
SO RE
O EN
DDA
HEM
V
NAL
EL M
DE H P INTRA
ODIÁ
AGU
IELO
EMO
N
DO TR
LISIS
MA
DIÁLI ASAL EN
MÚLT
Y NIV
AS CO
SIS
ÁCID
IPLE
EL TR
EL D
RON
O ÚRI
E PO
ATAM
ARIO
BREZ
CO CO
IENTO
GRA
A
FÍA
MO
DE LA
MARC
H
IP
ADO
OTEN
R DE
SI
Ó
N EN
MORT
LA SE
ALID
AD G
SIÓN
Soci
LOBA
ed
L EN
Espa ad
ANCI
ñola
ANO
Nef
Órg
de
S
ro
logía
V e rs
ano
ió n
Ofic
ín te
ial d
e la
Socie
in
g ra
g lé s
y e sp
añ
dad
Es
paño
ol e
la de
n w
w w .r
Nefr
e v is
olog
ta n e
fr o lo
ía
g ia .c
om
03_Sumario_08
24/9/12
11:15
Página 1
sumario
Vo l u m e n
3 2
-
N ú m e r o
5
-
2 01 2
COMENTARIO EDITORIAL
555
• Denervación simpática de arterias renales: una nueva estrategia terapéutica
en el manejo de la hipertensión arterial refractaria
DENERVACIÓN SIMPÁTICA DE ARTERIAS RENALES
Pedro Aranda-Lara, M. Dolores Martínez-Esteban, José J. Muñoz, Domingo Hernández-Marrero
BIOMARCADORES EN EL SÍNDROME NEFRÓTICO
TRASPLANTECTOMÍA TRAS FALLO DEL INJERTO RENAL
INDIVIDUALIZACIÓN DEL CALCIO EN EL BAÑO DE DIÁLISIS
GRADO DE DEPENDENCIA DE LAS PERSONAS EN HEMODIÁLISIS EN CATALUÑA
REVISIONES CORTAS
558
Alfonso Segarra-Medrano, Clara Carnicer-Cáceres, M. Antonia Arbós-Via,
M. Teresa Quiles-Pérez, Irene Agraz-Pamplona, Elena Ostos-Roldán
573
Sociedad
Española de
Nefrología
• Biomarcadores en el síndrome nefrótico: algunos pasos más en el largo camino
• Trasplantectomía tras fallo del injerto renal
Gloria Antón-Pérez, Roberto Gallego-Samper, Silvia Marrero-Robayna,
Fernando Henríquez-Palop, José C. Rodríguez-Pérez
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
IMÁGENES DE PORTADA
Ver en este número, página 699, el
artículo de Caro Cuenca MT et al.:
«Amiloidosis renal AA en un paciente
con enfermedad de Castleman»
ORIGINALES
579
• Individualización del calcio en el baño de diálisis: una asignatura pendiente
Francisco Maduell, Néstor Rodríguez, Marta Arias-Guillén, Sonia Jiménez, Belén Alemany, Carlos Durán, Néstor Fontseré,
Manel Vera, Montserrat Carrera, Carola Arcal, Nuria Pérez, Aleix Cases, Josep M. Campistol
587
• Logrando mejores resultados para la diálisis peritoneal en los últimos años
597
• Incidencia del infarto agudo de miocardio en la evolución de los pacientes en tratamiento con diálisis
Pedro L. Quirós-Ganga, César Remón-Rodríguez
Carmen Sánchez-Perales, Eduardo Vázquez-Ruiz de Castroviejo, Pilar Segura-Torres, Francisco Borrego-Utiel,
M. José García-Cortés, Francisco García-García, M. Mar Biechy-Baldan, José M. Gil-Cunquero, Antonio Liébana-Cañada
605
• Valoración del grado de coagulación y del factor anti-Xa al introducir el dializador AN69ST® con
heparina impregnada
Juan J. Sánchez-Canel, Ramón Pons-Prades, M. Laura Salvetti, Alejandro Seores, Milagros Vázquez, Alejandro Pérez-Alba,
Esther Tamarit, Consuelo Calvo-Gordo, Juan Villatoro
613
• Grado de dependencia de las personas sometidas a hemodiálisis en Cataluña y evolución
de su mortalidad
622
• Predictores psicosociales de la calidad de vida en pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento
de hemodiálisis
Lola Andreu-Periz, Montserrat Puig-Llobet, Aleix Cases-Amenós
Carmen M. Perales-Montilla, Ana García-León, Gustavo A. Reyes-del Paso
631
• Monoterapia m-TOR. ¿Una buena elección en trasplante renal?
639
• Complicaciones perinatales en mujeres con trasplante renal
Antonio Franco-Esteve, Diana Tordera, M. Luz de la Sen, Luis Jiménez, Patricio Mas, Carlos Muñoz, Jesús Olivares
Juan G. Vázquez-Rodríguez, Ana L. Ríos-Chavarría
647
• Factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23) y metabolismo fosfocálcico en la enfermedad renal crónica
Pere Torguet-Escuder, Bernat Guasch-Aragay, Jordi Calabia-Martínez, Nàdia Martín-Alemany, Isabel García-Méndez,
Gerard Maté-Benito, Esther Clapés-Sánchez, Mònica Sabater-Masdeu, José M. Fernández-Real, Martí Vallès-Prats
ORIGINALES BREVES
655
• Hipercalcemia como efecto secundario de los quelantes de potasio
David Arroyo, Nayara Panizo, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles, José Luño
659
• Ponderación de resultados para la evaluación global de centros de hemodiálisis
Eduardo Parra, M. Dolores Arenas, Manuel Alonso, M. Fernanda Martínez, Ángel Gamen, Sagrario Balda, Pablo Rebollo,
Tomás Martínez, Fernando Álvarez-Ude; Gestión de la Calidad de la Sociedad Española de Nefrología
664
• Importancia de la hemodiafiltración precoz en el tratamiento de la acidosis láctica asociada a la
administración de metformina
Anna Baró-Serra, Bernat Guasch-Aragay, Nàdia Martín-Alemany, Josep M. Sirvent, Martí Vallès-Prats
03_Sumario_08
24/9/12
11:15
Página 2
sumario
CASOS CLÍNICOS
670
• Papel de la denervación simpática de arterias renales en un paciente con hipertensión arterial refractaria
M. Dolores Martínez-Esteban, Pedro Aranda-Lara, Joaquín Muñoz, Remedios Toledo-Rojas, Eugenia Sola-Moyano,
Álvaro Torres-Rueda, Domingo Hernández-Marrero
674
• NPHS2 gene mutation in an Iranian family with familial steroid-resistant nephrotic syndrome
Sonbol Ameli, Mojgan Mazaheri, Ameneh Zare-Shahabadi, Fatih Ozaltin, Fahimeh Asgarian, Maryam Monajemzadeh,
Behnaz Bazargani, Nematollah Ataei, Niloofar Hajezadeh, Abbas Madani, Taher Esfahani, Anna Isaian, Martin Zenker,
Nima Rezaei
NOTA TÉCNICA
677
• Cateterografía: técnica sencilla para el diagnóstico del mal funcionamiento del catéter de diálisis peritoneal
Isabel García-Méndez, Sebastián Remollo, David Hernández, Nadia Martín-Alemany, Jordi Calabia-Martínez,
Pere Torguet-Escuder, Gerard Maté-Benito, Martí Vallès-Prats
CARTAS AL EDITOR
A) Comentarios a artículos publicados
679
• Dialysis hypotension and vasopressin
679
• Tratamiento inmunosupresor de nefritis lúpica en insuficiencia renal grave. Sobre el estudio ALMS
Esmée M. Ettema, Casper F.M. Franssen
Adoración Martín-Gómez
B) Comunicaciones breves de investigación o experiencias clínicas
680
• Hemodiafiltración on-line frente a hemodiálisis de alto flujo
Antonio Gomis-Couto, Sandra Elías, Milagros Fernández-Lucas, Gloria Ruiz-Roso, Martha Díaz-Domínguez, José L. Teruel,
Carlos Quereda
682
• Insuficiencia renal crónica y enfermedad arterial periférica
Santiago Suria-González, Noemí Esparza-Martín, Pablo Braillard-Poccard, Antonio Calderín-Ortega, M. Dolores Checa-Andrés
C) Casos clínicos breves
683
• Histoplasmosis diseminada y síndrome hemofagocítico en dos pacientes trasplantados renales
Jhon F. Nieto-Ríos, Arbey Aristizabal-Alzate, Catalina Ocampo, Ana K. Serrano-Gayubo, Lina M. Serna-Higuita,
Gustavo Zuluaga-Valencia
685
• Síndrome de DRESS y nefritis tubulointersticial aguda tras tratamiento con vancomicina y betalactámicos.
Descripción de un caso y revisión de la literatura
Raquel Díaz-Mancebo, Olga Costero-Fernández, Cristina Vega-Cabrera, Teresa Olea-Tejero, Laura Yébenes, M. Luz Picazo,
Rafael Selgas-Gutiérrez
687
• Rescate endovascular de fístula arteriovenosa protésica con múltiples pseudoaneurismas en una paciente
con agotamiento de accesos
689
• Adulto senil y glomerulonefritis aguda posinfecciosa
Martín Rabellino, Guillermo Rosa-Diez, Esteban Mendaro, Soledad Crucelegui, Ricardo Posatini, Ricardo García-Mónaco
Verónica Mercado-Valdivia, Vanesa Camarero-Temiño, M. Jesús Izquierdo-Ortiz, Badawi Hijazi-Prieto, Isabel Sáez-Calero,
Javier Santos-Barajas, Pedro Abaigar-Luquin
690
• Hipercalcemia masiva en la rabdomiólisis asociada a insuficiencia renal aguda
692
• Nefropatía de cambios mínimos en paciente con polimialgia reumática
694
• Peritonitis monobacteriana por Bacteroides thetaiotaomicron en paciente en diálisis peritoneal
694
• Pseudoaneurisma ilíaco roto postrasplantectomía renal: reparación endovascular urgente
697
• Criptococosis cutánea en un paciente que recibe hemodiálisis crónica
699
• Amiloidosis renal AA en un paciente con enfermedad de Castleman
Eliana Olazo, M. Dolores Sánchez de la Nieta, Francisco Rivera, Sara Anaya, Minerva Arambarri, Isabel Ferreras
Manuel Heras, Ana Saiz, M. José Fernández-Reyes, Rosa Sánchez, Álvaro Molina, M. Astrid Rodríguez
Diana Faur, Isabel García-Méndez, Nàdia Martín-Alemany, Martí Vallès-Prats
Marcela Acosta-Silva, Efrén Martel-Almeida, Serguei de Varona-Frolov, Guido Volo-Pérez
Gera A. Latino, Emilio Gago, Pedro Vidau, Blanca Vivanco
M. Teresa Caro-Cuenca, Rosa Ortega-Salas, Mario Espinosa-Hernández
IN MEMORIAM
• Al Doctor Xosé Manuel Lens Neo (26/06/1957-11/07/2011)
03_Sumario_08
24/9/12
11:15
Página 3
contents
Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Volume
-
Number
5
-
2012
V o l u m e
3 2
-
N u m b e r
5
-
2 0 1 2
EDITORIAL COMMENT
555
• Sympathetic denervation of renal arteries: a new therapeutic strategy in
refractory hypertension treatment
Pedro Aranda-Lara, M. Dolores Martínez-Esteban, José J. Muñoz, Domingo Hernández-Marrero
SHORT REVIEWS
SYMPATHETIC DENERVATION OF RENAL ARTERIES
558
DIALYSATE CALCIUM INDIVIDUALISATION
BIOLOGICAL MARKERS OF NEPHROTIC SYNDROME
TRANSPLANTECTOMY FOLLOWING RENAL GRAFT FAILURE
• Biological markers of nephrotic syndrome: a few steps forward in the long way
LEVEL OF DEPENDENCE IN PATIENTS ON HAEMODYALISIS IN CATALONIA
Alfonso Segarra-Medrano, Clara Carnicer-Cáceres, M. Antonia Arbós-Via,
M. Teresa Quiles-Pérez, Irene Agraz-Pamplona, Elena Ostos-Roldán
573
• Transplantectomy following renal graft failure
Sociedad
Española de
Nefrología
Official Publication of the Spanish Society of Nephrology
Full version in English and Spanish at www.revistanefrologia.com
FRONT COVER IMAGES
See issue: page 699, article by Caro
Cuenca MT et al.: «AA renal
amyloidosis in a Castleman's disease
patient»
ORIGINALS
579
• Dialysate calcium individualisation: a pending issue
Francisco Maduell, Néstor Rodríguez, Marta Arias-Guillén, Sonia Jiménez, Belén Alemany, Carlos Durán, Néstor Fontseré,
Manel Vera, Montserrat Carrera, Carola Arcal, Nuria Pérez, Aleix Cases, Josep M. Campistol
587
• Achieving better results for peritoneal dialysis in recent years
597
• Incidence of acute myocardial infarction in the evolution of dialysis patients
Carmen Sánchez-Perales, Eduardo Vázquez-Ruiz de Castroviejo, Pilar Segura-Torres, Francisco Borrego-Utiel,
M. José García-Cortés, Francisco García-García, M. Mar Biechy-Baldan, José M. Gil-Cunquero, Antonio Liébana-Cañada
605
• Evaluation of coagulation and anti-Xa factor using a heparin-coated AN69ST® dialyser
Juan J. Sánchez-Canel, Ramón Pons-Prades, M. Laura Salvetti, Alejandro Seores, Milagros Vázquez, Alejandro Pérez-Alba,
Esther Tamarit, Consuelo Calvo-Gordo, Juan Villatoro
613
• Level of dependence in patients on haemodialysis in Catalonia and evolution of mortality rates
Lola Andreu-Periz, Montserrat Puig-Llobet, Aleix Cases-Amenós
622
• Psychosocial predictors of the quality of life of chronic renal failure patients undergoing haemodialysis
631
• mTOR inhibitor monotherapy. A good treatment choice in renal transplantation?
639
• Perinatal complications in women with kidney transplant
Antonio Franco-Esteve, Diana Tordera, M. Luz de la Sen, Luis Jiménez, Patricio Mas, Carlos Muñoz, Jesús Olivares
Juan G. Vázquez-Rodríguez, Ana L. Ríos-Chavarría
647
• Fibroblast growth factor 23 (FGF 23) and phosphocalcic metabolism in chronic kidney disease
Pere Torguet-Escuder, Bernat Guasch-Aragay, Jordi Calabia-Martínez, Nàdia Martín-Alemany, Isabel García-Méndez,
Gerard Maté-Benito, Esther Clapés-Sánchez, Mònica Sabater-Masdeu, José M. Fernández-Real, Martí Vallès-Prats
SHORT ORIGINALS
655
• Hypercalcemia as a side effect of potassium binding agents
659
• Outcomes weighting for comprehensive haemodialysis centre assessment
David Arroyo, Nayara Panizo, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles, José Luño
Eduardo Parra, M. Dolores Arenas, Manuel Alonso, M. Fernanda Martínez, Ángel Gamen, Sagrario Balda, Pablo Rebollo,
Tomás Martínez, Fernando Álvarez-Ude; Gestión de la Calidad de la Sociedad Española de Nefrología
664
• The importance of early haemodiafiltration in the treatment of lactic acidosis associated with the
administration of metformin
Anna Baró-Serra, Bernat Guasch-Aragay, Nàdia Martín-Alemany, Josep M. Sirvent, Martí Vallès-Prats
03_Sumario_08
24/9/12
11:15
Página 4
contents
Volume
32 - Number 5 - 2012
CASE REPORTS
670
• Role of renal sympathetic denervation in a refractory arterial hypertension patient
M. Dolores Martínez-Esteban, Pedro Aranda-Lara, Joaquín Muñoz, Remedios Toledo-Rojas, Eugenia Sola-Moyano,
Álvaro Torres-Rueda, Domingo Hernández-Marrero
674
• NPHS2 gene mutation in an Iranian family with familial steroid-resistant nephrotic syndrome
Sonbol Ameli, Mojgan Mazaheri, Ameneh Zare-Shahabadi, Fatih Ozaltin, Fahimeh Asgarian, Maryam Monajemzadeh,
Behnaz Bazargani, Nematollah Ataei, Niloofar Hajezadeh, Abbas Madani, Taher Esfahani, Anna Isaian, Martin Zenker,
Nima Rezaei
NOTE ON TECHNIQUE
677
• Catheterography: a simple technique for the diagnosis of peritoneal dialysis catheter malfunctioning
Isabel García-Méndez, Sebastián Remollo, David Hernández, Nadia Martín-Alemany, Jordi Calabia-Martínez,
Pere Torguet-Escuder, Gerard Maté-Benito, Martí Vallès-Prats
LETTERS TO THE EDITOR
A) Comments on published articles
679
• Dialysis hypotension and vasopressin
679
• Immunosuppressive treatment of lupus nephritis in severe kidney disease: On the ALMS study
B) Brief papers on research and clinical experiments
680
• On-line haemodiafiltration versus high-flux haemodialysis
Antonio Gomis-Couto, Sandra Elías, Milagros Fernández-Lucas, Gloria Ruiz-Roso, Martha Díaz-Domínguez, José L. Teruel,
Carlos Quereda
682
• Chronic kidney disease and peripheral artery disease
Santiago Suria-González, Noemí Esparza-Martín, Pablo Braillard-Poccard, Antonio Calderín-Ortega, M. Dolores Checa-Andrés
C) Brief case reports
683
• Haemophagocytic syndrome and disseminated histoplasmosis in two renal transplant patients
Jhon F. Nieto-Ríos, Arbey Aristizabal-Alzate, Catalina Ocampo, Ana K. Serrano-Gayubo, Lina M. Serna-Higuita,
Gustavo Zuluaga-Valencia
685
• DRESS syndrome and acute tubulointerstitial nephritis after treatment with vancomycin and beta-lactam.
Case report and literature review
Raquel Díaz-Mancebo, Olga Costero-Fernández, Cristina Vega-Cabrera, Teresa Olea-Tejero, Laura Yébenes, M. Luz Picazo,
Rafael Selgas-Gutiérrez
687
• Endovascualr repair of a prosthetic arteriovenous fistula with multiple pseudoaneurysms in a patient with
exhaustion of vascular accesses
689
• Senile adult and post-infectious acute glomerulonephritis
Martín Rabellino, Guillermo Rosa-Diez, Esteban Mendaro, Soledad Crucelegui, Ricardo Posatini, Ricardo García-Mónaco
Verónica Mercado-Valdivia, Vanesa Camarero-Temiño, M. Jesús Izquierdo-Ortiz, Badawi Hijazi-Prieto, Isabel Sáez-Calero,
Javier Santos-Barajas, Pedro Abaigar-Luquin
690
• Massive hypercalcaemia on rhabdomyolysis associated with acute kidney disease
692
• Minimal change nephropathy in patients with polymyalgia rheumatica
694
• Monomicrobian peritonitis by Bacteroides thetaiotaomicron in peritoneal dialysis patient
694
• Iliac artery pseudoaneurysm broken after renal transplantectomy: urgent endovascular repair
697
• Cutaneous cryptococcosis in a patient receiving chronic haemodialysis
699
• AA renal amyloidosis in a Castleman's disease patient
Eliana Olazo, M. Dolores Sánchez de la Nieta, Francisco Rivera, Sara Anaya, Minerva Arambarri, Isabel Ferreras
Manuel Heras, Ana Saiz, M. José Fernández-Reyes, Rosa Sánchez, Álvaro Molina, M. Astrid Rodríguez
Diana Faur, Isabel García-Méndez, Nàdia Martín-Alemany, Martí Vallès-Prats
Marcela Acosta-Silva, Efrén Martel-Almeida, Serguei de Varona-Frolov, Guido Volo-Pérez
Gera A. Latino, Emilio Gago, Pedro Vidau, Blanca Vivanco
M. Teresa Caro-Cuenca, Rosa Ortega-Salas, Mario Espinosa-Hernández
11572
21/9/12
13:53
Página 555
© 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
comentario editorial
Ver caso clínico en página 670
Denervación simpática de arterias renales: una nueva
estrategia terapéutica en el manejo de la hipertensión
arterial refractaria
Pedro Aranda-Lara1, M. Dolores Martínez-Esteban1, José J. Muñoz2,
Domingo Hernández-Marrero1
1
2
Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Servicio de Radiología Vascular Intervencionista. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Nefrologia 2012;32(5):555-7
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11572
A
unque el manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA), problema de salud pública por su trascendencia sanitaria y socioeconómica, ha mejorado sensiblemente en nuestro país1,2, aún persisten lagunas
importantes en cuanto a su grado de control.
El incumplimiento y la inercia terapéutica, el tratamiento antihipertensivo insuficiente o inadecuado, así como las características propias de las distintas formas de HTA, son reconocidos factores contribuyentes a su inadecuado control y, por
ende, al aumento de la morbimortalidad vascular.
Una de las formas de HTA que lleva aparejada mayor morbimortalidad, a la vez que mayores costes directos e indirectos
derivados de su manejo diagnóstico-terapéutico, es la HTA
resistente o refractaria (definida como aquella en la que, a pesar de un tratamiento basado en la aplicación de una serie de
medidas dietéticas y cambios en el estilo de vida y la utilización adecuada de al menos tres –uno de ellos diurético– antihipertensivos, no se consigue el control tensional)3,4. Aunque
no existen estudios específicamente dirigidos a tal fin, su prevalencia se estima entre 10-15% de la población hipertensa3,5,
siendo doblemente más elevada en determinados subgrupos
de hipertensos, como obesos, diabéticos, personas con insuficiencia renal crónica o con síndrome de apnea del sueño3,4.
El manejo terapéutico adecuado de estos pacientes permite
reducir de forma significativa el porcentaje de hipertensos
verdaderamente refractarios. Aun así, a pesar de un minucioso estudio anamnésico y diagnóstico, y una adecuada aproximación terapéutica con aplicación de toda una serie de medi-
Correspondencia: Pedro Aranda Lara
Unidad de HTA y Riesgo Vascular.
Servicio de Nefrología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Avda. Carlos Haya, s/n. 29010 Málaga.
[email protected]
das higiénico-dietéticas y cambios cardiosaludables en el estilo de vida, así como prescripción de combinaciones múltiples (5 o más) de antihipertensivos con mecanismos de acción complementaria y en las dosis adecuadas, existe un
número de hipertensos (estimado entre 2 y 4%) que no se
controlan manteniendo una presión arterial (PA) superior a
140 o más mmHg y con muy alto riesgo de progresión de sus
lesiones en órganos diana y/o desarrollo de complicaciones
vasculares3,4.
Desde hace unos años, en la búsqueda de soluciones costeefectivas que faciliten el control de estos pacientes, se han empleado dos alternativas terapéuticas no farmacológicas: una de
ellas se basa en la ablación por radiofrecuencias de los nervios
simpáticos aferentes y eferentes de las arterias renales (denervación simpática de las arterias renales [DNSR])6, y otra, en
la activación parasimpática, mediante estimulación eléctrica,
de los barorreceptores carotídeos (sistema Rheos®)7. En conjunción con la medicación antihipertensiva, ambas técnicas
parecen ofrecer buenos resultados, consiguiéndose un significativo mejor control de la PA en estos hipertensos severos refractarios; sin embargo, por sus mayores facilidades de aplicación técnica, la medida terapéutica más utilizada y de la que
se dispone de mayor evidencia clínica es la DNSR8.
¿Cuáles son las bases racionales para su uso como alternativa terapéutica en hipertensos severos refractarios? Destaca de
manera primordial el papel central que la hiperactividad simpática juega tanto en el desarrollo y mantenimiento de la HTA
como su contribución al daño estructural vascular y en órganos diana, así como en la alteración del metabolismo hidrocarbonado y lipídico9. Por otro lado, destaca también la contribución de los nervios simpáticos aferentes y eferentes
renales al aumento de la actividad simpática. El riñón, a través de los nervios simpáticos, participa activamente modulando la actividad simpática, tanto en el desarrollo de la HTA
como de sus complicaciones cardiovasculares10,11. Finalmen555
11572
21/9/12
13:53
Página 556
te, hay que mencionar la evidencia clínica disponible (ya que
el uso de la DNSR como terapia coadyuvante a la medicación
antihipertensiva en la HTA refractaria viene apoyada por los
beneficios clínicos en el mejor control de la PA derivados de
la aplicación del procedimiento a más de 5000 pacientes hasta el momento presente) y los análisis iniciales de costeefectividad beneficiosos12.
Datos provenientes de los ensayos clínicos Simplicity
HTN-113,14 y Simplicity HTN-215 nos permiten evaluar a corto y
largo plazo (hasta 36 meses)16 los efectos antihipertensivos
y la seguridad de esta técnica terapéutica.
Así, datos del estudio Simplicity HTN-1, primer estudio no
aleatorizado que incluía inicialmente 45 hipertensos refractarios, nos permitió observar un descenso promedio de PA sistólica y diastólica de –25 y –12 mmHg respectivamente a los
6 meses de la aplicación del procedimiento. Una ampliación
de este estudio hasta 153 pacientes14 mostró como resultados
un descenso promedio de PA de –32 y –14 mmHg a los 2 años
de seguimiento y un control de PA (< 140/90 mmHg) del 39%
ya a los 12 meses, que persistía sin cambios 2 años después e
incluso se acompañaba de un aumento del número inicial de
no respondedores14. Todo ello, acompañado de un excelente
perfil de seguridad, ya que sólo el 3% presentó algún efecto
secundario al procedimiento, produciéndose sólo un caso de
disección de la arteria renal y otro caso de progresión de una
estenosis renal previa13.
Igualmente significativos son los datos del Simplicity HTN-214,
estudio aleatorizado 1:1, frente a grupo control, que incluyó 106 hipertensos refractarios con 5 o más antihipertensivos a dosis altas. Frente al grupo control, que no modificó
significativamente sus cifras tensionales, los pacientes sometidos a DNSR redujeron progresivamente su PA hasta alcanzar un descenso promedio de PA sistólica y diastólica de
–32 y –12 mmHg respectivamente a los 12 meses, si bien a
los 6 meses el 39% ya presentaban una PA sistólica < 140
mmHg y el 20% requirieron disminución de la medicación
antihipertensiva15. Frente a los beneficios tensionales, el
10% de los pacientes no se benefició de la DNSR, siendo el
descenso de la PA sistólica conseguido inferior a 10 mmHg15.
En esta línea, en el presente número de NEFROLOGÍA se presenta un caso clínico de HTA refractaria resistente a múltiples fármacos antihipertensivos que, tras ser sometido a
DNSR, consiguió una reducción adicional de la PA sistólica
y diastólica de –22 mmHg, lo que sin duda debería contribuir a medio y largo plazo de una disminución del riesgo
vascular del paciente.
Con respecto a la técnica, la aplicación del procedimiento endovascular no es complejo: se accede, vía femoral, a ambas
arterias renales, y se procede cada 5 mm de distancia desde
la zona distal a la ostial y en forma circunferencial a la ablación por radiofrecuencia de la inervación simpática de dichas
arterias. No obstante su facilidad técnica, el procedimiento
556
Pedro Aranda Lara et al. Denervación simpática de arterias renales
presenta sus limitaciones y contraindicaciones8, exigiéndose
como requisito la evaluación previa de la anatomía de las arterias renales principales; el procedimiento estaría contraindicado en caso de múltiples arterias renales, arteria renal principal con diámetro inferior a 4 mm o longitud menor de
20 mm, así como presencia de estenosis o stent previo. Además está igualmente contraindicado su uso en pacientes con
diabetes tipo 1, filtrado glomerular estimado menor de
45 ml/min/1,73 m2, angor inestable, infarto agudo de miocardio o ictus en los 3 a 6 meses previos8.
Pero, además de sus efectos antihipertensivos, la DNSR, según estudios preliminares, parece comportar beneficios cardiovasculares y metabólicos más allá de su efecto antihipertensivo en subgrupos de hipertensos con hiperactividad
simpática, como aquéllos con alteraciones del metabolismo
hidrocarbonado, síndrome de apnea del sueño, insuficiencia
cardíaca, insuficiencia renal crónica o incluso síndrome hepatorrenal8,16-18. Éste es, pues, un campo abierto a la investigación, necesitándose sin duda estudios aleatorizados más
amplios que certifiquen a medio y largo plazo estos posibles
beneficios.
Aparte de sus limitaciones y contraindicaciones, existen una
serie de criterios de eligibilidad, no totalmente definidos, para
someter a pacientes hipertensos refractarios a DNSR.
Sin duda, el primero es descartar la existencia de pseudorresistencia, siendo, por tanto, precisa una adecuada evaluación
del paciente, desde la confirmación de resistencia al tratamiento mediante la realización de la medida ambulatoria de la PA
(MAPA) durante 24 horas y la corrección de factores exógenos que puedan mantener elevada la PA hasta la comprobación de que se han agotado las posibilidades de control con la
utilización de combinaciones complementarias múltiples de
antihipertensivos a dosis plenas8, y no contentarse sólo con objetivar una PA sistólica en consulta >
_ 160 mmHg (o >
_ 150
mmHg en diabéticos) y el uso de 3 o más antihipertensivos,
como se ha propuesto en un planteamiento inicial por algunos
autores4,8. Asimismo creemos que en los candidatos a DNSR
deben objetivarse indicadores de daño en órganos diana que
corroboren la severidad de la HTA19 y, por último, en cada paciente individualizado debería valorarse la relación costeeficacia y coste-efectividad del procedimiento.
Huelga comentar que el procedimiento debe efectuarse en
centros hospitalarios por personal con suficiente experiencia en el manejo de estos pacientes y de estas técnicas endovasculares8.
Finalmente, aunque la técnica de DNSR parece bastante prometedora, no obstante aún quedan una serie de cuestiones
abiertas referidas a aspectos tales como la identificación de
predictores directos del éxito terapéutico, la comprobación
intraprocedimiento de la efectividad de la DNSR, métodos
para la evaluación de un posible proceso de reinervación, vaNefrologia 2012;32(5):555-7
11572
21/9/12
13:53
Página 557
Pedro Aranda Lara et al. Denervación simpática de arterias renales
loración de efectos sobre órganos diana y asimismo de la eficacia de otros procedimientos con posibilidad de producir denervación (ultrasonidos, microondas, láser, crioterapia, etc.).
9.
Conflictos de interés
10.
Este estudio ha sido financiado en parte por la Consejería de Salud
del Gobierno de Andalucía (PI-0499/2009) y por el Ministerio de
Ciencia e Innovación (FIS PI10/01020) del Instituto de Salud Carlos
III. RETIC (REDINREN) RD12/0021/0015.
11.
12.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
13.
1. Banegas JR, Jovell A, Abarca B, Aguilar M, Aguilera L, Aranda P, et
al. Hipertensión arterial y política de salud en España. Med Clin
(Barc) 2009;132(6):222-9.
2. Laves CM, Vander Hoorn H, Rodgers A. Global burden of blood
pressure-related disease, 2001. Lancet 2008;371:1513-8.
3. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RA.
Resistant hypertension: diagnosis, evaluation and treatment: a
scientific statement from the American Heart Association
Professional Education Committee for the Council for High Blood
Pressure Research. Circulation 2008;117:e510-e526.
4. Erdine S, Arslan E, Coca A. Resistant Hypertension. European Society
Hypertension. Scientific Newsleter. Updated on Hypertension
management 2011;12 (nº 15):27-8.
5. Alderman MH, Budner N, Cohen H, Lamport B, Ooi WL. Prevalence
of drugs resistant hypertension. Hypertension 1988;11 suppl II:71-5.
6. Schaid MP, Sobotka PA, Krum H, Whitbourn R, Walton A, Esler
MD. Renal denervation as a therapeutic approach for
hypertension: novel implications for an old concept. Hypertension
2009;54:1195-201.
7. Mohaupt MG, Schmidli J, Luft FC. Management of uncontrolled
hypertension with a carotid sinus stimulation device. Hypertension
2007;50:825-8.
8. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, Kjeldsen S, Mancia G,
Narkiewicz K, et al. ESH Position Paper: renal denervation – an
14.
15.
16.
17.
18.
19.
interventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens
2012;30(5):837-41.
Grassi G. Assessment of sympathetic cardiovascular drive in
human hypertension: achievements and perspectives.
Hypertension 2009;54:690-7.
Tsioufis C, Kordalis A, Lessas D, Anastosopoulos I, Tsiachiris D,
Papademetriou V, et al. Pathophysiology of resistant
hypertension: the role of sympathetiv nervous system. Int J
Hypertens 2011;64:214-26.
Di Bona GF, Kopp VC. Neural control of renal function. Physiol
Rev 1997;77:175-97.
Pietzsch JB, Geisler B, Esler M. Efficacy and Clinical and
Economic effectiviness in resistant hypertensive subgroups. J
Am Coll Cardiol 2012;59:E1716.
Krum H, Schlaid M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J,
Bartus K, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation
for resistant hypertension: a multicenter safety and proof-ofprinciple cohort study. Lancet 2009;373:1275-81.
Simplicity HTN-1 Investigators 2011. Catheter-based renal sympathetic
denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure
reduction out to 24 months. Hypertension 2011;57:911-7.
Simplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA,
Schlaich MP, Schmieder RF, et al. Renal sympathetic
denervation in patients with treatment resistant hypertension
(The Simplicity THN-2 trial): a randomised control trial. Lancet
2010;376:1903-9.
Grassi G, Seravalle G, Dell'Oro R, Turri C, Bolla GB, Mancia G.
Adrenergic and reflex abnormalities in obesity-related
hypertension. Hypertension 2000;36:538-542.
Narkiewick K, van de Borne PJH, Cooley RL, Dyken ME, Somers
VK. Sympathetic activity in obese subjects with and without
obstructive sleep apnea. Circulation 1998;98:772-6.
Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, Barenbrock M, Hohage H,
Kisters K, et al. Sympathetic nerve activity in end-stage renal
disease. Circulation 2002;106:1974-9.
De la Sierra A, Banegas JR, Oliveras A, Gorostidi M, Segura J,
de la Cruz JJ, et al. Clinical differences between resistant
hypertensives and patients treated and controlled with three or
less drugs. J Hypertens 2012;30:1211-6.
Enviado a Revisar: 20 Jun. 2012 | Aceptado el: 9 Jul. 2012
Nefrologia 2012;32(5):555-7
557
11396
21/9/12
13:54
Página 558
revisiones cortas
Biomarcadores en el síndrome nefrótico: algunos
pasos más en el largo camino
Alfonso Segarra-Medrano1, Clara Carnicer-Cáceres2, M. Antonia Arbós-Via3,
M. Teresa Quiles-Pérez3, Irene Agraz-Pamplona1, Elena Ostos-Roldán1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona
Servicio de Bioquímica. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona
3
Unidad de Investigación, Cirugía General. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona
1
2
Nefrologia 2012;32(5):558-72
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11396
RESUMEN
Uno de los retos a los que debe enfrentarse la nefrología
moderna es el de identificar biomarcadores que se asocien
a patrones anatomopatológicos o a mecanismos patogénicos definidos y permitan el diagnóstico no invasivo de la
causa del síndrome nefrótico o establecer subgrupos pronósticos en cada tipo de enfermedad, prediciendo la respuesta al tratamiento y/o la aparición de recidivas. Los
avances en el conocimiento de la patogenia de las distintas enfermedades causantes de síndrome nefrótico, sumados al progresivo desarrollo y estandarización de las técnicas de proteómica plasmática y urinaria, han permitido ir
identificando un número creciente de moléculas que podrían ser útiles para los fines anteriormente mencionados.
En el momento actual, los datos de muchos de los candidatos identificados, sobre todo mediante técnicas de proteómica, son todavía muy preliminares. En la presente revisión, se resume la evidencia disponible sobre las
moléculas que en la actualidad cuentan con mayor evaluación en estudios clínicos.
Palabras clave: Biomarcadores. Síndrome nefrótico. CD80
urinario. Hemopexina. Receptor soluble IL-2. Receptor soluble
uroquinasa. Anticuerpos anti receptor tipo M de la
fosfolipasa. Beta-2 microglobulina. N-acetil-glucosaminidasa.
Interleuquina 13.
Biological markers of nephrotic syndrome: a few steps
forward in the long way
ABSTRACT
One of the major challenges modern nephrology should face
is the identification of biomarkers that are associated with
histopathological patterns or defined pathogenic mechanisms
that might aid in the non-invasive diagnosis of the causes of
nephrotic syndrome, or in establishing prognosis sub-groups
based on each type of disease, thus predicting response to
treatment and/or recurrence. Advancements in the
understanding of the pathogenesis of the different diseases
that cause nephrotic syndrome, along with the progressive
development and standardisation of plasma and urine
proteomics techniques, have facilitated the identification of a
growing number of molecules that might be useful for these
objectives. Currently, the available information for many of
the possible candidates identified to date, above all those
discovered using proteomics, are still very preliminary. In this
review, we summarise the available evidence for the different
molecules that have been best assessed using clinical studies.
Keywords: Biomarkers. Nephrotic syndrome. Urinary CD80.
Hemopexyn. Soluble IL-2 receptor. Urokinase soluble
receptor. Anti PLRA2 antibodies. Beta 2 microglobulin. Nacetyl-glucosaminidase, Interleukin 13.
INTRODUCCIÓN
El síndrome nefrótico se define por la presencia de proteinuria superior a 3,5 g/día en adultos y 40 mg/m2 en niños, asociada a hipoalbuminemia, edemas, hiperlipidemia e hiper-
Correspondencia: Alfonso Segarra Medrano
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona
[email protected]
558
coagulabilidad1. El mecanismo común a todas las enfermedades renales causantes de este síndrome es la pérdida de la selectividad de la barrera de filtración glomerular, lo que permite el paso masivo de proteínas al espacio urinario2. Las
formas primarias se definen como aquellas en las que no es
posible hallar una enfermedad sistémica responsable de ello.
Las formas secundarias incluyen las lesiones renales que aparecen como consecuencia de otras enfermedades que presentan, habitualmente, signos y síntomas extrarrenales. Las le-
11396
21/9/12
13:54
Página 559
Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico
siones anatomopatológicas que con mayor frecuencia son responsables de síndrome nefrótico son la nefropatía por cambios mínimos (NCM), la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS), la nefropatía membranosa (NM) y, con menor
frecuencia, la glomerulonefritis membranoproliferativa
(GMP) entre las glomerulopatías primarias, y la nefropatía
diabética y las nefropatías por depósito de inmunoglobulinas,
entre las secundarias1-3. En los niños –por el marcado predominio de la NCM4,5– y en algunas formas secundarias del
adulto, es posible tener un cierto grado de sospecha clínica
sobre cuál es la lesión anatomopatológica causante del síndrome nefrótico. Sin embargo, en el momento actual, en la
inmensa mayoría de los casos de síndrome nefrótico del adulto, es necesario realizar una biopsia renal para llegar a un
diagnóstico de certeza, establecer un pronóstico y elegir el
tratamiento más adecuado. Sin duda, uno de los retos pendientes a los que debe enfrentarse la nefrología moderna es
el de identificar biomarcadores que se asocien a patrones anatomopatológicos o a mecanismos patogénicos definidos y que
permitan el diagnóstico no invasivo de la causa del síndrome
nefrótico o establecer subgrupos pronósticos en cada tipo de
enfermedad, prediciendo la respuesta al tratamiento y/o la
aparición de recidivas.
Los continuos avances en el conocimiento de la patogenia de
las distintas enfermedades causantes de síndrome nefrótico,
sumados al progresivo desarrollo y estandarización de las
técnicas de proteómica plasmática y urinaria, han permitido
ir identificando un número creciente de moléculas que podrían ser útiles para los fines anteriormente mencionados si
se demuestra que tienen sensibilidad y especificidad suficiente para identificar el tipo de lesión renal y/o relación con
la respuesta al tratamiento o con el pronóstico de la enfermedad. En el momento actual, los datos de muchos de los
candidatos identificados –sobre todo mediante técnicas de
proteómica– son todavía muy preliminares. En la presente
revisión, se resume la evidencia disponible sobre las moléculas que en la actualidad cuentan con mayor evaluación en
estudios clínicos.
BIOMARCADORES EN LA NEFROPATÍA POR
CAMBIOS MÍNIMOS
La NCM se caracteriza por la ausencia de lesiones visibles
con técnicas de microscopía óptica y por la ausencia de depósitos en los estudios de inmunofluorescencia1,2. La única lesión demostrable es la fusión de los pies podocitarios en la
microscopía electrónica. Las evidencias de una asociación
frecuente con atopia, infecciones, vacunaciones y procesos
linfoproliferativos, y de que la mayor parte de los enfermos
responde al tratamiento con esteroides, inmunosupresores e
inmunomoduladores, han sido argumentos sólidos para sugerir la participación del sistema inmunológico en su patogenia.
En 1974, Shalhoub sugirió que la lesión de la barrera de filtración podía ser debida a la producción de una linfocina proNefrologia 2012;32(5):558-72
revisiones cortas
ducida por los linfocitos T6. Desde entonces, numerosos estudios han demostrado la existencia de disregulaciones de la
respuesta inmunitaria, especialmente en las células T, y se ha
sugerido que la NCM podría ser la consecuencia de una alteración primaria en la función de estas células7-11. Se ha identificado un patrón de respuesta predominantemente Th2 durante la fase de actividad de la enfermedad12. Koyama et al.13
desarrollaron un hidridoma de células T capaz de inducir proteinuria a través de una modificación en la carga eléctrica de
la barrera de filtración, y otros autores han aislado proteínas
de origen monocitario y proteínas solubles relacionadas con
la activación de la respuesta inmune, producidas por linfocitos T supresores, capaces de inducir proteinuria sin alterar la
carga eléctrica de la barrera de filtración. La reciente evidencia de respuesta a rituximab en enfermos con dependencia de
esteroides y anticalcineurínicos sugiere que los linfocitos B
podrían desempeñar, de forma directa o en cooperación con
los linfocitos T, un papel relevante en algunos enfermos14. A
pesar de las claras evidencias de la implicación del sistema
inmunológico en la patogenia de la NCM, todavía no se han
identificado ni los mediadores ni los mecanismos de lesión
podocitaria. Sin embargo, estudios realizados en los últimos
años han aportado novedades relevantes sobre moléculas con
posibilidad de ser utilizadas como biomarcadores relacionados con el diagnóstico, la monitorización de la actividad o la
respuesta al tratamiento (figura 1 y tabla 1).
Niveles urinarios y expresión podocitaria de CD80
(B7.1)
Datos muy recientes indican que las células podocitarias, en
determinadas circunstancias, pueden adquirir fenotipo y/o
funciones de células dendríticas y pueden ser inducidas a
expresar CD80 (B7.1)15,16. CD80 es una proteína transmembrana expresada en células con capacidad presentadora de
antígeno que, tras unirse a su ligando –CD28–, presente en
los linfocitos T, proporciona una señal de coestimulación a
éstos, imprescindible para la activación linfocitaria18. Los
podocitos normales no expresan CD80. Se ha demostrado
que, en modelos experimentales, la expresión de CD80 en
podocitos se asocia a aparición de proteinuria nefrótica16. En
la actualidad se ignora cuál es el significado funcional de la
neoexpresión de CD80 por parte del podocito y no se ha podido demostrar su posible relación con las alteraciones de
la membrana de filtración que causan proteinuria. La expresión de CD80 puede ser inducida por estrés oxidativo o tras
estimulación con lipopolisacárido (LPS)16, a través de señalización mediada por receptores Toll like-318 e interleuquina
(IL) 1319, y no es dependiente de linfocito, ya que puede demostrarse incluso en animales knock-out que carecen de linfocitos T16. La expresión de CD80 en podocitos ha sido demostrada en biopsias de NCM en humanos y recientemente
se ha descrito que el nivel urinario de CD80 se halla elevado en los enfermos con NCM durante el brote y se normaliza tras la remisión, pero no se eleva en otras nefropatías
559
11396
21/9/12
13:54
Página 560
revisiones cortas
Figura 1. Esquema de los mecanismos patogénicos propuestos para explicar la lesión del podocito en la nefropatía por
cambios mínimos y en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria de los posibles biomarcadores que se encuentran en
fase de estudio.
AC: anticuerpos, Ag: antigeno; IL-13: interleuquina 13; LPS: lipopolisacárido; PMN: polimorfonucleares; RR sIL-2: forma soluble del
receptor de membrana de interleuquina 2; suPAR: receptor soluble de uroquinasa; TLR: receptores toll like.
causantes de síndrome nefrótico, como la NM o la GFS, ni
en otros tipos de enfermedad glomerular20. Los datos clínicos disponibles son todavía preliminares, pero parecen indicar que la medición de CD80 urinario podría tener utilidad tanto para el diagnóstico no invasivo de NCM como
para el diagnóstico diferencial entre NCM y GFS y/o para
monitorizar la actividad de la enfermedad.
Interleuquina 13
A partir de la asociación entre NCM y enfermedad de Hodgkin, y de la evidencia de que IL-13 es un factor de crecimiento autocrino para las células de Reed-Sternberg22-24, se ha generado una amplia evidencia experimental –y en mucho
menor grado clínica– que relaciona IL-13 con la inducción de
alteraciones estructurales en el podocito, capaces de alterar la
selectividad de filtración y de causar síndrome nefrótico. Recientemente, se ha demostrado que la expresión del gen IL13 está aumentada tanto en linfocitos CD4 como en CD8 en
niños con síndrome nefrótico corticosensible durante las re560
cidivas12. Este aumento se asocia a niveles elevados de IL-13
en el citoplasma de las células T25 y a una infrarregulación en
la expresión génica de citoquinas proinflamatorias IL-8 e
IL-12 en monocitos26. Se ha descrito asimismo una correlación entre polimorfismos en la región 3 no traducida del gen
de la IL-13 y la evolución clínica de la NCM. La expresión
de ácido ribonucleico mensajero (mRNA) de IL-13 en células mononucleares en pacientes con haplotipo AAT –asociado a recaídas múltiples– es significativamente mayor que la
observada en enfermos con haplotipo GCC –asociado a remisión a largo plazo27–. También se ha demostrado recientemente la presencia de receptores de IL-13 en podocitos y se
ha descrito que la estimulación de podocitos en cultivo con
IL-13 induce cambios funcionales consistentes en una disminución en la resistencia eléctrica transepitelial y una fosforilación de STAT628.
Se ha desarrollado también un modelo de ratón transgénico
para IL-1329. En dicho modelo, los ratones transgénicos hiperexpresan y tienen niveles circulantes permanentemente elevados de IL-13, pero no de otras citoquinas Th1 (IL-2 o inNefrologia 2012;32(5):558-72
11396
21/9/12
13:54
Página 561
terferón [IFN]) o Th2 (IL-4) y desarrollan síndrome nefrótico con lesiones ultraestructurales renales idénticas a la NCM.
Tanto los estudios de expresión génica como la inmunofluorescencia demostraron una reducción en la expresión de nefrina, podocina y distroglicanos y un incremento en la expresión podocitaria de CD80. En estudios experimentales
previos, ya se había demostrado que IL-13, en combinación
con IL-1 e IFN-gamma, podía inducir expresión de CD80 en
células epiteliales tubulares proximales, pero no en podocitos. La evidencia de que IL-13 puede inducir expresión de
CD80 en podocitos y que ésta se asocia a la aparición de síndrome nefrótico establece un vínculo de gran interés, ya que
abre la posibilidad de considerar que en algún grupo de enfermos con NCM la proteinuria podría ser causada por efectos directos de IL-13 en la estructura terciaria del podocito y,
a la vez, genera la hipótesis sobre la posible utilidad clínica
del estudio de la vía IL-13-CD80 en enfermos con NCM, en
relación con el curso clínico, respuesta al tratamiento y pronóstico. Por otra parte, la evidencia de que IL-13 tiene un papel clave en la producción de IgE e IgG4 en pacientes nefróticos, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con asma,
en los que la producción de IgE es mayoritariamente dependiente de IL-430, podría contribuir a explicar la relación entre
NCM y atopia.
Nivel sérico y actividad proteasa de la hemopexina
circulante
La hemopexina plasmática (Hx) es una ß-1 glicoproteína cuyo
peso molecular es variable dependiendo del grado de glicosilación31,32. Además de su función básica, que consiste en unión
y transporte del hemo libre y la homeostasis del hierro, Hx tiene actividad antioxidante33. Hx se considera como un reactante de fase aguda, ya que su síntesis hepática aumenta en respuesta a IL-6 e IL-134,35. Hay varias isoformas de Hx circulante
que, hasta la fecha, han sido poco caracterizadas. Se considera que en sujetos sanos Hx circula en plasma en una forma inactiva. A partir de plasma humano normal, se ha identificado
una isoforma con actividad proteasa que, in vitro, puede ser
inhibida mediante varios inhibidores de la serina proteasa o
mediante ATP36,37. Esta isoforma es capaz de inducir lesiones
glomerulares similares a las observadas en la NCM tanto en
tejido renal in vitro como tras infusión intrarrenal en ratas in
vivo. La inducción de proteinuria y el borramiento podocitario se asocia a una reducción en la expresión de ecto-apirasa
y retracción de los podocitos38,39.
La medición de los niveles séricos y urinarios y de la actividad proteasa de Hx indica que los enfermos con NCM en fase
de actividad presentan unos niveles reducidos de Hx circulante y un incremento en su actividad proteasa. En la orina, a
diferencia de lo que ocurre en otras enfermedades causantes
de síndrome nefrótico, en los enfermos con NCM en fase de
brote, la banda de Hx de 80 KD es prácticamente indetectable40. En conjunto, estos datos sugieren que en los enfermos
Nefrologia 2012;32(5):558-72
revisiones cortas
con NCM, durante el brote, circula una isoforma de Hx con
actividad proteasa incrementada, pero no se conoce cuál es el
significado clínico de este dato. Son necesarios más estudios
para determinar si estos datos son específicos de la NCM y si
aportan algún valor en el diagnóstico o seguimiento de los enfermos.
Nivel sérico del receptor soluble de la
interleuquina 2
El receptor de membrana de la IL-2 es una proteína formada
por tres cadenas: alfa, beta y gamma41. El linfocito T no estimulado expresa las subunidades beta y gamma del receptor.
Tras la activación del linfocito T subsecuente al reconocimiento de un antígeno a través del receptor de células T
(TCR), asociada a señales de coestimulación, se expresa la
cadena alfa, que juntamente a las otras dos formará el receptor de membrana funcionalmente activo de la IL-2 (IL-2R).
En respuesta a la estimulación del TCR, el linfocito T sintetiza IL-2 que, mediante su unión al receptor de membrana (IL2R), causará la activación y expansión clonal de los linfocitos T. Por razones poco conocidas, de forma paralela y
proporcional a la expresión del IL-2R de membrana, se libera a la circulación una forma soluble del receptor (RR sIL-2)
que se genera a partir de la ruptura proteolítica de la subunidad alfa. La función del receptor soluble no se conoce con
certeza. Se considera que podría ser capaz de captar IL-2 circulante y, de esta manera, modular la cantidad de esta citoquina que se puede unir al receptor celular. El nivel circulante de RR sIL-2 se considera una medida indirecta de
activación de células T42,43. Hay un gran número de evidencias44-52 que indican que durante la fase aguda los enfermos
con NCM presentan niveles muy elevados de RR sIL-2 y que
éstos se normalizan tras la remisión. Sin embargo, también se
han descrito niveles elevados de RR sIL-2 en múltiples enfermedades inflamatorias e inmunológicas, en otras nefropatías primarias causantes de síndrome nefrótico y en la nefropatía lúpica y, hasta la fecha, no se ha realizado ningún
estudio para analizar su sensibilidad y su especificidad, por
lo que no es posible conocer si la determinación de los niveles circulantes del RR sIL-2 aporta algún valor diagnóstico o
pronóstico en relación con los estudios convencionales.
ABCB1 y glicoproteína-P
La glicoproteína-P (CD243) es una proteína transmembrana,
miembro de la familia de los ATP-binding cassette transporters (ABC-transporters), cuya síntesis está codificada por el
gen ABCB1 (anteriormente denominado MDR1), localizado
en la región 7p del cromosoma 21. Constituye un sistema de
detoxificación natural que se expresa en varios tejidos humanos normales, asociados con funciones secretoras o de barrera, y actúa como una proteína transportadora de membrana responsable del eflujo celular de fármacos y tóxicos con
561
11396
21/9/12
13:54
Página 562
revisiones cortas
peso molecular comprendido entre 300 y 2000 Da, entre los
que se encuentran xenobióticos o fármacos tales como alcaloides de la vinca, verapamilo o corticosteroides, entre otros.
La acción de glicoproteína-P parece ser doble, protegiendo a
la célula del efecto de los fármacos e induciendo resistencia
a la acción de éstos53-55. La sobreexpresión de glicoproteínaP se considera como uno de los mecanismos que motivan resistencia a quimioterápicos en enfermedades neoplásicas55 y
se ha sugerido también su posible implicación en la resistencia a esteroides en enfermedades autoinmunes como el lupus
eritematoso sistémico o la artritis reumatoide56-58. Recientemente, se ha demostrado que la IL-2 puede inducir un incremento en la expresión de ABCB1 y de glicoproteína-P, mediante la translocación del factor de transcripción específico,
Y-box proteína-1, desde el citoplasma al núcleo de los linfocitos59. A través de este mecanismo, la IL-2 podría contribuir
no sólo en la patogenia de la enfermedad por cambios mínimos, sino también en el desarrollo de resistencia a esteroides, sobre todo en enfermos que, por presentar múltiples brotes, se hallan expuestos de forma repetida y durante largos
períodos de tiempo tanto a la acción de IL-2 a como a esteroides59.
En estudio reciente52, en el que se midió el nivel circulante
de RR sIL-2 y se ha cuantificó la expresión de ABCB1 en
linfocitos de enfermos con síndrome nefrótico secundario a
NCM, se ha descrito que estos enfermos presentan unos niveles de RR sIL-2 y de ABCB1 mayores que los controles
sanos, tanto durante el brote como tras la remisión. Durante
la fase de brote, tanto los niveles de RR sIL-2 como los de
ABCB1 fueron significativamente superiores en los enfermos con corticorresistencia y con múltiples brotes que en los
enfermos en primer brote y en enfermos corticosensibles.
Tras el tratamiento con esteroides, en los enfermos corticorresistentes los niveles de RR sIL-2 y los de ABCB1 no se
modificaron significativamente. En los enfermos que respondieron, los niveles de RR sIL-2 y ABCB1 descendieron
significativamente tras la remisión, pero en los enfermos con
formas recidivantes permanecieron significativamente más
elevados que en controles sanos. Estos datos coinciden con
los publicados previamente por otros autores59-61 y sugieren
que, en los enfermos con múltiples recidivas, que requieren
tratamientos repetidos y prolongados con esteroides, la propia exposición al fármaco, asociada a la persistencia de activación de linfocitos T, podría estar implicada en el desarrollo de corticorresistencia o motivar la necesidad de dosis
crecientes de esteroides para inducir el mismo efecto farmacológico. Los datos en los que se basa esta hipótesis son todavía escasos y requieren ser confirmados en estudios a mayor escala, pero tienen gran interés potencial en la medida
en que podrían ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento con esteroides, el riesgo de recidivas posteriores y/o
aconsejar la indicación precoz de otras opciones de tratamiento en función de los niveles de RR sIL-2 y ABCB1 en
el momento del diagnóstico o de la evolución de éstos durante el seguimiento.
562
BIOMARCADORES EN LA GLOMERULOESCLEROSIS
FOCAL Y SEGMENTARIA
La expresión «glomeruloesclerosis focal y segmentaria» se
utiliza para definir una entidad que presenta un patrón de lesión definido en microscopía óptica, pero tiene múltiples posibles etiologías y patogenias62. La GFS se clasifica en primaria o secundaria en función de si se identifica o no una
etiología responsable de ella63. Distinguir entre formas primarias y secundarias tiene un interés terapéutico y pronóstico
trascendental, dado que sólo los enfermos con formas primarias que cursan con síndrome nefrótico y no son causadas por
mutaciones en proteínas podocitarias son candidatos a tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador64. En la actualidad, la diferenciación entre ambas se basa en el perfil clínico
y el examen ultraestructural renal mediante microscopía electrónica. Aunque no es un criterio infalible, como norma, se
considera que las formas primarias se caracterizan por presentar síndrome nefrótico y borramiento generalizado de los
pies podocitarios en la microscopía electrónica. En las formas secundarias, puede observarse proteinuria de rango nefrótico, pero es inhabitual la presencia de síndrome nefrótico
y el examen de microscopía electrónica permite demostrar
que el borramiento de los pies podocitarios tiene una distribución focal y segmentaria en lugar de difusa65.
Los mecanismos patogénicos que causan lesión irreversible
de los podocitos son poco conocidos tanto en las formas secundarias como en las primarias y, dentro de estas últimas, es
altamente probable que no haya un mecanismo patogénico
único común a todas ellas.
En los últimos años, la biología molecular ha permitido describir un número creciente de mutaciones que afectan a proteínas estructurales del podocito o proteínas integrantes del
diafragma de filtración que pueden causar lesiones de
GFS66,67. En la mayor parte de los casos, se trata de GFS que
se inician en la infancia o en la adolescencia, habitualmente
asociada a antecedentes familiares con diversos patrones de
herencia y, en algunos casos, a síndromes extrarrenales que
permiten tener la sospecha diagnóstica de que la lesión estructural renal se debe a la mutación de una proteína podocitaria. Sin embargo, aunque es un hecho infrecuente, hay evidencia de mutaciones esporádicas, sin historia familiar ni
clínica extrarrenal asociada, en enfermos GFS que se inicia
en edad adulta67. Estos datos indican que, aunque de manera
muy inhabitual, algunas formas previamente consideradas
primarias podrían ser debidas a mutaciones en proteínas podocitarias.
El hecho de que algunos enfermos con GFS primaria respondan a tratamiento con corticosteroides y/o inmunosupresores64,65 ha llevado a pensar que, en determinados casos, la patogenia puede estar relacionada con la activación de la
respuesta inflamatoria y/o inmune, pero no se ha podido demostrar la existencia de fenómenos de autoinmunidad ni de
Nefrologia 2012;32(5):558-72
11396
21/9/12
13:54
Página 563
revisiones cortas
Tabla 1. Listado de las características y potencial utilidad de los principales biomarcadores propuestos para el estudio del
síndrome nefrótico
Biomarcador
CD80 (B7.1)
Nefropatía
NCM
Sustrato
Orina
biopsia renal
NCM
Plasma/linfocitos
Hemopexina
RR sIL-2
ABCB1 Glicoproteína-P
NCM
NCM/GFS
NCM/GFS
Suero/orina
Suero
Linfocitos
suPAR
Anticuerpos anti-PLA2R
GFS
NM
Suero
Suero
Anticuerpos anti-AR
Anticuerpos anti-SOD2
µ2-microglob
NAG
NM
NM
NM
NM
Suero
Suero
Orina
Orina
IL-13
Técnica
ELISA
Utilidad
Refs.
Actividad
20, 21
Diagnóstico diferencial
entre NCM y GFS
ELISA
Actividad
12, 25-27
Citometría
Respuesta
de flujo
Recidivas
ELISA
Actividad
40
ELISA
Actividad
44-52
PCR
Predicción
52, 59-61
respuesta
a esteroides
ELISA
Diagnóstico
73
Bioensayo IF
Diagnóstico
96, 101-104,
Actividad
106-108
?
?
109
?
?
109
ELISA
Pronóstico
126, 129
ELISA
Pronóstico
128, 129
AR: aldosa-reductasa; GFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; IF: inmunofluorescencia; IL-13: interleuquina 13; NCM: nefropatía por
cambios mínimos; NAG: N-acetil-glucosaminidasa; NM: nefropatía membranosa; PCR: reacción en cadena de polimerasa; PLA2R: receptor
tipo M de la fosfolipasa A2; RR sIL-2: forma soluble del receptor de membrana de interleuquina 2; SOD2: superóxido-dismutasa 2;
suPAR: receptor soluble de uroquinasa.
disregulaciones de la respuesta inmunitaria con significado
patogénico. La ausencia de depósitos inmunes en las biopsias, la evidencia de recidivas tras el trasplante renal que responden al tratamiento con plasmaféresis, inmunoadsorción o
lipidoaféresis68-70 y la evidencia de transmisión del síndrome
nefrótico de madre con GFS al recién nacido71 han aportado
una base racional para generar la hipótesis sobre la existencia de un factor circulante o factor de permeabilidad (FP), capaz de lesionar el podocito27-29. La existencia de este factor (o
factores) fue puramente especulativa hasta que se demostró
que el plasma de algunos enfermos con GFS podía causar alteraciones en la permeabilidad a proteínas en glomérulos in
vitro72. Desde entonces, el carácter patogénico del FP todavía
no ha podido ser demostrado de forma indiscutible en los pacientes con formas primarias de GFS. En los casos en los que
se ha identificado alguna molécula con características de FP,
su presencia no se ha podido asociar de manera convincente
ni con la respuesta al tratamiento ni con la recurrencia después del trasplante renal.
Niveles circulantes del receptor soluble de la
uroquinasa
En fecha muy reciente se ha producido un avance potencialmente relevante al describirse que el nivel sérico del receptor
Nefrologia 2012;32(5):558-72
soluble de uroquinasa (suPAR) está elevado en pacientes con
GSF primaria, pero no en pacientes con otras enfermedades
glomerulares73. El receptor de uroquinasa (uPAR) es un glicofosfatidilinositol capaz de transmitir señales intracelulares
a través de su unión con integrinas de membrana74,75. Su función no es conocida, pero en modelos experimentales se ha
demostrado que la inducción de señalización a través de
uPAR en los podocitos causa fusión podocitaria y proteinuria
a través de un mecanismo que depende de la activación de la
alfaV beta3 integrina76. Por razones desconocidas, uPAR puede ser liberado de la membrana plasmática como forma soluble (suPAR)74,75. El suPAR tiene un peso molecular que oscila
entre 20 y 50 kDa, similar al tamaño previsto para el hipotético FP descrito en algunos estudios77. En condiciones normales, sus concentraciones son bajas pero pueden estar elevadas
en algunas neoplasias malignas, así como en individuos infectados por virus de la inmunodeficiencia humana78,79. Los
datos disponibles indican que aproximadamente dos terceras
partes de los enfermos con GFS primaria presentan niveles
elevados de suPAR. En enfermos con GFS que reciben un
trasplante renal, la presencia de un nivel elevado de suPAR
previo al trasplante parece aumentar el riesgo de recidiva de
la enfermedad en el riñón trasplantado y hay evidencia preliminar de que el tratamiento con plasmaféresis puede reducir
significativamente los niveles e inducir la remisión73. A nivel
experimental, se han podido inducir lesiones de GFS en rato563
11396
21/9/12
13:54
Página 564
revisiones cortas
nes transgénicos que hiperexpresan suPAR73. Resultados experimentales del mismo grupo que ha descrito el aumento en
los niveles circulantes de suPAR en enfermos con GFS primaria indican que suPAR podría ejercer su efecto mediante
su unión a la β3 integrina podocitaria, una de las principales
proteínas que sirve para anclar los podocitos a la membrana
basal glomerular. La unión suPAR-β3 integrina causaría la
activación del podocito y originaría cambios en su estructura
y su función que alterarían la permeabilidad de la barrera de
filtración glomerular. Aunque la identificación de la relación
entre el incremento en los niveles de suPAR y la GFS es de
gran trascendencia, ya que es la primera vez en la que es posible establecer una vinculación aparentemente consistente
entre un factor circulante y la inducción de lesión podocitaria, todavía no se conoce qué células lo liberan a la circulación, qué factores regulan su síntesis ni cuáles son los motivos por los que los niveles de suPAR aumentan en un
momento determinado y causan síndrome nefrótico. Por otra
parte, debe destacarse que un alto porcentaje de enfermos con
GFS no presentan niveles de suPAR circulante elevados. Se
ha sugerido que en estos casos la lesión podocitaria podría
producirse por señalización a través de uPAR local; sin embargo, también es posible que sea causada por mecanismos
patogénicos no relacionados con esta vía. Por estas razones,
para conocer cuál es el valor clínico de suPAR como posible
biomarcador de GFS, es necesario realizar estudios con mayor número de enfermos y seguimiento prospectivo, para determinar qué niveles tienen valor diagnóstico y si la presencia de niveles elevados de suPAR guarda alguna relación con
la presentación clínica, la respuesta al tratamiento o el pronóstico de la enfermedad. En caso de confirmarse, esta hipótesis abriría un nuevo camino para el estudio y tal vez para la
orientación terapéutica de los enfermos con GFS, a la vez que
supondría una nueva diana terapéutica ante la posibilidad de
investigar intervenciones capaces de reducir los niveles de suPAR o de bloquear la unión suPAR-β3 integrina.
presentan corticorresistencia, bien al inicio, bien durante el
curso evolutivo de la enfermedad. Esta ausencia de paralelismo estricto entre la presentación clínica o la lesión histológica y la respuesta al tratamiento ha motivado la realización de múltiples estudios orientados a buscar nuevos
parámetros que permitan identificar a los enfermos, en función de su respuesta a los esteroides, desde el momento del
diagnóstico. En la actualidad no hay ningún biomarcador
que permita esta diferenciación, pero recientemente se han
descrito algunos posibles candidatos. A nivel histológico,
se ha descrito que el aumento en la expresión podocitaria
de CD8019,20 y la reducción en la expresión de α-distroglicanos80,81 permitiría diferenciar la NCM de la GFS, pero no
se ha descrito que un determinado perfil se asocie con respuesta a esteroides. Los niveles urinarios de CD8020 y de
TGF-β82 han sido también propuestos como candidatos para
diferenciar entre ambas entidades, pero tampoco se ha demostrado que se asocien con la respuesta al tratamiento.
Además de la ya comentada relación entre expresión de
ABCB1/glicoproteína-P y corticorresistencia52, se ha descrito una posible relación entre determinados polimorfismos en los genes que codifican la síntesis de IL-6, IL-4 y
TNF-α y la respuesta a esteroides en niños con síndrome
nefrótico idiopático83. Se han descrito, asimismo, perfiles
proteómicos urinarios que serían distintos en función de la
respuesta a esteroides, pero éstos todavía no se han evaluado en estudios clínicos84,85. En un estudio muy reciente86 se
ha descrito la presencia de un fragmento de 13,8 KD de la
α 1-B glicoproteína en la orina en el 36% de los enfermos
corticorresistentes y en ninguno de los enfermos corticosensibles. La presencia de este fragmento de 1-B glicoproteína, sin embargo, se asocia a un menor filtrado glomerular y, por tanto, podría justificar la ausencia de respuesta
por ser indicador de lesiones en estadios más avanzados.
Estos datos, aunque de gran interés, deben ser confirmados
en estudios clínicos más amplios.
Biomarcadores, diagnóstico diferencial entre
nefropatía por cambios mínimos y
glomeruloesclerosis focal y segmentaria y
predicción de la respuesta al tratamiento con
esteroides
BIOMARCADORES EN LA NEFROPATÍA
MEMBRANOSA
En el síndrome nefrótico idiopático causado por NCM o
GFS la respuesta a esteroides ha sido identificada como la
principal variable pronóstica a largo plazo, incluso independientemente del sustrato histológico, tanto en edad pediátrica como en adultos64,65. Si bien es cierto que la corticorresistencia se asocia con mayor frecuencia a patrón
histológico de GFS, una parte de los enfermos con esta dolencia renal responde a esteroides o a otros inmunosupresores y la respuesta al tratamiento mejora significativamente su pronóstico64. Por otro lado, aunque la mayor parte de
los enfermos con NCM responden a esteroides, hay enfermos con lesiones histológicas inequívocas de NCM que
564
Nuevos autoanticuerpos en la nefropatía
membranosa primaria. Valor diagnóstico, relación
con la actividad clínica y con la respuesta al
tratamiento
La NM es la primera causa de síndrome nefrótico idiopático
en el adulto. Su base fisiopatológica consiste en la formación
de depósitos inmunes en el espacio subepitelial, entre la lámina rara externa de la membrana basal glomerular y el podocito. La evidencia disponible indica que los depósitos se
forman in situ en la cara basal de los procesos podocitarios,
y posteriormente se desprenden y se fijan en el borde externo
de la membrana basal glomerular87,88. La estructuración del
modelo patogénico actualmente aceptado para la NM se ha
fundamentado en su gran similitud con el modelo de nefritis
Nefrologia 2012;32(5):558-72
11396
21/9/12
13:54
Página 565
experimental de Heymann89-92. Los hallazgos de la nefritis de
Heymann nunca han podido ser reproducidos en el ser humano93,94, pero las evidencias aportadas por este modelo fueron
la base para la realización de estudios con el objetivo de identificar el antígeno o los antígenos implicados en la patogenia
de la NM humana.
Hasta hace poco, la única evidencia que relacionaba la presencia de un autoanticuerpo dirigido contra un antígeno podocitario con la aparición de síndrome nefrótico era la NM
neonatal que aparece en hijos de madres con déficit de un antígeno podocitario denominado endopeptidasa neutra
(NEP)95. Cuando éstas han sido inmunizadas contra dicho antígeno en embarazos previos, en nuevos embarazos los anticuerpos anti-NEP presentes en la sangre materna pasan a la
circulación fetal a través de la barrera placentaria y, tras el
anclaje con el antígeno presente en los podocitos del feto, forman inmunocomplejos y causan proteinuria.
Muy recientemente, utilizando homogeneizado de tejido renal sano y enfrentándolo a anticuerpos presentes en el suero
de enfermos con NM primaria mediante técnicas de westernblot, seguidas de aislamiento e identificación del antígeno, se
ha identificado el receptor tipo M de la fosfolipasa A2
(PLA2R) como primer antígeno podocitario diana de respuesta autoinmune en la NM primaria96.
El PLA2R presenta una organización estructural similar al
receptor de manosa de los macrófagos y forma parte de un
grupo de receptores de membrana que pertenece a la superfamilia de lectinas tipo C. El receptor humano fue originalmente clonado a partir de tejido renal, donde tiene un
alto nivel de expresión a nivel de los podocitos97. Presenta
un dominio extracelular grande, formado por la región N
terminal rico en cisteína, un dominio tipo II fibronectina y
una región de 8-10 AA de reconocimiento de carbohidratos distintos. Se considera que PLA2R transmite señales
intracelulares tras su unión a una o varias de las fosfolipasas A2 solubles97-99. En modelos experimentales100, se ha demostrado que desempeña un papel importante en el shock
endotóxico inducido por LPS, ya que los ratones que carecen del receptor tienen mayor resistencia a la acción de
LPS. En el ser humano, su función no es conocida. La presencia de anticuerpos anti-PLA2R se considera específica
de la NM primaria. Los datos de los estudios publicados
hasta la fecha (tabla 2) indican que entre el 60 y el 70%
de enfermos con NM primaria presentan niveles elevados de
dichos anticuerpos96,101-103.
Se ha descrito una clara correlación entre el título de anticuerpos (especialmente IgG4) y la actividad clínica de la
enfermedad102,103 y se ha demostrado que el tratamiento con
rituximab es capaz de reducir el título de anticuerpos,
de forma paralela a la reducción en la excreción urinaria de
proteínas104. Por otra parte, se ha identificado la presencia
de depósitos de inmunocomplejos que contienen anticuerNefrologia 2012;32(5):558-72
revisiones cortas
pos anti-PLA2R en la vertiente externa de la membrana basal glomerular, mediante estudios de inmunofluorescencia,
incluso en enfermos en los que el nivel circulante de anticuerpos es negativo, lo que indicaría que un título de anticuerpos negativo (al menos con las técnicas disponibles en
la actualidad) no permitiría excluir el diagnóstico de
NM 105. En enfermos trasplantados renales, la presencia
de anticuerpos anti-PLA2R podría ser también de gran utilidad para diferenciar entre la recidiva de NM y la NM de
novo postrasplante106. El papel de los anticuerpos antiPLA2R en la patogénesis de la NM es desconocido. Se ha
sugerido que la lesión podría producirse tras la formación
de inmunocomplejos (anticuerpo/receptor) y la activación
de complemento96. Se ha descrito susceptibilidad genética
ligada a un alelo HLA-DQA1 localizado en 6p21107, de manera que los individuos homozigotos tendrían predisposición para la producción de anticuerpos no sólo frente al
PLA2R, sino también frente a otros antígenos.
También se ha descrito una asociación entre determinados
polimorfismos del PLA2R y riesgo de NM y, en el mismo
estudio, se han descrito tanto haplotipos protectores como
de riesgo para presentar la enfermedad pero no relacionados con el pronóstico108. El hecho de que los RR de PLA2
se hallen también presentes en otros lugares como pulmón
o leucocitos indica que debe de haber otras variables locales que expliquen que el cuadro clínico se limite a la afección renal. Se ha identificado una forma soluble de PLA2R
que se produce por splicing alternativo y que se supone que
tendría funciones de regulación de la cantidad de fosfolipasa A2 libre circulante. Sin embargo, no se ha podido demostrar la existencia de niveles elevados de inmunocomplejos
que contengan la forma soluble del receptor en enfermos
con NM96, lo que se ha interpretado como una prueba a favor de la formación de inmunocomplejos in situ. La ausencia de anticuerpos frente a la forma soluble del receptor,
cuyo peso molecular y estructura es distinta al receptor de
membrana, coincide con la evidencia de que la inmunogenidad de la proteína requiere de la preservación de determinantes antigénicos conformacionales que sólo se hallan presentes en su estructura como proteína de membrana96. El
hallazgo de anticuerpos de tipo IgG dirigidos contra el
PLA2R en un elevado porcentaje de enfermos con NM primaria ha permitido desarrollar técnicas para medir sus niveles circulantes y tinciones específicas para detectar su
presencia en las biopsias renales. Ambos procedimientos
han supuesto un avance clínico de gran relevancia en el
diagnóstico y seguimiento de los enfermos con NM, con
potencialidad para facilitar la identificación de los enfermos con formas primarias o para proporcionar información
sobre la actividad de la enfermedad y, de esta manera,
orientar las decisiones terapéuticas. Aunque el valor diagnóstico, a la vista de los datos publicados, parece incuestionable, es necesario seguir ampliando el número de estudios para definir con claridad cuál es su valor pronóstico y
su potencial utilidad como indicador precoz de recidiva.
565
11396
21/9/12
13:54
Página 566
revisiones cortas
Tabla 2. Resumen de los resultados de los estudios clínicos y tipos de autoanticuerpos descritos para el estudio de la
nefropatía membranosa
Autor
Beck
Hofstra
Debiec
Hoxha
Ref.
96
102
105
103
N
37
18
42
100
Ag.
PLA2R
PLA2R
PLA2R
PLA2R
Técnica
WB
WB
WB/IF
IF
+%
70
78
57
52
Beck
104
35
PLA2R
WB
71
Prunotto
Prunotto
Debiec
109
109
110
24
24
50
AR
SOD
ACB
DB
DB
ELISA WB
25
50
17
Correlación clínica
Seguimiento
No
No
Proteinuria y creatinina basal
Sí
No
No
Débil con proteinuria
En 5 de los 100
enfermos
Con proteinuria y
Sí
respuesta a tratamiento
No hay datos
No
No hay datos
No
Sí
Sí
ACB: albúmina catiónica bovina; AR: aldosa reductasa; DB: dot blot; IF: inmunofluorescencia; PLA2R: receptor tipo M de la fosfolipasa
A2; SOD: superóxido-dismutasa 2; WB: western-blot.
La identificación en el hombre de un antígeno propio de la
membrana del podocito contra el que actúan in situ anticuerpos tipo IgG indica que probablemente hay más antígenos locales implicados. Poco tiempo después de la identificación del PLA2R como diana de respuesta autoinmune,
se han identificado dos nuevos autoanticuerpos frente a antígenos podocitarios, la aldosa-reductasa y la manganeso
superóxido-dismutasa 2 (SOD2), que colocalizan con los
depósitos de IgG y complemento y son selectivamente reconocidos por la IgG4 eluida del parénquima renal109. Estos anticuerpos parecen también específicos de la NM primaria, ya que no han podido ser demostrados en enfermos
con formas secundarias ni en otras enfermedades renales.
Su prevalencia no ha sido determinada en estudios clínicos
y, hasta el momento, no se ha podido demostrar una vinculación etiopatogénica clara. Los estudios ultraestructurales
localizan sus respectivos antígenos en el citoplasma de los
podocitos y en los procesos podocitarios, y los datos disponibles indican que ambos antígenos son neoexpresados
por parte de los podocitos, ya que, en el riñón sano, se localizan exclusivamente a nivel tubular. En el caso de la
SOD2, hay datos in vitro que relacionan su expresión podocitaria con estrés oxidativo. El hecho de ser reconocidos
por IgG4 los suma a la lista de nuevos antígenos identificados como posible diana de una respuesta autoinmune en
la NM primaria. Sin embargo, no se conoce cuál es el factor que desencadena la neoexpresión antigénica ni cuál es
la secuencia temporal de los hechos, de manera que, en la
actualidad, no es posible determinar si la respuesta autoinmune observada es el desencadenante primario de la enfermedad o, de manera similar a lo que ocurre en otros procesos inflamatorios, es simplemente una consecuencia de una
lesión del podocito causada por otros agentes de origen inmunológico o no, frente a la cual se desencadena una respuesta autoinmunitaria, de forma secundaria.
566
Los antígenos de origen extrarrenal son los responsables de
la mayor parte de los casos de NM secundaria. Se considera
que estos antígenos desencadenan la respuesta inmune tras su
depósito a nivel extramembranoso, conducidos a través de la
circulación y atravesando la membrana basal glomerular. Su
origen puede ser múltiple, principalmente en relación con
procesos autoinmunes sistémicos, infecciosos, neoplásicos o
tras exposición a determinados fármacos y a antígenos alimentarios. Recientemente, se han descrito casos de NM en
los que la lesión renal se produciría como consecuencia del
depósito de inmunocomplejos formados por albúmina bovina e IgG antialbúmina bovina110.
Tinción para C4d en la biopsia renal
Aunque no se trata de un biomarcador circulante, en determinadas circunstancias el estudio de la vía de activación del
complemento en las biopsias renales puede tener utilidad
diagnóstica en el síndrome nefrótico causado por NM. La
presencia de C4d en biopsias renales se considera una evidencia de la activación del complemento a través de la vía
clásica o de la vía de las lectinas, pero no de la vía alternativa111. La utilidad de la tinción de C4d es ampliamente reconocida en el estudio de la patología del riñón trasplantado y,
más recientemente, se ha extendido al estudio de las nefropatías primarias. La presencia de depósitos de C4d en biopsias
de NM se conoce desde hace años112, pero no se ha evaluado
su potencial aplicabilidad clínica hasta hace poco tiempo. En
la NM que aparece en riñón nativo, el diagnóstico anatomopatológico no suele generar dudas debido al aspecto característico de la microscopía óptica, de la inmunofluorescencia y
de la microscopía electrónica. Recientemente, se ha descrito
la posibilidad de realizar tinción para C4d mediante técnicas
de inmunohistoquimia en material parafinado113,114. En casos
Nefrologia 2012;32(5):558-72
11396
21/9/12
13:54
Página 567
concretos en los que no se dispone de material suficiente para
técnicas de inmunofluorescencia o de microscopía electrónica, la evidencia de tinción positiva para C4d en los capilares
glomerulares puede ser útil para diferenciar la NM de la
NCM y de la GFS cuando los datos de la microscopía óptica no son concluyentes. Por otra parte, en un estudio muy
reciente, se ha descrito que en enfermos con NM que reciben un trasplante renal la positividad para C4d en capilares
glomerulares en biopsias postrasplante puede ser un signo
de recidiva de la nefropatía primaria que antecede a los
cambios morfológicos característicos de la enfermedad y,
en consecuencia, podría permitir el diagnóstico y tratamiento precoz115.
Proteinuria tubular como guía para la indicación de
tratamiento inmunosupresor en la nefropatía
membranosa
Tanto los criterios de indicación como el momento de inicio
del tratamiento inmunosupresor en enfermos con NM primaria siguen siendo tema de debate, debido a la evidencia de
que aproximadamente un 30-40% de los enfermos pueden
presentar remisión espontánea, mientras que un porcentaje
similar, si no recibe tratamiento, evoluciona hacia la insuficiencia renal116-119. Las variables clínicas de mal pronóstico
han sido claramente identificadas, y la evolución espontánea, tanto en un sentido como en otro, suele ser evidente en
los primeros 2 o 3 años de seguimiento. En las guías clínicas120, habitualmente se aconseja un período de espera bajo
tratamiento conservador, incluyendo bloqueantes de angiotensina II, antes de indicar tratamiento inmunosupresor. Por
consenso, se suele recomendar que la duración mínima de
este período sea de 6 meses, pero la duración debe individualizarse en cada caso en función del número de factores
de mal pronóstico presentes.
Sin embargo, la evidencia en la que se basan estas recomendaciones no es suficientemente sólida como para que no haya
autores que la cuestionen y argumenten que, incluso considerando los períodos de observación recomendados en las
guías, hay riesgo de exponer a muchos pacientes innecesariamente a la toxicidad de los inmunosupresores119. Estos grupos
plantean limitar el tratamiento inmunosupresor a los pacientes con mayor riesgo de sufrir insuficiencia renal progresiva116,121. Aunque se ha demostrado que esta estrategia es posible con altas tasas de supervivencia renal121,122, la dificultad
está en consensuar cuál es el mejor parámetro para identificar a los pacientes de alto riesgo.
Los defensores de la restricción terapéutica, inicialmente,
consideraron que la evidencia de deterioro de la función renal era el marcador más específico para indicar tratamiento116,123,124. Sin embargo, el aplazamiento del inicio del tratamiento hasta la evidencia de deterioro de la función renal116,121
puede favorecer la progresión de las lesiones renales hacia la
Nefrologia 2012;32(5):558-72
revisiones cortas
fibrosis, limitar la eficacia del tratamiento, causar respuestas
incompletas o insuficiencia renal residual. En este contexto,
se ha justificado buscar marcadores subrogados que permitan
la predicción del pronóstico en fase temprana de la enfermedad y orienten la decisión terapéutica, antes de que haya deterioro de la función renal. La mayor parte de los datos disponibles al respecto se centran en analizar la capacidad de los
niveles urinarios de proteinuria tubular como marcador subrogado precoz del deterioro de función renal125-129. Branten et
al.126 analizaron la validez y la precisión de la excreción urinaria de beta-2 microglobulina (β2m) e IgG como predictores de la aparición de insuficiencia renal, definida por un ascenso en la creatinina superior al 50% o una creatinina sérica
superior a 1,5 mg/dl, en una cohorte de enfermos con NM y
función renal basal normal. Los enfermos recibieron tratamiento inmunosupresor sólo cuando hubo evidencia de empeoramiento de la función renal. El 44% de los enfermos presentó deterioro de la función renal, cifra que coincide con la
publicada en estudios previos sobre evolución espontánea de
enfermos no tratados. En todos los casos, el empeoramiento
se produjo durante los primeros 36 meses de seguimiento. Un
nivel de excreción urinaria de β2m > 0,5µg/min e IgG > 250
mg/24 h se asoció a riesgo de progresión con igual sensibilidad y con mayor especificidad y valor predictivo positivo que
la proteinuria, por lo que los autores proponen que la medición de dichos parámetros podría ser de ayuda para decidir
iniciar o no tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, el valor de estos datos en la práctica clínica es muy difícil de precisar, ya que no se realizó un análisis multivariado para identificar los predictores independientes de progresión, ni se
describe la variabilidad de los niveles urinarios de β2m e IgG
cuando se miden en un mismo enfermo a lo largo del tiempo.
Por otra parte, de acuerdo con los datos del estudio, basar la
decisión terapéutica en los niveles de β2m o IgG implicaría
no tratar al 10% de los enfermos en los que finalmente se deteriora la función renal.
Se ha sugerido que los niveles urinarios de α 1-microglobulina
y de otras proteínas de bajo peso molecular podrían tener un valor predictivo similar127, pero ninguna de ellas ha sido validada
en estudios clínicos independientes. La medición de β2m plantea problemas en la práctica clínica diaria porque sólo puede realizarse si el pH urinario es superior a 6, ya que en orina ácida
se degrada. Por ello, se han analizado otras proteínas tubulares
de comportamiento más estable. Se ha descrito una buena relación entre la excreción urinaria de ß-N-acetil glucosaminidasa
(NAG), cuyo nivel no depende del pH urinario, y el pronóstico
en enfermos con NM128, y en un estudio reciente129, en el que se
compara el valor predictivo de β2m con el de NAG, se concluye que, aunque ambas pueden ser útiles en la predicción del pronóstico, β2m es más precisa. En dicho estudio, en el análisis
multivariado, la excreción urinaria de β2m fue el mejor predictor independiente de deterioro de función renal.
En conjunto, aunque carecen de validación externa, estos
datos sugieren que los niveles urinarios de β2m y NAG po567
11396
21/9/12
13:54
Página 568
revisiones cortas
drían ser útiles para el seguimiento de los enfermos durante la fase de observación previa a la decisión terapéutica.
La presencia de unos niveles de β2m o NAG elevados se
asociaría a mal pronóstico y podría ser una variable a considerar para tomar la decisión de iniciar tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, la ausencia de datos sobre la variabilidad de los niveles de β2m y NAG, cuando se miden
en un mismo individuo a lo largo del tiempo, junto a la evidencia de que aproximadamente el 15% de los enfermos
con niveles de β2m bajos presentan deterioro de la función
renal, y casi un 20% de los enfermos con niveles de β2m
elevados pueden entrar en remisión espontánea, dificultan
definir la utilidad clínica real de estos parámetros. Por otra
parte, considerando el filtrado glomerular basal de los enfermos (71 ± 23 ml/min/1,73 m2), es obvio que en dicho estudio se incluyó a enfermos que presentaban función renal
basal reducida. Este hecho dificulta la valoración de la capacidad de β2m y NAG para predecir la evolución de la
función renal antes de que ésta se deteriore –puesto que en
algunos casos ya lo ha hecho– y también dificulta la extrapolación de los datos del estudio a los enfermos con función renal normal. Además, la presencia de enfermos con
función renal basal reducida puede tener gran importancia
a la hora de interpretar los predictores independientes de la
evolución de la función renal descritos, ya que tanto β2m
como NAG, en la medida en que reflejan extensión de las
lesiones tubulointersticiales130, pueden ser indicadores de la
presencia de lesiones renales más avanzadas. Por ello, es
probable que los enfermos con niveles más elevados de
β2m y NAG tuvieran también menor filtrado glomerular
inicial y, en consecuencia, menor probabilidad de remisión
espontánea o de respuesta al tratamiento.
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
CONCEPTOS CLAVE
1. La medición del nivel urinario y/o el estudio de
la expresión podocitaria de CD80 podría tener
utilidad tanto para el diagnóstico no invasivo
de NCM como para el diagnóstico diferencial
entre NCM y GFS.
2. En enfermos con NCM, durante el brote, se ha
identificado una isoforma de Hx circulante con
actividad proteasa incrementada, pero no se
conoce cuál es el significado clínico de este
dato.
3. Los niveles circulantes de RR sIL-2 están
elevados durante el brote en la NCM, pero son
necesarios más estudios para analizar si su
determinación aporta valor añadido en el
diagnóstico o pronóstico en NCM en relación
con los estudios convencionales.
4. La cuantificación de la expresión de ABCB1glicoproteína-P en linfocitos podría ser útil
para predecir la respuesta al tratamiento con
esteroides, el riesgo de recidivas posteriores
y/o aconsejar la indicación precoz de otras
opciones de tratamiento.
5. Determinar el valor clínico de suPAR como
posible biomarcador de GFS requiere realizar
568
más estudios para determinar qué niveles
tienen valor diagnóstico y si la presencia de
niveles elevados de suPAR tiene alguna
relación con la presentación clínica, la
respuesta al tratamiento o el pronóstico de la
enfermedad.
6. La presencia de niveles elevados de
anticuerpos
anti-PLA2R
tiene
alta
especificidad para el diagnóstico de NM
primaria, sus niveles se relacionan con la
actividad clínica de la enfermedad y, en
enfermos trasplantados, pueden ser útiles
para diferenciar entre recidiva de NM y NM
de novo.
7. En el momento actual, se desconoce el
significado clínico de la presencia de
autoanticuerpos circulantes frente a aldosareductasa y manganeso superóxido-dismutasa
2 en la NM.
8. En enfermos con NM y función renal normal,
un nivel elevado de β2m y NAG en la orina,
durante el período de seguimiento inicial
tras el diagnóstico, podría ser útil para
tomar la decisión de iniciar tratamiento
inmunosupresor.
Nefrologia 2012;32(5):558-72
11396
21/9/12
13:54
Página 569
revisiones cortas
1. Rivera F, Alcázar R, Egido J, Peces R, Pérez-García R, Praga M, et al.
Síndrome nefrótico. In: Rodríguez Pérez JC, Orte Martínez LM
(eds.). Normas de Actuación Clínica en Nefrología. Madrid:
Harcourt Brace de España; 1998. p. 19-28.
2. Alcázar R, Egido J. Síndrome nefrótico. Fisiopatología y tratamiento
general. In: Hernando L (ed.). Nefrología Clínica. 2.ª ed. Madrid:
Panamericana; 2004. p. 277-289.
3. Koomans HA. Patophysiology of oedema in idiopathic nephritic
syndrome. Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 6:vi30-2.
4. International Study of Kidney Disease in Children. The primary
nephrotic syndrome in children. Identification of patients with
minimal change nephrotic syndrome from initial response to
prednisone. J Pediatr 1981;98:561-4.
5. Adu A. The nephrotic syndrome: does renal biopsy affect
management? Nephrol Dial Transplant 1996;11:12-4.
6. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell
function. Lancet 1974;ii:556-60.
7. Grimbert P, Audard V, Remy P, Lang P, Sahali D. Recent approaches
to the pathogenesis of minimal-change nephritic syndrome.
Nephrol Dial Transplant 2003;18:245-8.
8. Mathieson PW. Immune disregulation in minimal change
nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 6:vi26-vi29.
9. Brenchley PE. Vascular permeability factors in steroid-sensitive
nephrotic syndrome and focal segmental glomeruloesclerosis.
Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 6:vi21-vi25.
10. Boner G, Cox AJ, Kelly DJ, Tobar A, Bernheim J, Langham RG, et al.
Does vascular endothelial growth factor (VEGF) play a role in the
pathogenesis of minimal change disease? Nephrol Dial Transplant
2003;18:2293-99.
11. Musante L, Candiano G, Zennaro C, Bruschi M, Carraro M, Artero
M, et al. Humoral permeability factors in the nephrotic syndrome: a
compendium and prospectus. J Nephrol 2001;14 Suppl 4:S48-50.
12. Yap HK, Cheung W, Murugasu B, Sim SK, Seah CC, Jordan SC. Th1
and Th2 cytokine mRNA profiles in childhood nephrotic syndrome:
Evidence for increased IL-13 mRNA expression in relapse. J Am Soc
Nephrol 1999;10:529-37.
13. Koyama A, Fujisaki M, Kobayashi M, Igarashi M, Narita M. A
glomerular permeability factor produced by human T cell
hybridomas. Kidney Int 1991;40:453-60.
14. Hoxha E, Stahl RA, Harendza S. Rituximab in adult patients with
immunosuppressive-dependent minimal change disease. Clin
Nephrol 2011;76:151-8.
15. Reiser J, von Gersdorff G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L, et
al. Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic
syndrome. J Clin Invest 2004;113:1390-7.
16. Reiser J, Mundel P. Danger signaling by glomerular podocytes
defines a novel function of inducible B7-1 in the pathogenesis of
nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2004;15:2246-8.
17. Chambers CA, Allison JP. Costimulatory regulation of T cell
function. Curr Opin Cell Biol 1999;11:203-10.
18. Shimada M, Ishimoto T, Lee PY, Lanaspa MA, Rivard CJ, RoncalJimenez CA, et al. Toll-like receptor 3 ligands induce CD80
expression in human podocytes via an NF-{kappa}B-dependent
Nefrologia 2012;32(5):558-72
pathway. Nephrol Dial Transplant 2012;27:81-9.
19. Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG, et al.
Overexpression of interleukin-13 induces minimal-change-like
nephropathy in rats. J Am Soc Nephrol 2007;18:1476-85.
20. Garin EH, Diaz LN, Mu W, Wasserfall C, Araya C, Segal M, et al.
Urinary CD80 excretion increases in idiopathic minimal-change
disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:260-6.
21. Garin EH, Mu W, Arthur JM, Rivard CJ, Araya CE, Shimada M, et al.
Urinary CD80 is elevated in minimal change disease but not in focal
segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2010;78:296-302.
22. Kapp U, Yeh WC, Patterson B, Elia AJ, Kagi D, Ho A, et al.
Interleukin 13 is secreted by andstimulates the growth of Hodgkin
and Reed-Sternberg cells. J Exp Med 1999;189:1939-46.
23. Skinnider BF, Elia AJ, Gascoyne RD, Trumper LH, von Bonin F, Kapp
U, et al. Interleukin 13 and interleukin 13 receptor are frequently
expressed by Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin
lymphoma. Blood 2001;98:2877-8.
24. Skinnider BF, Kapp U, Mak TW. Interleukin 13: A growth factor in
Hodgkin lymphoma. Int Arch Allergy Immunol 2001;126:267-76.
25. Cheung W, Wei CL, Seah CC, Jordan SC, Yap HK. Atopy, serum IgE,
and interleukin-13 in steroid-responsive nephrotic syndrome.
Pediatr Nephrol 2004;19:627-32.
26. Chen SP, Cheung W, Heng CK, Jordan SC, Yap HK. Childhood
nephrotic syndrome in relapse is associated with down-regulation
of monocyte CD14 expression and lipopolysaccharide-induced
tumour necrosis factor-alpha production. Clin Exp Immunol
2003;134:111-9.
27. Wei CL, Cheung W, Heng CK, Arty N, Chong SS, Lee BW, et al.
Interleukin-13 genetic polymorphisms in Singapore Chinese
children correlate with long-term outcome of minimal-change
disease. Nephrol Dial Transplant 2005;20:728-34.
28. van den Berg JG, Aten J, Anwar Chand M, Claessen N, Dijkink L,
Wijdenes J, et al. Interleukin-4 and interleukin-13 act on glomerular
visceral epithelial cells. J Am Soc Nephrol 2000;11:413-22.
29. Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG, et al.
Overexpression of interleukin-13 induces minimal-change-like
nephropathy in rats. J Am Soc Nephrol 2007;18:1476-85.
30. Kimata H, Fujimoto M, Furusho K. Involvement of interleukin (IL)13, but not IL-4, in spontaneous IgE and IgG4 production in
nephrotic syndrome. Eur J Immunol 1995;25:1497-1501.
31. Kuzelova K, Mrhalova M, Hrkal Z. Kinetics of heme interaction with
heme-binding proteins: the effect of heme aggregation state.
Biochim Biophys Acta 1997;1336:497-501.
32. Vincent SH, Grady RW, Shaklai N, Snider JM, Muller-Eberhard U.
The influence of heme-binding proteins in hemecatalyzed
oxidations. Arch Biochem Biophys 1988;265:539-50.
33. Gutteridge JM. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers
of tissue damage. Clin Chem 1995;41:1819-28.
34. Immenschuh S, Nagae Y, Satoh H, Baumann H, Muller-Eberhard U.
The rat and human hemopexin genes contain an identical
interleukin-6 response element that is not a target of CAAT
enhancer-binding protein isoforms. J Biol Chem 1994;269:12654-61.
35. Immenschuh S, Song DX, Satoh H, Muller-Eberhard U. The type II
569
11396
21/9/12
13:54
Página 570
revisiones cortas
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
570
hemopexin interleukin-6 response element predominates the
transcriptional regulation of the hemopexin acute phase
responsiveness. Biochem Biophys Res Commun 1995;207:202-8.
Kapojos JJ, Poelstra K, Borghuis T, Banas B, Bakker WW. Regulation
of plasma hemopexin activity by stimulated endothelial or
mesangial cells. Nephron Physiol 2004;96:P1-10.
Kapojos JJ, van den Berg A, van Goor H, Te Loo MWM, Poelstra K,
Borghuis T, et al. Production of hemopexin by TNFa stimulated
human mesangium cells. Kidney Int 2003;63:1681-6.
Cheung PK, Stulp B, Immenschuh S, Borghuis T, BallerJF, Bakker WW. Is
100KF an isoform of hemopexin? Immunochemical characterization of
the vasoactive plasma factor 100 KF. J Am Soc Nephrol 1999;10:1700-8.
Cheung PK, Klok PA, Baller JF, Bakker WW. Induction of
experimental proteinuria in vivo following infusion of humanplasma
hemopexin. Kidney Int 2000;57:1512-20.
Bakker WW, Van Dael C, Pierik LJ, van Wijk JA, Nauta J, Borghuis T,
et al. Altered activity of plasma hemopexin in patients with minimal
change disease in relapse. Pediatr Nephrol 2005;20:1410-5.
Minami Y, Kono T, Miyazaki T, Taniguchi T. The IL-2 receptor
complex: its structure, function, and target genes. Annu Rev
Immunol 1993;11:245-68.
Rubin LA, Kurman CC, Fritz ME, Biddison WE, Boutin B, Yarchoan
R, et al. Soluble interleukin-2 receptors are released by activated
lymphocytes in vitro. J Immunol 1985;135:3172-7.
Rubin LA, Nelson DL. The soluble interleukin-2 receptor: biology,
function and clinical application. Ann Intern Med 1990;113:619-27.
Ohno I, Gomi H, Matsuda H, Nakano H, Matsumoto H, Kodama K,
et al. Soluble IL-2 receptor in patients with primary nephritic
syndrome. Nihon Jinzo Gakkai Shi 1991;33:483-9.
Mandreoli M, Beltrandi E, Casadei-Maldini M, Mancini R, Zucchelli A,
Zucchelli P. Lymphocyte release of soluble IL-2 receptors in patients
with minimal change nephropathy. Clin Nephrol 1992;37:177-82.
Bock GH, Ongkingco JR, Patterson LT, Ruley J, Schroepfer LR, Nelson
DL. Serum and urine soluble interleukin-2 receptor in idiopathic
nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 1993;7:523-8.
Hulton SA, Shah V, Byrne MR, Morgan G, Barratt TM, Dillon MJ.
Lymphocyte subpopulations, interleukin-2 and interleukin-2
receptor expression in childhood nephrotic syndrome. Pediatr
Nephrol 1994;8:135-9.
Chen HS, Wu MS, Yen TS, Chen WY. Soluble interleukin-2 receptor in
patients with glomerular diseases. Postgrad Med J. 1995;71:617-22.
Ayli MD, Duman N, Duranay M, Atefl K, Ayli M, Karatan O, et al.
Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in patients with
primary nephrotic syndrome. Nephron 1998;80:349-50.
Pogan A, Sancewicz-Pach K, Miezyński W. TNF-alpha and soluble
interleukin-2 receptor and glomerular sclerosis in primary nephrotic
syndrome in children. Wiad Lek 2005;58 Suppl 1:39-44.
Kemper MJ, Meyer-Jark T, Lilova M, Müller-Wiefel DE. Combined Tand B-cell activation in childhood steroid-sensitive nephrotic
syndrome. Clin Nephrol 2003;60:242-7.
Youssef DM, Elbehidy RM, Abdelhalim HS, Amr GE. Soluble
interleukine-2 receptor and MDR1 gene expression levels as
inflammatory biomarkers forprediction of steroid response in
children with nephrotic syndrome. Iran J Kidney Dis 2011;5:154-61.
Bradley G, Juranka PF, Ling V. Mechanism of multidrug resistance.
Biochim Biophys Acta 1988;948:87-128.
54. Meijer OC, de Lange EC, Breimer DD, de Boer AG,Workel JO, de
Kloet ER. Penetration of dexamethasone into brain glucocorticoid
targets is enhanced in mdr1A P-glycoprotein knockout mice.
Endocrinology 1998;139:1789-93.
55. Masters JR. Biochemical basis of resistance to chemotherapy.
Radiother Oncol 1990;19:297-305.
56. Webster JI, Carlstedt-Duke J. Involvement of multidrug resistance
proteins (MDR) in the modulation of glucocorticoid response. J
Steroid Biochem Mol Biol 2002;82:277-88.
57. Tsujimura S, Saito K, Nakayamada S, Nakano K, Tanaka Y. Clinical
relevance of the expression of P-glycoprotein on peripheral blood
lymphocytes to steroid resistance in patients with systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 2005;52:1676-83.
58. Maillefert JF, Maynadie M, Tebib JG, Aho S, Walker P, Chatard C,
et al. Expression of the multidrug resistance glycoprotein 170 in
the peripheral blood lymphocytes of rheumatoid arthritis patients.
The percentage of lymphocytes expressing glycoprotein 170 is
increased in patients treated with prednisolone. Br J Rheumatol
1996;35:430-5.
59. Wasilewska AM, Zoch-Zwierz WM, Pietruczuk M. Expression of Pglycoprotein in lymphocytes of children with nephrotic syndrome
treated with glucocorticoids. Eur J Pediatr 2006;165:839-44.
60. Wasilewska A, Zoch-Zwierz W, Pietruczuk M. Expression of
multidrug resistance P-glycoprotein on lymphocytes from nephrotic
children treated with cyclosporine A and ACE-inhibitor. Eur J Pediatr
2007;166:447-52.
61. Funaki S, Takahashi S, Wada N, Murakami H, Harada K. Multiple
drug-resistant gene 1 in children with steroid sensitive nephrotic
syndrome. Pediatr Int 2008;50:159-61.
62. Quereda C, Ballarín J. Síndrome nefrótico por glomerulosclerosis
focal segmentaria del adulto. Nefrologia 2007;27 (Supl 2):56-69.
63. Appel AS, D'Agati VD. Primary and secondary (non-genetic) causes
of focal and segmental glomerulosclerosis. In: Floege J, Johnson RJ,
Feehally J, (eds). Comprehensive clinical nephrology (4th ed.). St.
Louis: Elsevier Saunders; 2010. p. 228-40.
64. Meyrier A. Management of idiopathic nephrotic syndrome in
adults: minimal change disease and focal segmental
glomerulosclerosis. In: Molony DA, Craig JC, eds. Evidence-based
nephrology (4th ed.). Oxford: Wiley-Blackwell; 2009. p. 149-57.
65. Praga M. Tratamiento de la glomeruloesclerosis segmentaria y
focal. Nefrologia 2005;25:612-21.
66. Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria
syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med
2006;354:1387-401.
67. Santín S, Bullich G, Tazón-Vega B, García-Maset R, Giménez I, Silva
I, et al. Clinical utility of genetic testing in children and adults with
steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol
2011;6:1139-48.
68. Hickson LJ, Gera M, Amer H, Iqbal CW, Moore TB, Milliner DS, et
al. Kidney transplantation for primary focal segmental
glomerulosclerosis: outcomes and response to therapy for
recurrence. Transplantation 2009;87:1232-39.
69. Artero ML, Sharma R, Savin VJ, Vincenti F. Plasmapheresis reduces
proteinurianand serum capacity to injure glomeruli in patients with
recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 1994;23:57481.
Nefrologia 2012;32(5):558-72
11396
21/9/12
13:54
Página 571
70. Haas M, Godfrin Y, Oberbauer R, Yilmaz N, Borchhardt K, Regele H,
et al. Plasma immunadsorption treatment in patients with primary
focal and segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant
1998;13:2013-6.
71. Kemper MJ, Wolf G, Müller-Wiefel DE. Transmission of glomerular
permeability factor from a mother to her child. N Engl J Med
2001;344:386-7.
72. McCarthy ET, Sharma M, Savin VJ. Circulating permeability factors
in idiopathic nephrotic syndrome and focal segmental
glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2115-21.
73. Wei C, El Hindi S, Li J, Fornoni A, Goes N, Sageshima J, et al.
Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental
glomerulosclerosis. Nat Med 2011;17:952-60.
74. Blasi F, Carmeliet P. uPAR: a versatile signaling orchestrator. Nat Rev
Mol Cell Biol 2002;3:932-43.
75. Smith HW, Marshall CJ. Regulation of cell signaling by uPAR. Nat
Rev Mol Cell Biol 2010;11:23-36.
76. Wei C, Möller CC, Altintas MM, Li J, Schwarz K, Zacchigna S, et al.
Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor.
Nat Med 2008;14:55-63.
77. Sharma M, Sharma R, McCarthy ET, Savin VJ. “The FSGS factor”:
enrichment and in vivo effect of activity from focal segmental
glomerulosclerosis plasma. J Am Soc Nephrol 1999;10:552-61.
78. Sier CF, Stephens R, Bizik J, Mariani A, Bassan M, Pedersen N, et al.
The level of urokinase-type plasminogen activator receptor is
increased in serum of ovarian cancer patients. Cancer Res
1998;58:1843-9.
79. Sidenius N, Sier CF, Ullum H, Pedersen BK, Lepri AC, Blasi F, et al.
Serum level of soluble urokinase-type plasminogen activator
receptor is a strong and independent predictor of survival in human
immunodeficiency virus infection. Blood 2000;96:4091-5.
80. Regele HM, Fillipovic E, Langer B, Poczewki H, Kraxberger I, Bittner
RE, et al. Glomerular expression of dystroglycans is reduced in
minimal change nephrosis but not in focal segmental
glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 2000;11:403-12.
81. Giannico G, Yang H, Neilson EG, Fogo AB. Dystroglycan in the
diagnosis of FSGS. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1747-53.
82. Woroniecki RP, Shatat IF, Supe K, Du Z, Kaskel FJ. Urinary cytokines
and steroid responsiveness in idiopathic nephrotic syndrome of
childhood. Am J Nephrol 2008;28:83-90.
83. Tripathi G, Jafar T, Mandal K, Mahdi AA, Awasthi S, Sharma RK,
et al. Does cytokine gene polymorphism affect steroid responses
in idiopathic nephrotic syndrome? Indian J Med Sci
2008;62:383-91.
84. Woroniecki RP, Orlova TN, Mendelev N, Shatat IF, Hailpern SM,
Kaskel FJ, et al. Urinary proteome of steroid-sensitive and steroidresistant idiopathic nephrotic syndrome of childhood. Am J Nephrol
2006;26:258-67.
85. Traum AZ. Urine proteomic profiling to identify biomarkers of
steroidresistance in pediatric nephrotic syndrome. Expert Rev
Proteomics 2008;5:715-9.
86. Piyaphanee N, Ma Q, Kremen O, Czech K, Greis K, Mitsnefes M, et
al. Discovery and initial validation of α 1-B glycoprotein
fragmentation as a differential urinary biomarker in pediatric
steroid-resistant nephrotic syndrome. Proteomics Clin Appl
2011;5:334-42.
Nefrologia 2012;32(5):558-72
revisiones cortas
87. Kerjaschki D. Pathomechanisms and molecular basis of
membranous glomerulopathy. Lancet 2004;364:1194-6.
88. Ronco P, Debiec H. Molecular pathomechanisms of membranous
nephropathy: from Heymann nephritis to alloimmunization. J Am
Soc Nephrol 2005;16:1205-13.
89. Heymann W, Hackel DB, Harwood S, Wilson SG, Hunter JLP.
Production of nephrotic syndrome in rats by Freund’s adjuvants and
rat kidney suspensions. Proc Soc Exp Biol Med 1959;100:660-4.
90. Leung CC, Cheewatrakoolpong B, O'Mara T, Black M. Passive
Heymann nephritis induced by rabbit antiserum to membrane
antigens isolated from rat visceral yolk-sac microvilli. Am J Anat
1987;179:169-74.
91. Kerjaschki D, Farquhar MG. The pathogenic antigen of Heymann
nephritis is a membrane glycoprotein of the renal proximal tubule
brush border. Proc Natl Acad Sci U S A 1982;79:5557-61.
92. Farquhar MG, Saito A, Kerjaschki D, Orlando RA. The Heymann
nephritis antigenic complex: megalin (gp330) and RAP. J Am Soc
Nephrol 1995;6:35-47.
93. Collins AB, Andres GA, McCluskey RT. Lack of evidence for a role of
renal tubular antigen in human membranous glomerulonephritis.
Nephron 1981;27:297-301.
94. Whitworth JA, Leibowitz S, Kennedy MC, Cameron JS, Evans DJ,
Glassock RJ, et al. Absence of glomerular renal tubular epithelial
antigen in membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol
1976;5:159-62.
95. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman
A, et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral
endopeptidase antibodies. N Engl J Med 2002;346:2053-60.
96. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW,
Cummins TD, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target
antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med
2009;361:11-21.
97. Ancian P, Lambeau G, Mattéi MG, Lazdunski M. The human 180kDa receptor for secretory phospholipases A2. Molecular cloning,
identification of a secreted soluble form, expression, and
chromosomal localization. J Biol Chem 1995;270:8963-70.
98. Lambeau G, Ancian P, Nicolas JP, Cupillard L, Zvaritch E, Lazdunski
M. [A family of receptors for secretory phospholipases A2]. C R
Seances Soc Biol Fil 1996;190:425-35.
99. Zvaritch E, Lambeau G, Lazdunski M. Endocytic properties of the
M-type 180-kDa receptor for secretory phospholipases A2. J Biol
Chem 1996;271:250-7.
100. Hanasaki K, Yokota Y, Ishizaki J, Itoh T, Arita H. Resistance to
endotoxic shock in phospholipase A2 receptor-deficient mice. J
Biol Chem 1997;272:32792-7.
101. Qin W, Beck LH Jr, Zeng C, Chen Z, Li S, Zuo K, et al. Antiphospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy.
J Am Soc Nephrol 2011;22:1137-43.
102. Hofstra JM, Beck LH Jr, Beck DM, Wetzels JF, Salant DJ. Antiphospholipase Areceptor antibodies correlate with clinical status in
idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol
2011;6:1286-91.
103. Hoxha E, Harendza S, Zahner G, Panzer U, Steinmetz O, Fechner K,
et al. An immunofluorescence test for phospholipase-A2-receptor
antibodies and its clinical usefulness in patients with membranous
glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2526-32.
571
11396
21/9/12
13:54
Página 572
revisiones cortas
104. Beck LH Jr, Fervenza FC, Beck DM, Bonegio RG, Malik FA, Erickson SB, et al.
Rituximab-induced depletion of anti-PLA2R autoantibodies predicts response
in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:1543-50.
105. Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular
deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med
2011;364:689-90.
106. Debiec H, Martin L, Jouanneau C, Dautin G, Mesnard L, Rondeau
E, et al. Autoantibodies specific for the phospholipase A2 receptor
in recurrent and De Novo membranous nephropathy. Am J
Transplant 2011;11:2144-52.
107. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen
A, Dragomirescu L, et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in
idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med
2011;364:616-26.
108. Liu YH, Chen CH, Chen SY, Lin YJ, Liao WL, Tsai CH, et al.
Association of phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with
idiopathic membranous nephropathy in Chinese patients in
Taiwan. J Biomed Sci 2010;17:81.
109. Prunotto M, Carnevali ML, Candiano G, Murtas C, Bruschi M,
Corradini E, et al. Autoimmunity in membranous nephropathy
targets aldose reductase and SOD2. J Am Soc Nephrol
2010;21:507-19.
110. Debiec H, Lefeu F, Kemper MJ, Niaudet P, Deschênes G, Remuzzi
G, et al. Early-childhood membranous nephropathy due to cationic
bovine serum albumin. N Engl J Med 2011;364:2101-10.
111. Brown KM, Sacks SH, Sheerin NS. Mechanisms of disease: the
complement system in renal injury--new ways of looking at an old
foe. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:277-86.
112. Kusunoki Y, Itami N, Tochimaru H, Takekoshi Y, Nagasawa S,
Yoshiki T. Glomerular deposition of C4 cleavage fragment
(C4d) and C4-binding protein in idiopathic membranous
glomerulonephritis. Nephron 1989;51:17-9.
113.Lopez M, Espinosa M, Ortega R, Gomez JM, Perez MJ, Toiledo
K, et al. C4d como herramienta en el diagnóstico de la
nefropatía membranosa. Nefrologia 2009;29 Suppl 2:6.
114.Val-Bernal JF, Garijo MF, Val D, Rodrigo E, Arias M. C4d
immunohistochemical staining is a sensitive method to confirm
immunoreactant deposition in formalin-fixed paraffinembedded tissue in membranous glomerulonephritis. Histol
Histopathol 2011;26:1391-7.
115.Rodriguez EF, Cosio FG, Nasr SH, Sethi S, Fidler ME, Stegall
MD, et al. The pathology and clinical features of early
recurrent membranous glomerulonephritis. Am J Transplant
2012;12:1029-38.
116.du Buf-Vereijken PW, Branten AJW, Wetzels JFM. Idiopathic
membranous nephropathy: outline and rationale of a treatment
strategy. Am J Kidney Dis 2005;46:1012-29.
117. Cattran DC. Management of membranous nephropathy: when
and what for treatment. J Am Soc Nephrol 2005;16:1188-94.
118. Schiepatti A, Mosconi L, Perna A, Mecca G, Bertani T, Garattini S,
et al. Prognosis of untreated patients with idiopathic
membranous nephropathy. N Engl J Med 1993;329:85-9.
119. Perna A, Schiepatti A, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Remuzzi
G. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous
nephropathy: a systematic review. Am J Kidney Dis 2004;44:385401.
120. Fulladosa X, Praga M, Segarra A, Martínez Ara J.
Glomerulonefritis membranosa. Nefrologia 2007;27 Suppl 2:7086.
121. Branten AJ, Reichert LJ, Koene RA, Wetzels JF. Oral
cyclophosphamide versus chlorambucil in the treatment of
patients with membranous nephropathy and renal insufficiency.
QJM 1998;91:359-66.
122. du Buf-Vereijken PW, Feith GW, Hollander DA, Gerlag PG, Wirtz JJ,
Noordzij TC, et al. Restrictive use of immunosuppressive treatment
in patients with idiopathic membranous nephropathy: high renal
survival in a large patient cohort. QJM 2004;97:353-60.
123. Reichert LJM, Koene RAP, Wetzels JFM. Prognostic factors in
idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 1998;31:111.
124. Honkanen E, Törnroth T, Grönhagen-Riska C, Sankila R. Longterm survival in idiopathic membranous glomerulonephritis: can
the course be clinically predicted? Clin Nephrol 1994;41:127-34.
125. Reichert LJ, Koene RA, Wetzels JF. Urinary excretion of beta 2microglobulin predicts renal outcome in patients with idiopathic
membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 1995;6:1666-9.
126. Branten AJW, du Buf-Vereijken PW, Klasen IS, Bosch FH, Feith
GW, Hollander DA, et al. Urinary excretion of b2-microglobulin
and IgG predict prognosis in idiopathic membranous
nephropathy: a validation study. J Am Soc Nephrol
2005;16:169-74.
127. Bazzi C, Petrini C, Rizza V, Arrigo G, Beltrame A, Pisano L, et al.
Urinary excretion of IgG and a1- microglobulin predicts clinical
course better than extent of proteinuria in membranous
nephropathy. Am J Kidney Dis 2001;38:240-8.
128. Bazzi C, Petrini C, Rizza V, Arrigo G, Napodano P, Paparella M,
et al. Urinary N-acetyl-β-glucosaminidase excretion is a marker
of tubular cell dysfunction and a predictor of outcome in
primary
glomerulonephritis.
Nephrol
Dial
Transplant
2002;17:1890-6.
129. Bazzi C, Petrini C, Rizza V, Arrigo G, Beltrame A, D'Amico G.
Characterization of proteinuria in primary glomerulonephritides.
SDS-PAGE patterns: clinical significance and prognostic value of
low molecular weight ("tubular") proteins. Am J Kidney Dis
1997;29:27-35.
130. Portman RJ, Kissane JM, Robson AM, Peterson LJ, Richardson A.
Use of β2-microglobulin to diagnose tubulointerstitial renal
lesions in children. Kidney Int 1986;30:91-8.
Enviado a Revisar: 20 Abr. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012
572
Nefrologia 2012;32(5):558-72
11100
21/9/12
13:54
Página 573
revisiones cortas
Trasplantectomía tras fallo del injerto renal
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria
Nefrologia 2012;32(5):573-8
RESUMEN
Transplantectomy following renal graft failure
El 4-10% de los pacientes incidentes en diálisis portan un
injerto renal no funcionante y hasta en el 32% de los casos, según las series, se requiere la realización de trasplantectomía por diversas causas. La mortalidad de estos pacientes es significativamente mayor que la de aquéllos con
injerto funcionante o en terapia renal sustitutiva sin injerto previo. Se han sugerido como indicaciones actuales de
trasplantectomía el síndrome de intolerancia al injerto, la
pérdida precoz de éste, la presencia de proteinuria grave,
pielonefritis recurrentes o neoplasia y el síndrome de inflamación crónica. El síndrome de inflamación crónica se
presenta en enfermos con elevación de los marcadores de
inflamación (proteína C reactiva), anemia con resistencia
al tratamiento con estimuladores de la eritropoyesis y marcadores de desnutrición en su contexto. Esta situación de
inflamación está provocada por el injerto y revierte tras la
trasplantectomía, como han demostrado varios estudios.
Hemos revisado la literatura publicada al respecto, las indicaciones de trasplantectomía, o embolectomía, sus ventajas e inconvenientes; la incidencia del síndrome de intolerancia al injerto y la fisiopatología del síndrome de
inflamación crónica, así como el algoritmo de manejo terapéutico propuesto actualmente.
ABSTRACT
Palabras clave: Trasplantectomía. Nefrectomía. Embolización.
Síndrome de intolerancia al injerto. Síndrome de inflamación crónica.
Keywords: Transplantectomy. Nephrectomy. Embolization.
Graft intolerance syndrome. Chronic inflammation.
Approximately 4%-10% of incident patients on dialysis have
a non-functioning kidney graft, and according to series, as
many as 32% require transplantectomy for a variety of
reasons. Mortality in these patients is significantly higher
than in those with a functioning graft or on renal
replacement therapy without having received a graft. Graft
intolerance syndrome, early graft loss, severe proteinuria,
recurring pyelonephritis or neoplasia, and chronic
inflammation syndrome have all been proposed as
indications for transplantectomy. Chronic inflammation
syndrome occurs in patients with high levels of inflammatory
markers (C-reactive protein), anaemia resistant to treatment
with erythropoiesis stimulators, and malnutrition markers.
This inflammatory state is provoked by the graft, and reverts
when a transplantectomy is performed, as several studies
have shown. We have reviewed the medical literature
published on this topic, the indications for transplantectomy
and embolectomy, their advantages and disadvantages, the
incidence of graft intolerance syndrome, and the
pathophysiology of chronic inflammation syndrome, as well
as the currently proposed therapeutic management
algorithm.
INTRODUCCIÓN
El 4-10% de los pacientes incidentes en diálisis portan un
injerto renal no funcionante1; hasta en el 32% de los casos,
según las series, se requiere la realización de trasplantectoCorrespondencia: José C. Rodríguez Pérez
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.
Bco. La Ballena, s/n. 35010 Las Palmas de Gran Canaria.
[email protected]
mía por diversas causas. Aproximadamente el 13% de los
pacientes trasplantados en el año 2006 habían recibido un
segundo injerto, por lo cual las decisiones terapéuticas en
este grupo de pacientes, incluida la indicación de trasplantectomía, tienen potenciales consecuencias2. Estos pacientes pueden presentar un síndrome de intolerancia inmunológica caracterizado clínicamente por fiebre, sin proceso
infeccioso de base, hematuria, dolor y aumento del tamaño
del injerto. Esta situación, como la pérdida precoz del injer573
11100
21/9/12
13:54
Página 574
revisiones cortas
to (en el primer año postrasplante), constituye una indicación clara de trasplantectomía o embolización, según los
casos3. Sin embargo, cada vez es más frecuente la presencia
de un síndrome de inflamación crónica en aquellos pacientes con pérdida tardía del injerto (más de 12 meses postrasplante) que permanecen en tratamiento renal sustitutivo
(TRS). Esta situación de inflamación, junto a la desnutrición íntimamente relacionada, aumenta los episodios de infección y eventos cardiovasculares de estos enfermos y condicionan su mayor tasa de mortalidad4-6. A ello deben
sumarse otras complicaciones inherentes a la disminución
de la inmunosupresión. La trasplantectomía, sin embargo,
no está exenta de complicaciones potencialmente graves,
por lo que se debe valorar, siempre que no existan contraindicaciones, la realización de embolectomía7,8.
INDICACIONES DE TRASPLANTECTOMÍA
Las indicaciones actuales de trasplantectomía son el síndrome de intolerancia al injerto, pérdida precoz de éste, presencia de signos de inflamación crónica y otras, como proteinuria grave, infecciones urinarias o pielonefritis recurrentes y
neoplasia. También, la nefropatía asociada a la infección por
poliomavirus es una causa emergente de pérdida de función
del injerto renal, que podría constituir una nueva indicación
de trasplantectomía (incluyendo ureterotomía) tras el fallo del
injerto atribuible a esta causa.
Síndrome de intolerancia al injerto
Entre el 30 y el 40% de los pacientes que vuelven a diálisis
con un injerto no funcionante desarrollan intolerancia inmunológica al disminuir la inmunosupresión. La mayoría de los
episodios ocurren en el primer año, describiéndose un riesgo
acumulado del 28, 38 y 40% a los 6, 12 y 24 meses respectivamente9. Esta intolerancia se manifiesta por la presencia de
febrícula, malestar general, astenia, hematuria, dolor o incremento del tamaño del injerto, todo ello en ausencia de infección sistémica. En caso de fiebre aislada, también debe descartarse la insuficiencia adrenal, ya que son pacientes tratados
largo tiempo con esteroides. Madore et al. describen que los
sujetos con historia previa de varios episodios de rechazo tienen mayor riesgo de desarrollar intolerancia10. Estos autores
concluyen que una disminución más lenta de la inmunosupresión, así como la continuación indefinida de ésta a dosis bajas, disminuye los episodios de intolerancia y la necesidad de
trasplantectomía. Inicialmente se relacionó con el tipo de inmunosupresión previa; así, los pacientes tratados con ciclosporina tienen mayor riesgo. Un estudio retrospectivo unicéntrico describe una incidencia de trasplantectomía en el 4% de
los pacientes tratados con azatioprina y prednisona frente al
21% de los tratados con ciclosporina11; otros centros publican
nefrectomías hasta en el 63% de los pacientes tratados con ciclosporina + azatioprina + prednisona frente al 27% de los
574
Gloria Antón-Pérez et al. Trasplantectomía tras fallo del injerto renal
tratados con azatioprina + prednisona10. Los regímenes de inmunosupresión actuales incluyen en la mayoría de los pacientes el uso de un anticalcineurínico (generalmente tacrolimus)
con prednisona y un antimetabolito (habitualmente micofenolato de mofetilo). No se ha encontrado relación concluyente entre la inmunosupresión y el síndrome de intolerancia al
injerto. El tratamiento de este síndrome se ha basado en la
administración de indometacina (25-50 mg/12 h por vía oral)
y prednisona (5-10 mg/día por vía oral), pero constituye una
indicación establecida de trasplantectomía o embolización
siempre que no existan contraindicaciones.
Fallo precoz del injerto
La pérdida del injerto durante el primer año constituye una
indicación establecida de trasplantectomía, ya sea por el riesgo de rotura de éste por trombosis vascular o rechazo hiperagudo/agudo o por las complicaciones técnicas (infección de
lecho quirúrgico, linfocele, desinserción ureteral, rotura vesical, etc.).
Fallo tardío del injerto
Tras el primer año, la pérdida de la función del injerto presenta las siguientes indicaciones de trasplantectomía: el síndrome de intolerancia inmunológica ya mencionado, la presencia de neoplasia, las pielonefritis recurrentes o
proteinurias extremas tras la vuelta a diálisis. Merece una
mención aparte la indicación de trasplantectomía por la presencia de un síndrome de inflamación crónica atribuible al injerto no funcionante12,13. El síndrome de inflamación crónica
se caracteriza por la presencia de anemia, resistencia a la terapia con estimuladores de la eritropoyesis, aumento de marcadores de inflamación (proteína C reactiva [PCR], ferritina,
velocidad de sedimentación globular) y disminución de marcadores de nutrición (albúmina).
En diversos estudios de pacientes en TRS (tanto en hemodiálisis como en diálisis peritoneal), se objetiva que los niveles
de PCR de pacientes fallecidos o afectos en el seguimiento de
un evento cardiovascular son significativamente superiores a
los de los no afectos14. Asimismo, el grupo de pacientes en
TRS que mostraba niveles más elevados de interleuquina 6
asociaba una mortalidad significativamente más alta15.
Los pacientes con parámetros de malnutrición tienen mayor
riesgo de mortalidad y hospitalización por cualquier causa.
Entre los pacientes en TRS, un índice de masa corporal y/o
colesterol bajos se asocian con mayor mortalidad16-18. Se postula que esta malnutrición viene condicionada por el estado
inflamatorio; algunas citoquinas como el factor de necrosis
tumoral alfa promueven procesos catabólicos e inducen anorexia16,19. Dado que los niveles bajos de albúmina y/o niveles
elevados de PCR se asocian a un incremento de la mortaliNefrologia 2012;32(5):573-8
11100
21/9/12
13:54
Página 575
dad por cualquier causa y a un aumento de los eventos cardiovasculares, algunos autores proponen la realización de
trasplantectomía en estos pacientes, comunicando un riesgo
de un 32% menos de mortalidad por cualquier causa en pacientes nefrectomizados (hazard ratio: 0,68; intervalo de
confianza al 95%: 0,63-0,74)20, si bien es cierto que en este
estudio las poblaciones comparadas no fueron homogéneas
(los pacientes sometidos a nefrectomía eran significativamente más jóvenes y sanos que los no nefrectomizados), ni
tampoco se midió la repercusión a largo plazo, el incremento del número de infecciones y/o eventos cardiovasculares o
del mantenimiento de la inmunosupresión en el grupo de pacientes no nefrectomizados21.
revisiones cortas
betes, cataratas, osteoporosis y la aparición de insuficiencia
suprarrenal con la reducción o interrupción de los corticoides, efectos que ocurren hasta en el 30% de los casos. En escasas ocasiones se presenta crisis addisoniana; por el contrario, muchos pacientes pueden presentar síntomas
inespecíficos como fatiga, mialgias, artralgias, pérdida de
peso, leve hipercalcemia y eosinofilia24,25. No están claramente establecidas la dosis ni la duración de la retirada de corticoides; se han comunicado desde unas pocas semanas hasta
9 meses o más, dependiendo de las dosis previas y la duración de la terapia.
TRASPLANTECTOMÍA FRENTE A EMBOLIZACIÓN
El grupo del Hospital Clínico San Carlos de Madrid publicó
en el año 2004 un estudio de 43 pacientes que vuelven a diálisis tras la pérdida del injerto; todos presentaban signos de
inflamación crónica, y en aquellos que se sometieron a trasplantectomía se objetivó una mejoría de los parámetros de
anemia y nutrición a los seis meses de la cirugía que los equiparaba a los demás pacientes en diálisis12.
MANTENIMIENTO DE LA INMUNOSUPRESIÓN
Las ventajas de mantener in situ el injerto renal no funcionante, como conservar la diuresis residual, la producción de
eritropoyetina e hidroxilación del calcidiol (funciones estas
que se pierden progresivamente al reiniciar diálisis), deben
ser valoradas adecuadamente frente a los riesgos descritos
de provocar intolerancia inmunológica o un estado de inflamación crónica con efectos deletéreos para los pacientes. Algunos estudios no concluyentes sugieren que el mantenimiento de la inmunosupresión, en un intento de preservar la
función renal residual, aumenta la esperanza de vida de los
pacientes22. Una pauta aceptada de disminución de inmunosupresión consiste en suspender bruscamente la administración del antimetabolito (azatioprina o micofenolato), con reducción cada semana de un 25% de la dosis del
anticalcineurínico o inhibidor de mTOR, y retirar cada mes
2,5 mg de la dosis de esteroides, vigilando la aparición de
insuficiencia suprarrenal secundaria9.
Diversos trabajos han descrito el riesgo aumentado de infección y de eventos cardiovasculares en pacientes en diálisis
que permanecen de forma crónica con dosis bajas de inmunosupresión. Smak Gregoor et al., en un estudio retrospectivo de 197 pacientes en diálisis con dosis bajas de inmunosupresión (prednisona/azatioprina/ciclosporina) frente a
pacientes sin inmunosupresión, encontraron unas tasas de infección de 1,7 frente a 0,5 episodios/paciente/año, siendo el
riesgo de mortalidad 3,4 veces mayor en aquellos en los que
no se retiraba la inmunosupresión23.
Deberían considerarse los efectos secundarios del uso crónico de corticosteroides: aumento del riesgo de infección, diaNefrologia 2012;32(5):573-8
La trasplantectomía es una técnica invasiva asociada a efectos adversos potencialmente graves; sin embargo, la mortalidad asociada a la técnica disminuyó significativamente
tras la aparición de la ciclosporina, del 73 al 38%26, y del
mismo modo se redujo la incidencia de complicaciones graves del 20 al 10%27. En estudios recientes, la mortalidad
asociada a este procedimiento ha disminuido significativamente, del 0,7 al 5%28-30. Las complicaciones más frecuentes son el sangrado y la infección de la herida quirúrgica.
Según Johnston et al., los riesgos son más elevados en las
nefrectomías tras pérdida precoz del injerto, que se relacionan con complicaciones del mismo injerto más que con la
técnica en sí, siendo el riesgo de muerte y sepsis menor en
los pacientes con indicación de trasplantectomía tardía. Estos autores describen varios factores asociados a la realización de trasplantectomía (tanto temprana como tardía): la
edad menor de 40 años, la presencia de más de 3 incompatibilidades del sistema HLA y la reinclusión en lista de espera en el primer año tras la pérdida de función del injerto31. Sin embargo, Madore et al. encuentran que el único
factor relacionado significativamente con la realización de
trasplantectomía tanto precoz como tardía es la existencia
de dos o más episodios de rechazo agudo10.
Por otro lado, la embolización usando etanol o esferas de polivinilo, seguidas de la inserción de coils metálicos, es un
procedimiento menos invasivo, asociado con una menor estancia hospitalaria y menor tasa de complicaciones que la nefrectomía. Está contraindicada en casos de infección sobreañadida, neoformación del injerto o alto riesgo de rotura de
éste (complicaciones quirúrgicas o rechazo grave). La complicación más frecuente es el síndrome posembolización, caracterizado por fiebre, dolor local, hematuria, náuseas y vómitos, que en caso de persistir más allá de las primeras 72
horas obliga a descartar la presencia de vascularización del
injerto y la persistencia de intolerancia inmunológica. Pérez
Martínez et al. describen, en una serie de 7 pacientes en diálisis sometidos a embolización del injerto, una mejoría de los
parámetros de anemia e inflamación tras el procedimiento8.
El algoritmo terapéutico actualmente propuesto1 tras la pérdida de función del injerto se recoge en la figura 1.
575
11100
21/9/12
13:54
Página 576
revisiones cortas
de rechazo agudo, así como una menor supervivencia de
éste34. En un subgrupo de pacientes con donantes añosos (mayores de 65 años) o que presentaban mayor número de trasplantes previos (dos o más), la supervivencia de los injertos
fue peor si habían sido sometidos a trasplantectomía previa35.
Michael Knight et al. describen igualmente un aumento significativo de anticuerpos circulantes tras trasplantectomía,
tanto de Clase I como de Clase II, que son específicos de donante, y también que cuanto más corto es el intervalo entre el
fallo del injerto y la trasplantectomía (< 10 meses) mayor es
el incremento de éstos36. Otros autores, sin embargo, no demuestran un aumento significativo de los niveles de PRA, ni
mayor incidencia de rechazo o peor supervivencia del injerto
en pacientes nefrectomizados y, aun reportando un aumento
significativo de éstos tras la trasplantectomía, no lo relacionan con la supervivencia del injerto37.
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS. CONTROVERSIAS
Un aspecto aún controvertido de la realización de trasplantectomía o embolización del injerto no funcionante es la formación de anticuerpos anti-HLA (niveles de anticuerpos preformados [PRA]) tras el procedimiento y su implicación en
la supervivencia de futuros trasplantes. Se sugiere que el
mantenimiento del injerto no funcionante atraparía como una
«esponja» los anticuerpos formados, lo que unido a la continuación del tratamiento inmunosupresor evitaría la formación de nuevos anticuerpos contra éste, condicionando la
existencia de menores niveles de anticuerpos circulantes pretrasplantectomía30.
En dos series de pacientes retrasplantados se describen niveles de PRA > 30%, con mayor frecuencia en aquellos sometidos a trasplantectomía previa, 57 vs. 33% y 60 vs. 30%32.
Asimismo, Gourlay et al. examinan 52 pacientes retrasplantados, describiendo con mayor frecuencia un PRA > 50% en
aquellos pacientes sometidos a trasplantectomía (54 vs.
15%)33. Un estudio reciente comparativo, de pacientes retrasplantados con o sin nefrectomía previa, mostró un incremento significativo del PRA en el primer grupo, que se asoció con
un aumento significativo de disfunción primaria del injerto y
Para algunos autores esto es sólo un fenómeno transitorio y el
porcentaje de pacientes inmunizados desciende a lo largo del
tiempo hasta igualarse con el de los pacientes no nefrectomizados27. Johnston et al. describieron dos tipos de comportamiento tras la nefrectomía en función de la tasa de anticuerpos anti-HLA previa; los pacientes nefrectomizados con
un PRA menor del 30% antes del primer trasplante tienen un
Injerto renal
fallido
Pérdida precoz
Trombosis vascular
Rechazo agudo grave
Rechazo hiperagudo
Infección/neoplasia
Trasplantectomía
Pérdida tardía
(> 12 m)
Paciente
sintomático
Síndrome de
intolerancia
Paciente
asintomático
Embolización
Signos de
inflamación
crónica
No inflamación
crónica
No efectiva
Persisten síntomas/
inflamación crónica
Dejar in situ
Figura 1. Algoritmo terapéutico tras pérdida de función del injerto renal.
576
Nefrologia 2012;32(5):573-8
11100
21/9/12
13:54
Página 577
PRA previo al retrasplante significativamente mayor que los
no nefrectomizados, y aquellos pacientes con un PRA mayor
del 30% antes del primer trasplante no presentan diferencias
significativas en el PRA en el retrasplante, estén nefrectomizados o no31.
Existe igualmente la controversia respecto a que una mayor
sensibilización modifica la supervivencia de un segundo injerto. Sumrani et al. describen que la nefrectomía antes del
retrasplante se asocia con una mayor incidencia de disfunción
primaria del segundo injerto y una menor supervivencia al
año32. Otros autores encuentran que la trasplantectomía tras
pérdida precoz del injerto se asocia con menor riesgo de pérdida del segundo injerto (relacionada con un descenso de
muerte con injerto renal funcionante, más que con una mejoría de la supervivencia del injerto), ocurriendo a la inversa en
la trasplantectomía tras pérdida tardía de éste31. Para Yagmurdur et al., aquellos pacientes retrasplantados sometidos a nefrectomía previa que permanecen durante más tiempo en diálisis éste es el factor que determina una menor supervivencia
del injerto38. Sin embargo, Ahmad et al. no encontraron diferencias en la supervivencia de los injertos ni de pacientes que
habían sido sometidos a hemodiálisis previo al retrasplante37.
En este sentido, recientemente se ha descrito que, con las nuevas y más sensibles técnicas de determinación de anticuerpos
específicos de donante («luminex single antigen assay»), un
porcentaje importante de pacientes con determinaciones de
anticuerpos pretrasplante por CDC o ELISA negativos resultaron positivos. El mayor número de rechazos y fallos del injerto en el retrasplante se documentó en los pacientes con
trasplantectomías tempranas (< 6 meses) y en los que recibieron injertos de donantes añosos39.
La decisión de efectuar una trasplantectomía o embolización
del injerto no funcionante tras la vuelta a diálisis debe individualizarse, considerando todos los factores anteriormente expuestos. Sería recomendable la monitorización de los anticuerpos preformados con los nuevos y más sensibles métodos
antes y después de la nefrectomía, así como, antes del retrasplante, ayudar a seleccionar el donante y la terapia inmunosupresora idónea para aquellos pacientes de mayor riesgo.
CONCLUSIONES
A pesar de la escasa evidencia médica acumulada sobre la actitud a tomar con los enfermos que portan injertos no funcionantes en su vuelta a diálisis, está claramente establecida la
indicación de trasplantectomía ante la presencia del síndrome de intolerancia al injerto, rechazo hiperagudo, procesos
neoplásicos u otros que comporten elevado riesgo de rotura
de éste. El síndrome de inflamación crónica, con parámetros de
anemia y desnutrición que no puedan explicarse por otras
causas, constituiría hoy en día una nueva indicación de trasplantectomía, dadas sus implicaciones pronósticas (aumento
de morbimortalidad) en estos pacientes. El mantenimiento del
Nefrologia 2012;32(5):573-8
revisiones cortas
tratamiento inmunosupresor no es aconsejable por llevar asociado un incremento en la tasa de infecciones y eventos cardiovasculares. Siempre que no existan contraindicaciones, se
debería plantear la embolectomía frente a la trasplantectomía,
por ser un procedimiento menos invasivo, asociado a menor
tasa de complicaciones y reducción de la estancia hospitalaria. En cualquier caso, es aconsejable individualizar la indicación de la trasplantectomía en estos pacientes, monitorizando el nivel de anticuerpos anti-HLA tras el procedimiento. Se
hacen necesarios más estudios controlados y de mayor tamaño muestral que ayuden a unificar criterios en el manejo de
estos enfermos.
1. Pérez-Flores I, Sánchez-Fructuoso A, Marcén R, Fernández A,
Fernández Lucas M, Teruel JL. Manejo del injerto renal fallido.
Nefrectomía versus embolización. Nefrologia 2009;29 Suppl 1:5461.
2. UNOS Registry Data, 2009. Available at: http://optn.transplant.hrsa.gov
3. Marcen R, Teruel JL. Patient outcomes after kidney allograft loss.
Transplant Rev (Orlando) 2008;22:62-72.
4. Kaplan B, Meier-Kriesche H-U. Death after graft loss: an important
late study endpoint in kidney transplantation. Am J Transplant
2002;2:970-4.
5. Gill JS, Pereira BJG. Death in the first year after kidney
transplantation: Implications for patients on the transplant waiting
list. Transplantation 2003;75:113-7.
6. Rao PS, Schaubel DE, Jia X, Li S, Port FK, Saran R. Survival on
dialysis postkidney transplant failure: Results from the scientific
registry of transplant recipients. Am J Kidney Dis 2007;49:294-300.
7. González-Satué C, Riera L, Franco E, Escalante E, Dominguez J,
Serrallach N. Percutaneous embolization of the failed renal allograft
in patients with graft intolerance syndrome. BJU Int 2000;86:610-2.
8. Pérez Martínez J, Gallego E, Juliá E, Llamas F, López A, Palao F, et
al. Embolization of non-functioning renal allograft: efficacy and
control of systemic inflammation. Nefrologia 2005;25(4):422-7.
9. Delgado P, Diaz F, Gonzalez A, Sanchez E, Gutierrez P,
Hernandez D, et al. Intolerance syndrome in failed renal allografts:
incidents and efficacy of percutaneous embolization. Am J Kidney
Dis 2005;46:339-44.
10. Madore F, Hébert MJ, Leblanc M, Girard R, Bastien E, Morin M, et
al. Determinants of late allograft nephrectomy. Clin Nephrol
1995;44(5):284-9.
11. Kiberd BA, Belitsky P. The fate of the failed renal transplant.
Transplantation 1995;59(4):645-7.
12. López-Gómez JM, Pérez-Flores I, Jofré R, Carretero D, RodríguezBenitez P, Villaverde M, et al. Presence of a failed kidney transplant
in patients who are on hemodialysis is associated with chronic
577
11100
21/9/12
13:54
Página 578
revisiones cortas
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
inflammatory state and erythropoietin resistance. J Am Soc Nephrol
2004;15:2494-501.
Ayus JC, Achinger SG. At the peril of dialysis patients: ignoring the
failed transplant. Semin Dial 2005;18:180-4.
Kalantar-Zadeh K. Inflammatory marker mania in chronic kidney
disease: pentaxtrins at the crossroad of universal soldiers of
inflammation. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:872-5.
Pecoits-Filho R, Bárány P, Lindholm B, Heimbürger O, Stenvinkel P.
Interleukin-6 is an independent predictor of mortality in patients
starting dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1684-8.
Kalantar-Zadeh K, Kopple JD. Relative contributions of nutrition
and inflammation to clinical outcomes in dialisys patients. Am J
Kidney Dis 2001;38:1343-50.
Kalantar-Zadeh K, Block G, Humphreys MH, Kopple JD. Reverse
epidemiology of cardiovascular risk factors in maintenance dialysis
patients. Kidney Int 2003;63:793-808.
Liu Y, Coresh J, Eustace JA, Longenecker JC, Jaar B, Fink NE, et al.
Association between cholesterol level and mortality in dialysis
patients: role of inflammation and malnutrition. JAMA
2004;291(4):451-9.
Flores EA, Bistrian BR, Pomposelli JJ, Dinarello CA, Blackburn GL,
Istfan NW. Infusion of tumor necrosis factor/cachectin promotes
muscle catabolim in the rat. A synergistic effect with interleukin 1. J
Clin Invest 1989;83:1614-22.
Ayus JC, Achinger SG, Lee S, Sayegh M, Go AS. Trasplant
nephrectomy improves survival following a failed renal allograft. J
Am Soc Nephrol 2010;21:374-80.
Pham PT, Pham PC. Inmmunosuppressive, managament of dialysis
patients with recently failed transplants. Seminars in Dialysis
2011;24:307-13.
Jassal SV, Lok CE, Walele A, Bargman JM. Continued transplant
inmmunosuppression may prolong survival after return to
peritoneal dialysis: results of a decision analysis. Am J Kidney Dis
2002;40:178-83.
Smak Gregoor PJ, Zietse R, van Saase JL, op de Hoek CT,
IJzermans JN, Lavrijssen AT, et al. Immunosuppression should be
stopped in patients with renal allograft failure. Clin Transplant
2001;15:397-401.
Verresen L, Vanrenterghem Y, Waer M, Hauglustaine D, Michielsen
P. Corticosteroid withdrawal síndrome in dialysis patients. Nephrol
Dial Transplant 1988;3:476-7.
Sever MS, Türkmen A, Yildiz A, Ecder T, Orhan Y. Fever in dialysis
patients with recently rejected renal allografts. Int J Artif Organs
1998;21:403-7.
26. Glicklich D, Greenstein SM, Posner L, Schechner RS, Tellis VA.
Transplant nephrectomy in the cyclosporine era. J Am Soc Nephrol
1993;4:937-9.
27. Vanrenterghem Y, Khamis S. The management of the failed renal
allograft. Nephrol Dial Transplant 1996;11:955-7.
28. Mazzucchi E, Nahas WC, Antonopoulos IM, Piovesan AC, Ianhez
LE, Arap S. Surgical complications of graft nephrectomy in the
modern transplant era. J Urol 2003;170:734-7.
29. Rosenthal JT, Peaster ML, Laub D. The challenge of kidney
transplant nephrectomy. J Urol 1993;149:1395-7.
30. Langone AJ, Chiang P. The management of the failed renal
allograft: an enigma with potencial consequences. Semin Dial
2005;18:185-7.
31. Johnston O, Rose C, Landsberg D, Gourlay WA, Gill JS.
Nephrectomy after transplant failure: current practice and
outcomes. Am J Transplant 2007;7:1961-7.
32. Sumrani N, Delaney V, Hong JH, Daskalakis P, Sommer BG. The
influence of nephrectomy of the primary allograft on retransplant
graft outcome in the cyclosporine era. Transplantation 1992;53:
52-5.
33. Gourlay WA, Patterson R, Gill J, Nigro M, Saphiro J, Landberg D, et
al. Influence of transplant nephrectomy on panel reactive antibody
titer and waiting time for second kidney transplants.
Transplantation 1999;67:169.
34. Douzdjian V, Rice JC, Carson RW, Gugliuzza KK, Fish JC. Renal
retransplants: effect of primary allograft nephrectomy on early
function, acute rejection and outcome. Clin Transplant
1996;10(2):203-8.
35. Schleicher C, Wolters H, Kebschull L, Anthoni C, Suwelack B,
Senninger N, et al. Impact of failed allograft nephrectomy on initial
function and graft survival. Transpl Int 2010;24:284-91.
36. Knight MG, Tiong HY, Lee J, Pidwell D, Goldfarb D. Transplant
Nephrectomy after allograft Failure is associated with
Allosensitization. Urology 2011;78 (2):314-8.
37. Ahmad N, Ahmed K, Mamode N. Does nephrectomy of failed
allograft influence graft survival after retransplantation? Nephrol
38. Yagmurdur MC, Emiroglu R, Ayvaz I, Sozen H, Karakayali H,
Haberal M. The effect of graft nephrectomy on long-term graft
function and survival in kidney retransplantation. Transplant Proc
2005;37:2957-61.
39. Billen EV, Christiaans MH, Lee J, van den Berg-Loonen EM. Donor
directed HLA antibodies before and after transplantectomy
detected by the luminex single antigen assay. Transplantation
2009;87(4):563-9.
Enviado a Revisar: 22 Jul. 2011 | Aceptado el: 25 Jun. 2012
578
Nefrologia 2012;32(5):573-8
11391_03
21/9/12
13:55
Página 579
originales
Individualización del calcio en el baño de diálisis:
una asignatura pendiente
Francisco Maduell, Néstor Rodríguez, Marta Arias-Guillén, Sonia Jiménez, Belén Alemany,
Carlos Durán, Néstor Fontseré, Manel Vera, Montserrat Carrera, Carola Arcal, Nuria Pérez,
Aleix Cases, Josep M. Campistol
Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic. Barcelona
Nefrologia 2012;32(5):579-86
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.May.11391
RESUMEN
Introducción: El calcio (Ca) es uno de los elementos fundamentales a tener en cuenta en los pacientes en diálisis, dada
su relación con el riesgo cardiovascular. Con la introducción
de los modernos quelantes del fósforo no cálcicos y de los calcimiméticos, hemos visto variar la calcemia prehemodiálisis,
en los últimos años, de 9,5-10,5 a 8,4-9,5 mg/dl. Para valorar
de una forma más precisa las variaciones del Ca durante la sesión de hemodiálisis e individualizar su prescripción, el objetivo del estudio fue comparar diferentes concentraciones de Ca
en el baño de diálisis, valorando el balance pre y poshemodiálisis y sus implicaciones en el control del metabolismo fosfocálcico. Pacientes y métodos: Se incluyeron 98 pacientes
con una edad media de 59,3 ± 15 años, 68 hombres y 30 mujeres. Cada paciente se sometió a dos sesiones de hemodiálisis variando únicamente la concentración de Ca del baño, una
sesión con Ca 2,5 mEq/l (grupo Ca25) y otra con Ca 3,0 mEq/l
(grupo Ca30). Se determinaron los niveles de Ca, fósforo (P) y
parathormona (PTH) pre y poshemodiálisis, registrando la
medicación relacionada. Además se dividieron los pacientes
en cuatro subgrupos según los niveles de calcemia prediálisis
en Ca < 8,5, 8,5-9,0, 9,0-9,5, y > 9,5 mg/dl para realizar un análisis más individualizado. Resultados: No se observaron diferencias en los valores prediálisis de Ca, 8,81 ± 0,65 (Ca25)
y 8,88 ± 0,61 (Ca30); P, 4,01 ± 1,3 (Ca25) y 4,19 ± 1,2 (Ca30); y
PTH, 352 ± 288 (Ca25) y 369 ± 310 (Ca30). Con el baño Ca25,
el Ca y la PTH posdiálisis no se modificaron significativamente, mientras que con el Ca30 se observó un incremento significativo del Ca a 10,2 ± 0,6 (p < 0,001) acompañado de un descenso de la PTH (181 ± 227, p < 0,001). No obstante, cuando
se analizaba el baño Ca25 por subgrupos de Ca prediálisis (<
8,5 mg/dl [30,6%], 8,5-9,0 [31,6%], 9,1-9,5 [23,5%] y > 9,5
mg/dl [14,3%]), se apreció un aumento del Ca posdiálisis en
Correspondencia: Francisco Maduell
Servicio de Nefrología y Trasplante Renal.
Hospital Clínic, Barcelona.
[email protected]
los subgrupos < 8,5 (p < 0,001) y 8,5-9,0 (p < 0,01), sin cambios en el subgrupo 9,1-9,5, y un descenso del Ca posdiálisis
cuando los valores iniciales eran > 9,5 mg/dl (p < 0,01). Con el
baño Ca30 se apreció un aumento del Ca posdiálisis en todos
los subgrupos (p < 0,001) acompañado de un descenso de la
PTH posdiálisis (p < 0,01). Un 42% de los enfermos tomaban
calcimiméticos, un 47% paricalcitol y un 32% captores de fósforo con Ca, sin relacionar estos fármacos con el comportamiento del Ca pre y posdiálisis estudiados con ambos baños.
Conclusión: La prescripción del Ca del baño de diálisis necesita una individualización basada en los valores pre y posdiálisis de Ca y la necesidad de obtener incrementos, descensos o
no variaciones en el calcio posdiálisis en relación con la situación clínica del metabolismo fosfocálcico del enfermo.
Palabras clave: Calcio. Hemodiálisis. Individualización.
PTH. Fósforo. Líquido de diálisis.
Dialysate calcium individualisation: a pending issue
ABSTRACT
Introduction: Calcium is one of the key elements to consider in
patients on dialysis due to its relationship with cardiovascular
risk. The introduction of non-calcium-based phosphate binders
and calcimimetics has changed the setting for pre-dialysis
serum calcium in recent years from 9.5-10.5mg/dl to 8.59.5mg/dl. To assess more accurately the changes in calcium
(Ca) during haemodialysis sessions and to individualise
prescriptions, the aim of this study was to assess the
intradialytic changes of two different dialysate Ca
concentrations before and after hemodialysis and their
implications in controlling calcium-phosphate metabolism.
Patients and method: We analysed 98 patients with a mean
age of 59.3±15 years, 68 of which were men and 30 women.
Each patient received two HD sessions with two different
dialysate Ca concentrations: 2.5mEq/l (Ca25 group) or 3.0mEq/l
579
11391_03
21/9/12
13:55
Página 580
originales
(Ca30 group). Pre- and post-dialysis Ca, phosphorus (P) and
PTH were determined, and associated medications were
recorded. For a more individualised analysis, patients were
divided into four subgroups of Ca<8.5mg/dl, 8.5-9.0mg/dl, 9.09.5mg/dl, and >9.5mg/dl, according to pre-dialysis serum
calcium levels. Results: There were no differences in predialysis values of Ca: 8.81±0.65 (CA25) and 8.88±0.61 (CA30), P:
4.01±1.3 (CA25) and 4.19±1.2 (CA30), or PTH: 352±288 (CA25)
and 369±310 (CA30). Post-dialysis Ca and PTH did not change
significantly with CA25 dialysate, although there was a
significant post-dialysis Ca increase to 10.2±0.6 (P<.001)
accompanied by a decrease in post-dialysis PTH (181±227,
P<.001) with CA30. However, with CA25 dialysate, when
different subgroups of pre-dialysis Ca were analysed:
<8.5mg/dl (30.6%), 8.5-9.0mg/dl (31.6%), 9.1-9.5mg/dl (23.5%)
and >9.5mg/dl (14.3%) we observed a Ca increase during the
session in the <8.5 (P<.001) and 8.5-9.0 (P<.01) subgroups. Ca
was unchanged in the 9.1-9.5 group and Ca decreased when
the initial Ca values were >9.5mg/dL (P<.01). A Ca increase
(P<.001) and a decrease in PTH (P<.01) were observed in all
subgroups with CA30 dialysate. A total of 42% of patients
were taking calcimimetics, 47% paricalcitol, and 32% calciumbased phosphate binders, although these drugs were not
linked with pre- or post-dialysis Ca levels in or dialysate
treatment. Conclusion: We concluded that the prescription of
Ca dialysate needs to be individualised based on pre- and
post-dialysis Ca values and the need for an increase, decrease,
or no changes in post-dialysis calcium in relation to the clinical
condition of the patient’s phosphorous-calcium metabolism.
Keywords: Calcium. Hemodialysis. Individualization. PTH.
Phosphorus. Dialysate.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de
muerte en pacientes con enfermedad renal crónica, con 30 veces más riesgo de mortalidad respecto a la población general,
en gran parte debido a la calcificación vascular y de tejidos
blandos1. El debate sobre cuál es la concentración más adecuada de calcio (Ca) en el dializado en pacientes que realizan
hemodiálisis (HD) sigue abierto; probablemente no existe la
concentración ideal2.
En los años sesenta, con el inicio de las técnicas de diálisis se
empleaban arbitrariamente concentraciones de Ca de 2,5 mEq/l
(1,25 mmol/l) por su similar concentración respecto al Ca sérico, observándose que los pacientes absorbían poco Ca y
terminaban con hipocalcemia. Con el reconocimiento de la
relación entre hipocalcemia e hiperparatiroidismo (HPT) a
finales de dicha década, se recomendó el uso de concentraciones de 3,5 mEq/l, que se mantuvieron durante largo tiempo como el estándar de elección por el adecuado control del
HPT3,4.
580
Francisco Maduell et al. Elección del Ca en el baño de diálisis
Con el uso de captores de fósforo (P) cálcicos y la introducción del calcitriol en el tratamiento de los pacientes en HD,
se observó un aumento de los episodios de hipercalcemia, lo
que llevó a una revaloración a la baja de las concentraciones
de Ca en el baño de diálisis a 2,5-3,0 mEq/l5. Posteriormente,
la introducción de los captores de P no cálcicos y de los calcimiméticos varió el escenario de la calcemia prediálisis. Así,
las guías K/DOQI6 recomendaron objetivos de Ca entre 8,49,5 mg/dl y posteriormente las KDIGO7 sugirieron niveles de
Ca acordes a la normalidad de cada laboratorio. Estos objetivos fueron recogidos en las guías de manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica de la Sociedad Española de Nefrología8.
Para valorar de una forma más precisa las variaciones del Ca
durante las sesiones de HD e individualizar su prescripción
en el líquido de diálisis, en el presente estudio se compararon
diferentes concentraciones de Ca en el líquido de diálisis, los
cambios pre y poshemodiálisis y sus implicaciones en el control del metabolismo fosfocálcico.
PACIENTES Y MÉTODOS
Estudio prospectivo de intervención con 98 pacientes en HD,
68 hombres y 30 mujeres, de 59,3 ± 15 años (intervalo 24-68),
en programa crónico durante 42,6 ± 49 meses. La etiología
de su enfermedad renal crónica era de 17 pacientes con nefropatía diabética, 14 con poliquistosis renal, 21 con nefropatía isquémica, 5 con nefropatía tubulointersticial, 16 con
glomerulonefritis crónica; causas urológicas: 4; otras causas:
6 pacientes; 15 no filiadas.
Los pacientes se dializaron con monitores 4008 S o 5008
(Fresenius), el 86% con hemodiafiltración on-line (HDF OL)
posdilucional y el resto (14%) con HD de alto flujo, dializadores helixona de 1,4-1,8 m2 o poliamida de 2,1 m2; tiempo
de diálisis: 317 ± 86 minutos (intervalo: 150-480 min); flujo
sanguíneo: 411 ± 32 ml/min (350-500 ml/min); flujo de baño:
612 ± 146 ml/min (400-800 ml/min); volumen convectivo:
23,5 ± 14 l (intervalo: 0-55 l).
A cada paciente le fueron realizadas dos sesiones en las que
sólo se variaba la concentración de Ca en el baño, 2,5
mEq/l (grupo Ca25) o 3,0 mEq/l (grupo Ca30), en la sesión
intermedia de la semana, con un intervalo entre ambas sesiones de una semana, sin cambiar los parámetros de HD
restantes. Se aleatorizó el orden de sesión con Ca 2,5 o Ca
3,0 mEq/l. En cada una de las sesiones de HD se realizó
analítica para Ca, P y parathormona (PTH) intacta prediálisis (extracción directamente del paciente) y posdiálisis, extrayéndose de la toma arterial tras esperar un minuto con el
flujo sanguíneo a 50 ml/min. La PTH se analizó con
reactivo de la casa DiaSorin®. El coeficiente de variación
de la determinación del Ca era del 1,64%, y para el P, del
1,98%. No se realizaron correcciones para los valores de
Nefrologia 2012;32(5):579-86
21/9/12
13:55
Página 581
originales
calcemia posdiálisis por hemoconcentración o cambios en
las concentraciones de albúmina.
Como se puede ver en la figura 1, los valores de Ca pre
y posdiálisis en el grupo Ca25 no presentaron diferencias
significativas, mientras que en el grupo Ca30 se apreció
un incremento significativo. El P posdiálisis se redujo
significativamente de forma similar en los grupos Ca25
y Ca30.
Se recogió también la medicación de cada paciente relacionada con el metabolismo Ca-P (calcimiméticos, paricalcitol
y captores de P).
Los resultados se expresaron como la media aritmética ±
desviación típica. Para el análisis de la significación estadística de parámetros cuantitativos se ha empleado el test
de la t de Student para datos pareados o no pareados, o el
test de ANOVA para datos repetidos (prueba de NewmanKeuls). Se ha considerado estadísticamente significativa
una p < 0,05.
Las variaciones en el Ca durante la sesión de diálisis se
acompañaron de cambios en orden inverso en la PTH.
Para el grupo Ca25, la PTH posdiálisis no presentó variaciones significativas, 352 ± 287 pg/ml prediálisis frente a 332 ± 289 pg/ml posdiálisis. En el grupo Ca30, con
una media de PTH prediálisis de 369 ± 311, se redujo a
181 ± 227 pg/ml posdiálisis (p < 0,001), producto de la
inhibición producida por la mayor calcemia posdiálisis
en este grupo de tratamiento (figura 1).
RESULTADOS
Se analizaron en total 196 sesiones, que fueron bien toleradas,
sin observar ningún episodio de hipotensión, hipertensión o
arritmia atribuible al cambio del Ca en el baño.
Análisis por subgrupos: balance individualizado del
calcio
Con el objetivo de caracterizar de una manera más individualizada los resultados, se dividieron los pacientes según los valores de Ca prediálisis y se reanalizaron los datos con los siguientes subgrupos: Ca < 8,5 mg/dl
(subgrupo 1), Ca entre 8,5-9,0 mg/dl (subgrupo 2), Ca
9,0-9,5 mg/dl (subgrupo 3) y pacientes con Ca > 9,5
mg/dl (subgrupo 4).
La media de Ca prediálisis fue de 8,81 ± 0,65 mg/dl para
el grupo Ca25, y de 8,88 ± 0,61 mg/dl para el grupo Ca30.
La media de P prediálisis fue de 4,01 ± 1,3 y 4,19 ± 1,2
mg/dl para el grupo Ca25 y Ca30, respectivamente. La media de PTH prediálisis fue de 352 ± 288 y 369 ± 310 pg/ml,
respectivamente.
Calcemia mg/dl
10,5
10
4,5
4
350
0,
00
1
<
1
Pre
Pos
1
0,0
1
00
0,
150
1,5
8
p<
<
200
2
8,5
300
250
1
00
0,
2,5
ns
ns
p
<
3
9
PTH Pg/ml
400
p
9,5
Fósforo mg/dl
3,5
p
11391_03
100
Pre
Pos
Pre
Pos
Ca25
Ca30
Figura 1. Comparación de la calcemia, fosforemia y parathormona intacta pre y posdiálisis en los grupos baño de diálisis
de Ca25 y Ca30 analizados.
n = 98.
ns: no significativa; PTH: parathormona.
Nefrologia 2012;32(5):579-86
581
21/9/12
13:55
Página 582
originales
Grupo Ca25
Para este subgrupo, sólo en un paciente (7,1%) aumentó el Ca
final, en otro (7,1%) no se mostraron cambios y los demás
(85,7%) presentaron una reducción del Ca final.
Subgrupo 1 (Ca < 8,5 mg/dl), n = 30. Partiendo de un Ca de
8,07 ± 0,44, la calcemia posdiálisis se incrementó a 8,74 ±
0,41 mg/dl, p < 0,001 (figura 2).
El P se redujo en todos los subgrupos de forma similar, independientemente de los niveles prediálisis de Ca de cada
subgrupo.
De los 30 pacientes de este subgrupo, 25 (83,3%) presentaron un aumento del Ca posdiálisis, 2 (6,7%) se mantuvieron
estables y los 3 restantes (10%) presentaron un descenso al
final de la diálisis.
Las variaciones en la PTH pre y posdiálisis en los cuatro subgrupos no mostraron cambios significativos (figura 3).
Subgrupo 2 (Ca 8,5-9,0 mg/dl), n = 31. La media de Ca prediálisis, 8,75 ± 0,17, se incrementó a 9,01 ± 0,48 mg/dl posdiálisis, p < 0,01 (figura 2).
En el subgrupo 4, pacientes con calcemias prediálisis más altas presentaron también niveles de P y PTH más elevados, reflejando que es el subgrupo de más difícil control de metabolismo fosfocálcico.
De los 31 pacientes de este subgrupo, 19 (61,3%) mostraron un incremento del Ca posdiálisis, 2 (6,4%) permanecieron sin cambios
y 10 (32,3%) presentaron una disminución del Ca posdiálisis.
Grupo Ca30
Subgrupo 3 (Ca 9,0-9,5 mg/dl), n = 23. No se encontraron diferencias significativas entre el Ca pre y posdiálisis
(figura 2).
De los 31 pacientes de este subgrupo, 9 (39,1%) presentaron
un incremento del Ca final, 3 (13%) no mostraron cambios y
11 (47,8%) presentaron una disminución del Ca posdiálisis.
Cuando el Ca utilizado en el líquido de diálisis fue de 3,0
mEq/l, todos los subgrupos mostraron un incremento significativo del Ca posdiálisis (figura 2). Estas diferencias
eran menores en los subgrupos que partían de valores
más elevados de Ca prediálisis: incrementos del 19,2%,
16,3%, 13,0% y 7,5% en los subgrupos 1, 2, 3 y 4, respectivamente.
Subgrupo 4 (Ca > 9,5 mg/dl), n = 14. El Ca prediálisis, 9,77
± 0,22, disminuyó ligeramente a 9,33 ± 0,41 mg/dl posdiálisis, p < 0,01 (figura 2).
En los 4 subgrupos este incremento del Ca posdiálisis se
acompañó de una reducción significativa de los valores PTH
posdiálisis (figura 3).
Subgrupo 1. Ca < 8,5 mg/dl
Subgrupo 3. Ca 9,0-9,5 mg/dl
Subgrupo 2. Ca 8,5-9,0 mg/dl
Subgrupo 4. Ca 9,5 mg/dl
11
11
10,5
10,5
10,5
10,5
10
10
9,5
9,5
0,0
01
<
Pre
Pos
0,
00
1
9,5
<
8,5
8,5
8
Pre
Pos
p<0
,01
9
ns
8
Pre
p
01
0,0
<
1
p < 0,0
8
8
10
p
<
p
9,5
9
8,5
8,5
10
9
<
p
9
0,0
01
11
0,0
01
11
p
11391_03
Pos
Pre
Pos
Ca25
Ca30
Figura 2. Comparación de la calcemia pre y posdiálisis, en los grupos de baño de diálisis Ca25 y Ca30, en los diferentes
subgrupos de calcio prediálisis.
Ca: calcio; ns: no significativa.
582
Nefrologia 2012;32(5):579-86
21/9/12
13:55
Página 583
originales
Grupo Ca25
PTH pre HD
Grupo Ca30
■ PTH pos-HD
700
PTH pre
ns
600
600
500
500
400
ns
ns
ns
300
400
p < 0,01
p < 0,01
p < 0,01
300
200
200
100
100
0
■ PTH pos
700
PTH pg/ml
PTH pg/ml
11391_03
p < 0,01
0
Subgrupo 1 Subgrupo 2 Subgrupo 3 Subgrupo 4
Subgrupo 1 Subgrupo 2 Subgrupo 3 Subgrupo 4
Figura 3. Comparación de los valores pre y posdiálisis de parathormona analizados en los grupos de baño de diálisis
Ca25 y Ca30 en los diferentes subgrupos de calcio prediálisis.
HD: hemodiálisis; ns: no significativa; PTH: parathormona.
En el caso del P, al igual que en el grupo Ca25, se redujo en
todos los subgrupos de forma similar.
Influencia de la medicación
Con objeto de valorar si la medicación para el control del metabolismo fosfocálcico influía sobre el comportamiento del
Ca durante la sesión de HD, analizamos los pacientes en función de si recibían o no paricalcitol (100% endovenoso), cinacalcet y captores de P con aporte de Ca.
En la tabla 1 se pueden observar los niveles de Ca, P y PTH
pre y posdiálisis en los pacientes que recibían paricalcitol, cinacalcet o captores cálcicos. Se puede observar la poca influencia de tomar o no esta medicación en las variaciones de
la calcemia durante la sesión de diálisis; se muestra cómo el
principal determinante de los cambios en la calcemia era la
concentración de Ca del líquido de diálisis.
Influencia de la duración de diálisis
Respecto al tiempo de diálisis, el 76% de los pacientes se dializaron durante 4-5 horas, el 19% recibieron 8 horas de diálisis (esquema de diálisis larga nocturna), y el 5% restante, menos de 3 horas (esquema de diálisis diaria).
res, 9,26 ± 0,4 vs. 8,94 ± 0,6 y 9,13 ± 0,5 mg/dl (no significativa [ns]) cuando los pacientes se dializaban en el grupo Ca25. Cuando se dializaban con Ca30, el Ca posdiálisis
se incrementó de forma significativa independientemente
de la duración de diálisis (tabla 1). Por tanto, se observa
que el tiempo de diálisis tiene poca influencia en los cambios de calcemia durante la sesión de diálisis y que los cambios
intradiálisis de Ca dependen de la elección de la concentración de Ca del líquido de diálisis y, en menor medida, de
los valores de Ca prediálisis.
Influencia de la modalidad de diálisis
Respecto a la modalidad de tratamiento, un 14% de los pacientes se dializaron con HD de alto flujo, y un 86% con HDF
OL, con un volumen de reinfusión de 24,1 ± 14 litros.
En la tabla 1 se puede observar los niveles de Ca, P y PTH
pre y posdiálisis separados por ambas modalidades de tratamiento. Se puede observar asimismo la poca influencia de
dializarse con HD o HDF OL en las variaciones de la calcemia durante la sesión de diálisis, mostrando de nuevo cómo
el principal determinante fue la concentración de Ca del líquido de diálisis.
DISCUSIÓN
Los pacientes que se dializaron menos de 3 horas mostraron valores prediálisis de Ca similares a los que lo hicieron
4-5 o más de 8 horas, con valores de Ca posdiálisis similaNefrologia 2012;32(5):579-86
La homeostasis del metabolismo del Ca y el P y el control del
HPT secundario representan aspectos muy importantes en la
583
11391_03
21/9/12
13:55
Página 584
originales
Tabla 1. Influencia del tratamiento farmacológico, duración de diálisis y modalidad de diálisis sobre el metabolismo
fosfocálcico, sobre el calcio pre y posdiálisis
Calcio
N (%)
Fósforo
Ca25
Pre
Ca30
Post
Pre
Pre
Post
Ca30
Ca25
Ca30
Ca25
Post
Parathormona
Pre
Post
Pre
Post
Pre
Post
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Paricalcitol
Sí
Dosis (m g/sem)
No
46 (47%)
4,8 ± 2,3
52 (53%)
8,77 ± 0,7
9,05 ± 0,5a
8,91 ± 0,6
10,28 ± 0,6b
3,75 ± 1,2
1,70 ± 0,4b
4,10 ± 1,2
1,98 ± 0,5b
380 ± 246
346 ± 289
384 ± 212
161 ± 164b
8,82 ± 0,6
8,94 ± 0,6
8,86 ± 0,6
10,12 ± 0,6b
4,23 ± 1,4
1,68 ± 0,4b
4,28 ± 1,2
1,93 ± 0,4b
327 ± 320
320 ± 292
356 ± 379
199 ± 271b
Cinacalcet
Sí
Dosis (mg/día)
No
41 (42%)
37,8 ±,26
57 (58%)
8,88 ± 0,7
9,07 ± 0,6
8,91 ± 0,8
10,23 ± 0,7b
4,18 ± 1,4
1,76 ± 0,4b
4,46 ± 1,3
2,08 ± 0,4b
474 ± 370
444 ± 369
480 ± 403
284 ± 299b
8,74 ± 0,6
8,93 ± 0,5a
8,85 ± 0,5
10,18 ± 0,6b
3,89 ± 1,2
1,64 ± 0,4b
4,01 ± 1,1
1,86 ± 0,4b
264 ± 163
252 ± 179
289 ± 189
107 ± 109b
8,80 ± 0,6
9,11 ± 0,6a
8,84 ± 0,5
10,19 ± 0,8b
4,63 ± 1,3
1,83 ± 0,4b
4,84 ± 1,3
2,01 ± 0,4b
302 ± 257
270 ± 192
288 ± 237
135 ± 132b
8,81 ± 0,7
8,94 ± 0,6
8,90 ± 0,7
10,20 ± 0,6b
3,72 ± 1,2
1,62 ± 0,4b
3,90 ± 1,1
1,93 ± 0,4 b
375 ± 300
361 ± 322
407 ± 334
202 ± 257b
9,16 ± 0,6 9,26 ± 0,4
8,74 ± 0,7 8,94 ± 0,6a
8,95 ± 0,6 9,13 ± 0,5
8,82 ± 0,7
8,82 ± 0,6
9,15 ± 0,4
10,04 ± 0,4
10,16 ± 0,7b
10,42 ± 0,4b
Captores con Ca
Sí
31 (32%)
Dosis (mg/día) 454 ± 415
No
67 (68%)
DURACIÓN DE HD
Tiempo < 3 h
Tiempo 4-5 h
Tiempo 8 h
5 ( 5%)
74 (76%)
19 (19%)
b
4,72 ± 0,9
4,07 ± 1,3
3,57 ± 1,3
2,06 ± 0,3a
1,70 ± 0,4b
1,55 ± 0,4b
3,90 ± 1,4 1,92 ± 0,3a
4,33 ± 1,2 1,97 ± 0,4b
3,74 ± 1,2 1,89 ± 0,4b
403 ± 274 414 ± 253
318 ± 229 308 ± 257
472 ± 441 406 ± 399
427 ± 218 175 ± 86a
345 ± 232 171 ± 179b
449 ± 532 224 ± 377b
4,05 ± 1,1
4,22 ± 1,2
272 ± 207 227 ± 141
369 ± 300 354 ± 308
281 ± 220 132 ± 92a
388 ± 324 192 ± 245b
MODALIDAD DE TRATAMIENTO
HD alto flujo
HDF on-line
a
17 (15%)
81 (85%)
8,77 ± 0,7 9,02 ± 0,5
8,81 ± 0,6 8,99 ± 0,6a
8,73 ± 0,6
8,92 ± 0,6
9,88 ± 0,6b
10,27 ± 0,6b
3,85 ± 1,3
4,04 ± 1,3
1,58 ± 0,4b
1,71 ± 0,4b
1,81 ± 0,4b
1,98 ± 0,4b
p < 0,05; b p < 0,001.
HD: hemodiálisis; HDF: hemodiafiltración.
insuficiencia renal y en los pacientes en diálisis. El aumento
del P sérico y del producto Ca x P es reconocido como un factor de mortalidad por el aumento del riesgo cardiovascular en
esta población9.
ya lo presentan13, 14. Las concentraciones altas de Ca ofrecen un mejor control de HPT secundario, pero con el riesgo de hipercalcemia si al paciente no se le sigue de forma
estrecha2,11.
La elección adecuada de la concentración de Ca en el dializado resulta crucial en el manejo de los pacientes en diálisis;
el balance positivo de Ca se asocia con calcificaciones vasculares, mientras que la pérdida puede desencadenar HPT y
disminución de masa ósea10.
Históricamente se comenzaron a utilizar concentraciones
de Ca de 2,5 mEq/l por su similar concentración al Ca sérico, pero se observó que los pacientes absorbían poco Ca
y presentaban frecuentes cuadros de hipocalcemia. Con el
reconocimiento de la relación entre hipocalcemia e HPT, a
finales de los años sesenta se promulgó el uso de concentraciones de 3,5 mEq/l, que se mantuvieron durante largo
tiempo como el estándar de elección por el adecuado control del HPT y el descenso de casos de hipocalcemia15.
En la actualidad se dispone comercialmente de tres presentaciones de Ca para los baños de HD: Ca 1,25 mmol/l (2,5
mEq/l), Ca 1,5 mmol/l (3,0 mEq/l), Ca 1,75 mmol/l (3,5
mEq/l). No hay consenso sobre cuál es el contenido ideal
de Ca en el líquido de diálisis; probablemente no existe la
concentración ideal2. Las concentraciones bajas de Ca
(1,25-1,50 mmol/l) tienen como ventaja que reducen el
riesgo de hipercalcemia, permiten el uso de vitamina D y
captores de fósforo cálcicos y evitan la enfermedad ósea
adinámica11. Dentro de las desventajas, se ha descrito una
peor tolerancia hemodinámica11, mayor predisposición a
arritmias11,12 y estímulo de la PTH con el desarrollo de HPT
secundario de novo o empeoramiento en los pacientes que
584
Con la introducción del calcitriol, mejorando la absorción
de Ca a nivel intestinal, y el cambio gradual de captores de
P cálcicos que sustituyeron el aluminio, se observó una ganancia excesiva de Ca con el riesgo de las complicaciones
previamente comentadas. Todo ello, sumado a una mayor
prevalencia de la enfermedad ósea adinámica que se relacionó con los balances positivos de Ca, llevó a que en las
últimas décadas se recomendara el uso de líquido de diálisis con concentraciones de Ca 2,5 mEq/l16.
Nefrologia 2012;32(5):579-86
11391_03
21/9/12
13:55
Página 585
Las recomendaciones de las guías clínicas de manejo del metabolismo fosfocálcico han evolucionado en los últimos años
a tenor de los nuevos conocimientos y los diferentes estudios.
Las K/DOQI aconsejaban el uso de Ca 2,5 mEq/l en el año
2003; dos años después las mismas guías recomendaban el
uso de baños con Ca 2,5 mEq/l en pacientes tratados con quelantes a base de Ca, y el uso de líquidos con Ca 3,0 mEq/l
para aquellos pacientes que no reciben sales cálcicas, teniendo en cuenta los niveles de Ca sérico y el uso o no de análogos de vitamina D6. Las guías KDIGO en el año 2009 dejan
la decisión a criterio del clínico, pues no dan criterios exactos de recomendación de una u otra concentración de Ca7.
En el presente trabajo hemos analizado los pacientes según
su calcemia prediálisis, como punto de partida de la individualización, valorando cómo la elección de un líquido de diálisis de Ca25 o Ca30 repercutía sobre el Ca y la PTH posdiálisis. En el grupo Ca25 se comprobó que los pacientes con
calcemias prediálisis más bajas presentaron un discreto incremento en el Ca posdiálisis con tendencia a la supresión de la
PTH; los pacientes con Ca prediálisis entre 8,5 y 9,5 mg/dl
mantuvieron estables los valores de Ca y PTH pre y posdiálisis, mientras que los pacientes con Ca inicial > 9,5 mg/dl presentaron un discreto descenso del Ca posdiálisis con una tendencia al aumento de la PTH. Sin embargo, en el grupo Ca30
se observó un incremento del Ca posdiálisis con una marcada reducción de la PTH, siendo estas diferencias más destacables en los subgrupos que partían con valores más bajos de
Ca prediálisis. Las presentes observaciones del comportamiento del Ca posdiálisis y su estrecha relación con los cambios de PTH posdiálisis sugieren que la determinación del Ca
posdiálisis podría ser una herramienta fácil, práctica y asequible para evaluar las variaciones intradiálisis de Ca y PTH
que permitirían valorar de una forma individualizada la repercusión de la prescripción dialítica y, concretamente, de la
concentración de Ca del líquido de diálisis.
No obstante, hay que ser cautos en la interpretación de los resultados posdiálisis tanto del Ca como de la PTH y hay que
tener en mente la cinética del Ca17. Durante el proceso dialítico, se producen varios cambios que afectan al Ca posdiálisis,
como las variaciones en el Ca unido a proteínas relacionadas
con los cambios de pH, bicarbonato y otros iones; la hemoconcentración y, finalmente, el proceso de rebote o reequilibrio intercompartimental posdiálisis, que podría durar hasta
180 minutos tras finalizar la diálisis. En este sentido, varios
estudios han observado un incremento del HPT a medio o largo plazo cuando se utiliza de forma generalizada un Ca de
2,5 mEq/l. Al Aly et al.18 y Fernández et al.19 mostraron cómo
los pacientes dializados con baños de Ca25 presentaban niveles de PTH más elevados a largo plazo, con un aumento de
los casos de HPT hasta del 75%. Asimismo, Molina et al.20
compararon a medio plazo el cambio de Ca líquido de diálisis de 2,5 mEq/l a 3,0 mEq/l observando que, en ausencia de
hipercalcemia o excesiva supresión de PTH, los pacientes
tratados con concentración de Ca en el líquido de dializado
Nefrologia 2012;32(5):579-86
originales
3,0 mEq/l mejoraron el control del HPT sin riesgo de hipercalcemias graves.
Las técnicas convectivas de HDF OL utilizan el mismo líquido
de diálisis como líquido de sustitución y, por tanto, al contener
Ca, influyen también en el control del Ca. En este estudio hemos observado que, cuando se utiliza un Ca25, no se presentan
cambios en el Ca final entre los pacientes que se dializan con
HD o HDF OL. Cuando se utiliza un baño de Ca30, el incremento en el Ca final es ligeramente más elevado en modalidad de
HDF OL que en HD, 15,1 vs. 13,2% respectivamente, con una
reducción similar de la PTH (50,5 vs. 53,0%). Por tanto, la modalidad de diálisis tendría poca o ninguna influencia sobre las
variaciones del Ca intradiálisis. Malberti et al.21 sostienen estos
resultados mostrando los pocos cambios observados al comparar HD con HDF, a pesar de que en este estudio observaron un
ligero balance negativo de Ca iónico tanto en HD como en HDF.
Es importante destacar que la dinámica del comportamiento del
equilibrio Ca-P-PTH está en constante movimiento, y el hecho de
escoger uno u otro Ca del líquido de diálisis deberá ser una decisión acorde a la tendencia del comportamiento del paciente y sus
analíticas evolutivas; no se aconseja tomar decisiones sobre determinaciones aisladas sin tener en cuenta el contexto del paciente.
En este sentido, es de destacar en los últimos años la mejora en el
control del metabolismo fosfocálcico, gracias a la incorporación
de los tratamientos con paricalcitol y cinacalcet22. El efecto de
estos fármacos se produce esencialmente durante el período interdiálisis; en el presente estudio se ha observado la poca influencia sobre los cambios intradiálisis de la calcemia o de la PTH
cuando analizamos si recibían o no estos fármacos.
En resumen, la individualización en la elección de la concentración de Ca del líquido de diálisis es una prescripción a tener en cuenta para el adecuado control de la calcificación en
los pacientes en diálisis, que depende de la situación clínica,
dinámica e individual de los pacientes renales crónicos. La
valoración de la calcemia prediálisis, así como la determinación de la calcemia posdiálisis, pueden ser de gran ayuda para
la individualización del líquido de diálisis.
1. Schoppet M, Schroff RC, Hofbauer LC. Exploring the biology of vascular calcification in chronic kidney disease: What’s circulating? Kidney Int 2008;73:384-90.
2. Drüeke TB, Touam M. Calcium balance in haemodialysis—do not
lower the dialysate calcium concentration too much (con part).
585
11391_03
21/9/12
13:55
Página 586
originales
3. Johnson WJ. Optimum dialysate calcium concetration during maintenance hemodialysis. Nephron 1976;17:241-58.
4. Johnson WJ, Goldsmith RS, Beabout JW, Jowsey J, Kelly PJ, Arnaud
CD. Prevention and reversal of progressive secondary hyperparathyroidism in patients maintained by hemodialysis. Am J Med
1974;56:827-32.
5. Slatopolsky E, Weerts C, Norwood K, Giles K, Fryer P, Finch J, et al.
Long-term efects of calcium carbonate and 2.5 mEq/ liter calcium
dialysate on mineral metabolism. Kidney Int 1989;36:897-903.
6. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for
bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.
7. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD- MBD
Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,
evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl
2009;(113):S1-130.
8. Torregrosa JV, Bover J, Andía JC, Lorenzo V, De Francisco ALM, Martínez
I, et al. Recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el
manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica. Nefrologia 2011;31 Suppl 1:3-32.
9. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phoshorus and calcium x phosphate product with mortality risk
in chronic hemodialysis patients: A national study. Am J Kidney Dis
1998;31:607-17.
10. Malberti F, Ravani P. The choice of the dialysate calcium concentration in the management of patients on haemodialysis and haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 7:vii37-40.
11. Toussaint N, Cooney P, Kerr PG. Review of dialysate calcium concentration in hemodialysis. Hemodial Int 2006;10:326-37.
12. Nappi SE, Virtanen VK, Saha HH, Mustonen JT, Pasternack AI. QTc
dispersion increases during hemodialysis with low-calcium dialysate.
Kidney Int 2000;57:2117-22.
13. Argilés A. Points to remember when selecting dialysate calcium
concentration. Nephrol Dial Transplant 1995;10:451-4.
14. Arenas MD, Alvarez-Ude F, Gil MT, Soriano A, Egea JJ, Millan I, et
al. Application of NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone
Metabolism and Disease: changes of clinical practices and their effects on outcomes and quality standards in three haemodialysis
units. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1663-8.
15. Ritz E, Passlick-Deetjen J, Lippert J. What is the appropiate dyalisate calcium concentration for the dyalisis patient? Nephrol Dial
Transplant 1996;11 (Suppl 3):91-5.
16. Argilés A, Mourad G. How do we have to use the calcium in the
dialysate to optimize the management of secondary hyperparathyroidism? Nephrol Dial Transplant 1998;13 (Suppl 3):62-4.
17. Haas T, Hillion D, Dongradi G. Phosphate kinetics in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1991;6 (Suppl 2):108-13.
18. Al Aly Z, González EA, Martin KJ, Gellens ME. Achieving K/DOQI
laboratory target values for bone and mineral metabolism: an
uphill battle. Am J Nephrol 2004;24:422-6.
19. Férnandez E, Borras M, Pais B, Montoliu J. Low – calcium dialysate stimulates paratohormone secretion and its long-term use worsens secondary hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol
1995;6:132-5.
20. Molina Vila P, Sánchez Pérez P, Garrigós Almerich E, Peris Domingo A.
Marked improvement in bone metabolism parameters after increasing the dialysate calcium concentration from 2,5 to 3 mEq/L in
nonhypercalcemic hemodialysis patients. Hemodial Int 2008;12:73-9.
21. Malberti F, Corradi B, Tetta C, Imbasciati E. Calcium balance and
serum fluctuations in on-line hemodiafiltration in relation to ultrafiltration rate and dialysate calcium concentration. Nephrol Dial
Transplant 1994;9:1759-64.
22. Drueke TB, Ritz E. Treatment of secondary hyperparathyroidism in
CKD patients with cinacalcet and/or vitamin D derivatives. Clin J
Enviado a Revisar: 20 Feb. 2012 | Aceptado el: 13 May. 2012
586
Nefrologia 2012;32(5):579-86
11456_02
24/9/12
12:25
Página 587
originales
Logrando mejores resultados para la diálisis
peritoneal en los últimos años
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz
Nefrologia 2012;32(5):587-96
RESUMEN
Introducción: La supervivencia entre la hemodiálisis (HD)
y la diálisis peritoneal (DP) son equivalentes, siendo los factores de comorbilidad asociados los que ejercen más influencia sobre la mortalidad. En los más recientes estudios,
el pronóstico de la DP peritoneal ha mejorado proporcionalmente más que el de la HD, aunque esto no ha significado un aumento en la utilización de este tratamiento.
Objetivos: Conocer si la DP en nuestro medio ha mejorado en el tiempo con respecto a sus resultados. Conocer la
influencia de la comorbilidad y las características del tratamiento en los resultados finales. Métodos: Pacientes incidentes en DP en Andalucía entre 1999 y 2010. La cohorte
se ha dividido en dos grupos: antes y después de 2004. Estadística: medias ± desviación estándar, frecuencias, test de
χ2, t de Student, determinación de riesgos (con intervalo
de confianza al 95%), Kaplan-Meyer, log-rank y modelo
multivariante de riesgo proporcional de Cox. Resultados: 1464 pacientes incidentes en DP, 537 antes de 2004 y
927 posterior a 2004. Las características basales de ambos
grupos (edad, diabetes) eran similares, si bien el primer
grupo presentaba más enfermedad cardiovascular y comorbilidad medida por Charlson. En el segundo período se
usó más DP automática y soluciones de bicarbonato e icodextrina. La supervivencia global de los pacientes fue 55
meses de mediana y 65 de media. En todos los subgrupos
(edad, diabetes, enfermedad cardiovascular, tipo de técnica, diabetes) existe una mejor tendencia para la supervivencia en el segundo período (con significación para tipos
de técnica, edad y diabéticos). Fueron factores independientes de riesgo la edad, la enfermedad cardiovascular, la
diabetes mellitus y ser incidente antes de 2004. Esta última variable pierde significación cuando se incluyen las soluciones de bicarbonato e icodextrina, que sí se muestran
como factores independientes de riesgo. La supervivencia
Correspondencia: Pedro L. Quirós Ganga
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Puerto Real.
Vencejos, 2, 5.º A. 11500 El Puerto de Santa María, Cádiz.
[email protected]
[email protected]
de la técnica mostró una mediana de 68 meses y una media de 73 meses. Fueron factores independientes de riesgo
para la técnica las soluciones de diálisis y el período de inicio de DP. Conclusiones: La DP ha mejorado sus resultados en los últimos años; probablemente las nuevas soluciones están influyendo positivamente. Por tanto, debería
implementarse su uso a través de criterios de eficacia, libre elección, eficiencia, y desarrollarse plenamente las unidades de DP en los Servicios de Nefrología.
Palabras clave: Supervivencia. Diálisis peritoneal.
Resultados en salud. Soluciones de diálisis biocompatibles.
Achieving better results for peritoneal dialysis in recent
years
ABSTRACT
Introduction: Survival rates between haemodialysis (HD)
and peritoneal dialysis (PD) are the same but the
associated comorbidity factors have a great impact on
mortality. In the most recent studies the prognosis for PD
has improved more than that for HD, although this has
not meant an increase in the use of this treatment.
Objectives: To determine whether the PD has improved
over time with respect to its outcomes in our community,
and determine the influence of comorbidity and
treatment characteristics on the final results. Methods:
Incident patients undergoing DP in Andalusia between
1999 and 2010. The cohort was divided into two groups:
before and after 2004. Statistics: mean ± standard
deviation, frequency, chi-square test, Student’s t-test, risk
determination (95% confidence interval), Kaplan-Meyer,
log-rank and multivariate Cox proportional hazards
models. Results: 1464 incident patients undergoing DP,
537 before 2004 and 927 after 2004. The baseline
characteristics of both groups (age, diabetes) were similar,
although the first group had more severe cardiovascular
disease and higher Charlson comorbidity index. In the
second period, more automatic PD and solutions of
587
11456_02
24/9/12
12:25
Página 588
Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal
originales
bicarbonate and icodextrin were used. The overall survival
rate for patients was 55 months median and 65 mean.
Within all subgroups (age, diabetes, cardiovascular
disease, technique type) there was a greater tendency
towards survival in the second period (the technique type,
age and diabetes were found to be statistically significant
variables). Age, cardiovascular disease, diabetes mellitus
and incident cases before 2004 were all independent risk
factors. This latter variable lost significance as bicarbonate
or icodextrin-based solutions were introduced, which
were independent risk factors. Technique survival showed
a median of 68 months and a mean of 73 months. Dialysis
solutions and the period when the DP was initiated were
independent risk factors for the technique. Conclusions:
DP has shown improved results in recent years; probably
the new solutions are having a positive influence. As such
PD should be implemented applying the criteria of
effectiveness, free choice, efficiency and PD units should
be fully developed within Nephrology Departments.
Keywords: Survival. Peritoneal
Biocompatible dialysis fluids.
dialysis.
Outcome.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
Como es sabido por las últimas publicaciones y análisis comparativos, la supervivencia entre las técnicas de hemodiálisis
(HD) y diálisis peritoneal (DP) son equivalentes, con resultados a largo plazo similares, siendo fundamentalmente los factores de comorbilidad asociados los que ejercen más influencia sobre la mortalidad de los pacientes en diálisis1-3. La edad
avanzada, la diabetes mellitus y las complicaciones derivadas de la arteriosclerosis parecen definitivas y explicarían con
un amplio y suficiente margen la mayoría de los eventos fallecimiento en los modelos multivariantes, teniendo, por tanto, más relación con la supervivencia que la propia técnica de
diálisis en sí4,5.
No obstante, la DP ha adolecido clásicamente de una menor utilización como técnica de tratamiento de lo que cabría esperar a la vista de tales publicaciones6. Factores médicos y, lo que es más preocupante, no médicos, como la
financiación y los conocimientos y experiencia de cada unidad o centro, han podido influenciar claramente en este hecho. Sin embargo, en los más recientes estudios el pronóstico de la DP ha mejorado proporcionalmente más que el
de la HD7-9, si bien esto no ha significado un aumento en la
utilización de este tratamiento.
Como objetivos secundarios, describiremos las características fundamentales de los pacientes en los dos períodos, la comorbilidad asociada, características técnicas del tratamiento,
así como conocer cómo han influido estos factores en los resultados al final del seguimiento.
PACIENTES Y MÉTODOS
Se trata de un estudio de cohorte realizado en los 1464 pacientes diagnosticados de insuficiencia renal crónica en estadio V e incidentes en la técnica de DP en la Comunidad Autónoma de Andalucía entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de
diciembre de 2010. Se han excluido los niños (< 14 años).
La cohorte se ha dividido en dos períodos, antes y después
del 1 de enero de 2004, punto de inflexión elegido por la mayor introducción de soluciones más biocompatibles, con bicarbonato e icodextrina. Se realizarán estudios comparativos
entre los dos grupos en cuanto a comorbilidad inicial, supervivencia de pacientes y supervivencia de la técnica.
Toda la información procede de la base informatizada del Sistema de Información de la Coordinación Autonómica de Trasplantes de Andalucía (Consejería de Salud de la Junta de Andalucía). Para el presente estudio, se han recogido variables
demográficas, como sexo, edad al inicio de la técnica, etiología de la enfermedad renal, aspectos de la técnica, como DP
automática (DPA) o DP continua ambulatoria (DPCA), tipo
de soluciones (lactato o bicarbonato con bajos productos de
degradación de la glucosa [PDG], icodextrina), técnica de implantación y tipo de catéter, comorbilidad al inicio, índice de
Charlson, tiempo medio de permanencia en la técnica, estado
al final de seguimiento (fallecido, trasplantado, transferencia
a HD o continúa vivo en la técnica) y causa de fallecimiento
si se había producido.
El análisis estadístico se ha realizado mediante el uso de medidas de tendencia central y dispersión (medias ± desviación estándar) para variables cuantitativas, y frecuencias para variables cualitativas; para la estadística inferencial, la comparación
de datos mediante test de χ2 y t de Student según los tipos de
variables, determinación de riesgos e intervalos de confianza
al 95%, curvas de supervivencia de Kaplan-Meyer y test
de log-rank comparación de curvas. Para los análisis multivariantes, se ha usado el modelo de riesgo proporcional de Cox.
RESULTADOS
Características de los pacientes
El objetivo primario del presente trabajo se centra, por tanto,
en conocer si la DP en nuestro medio ha mejorado en el tiempo con respecto a sus resultados, tanto en supervivencia de
pacientes como de la técnica, en dos períodos de estudio, antes y después de 2004.
588
El estudio cuenta con 1464 pacientes en DP (a 31 de diciembre de 2010 se encuentran 352 pacientes en programa). Edad
media: 55 ± 17 años, con una concentración del 40% de los
pacientes en las décadas de los 60, 70 y 80 años. Sexo: homNefrologia 2012;32(5):587-96
24/9/12
12:25
Página 589
bre: 57%, mujer: 43%. Permanencia media: 22 ± 21 meses.
La enfermedad renal primitiva más prevalente fue la nefropatía diabética y la patología glomerular. La incidencia anual
se muestra en la figura 1.
Datos comparativos entre ambos grupos (incidentes
antes y después de 2004)
138 141 137
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Las etiologías más prevalentes de enfermedad renal primitiva no han experimentado diferencias significativas entre los
dos períodos, destacándose también como las más importantes la nefropatía diabética y las enfermedades glomerulares,
si bien intercambian la primera y la segunda posición en cada
período.
150
Total pacientes 1464
100
148
50
originales
Las características basales de los pacientes (tabla 1) entre
ambos grupos son bastante similares, con edad media parecida, porcentajes parecidos de pacientes mayores de 55 y 70
años, así como porcentajes casi idénticos de diabéticos. Sí
existieron, sin embargo, diferencias significativas en cuanto
a la comorbilidad cardiovascular, como refleja el diferente índice de Charlson. En el análisis de las categorías del Charlson observamos que no existen cambios en cuanto a los grupos de riesgo medio (índice de Charlson: 4-6), pero sí se
observa un descenso significativo de pacientes comórbidos
(índice de Charlson: _> 7) a la par que un aumento de pacientes con menos comorbilidad (índice de Charlson ≤ 3) en el
segundo período estudiado.
Frecuencia
11456_02
93
113 108
102
125 130
121
108
0
Año en el que el paciente inicia DP
Figura 1. Incidentes por año en diálisis peritoneal.
DP: diálisis peritoneal.
Aspectos técnicos basales: En la tabla 2 se presentan los aspectos de la técnica de DP entre ambos grupos. Hemos de
destacar una mayor utilización progresiva de la DPA, de tal
Tabla 1. Características basales
Características pacientes
Número total de pacientes (n = 1464)
Edad media (años)
Mayores de 70 años (%)
Mayores de 55 años (%)
Sexo M/F (%)
Etiología de la enfermedad renal (%)
- Nefropatía diabética
- Glomerulopatías
- Pielonefritis/N. intersticial
- Vascular
- Desconocida
DM (%)
EFCV (%)
Índice de Charlson (media y DE)
Categorías de Charlson (%)
- Riesgo bajo (<
_ 3)
- Riesgo medio (4-6)
- Riesgo alto (>
_ 7)
Antes de 2004
537 (36,7%)
55,9 (DE 17,8)
26,6%
54,6%
56,4/43,6
Posterior a 2004
927 (63,3 %)
54,9 (DE 18,9)
25,0%
50,9%
57,7/42,3
21,3%
17,3%
15,3%
13,4%
18,3%
22,0%
12,5%
14,2%
18,3%
28,7%
46,8%
5,83 (DE 2,7)
16,4%
28,0%
30,8%
4,66 (DE 2,5)
25,5%
34,3%
40,2%
42,2%
33,6%
24,2%
p
0,282
0,498
0,178
0,631
0,162
0,803
< 0,001a
< 0,001a
< 0,001a
DM: diabetes mellitus; DE: desviación estándar; EFCV: enfermedad cardiovascular.
a
Con significación estadística.
Nefrologia 2012;32(5):587-96
589
11456_02
24/9/12
12:25
Página 590
originales
Tabla 2. Aspectos técnicos de la diálisis peritoneal en cada período
Características técnicas
Antes de 2004
Posterior a 2004
p
DPA (%)
34,5%
51,1%
< 0,001a
Soluciones de icodextrina
26,6%
45,1%
< 0,001a
Soluciones con bicarbonato
23,1%
41,7%
< 0,001a
Implantación catéter: percutánea
16,3%
20,7%
0,048a
Tipo de catéter
- Cuello de cisne
- Tenckoff recto 2C
- Tenckoff recto 1C
- Toronto W
- Otros
< 0,001a
40,2%
30%
14,3%
7,5%
8%
53,6%
21,7%
5,6%
1,8%
17,2%
DPA: diálisis peritoneal automática.
a
forma que el 51% de los pacientes en el segundo período utilizan esta modalidad, con diferencia estadística cuando se
compara con el primer período (34,5%). De la misma forma,
también utilizan más las soluciones con icodextrina y las soluciones con bicarbonato y bajos PDG.
En los últimos años (segundo período) han aumentado significativamente las técnicas percutáneas para la implantación
del catéter, lo que puede interpretarse como una mayor autonomía de los equipos nefrológicos de DP.
Hemos realizado un análisis comparativo por períodos
(tabla 3) de las tres principales causas de salidas del programa de DP (muerte, trasplante y transferencia a HD).
Para ello hemos igualado el tiempo de seguimiento en ambos
períodos a 60 meses. Observamos que, para el mismo tiempo, el porcentaje de salidas totales en el período de incidentes previos a 2004 es de un 87,5% a los 5 años, superior al
61,2% de salidas para los pacientes incidentes a partir de
2004. Se observa una tendencia a la disminución de las cau-
sas de salida por muerte (41,3 frente a 27,6%), así como a un
aumento de las salidas por trasplante (30,6 frente a 37,3%) y
por transferencia a HD (28,1 frente a 35,1%). Estas diferencias son estadísticamente significativas.
Las causas de muerte son similares en ambos períodos, predominando la cardiovascular.
Análisis de la supervivencia de pacientes
La supervivencia global de los pacientes en la técnica de DP
en Andalucía en el período 1999-2010 presenta una mediana
de 55 meses y una media de 65 meses (figura 2).
Los principales factores de riesgo para la supervivencia del
paciente al inicio de la técnica fueron la edad, la diabetes mellitus, la enfermedad cardiovascular, la técnica de DP (DPA o
DPCA) y los períodos de inicio (previo o posterior a 2004),
como se observa en la figura 3.
Tabla 3. Causas de salida de la técnica de diálisis peritoneal y causas de muerte
% salidas totales sobre la población en cada período
Causas dalida de la técnica de DP (%)
- Fallecimiento
- Trasplante
- Transferencia HD
Causas de muerte (%)
- Cardiovascular
- Causa infecciosa
- Otras y no determinadas
Antes de 2004
87,5%
Posterior a 2004
61,2%
p
41,3%
30,6%
28,1%
27,6%
37,3%
35,1%
< 0,001a
0,007a
0,031a
41,9%
21,6%
36,5%
41,8%
22,2%
36,0%
ns
ns
ns
DP: diálisis peritoneal; HD: hemodiálisis; ns: no significativa.
a
590
Nefrologia 2012;32(5):587-96
24/9/12
12:25
Página 591
1,0
originales
cimos en la ecuación las soluciones, la influencia que tenía el período de inicio sobre la supervivencia pierde significación.
n = 1417
12 meses = SV 90,3%
n expuesta = 904
24 meses = SV 80%
n expuesta = 535
0,8
Supervivencia acumulada
11456_02
36 meses = SV 65%
n expuesta = 302
48 meses = SV 56%
n expuesta = 166
0,6
Análisis de la supervivencia de la técnica
La supervivencia global de los pacientes en la técnica de DP
en Andalucía en el período 1999-2010 presenta una mediana
de 68 meses y una media de 73 meses (figura 5).
60 meses = SV 47%
n expuesta = 94
0,4
Mediana: 55 meses (IC: 48-62)
Media: 65 meses (IC: 60-70)
0,2
Entre los factores que influyen de forma más importante en
esta supervivencia global de la técnica, se encuentran, otra
vez, el empleo de las nuevas soluciones de bicarbonato e icodextrina (figura 6).
0,0
0
20
40
60
Permanencia en meses
80
100
Figura 2. Curva de supervivencia global de pacientes,
período 1999-2010.
IC: intervalo de confianza; SV: supervivencia.
Al analizar la influencia en la supervivencia de los distintos
factores comentados estratificándola por períodos (previo o
posterior a 2004), observamos que en todos los subgrupos
existe una mejor tendencia para la supervivencia en el segundo período, alcanzando significación estadística para los subgrupos de cualquier tipo de técnica, cualquier grupo de edad
y para los no diabéticos (tabla 4).
Utilizamos la regresión de Cox para valorar la independencia
de los distintos factores de riesgo entre sí y su influencia sobre la supervivencia. Fueron significativos: a) la edad (tratada como una variable continua), b) la enfermedad cardiovascular, c) la diabetes mellitus y d) ser incidente en el primero
de los períodos estudiados (previo a 2004) (tabla 5).
Influencia de las nuevas soluciones sobre la
supervivencia del paciente
En la población estudiada hemos podido evidenciar cómo significativamente aquellos pacientes tratados con bicarbonato y bajos PDG y con icodextrina en algún momento de su evolución
presentaban una mejor supervivencia, con respecto a los que usaban otros tipos de soluciones, como se observa en la figura 4.
Hasta ahora hemos visto que determinados factores influyen en la supervivencia del paciente, como la diabetes, la
enfermedad cardiovascular, la edad, el tipo de técnica de
DP, así como el período de inicio de la técnica. Acabamos
de ver que el empleo de nuevas soluciones también condiciona esta supervivencia. Pero ¿son todos factores independientes, o acaso están relacionados? Para contestar a
esta cuestión hemos construido el siguiente modelo multivariante (tabla 6), donde observamos que cuando introduNefrologia 2012;32(5):587-96
Y al igual que efectuábamos un análisis con la supervivencia
del paciente, en el caso de la técnica también queremos conocer cuáles de estos factores influyen de forma independiente, mediante una regresión multivariante de Cox. El empleo
de icodextrina y bicarbonato se mostraron como factores independientes, así como el período de inicio de la DP, que no
perdió su significación estadística en este análisis (tabla 7).
DISCUSIÓN
A pesar de que se ha demostrado la equivalencia terapéutica
entre la DP y la HD, en España, y en los últimos años, sólo
hemos observado un mínimo incremento en el uso de la primera, continuándose con una gran variabilidad entre las diferentes comunidades y centros10,11.
Sin embargo, de un tiempo a esta parte, son muchas las publicaciones que han evidenciado esta igualdad terapéutica12 o
que incluso consideran mejor la DP que la HD para determinados grupos de pacientes o en el período inicial del tratamiento renal sustitutivo13-15.
En esta línea nos propusimos estudiar cómo se había comportado la población tratada con DP en Andalucía con respecto a
la supervivencia de paciente y técnica durante un largo período de seguimiento de 12 años. Como respuesta al objetivo primario de nuestro estudio, a la luz de los resultados expuestos,
podemos afirmar que la DP en nuestro medio ha mejorado en
el tiempo con respecto a sus resultados, tanto en supervivencia
de pacientes como de la técnica, en el período más reciente.
Son varios los factores que influyen en este mejor pronóstico. Así, sobre la supervivencia del paciente tienen gran interés los factores comórbidos al inicio de la técnica, como la
diabetes, la enfermedad cardiovascular o la edad del paciente, pero también, y de forma muy importante, el tipo de técnica utilizada (DPA o DPCA) y el empleo de las nuevas soluciones, más biocompatibles y con menos concentración de
glucosa como agente osmótico. Hasta tal punto es así, que los
591
24/9/12
12:25
Página 592
originales
1,0
1,0
Enfermedad
cardiovascular
0,8
0,8
Diabetes
NO
0,6
0,6
NO
0,4
0,4
SÍ
0,2
0,2
p < 0,001
SÍ
p < 0,001
0
0
0
20
40
60
80
1,0
0
20
40
60
80
100
1,0
<_3
0,8
Edad > 55
NO
0,6
0,4
0,2
p < 0,001
SÍ
0,8
0,6
4-6
0,4
p < 0,001
0,2
>
_7
Charlson
0
0
10
20
30
40
50
60
0
70
1,0
0
10
20
30
40
50
1,0
0,8
60
70
Períodos de inicio
de la técnica
Ténica de DP
0,8
DPA
0,6
0,4
DPCA
0,2
11456_02
p < 0,001
Posterior a 2004
0,6
0,4
Anterior a 2004
0,2
p < 0,001
0
0
0
12
24
36
48
60
72
84
0
10
20
30
40
50
60
70
Figura 3. Influencia de factores de riesgo en la supervivencia del paciente (log-rank).
DP: diálisis peritoneal; DPA: diálisis peritoneal automática; DPCA: diálisis peritoneal continua ambulatoria.
592
Nefrologia 2012;32(5):587-96
24/9/12
12:25
Página 593
originales
Tabla 4. Supervivencia estratificada por factores de riesgo y períodos
% SV acum.
SV global
EFCV
No
Sí
DM
No
Sí
Edad > 55
No
Sí
Tipo DP
DPA
DPCA
ANTERIOR A 2004
12 m
24 m
36 m
48 m
88
72,5
58,2
49
12 m
91,3
POSTERIOR A 2004
24 m 36 m 48 m
83,2
71
60
60 m
38
60 m
56,2
p
< 0,001a
94
83,2
87
63,5
73,8
47,9
69,5
36,4
53,8
28,8
95
83,2
90,4
69,5
82,2
48
73
40
69,3
34
0,07
0,45
92,4
81,2
82
59,5
68,3
42
60,2
33,6
53
20
93,9
83,4
87,8
71,1
76,3
48,9
68
39
63,6
38
0,04a
0,10
96
80
86,4
62,5
79,4
44,8
74,6
35,8
65
25
96,7
86,1
95,5
73,7
90
55,6
88,2
44
82,7
40
0,01a
0,001a
89
88,4
72,7
78
55,6
65
46,8
58
33
52
90,9
93,2
78,4
90,2
61
78,7
49
72,1
45
66
0,05a
0,004a
DM: diabetes mellitus; DP: diálisis peritoneal; DPA: diálisis peritoneal automática; DPCA: diálisis peritoneal continua ambulatoria;
EFCV: enfermedad cardiovascular; m: meses; SV: supervivencia; SV acum.: supervivencia acumulada.
a
Tabla 5. Estudio multivariante: modelo de riesgo proporcional de Cox
Factores de riesgo
Edad (por cada año)
Diabetes
Enf. cardiovascular
Técnica DPCA
Inicio DP antes de 2004
B
0,036
0,533
0,582
0,185
0,289
ET
0,005
0,118
0,122
0,122
0,116
Wald
57,145
20,480
22,786
2,275
6,163
gl
1
1
1
1
1
Sig
0,000
0,000
0,000
0,131
0,013
Exp(B)
1,037
1,704
1,789
1,203
1,335
95,0 % IC para Exp(B)
Inferior
Superior
1,027
1,047
1,353
2,146
1,409
2,146
0,946
1,529
1,063
1,677
B: coeficiente beta; DP: diálisis peritoneal; DPCA: diálisis peritoneal continua ambulatoria; ET: error estándar; Exp(B): exponencial beta
(hazard ratio); Sig: significación estadística (valor de la «p»).; IC: intervalo de confianza.
1,0
1,0
Bicarbonato
0,8
11456_02
SÍ
0,6
0,4
NO
0,8
SÍ
0,6
NO
0,4
0,2
p < 0,001
0,2
Icodextrina
p < 0,006
0,0
0,0
0
12
24
36
48
60
0
12
24
36
48
60
Figura 4. Influencia de las nuevas soluciones (bicarbonato e icodextrina) en la supervivencia del paciente (log-rank).
Nefrologia 2012;32(5):587-96
593
24/9/12
12:25
Página 594
originales
Tabla 6. Estudio multivariante: modelo de riesgo proporcional de Cox
Factores de riesgo
Edad (continua)
Enfermedad cardiovascular
Diabetes mellitus
Inicio DP antes 2004
No bicarbonato
No icodextrina
B
ET
Wald
Sig
Exp(B)
0,037
0,586
0,559
0,006
0,676
0,218
0,004
0,119
0,115
0,118
0,142
0,120
67,489
24,177
23,615
0,002
22,514
3,308
0,000
0,000
0,000
0,004
0,000
0,050
1,037
1,797
1,748
0,994
1,965
1,244
95,0% IC para Exp(B)
Inferior
Superior
1,028
1,423
1,396
0,789
1,487
1,021
1,047
2,270
2,190
1,252
2,598
1,573
Se han introducido las variables icodextrina y bicarbonato.
B: coeficiente beta; DP: diálisis peritoneal; ET: error estándar; Exp(B): exponencial beta (hazard ratio); IC: intervalo de confianza;
Sig: significación estadística (valor de la «p»).
mejores resultados del segundo período estudiado están claramente condicionados más por el mayor uso de éstos en los
últimos años que por el propio período en sí, como han comunicado otros autores16,17.
Parece que son varios los puntos donde inciden las nuevas soluciones sobre estos resultados. En cuanto a las soluciones bicamerales con bicarbonato18: en primer lugar, la supresión de
PDG durante la fabricación y el almacenamiento de las bolsas; en segundo lugar, la reducción a la exposición de la glucosa, y, por último, la utilización de un tampón más fisiológico, como el bicarbonato. Y en cuanto a las soluciones de
icodextrina: por una parte mediante la disminución de la exposición a la glucosa con este agente osmótico alternativo a
la glucosa, y por otra como una estrategia en pacientes sobrehidratados por insuficiente ultrafiltración peritoneal, especialmente indicada en pacientes con peritoneo hiperpermeable de forma transitoria o permanente o en permanencias
largas (tanto en DPCA como en DPA)19.
1,0
11456_02
0,8
De igual forma, la supervivencia de la técnica ha mejorado en el
segundo período estudiado, siendo éste un factor independiente ya
que, además de la mejor protección de la membrana peritoneal debido a la utilización de soluciones más biocompatibles (que también resultaron ser factores independientes), han podido influir
también la propia experiencia acumulada en la técnica, la mejor
selección de los pacientes para la DP en los centros, dosis de diálisis más adecuadas, mejor manejo del volumen y tratamiento más
adecuado de las complicaciones, como por ejemplo peritonitis20,21.
Así, podemos concluir finalmente que la DP, tanto en nuestro
medio como en general, ha mejorado sus resultados en los últimos años, a diferencia de la HD, que se ha mantenido estable7, y
que las nuevas soluciones están teniendo un papel importante en
estos mejores resultados, ya que influyen tanto en un mejor
pronóstico de la técnica, probablemente a través de minimizar las alteraciones de la membrana y las infecciones, como en
un mejor pronóstico de los pacientes a través de un adecuado
balance de los líquidos por el mantenimiento de la ultrafiltración
y la reducción de los efectos inflamatorios sistémicos22. En nuestro estudio, al tratarse de datos de un registro, no es posible contar con todos los factores pronóstico que podrían tener peso en
la evaluación de riesgos, como son, entre otros, factores de inflamación-desnutrición, etc., y además en poblaciones no aleatorizadas siempre queda un ajuste residual no medido que ha podido limitar los resultados.
Por todo esto, y a la luz de los resultados actuales, podemos hacer nuestra la afirmación de que la eficacia de la DP frente a la
HD no puede plantearse como una característica discriminante y
que la escasa utilización de la primera en el tratamiento sustitutivo renal en España, al igual que en otros países, está condicionada por criterios no médicos, y por tanto debería implementarse
su uso a través de criterios de libre elección, eficiencia23 y desarrollo de las unidades de DP en los Servicios de Nefrología24.
0,6
0,4
Mediana: 68 meses (IC: 54-82)
Media: 73 meses (IC: 68-79)
0,2
0,0
0
20
40
60
Figura 5. Supervivencia global de la técnica.
IC: intervalo de confianza.
594
80
100
Nefrologia 2012;32(5):587-96
24/9/12
12:25
Página 595
originales
1,0
1,0
Bicarbonato
0,8
SÍ
0,6
0,4
NO
Icodextrina
11456_02
p < 0,003
0,2
0,8
SÍ
0,6
0,4
NO
p < 0,001
0,2
0,0
0,0
0
12
24
36
48
60
72
0
12
24
36
48
60
72
84
Figura 6. Influencia de las nuevas soluciones en la supervivencia de la técnica (log-rank).
Tabla 7. Supervivencia de la técnica. Estudio multivariante: modelo de riesgo proporcional de Cox
Factores de riesgo
Inicio DP antes 2004
No bicarbonato
No icodextrina
B
0,342
0,564
0,229
ET
0,119
0,133
0,121
Wald
8,334
18,105
3,605
Sig
0,004
0,000
0,050
Exp(B)
1,408
1,758
1,258
95,0 % IC para Exp (B)
Inferior
Superior
1,116
1,776
1,356
2,280
1,002
1,594
B: coeficiente beta; DP: diálisis peritoneal; ET: error estándar; Exp(B): exponencial beta (hazard ratio); IC: intervalo de confianza;
Sig: Significación estadística (valor de la «p»).
1. Xue JL, Everson SE, Constantini EG, Ebben JP, Chen SC, Agodoa LY,
et al. Peritoneal and hemodialysis II: Mortality risk associated with
initial patient characteristics. Kidney Int 2002;61:741-6.
2. Remón-Rodríguez C, Quirós Ganga PL. La evidencia actual
demuestra una equivalencia de resultados entre las técnicas de
diálisis. Nefrologia 2011;31(5):520-7.
3. Van Manen JF, Van Dijk PC, Stel V, Dekker FW, Clèries M, Conte F,
et al. Confounding effect of comorbidity in survival studies in
patients on renal replacement therapy. Nephrol Dial Transplant
2007;22:187-95.
4. Locatelli F, Marcelli D, Conte F. Dialysis patient outcomes in Europe
vs the USA. Nephrol Dial Transplant 1997;12:1816-9.
5. Vonesh EF, Snyder JJ, Foley RN, Collins AJ. Mortality studies
comparing peritoneal dialysis and hemodialysis: What do they tell
us? Kidney Int Suppl 2006;(103):S3-11.
6. Portolés J, Remón C. En busca de la eficiencia y la sostenibilidad del
tratamiento sustitutivo renal integrado. Nefrologia 2010;1 (Suppl
Extr 1):2-7.
7. Mehrotra R, Kermah D, Fried L, Kalantar-Zadeh K, Khawar O, Norris
K, et al. Chronic peritoneal dialysis in the United States: declining
utilization despite improving outcomes. J Am Soc Nephrol
2007;18:2781-8.
Nefrologia 2012;32(5):587-96
8. Kramer A, Stel V, Zoccali C, Heaf J, Ansell D, Grönhagen-Riska C, et
al. An update on renal replacement therapy in Europe: ERA–EDTA
Registry data from 1997 to 2006. Nephrol Dial Transplant
2009;24:3557-66.
9. McDonald SP, Marshall MR, Johnson DW, Polkinghorne KR.
Relationship between dialysis modality and mortality. J Am Soc
Nephrol 2009;20:155-63.
10. Registro Español de Enfermos Renales. Informe de
Diálisis
y
Trasplante
2010.
Available
at:
http://www.senefro.org/modules.php?name=webstructure&idwebs
tructure=128
11. Rodríguez CR, Quirós PL, Cunquero JM, Ruiz SR, Fosalba NA,
Fernández AR, et al. Diez años de diálisis peritoneal en Andalucía
(1999-2008): datos epidemiológicos, tipos de tratamiento,
peritonitis, comorbilidad y supervivencia de pacientes y técnica.
Nefrologia 2010;30(1):46-53.
12. Mehrotra R, Chiu YW, Kalantar-Zadeh K, Bargman J, Vonesh E.
Similar outcomes with hemodialysis and peritoneal dialysis in patients
with end-stage renal disease. Arch Intern Med 2011;171:110-8.
13. Rufino JM, García C, Vega N, Macía M, Hernández D,
Rodríguez A, et al. Diálisis peritoneal actual comparada con
hemodiálisis: análisis de supervivencia a medio plazo en
595
11456_02
24/9/12
12:25
Página 596
originales
pacientes incidentes en diálisis en la Comunidad Canaria en
los últimos años. Nefrologia 2011;31(2):174-84.
14. Weinhandl ED, Foley RN, Gilbertson DT, Arneson TJ, Snyder JJ,
Collins AJ. Propensity-matched mortality comparison of incident
hemodialysis and peritoneal dialysis patients. J Am Soc Nephrol
2010;21:499-506.
15. Heaf JG, Lokkegaard H, Madsen M. Initial survival advantage of
peritoneal dialysis relative to haemodialysis. Nephrol Dial Transplant
2002;17:112-7.
16. McIntyre CW. Update on peritoneal dialysis solutions. Kidney Int
2007;71(6):486-90.
17. Lee HY, Park HC, Seo BJ, Do JY, Yun SR, Song HY, et al. Superior
patient survival for continuous ambulatory peritoneal dialysis
patients treated with a peritoneal dialysis fluid with neutral pH and
low glucose degradation product concentration (Balance). Perit Dial
Int 2005;25(3):248-55.
18. Grzegorzewska AE. Biocompatible peritoneal dialysis solutions: do
they indeed affect the outcome? Pol Arch Med Wewn
2009;119(4):242-7.
19. Takatori Y, Akagi S, Sugiyama H, Inoue J, Kojo S, Morinaga H, et al.
Icodextrin increases technique survival rate in peritoneal dialysis
20.
21.
22.
23.
24.
patients with diabetic nephropathy by improving body fluid
management: a randomized controlled trial. Clin J Am Soc
Nephrol 2011;6:1337-44.
Huisman RM, Nieuwenhuizen MG, Th de Charro F. Patientsrelated and centre-related factors influencing technique survival
of peritoneal dialysis in The Netherlands. Nephrol Dial Transplant
2002;17:1655-60.
Nakamoto H, Kawaguchi Y, Suzuki H. Is technique survival on
peritoneal dialysis better in Japan. Perit Dial Int
2006;26(2):136-43.
Choi HY, Kim DK, Lee TH, Moon SJ, Han SH, Lee JE, et al.
The clinical usefulness of peritoneal dialysis fluids with
neutral pH and low glucose degradation product
concentration: an open randomized prospective trial. Perit
Dial Int 2008;28(2):174-82.
Arrieta J, Rodríguez-Carmona A, Remón C, Pérez-Fontán M,
Ortega F, Sánchez Tomero JA, et al. La diálisis peritoneal es la
mejor alternativa costo-efectiva para la sostenibilidad del
tratamiento con diálisis. Nefrologia 2011;31(5):505-13.
La diálisis peritoneal en la planificación integral del tratamiento
sustitutivo renal. Available at: www.alcer.org/mm/file/dp.pdf
Enviado a Revisar: 26 Mar. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012
596
Nefrologia 2012;32(5):587-96
11464
24/9/12
10:14
Página 597
originales
Incidencia del infarto agudo de miocardio en la
evolución de los pacientes en tratamiento con diálisis
Carmen Sánchez-Perales1, Eduardo Vázquez-Ruiz de Castroviejo2, Pilar Segura-Torres1,
Francisco Borrego-Utiel1, M. José García-Cortés1, Francisco García-García2,
M. Mar Biechy-Baldan1, José M. Gil-Cunquero1, Antonio Liébana-Cañada1
1
2
Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario de Jaén
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario de Jaén
Nefrologia 2012;32(5):597-604
RESUMEN
Introducción: Aunque la frecuencia de la enfermedad coronaria (EAC) en los pacientes en diálisis se estima muy elevada, existe una gran variabilidad en los estudios en la tasa de
infarto agudo de miocardio (IAM). Objetivo: Establecer la
incidencia IAM y analizar sus características y repercusión en
la evolución de los pacientes incidentes en diálisis. Métodos:
Estudiamos los pacientes incidentes en diálisis entre el
1/1/1999 y el 31/12/2007, y analizamos la presentación del primer IAM en diálisis. Valoramos diagnósticos previos de diabetes, hipertensión arterial, EAC (IAM o lesiones en coronariografía), accidente cerebrovascular isquémico, arteriopatía
periférica avanzada y tabaquismo. Se analizaron urea, creatinina, hematocrito, calcio/fósforo,hormona paratiroidea intacta, lípidos y albúmina. El seguimiento fue hasta trasplante, muerte, pérdida o cierre del estudio el 31/12/2010.
Resultados: De 576 pacientes incluidos (64,6 ± 16 años;
24,7% diabéticos; 82,3% hemodiálisis/17,7% diálisis peritoneal), 34 (5,9%) tenían diagnóstico previo de EAC. En un seguimiento de 40,2 ± 32 meses (1931,5 pacientes-año [pacaño]), 40 (6,9%) presentaron IAM. La incidencia fue de
2,13/100 pac-año. En los pacientes sin diagnóstico de EAC fue
de 1,84/100 pac-año, y de 7,53/100 pac-año en aquéllos con
diagnóstico previo de EAC. De los 40 IAM, 15 fueron con elevación de ST (incidencia 0,79/100 pac-año) y 25 sin ella (incidencia 1,33/100 pac-año). Los factores predictores de presentación del IAM en diálisis fueron la edad superior (odds ratio
[OD]: 1,037; intervalo de confianza [IC] 95%: 1,009-1,067;
p = 0,011), la EAC previa (OR: 3,35; IC 95%:1,48-7,16; p =
0,004) y la diabetes como causa de nefropatía (OR: 2,96; IC
95%: 1,49-5,86, p = 0,002). La mortalidad hospitalaria fue del
30% de los pacientes, 72,5% en el primer año y 82,5% en el
Correspondencia: Carmen Sánchez Perales
Complejo Hospitalario de Jaén.
Navas de Tolosa, 4 y 6. P 1, 6º D. 23003 Jaén.
[email protected]
segundo. El 80% de los pacientes a los que se efectuó coronariografía presentaban enfermedad de más de un vaso.
Conclusiones: La incidencia del IAM en los pacientes que inician diálisis es muy elevada, y en los que empiezan diálisis
con diagnóstico de EAC documentada es tres veces más elevada. La mortalidad posinfarto es muy alta y la enfermedad
multivaso muy frecuente.
Palabras clave: Infarto de miocardio. Diálisis. Mortalidad.
Nefropatía diabética.
Incidence of acute myocardial infarction in the evolution
of dialysis patients
ABSTRACT
Background: Although the estimated frequency of coronary artery disease (CAD) in patients on dialysis is very high,
there is considerable variation in the studies published to
date regarding the rate of acute myocardial infarction
(AMI) in these patients. Objective: To establish the incidence of AMI and to analyse the characteristics and consequences of this entity on the clinical progression of incident
dialysis patients. Methods: We recorded AMI in the patients
treated in our dialysis unit between 01/01/1999 and
31/12/07. The variables assessed were: prior diagnosis of
diabetes, hypertension, CAD (AMI or lesions observed in coronary angiography), ischaemic cerebrovascular accident,
advanced peripheral artery disease (PAD), atrial fibrillation
and tobacco use. Biochemical analyses included: urea, creatinine, haematocrit, calcium, phosphorous, iPTH, lipids and
albumin. Follow-up lasted until transplant, death, loss to
follow-up or study end in Dec. 2010. Results: Of the 576 patients recruited (aged 64.6±16 years), 24.7% had diabetes,
82.3% were on haemodialysis (17.7% on peritoneal dialysis), and 34 (5.9%) had a previous diagnosis of CAD. In a follow-up lasting a mean of 40.2±32 months (1931.5 patientyears), 40 patients (6.9%) suffered an AMI. The incidence
597
11464
24/9/12
10:14
Página 598
originales
was 2.13/100 patient-years. The patients without CAD had
an incidence of 1.84/100 patient-years and those with a previous diagnosis of CAD had an incidence of 7.53/100 patient-years. In 22.5% of patients, AMI happened in the first
3 months of dialysis, and 37.5% in the 1st year. Of the 40
AMI, 15 were with ST-segment elevation (incidence:
0.79/100 patient-years) and 25 were non ST-segment elevation (incidence: 1.33/100 patient-years). The factors that
predicted the occurrence of AMI in dialysis were older age
(OR: 1.037; 95% CI: 1.009-1.067; P=.011), previous CAD (OR:
3.35; 95% CI: 1.48-7.16; P=.004), and diabetes as a cause of
nephropathy (OR: 2.96; 95% CI: 1.49-5.86; P=.002). In-hospital mortality was 30%, with 72.5% of deaths occurring in
the 1st year and 82.5% in the 2nd; 80% of the patients who
underwent a coronary angiography had multi-vessel disease. Conclusions: The incidence of AMI in incident dialysis
patients is high. In previous coronary disease patients, the
incidence is 3-fold higher. Post-infarction mortality is very
high and multi-vessel disease is very frequent.
Keywords: Myocardial Infarction. Dialysis. Mortality.
Diabetic Nephropathy.
INTRODUCCIÓN
El infarto agudo de miocardio (IAM) en la población en diálisis es un cuadro que condiciona un mal pronóstico, con
muerte de más de la mitad de los pacientes en el primer año
tras su presentación1,2. Sin embargo, la valoración actual de
su contribución a la conocida elevada mortalidad del paciente en diálisis es difícil, dado que la mayoría de los análisis de
incidencia del IAM proceden de registros generales3, no diseñados para el estudio del IAM en el paciente en diálisis4,5,
con definiciones del evento poco precisas6,7, en los que no se
puede apreciar la valoración y el manejo clínico o el seguimiento a largo plazo7. A menudo sólo son incluidos los pacientes que sobreviven los 90 primeros días desde el inicio
de diálisis, lo que puede infravalorar la incidencia del IAM,
al ignorar los posibles eventos sucedidos en las etapas iniciales del tratamiento sustitutivo8. Todo esto conlleva una gran
variabilidad en los resultados, lo que impide una apreciación
real del impacto del IAM en la evolución del paciente que es
incluido por primera vez en el programa de diálisis crónica.
El objetivo de este estudio ha sido analizar la incidencia del
IAM en la evolución de los pacientes que inician por primera
vez diálisis desde su inclusión en programa, las formas de manifestación del IAM, los factores relacionados con su presentación y la evolución posinfarto inmediato y a largo plazo.
Carmen Sánchez-Perales et al. Infarto de miocardio en diálisis
o diálisis peritoneal) entre el 01/01/1999 y el 31/12/2007 en
nuestro centro hospitalario, que cubre la atención nefrológica
de un área hospitalaria cuya población en el año 2007 era de
664.742 habitantes, 17,9% de edad igual o mayor a 65 años.
La totalidad de los pacientes diagnosticados de ERC en estadio 5 son incluidos en tratamiento sustitutivo en nuestro centro y posteriormente, según criterios organizativos y residencia de los pacientes, permanecen en diálisis en el centro
hospitalario o son derivados a tres centros periféricos dentro
del área hospitalaria. El centro hospitalario recibe todos los
ingresos que precisan estos pacientes en su evolución.
Fueron excluidos los que habían iniciado tratamiento en otro
centro, recibido previamente un trasplante o recuperado función renal suficiente para abandonar la diálisis.
Se trata de un estudio observacional, longitudinal y ambispectivo. El período de observación fue desde el primer día de
diálisis hasta la salida por trasplante, muerte, traslado del paciente fuera de nuestra área de influencia sanitaria o cierre del
estudio el 31/12/2010.
Analizamos la presentación del primer IAM (índex) en la
evolución en diálisis y los factores relacionados con su presentación. Las variables analizadas fueron: datos demográficos, diagnósticos previos a inicio de diálisis de diabetes, hipertensión arterial, tabaquismo, enfermedad coronaria
documentada (EAC), accidente cerebrovascular isquémico,
enfermedad arterial periférica avanzada y diagnóstico de fibrilación auricular (FA). En el primer mes de diálisis fueron
analizados los siguientes factores: hematocrito, urea, creatinina, colesterol total, triglicéridos, calcio, fósforo, hormona
paratiroidea intacta y albúmina.
Se investigó el momento de presentación del primer IAM
en la evolución en diálisis, la supervivencia tras el evento,
la mortalidad hospitalaria, al mes y al primer año y en los
siguientes.
Analizamos la presentación del IAM según electrocardiograma
(ECG), sin y con elevación de ST o bloqueo de rama izquierda.
Definiciones
Enfermedad coronaria documentada: historia de IAM o
tener realizada angiografía coronaria que muestre lesiones en
arterias epicárdicas > 70%.
IAM: episodio de dolor torácico agudo acompañado de curva de marcadores de daño miocárdico o alteraciones electrocardiográficas agudas.
MÉTODOS
Incluimos los pacientes diagnosticados de enfermedad renal
crónica (ERC) estadio 5 que iniciaron diálisis (hemodiálisis
598
Tiempo hasta IAM: tiempo desde la primera diálisis hasta
la presentación del primer IAM, censurado hasta trasplante,
muerte, pérdida en el seguimiento o fin del estudio.
Nefrologia 2012;32(5):597-604
11464
24/9/12
10:14
Página 599
originales
Accidente cerebrovascular isquémico: déficit neurológico
focal persistente más de 24 horas excluyendo la hemorragia
mediante tomografía axial computarizada o resonancia magnética por imagen o informe emitido por un neurólogo. Se excluyen los accidentes isquémicos transitorios.
Para las pruebas de contraste de hipótesis, un valor de p <
0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los
análisis fueron efectuados con el paquete estadístico SPSS
15.0 para Windows.
Enfermedad arterial periférica avanzada: arteriopatía de
miembros inferiores en estadio IV de La Fontaine, isquemia
crítica o amputación de miembros inferiores por causas no
traumáticas, neoplásicas o vasculíticas.
RESULTADOS
FA: se considera el diagnóstico de FA cuando la arritmia está
presente en la valoración al inicio de diálisis o cuando existen ECG previos que la documenten. En este caso, se consideró FA en la evolución cualquier episodio documentado en
el ECG. Se efectuó ECG a la entrada en diálisis, anualmente
y cuando las circunstancias clínicas lo indicaron.
Diabetes: diagnóstico de diabetes con indicación de tratamiento farmacológico en cualquier momento de la evolución,
antes o después de entrar en programa de diálisis.
Hipertensión arterial: paciente con indicación de medicación hipotensora para conseguir cifras de presión arterial inferiores a 140/90 mmHg.
Tabaquismo: fumador activo al inicio de diálisis o cese del
tabaquismo en los 10 años precedentes.
Modalidad de tratamiento sustitutivo al que estaba adscrito el paciente: se consideró el que el paciente estaba recibiendo al final del primer mes de diálisis. En caso de cambio, se decidió asignar los eventos ocurridos durante el primer
mes del cambio al tratamiento previo.
El estudio recibió la aprobación del Comité de Ética de la Investigación de Jaén.
Pacientes incluidos
Los pacientes incluidos en diálisis fueron 699. Para el estudio se excluyeron 123 (17,5%). Las causas fueron: 55 (7,9%)
tenían un trasplante previo, 27 (3,8%) habían iniciado diálisis en otros centros, 19 (2,7%) recuperaron la función renal y
22 (3,1%) fallecieron o salieron de nuestra área de influencia
sanitaria antes de que se pudiera establecer si se trataba de
una ERC en estadio 5 no conocida o la descompensación reversible de una ERC previa. Los 576 pacientes restantes fueron incluidos en el análisis.
Las nefropatías origen de la ERC fueron: glomerulonefritis: 16,7%; nefropatía intersticial: 14,2%; diabetes:
17,7%; nefroangioesclerosis: 13,2%; enfermedad sistémica: 8,9%; poliquistosis: 6,5%; nefropatía familiar:
1,9%; no filiada: 19,4%; otras: 2,3%. La diabetes como
causa de nefropatía o como enfermedad concomitante estuvo presente en 142 (24,7%) pacientes. Fueron incluidos en hemodiálisis 474 (82,3%), y 102 (17,7%) en diálisis peritoneal.
La edad al inicio de diálisis fue 64,5 ± 16 años, mediana: 69,2.
Fueron hombres 322 (55,9%). La edad de los incluidos en hemodiálisis fue de 66,01 ± 15 años, y la de los incluidos en diálisis peritoneal, de 57,8 ± 18 años (p = 0,000).
El seguimiento medio fue de 40,2 ± 32 meses, mediana:
35,4, con percentiles 25 y 75, respectivamente, de 13,2 y
59,9 meses, lo que representa un seguimiento de 1931 pacientes-año (pac-año).
Análisis estadístico
Para la comparación de medias se utilizaron el test de la t de
Student o el no paramétrico de Mann-Whitney. Para la comparación de variables cualitativas se utilizó el test de χ2 de Pearson. Asimismo, se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística para establecer la asociación del IAM con los
factores considerados al inicio. La variable pronóstica objetivo
fue la presentación del IAM en el seguimiento. El estudio se
basó en un análisis de los predictores al inicio del tratamiento
mediante la regresión de riesgo proporcional de Cox. Se incluyeron todas las variables analizadas, y se obtuvieron las odds ratio (OR) y los intervalos de confianza (IC) 95%.
El análisis de la supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier y la comparación de curvas de supervivencia con el test de Mantel-Haenszel (log-rank).
Nefrologia 2012;32(5):597-604
Incidencia de pacientes que presentaron infarto
agudo de miocardio en el seguimiento
En la evolución en diálisis, 40 pacientes presentaron uno o
varios IAM. La incidencia fue de 2,13 pacientes/100 pac-año
de seguimiento. Veintinueve eran hombres (9% de los hombres); la incidencia fue de 2,81/100 hombres-año de seguimiento. Las mujeres fueron 11 (4,3% de las mujeres), con incidencia de 1,29/100 mujeres-año. En la tabla 1 se muestran
las incidencias según la edad y el sexo.
Siete (17,5%) de los pacientes que presentaron IAM en la
evolución tenían diagnóstico previo de EAC, los siete
como IAM. La incidencia de IAM en diálisis en estos pacientes fue de 7,53 pacientes/100 pac-año. Treinta y tres sin
599
11464
24/9/12
10:14
Página 600
originales
Tabla 1. Incidencia de pacientes con infarto agudo de miocardio en la evolución en diálisis según sexo y edad
Todos
n = 576
Hombres
n = 322
Mujeres
n = 254
Edad de 25 a 74 años
1,58/100 pacientes-año
Edad >
_ 75 años
diagnóstico previo de enfermedad coronaria presentaron
IAM en la evolución. La incidencia del IAM de novo fue
de 1,84/100 pac-año.
Treinta y siete de los pacientes que presentaron IAM en diálisis seguían tratamiento con hemodiálisis, con una incidencia de 2,44/100 pac-año. Tres de los que seguían tratamiento
con diálisis peritoneal presentaron IAM, con una incidencia
de 0,81/100 pac-año.
Seis (15%) pacientes presentaron el evento en el primer
mes de diálisis. Al final del primer año, lo habían presentado 15 (37,5%) pacientes, 5 de los cuales tenían diagnóstico previo de EAC.
Forma de presentación del infarto agudo
de miocardio en la evolución en diálisis
1. IAM con elevación del ST: quince (37,5%) de los 40
primeros IAM en la evolución en diálisis fueron con elevación del ST. La incidencia fue de 0,79/100 pac-año.
Tres de ellos tenían diagnóstico previo de EAC. La incidencia del IAM con elevación del ST en los pacientes
con la EAC diagnosticada antes de entrar en diálisis fue
de 3,22 pac-100 pac-año. En los que no tenían diagnóstico de EAC, la incidencia fue de 0,6/100 pac-año.
2. IAM sin elevación del ST: veinticinco (62,5%) de los primeros IAM en la evolución fueron sin elevación del ST. La
incidencia fue de 1,33/100 pac-año. Cuatro tenían diagnóstico de EAC previa y la incidencia fue de 4,3/100 pac-año. En
aquellos que no tenían diagnóstico previo de EAC, fue de
1,17/100 pac-año.
Factores relacionados con la presentación
del infarto agudo de miocardio en la evolución
Los pacientes que presentaron IAM en la evolución tenían
mayor edad, había mayor proporción de hombres y de diabetes como causa de nefropatía. Una mayor proporción tenía diagnóstico previo de accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica y FA en cualquier momento de su
evolución y en cualquiera de sus formas de presentación. En
la tabla 2 se detallan las características de todas las variables analizadas.
600
En el análisis multivariante de regresión de riesgos proporcionales de Cox, los factores predictores de presentación del
IAM en diálisis fueron la edad superior, la EAC diagnosticada antes de iniciar diálisis y la diabetes como causa de nefropatía (tabla 3).
Los factores predictores de IAM en los 542 pacientes que habían iniciado diálisis sin diagnóstico de enfermedad coronaria fueron la edad superior (p = 0,044; OR: 1,032; IC 95%:
1,001-1,064), la menor albúmina (p = 0,033; OR: 0,451; IC
95%: 0,218-0,936) y la diabetes como causa de nefropatía (p
= 0,011; OR: 2,636; IC 95%: 1,244-5,584).
Los pacientes que presentaron el IAM sin elevación de ST tenían
tendencia a edad superior que aquéllos con IAM con elevación
de ST, aunque sin significación estadística. Otros parámetros relevantes, como diabetes, EAC previa y FA, fueron similares.
Angiografía diagnóstica y revascularización
Se efectuó angiografía coronaria a 15 (37,5%) pacientes.
Doce tenían más de un vaso afectado: 3 pacientes presentaban 2 vasos y 9 pacientes afectación de 3 vasos. La revascularización fue completa en 4 pacientes: en los 3 afectos de un
solo vaso y en 1 afecto de 2 vasos. En los 11 pacientes restantes, la revascularización fue parcial en 7 y no fue posible
en 4 pacientes.
Supervivencia en diálisis y mortalidad
De los 40 pacientes que presentan IAM en diálisis, 36 fallecieron en el seguimiento (figura 1). Un paciente fue trasplantado y 3 continúan en diálisis al finalizar el estudio.
Doce (30%) fallecieron en el hospital tras el IAM, y 6 más
en el primer mes: el 45% de todos los pacientes con IAM. La
mortalidad al primer año fue de 29 (72,5%) y al quinto año
de 36 (90%) pacientes.
La supervivencia media post-IAM fue de 10,8 meses, mediana de 2,57.
Veintinueve (80,5%) de los 36 pacientes fallecieron por causas cardiovasculares, 21 (58%) por el IAM y 8 por otras causas cardiovasculares: tres accidentes cerebrovasculares, tres
Nefrologia 2012;32(5):597-604
11464
24/9/12
10:14
Página 601
originales
Tabla 2. Características de los pacientes que presentaron infarto agudo de miocardio en la evolución
Todos
No IAM
IAM
(n = 576)
(n = 536)
(n = 40)
Edad (años)
64,6 ± 16
64,2 ± 16
70,4 ± 8
0,003
Hombres (%)
322 (55,9)
293 (54,7)
29 (72,5)
0,028
474/102
437/99
37/3
0,08
Hipertensión arterial (%)
508 (88,2)
470 (87,7)
38 (95)
0,1
Diabetes (%)
142 (24,7)
127 (23,7)
15 (37,5)
0,051
Nefropatía diabética (%)
102 (17,7)
89 (16,6)
13 (32,5)
0,011
Fumador (%)
226 (39,2)
210 (39,2)
16 (40%)
0,9
34 (5,9)
27 (5)
7 (17)
0,001
36 (6,3 %)
30 (5,6)
6 (15)
0,018
Hemodiálisis/diálisis peritoneal
Enfermedad coronaria previa
ACV isquémico previo (%)
Arteriopatía periférica avanzada (%)
p
34 (5,9)
28 (5,2)
6 (15)
0,011
143 (24,8)
126 (23,5)
17 (42,5)
0,007
Hematocrito (%)
32,0 ± 5
31,9 ± 5,1
33,2 ± 4,8
0,1
Urea (mg/dl)
146 ± 50
146,7 ± 50
144,6 ± 53
0,8
FA en cualquier momento de la evolución (%)
Creatinina (mg/dl)
7,25 ± 2,56
7,3 ± 2,5
6,7 ± 2,3
0,1
Calcioa (mg/dl)
9,5 ± 0,9
9,5 ± 1
9,6 ± 0,8
0,5
Fósforo (mg/dl)
5,22 ± 1,89
5,22 ± 1,9
5,13 ± 1,4
0,7
iPTH (pg/ml)
231,6 ± 245
223,3 ± 229
342,0 ± 392
0,06
Albúmina (g/dl)
3,58 ± 0,55
3,59 ± 0,55
3,52 ± 0,56
0,5
Colesterol (mg/dl)
168,2 ± 47
167,2 ± 46
181,9 ± 59
0,1
Triglicéridos (mg/dl)
153,5 ± 86
153,1 ± 87
157,7 ± 78
0,5
Corregido para la albúmina.
ACV: accidente cerebrovascular; FA: fibrilación auricular; IAM: infarto agudo de miocardio; iPTH: hormona paratiroidea intacta.
a
muertes súbitas, una isquemia arterial de miembros inferiores y una isquemia mesentérica. Cuatro pacientes fallecieron
por causas infecciosas, dos por causas digestivas y uno en situación de caquexia.
DISCUSIÓN
Los resultados del presente estudio ponen de manifiesto la
elevada incidencia del IAM en la evolución de los pacientes
con ERC que inician por primera vez diálisis. Esta incidencia se ve triplicada en aquellos que inician diálisis con diagnóstico previo de EAC documentada por haber presentado un
IAM o hallazgos en la angiografía coronaria. La mortalidad
hospitalaria y a largo plazo es muy elevada, y la enfermedad
multivaso, muy frecuente.
A pesar de la conocida elevada prevalencia de la enfermedad
cardiovascular en sus distintas manifestaciones en los pacientes en diálisis9-11, son pocos los estudios clínicos que analicen
Nefrologia 2012;32(5):597-604
la incidencia del IAM y su evolución en esta población. La
mayoría de estos estudios proceden de registros generales o
administrativos3,5. En un análisis del registro USRDS, la tasa
de hospitalización por síndrome coronario agudo fue de
2,9/100 pac-año12. En un análisis posterior del mismo registro, la incidencia del IAM fue de aproximadamente un 5%
anual5, y en pacientes sin diagnóstico de enfermedad cardiovascular, 4,29/100 pac-año13. En el estudio HEMO, la incidencia de hospitalización para un primer IAM en diálisis fue
de 3,3/100 pac-año4. Estas incidencias son más elevadas que
la del presente estudio, aunque la menor prevalencia de diabetes y la mayor edad de nuestros pacientes hacen difícil las
comparaciones. En lo que respecta a la población europea, en
un estudio del Hospital Necker de París, la incidencia de IAM
en los pacientes en diálisis con edad _> 65 años fue de
2,99/100 pac-año14, similar a la del presente estudio. En un
estudio de la población japonesa en diálisis, la incidencia del
IAM de novo fue de 1,43/100 pac-año, con una prevalencia
de diabetes similar a nuestro estudio y una edad algo inferior15. Es conocida la gran variabilidad geográfica en la inci601
24/9/12
10:14
Página 602
originales
Tabla 3. Factores predictores de presentación del infarto agudo de miocardio en la evolución. Análisis multivariante.
Regresión de Cox
Odds ratio
IC 95%
p
Edad
1,037
(1,009-1,067)
0,001
Enfermedad coronaria previa
3,35
(1,48-7,16)
0,004
2,96
(1,49-5,86)
0,002
IC: intervalo de confianza.
dencia de eventos coronarios en la población general, con diferencias hasta cinco veces menor en los países de la cuenca
mediterránea respecto al norte de Europa16. Estas diferencias
en la incidencia de eventos ateroscleróticos en la población
general también existen en la población en diálisis, con incrementos similares del riesgo sobre la tasa de eventos de la
población general de donde proceden, como hemos observado en otros territorios anatómicos17-19.
Aunque la incidencia de IAM es menor que otras de pacientes en diálisis, es mayor que la que presenta la población general española, una de las más bajas del mundo. Según los resultados de tres estudios poblacionales: MONICA-Cataluña,
REGICOR e IBERICA, en el año 2002, la tasa de hospitalización por IAM (77,6% de todos los IAM) para la edad de
25-74 años es de 0,15/100 pac-año en hombres y 0,03/100
pac-año en mujeres. Para la población de edad _> 75 años hospitalizada por IAM (41% de la totalidad de los IAM en esa
franja de edad), es de 0,61/100 pac-año en hombres y de
0,34/100 pac-año en mujeres20. Estos datos nos permiten
apreciar una incidencia de IAM en nuestra población en diálisis 16 veces mayor para hombres y mujeres menores de 75
años, y 7 y 10 veces más elevada en los mayores de 75 años,
hombres y mujeres respectivamente.
Los factores de riesgo independiente de presentación del
IAM en nuestros pacientes fueron los clásicos, conocidos
en la población general, asociados a mayor riesgo de eventos ateroscleróticos y presentes mayormente en los pacientes en diálisis21. Cada año de incremento en la edad supuso un aumento del riesgo de presentación del IAM de
aproximadamente 3,7%.
La diabetes, factor de riesgo de cardiopatía isquémica en la
población general y en diálisis, también lo fue en nuestros
pacientes aunque sólo en aquéllos a los que se había atribuido esta patología como causa de entrada en diálisis. En nuestro estudio, sólo se consideró la diabetes que había precisado indicación de tratamiento farmacológico, excluyendo por
tanto situaciones como la intolerancia a los hidratos de carbono. Es posible que el daño vascular fuera diferente cuando se consideró la diabetes causa de enfermedad renal o
como patología concomitante.
602
La probabilidad de presentar IAM fue tres veces mayor en los
pacientes que comenzaron diálisis con diagnóstico de EAC
documentada respecto a aquéllos sin evidencia objetiva de
esta. En un estudio de síndrome coronario agudo de pacientes en diálisis, la historia de enfermedad cardiovascular previa incrementó más de dos veces la presentación del IAM13,
y la cardiopatía isquémica definida por la historia previa de
IAM o angina inestable fueron factores de riesgo de presentación del IAM8,22.
El 15% de los primeros IAM tras iniciar diálisis se presentaron en el primer mes y casi el 40% en el primer año. La manifestación del IAM en etapas tempranas de diálisis fue ob-
1,0
11464
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,00
20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00
Tiempo en diálisis (meses)
Figura 1. Supervivencia del paciente con infarto agudo de
miocardio en el seguimiento en diálisis. Análisis de
Kaplan-Meier.
Línea inferior: infarto agudo de miocardio (IAM) en el
seguimiento; línea superior: no IAM. Test log-rank (Mantel-Cox):
p = 0,000.
Nefrologia 2012;32(5):597-604
11464
24/9/12
10:14
Página 603
servada en el registro USRDS, con presentación del 29% y el
52% de los IAM en el primer y segundo año de diálisis, respectivamente1. Nuestros resultados mostraron una tendencia
a mayor densidad de probabilidad de presentación del IAM
en el primer año, aunque no mucho mayor que en otros períodos; posiblemente, un número mayor de pacientes habría manifestado resultados similares a los del estudio USRDS.
En un registro de IAM, la proporción de IAM con elevación
de ST fue significativamente menor en los pacientes en diálisis3. En nuestro estudio, la distribución de los patrones electrocardiográficos de presentación del IAM fue similar a los
de la población no en diálisis, con mayor frecuencia del IAM
sin elevación del ST (62,5%)23,24. Se ha descrito la mayor presencia de comorbilidad como mayor edad y diagnóstico previo de cardiopatía isquémica en el IAM con elevación de ST
en la población general25. En nuestro estudio no existían diferencias significativas entre los pacientes con IAM con y sin
elevación del ST, si bien al tratarse de un número pequeño de
pacientes no podemos extraer conclusiones.
La mortalidad hospitalaria fue del 30% de los pacientes, entre 3 y 5 veces mayor que la población general española26,27,
y algo más elevada que la tasa de mortalidad hospitalaria
aportada por los datos del registro URSD de pacientes en
diálisis, posiblemente debido a que no se registraron los
eventos ocurridos en las etapas iniciales de diálisis. La mortalidad a los cinco años de presentación del IAM próxima
al 90% de los pacientes es similar1. Las causas de muerte
fueron cardíacas en el 66% de los pacientes.
La angiografía coronaria se llevó a cabo en 15 (37,5%) de los
pacientes, muy inferior al uso que hace de ella la población general española21 y al uso actual del procedimiento en nuestro
medio hospitalario24. Los resultaron mostraron que el 60% de
estos pacientes tenían enfermedad multivaso, frente al aproximadamente 17% encontrado en la población no en diálisis21.
La revascularización completa fue posible sólo en 4 de los 15
pacientes a los que se efectuó la intervención. A pesar de la limitación que supone el pequeño número de pacientes de nuestro estudio, se confirma la conocida infrautilización de medidas diagnósticas y terapéuticas invasivas en la población en
diálisis3,28.
En resumen, la incidencia del IAM en la población en diálisis es muy elevada. Los factores de riesgo y las formas electrocardiográficas de presentación son similares a los de la población no en diálisis. La elevada mortalidad hospitalaria que
conlleva contribuye en gran manera a la baja supervivencia y
muerte cardiovascular del paciente en diálisis.
Nefrologia 2012;32(5):597-604
originales
1. Herzog ChA, Ma JZ, Collins AJ. Poor long-term survival after acute
myocardial infarction among patient on long-term dialysis. N Engl J
Med 1998;339:799-805.
2. Chertow GM, Normand SL, Silva LR, McNeil BJ. Survival after acute
myocardial infarction in patients with end-stage renal disease: results from the cooperative cardiovascular project. Am J Kidney Dis
2000;35:1044-451.
3. Herzog ChA, Littrell K, Arko Ch, Frederick PD, Blaney M. Clinical
characteristics of dialysis patients with acute myocardial infarction
in the United States. Circulation 2007;116:1465-72.
4. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, Berkoben M, Heyka R, Kaufman A,
et al.; HEMO Study Group. Cardiac diseases in maintenance hemodialysis patients: results of the HEMO Study. Kidney Int
2004;65:2380-9.
5. U.S. Renal Data System. USRDS 2009 Annual Data Report: Atlas of
chronic kidney disease and end stage renal disease in the United
States. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2009.
6. Muntner P, Coresh J, Klag MJ, Whelton PK, Perneger TV. History of
myocardial infarction and stroke among incident end-stage renal disease cases and population-based controls: an analysis of shared risk
factors. Am J Kidney Dis 2002;40:323-30.
7. Stack AG, Bloembergen WE. Prevalence and clinical correlates of coronary artery disease among new dialysis patients in the United Status: a cross sectional study. J Am Soc Nephrol 2001;12:1516-23.
8. Trivedi H, Xiang Q, Klein JP. Risk factors for non-fatal myocardial infarction and cardiac death in incident dialysis patients. Nephrol Dial
Transplant 2009;24:258-66.
9. Vázquez E, Sánchez-Perales C, Borrego F, García-Cortés MJ, Lozano
C, Guzmán M, et al. Influence of atrial fibrillation on the morbidomortality of patients on hemodialysis. Am Heart J 2000;140:886-90.
10. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Cardiovascular disease in chronic
renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-9.
11. Vázquez E, Sánchez-Perales C, Lozano C, García Cortés MJ, Borrego F, Guzmán M, et al. Comparison of prognostic value of atrial fibrillation versus sinus rhythm in patients on long-term hemodialysis. Am J Cardiol 2003;92:868-71.
12. Trespalacios FC, Taylor AJ, Agodoa LY, Abbot KC. Incident acute coronary syndromes in chronic dialysis patients in the United States.
Kidney Int 2002;62:1799-805.
13. Young BA, Rudser K, Kestenbaum B, Seliger SL, Andress D, Boyko
EJ. Racial and ethnic differences in incident myocardial infarction in
end-stage renal disease patients: The USRDS. Kidney Int
2006;69:1691-8.
14. Jungers P, Nguyen Khoa T, Massy ZA, Zingraff J, Labrunie M, Descamps-Latscha B, et al. Incidence of atherosclerotic arterial occlusive
accidents in predialysis and dialysis patients: a multicentric study in
the Ile de France district. Nephrol Dial Transplant 1999;14:898-902.
15. Shoji T, Masakane Y, Watanabe Y, Iseki K, Tsubakihara Y. Elevated
non-high-density Lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) predicts atherosclerosis cardiovascular events in hemodialysis patients. Clin J Am
Soc Nephrol 2011;6:1112-20.
16. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Amouyel P, Arveiler D, Rajakangas
AM, Pajak A. Myocardial infarction and coronary deaths in the
603
11464
24/9/12
10:14
Página 604
originales
17.
18.
19.
20.
21.
22.
World Health Organization MONICA Project. Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21
countries in four continents. Circulation 1994;90:583-612.
Sánchez Perales MC, García Cortés MJ, Borrego Utiel FJ, Viedma G,
Gil JM, Pérez del Barrio P, et al. Incidencia y factores de riesgo de
amputación no traumática de miembros inferiores en los pacientes
en hemodiálisis. Nefrologia 2005;25:399-406.
Sánchez-Perales C, Vázquez E, García-Cortés MJ, Borrego J, Polaina
M, Gutiérrez CP, et al. Ischaemic stroke in incident dialysis patients.
Vázquez E, Sánchez-Perales C, García-García F, Castellano P, GarcíaCortes MJ, Liebana A, et al. Atrial fibrillation in incident dialysis patients. Kidney Int 2009;76:324-33.
Marrugat J, Elosua R, Martí H. Epidemiology of ischaemic heart disease in Spain: estimation of the number of cases and trends from
1997 to 2005. Rev Esp Cardiol 2002;55:337-46.
Gurm HS, Gore JM, Anderson FA Jr, Wyman A, Fox KA, Steg PG, et
al. Comparison of acute coronary syndrome in patients receiving
versus not receiving chronic dialysis (from the Global Registry of
Acute Coronary Events [GRACE] Registry). Am J Cardiol
2012;109:19-25.
Tanaka Y, Joki N, Hase H. History of acute coronary events during
the predialysis phase of chronic kidney disease is a strong risk factor
23.
24.
25.
26.
27.
28.
for major adverse cardiac events in patients initiating haemodialysis.
Yeh RW, Sidney S, Chandra M, Sorel M, Selby JV, Go AS. Population
trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction.
N Engl J Med 2010;362:2155-65.
Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Marrugat J, Heras M, Cuñat J, Civeira E, et al. MASCARA (Manejo del Síndrome Coronario
Agudo. Registro Actualizado) study. General findings. Rev Esp Cardiol 2008;61:803-16.
Chan MY, Sun JL, Newby LK, Shaw LK, Lin M, Peterson ED, et al.
Long-term mortality of patients undergoing cardiac catheterization
for ST-elevation and non-ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2009;119:3110-7.
Arós F, Cuñat J, Loma-Osorio A, Torrado E, Bosch X, Rodríguez JJ, et
al. Management of myocardial infarction in Spain in the year 2000.
The PRIAMHO II study. Rev Esp Cardiol 2003;56:1165-73.
Vázquez Ruiz de Castroviejo E, Quesada E, Fajardo A, Torres J, Aragón V, García García F, et al. Diferencia en la incidencia de hospitalizaciones por infarto agudo de miocardio con elevación de ST en los
últimos 20 años. Rev Esp Cardiol 2011;64 Supl 3 (Abstract).
Charytan D, Mauri L, Agarwal A, Servoss S, Scirica B, Kuntz RE. The
use of cardiac procedures after acute myocardial infarction in longterm dialysis patients. Am Heart J 2006;152:558-64.
Enviado a Revisar:29 Mar. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012
604
Nefrologia 2012;32(5):597-604
11486
24/9/12
10:15
Página 605
originales
Valoración del grado de coagulación y del factor
anti-Xa al introducir el dializador AN69ST®
con heparina impregnada
Juan J. Sánchez-Canel, Ramón Pons-Prades, M. Laura Salvetti, Alejandro Seores,
Milagros Vázquez, Alejandro Pérez-Alba, Esther Tamarit, Consuelo Calvo-Gordo,
Juan Villatoro
Unidad de Nefrología. Hospital General de Castellón
Nefrologia 2012;32(5):605-12
RESUMEN
Introducción: Los sistemas de hemodiálisis tienen
capacidad trombogénica, por lo que se utiliza de forma
rutinaria la anticoagulación. Su prescripción no se
encuentra exenta de riesgos, a pesar de lo cual las
recomendaciones respecto a la dosis pautada siguen
basándose en criterios muy diversos. Métodos: Se realizó
un estudio experimental aleatorizado y cruzado. Seis
pacientes realizaron seis sesiones de hemodiafiltración
posdilución con el dializador de polisulfona HF80® y
anticoagulación habitual con nadroparina, y seis sesiones
con el dializador AN69ST® de poliacrilonitrilo con una
cubierta de heparina sin el uso de anticoagulación
sistémica. Evaluamos cada hora el grado de coagulación del
dializador y del circuito extracorpóreo mediante una escala
visual y las variaciones en los parámetros de coagulación,
entre los que se incluyó el factor anti-Xa. Nuestro objetivo
primario fue valorar las variaciones en la actividad del factor
anti-Xa en ausencia de diferencias en la tasa de coagulación
masiva entre los dos grupos. Resultados: No se coaguló el
dializador de forma completa o grado 4 en ninguna de las
36 sesiones realizadas con cada dializador. Se produjo una
coagulación parcial del dializador inferior del 25% (grado 12) en 32 (88,9%) sesiones con AN69ST® y 35 (97,2%) con el
dializador habitual, y superior del 25% (grado 3-4) en 4
(11,1%) sesiones con AN69ST® y en 1 (2,8%) sesión con el
dializador con heparina. La coagulación del atrapaburbujas
arterial no fue superior al 25% (grados 3 y 4) en ninguna de
las sesiones estudiadas, y la cámara venosa en sólo 1 (2,8%)
sesión con el dializador habitual y 3 (8,4%) con AN69ST® sin
diferencias entre los dos dializadores. El valor del tiempo de
tromboplastina parcial activada presentó diferencias a las
dos horas entre ambas técnicas, relacionadas con la
administración de la heparina de bajo peso molecular (33,3 ±
2,7 s con polisulfona y 27,5 ± 2,3 s en AN69ST®, p < 0,05), que
continuaron siendo significativas al finalizar la sesión (29,8 ±
2,1 s con polisulfona y 27,2 ± 1,8 s con AN69ST®, p < 0,05). La
actividad del factor anti-Xa fue máxima dos horas después
de la administración de nadroparina, con diferencias entre
ambos dializadores (0,46 ± 0,13 UI/ml en diálisis con
polisulfona y 0,04 ± 0,04 UI/ml con AN69ST®, p < 0,005), para
ir descendiendo en la determinación de las 4 horas (0,17 ±
0,12 UI/ml en diálisis con polisulfona y 0,02 ± 0,03 UI/ml en
AN69ST®, p < 0,05). Un paciente fue excluido del estudio al
presentar una reacción adversa caracterizada por prurito
generalizado con el dializador AN69ST®, motivo por el
que retiró en la primera sesión el consentimiento.
Conclusión: Demostramos la baja trombogenicidad del
dializador AN69ST® de forma que permite realizar
sesiones de hemodiafiltración posdilución sin necesidad
de anticoagulación sistémica, y sin aumentar la
frecuencia de eventos de coagulación grave en
comparación con el dializador HF80® junto a nadroparina
y con menor riesgo de sangrado al no modificar la
actividad del factor anti-Xa.
Palabras clave: Factor anti-Xa. Coagulación. Heparina.
Hemodiálisis. Membrana de hemodiálisis.
Evaluation of coagulation and anti-Xa factor using a
heparin-coated AN69ST® dialyser
Correspondencia: Juan J. Sánchez Canel
Unidad de Nefrología.
Hospital General de Castellón.
Avda. Benicàsim s/n. 12004 Castellón.
[email protected]
ABSTRACT
Background: Haemodialysis systems are potentially thrombogenic, so anticoagulation is routinely used. Its prescription in605
11486
24/9/12
10:15
Página 606
originales
Juan J. Sánchez-Canel et al. Grado de coagulación y anti-Xa con membrana AN69ST®
volves certain risks, despite which the recommendations regarding dosage are still based on very disparate criteria.
Methods: We performed a randomised, crossed pilot study.
Six patients underwent six sessions of post-dilution haemodiafiltration with a polysulfone HF80® dialyser and standard anticoagulation with nadroparin, and six sessions with heparincoated poliacrylonitrile AN69ST® membrane without the
administration of systemic anticoagulation therapy. The coagulation level of the dialyser and extracorporeal circuit was
evaluated every hour using a visual scale along with variation
in clotting parameters such as anti-Xa factor. Our primary objective was to assess anti-Xa activity in the absence of differences in the rate of massive coagulation between the two
groups. Results: No complete or grade 4 dialyser clotting occurred in any of the 36 sessions with either dialyser. Partial
clotting of the dialyser occurred below 25% (grade 1-2) in 32
(88.9%) AN69ST® sessions and 35 (97.2%) sessions using the
standard dialyser, and partial clotting surpassed 25% (grade
3-4) in 4 (11.1%) AN69ST® sessions and 1 (2.8%) dialysis session with heparin. Arterial chamber blood clotting did not
surpass 25% (grade 3 and 4) in any of the studied sessions,
and venous chamber coagulation occurred in only 1 (2.8%)
session with the usual dialyser and in 3 (8.4%) sessions with
the AN69ST®, with no significant differences between the
two dialysers. The activated partial thromboplastin time at
two hours showed differences between the two techniques
in correlation with the administration of low molecular
weight heparin (33.3±2.7s with polysulfone and 27.5±2.3s in
AN69ST®; P<0.05), which remained significant at the end of
the session (29.8±2.1s with polysulfone and 27.2±1.8s with
AN69ST®; P<0.05). Anti-Xa factor activity reached a maximum
at two hours after the administration of nadroparin, with differences between the two dialysers (0.46±0.13IU/ml in dialysis with polysulfone and 0.04±0.04IU/ml with AN69ST®;
P<0.05), and levels decreased after 4 hours (0.17±0.12IU/ml in
dialysis with polysulfone and 0.02±0.03IU/ml in AN69ST® ;
P<0.05). One patient on dialysis with AN69ST® had an adverse reaction in the form of generalised pruritus and was excluded from the study, by withdrawing consent for participation in the first session. Conclusion: We demonstrate the low
thrombogenicity of the AN69ST® dialyser, allowing for postdilution haemodiafiltration sessions without systemic anticoagulation therapy and without increasing the frequency of
severe coagulation events as compared to the HF80® dialyser
with nadroparin, with a lower associated risk of bleeding by
not modifying anti-Xa factor activity.
Keywords: Anti-Xa. Coagulation. Heparin. Haemodialysis.
Haemodialysis membrane.
INTRODUCCIÓN
Los sistemas de hemodiálisis (HD) aumentan la biocompatibilidad, pero seguimos sin obtener un flujo laminar que evite
606
la coagulación. Las agujas, líneas, cámaras y membranas tienen capacidad trombogénica, por lo que precisamos anticoagulantes para mantener el circuito extracorpóreo permeable.
Durante las sesiones realizadas sin anticoagulantes, en el
5% se produce una coagulación apreciable del dializador1,
con la correspondiente pérdida de 150 ml de sangre que
ocupan las líneas y el dializador. Por este motivo, en pacientes sin riesgo de hemorragia se utiliza rutinariamente la anticoagulación, aunque existe una gran disparidad de criterios en su prescripción.
De forma clásica, se ha utilizado la heparina sódica no fraccionada. Su efecto anticoagulante se relaciona con el cambio
de conformación de la antitrombina III y la inactivación de
factores de coagulación, sobre todo el Xa. Su acción es inmediata, con una semivida de entre 30 min y 2 horas. Se utiliza
en forma de bolos, continua o como heparinización regional,
y presenta efectos secundarios como el sangrado por exceso
de dosis, la trombopenia mediada por inmunocomplejos IgGheparina y la trombosis asociada a trombopenia. Otros efectos indeseables que pueden aparecer son la hipersensibilidad,
la necrosis cutánea y la osteoporosis2.
La heparina de bajo peso molecular (HBPM) constituye la alternativa de anticoagulación. Se obtiene por degradación de la heparina original en fracciones de 4 a 6 KDa. Se utiliza por menor
riesgo de sangrado, al no presentar acción antitrombina. Inhibe
el factor Xa, XIIa y la calicreína, sin actuar sobre la trombina ni
los factores IX y XI. Su vida media es más larga y permite la utilización de una dosis única al inicio de la diálisis. Su dosis se expresa en unidades de anti-Xa. Aunque su coste es mayor, tiene
menos efectos secundarios sobre la agregación plaquetaria y menos problemas de sangrado. Las guías European Best Practice la
recomiendan como anticoagulante de elección para la diálisis3.
Diferentes factores aumentan la tendencia a la coagulación
del circuito, como el flujo sanguíneo bajo, el hematocrito
elevado o una tasa de ultrafiltración alta; además, los errores técnicos suponen una causa importante de coagulación.
La formación de coágulos aislados es habitual durante las
sesiones de HD con heparinización rutinaria. Durante la sesión de HD podremos controlar visualmente los signos de
coagulación del dializador y del circuito, de forma que, dependiendo del aspecto global de las fibras, podremos variar
la anticoagulación en las próximas diálisis. También se pueden realizar determinaciones analíticas que reflejan el estado de la coagulación del paciente, aunque no del circuito.
Podemos determinar el número de plaquetas y el tiempo de
hemorragia que mide la actividad de la hemostasia primaria
y la función plaquetaria. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) mide la actividad de la coagulación intrínseca y permite controlar el efecto de la heparina no fraccionada. Por último, el factor anti-Xa activado representa
una prueba más sensible y permite controlar la coagulación
durante el uso de HBPM4.
Nefrologia 2012;32(5):605-12
11486
24/9/12
10:15
Página 607
En la mayoría de unidades de HD no se suelen realizar estas determinaciones. Las recomendaciones respecto a la dosis administrada se basan en el peso corporal, la comorbilidad, el sangrado y la modalidad de HD5,6. En los pacientes
con riesgos hemorrágicos elevados se prefiere la realización
de HD sin anticoagulante, aunque se está introduciendo el
uso de dializadores de poliacrilonitrilo con una cubierta de
heparina impregnada. El diseño de la membrana AN69ST®
incorpora un polímero de polietilenamina que neutraliza
los grupos polianiónicos y le confiere la capacidad de fijar
por interacciones eléctricas heparina en su superficie. La
membrana AN69ST® acompañada de una heparinización
durante la fase de lavado prediálisis presenta baja trombogenicidad y no requiere lavados salinos durante su utilización en HD libre de heparina. Estos resultados de hemocompatibilidad demuestran que su utilización es segura y no
aumenta el riesgo de coagulación masiva del dializador y
del circuito extracorpóreo7-10.
Nosotros diseñamos un estudio en pacientes en programa de
hemodiafiltración (HDF) con la utilización de dializadores
AN69ST® y sin anticoagulación sistémica, con la finalidad de
conocer las variaciones en los parámetros de coagulación del
paciente, entre los que se incluyó el factor anti-Xa; asimismo, evaluamos cada hora el grado de coagulación del dializador y del circuito extracorpóreo mediante una escala visual.
Nuestro objetivo primario fue encontrar diferencias en las determinaciones del factor anti-Xa en ausencia de distinciones
en la tasa de coagulación masiva entre los dos grupos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio experimental aleatorizado y cruzado en
el que se incluyeron seis pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5 estables, programa de HD periódica desde hacía más de seis meses. Se realizaron seis sesiones consecutivas de HDF posdilución con un filtro de polietersulfona de
alta permeabilidad HF80® (1,89 m2) y anticoagulación con las
dosis utilizadas habitualmente en cada paciente de nadroparina intravenosa. También se realizaron seis sesiones con los
dializadores AN69ST® de poliacrionitrilo con una cubierta de
heparina (2,2 m2) sin el uso de anticoagulación sistémica.
Se aleatorizó la muestra de pacientes y el orden en el que se sucederían los períodos de sesiones. Todos los pacientes firmaron
el consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el Comité de Bioética Asistencial del Hospital General de Castellón.
En cuanto a los criterios de inclusión, debían ser mayores de
18 años, con estabilidad hemodinámica y una esperanza de
vida mayor que el tiempo previsto de realización del estudio.
Se les realizaba una pauta de diálisis de tres veces por semana,
y presentaban niveles de albúmina sérica superiores a 3 g/dl y
hematocrito > 30%. Se establecieron como criterios de exclusión la enfermedad inflamatoria o infecciosa sistémica en
Nefrologia 2012;32(5):605-12
originales
fase activa, la enfermedad neoplásica no curada y los pacientes con trastornos de la hemostasia o tratamiento anticoagulante oral en el momento del estudio. Ningún paciente podía
recibir la transfusión de hemoderivados en la semana previa
al estudio, durante y la semana posterior.
Se incluyeron pacientes portadores de fístula arteriovenosa
nativa y fístula protésica. Asimismo, se intentó que no existieran diferencias significativas entre las tasas de flujo sanguíneo de cada paciente con el cambio de modalidad. Durante el tiempo que permanecieron en el estudio, no se modificó
la duración de las sesiones ni el tipo de solución empleada, y
se mantuvo la misma modalidad de HDF posdilución convencional u on-line y las tasas de convección programadas.
Se utilizó el mismo dializador en cada uno de los períodos y
la misma dosis de anticoagulación en el período de su dializador habitual.
Previamente al inicio de la sesión se realizaba el purgado del
circuito con 2 l de solución heparinizada 5.000 UI/l. Cada
hora se realizaba la infusión de 100 ml de suero fisiológico
para apreciar el grado de coagulación del dializador y del
atrapaburbujas.
En la sexta sesión, en cada uno de los períodos se realizaron determinaciones de hemograma para valorar el recuento plaquetario y hemostasia: tiempo de protrombina,
índice de Quick, TTPA y cuantificación del fibrinógeno,
y se midieron los niveles de factor anti-Xa. Las analíticas se recogieron al comienzo de la HD, a las dos horas,
tras finalizar la sesión y prediálisis de la siguiente sesión
o 44 horas después. También se determinaron las concentraciones plasmáticas de urea, creatinina, glucosa, sodio,
potasio, calcio, fosforo, proteínas totales, albúmina, ácido úrico y proteína C reactiva al comienzo de HD y al finalizar la sesión.
Se calculó la dosis de diálisis mediante las siguientes fórmulas:
Kt/V Daugirdas segunda generación: Kt/V= – Ln ([C2/C1]
– [0,008*T]) + (4 – 3,5 * [C2/C1]) * UF/peso final.
Kt/V corregido por el rebote: Kt/Vr = Kt/V *
(1 – [0,6/T]) + 0,03
Las muestras se remitieron al laboratorio de Hematología y
de análisis clínicos del Hospital General de Castellón.
Las extracciones analíticas al finalizar la sesión se obtuvieron
a partir de 20 a 25 ml de sangre de la rama arterial, previo enlentecimiento de la bomba arterial a un flujo de 50 ml/min durante un minuto, según los protocolos de la Unidad.
Se valoró la coagulación del circuito cada hora de forma visual mediante una escala fotográfica con 4 niveles de coagulación del atrapaburbujas arterial y venoso:
607
11486
24/9/12
10:15
Página 608
originales
• 1 = normal.
• 2 = anillo fibroso.
• 3 = formación de coágulo.
• 4 = sistema coagulado.
El dializador se inspeccionó cada hora hasta el final de cada
sesión:
• 1 = normal.
• 2 = menor del 25% de los capilares coagulados.
• 3 = 25-50% de los capilares coagulados.
• 4 = dializador totalmente coagulado.
Previamente a la realización del estudio, se calculó el tamaño muestral para obtener una potencia estadística del
80% y un intervalo de confianza del 95% para datos pareados. El tamaño muestral se calculó mediante la comparación de las dos medias del factor anti-Xa obtenidas en
estudios de la bibliografía6,10. Se realizó una estimación de
la desviación típica de la media de 0,1 según estudios previos. Se definió Epsilon, que es la mínima diferencia entre las medias y que se considera de importancia práctica
como 0,2. Se estimaron cuatro sujetos necesarios y una
posible pérdida de pacientes del 15%, por lo que se añadieron dos pacientes más.
Se definió el riesgo de eventos de coagulación moderada o grave con heparinización sistémica en el 5% de las
sesiones y un margen de no inferioridad del 10% 6,11,12.
Riesgo α unilateral: 0,95. Resultado (número de sesiones necesarias): 58. Y se estimó una posible pérdida del
15%.
Los datos obtenidos se analizaron por el programa de software SPSS versión 11.5.
Se aplicó el test de Kolmogorov-Smirnov para comprobar
si las variables estudiadas se ajustaban a una distribución
normal. Para las variables paramétricas con dos mediciones se utilizó el test de t de Student para datos pareados
y en más de dos mediciones el test de ANOVA. Para las
variables con dos mediciones que no presentaran distribución normal se utilizó el test no paramétrico de Wilcoxon
para datos pareados y en más de dos mediciones el test de
medidas repetidas. Se realizó el test de χ2 y la prueba exacta de Fisher para la inferencia de proporciones en las variables categóricas. Se valoró la relación bivariada mediante el análisis de regresión lineal y se calculó el
coeficiente de correlación de Pearson para valorar la calidad del ajuste.
Se consideró como estadísticamente significativa una p menor de 0,05.
608
Aspectos éticos
El presente estudio se realizó siguiendo las recomendaciones
de la Declaración de Helsinki de 1964, para la orientación de
los médicos en relación con la investigación biomédica con
seres humanos.
RESULTADOS
Las características demográficas de los pacientes incluidos en
el estudio se encuentran descritas en la tabla 1.
Se utilizó anticoagulación sistémica únicamente durante las sesiones con el dializador convencional. La media de dosis de nadroparina utilizada fue de 2.500 ± 547,7 UI (38,5 ± 8,2 UI/kg).
En nuestro estudio no encontramos independencia en la distribución de los grados de coagulación del dializador al finalizar la sesión entre ambos dializadores. No se coaguló el dializador de forma completa o grado 4 (> 50% de las fibras del
dializador coaguladas) en ninguna de las 36 sesiones realizadas con el dializador convencional ni en las 36 realizadas con
AN69ST®. Se produjo una coagulación parcial del dializador
inferior al 25% (grado 1-2) en 32 (88,9%) sesiones con
AN69ST® y 35 (97,2%) con el dializador habitual, y superior
al 25% (grado 3) en 4 (11,1%) sesiones sin heparina y en 1
(2,8%) sesión con el dializador con heparina (tabla 2).
La coagulación del atrapaburbujas arterial no fue superior al
25% (grados 3 y 4) en ninguna de las sesiones estudiadas y
Tabla 1. Características demográficas de la población
estudiada
Pacientes
6
Edad (años)
67,7 ± 16,7
Género (hombres/mujeres)
4/2 (66,6/33,3%)
Etiología de la insuficiencia renal
Glomerulonefritis
3
Nefroangiosclerosis
1
Nefropatía intersticial
1
Poliquistosis del adulto
1
Mediana de tiempo en diálisis (meses)
61,5 (17-120)
Peso
65,3 ± 6,8
Índice de masa corporal
24,1 ± 3,19
Pacientes con medicación antiagregante
Eritropoyetina (dosis UI/semanal)
4
8667 ± 6890
Nefrologia 2012;32(5):605-12
11486
24/9/12
10:15
Página 609
la cámara venosa en sólo una (2,8%) sesión con el dializador
habitual y tres (8,4%) con AN69ST®. No existieron diferencias entre los dos dializadores.
El valor del TTPA presentó diferencias a las dos horas entre
ambas técnicas, relacionadas con la administración de la
HBPM (33,3 ± 2,7 s con polisulfuna y 27,5 ± 2,3 s con
AN69ST®, p < 0,05), que continuaron siendo significativas al
finalizar la sesión (29,8 ± 2,1 con polisulfuna y 27,2 ± 1,8 s
con AN69ST®, p < 0,05) (tabla 3).
originales
La medición del factor anti-Xa fue máxima dos horas después
de la administración de HBPM, con diferencias entre ambos
dializadores (0,46 ± 0,13 UI/ml en diálisis con nadroparina y
0,04 ± 0,04 UI/ml en AN69ST®, p < 0,005), para ir descendiendo en la determinación de las 4 horas (0,17 ± 0,12 UI/ml
en diálisis con nadroparina y 0,02 ± 0,03 UI/ml en AN69ST®,
p < 0,05) en ambas modalidades. Se estableció una correlación positiva entre el TTPA y el factor anti-Xa en las determinaciones realizadas (ecuación de regresión y = 27,9 + 7,58
x; r = 0,44) (figura 1).
Tabla 2. Características técnicas de las sesiones
Número de sesiones HDF
Duración de las sesiones
Volumen de infusión
Dializador habitual
AN69ST®
p
36
36
ns
(24 on-line/12 convencionales)
(24 on-line/12 convencionales)
245,5 ± 22,6
245,5 ± 22,6
ns
ns
17,4 ± 7,7
17,8 ± 7,7
Dializador
HF80®
Evodial®
Heparina
2500 ± 547,7
0
38,5 ± 8,2
0
372 ± 46,6
369,3 ± 40,0
ns
780,0 ± 27,7
783,3 ± 25,8
ns
Heparina/peso
Flujo sanguíneo (ml/min)
Flujo del líquido de diálisis
Ultrafiltración programada
2700 ± 335
2900 ± 237
ns
PA prediálisis (mmHg)
111 ± 18 / 60 ± 14
117 ± 13 / 59 ± 13
ns
PA posdiálisis (mmHg)
102 ± 15 / 55 ± 12
108 ± 16 / 55 ± 9
ns
Número de hipotensiones graves
0
1
ns
Presión venosa a las 4 h (mmHg)
159,2
163,7
ns
Grado 1: 22 (61,1%)
Grado 1: 18 (50%)
ns
Grado 2: 14 (38,8%)
Grado 2: 16 (44,4%)
ns
Coagulación del circuito
A las 3 horas
Al finalizar
Grado 3: 0
Grado 3: 2 (5,6%)
ns
Grado 4: 0
Grado 4: 0
ns
Grado 1: 18 (50%)
Grado 1: 17 (47,2%)
ns
Grado 2: 7 (47,2%)
Grado 2: 16 (44,4%)
ns
Grado 3: 1 (2,8%)
Grado 3: 3 (8,3%)
ns
Grado 4: 0
Grado 4: 0
ns
Grado 1: 25 (69,4%)
Grado 1: 12 (33,3%)
p < 0,005
Grado 2 10 (27,7%)
Grado 2: 22 (61,1%)
p < 0,05
Grado 3: 1 (2,8%)
Grado 3: 2 (5,6%)
ns
Coagulación del dializador
A las 3 horas
Al finalizar
Grado 4: 0
Grado 4: 0
ns
Grado 1: 14 (38,8%)
Grado 1: 6 (16,7%)
p < 0,05
Grado 2: 21 (58,3%)
Grado 2: 26 (72,2%)
ns
Grado 3: 1 (2,8%)
Grado 3: 4 (11,1%)
ns
Grado 4: 0
Grado 4: 0
ns
HDF: hemodiafiltración; ns: no significativa; PA: presión arterial.
Nefrologia 2012;32(5):605-12
609
11486
24/9/12
10:15
Página 610
originales
Tabla 3. Resultados del paciente (parámetros de coagulación y eficacia de diálisis)
Dializador habitual
AN69ST®
p
Hemoglobina (g/dl)
Hematocrito (%)
Plaquetas (mil células/µl)
TP (segundos)
Al inicio
A las 2 horas
Al finalizar
TTPA (segundos)
Al inicio
A las 2 horas
Al finalizar
Fibrinógeno (mg/dl)
Al inicio
A las 2 horas
10,7 ± 1,3
33,2 ± 4,8
269,2 ± 105,9
11,0 ± 1,6
34,2 ± 5,8
287,3 ± 116,3
ns
ns
ns
12,0 ± 1,7
11,8 ± 1,8
12,4 ± 0,5
12,2 ± 1,1
12,3 ± 0,8
11,9 ± 0,7
ns
ns
ns
29,9 ± 6,5
33,3 ± 2,7
29,8 ± 2,1
28,8 ± 2,6
27,5 ± 2,3
27,2 ± 1,8
ns
p < 0,05
p < 0,05
467,5 ±167,0
529,8 ± 179,6
451,8 ± 148,3
456,2 ± 205,7
ns
ns
Al finalizar
Anti-Xa (UI/ml)
Al inicio
A las 2 horas
Al finalizar
Kt/V
Kt/V corregido por el rebote
PRU
TAC urea
529,5 ± 138,6
570,6 ± 203,3
ns
0,017 ± 0,040
0,456 ± 0,132
0,168 ± 0,121
1,94 ± 0,51
1,68 ± 0,45
78,4 ± 9,4
41,2 ± 22,7
0,042 ± 0,065
0,040 ± 0,039
0,018 ± 0,026
1,97 ± 0,70
1,71 ± 0,61
77,4 ± 12,8
45,14 ± 18,9
ns
p < 0,005
p < 0,05
ns
ns
ns
ns
PRU: porcentaje de reducción de urea; TAC: concentración plasmática media de urea; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de
tromboplastina parcial activada.
La media del Kt/V fue similar entre las dos modalidades.
Un paciente con el dializador AN69ST® presentó una hipotensión brusca con pérdida de conciencia. Un paciente fue excluido del estudio al presentar una reacción adversa caracterizada
por prurito generalizado con el dializador AN69ST®, motivo
por el que se retiró en la primera sesión el consentimiento. Otro
paciente, a los 15 minutos del inicio de una sesión con
AN69ST® presentó náuseas y malestar general que cedieron
con metoclopramida, así que prosiguió la sesión sin más incidencias.
DISCUSIÓN
El dializador y la modalidad de HD empleados son factores
determinantes de los parámetros de trombogenicidad durante
la sesión de diálisis. El dializador constituye la superficie mayor expuesta a la sangre. El control del flujo y las presiones
del circuito también son otros factores que minimizarán la activación de la coagulación. En nuestro estudio demostramos
610
la baja trombogenicidad del dializador de poliacrilonitrilo
AN69ST® utilizado sin necesidad de anticoagulación. Los resultados fueron similares a los encontrados con un dializador
convencional de polisulfona de alta permeabilidad utilizado
junto a anticoagulación con HBPM en una técnica de HDF
con reposición posdilución. Esta modalidad favorece la hemoconcentración a lo largo de los capilares del dializador, ya
que la infusión del volumen de reposición es posterior a la ultrafiltración. Los resultados se alcanzaron debido a la presencia de polietilenamina como polímero de recubrimiento que
neutraliza las cargas negativas del poliacrilonitrilo, permitiendo la unión de heparina no fraccionada. Las modificaciones de la superficie realizadas junto a la cubierta de heparina
aumentan la biocompatibilidad de la membrana del dializador13-15. Este pretratamiento de las membranas disminuye la
unión de las moléculas que participan en la activación de contacto en la vía de la coagulación intrínseca.
No se coaguló el dializador ni el resto del circuito extracorpóreo de forma completa en ninguna de las 36 sesiones realizadas con el dializador convencional ni con AN69ST®. Estos
Nefrologia 2012;32(5):605-12
24/9/12
10:15
Página 611
originales
cruzado de HD sin heparina, con 54 pacientes, se interrumpieron el 6% de las sesiones por coagulación completa con
los dos dializadores. El 9% de las sesiones con AN69ST® y
el 13% con polisulfona presentaron una coagulación parcial del circuito, con un aumento persistente de la presión
venosa11. Al comparar el dializador AN69ST® mediante una
escala visual respecto a otro dializador de polisulfona en
pacientes a los que se les había reducido la anticoagulación
a la mitad de dosis, no se objetivó una menor coagulación
del atrapaburbujas venoso15.
38
36
34
TTPA (s)
11486
32
30
28
26
24
-1
0,0 0,1
0,2
0,3 0,4
0,5 0,6
0,7
anti-XA (Ul/ml)
y = 27,9 + 75,8 x; r=0,44
Figura 1. Correlación de TTPA con el factor anti-Xa
durante las 4 horas de tratamiento.
TTPA: tiempo de la tromboplastina parcial activada.
hallazgos son compatibles con la bibliografía,según la cual
en el 0,5-2% de las sesiones se coagulará el sistema completamente9,16. En ovejas se realizaron sesiones de HD con el dializador AN69ST® cubierto de heparina sin la utilización de anticoagulación sistémica, con la ausencia de coagulación de las
líneas durante 6 horas. En las mismas condiciones se producía coagulación masiva del circuito a los 90 minutos de diálisis con el dializador AN69 no cubierto de heparina10. Los estudios en humanos realizados con el dializador AN69ST®
requieren una cantidad óptima de heparina sódica (entre 2000
y 3000 UI), administrada de forma intermitente; así, se observó una coagulación parcial en 5/39 sesiones con 2000 UI
de heparina y en 2/150 con 3.000 UI de heparina (p < 0,008).
En cuanto a la necesidad de HBPM, fue de 20 mg de enoxaparina, de forma que no se advirtió ningún episodio de coagulación en las 30 sesiones realizadas. Cuando se disminuía
la dosis a 10 mg, se observaba una coagulación parcial del
circuito en 7/29 sesiones10.
La experiencia con el dializador AN69ST® sin la administración de heparina y con una adecuada supervisión nos
muestra que, en 66 sesiones realizadas, sólo una concluyó
por coagulación masiva y 17 se asociaron a coagulación
parcial o superior del 25% del dializador10. Previamente al
inicio de las sesiones, se realizó un cebado con solución heparinizada en ambos grupos, de forma que la heparina se
impregnara en la superficie de la membrana y mantuviera
su efecto anticoagulante durante la sesión, sin requerimientos sistémicos de heparina. En un estudio aleatorizado y
Nefrologia 2012;32(5):605-12
La anticoagulación en la HD supone un riesgo para el sangrado activo de los pacientes, tanto al inicio como respecto al
empeoramiento del preexistente. La heparinización sistémica
estándar se ha asociado con un riesgo de complicaciones hemorrágicas que llega hasta el 26% de los tratamientos realizados17. Diferentes alternativas han sido utilizadas en pacientes con alto riesgo de sangrado. Los lavados intermitentes con
suero salino no mejoran los signos visuales de coagulación
del circuito ni los parámetros de actividad de la coagulación
intravascular en pacientes estables18. Se ha desarrollado su
uso en el 90% de los pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos con sólo un 2% de coagulaciones completas del circuito16. La heparinización regional o las pequeñas dosis de heparina controladas han sido utilizadas en diferentes estudios
con pacientes con alto riesgo de sangrado19. El uso del dializador AN69ST® permite la reducción del 50% de la dosis de
heparina no fraccionada administrada en HD sin aumentar el
riesgo de coagulación del circuito7.
En nuestro estudio se establece una relación positiva entre el
TTPA y los niveles de factor anti-Xa. Ambos valores aumentaron en las dos horas siguientes a la administración de heparina. Los valores de anti-Xa se mantuvieron estables durante
toda la sesión con el dializador AN69ST®, mientras que en las
sesiones con heparinización sistémica aumentaron a las dos
horas, alcanzando valores que evitan la coagulación del circuito pero que modifican el estado de coagulación del paciente. En las últimas dos horas descendieron, manteniéndose por
encima de los valores normales al finalizar la sesión de HD.
Están definidos unos valores de la hemostasia que disminuyen el riesgo de coagulación del circuito. Se debe mantener
un TTPA > 40 s y un factor anti-Xa > 0,2 mUI/ml en relación
con los resultados de la inspección visual del dializador y las
cámaras10. En las sesiones con nadroparina, a pesar de utilizar
dosis de 38,5 ± 8,2 UI/kg, se mantienen al finalizar la sesión
valores de anti-Xa próximos a 0,2, lo cual implica un riesgo
hemorrágico que no se advierte en la determinación del TTPA,
que ha descendido a valores similares a los del inicio.
Otros estudios con el dializador AN69ST® han determinado
diferentes factores como medidas de trombogenicidad durante la sesión de HD, como son el fragmento 1 + 2 protrombina como marcador de formación vascular de trombina, los
complejos trombina-antitrombina III o la µ-tromboglobulina
como marcador de activación plaquetaria18.
611
11486
24/9/12
10:15
Página 612
originales
CONCLUSIONES
En nuestro estudio demostramos la baja trombogenicidad del
dializador AN69ST®, de forma que nos permite realizar sesiones de HDF posdilución sin necesidad de anticoagulación
sistémica, sin que aumente la frecuencia de eventos de coagulación grave y con un menor riesgo de coagulación al no
modificar el factor anti-Xa.
1. Sanders PW, Taylor H. Hemodialysis without anticoagulation. Am J
Kidney Dis 1985;5(1):32-5.
2. Fort J, Piera L. Anticoagulación y fibrinolisis. En: Jofre R, et al. (eds).
Tratado de hemodiálisis. 2.ª ed. Barcelona; Editorial Jims; 2006. p.
201-11.
3. European Best Practice Guidelines for Haemodialysis (Part 1). Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 7:64-6.
4. Frank RD, Brandenburg VM, Lanzmich R, Floege J. Factor Xa-activates whole blood clotting time (XA-ACT) for bedside monitoring of
dalteprain anticoagulation during hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1552-8.
5. Sagedal S, Hartmann A, Sundstrom K, Bjornsen S, Fauchald P, Brosstad F. A single dose of dalteparin effectively prevents clotting during
hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1943-7.
6. Herrero-Calvo JA, González-Parra E, Pérez-García R, Tornero-Molina
F, en representación del Grupo de estudio español sobre anticoagulación en hemodiálisis. Estudio español sobre anticoagulación en hemodiálisis. Nefrologia 2012;32(2):143-52.
7. Chanard J, Lavaud S, Maheut H, Kazes I, Vitry F, Rieu P. The clinical
evaluation of low-dose heparin in haemodialysis: a prospective study
using the heparin-coated AN69ST® membrane. Nephrol Dial Transplant 2008;123:2003-9.
8. Leblanc M, Lafrance JP, Renald A. Dialyzer fiber bundle volumen during hemodialysis using large-surface dialyzers. ASAIO J
2006;52(6):646-51.
9. Lavaud S, Paris B, Maheut H, Randoux C, Renaux JL, Rieu P, et al.
Assessment of the heparin-binding AN69 ST hemodialysis membrane: II. Clinical studies without heparin administration. ASAIO J
2005;51(4):348-51.
10. Lavaud S, Canivet E, Wuillai A, Maheut H, Randoux JM, Bonnet JM,
et al. Optimal anticoagulation strategy in haemodialysis with heparin coated polyacrylontrile membrane. Nephrol Dial Transplant
2003;18:2097-104.
11. Brunet P, Frances J, Vacher-Coponat H, Jaubert D, Lebrun G, Gondouin B, et al. Hemodialysis without heparin: a randomized, controlled, crossover study of two dialysis membranes (AN69ST and polysulfone F60). Int J Artif Organs 2011;34(12):1165-71.
12. Swartz RD. Hemorrhage during high-risk hemodialysis using controlled heparinization. Nephron 1981;28(2):65-9.
13. Briel RC, Zielke E, Zwirner M. Untersuchungen zur korrelationder
anti-faktor-Xa-aktivität von niedermolekularem heparin (fragmin)
und der aktivierten vollblutgerinnungszeit im aC-tester. Ärztl Lab
1987;33:237-40.
14. Schulz W, Deuber HJ, Gunthner R, Ohrisch G, Eichhorn M, Werthmann G.
Aktueller sand des einsatzes von niedermolekularem heparin in der hä modialyse-therapie. Nieren- u Hochdruckkrankheiten 1995;24:187-97.
15. Sagedal S, Witczak BJ, Osnes K, Hartmann A, Os I, Eikvar L, et al. A
heparin-coated dialysis filter (AN69 ST) does not reduce clotting during hemodialysis when compared to a conventional polysulfone filter (Fx8). Blood Purif 2011;32(3):151-5.
16. Schwab SJ, Onorato JJ, Sharar LR, Dennis PA. Hemodialysis without
anticoagulation. One-year prospective trial in hospitalized patients
at risk for bleeding. Am J Med 1987;83(3):405-10.
17. Maher JF, Lapierre L. Regional heparinization for hemodialysis. N
Engl J Med 1963;268:451-6.
18. Sagedal S, Hartmann A, Osnes K, Bjornsen S, Torremocha J, Fauchald P, et al. Intermittent saline flushes during hemodialysis do not
alleviate coagulation and clot formation in stable patients receiving
reduced dosis of dateparin. Nephrol Dial Transplant 2006;21:444-9.
19. Romao JE, Fadil MA. Haemodialysis without anticoagulant: haemostasis parameters, fibrinogen kinetic, and dialysis efficiency. Nephrol
Enviado a Revisar: 20 Abr. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012
612
Nefrologia 2012;32(5):605-12
11460_02
24/9/12
10:16
Página 613
originales
Grado de dependencia de las personas sometidas
a hemodiálisis en Cataluña y evolución
de su mortalidad
Lola Andreu-Periz1, Montserrat Puig-Llobet2, Aleix Cases-Amenós3
Departamento de Enfermería Medicoquirúrgica. Escuela de Enfermería de la Universidad de Barcelona. L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona
Departamento de Enfermería de Salud Pública, Mental y Maternoinfantil. Escuela de Enfermería de la Universidad de Barcelona.
L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona
3
Unidad de Nefrología. CDI. Hospital Clínic. Barcelona
1
2
Nefrologia 2012;32(5):613-21
RESUMEN
Introducción: La edad y las comorbilidades asociadas de
muchos pacientes en hemodiálisis dificultan su autonomía
funcional. Nuestros objetivos fueron conocer el grado de
dependencia de las personas en hemodiálisis (HD) según
criterios de la Ley sobre Promoción de la Autonomía Personal y Atención a las personas en situación de dependencia o Ley de Dependencia (LD) y su asociación con la mortalidad a tres años. Método: Estudio descriptivo
transversal, realizado entre octubre de 2007 y enero de
2008. De 3702 pacientes de 40 unidades de Cataluña se seleccionó como posibles dependientes a 806, según el criterio del personal sanitario que los atendía. Se valoraron:
grado de dependencia según los criterios de la LD, edad,
tiempo en HD, patología asociada, características del tratamiento, situación familiar y supervivencia de 2009 a
2011. Resultados: Según la LD, no presentaban dependencia 137 pacientes, 350 presentaban dependencia de grado
1; 237 de grado 2, y 82 de grado 3. Residían en una institución 121. La media de edad fue de 74,9 ± 18,2 años y la
mediana del tiempo en diálisis, de 36 meses. Destaca
la prevalencia de diabetes (35,7%) y enfermedad cardiovascular (29,1%); las alteraciones musculoesqueléticas
(87%) y neurológicas (38%) fueron las principales causas
de dependencia. Eran portadores de catéter como acceso
vascular el 64,2%. El 34,9% de los pacientes sobrevivieron
a los 3 años, presentando menor grado de dependencia
Correspondencia: Lola Andreu Periz
Departamento de Enfermería Medicoquirúrgica.
Escuela de Enfermería de la Universidad de Barcelona. Feixa Llarga, s/n.
08907 L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
[email protected]
[email protected]
del que tenían los fallecidos antes del óbito, sin que existieran diferencias en el grado de dependencia entre los fallecidos en el primer, segundo o tercer año de supervivencia. Conclusiones: Según la LD, la prevalencia de pacientes
con dependencia es elevada en Cataluña (18,07%). Estos
pacientes presentan una elevada mortalidad a los 3 años.
Palabras clave: Hemodiálisis. Dependencia. Mortalidad.
Insuficiencia renal crónica.
Level of dependence in patients on haemodialysis in
Catalonia and evolution of mortality rates
ABSTRACT
Introduction: Age as well as associated comorbilities of ESRD
patients under maintenance haemodialysis, (HD) result in an
impairment of their functional autonomy. Our aims were to
assess the level of dependence in patients under HD as well
as their mortality rate after three years. To do so, we
followed the criteria established by the “Ley de Promoción
de la Autonomía Personal y Atención a las Personas en
situación de dependencia”, the Spanish Law of Dependence
(LD). Methods: Cross-sectional descriptive study done
between October 2007 and January 2008. From 3702
patients in 40 Units in Catalonia, 806 were selected as
potential dependent individuals according to the criteria of
their healthcare givers. Variables studied included: level of
dependence according to the criteria of the LD, age, time
under HD, associated pathology, treatment characteristics,
family circumstances and survival from 2009 to 2011.
Results: According to the LD, 137 did not present
dependence, 350 had a dependence level of grade 1, 237 of
613
11460_02
24/9/12
10:16
Página 614
Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis
originales
grade 2, and 82 of grade 3. 121 were living in an Institution.
The mean age was 74,9?±18,2 years and the median time
under HD was 36 months. The prevalence of remarkable
pathologies were: diabetes (35,7%) and cardiovascular
disease (29,1%). Musculoskeletal alterations (87%) and
neurological disorders (38%) were the main causes of
dependence. 64,2% patients were harbouring a catheter as
a vascular access. 34,9% of patients survived after three
years, and they had a lower level of dependence when
compared to those patients who died, with no statistically
significant differences within those three years. Conclusions:
According to the LD, the prevalence of patients with
dependence in Catalonia is relevant (18,07%). These
patients present a high mortality rate after three years.
Keywords: Haemodialysis.
End-stage renal disease.
Dependence.
Mortality.
INTRODUCCIÓN
La valoración del grado de dependencia de los pacientes en
hemodiálisis (HD) ha sido objeto de interés por parte de numerosos autores, ya que el perfil actual de esta población, pacientes añosos y con mucha patología asociada, no sólo tiene
implicaciones directas sobre su morbimortalidad, sino que
también afecta de forma determinante a otros aspectos funcionales, como la cantidad y la calidad de cuidados que precisan, o a la propia estructura de las Unidades de Diálisis para
facilitarles la ayuda que necesitan1-3.
La dependencia puede entenderse como el resultado de un
proceso que se inicia con la aparición de un déficit en el funcionamiento corporal como consecuencia de una enfermedad
o accidente4. Este déficit comporta una limitación para el individuo que, cuando no puede compensarse mediante la adaptación del entorno, necesita de la ayuda de otras personas para
realizar las actividades de la vida cotidiana, lo que implica a
la familia y a los servicios sociales, y supone unos costos personales y económicos importantes que siempre se han cubierto de forma insuficiente5-6. Una de las principales iniciativas
para cubrir esta carencia fue la promulgación de la Ley
39/2006, de Promoción de la Autonomía Personal y Atención
a las personas en situación de dependencia, conocida como
Ley de Dependencia (LD)7, que suscitó un gran debate. Actualmente esta ley continúa siendo motivo de controversia
por las dificultades para aplicarla, hasta tal punto que se plantean grandes dudas sobre su viabilidad8. No obstante, hoy por
hoy es la que determina legalmente el grado de dependencia
que permite a los ciudadanos acceder a los servicios sociales
y a las posibles ayudas que incluye en su reglamentación. Según el Observatorio de la Dependencia, en España casi un
cuarto de millón de personas se encontraban en situación de
dependencia en el año 2011, y su atención sociosanitaria necesita de una potente organización en cuanto a mecanismos
de prevención, diagnóstico y tratamiento9. La dependencia
614
supone un reto para las unidades de diálisis, ya que es un hecho incontrovertible que aumentarán las personas dependientes que deberán tratarse en estas unidades10-12.
Por otra parte, la dependencia de los enfermos renales se define por unas limitaciones y características sociales que han
sido tradicionalmente valoradas por las unidades nefrológicas con escalas como la de Barthel o el test Delta13-15. La dependencia de los pacientes no sólo va a influir en su calidad
de vida, sino que también puede asociarse a su morbimortalidad y por tanto ser un predictor más de su supervivencia16. La
LD plantea la posibilidad de utilizar un lenguaje único en
cuanto a la valoración, ya que incluye un baremo propio17
que, aunque inspirado en estos test, presenta características
específicas que pueden hacer que la valoración que contempla no sea la misma que la realizada con otros instrumentos18.
Por tanto, parece lógico que en los registros clínicos se incluyan los criterios de la LD para adscribir a los pacientes el grado de dependencia pertinente. En estos momentos no se disponen de datos de prevalencia y grado de dependencia según
la LD de pacientes en hemodiálisis en España.
Los objetivos de este estudio fueron: a) conocer y analizar el
grado de dependencia que presentan las personas sometidas
a HD en Cataluña según criterios de la LD y b) conocer la
evolución de la mortalidad de estas personas y la posible relación de dicha mortalidad con el grado de dependencia.
MATERIAL Y MÉTODO
El ámbito de estudio fueron 40 de las 42 Unidades de Diálisis para adultos existentes en Cataluña. El diseño utilizado
fue descriptivo, transversal, y se realizó en dos fases: en la
primera (octubre de 2007-enero de 2008) se recogió la información sobre el grado de dependencia de los pacientes que
realizaban HD como tratamiento sustitutivo renal en Cataluña, así como otros datos clínicos y sociodemográficos. En la
segunda fase (2009-2011) se recogió anualmente información
sobre la supervivencia de los entrevistados en la fase anterior.
El tipo de muestreo fue no probabilístico y de conveniencia,
ya que, de una población de 3702 personas (todos los pacientes de los 42 centros participantes), en la elección de los sujetos del estudio se tuvieron en cuenta los siguientes criterios
de inclusión: ser paciente que estuviera recibiendo HD como
terapia sustitutiva renal en alguno de los 44 centros de diálisis de Cataluña, tener más de 18 años y ser considerado por
los responsables de su atención como «dependiente». Se excluyeron del estudio los pacientes que fueron clasificados
como «no dependientes» por el personal directamente responsable de su atención y cuidados (médico y enfermera).
Los profesionales clasificaron como «dependiente» o «no dependientes» a los pacientes ateniéndose a que éstos, durante
su estancia en el centro, necesitaran o no su ayuda para llevar a cabo actividades básicas de la vida diaria (ABVD),
Nefrologia 2012;32(5):613-21
11460_02
24/9/12
10:16
Página 615
como vestirse o desplazarse. Para comprobar que esta selección de los pacientes fuera correcta, se valoró mediante el baremo de la LD a una muestra de pacientes considerados «no
dependientes», con resultados satisfactorios que concluyeron
que la clasificación era la adecuada y no se excluían posibles
pacientes dependientes.
Las variables de estudio fueron: grado de dependencia y su
posible relación con datos sociodemográficos (edad, sexo, nivel de estudios, estado civil), información sobre el cuidador
(edad, parentesco, percepción de su salud según el paciente) e
información clínica relativa al tratamiento de HD (patología
asociada, hospitalizaciones en el último año, tiempo en diálisis, horas de tratamiento y tipo de acceso vascular). La variable mortalidad y su relación con el grado de dependencia se
recogieron el primero, segundo y tercer año de seguimiento.
La primera fase del trabajo de campo se llevó a cabo durante
el período de octubre de 2007 a enero de 2008. La información se obtuvo de las historias clínicas y un único investigador realizó la observación directa de los pacientes previa al
inicio de la sesión de HD, durante ésta y al finalizar, lo que le
permitió comprobar la dependencia del paciente en las ABVD
como desplazarse, comer y beber y vestirse, más la cumplimentación de un cuestionario ad-hoc cuya fiabilidad y validez
se comprobó previamente al estudio mediante una prueba de
test-retest con posterior pilotaje. Para valorar el grado de dependencia se utilizó el baremo propuesto por la LD sin modificaciones17. Dicho baremo está inspirado en instrumentos habitualmente utilizados en clínica, como son la escala de
Barthel13 y el test de Lawton15, y está constituido por ítems mediante los que se establece una clasificación de niveles de autonomía personal y de necesidad de supervisión y/o apoyo
para actividades de la vida diaria (tabla1). Éstas incluyen las
ABVD: alimentación, continencia, movilidad, uso del lavabo,
vestirse y bañarse17; y las actividades instrumentales de la vida
diaria (AIVD): capacidad para utilizar el teléfono, hacer compras, preparación de la comida, cuidado de la casa, lavado de
la ropa, uso de medios de transporte, responsabilidad respecto
a la medicación y administración de su economía19, que determinan el grado y nivel de dependencia de la persona a valorar, la cual puede recibir una evaluación de hasta 100 puntos
que la definirá como persona dependiente en los siguientes
grados y niveles (tabla 2). La técnica utilizada para la cumplimentación del cuestionario fue mediante entrevista personal
realizada por la investigadora a cada uno de los pacientes incluidos en el estudio. En los pacientes que por su estado no
podían contestar, se optó por realizar la entrevista a una persona cercana a éstos, principalmente a enfermeras o cuidadores. La segunda fase del trabajo se llevó a cabo desde enero
de 2009 hasta enero de 2011, consultando anualmente a los
responsables del tratamiento de los pacientes sobre la supervivencia de las personas valoradas en la primera fase.
Para el análisis de los datos se utilizó el paquete estadístico
SPSS 19. En la estadística descriptiva, se utilizaron tablas de
Nefrologia 2012;32(5):613-21
originales
frecuencia, media, mediana, moda, error estándar y desviación estándar. Para la posible asociación entre variables numéricas se calculó la correlación Rho de Spearman, los porcentajes se compararon utilizando el test de Mann-Whitney.
Otros aspectos que relacionaron mortalidad con dependencia
y otros datos clínicos se compararon con test de KruskalWallis y los test de asociación Tau de Kendall y Gamma y el
χ2. Se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en la Investigación Humana de la Universitat Internacional de Catalunya.
Se solicitó el consentimiento de los pacientes o de sus cuidadores familiares en el caso de que fueran éstos los que contestaran a la entrevista.
El estudio fue avalado por los responsables del Registre de
Malalts Renals de Catalunya (RMRC), que depende del Institut Català de la Salut y que, mediante una carta de presentación dirigida a todos los centros de diálisis de Cataluña, informaron de la existencia de este estudio y de las
instituciones participantes, así como de los objetivos y de lo
que significaba participar en él.
RESULTADOS
Características de la población
De los 810 pacientes seleccionados, 4 no desearon ser entrevistados, con lo que quedó la muestra definitiva en 806. De
éstos, 67 no pudieron contestar al cuestionario por sí mismos,
ya que presentaban un deterioro cognitivo importante, realizándose la entrevista a la enfermera (n = 36) o a un familiar
(n = 21).
El 52,7% (n = 425) eran hombres y el 47,3% (n = 381) mujeres, destacando que un 74,5% (n = 604) tenían edades de
70 o más años. Vivían institucionalizados en una residencia
un 15,1% (n = 121). Tenían pareja el 53% (n = 427), el
35,4% (n = 285) eran viudos o separados y un 10,9% (n =
88) eran solteros. El 80,1% (n = 635) tenían uno o más hijos. El 77,4 % (n = 624) refirieron haber tenido una actividad laboral como trabajador no cualificado o trabajador manual; asimismo el 65,4% dijeron no tener estudios o tener
estudios primarios.
Respecto a quién cuidaba al paciente, se destaca que el 64,5 %
(n = 520) eran sus familiares más próximos (pareja e hijos),
a un 24,9% (n = 201) los cuidaba un cuidador formal y a un
1,55% (n = 11) nadie (todos ellos considerados no dependientes según la LD). En cuanto a la edad media del cuidador fue
de 66 ± 13,1 años. Ante la posibilidad de elegir tres opciones
(bueno, regular o malo) sobre la percepción del estado de salud del cuidador que tenía el entrevistado, afirmaron que era
bueno en un 40,3% (n = 325) de los casos, regular en un
20,2% (n = 163) y malo en un 9,3% (n = 75).
615
11460_02
24/9/12
10:16
Página 616
originales
Tabla 1. Relación de actividades a valorar en el Baremo de la Ley de Dependencia
Comer y beber
- Abrir botellas y latas
- Cortar o partir la carne en trozos
- Usar cubiertos para llevar la comida
a la boca
- Sujetar el recipiente de bebida
- Acercarse el recipiente de bebida a la boca
- Sorber las bebidas
Regulación de la micción/defecación
- Acudir al lugar adecuado
- Manipular la ropa
- Adoptar y abandonar la postura adecuada
- Limpiarse
- Continencia micción
- Continencia defecación
Lavarse
- Lavarse
- Lavarse
- Lavarse
- Lavarse
Vestirse
- Calzarse
- Abrocharse botones
- Vestirse prendas de la parte inferior del
cuerpo
- Vestirse prendas de la parte superior del
cuerpo
Otros cuidados corporales
- Peinarse
- Cortarse las uñas
- Lavarse el pelo
- Lavarse los dientes
Mantenimiento de la salud
- Aplicarse medidas terapéuticas recomendadas
- Evitar riesgos dentro del domicilio
- Evitar riesgos fuera del domicilio
- Pedir ayuda ante una urgencia
Transferencias corporales
- Sentarse
- Tumbarse
- Ponerse de pie
- Transferir mientras sentado
- Transferir mientras acostado
Desplazarse dentro del hogar
- Realizar desplazamientos vinculados al
autocuidado
- Realizar desplazamientos no vinculados
al autocuidado
- Acceder a todos los elementos comunes de las habitaciones
- Acceder a todas las estancias comunes
de la vivienda habitual
Desplazarse fuera del hogar
- Acceder al exterior del edificio
- Desplazarse alrededor del edificio
- Realizar desplazamientos cercanos
- Realizar desplazamientos lejanos
- Utilizar medios de transporte
Tomar decisiones
- Actividades de autocuidado
- Actividades de movilidad
- Tareas domésticas
- Interacciones interpersonales
- Usar y gestionar el dinero
- Uso de servicios a disposición del público
Tareas domésticas
- Preparar comidas
- Hacer la compra
- Limpiar y cuidar de la vivienda
- Lavar y cuidar la ropa
las manos
la cara
la parte inferior del cuerpo
la parte superior del cuerpo
La persona recibe una puntuación por cada actividad que necesita realizar: con supervisión, con ayuda parcial o ayuda total (es decir,
cuando es totalmente dependiente para esa actividad). La puntuación máxima es de 100 puntos.
Grado de dependencia y características clínicas
La tabla 3 muestra los resultados en cuanto al grado de dependencia que presentaban los pacientes. Los aspectos evaluados por el baremo de la LD mostraron que las principales
causas de dependencia se relacionaban con la movilidad; así,
el 82% de los pacientes en grado 2 y el 74,5% en grado 1 necesitaban silla de ruedas o bastones para desplazarse. Todos
los pacientes en grado 2 necesitaban ayuda para las actividades de la vida diaria relacionadas con comer, vestirse, higiene personal, salir a la calle y realizar labores domésticas, y el
67,8% de ellos necesitaban ayuda para tomar decisiones. Los
pacientes en grado 3 se mostraron totalmente dependientes
616
para cualquier actividad de la vida diaria y sólo un 16% eran
capaces de tomar decisiones, ya que 66 pacientes de este grupo presentaban déficit cognitivo.
Se utilizó el test de Kruskal-Wallis para comprobar si existían diferencias entre los grupos con dependencia 1, 2, 3 y las
variables (edad, tiempo en HD, horas semanales en HD y número de hospitalizaciones), viéndose diferencias significativas entre: a) la edad (p = 0,017): los grupos 1 y 2 tenían mayor edad que el grupo de no dependientes; sin embargo, el
grupo 3 no tenía suficiente tamaño como para apreciar diferencias significativas respecto a los otros 3 grupos; b) el tiempo en hemodiálisis (p = 0,002), ya que el grupo de no depenNefrologia 2012;32(5):613-21
11460_02
24/9/12
10:16
Página 617
originales
Tabla 2. Niveles de autonomía personal según el Baremo de Valoración de la Dependencia
Niveles
Sin grado: Dependencia ligera o autonomía
Grados
Puntuación final: < 25
Grado 1: Dependencia moderada: cuando la persona necesita que le ayuden
por lo menos una vez al día en varias ABVD/AIVD
Puntuación final de BVD de: 25-49 puntos.
Nivel 1: 25-39. Nivel 2: 40-49.
Grado 2: Dependencia severa: la persona necesita ayuda dos o tres veces al
día para realizar varias ABVD/AIVD, pero no necesita ayuda permanente de
un cuidador
Puntuación final de BVD de: 50-74 puntos.
Nivel 1: 50-64. Nivel 2: 65-74.
Grado 3 o gran dependencia: la persona necesita ayuda varias veces al día
para realizar las ABVD/AIVD y requiere una persona que le proporcione los
cuidados de forma continua
Puntuación de BVD de: 75-100
Nivel 1: 75-89. Nivel 2: 90-100.
puntos.
ABVD: actividades básicas de la vida diaria; AIVD: actividades instrumentales de la vida diaria; BVD: Baremo de Valoración de la Dependencia.
dientes llevaba menos tiempo que los otros grupos; y c) en el
número de hospitalizaciones (p < 0,0001), viéndose que
cuanto mayor es el grado de dependencia, más aumentan las
hospitalizaciones. En cambio, no hay diferencias significativas de las horas semanales de HD entre los grupos de dependencia (p = 0,209). En la tabla 4 se muestran las medias y
desviación estándar de las variables comparadas.
Se dializaban mediante fístula interna convencional o prótesis 518 y utilizaban catéter 286, siendo el catéter más frecuente en los pacientes más dependientes, concretamente 136 de
los grupos no dependientes o con dependencia de grado 1
frente a 150 de los dependientes en grado 2 y 3 (χ2, p =
0,001).
Al comparar a los pacientes que han llevado un solo acceso
vascular con los que han sido portadores de más, no había diferencias significativas (test de Mann-Whitney Z = 1,264; p
= 0,206).
Las patologías que presentaban los pacientes se reflejan en la
tabla 5. Para cada patología recogida se ha realizado el test
Tabla 3. Grados de dependencia de los pacientes según el
Baremo de Valoración de la Dependencia
Grado
Pacientes
Sin grado. Dependencia ligera o autonomía
137
Dependientes grado 1
350
237
82
Total dependientes: 669
Nefrologia 2012;32(5):613-21
de Mann-Whitney para comparar las medias de la puntuación
de dependencia entre los pacientes que la sufren y los que no, y
en todas ellas los resultados han sido significativos: sufrir una
patología aumenta el grado de dependencia respecto a los que
no la sufren (p = 0,0001).
Mortalidad al año, dos años y tres años y su
relación con el grado de dependencia
Durante los tres años que siguieron al estudio inicial fallecieron 489 pacientes. De los 315 que continuaban vivos, 12 fueron trasplantados y eran portadores de un injerto renal funcionante (de éstos, 8 presentaban en el momento del estudio
dependencia ligera o autonomía y 4 dependencia de grado 1).
La relación entre mortalidad y dependencia fue significativa
(test de Mann-Whitney Z = –5,011 y p = 0), aquellos que presentaban un grado de dependencia mayor tenían una mayor
mortalidad durante el seguimiento (figura 1).
Al comparar el grado de dependencia entre los pacientes que
fallecieron durante el primer, segundo y tercer años, las diferencias no fueron significativas (p = 0,946).
DISCUSIÓN
Los resultados de este estudio demuestran una elevada prevalencia de pacientes dependientes entre la población de pacientes en HD en Cataluña, según la nueva LD. Destaca la
elevada mortalidad a 3 años en esta población y su relación
positiva con el grado de dependencia. La amplia colaboración
en la investigación, tanto de los centros (40 de 42 posibles)
como de los pacientes (únicamente no desearon participar 4)
617
11460_02
24/9/12
10:16
Página 618
originales
Tabla 4. Grado de dependencia según la edad y diferentes variables en relación con el tratamiento dialítico
Variables
No dependiente
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Media/DS
Media/DS
Media/DS
Media/DS
Edad
72,15 ± 12,38
75,56 ± 11,86
76,02 ± 11,19
74,41 ± 13,20
Tiempo en HD (meses)
37,81 ± 39,05
50,04 ± 47,70
50,28 ± 48,82
56,05 ± 47,98
Horas semanales en HD
3,87 ± 0,32
3,83 ± 0,37
3,82 ± 0,33
3,78 ± 0,42
Número de hospitalizaciones
0,69 ± 0,74
1,01 ± 1,08
1,22 ± 1,24
1,75 ± 1,06
DS: desviación estándar; HD: hemodiálisis.
facilitó que la muestra fuera muy representativa y comparable con los datos del RMRC20. El hecho de que la recogida de
datos la realizara un investigador dedicado a ese fin garantiza la homogeneidad en dicha recogida21,22.
Al comparar las características demográficas de nuestra población con las de dicho registro, vemos que en nuestra muestra el predominio de mujeres es mayor que en la población en
HD (47,3% frente a 37,5%); por otra parte, esto coincide con
estudios realizados sobre la población general que atribuye
más dependencia a las mujeres. Al igual que en la población
general, los pacientes dependientes en HD tienen frecuentemente edades superiores a los 70 años23.
La vida en pareja (53%) es menos habitual que en el global
de pacientes de HD, según el citado RMRC (61,7%)20. Asimismo, son más los pacientes institucionalizados (15% fren-
te a 3% en el RMRC). La necesidad de ayuda que tienen estas
personas justifica que en muchos casos sus parejas o familiares no puedan atenderlos o se apoyen en un cuidador profesional (24,9% frente a 14% en el RMRC). El hecho de que la
gran mayoría de las personas dependientes sean de edad
avanzada y de que el modelo de unidad familiar actual corresponda a pocos miembros y con tendencia a trabajar fuera de casa en la edad productiva justifica que los cuidadores
familiares sean mayores y en muchas ocasiones con la salud deteriorada. Este resultado es acorde también con los estudios hechos en la población general23. Los únicos pacientes (11) que afirmaron no disponer de ninguna ayuda
mostraron una puntuación menor de 25 (dependencia ligera
o autonomía) en el baremo de la LD.
El 77,4% (n = 624) era trabajador no cualificado o trabajador
manual; asimismo el 65,4% dijo no tener estudios o tener es-
Tabla 5. Relación entre patologías y medias de puntuación de dependencia
Patologías
n
Cardiopatía
Enfermedad vascular
Enfermedad respiratoria
Diabetes mellitus
Alteraciones musculoesqueléticas
Alteraciones neurológicas
Media/DS
No
568
41,36 ± 23,55
Sí
233
52,82 ± 24,58
No
330
36,40 ± 21,94
Sí
471
50,51 ± 24,37
No
695
43,85 ± 24,22
Sí
105
50,69 ± 24,59
No
519
42,21 ± 24,50
Sí
282
49,27 ± 23,58
No
104
30,00 ± 24,44
Sí
697
46,89 ± 23,64
No
603
42,01 ± 12,93
Sí
198
51,72 ± 22,44
p-valor U Mann-Whitney
< 0,0001
< 0,0001
< 0,007
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
DS: desviación estándar.
618
Nefrologia 2012;32(5):613-21
24/9/12
10:16
Página 619
Puntuación global del baremo de dependencia
11460_02
originales
lo cual parece estar estrechamente relacionado con la aterosclerosis avanzada que presentan dichos pacientes24-26.
100,00
Como señalan otros autores, tampoco en nuestro estudio ha
habido significación estadística entre el tiempo de permanencia en HD y el grado de dependencia1-3 y, aunque se podría pensar que los pacientes que llevan más tiempo en HD
estén en peores condiciones físicas, en realidad hay pacientes que, aunque llevan años en tratamiento, lo iniciaron jóvenes y en buenas condiciones físicas, mientras que en la
actualidad se incluyen en programas de HD a personas mayores y más deterioradas1,2,10.
80,00
60,00
40,00
20,00
0,00
Vivo
mor BIN
Muerto
Figura 1. Grado de dependencia entre los grupos (vivos y
fallecidos).
tudios primarios. El nivel educativo coincide con los datos observados por el RMRC, puesto que el 70% de las personas de
edades superiores a 65 años tenían sólo estudios primarios20.
Hay una cierta sobrevaloración de la dependencia por parte
del personal sanitario: se han observado discrepancias entre
la valoración subjetiva de los profesionales y la valoración
obtenida según criterios de la LD, ya que un 18% de los pacientes considerados dependientes por el personal sanitario
no lo eran o tenían una dependencia muy ligera según la LD.
Este hecho es probablemente debido a que el personal sanitario valora aspectos clínicos no relacionados con la dependencia, valora a los pacientes en situaciones concretas (hospitalizaciones, al finalizar el tratamiento) y, por otra parte, los
pacientes se sienten más vulnerables en la sala de HD y tienden a magnificar su déficit. También se ha de considerar la
filosofía restrictiva de la LD, ya que al comportar un gasto
socioeconómico importante pretende que se beneficien de
ella únicamente aquellos casos muy claros de dependencia.
Ambas circunstancias justificarían que estudios realizados a
la población en diálisis con otros baremos muestren índices
de dependencia mucho más altos1-3.
Como también se ha demostrado en otros estudios, la dependencia de los pacientes está producida en gran parte por una
alteración del sistema locomotor, que les impide una movilización adecuada, por lo que requieren ayuda para actividades
que se realizan en la sala de diálisis, como comer, vestirse o
colocarse en la cama o el sillón. Por otra parte, en nuestro estudio se ha detectado que, como otros autores han observado,
muchos pacientes presentan deficiencia psíquica. Así, se ha
descrito una elevada prevalencia de alteraciones cognitivas
en pacientes ancianos en hemodiálisis, que llega a ser 7,4 veces mayor que en pacientes ancianos de la población general,
Nefrologia 2012;32(5):613-21
La dependencia no parece influir en la conveniencia de intensificar el tratamiento depurador y, aunque la evidencia aconseja aumentar las horas y/o la frecuencia de la hemodiálisis
en pacientes lábiles o con patología27,28, en este caso en la gran
mayoría de la muestra los pacientes recibían 12 o menos horas de tratamiento semanales.
La utilización de catéter como acceso vascular es muy superior en estos pacientes a la de los pacientes del RMRC, y es
mayor en personas con mayor dependencia; este hecho puede
deberse al peor estado de su árbol vascular, mayor edad, mayor comorbilidad o menor expectativa de vida, que impide o
dificulta la realización de una fístula arteriovenosa convencional29,30. El ser portador de un catéter hace más difícil llevar a
cabo actividades básicas, especialmente las relacionadas con
la higiene personal, lo cual es especialmente relevante en estos pacientes dependientes y, si además presentan deterioro
cognitivo, se puede comprometer la supervivencia del catéter
por cuidados inadecuados y obliga a los cuidadores a adoptar
mayores precauciones respecto a su mantenimiento30.
Las patologías asociadas que presentaban las personas dependientes forman parte de la comorbilidad presente en las unidades de diálisis y, a su vez, también son las más representativas de las enfermedades que causan dependencia en la
población general, entre las que destacan las alteraciones relacionadas con el sistema musculoesquelético. Por otra parte,
el deterioro cognitivo, que es una de las manifestaciones que
ocasiona dependencia en nuestro caso, es menor que en el de
la población general dependiente26.
Uno de los indicadores de morbilidad es el número de ingresos hospitalarios y, aunque el grupo estudiado presentó un número de ingresos elevado en los 12 meses anteriores al inicio
del estudio, tan sólo el 10% de los pacientes ingresaron tres
o más veces, mientras que 274 no ingresaron en ninguna ocasión, siendo similar a la tasa de ingresos de todos los pacientes; por tanto, la dependencia sólo parece conllevar una mayor necesidad de soporte hospitalario en los grandes
dependientes10.
Aunque los pacientes que presentan un grado de dependencia
mayor tienen menor supervivencia que los no dependientes, los
619
11460_02
24/9/12
10:16
Página 620
originales
fallecidos el primero, segundo y tercer año del estudio muestran grados de dependencia similares. Por tanto, es de prever
que la presencia en los programas de HD de pacientes dependientes de cualquier grado se mantendrá en el futuro mientras no varíen los criterios de inclusión en esta forma de tratamiento, ya que actualmente es notoria la incorporación en
HD de nuevos pacientes añosos y/o con patologías asociadas
que los hacen dependientes2,10.
La alta prevalencia de dependencia entre los pacientes en hemodiálisis en Cataluña obliga a considerar que en la planificación del trabajo en las unidades se tenga en cuenta que el
perfil del paciente sometido a HD es cada vez más complejo
y que la dependencia ocasiona importantes cargas de trabajo
para el personal sanitario, ya que estos pacientes requieren de
una mayor atención tanto durante las sesiones de HD como
fuera de ellas. En general, este hecho no se tiene en consideración y por tanto no se valora ni se tiene en cuenta a la hora
de dotar de recursos a esas unidades3. Además, se debería reflexionar sobre el desgaste físico y emocional que supone el
hecho de atender con recursos escasos a personas cada vez
más deterioradas.
En los tiempos actuales, donde la crisis está incidiendo en el
ámbito sanitario, es cuestionable cómo podrán solventarse las
necesidades sociosanitarias de los pacientes dependientes que
estén en programas de HD, ya que no sólo se trata de ofrecerles una diálisis de calidad, sino que necesitan de una atención especial tanto por parte del personal sanitario como de
sus cuidadores, y ello supone un coste importante que, como
en otros grupos de personas dependientes, la LD no parece
poder sufragar31.
En conclusión, los centros de hemodiálisis en Cataluña están atendiendo a un porcentaje significativo pacientes con
un importante grado de dependencia, lo que implica una
mayor carga de trabajo para el personal sanitario, supone
mayor necesidad de atención y, además, estos pacientes requieren ayuda en actividades básicas durante el tratamiento de HD. Su mortalidad, aunque superior a la de todos los
pacientes en HD, implica que la presencia de pacientes dependientes que sobreviven, unido a la inclusión de nuevos
pacientes dependientes en los programas de tratamiento,
hará que la atención a estos pacientes continúe siendo una
constante en el futuro. Un instrumento de valoración contemplado por la ley y común a todo el Estado puede ser
una herramienta útil para objetivar el grado de dependencia de los pacientes.
Limitaciones del estudio
No se entrevistó directamente a 67 pacientes; los datos se
obtuvieron de sus cuidadores. Sin embargo, el sesgo es mínimo, dado que en todos los casos se trataba de grandes dependientes.
620
Aunque se hizo un estudio piloto para descartar que los pacientes dependientes quedaran excluidos del estudio, con resultados positivos, no podemos descartar totalmente que algunos pacientes dependientes no fueran incluidos, aunque
parece improbable porque el personal sanitario tendía a sobreestimar la dependencia.
No se ha realizado seguimiento sobre la evolución de la dependencia en los tres años; nos hemos limitado a constatar la
supervivencia de los entrevistados. Sería interesante conocer
este dato, pues lógicamente en este tiempo tiene que haber un
deterioro que pueda objetivarse.
Agradecimientos
Al Comité de Seguiment del Registre de Malalts Renals de Cataluyna,
que avaló este proyecto. A los centros de diálisis*, a los pacientes, a los
profesionales sanitarios –y muy especialmente a la Sra. Maria Paz Sorribes–, que colaboraron en el estudio.
* Centre de Diàlisi Bonanova; Centre de Diàlisi Nephros; Centre de Diàlisi
Verdum; Centre de Diàlisi Verge de Montserrat; Consorci Hospitalari del
Parc Taulí; Centre Hospitalari-Unitat Coronària de Manresa; Centre Nefrològic Baix Llobregat; Centre Nefrològic de Mataró; CETIRSA Barcelona; CETIRSA Terrassa; Clínica Girona; Clínica Secretari Coloma; Clínica Renal Tefnut, SA; Fundació Sanitària d’Igualada Fundació Privada; Fundació Hospital
Comarcal de Sant Antoni Abat; Fundació Puigvert; Hospital de Terrassa;
Hospital Universitari de Bellvitge; Hospital de Vic; Hospital Clínic i Provincial
de Barcelona; Hospital de Figueres; Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta; Hospital Dos de Maig; Hospital de Mollet; Hospital de Palamós;
Hospital de Puigcerdà; Hospital Sant Bernabé de Berga; Hospital de la Santa Creu de Tortosa; Hospital Universitari de Lleida Arnau de Vilanova; Hospital de Sant Pau i Santa Tecla; Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII;
Hospital del Mar; Hospital Universitari General Vall d’Hebron; Hospitalet
Medical; Institut Mèdic Barcelona; Institut Nefrològic de Barcelona-Diagonal; Institut Nefrològic de Barcelona-Jules Verne; Institut Nefrològic de Granollers; Pius Hospital de Valls; Reus Medical; Sistemes Renals.
Este trabajo ha sido financiado por el FIS, proyecto n.º PI08/90011.
1. Arenas MD, Álvarez-Ude F, Angoso M, Berdud I, Antolín A, Lacuela
J, et al. Valoración del grado de dependencia funcional de los pacientes en hemodiálisis (HD): estudio multicéntrico. Nefrologia
2006;26(5):600-8.
2. Andreu L, Moreno C, Julve M. Valoración de pacientes tratados con
hemodiálisis según la Ley de Promoción de la Autonomía Personal y
Atención a las personas en situación de dependencia. Rev Soc Esp
Enferm Nefrol 2010;13(4):252-7.
Nefrologia 2012;32(5):613-21
11460_02
24/9/12
10:16
Página 621
3. Brown EA, Johansson L, Farrington K, Gallaghe H, Sensky T, Gordon
F, et al. Broadening Options for Long-term Dialysis in the Elderly
(BOLDE): differences in quality of life on peritoneal dialysis compared to haemodialysis for older patients. Nephrol Dial Transplant
2010;25:3755-63.
4. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales. Libro Blanco sobre la atención a las personas en situación de Dependencia en España. Capítulo 1. Bases demográficas, estimación, características y perfiles de
las personas en situación de dependencia. 2005. p. 4-86.
5. Moragas R, Cristòfol R. G.I.E. El coste de la dependencia al envejecer. Barcelona: Herder; 2003.
6. Rodríguez P. La atención integral centrada en la persona. Principios
y criterios que fundamentan un modelo de intervención en discapacidad, envejecimiento y dependencia. Informes Portal Mayores.
2010. Available at: http://www.imsersomayores.csic.es/documentacion/biblioteca/registro.htm?id=57590.
7. Boletín Oficial del Estado. Ley 39/2006, de 14 de diciembre,
de promoción de la autonomía personal y atención a las personas en situación de dependencia. Disposiciones Generales.
Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales, BOE n.º 96, 2007;
17649-50.
8. López Casasnovas G (dir.). Envejecimiento y Dependencia: Situación
actual y Retos de futuro. Estudios Caixa Catalunya 002. Barcelona:
Caixa Catalunya; 2005.
9. Barriga L, Brezmes M, García J, Ramírez JM. IV Dictamen sobre el
Desarrollo e implantación territorial de la Ley de promoción de la
autonomía personal y atención a las personas en situación de dependencia. Observatorio de la dependencia. Madrid. Asociación de
Directoras y Gerentes de Servicios Sociales. Consejo de Colegios de
Diplomados en Trabajo Social; 2010.
10. Registros de diálisis y trasplante. Registros de Enfermos Renales. Informes [20-1-2011]. Available at: http://www.senefro.org/
11. Zhou XJ, Rakheja D, Yu X, Saxena R, Varizi ND, Silva FG. The aging
kidney. Kidney Int 2008;74:710-20.
12. De Francisco ALM. El futuro del tratamiento de la enfermedad renal
crónica. Nefrologia 2010;30(1):1-9.
13. Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: the Barthel Index.
Md State Med J 1965;14:61-5.
14. Boletín Oficial de Navarra. Decreto Foral 126/1998, de 6 de abril,
por el que se aprueba el método oficial de valoración del nivel de
dependencia de personas de la tercera edad. Comunidad Foral de
Navarra, BON n.º 55, del 08/05/19981.
15. Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining
and instrumental activities of daily living. Gerontologist
1969;9(3):179-86.
16. Remón Rodríguez C, Quirós Ganga PL, Portolés J, Marrón B. Análisis crítico de los estudios de supervivencia en diálisis. Nefrologia
2010;1 Suppl Ext 1.
17. Querejeta González M. Discapacidad/dependencia, unificación de
criterios de valoración y clasificación IMSERSO. Madrid: Ministerio
originales
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
de Trabajo y Asuntos Sociales, Secretaría de Estado de Servicios Sociales, Familias y Discapacidad IMSERSO; 2004.
Camps E, Andreu L, Codinachs M, Claramunt L, Pas M. Valoración
del grado de autonomía funcional de pacientes renales crónicos según índices de Barthel, Lawton y baremo de Ley de Dependencia.
Rev Soc Esp Enferm Nefrol 2009;12(2):188-92.
Katz S, Downs TD, Cash HR, Grotz RC. Progress in development of
the index of ADL. Gerontologist 1970;10(1):20-30.
Registre de Malalts Renals de Catalunya. Informe estadístic 2008. Servei
Català de la Salut, Organització Catalana de Trasplantaments (OCATT).
1.ª ed. Barcelona: Generalitat de Catalunya; desembre de 2010.
Bolúmar F. La cuantificación de la variabilidad en las observaciones
clínicas. Med Clin (Barc) 1990;95:424-9.
Pastor JL, Julian JC. Claves del proceso de información y elección de
modalidad de diálisis en pacientes con insuficiencia renal crónica.
Nefrologia 2010;1 Suppl Ext 1:15-20.
SAAD-IMSERSO. Servicio de Estadística de la Subdirección General
Adjunta de Valoración. Calidad y Evaluación. Estadística del sistema
para la autonomía y la atención a la dependencia: situación a 1 de
enero de 2012. Available at: http://www.imsersodependencia.
csic.es/documentos/estadisticas/indicadores/saad/2012-02/estadisticas-saad-feb-2012.pdf.
Cuevas X, García F, Martín-Malo A, Fort J, Lladós F, Lozano J, et al.
Risk factors associated with cardiovascular morbidity and mortality
in Spanish incident hemodialysis patients: two-year results from the
ANSWER study. Blood Purif 2011;33(1-3):21-9.
Pérez-García R, Martín-Malo A, Fort J, Cuevas X, Lladós F, Lozano J,
et al. Baseline characteristics of an incident haemodialysis population in Spain: results from ANSWER-a multicentre, prospective, observational cohort study. Nephrol Dial Transplant 2009;24:578-88.
Post JB, Morin KG, Sano M, Jegede AB, Langhoff E, Spungen AM.
Increased presence of cognitive impairment in hemodialysis patients
in the absence of neurological events. Am J Nephrol
2011;35(2):120-6.
Maduell F, García M, Alcázar R; S.E.N. (Sociedad Española de Nefrología). Guía SEN de centros de hemodiálisis: Dosificación y adecuación del tratamiento dialítico. Nefrologia 2006;26 Suppl 8:15-21.
National Kidney Foundation: K/DOKI Clinical Practice Guidelines for
haemodialysis adequacy. Am J Kidney Dis 1997;30(2):S22-63.
Rodríguez Hernández JA, González Parra E, Julián Gutiérrez JM, Segarra Medrano A, Almirante B, Martínez MT, et al. Vascular access guidelines for hemodialysis. Nefrologia 2005;25 Suppl 1:3-97.
Pisoni RL, Arrington CJ, Albert JM, Ethier J, Kimata N, Krishnan M,
et al. Facility hemodialysis vascular access use and mortality in countries participating in DOPPS: an instrumental variable analysis. Am J
Kidney Dis 2009;53(3):475-91.
Pérez Díaz J. Demografía, envejecimiento y crisis. ¿Es sostenible el
Estado de Bienestar? In: El Estado de bienestar en la encrucijada:
nuevos retos ante la crisis global. Federación de Cajas de Ahorros
Vasco-Navarras; 2011. p. 47-62.
Nefrologia 2012;32(5):613-21
621
11447
24/9/12
10:17
Página 622
originales
Predictores psicosociales de la calidad de vida
en pacientes con insuficiencia renal crónica
en tratamiento de hemodiálisis
Departamento de Psicología. Universidad de Jaén
Nefrologia 2012;32(5):622-30
RESUMEN
Objetivo: Valorar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes con insuficiencia renal crónica
sometidos a tratamiento sustitutivo de diálisis, así como
evaluar la capacidad predictiva de algunas variables psicosociales (apoyo social, autoeficacia, optimismo disposicional, depresión, ansiedad y estrategias de afrontamiento) sobre los niveles de CVRS. Método: Se evaluó la CVRS
de 39 pacientes en hemodiálisis mediante el instrumento SF-36. La capacidad predictiva de las variables evaluadas se analizó mediante correlaciones bivariadas y análisis de regresión múltiple. Resultados: Los pacientes
mostraron niveles de CVRS inferiores a los valores normativos del instrumento. La depresión es el principal predictor de la CVRS, asociándose negativamente a todas sus dimensiones. El grado de preocupación, así como las
estrategias de afrontamiento pasivo del estrés como la indefensión-desesperanza y el fatalismo, también se asocian
a menores niveles de CVRS. Por el contrario, la autoeficacia, el optimismo, el apoyo social y el espíritu de lucha se
asociaron a mayores niveles de CVRS. Conclusiones: Estos resultados tienen unas claras implicaciones clínicas respecto a los aspectos a los que debe orientarse la intervención psicológica destinada a la mejora de la CVRS en los
enfermos renales.
Palabras clave: Calidad de vida relacionada con la salud.
Insuficiencia renal crónica. Depresión. Afrontamiento del
estrés. Apoyo social. Autoeficacia. Optimismo.
Psychosocial predictors of the quality of life
of chronic renal failure patients undergoing
haemodialysis
ABSTRACT
Objectives: To assess health-related quality of life (HRQOL) of
chronic renal failure patients undergoing dialysis replacement
therapy, and to evaluate the predictive power of psychosocial
variables (social support, self-efficacy, optimistic outlook,
depression, anxiety and coping strategies) on the different
levels of HRQOL. Methods: We evaluated the HRQOL of 39
haemodialysis patients using the SF-36 instrument. The
predictive ability of the evaluated variables was analysed using
bivariate correlations and multiple regression analysis. Results:
Patients showed lower levels of HRQOL than the reference
values for the instrument. Depression is the main predictor of
HRQOL, associated negatively with all of its components. The
degree of concern and the use of passive coping strategies for
stress such as helplessness-hopelessness, and fatalism are also
associated with lower levels of HRQOL. By contrast, selfefficacy, optimism, social support, and fighting spirit were
associated with higher levels of HRQOL. Conclusions: These
results have clear clinical implications regarding the ways in
which psychological interventions should be aimed at
improving HRQOL in renal patients.
Keywords: Quality of life related to health. Chronic renal
failure. Depression. Stress coping. Social support.
Self-efficacy. Optimism.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: Gustavo A. Reyes del Paso
Departamento de Psicología.
Univesidad de Jaén, Campus Las Lagunillas. 23071 Jaén.
[email protected]
622
En las últimas décadas se ha producido un gran avance médico en la optimización de las técnicas de hemodiálisis. Pero,
aun así, la enfermedad renal crónica y los tratamientos dialí-
11447
24/9/12
10:17
Página 623
Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida
ticos siguen ocasionando en los pacientes cambios a nivel físico, psicológico y social1. Para la evaluación de la interferencia que produce la enfermedad y sus tratamientos en el
funcionamiento adaptativo, se ha desarrollado el concepto de
calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). La CVRS
es la evaluación que lleva a cabo el individuo respecto a su
salud y su grado de funcionamiento en la realización de las
actividades cotidianas, lo cual incluye, entre otras, la función
física, psicológica, social y la percepción general de la salud,
la movilidad y el bienestar emocional2. La CVRS se está
constituyendo en un concepto fundamental en la atención integral del paciente con enfermedad crónica1.
Respecto a la enfermedad renal crónica, los indicadores de
CVRS han mostrado una estrecha relación con los índices
de morbilidad y mortalidad3,4. Por otra parte, el tratamiento
de diálisis genera diversos cambios en la vida del paciente
que, de no ser atendidos, pueden disminuir la CVRS5,6. Varios trabajos han evaluado la CVRS en pacientes renales en
tratamiento sustitutivo de diálisis2,7-11. Los resultados muestran un deterioro de la CVRS en asociación con variables clínicas12-14, sociodemográficas13,15,16, características de la diálisis16, existencia o no de deterioro cognitivo17 y la presencia
de alteraciones emocionales18,8.
Para la atención integral del paciente renal es muy relevante
identificar las variables psicosociales que pueden afectar a la
CVRS, modulando la interferencia que produce la enfermedad en el funcionamiento adaptativo. En este estudio nos hemos centrado en las siguientes: Apoyo Social, Autoeficacia,
Optimismo Disposicional, Depresión, Ansiedad y Estrategias
de Afrontamiento.
originales
Dadas las especiales situaciones vitales a las que tiene que hacer
frente el paciente renal (pérdida de la función renal, del bienestar, de su lugar en la familia y en el trabajo, tiempo, recursos financieros y función sexual), y la continua incertidumbre con la
que ha de vivir, la Ansiedad y la Depresión son relativamente frecuentes. La depresión en enfermos renales se ha asociado con disfunciones inmunológicas y nutricionales32,33, una peor percepción
de la enfermedad9,18 y una menor CVRS8. La ansiedad también
se ha asociado a una menor CVRS, principalmente en los primeros meses de hemodiálisis y en los pacientes de mayor edad12.
Las Estrategias de Afrontamiento hacen referencia a los mecanismos habituales que utiliza el individuo para enfrentarse
al estrés y los problemas cotidianos. Estas estrategias concretas se usan en diferentes contextos y pueden cambiar en función de la situación presente en cada momento34. En pacientes renales el afrontamiento interviene en la adaptación a la
enfermedad y en la adherencia al tratamiento7,35,36.
El objetivo de este estudio es evaluar la CVRS en pacientes
renales en diálisis con edad menor o igual a 55 años de la provincia de Jaén y analizar su asociación con algunas variables
psicosociales (Ansiedad, Depresión, Autoeficacia, Optimismo Disposicional, Apoyo Social y Estrategias de Afrontamiento). Los resultados del estudio pueden sugerir cuál o cuáles son los factores más relevantes en los que debe centrarse
la intervención psicológica para conseguir incrementar la
CVRS en estos pacientes.
MÉTODO
Participantes
El Apoyo Social consiste en la obtención por parte de la persona de recursos (materiales, cognitivos y afectivos) a partir
de su interacción con las demás personas o «fuentes» de apoyo. Estos recursos reducen la percepción de amenaza y permiten un afrontamiento más eficaz de las situaciones estresantes19. En enfermos renales se ha encontrado que el apoyo
social influye en la supervivencia, la adherencia al tratamiento y la intensidad de los síntomas depresivos18,20-22.
La Autoeficacia se refiere a las creencias que tiene una persona sobre su grado de capacidad en el desempeño de acciones
conducentes a la obtención de los resultados deseados23. En
enfermos renales la autoeficacia se ha asociado con el autocuidado de la enfermedad, la adherencia al tratamiento10,24-26 y
con la disminución de la sintomatología física y psicológica27.
El Optimismo Disposicional hace referencia a la expectativa
o creencia generalizada de que en la vida ocurrirán cosas positivas28. El optimismo afecta a la salud en parte a través de
los mecanismos de afrontamiento, asociándose con un afrontamiento más activo y eficaz29,30 y una menor presencia de
síntomas físicos30. En enfermos renales se ha asociado con un
mayor apoyo social y menores niveles de depresión31.
Nefrologia 2012;32(5):622-30
La muestra estuvo formada por 39 pacientes con trastorno renal crónico y en diálisis. El tipo de diálisis recibida fue online, con tres sesiones semanales (y una sesión extra para pacientes con sobrepeso) de cuatro horas de duración (flujo de
sangre [Qb] a 250-350 ml/m, flujo de líquido de diálisis [Qd]
a 500 ml/m, dializador de polisulfona, volumen de infusión
30% del peso seco y Kt/V diana de 1,5). Las características
sociodemográficas y clínicas de la muestra se exponen en la
tabla 1. Los criterios de inclusión fueron: edad igual o menor
de 55 años, llevar en diálisis más de 6 meses, no haber padecido situaciones clínicas graves recientes (ingresos hospitalarios prolongados, obstrucción reciente del acceso vascular),
trastornos psiquiátricos o deterioro cognitivo. Estos criterios
se usaron en parte para asegurar una mejor comprensión de
los instrumentos de evaluación utilizados.
Instrumentos de evaluación
Además de una entrevista semiestructurada para recoger información acerca de variables sociodemográficas, clínicas y
de hábitos de vida, se utilizaron los siguientes cuestionarios:
623
11447
24/9/12
10:17
Página 624
originales
Tabla 1. Características sociodemográficas y clínicas de la
muestra utilizada
VARIABLES
-
n
Edad (años)
20 a 29
1
30 a 39
8
40 a 49
22
>
_ 50
8
-
Sexo
Hombre
27
Mujer
12
Nivel de estudios
Sin estudios
4
Primarios
24
Secundarios
6
Universitarios
5
-
Tiempo en diálisis (años)
0a5
20
6 a 10
8
11 a 20
7
>
_ 21
4
-
Causas de la IRC
Glomerulonefritis crónica
12
Vascular
7
Diabetes mellitus
6
Poliquistosis renal
6
Pielonefritis renal
5
No filiada
3
Trasplantado anteriormente
No
27
Sí
12
IRC: insuficiencia renal crónica.
-
624
Escala de Funcionamiento y Calidad de Vida SF-3637.
Este instrumento evalúa el impacto de la enfermedad en
el funcionamiento adaptativo. Consta de 36 ítems referentes a 8 niveles básicos de funcionamiento: Función
Física (autocuidado, caminar, subir escaleras, inclinarse, coger pesos, etc.), Rol Físico (trabajo y en otras actividades diarias), Dolor Corporal (intensidad de dolor, en el que una menor puntuación indica un mayor
dolor), Salud General (valoración personal de la salud), Vitalidad (sentimiento de energía y vitalidad),
Función Social (vida social habitual), Rol Emocional
(problemas emocionales) y Salud Mental (depresión,
ansiedad, control de la conducta y el afecto en general).
La consistencia interna de las distintas subescalas oscila entre 0,7 y 0,94.
-
Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HAD)38.
Esta escala evalúa la ansiedad y la depresión sin usar síntomas de tipo somático, por lo que limita las posibilidades de que los síntomas propios de la enfermedad interfieran en las puntuaciones. Consta de 14 ítems, referidos
a síntomas de ansiedad (7) y depresión (7). La escala tiene una elevada consistencia interna, con un coeficiente α
de 0,82 para la subescala de ansiedad y 0,84 para la subescala de depresión.
Escala de Preocupaciones y Autoeficacia de Bárez39.
Esta escala fue desarrollada para analizar las creencias
que tienen los enfermos acerca de sus preocupaciones y
habilidades para manejar determinadas situaciones vitales relacionadas con la enfermedad, la familia, el trabajo,
la actividad social y las finanzas. Consta de 25 ítems y se
obtienen dos tipos de puntuación, una relacionada con el
grado de preocupación por las distintas situaciones planteadas y otra respecto al grado en que la persona se siente
capaz de afrontar esas situaciones (autoeficacia). La consistencia interna oscila entre 0,71 y 0,8639.
Escala de Apoyo Social (AS-25)40. Consta de 25 ítems que
se puntúan de 1 a 4. El objetivo de esta escala es cuantificar la disponibilidad de apoyo social. La consistencia interna del instrumento (coeficiente α de Cronbach) es de 0,87.
Test de Orientación Vital Revisado41. Es el instrumento
más ampliamente utilizado para evaluar el optimismo disposicional. Está compuesto por 10 ítems con formato
de respuesta tipo Likert. Tiene una fiabilidad test-retest de
0,74 y una consistencia interna (coeficiente α) de 0,87.
Escala de Estrategias de Afrontamiento o Ajuste Mental42. Esta escala evalúa el grado de ajuste al padecimiento
de una enfermedad. Se ha utilizado frecuentemente con enfermos de cáncer, por lo que para nuestro estudio se han eliminado 3 de sus ítems. Incorpora 4 subescalas referentes a
espíritu de lucha, preocupación ansiosa, indefensión y fatalismo. La consistencia interna oscila entre 0,55 y 0,80.
Procedimiento y análisis estadístico
Una vez aprobado el protocolo del estudio por la dirección de
los centros, los pacientes fueron reclutados en los cuatro servicios de diálisis de la provincia de Jaén (Unidad de Hemodiálisis del Hospital Médico Quirúrgico, Centro de Hemodiálisis Santa Catalina, NefroLinares y Centro de Diálisis Playa
de la Victoria). La investigación fue propuesta al 100% de los
pacientes disponibles en el distrito que cumplían los criterios
de inclusión (45 pacientes). De éstos, 39 aceptaron finalmente participar en la investigación. Una vez localizados estos
pacientes, se explicaron los objetivos de la investigación y se
pidió la firma del consentimiento informado. Respecto a la
evaluación, en primer lugar se recogió información acerca de
las variables sociodemográficas, clínicas y de hábitos de vida
a través de una entrevista directa con el enfermo. A continuación se entregó un cuadernillo con los cuestionarios utilizados en orden contrabalanceado.
Nefrologia 2012;32(5):622-30
11447
24/9/12
10:17
Página 625
Para una interpretación de los valores de CVRS, las puntuaciones directas en la SF-36 se transformaron en puntuaciones estandarizadas según los baremos disponibles de la población general
española43 y posteriormente normalizadas (media [M] = 50, desviación típica [DT] = 10). El análisis de las relaciones entre las
variables consideradas predictoras sobre la variable definida
como dependiente (CVRS) se ha realizado en un primer lugar
mediante un análisis correlacional exploratorio a través de correlaciones bivariadas de Pearson y posteriormente mediante análisis de regresión múltiple según el método de los pasos sucesivos.
A partir de un diagnóstico de colinealidad previo, se eliminaron
para el análisis de regresión dos predictores con un valor de tolerancia inferior a 0,4: Ansiedad, que correlacionaba con Depresión (r = 0,64) y Fatalismo, que correlacionaba con IndefensiónDesesperanza (r = 0,62). Los restantes predictores (Depresión,
Preocupación, Autoeficacia, Optimismo, Apoyo Social, Indefensión-Desesperanza, Espíritu de Lucha y Preocupación Ansiosa)*
mostraron valores de tolerancia por encima de 0,5. Los análisis
de regresión han facilitado una r2 corregida, como índice de la
capacidad predictiva del modelo, y unos coeficientes β estandarizados, como valor de la pendiente de la línea de regresión. El
nivel de significación se ha fijado en p < 0,05.
RESULTADOS
a) Niveles de calidad de vida
Las puntuaciones de las diferentes dimensiones de la CVRS
(SF-36) aparecen recogidas en la tabla 2. Como puede obser-
originales
varse, los niveles mostrados por los pacientes quedan por debajo de los obtenidos en la muestra normativa del instrumento, con unos niveles especialmente bajos en Salud General,
Función Social, Rol Emocional, Función Física y Rol Físico.
b) Análisis correlacional exploratorio
En la tabla 3 se exponen las correlaciones entre las variables consideradas predictoras y los distintos componentes de la CVRS. Los
resultados muestran la existencia de asociaciones negativas significativas para Depresión, Ansiedad, Grado de Preocupación y las
estrategias de afrontamiento de Indefensión-Desesperanza y Fatalismo. Por el contrario, se observan asociaciones positivas significativas para grado de Autoeficacia, Optimismo, Apoyo Social y la
estrategia de afrontamiento del Espíritu de Lucha.
c) Análisis de regresión múltiple para la predicción
de la calidad de vida relacionada con la salud
Los resultados del análisis de regresión múltiple para la predicción de la CVRS a partir de las variables psicosociales
evaluadas en el estudio se presentan en la tabla 4. Seguidamente se resumen los resultados obtenidos:
- La Depresión predice una menor CVRS en todos los componentes de la SF-36.
- El Grado de Preocupación predice una menor CVRS en
la mayoría de los componentes de la CVRS (Función Física, Rol Físico, Salud General y Salud Mental).
Tabla 2. Medias y desviaciones típicas para las distintas subescalas de SF-36
Dimensiones
de la calidad
Puntuaciones directas
Puntuaciones normalizadas
Población española
de vida
Media
Desv. típica
Media
Desv. típica
Media
Desv. típica
Función Física
69,61
22,98
37,87
13,54
90,2
16,97
Rol Físico
51,28
44,77
39,27
13,83
86
32,37
Dolor Corporal
57,25
27,99
40,85
10,87
80,8
25,75
Salud General
35,05
19,73
31,91
9,94
70,95
19,85
Vitalidad
53,33
19,17
44,66
9,2
68,45
20,82
Función Social
66,66
25,54
35,25
14,67
92,32
17,4
Rol Emocional
61,53
48,08
38,75
18,42
90,9
26,1
Los resultados se presentan en puntuaciones directas y normalizadas (media = 50, desviación típica = 10). También se incluyen los
valores de referencia (puntuaciones directas) de la población general española48.
* Este número de predictores podría considerase excesivamente elevado para el tamaño muestral utilizado. No obstante, hay que tener en cuenta
que el método de regresión usado ha sido el de los pasos sucesivos, en el que no todos los predictores entran en el modelo, sino que se van incorporando de uno en uno cuando contribuyen significativamente a un aumento en la varianza explicada. En este sentido, en los análisis realizados el número máximo de predictores que han entrado en un modelo ha sido de 4.
Nefrologia 2012;32(5):622-30
625
11447
24/9/12
10:17
Página 626
originales
Tabla 3. Correlaciones entre las distintas dimensiones de la calidad de vida relacionada con la salud y las variables
consideradas como predictoras
Función Física Rol Físico Dolor Corporal Salud General
–0,502
–0,507
Rol Emocional Salud Mental
Depresión
–0,638b
–0,646b
–0,590b
–0,555b
–0,710b
–0,768b
–0,651b
–0,719b
Preocupación
–0,382
–0,400
–0,379
b
–0,520
–0,344
–0,416
–0,378
–0,451b
Autoeficacia
0,352a
0,292
0,280
0,399a
0,294
0,378a
0,364a
0,293
Optimismo
0,169
0,271
0,275
Apoyo Social
0,367a
0,117
0,145
Espíritu de Lucha 0,357a
0,292
b
a
–0,434
Función Social
–0,521
a
–0,439
Vitalidad
Ansiedad
b
b
a
b
b
a
b
–0,527
–0,565b
–0,738b
b
a
0,477
a
0,330
0,039
0,113
0,247
0,171
0,217
0,221
0,163
0,116
0,421b
0,489b
0,492b
0,255
0,296
0,374a
b
IndefensiónDesesperanza
–0,601b
–0,195
–0,522b
–0,454b
–0,523b
–0,517b
–0,299
–0,471b
Fatalismo
–0,402a
–0,292
–0,359a
–0,449b
–0,459b
–0,455b
–0,321a
–0,506b
–0,347a
–0,114
–0,053
–0,110
–0,138
–0,337a
–0,037
–0,279
Preocupación
Ansiosa
a
p < 0,5; b p < 0,01.
-
-
Las estrategias de afrontamiento de Indefensión-Desesperanza y Preocupación Ansiosa predicen menores niveles de
CVRS en los componentes de Función Física, Rol físico y
Función Social.
El Optimismo predice mayores niveles de Salud General.
DISCUSIÓN
Nuestro primer objetivo era conocer la CVRS de los pacientes en diálisis de la provincia de Jaén. De acuerdo con los resultados, se evidencia un menoscabo importante en la CVRS
en nuestra muestra. Todas las dimensiones de la CVRS están
por debajo de la media de referencia del cuestionario SF-36,
siendo las más afectadas la Salud General, la Función Social
y la Función Física. Esto refleja el impacto psicológico que
provoca la enfermedad en las actividades diarias. La dimensión peor preservada es la Salud General, lo que implica que
el paciente en diálisis hace una mala valoración de su salud
actual y de las perspectivas de mejora en el futuro. Los resultados obtenidos se encuentran en la misma línea que otros estudios que han usado la SF-36 en población con insuficiencia renal crónica44 y en general corroboran la evidencia
previa disponible1,17,36.
Nuestro segundo objetivo era identificar las variables
psicosociales que pudieran ser predictoras significativas
de la CVRS. Los resultados muestran claramente que la
Depresión es el principal predictor de la CVRS en nuestra muestra, asociándose negativamente a todos los componentes de la SF-36 y llegando a explicar porcentajes de
varianza de alrededor del 50% para Función Física, Rol
Físico, Vitalidad, Función Social y Salud Mental. Según
626
nuestros resultados, la Depresión produce una interferencia muy significativa en las actividades diarias, ocasionando un rendimiento menor del deseado, una mayor interferencia del dolor corporal en el trabajo habitual, una
valoración más negativa sobre la salud actual y las perspectivas de salud en el fututo, una percepción de mayor
cansancio y agotamiento, disminución de la vida social
del paciente, mayores problemas emocionales que interfieren en las actividades diarias y disminución de la salud psíquica del paciente. Estos resultados son similares
y corroboran la evidencia aportada por otros autores, que
muestran que la depresión afecta negativamente la calidad de vida del enfermo renal 8,45,46, a su estado nutricional ya en el inicio de la diálisis47 y, en general, al grado
de deterioro físico y mental y a la morbilidad y mortalidad del enfermo renal48,49.
Nuestros resultados muestran que el Grado de Preocupación que presenta el paciente se asocia negativamente a la
mayoría de los componentes de la CVRS. Este hallazgo corrobora estudios previos que muestran que, cuando el paciente renal se preocupa por las situaciones relacionadas
con su enfermedad, disminuye la CVRS10,24,26. Por el contrario, el análisis correlacional muestra que el Grado de Autoeficacia se asocia positivamente a una mayor Función Física, Salud General, Función Social y Rol Emocional. Estos
resultados van en la misma dirección que estudios previos27, donde se encontró que el grado de autoeficacia se
asocia con un aumento en la adherencia al tratamiento, la
realización de conductas que promueven la salud y la disminución de la sintomatología física y psicológica en enfermos renales. Todos estos resultados apoyan la teoría de
Bandura23, que argumenta que un fuerte sentido de autoefiNefrologia 2012;32(5):622-30
11447
24/9/12
10:17
Página 627
originales
Tabla 4. Resultados del análisis de regresión por pasos sucesivos para la predicción de los distintos componentes de
Calidad de Vida
V. dependiente
Función Física
Rol Físico
Dolor
Salud General
Vitalidad
Función Social
Rol Emocional
Salud Mental
V. predictora
1.er modelo:
Depresión
2.º modelo:
Depresión
Indefensión-Desesperanza
3.er modelo:
Depresión
Preocupación
1.er modelo:
Depresión
2.º modelo:
Depresión
Preocupación
3.er modelo:
Depresión
Preocupación
Depresión
1.er modelo:
Depresión
2.º modelo:
Depresión
Optimismo
3.er modelo:
Depresión
Optimismo
Preocupación
Depresión
1.er modelo:
Depresión
2.º modelo:
Depresión
Preocupación ansiosa
Depresión
1.er modelo:
Depresión
2.º modelo:
Depresión
Preocupación
cacia aumenta el bienestar personal y que, en contraste, las
personas que dudan de sus capacidades rehúyen las tareas
difíciles, considerándolas una amenaza contra su persona.
En este sentido, el paciente renal se enfrenta constantemente a la percepción de falta de control sobre las situaciones
que está viviendo.
Nefrologia 2012;32(5):622-30
β
r2
t
p
–0,731
0,521
–6,339
0,000
–0,564
–0,328
0,592
–4,562
–2,656
0,000
0,012
–0,489
–0,288
–0,245
0,633
–4,003
–2,426
–2,201
0,000
0,021
0,035
–0,694
0,466
–5,698
0,000
–0,591
–0,263
0,512
–4,668
–2,076
0,000
0,046
–0,716
–0,303
0,279
–0,552
0,559
0,285
–5,350
–2,489
2,142
–3,917
0,000
0,018
0,040
0,000
–0,545
0,277
–3,843
0,000
–0,438
0,346
0,370
–3,151
2,488
0,003
0,018
–0,320
0,329
–0,314
–0,726
0,442
0,513
–2,279
2,508
–2,315
–6,244
0,029
0,017
0,027
0,000
–0,789
0,612
–7,606
0,000
–0,760
–0,215
–0,608
0,649
0,352
–7,623
–2,158
–4,535
0,000
0,038
0,000
–0,773
0,586
–7,207
0,000
–0,657
–0,296
0,752
–6,146
–2,774
0,000
0,009
Centrándonos en el Optimismo, éste predice percepciones de
mayor Salud General, incluyendo el estado actual y las perspectivas futuras de salud. Asimismo, como muestra el análisis correlacional, el Optimismo se asocia a mayores niveles
de Vitalidad. Estos resultados son congruentes con los encontrados por Maruta50 y sugieren que el optimismo ayuda
627
11447
24/9/12
10:17
Página 628
originales
eficazmente a afrontar la enfermedad de una forma más
adaptativa28,30. El optimismo se asocia a un mayor bienestar
subjetivo51, lo que conlleva efectos positivos sobre el comportamiento y la CVRS.
En lo que respecta a las estrategias de afrontamiento, cuando
se utilizan estrategias como la Indefensión-Desesperanza se
puede predecir una menor Función Física y Función Social.
Asimismo, como muestra el análisis correlacional, la Indefensión-Desesperanza y el Fatalismo se asocian negativamente
con la mayoría de los componentes de la SF-36. Por el contrario, las correlaciones encontradas muestran que el Espíritu
de Lucha se asocia a un aumento en Función Física, Salud General, Vitalidad y Salud Mental y una disminución del Dolor.
Como conclusión, en consonancia con estudios previos7,30,36,
podemos afirmar que las estrategias de afrontamiento activo
(cuando el paciente se involucra activamente en su problema
haciendo algo) predicen un aumento de la CVRS, mientras
que las estrategias de afrontamiento pasivo (cuando el paciente no hace nada por mejorar o resolver sus problemas, reaccionando con inhibición) predicen su disminución.
En lo que concierne al Apoyo Social, el análisis correlacional muestra que se asocia a un aumento en la Función Física, de forma que los pacientes con mayor apoyo social encuentran menores limitaciones en la actividad física de su
vida diaria. Recuérdese que la Función Física es una de las
dimensiones de la CVRS que más deteriorada se encuentra
en nuestra muestra. Ello sugiere la posible utilidad de promover actividades físicas en grupo o moduladas por el apoyo social.
En lo que respecta a la Ansiedad, el análisis correlacional
muestra que se asocia negativamente con todas las dimensiones de la CVRS. Algunos estudios han puesto de manifiesto la importancia de la salud mental en la enfermedad renal crónica. Por ejemplo, los pacientes en diálisis con mejor
percepción de salud mental se adaptan mejor al curso de la
enfermedad y al tratamiento52. Ello sugiere la relevancia de
implantar estrategias para detectar los trastornos de depresión-ansiedad en esta población, lo que mejoraría la CVRS
y los propios resultados clínicos.
La principal limitación de nuestro estudio hace referencia al
tamaño muestral utilizado, que podría considerarse bajo. No
obstante, la investigación fue propuesta a todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión (45) y la mayoría
de ellos aceptaron participar en el estudio (39). El principal
motivo del número relativamente reducido de participantes
utilizado ha residido en nuestro criterio de inclusión de edad
(igual o menor de 55 años), lo que redujo drásticamente el
número de participantes disponibles. El objetivo de este criterio fue asegurar una comprensión óptima de las pruebas
psicológicas, y con ello lograr una mayor validez de nuestros resultados. El impacto de la edad sobre la CVRS está
bien documentado, por lo que nuestros resultados no pueden
628
ser directamente extrapolados a otros rangos de edad. Otra
limitación podría radicar en la ausencia de grupo control. No
obstante, nuestro objetivo principal ha sido valorar la posibilidad de predecir la CVRS a partir de una serie de variables psicosociales, y no la comparación de dichas variables
entre pacientes con enfermedad renal y sujetos normales. Por
último, hay que tener en cuenta que nuestro estudio se encuadra en una perspectiva multidimensional biopsicosocial,
donde se presupone que la salud y la enfermedad están determinadas por la interacción mutua de diversas variables a
distinto nivel (bio-psico-social) y que se pueden explicar
desde diversos niveles de análisis. Captar estas sutiles relaciones de mutua influencia es algo muy difícil. Por tanto, el
sentido de la causalidad podría ser interactivo o inverso al
presentado en nuestro trabajo.
Como conclusión, los resultados del estudio sugieren que la
intervención en algunos aspectos psicosociales puede ser de
utilidad para mejorar la CVRS de los enfermos renales. En
primer lugar, dado que la Depresión ha aparecido con el
principal predictor de la CVRS, nuestros resultados muestran la necesidad de que el paciente renal sea evaluado (y
tratado, si es necesario) en su estado emocional (incluyendo estados ansiosos o de preocupación excesiva). Esto redundará en un aumento de la CVRS y fomentará secundariamente una mejor adaptación del paciente a su
enfermedad, mejorando el pronóstico y la respuesta al tratamiento. La Depresión también se relaciona negativamente con el Optimismo y la Autoeficacia, variables que se
han asociado de forma positiva en nuestro estudio a algunos aspectos de la CVRS. En este sentido, actualmente disponemos de intervenciones con eficacia demostrada para
tratar simultáneamente la Depresión y mejorar el Optimismo y la Autoeficacia mediante terapias de corte cognitivoconductual53-55, que es conocido que redundan en una mejora que se mantiene a largo plazo, disminuyendo también la
ansiedad y expectación aprehensiva. Respecto al Apoyo Social, se puede sugerir la implantación de programas de actividad física estimulados por redes de apoyo social (p. ej.,
involucrar a algún familiar o hacer grupos de pacientes para
el desarrollo de programas de actividad). Por último, nuestros resultados también sugieren un importante papel de los
mecanismos de afrontamiento en la determinación de la
CVRS. La intervención debe ir dirigida a disminuir las estrategias de afrontamiento pasivo (como el Fatalismo o la
Indefensión-Desesperanza) y aumentar las estrategias de
afrontamiento activo. En este sentido, la Autoeficacia se
asocia a un estilo de afrontamiento activo, por lo que la intervención en este aspecto puede redundar secundariamente
en una mejora del perfil de afrontamiento.
Nefrologia 2012;32(5):622-30
11447
24/9/12
10:17
Página 629
originales
1. Rebollo P, González MP, Bobes J, Saiz P, Ortega F. Interpretación
de los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud de
pacientes en terapia sustitutiva de la insuficiencia renal terminal.
Nefrologia 2000;20:431-9.
2. Álvarez-Ude F. Factores asociados al estado de salud percibido
(calidad de vida relacionada con la salud) de los pacientes en
hemodiálisis crónica. Rev Soc Esp Enferm Nefrol 2001;14:64-8.
3. Ifudu O, Paul HR, Homel P, Friedman EA. Predictive value of
functional status for mortality in patients on maintenance
hemodialysis. Am J Nephrol 1998;18:109-16.
4. López K, García FJ, De Álvaro F, Alonso J. Perceived mental health
at the start of dialysis as a predictor of morbidity and mortality in
patients with end-stage renal disease (CALVIDIA Study). Nephrol
5. Evans R, Manninen D, Garrison L. The quality of life of
patients with end-stage renal disease. N Engl J Med
1985;312:553-9.
6. Sánchez JM, Montejo AL, Llorca G. Estudio del estado de salud,
comorbilidad depresiva y rasgos de personalidad en pacientes en
hemodiálisis renal crónica. Psiquiatr Biol 2006;13:67-70.
7. Contreras F, Espinosa JC, Esguerra GA. Calidad de vida,
autoeficacia, estrategias de afrontamiento y adhesión al
tratamiento en pacientes con insuficiencia renal crónica
sometidos a hemodiálisis. Psicología y Salud 2008;18:165-79.
8. Morales R, Salazar E, Flores FJ, Bochicchio T, López AE. Calidad de
vida relacionada con la salud en los pacientes con tratamiento
sustitutivo renal: el papel de la depresión. Gac Méd Méx
2008;144:91-8.
9. Patel SS, Shah VS, Peterson RA, Kimmel PL. Psychosocial variables,
quality of life, and religious beliefs in ESRD patients treated with
hemodialysis. Am J Kidney Dis 2002;40:1013-22.
10. Shiow-Luan T, Healstead M. Self-care, self-efficacy, depression,
and quality of life among patients receiving hemodialysis in
Taiwan. Int J Nurs Stud 2002;39:245-51.
11. Yarlas A, White M, Yang M, Saris-Baglam R, Bech P, Chistensen T.
Measuring the health status burden in hemodialysis patients using
the SF-36® health survey. Qual Life Res 2011;20:383-9.
12. Páez AE, Jofré MJ, Azpiroz CR, De Bortoli MA. Ansiedad y
Depresión en pacientes con insuficiencia renal crónica en
tratamiento de diálisis. Univ Psicol 2009;8:117-24.
13. Álvarez-Ude F, Rebollo P. Alteraciones psicológicas y de la calidad
de vida relacionada con la salud en el paciente con enfermedad
renal crónica estadios 3-5 (no en diálisis). Nefrologia 2008;28:5762.
14. Odden MC, Whooley MA, Shlipak MG. Depression, stress, and
quality of life in persons with chronic kidney disease: the Heart
and Soul Study. Nephron Clin Pract 2006;103:c1-c7.
15. Jofré R. Factores que afectan a la calidad de vida en pacientes en
prediálisis, diálisis y trasplante renal. Nefrologia 1999;19:84-90.
16. Álvarez-Ude F, Fernández-Reyes MJ, Vázquez A, Mon C, Sánchez
R, Rebollo P. Sintomatología física y trastornos emocionales en
pacientes en programa de hemodiálisis periódica. Nefrologia
2001;21:191-9.
Nefrologia 2012;32(5):622-30
17. Gil JM, Garías MJ, Foronda J, Borrego JF, Sánches Perales MC,
Pérez del Barrio J, et al. Calidad de vida relacionada con la salud
en pacientes ancianos en hemodiálisis. Nefrologia 2003;23:52837.
18. Kimmel PL. Psychosocial factors in dialysis patients. Kidney Int
2001;59:1599-613.
19. Pérez AM. Personalidad, Afrontamiento y Apoyo Social. Madrid:
UNED-FUE; 1999.
20. McClellan WM, Stanwyck DJ, Anson CA. Social support and
subsequent mortality among patients with end-stage renal
disease. J Am Soc Nephrol 1993;4:1028-34.
21. Kimmel PL, Peterson RA, Weihs KL, Simmens SJ, Alleyne S, Cruz I,
et al. Psychosocial factors, behavioral compliance and survival in
urban hemodialysis patients. Kidney Int 1998;54:245-54.
22. Patel SS, Peterson RA, Kimmel PL. The impact of social support on
end-stage renal disease. Semin Dial 2005;18:98-102.
23. Bandura A. Self-efficacy. New York: Academic Press; 1994.
24. Brady BA, Tucker CM, Alfino PA, Tarrant DG, Finlayson GC. An
investigation of factors associated with fluid adherence among
hemodialysis patients: a self-efficacy theory based approach. Ann
Behav Med 1998;19:339-43.
25. Oka M, Chaboyer W. Influence of self-efficacy and other factors
on dietary behaviours in Japanese haemodialysis patients. Int J
Nurs Pract 2001;7:431-9.
26. Shiow-Luan T. Self-efficacy training for patients with end-stage
renal disease. J Adv Nurs 2003;43:370-5.
27. Cummings KM, Becker MH, Kirscht JP, Levin NW. Psychosocial
factors affecting adherence to medical regimes in a group of
hemodialysis patients. Med Care 1982;20:567-80.
28. Scheier MF, Carver CS. Dispositional optimism and physical wellbeing: the influence of generalized outcome expectancies on
health. J Pers 1987;55:169-210.
29. Chico E. Optimismo disposicional como predictor de estrategias
de afrontamiento. Psicothema 2002;14:544-50.
30. Martínez-Correa A, Reyes del Paso GA, García-León A, GonzálezJareño MI. Optimismo/pesimismo disposicional y estrategias de
afrontamiento del estrés. Psicothema 2006;18:66-72.
31. Symister P, Friend R. The influence of social support and
problematic support on optimism and depression in chronic
illness: A prospective study evaluating self-esteem as a mediator.
Health Psychol 2003;22:123-9.
32. Kimmel PL, Weihs K, Peterson RA. Survival in hemodialysis
patients: The role of depression. J Am Soc Nephrol 1993;4:12-27.
33. Kimmel PL. Depression in patients with chronic renal disease:
What we know and what we need to know. J Psychosom Res
2002;53:951-6.
34. Lazarus R, Folkman S. Stress, appraisal, and coping. Nueva York:
Springer; 1984. [Spanish version: Martínez Roca, 1986].
35. Baldree K, Murphy S, Powers M. Stress identification and coping
patterns in patients on haemodialysis. Nurs Res 1982;31:107-12.
36. Calvanese N, Feldman L, Weisinger J. Estilos de afrontamiento y
adaptación al tratamiento en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Nefrol Latin 2004;11:49-63.
629
11447
24/9/12
10:17
Página 630
originales
37. Alonso J, Prieto L, Antó M. La versión española del SF-36 Health
Survey (Cuestionario de Salud SF-36): un instrumento para la medida
de los resultados clínicos. Med Clin (Barc) 1995;104:771-6.
38. Caro I, Ibáñez E. La Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión. Bol
Psicol 1992;36:43-69.
39. Bárez M. Relación entre percepción de control y adaptación a la
enfermedad en pacientes con cáncer de mama [tesis doctoral].
Barcelona: Universidad Autónoma de Barcelona; 2002.
40. Pulgar A. Aplicación del modelo Biopsicosocial para la compresión
de la calida de vida y el pronóstico en el cáncer hematológico [tesis
doctoral]. Jaén: Universidad de Jaén; 2010.
41. Otero JM, Luengo A, Romero E, Gómez JA, Castro C. Psicología de
la Personalidad. Manual de prácticas. Barcelona: Ariel Practicum;
1998.
42. Ferrero J, Barreto M, Toledo M. Mental Adjustment to Cancer and
Quality of Life in Breast Cancer Patients: An Exploratory Study. Psych
Oncol 1994;3:223-32.
43. Alonso J, Regidor E, Barrio G, Prieto L, Rodríguez C, Fuente L. Valores
poblacionales de referencia de la versión española del Cuestionario de
Salud SF-36. Med Clin (Barc) 1998;111:410-6.
44. Rodríguez M, Castro R, Oliveira I, Prata C, Morgado T. Quality of life in
chronic kidney disease. Nefrologia 2011;31:91-6.
45. Esquivel C, Prieto J, Robledo J, Ortega R, Martínez J, Velasco V. Calidad
de vida y depresión en pacientes con insuficiencia renal crónica
terminal en hemodiálisis. Med Int Méx 2009;25:443-9.
46. Seica A, Segall L, Verzan C, Vãduva N, Madincea M, Rusoiu S, et al.
Factors affecting the quality of life of haemodialysis patients from
Romania: a multicentric study. Nephrol Dial Transplant 2009;24:626-9.
47. Walters BA, Hays RD, Spritzer KL, Fridman M, Carter WB. Healthrelated quality of life, depressive symptoms, anemia, and
malnutrition at hemodialysis initiation. Am J Kidney Dis
2002;40:1185-94.
48. Lopes A, Bragg J, Young E, Goodkin D, Mapes D, Combe C, et al.
Depression as a predictor of mortality and hospitalization among
hemodialysis patients in the United States and Europe. Kidney Int
2002;62:199-207.
49. Kimmel PL, Peterson R, Weihs K, Simmens S, Alleyne S, Cruz I, et al.
Multiple measurements of depression predict mortality in a longitudinal
study of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2000;57:2093-8.
50. Maruta T, Colligan RC, Malinchoc M, Oxford KP. Optimism-Pessimism
assessed in the 1960s and Self-reported health status 30 years later.
Mayo Clin Proc 2002;77:748-3.
51. Lyubomirsky S. Why are some people happier than others? The role of
cognitive and motivational factors in well-being. Am Psychol
2001;56:239-49.
52. Ruiz B, Basabe N, Fernández E, Baños C, Nogales M, Echebarri M. Vivir
en diálisis: estrategias de afrontamiento y calidad de vida. Metas de
Enfermería 2008;11:27-32.
53. Seligman MEP. Learned optimism. Sydney: Random House Australia;
1990. [Spanish version: Ed. Atlántida, 1991].
54. Seligman MEP, Steen TA, Park N, Peterson C. Positive Psychology
progress: Empirical validation of interventions. Am Psychol
2005;60:410-21.
55. Lyubomirsky S, King LA, Diener E. The benefits of frequent positive
affect: Does happiness lead to success? Psych Bull 2005;131:80355.
630
Nefrologia 2012;32(5):622-30
11314
24/9/12
11:23
Página 631
originales
Monoterapia m-TOR. ¿Una buena elección en
trasplante renal?
Antonio Franco-Esteve1, Diana Tordera1, M. Luz de la Sen2, Luis Jiménez1, Patricio Mas3,
Carlos Muñoz2, Jesús Olivares1
Unidad de Nefrología. Hospital General de Alicante
Unidad de Inmunología. Hospital General de Alicante
3
Departamento de Farmacología. Hospital General de Alicante
1
2
Nefrologia 2012;32(5):631-8
RESUMEN
La inmunosupresión basada en los inhibidores de la calcineurina (INC) ha hecho posible la reducción del rechazo
agudo en el trasplante renal y el aumento de la supervivencia del injerto a corto pero no a largo plazo, siendo la
muerte del receptor con injerto funcionante y la disfunción crónica del injerto sus principales causas. Los fármacos inhibidores de la m-Tor son inmunosupresores con capacidad antiproliferativa y antimigratoria, lo que les
confiere un potencial papel protector en la disfunción del
injerto renal, una mejora del perfil cardiovascular y una reducción en el desarrollo de neoplasias; todo ello podría,
teóricamente, preservar la función renal y la vida del paciente a largo plazo en un grupo seleccionado de pacientes. Por otro lado, el uso de monoterapia en un paciente
facilita su adherencia a cualquier tratamiento crónico. El
objetivo del estudio es evaluar el uso de inhibidores de la
m-Tor en monoterapia a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal de bajo riesgo inmunológico mediante un estudio observacional y prospectivo, desarrollado en el período 2001-2011. Los pacientes
en tratamiento con inhibidores de la m-Tor junto con micofenolato mofetilo o prednisona fueron evaluados inmunológicamente de cara a ser incluidos en el protocolo de
monoterapia con inhibidores de la m-Tor. Se incluyeron los
pacientes considerados de bajo riesgo inmunológico: sin
antecedentes de episodios previos de rechazo agudo, ausencia de anticuerpos antidonante específico y una producción de ATP inferior a 520 ng/dl. La valoración inmunológica se repitió a los 3 y 12 meses del inicio de la
Correspondencia: Antonio Franco Esteve
Hospital General de Alicante.
Maestro Alonso, 109. 03010 Alicante.
[email protected]
monoterapia. La población del estudio fueron 47 receptores de trasplante renal procedente de donante cadáver en
tratamiento con inhibidores de la m-Tor en monoterapia,
34 con sirolimus y 13 con everolimus, con una edad media
de 55,6 ± 12,5 (23-75 años), 25 varones y 22 mujeres. En el
momento de incluirse en el estudio, 18 de ellos (38,2%) recibían prednisona y 29 (61,7%) micofenolato mofetilo,
procediéndose a la suspensión de ambos fármacos. Un total de 5 pacientes habían recibido inducción sin INC, mientras que 42 pacientes fueron convertidos desde regímenes
con INC por efectos secundarios de éstos o neoplasias. El
seguimiento medio de los pacientes en monoterapia fue
de 46,9 meses (IC 95%: 38,8-55,0). Durante su evolución,
7 de los 47 receptores incluidos en protocolo (11,5%) precisaron cambio la inmunosupresión por diferentes efectos
adversos del tratamiento, sin pérdida del injerto durante
el siguiente año. A lo largo del seguimiento, 4 pacientes
(8,5%) perdieron el injerto debido en un caso a una muerte súbita con injerto funcionante y en tres casos a rechazo
crónico. Se objetivó un episodio de rechazo agudo (2,1%)
que respondió favorablemente al tratamiento con esteroides y reconversión a FK 506 y micofenolato mofetilo. Este
paciente no desarrolló durante el seguimiento anticuerpos
antidonante específico y mantuvo un nivel de activación
linfocitaria bajo, con una producción de ATP de 170 ng/dl.
Durante el estudio, ningún receptor desarrolló anticuerpos
antidonante específico y todos mantuvieron los niveles de
activación linfocitaria por debajo de 520 ng/dl. La supervivencia del injerto y el paciente fue del 100% al año y del
88,7 y 95,7%, respectivamente, a los cinco años. El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia fue
de 97,9% al año y del 70,5% a los cinco años. La función
renal mejoró en los 36 pacientes que se mantuvieron en
monoterapia, pasando la creatinina media en plasma de
2,16 ± 1,05 mg/dl a 1,49 ± 0,56 mg/dl (p = 0,001) al final
del seguimiento, y el filtrado glomerular estimado de
39,23 ± 25,23 a 52,23 ± 23,20 ml/mn (p = 0,001), con un in631
11314
24/9/12
11:23
Página 632
originales
cremento no significativo de la proteinuria de 306,6 ± 400
a 418,1 ± 514,1 mg/24 h (p = 0,17). El uso de factores eritropoyéticos e inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina II se incrementó significativamente con el tratamiento m-Tor, pero no así el peso corporal, el uso de hipolipemiantes e hipotensores o el porcentaje de receptores
con diabetes mellitus. Durante el seguimiento no se detectó ningún caso de falta de adherencia al tratamiento.
Podemos concluir que la monoterapia con inhibidores de
la m-Tor es una inmunosupresión eficaz a largo plazo en
un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal.
Palabras clave: Trasplante renal. Bajo riesgo inmunológico.
Monoterapia m-Tor.
mTOR inhibitor monotherapy. A good treatment choice in
renal transplantation?
ABSTRACT
Calcineurin inhibitors have reduced acute rejection rates and
improved short-term graft survival, but without any
improvement in long-term outcomes, since calcineurin
inhibitors cause nephrotoxicity and death with a functioning
graft. mTOR inhibitors have antiproliferative and antiangiogenic effects with no nephrotoxicity. These properties
could improve patient and graft long-term survival rates in
select transplant recipients. In addition, monotherapy always
diminishes the rate of non-compliance in chronic patients.
We examined the evolution of 47 low immunological risk
kidney transplant recipients with mTOR inhibitor
monotherapy. The mean age was 45±10 years (range: 18-69
years), with 25 males y 22 females. We performed an
immunological evaluation before and at 3 and 12 months
after starting monotherapy by detection of donor-specific
antibodies by microsphere cytometry and the determination
of lymphocyte activity with production of ATP by CD4+ Tlymphocytes activated by PHA mitogen. We considered
patients to be of low immunological risk when the patient
had an ATP production less than 520ng/dl and no history of
acute rejection episode or donor-specific antibodies. Initially,
5 patients received immunosuppression induction without
calcineurin inhibitors (mycophenolate, prednisone, mTOR
inhibitors and anti-CD25), and 42 were converted to mTOR
inhibitors due to secondary effects of calcineurin inhibitors
or malignancies. A total of 34 recipients had received
sirolimus and 13 everolimus. Eighteen out 47 patients
(38.2%) received prednisone and 29 (61.7%) mycophenolate
with mTor before starting monotherapy. The mean followup period after starting monotherapy was 46.9 months (95%
CI: 38.8-55.0 months). At the end of the follow-up, 7 out of
47 recipients (11.5%) had to change immunosuppression
without losing their grafts after 1 year, due to heavy
proteinuria in 2 cases, pulmonary infection in 1, acute
rejection in 1, hepatotoxicity in 1, vasculitis in 1 and a
632
Antonio Franco-Esteve et al. Monoterapia m-TOR en trasplante renal
temporary inclusion on dialysis after acute pyelonephritis in
1. Four out of 47 patients (8.5%) lost their grafts, as a result
of chronic rejection in 3 cases, and as a result of death with a
functioning graft in 1. The rate of acute rejection was 2.1%,
one episode, which was solved with steroid pulses and
switching from mTOR inhibitors to tacrolimus and
mycophenolate. No patients developed donor-specific
antibodies, and all of them maintained an ATP production
less than 520ng/dl. The rates of graft and recipient survival
were both 100% at 1 year, and 88.7% and 95.7% at 5 years.
The percentages of patients on monotherapy were 97.9%
and 70.5 % at 1 and 5 years, respectively. At the end of the
follow-up, 36 out of 47 recipients remained on mTOR
inhibitor monotherapy. Serum creatinine and glomerular
filtration rates improved significantly, from 2.16±1.05mg/dl
to 1.49±0.56mg/dl (P=.001) and from 39.23±25.23ml/min to
52.23±23.20ml/min (P=.001), respectively. Proteinuria
increased but not significantly, from 306.6±400mg/24h to
418.1±514.1mg/24h (P=.17). The patients treated with mTOR
inhibitors received significantly more erythropoietin and
angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin
receptor blockers than before starting mTOR, but there was
no change in the treatment with statins or hypotensive
agents. Body weight and the percentage of diabetic
recipients were similar during the study. No cases of noncompliance were observed during the follow-up. The present
study supports the safety and efficacy of monotherapy with
mTOR inhibitors in select kidney transplant recipients.
Keywords: Renal transplantation. Low immunological risk.
M-tor monotherapy.
INTRODUCCIÓN
La inmunosupresión basada en los inhibidores de la calcineurina (INC) ha hecho posible la reducción de la incidencia del
rechazo agudo en el trasplante renal y el aumento de la supervivencia del injerto a corto plazo1.
Sin embargo, la supervivencia del trasplante a largo plazo no
se ha incrementado de la misma manera2, siendo la muerte del
receptor con injerto funcionante3 y la disfunción crónica
del injerto4 las principales causas de pérdida de injerto. Esto
es una consecuencia lógica, pues los INC aumentan los factores clásicos de riesgo cardiovascular3, entre los que se incluye la insuficiencia renal por disfunción del injerto4. Además, los INC no tienen efecto protector frente al desarrollo
de neoplasias en el receptor5,6.
Los fármacos inhibidores de la m-Tor son inmunosupresores
sin efectos nefrotóxicos, con capacidad antiproliferativa y antimigratoria por bloqueo de la señalización intracelular que regula la proliferación de células T activadas7. Esto les confiere
un papel protector potencial en la disfunción del injerto renal,
una mejoría del perfil cardiovascular y una reducción en el
desarrollo de neoplasias, al disminuir de manera importante la
Nefrologia 2012;32(5):631-8
11314
24/9/12
11:23
Página 633
originales
angiogénesis7. Estas propiedades condicionan su uso precoz en
el trasplante8 por incrementar las complicaciones quirúrgicas,
al interferir en la cicatrización9 y al presentar tasas más altas
de rechazo agudo que con la inmunosupresión basada en los
INC10, pero su uso a medio plazo debería considerarse.
Además, a diferencia de los INC, los m-Tor expanden selectivamente la subpoblación linfocitaria T reguladora (CD4+,
CD25, highFOX3+), que induce una función reguladora en
linfocitos T, CD4+naive y actúa de forma sinérgica junto al
bloqueo de la coestimulación para inducir tolerancia en el
trasplante renal11,12.
Nos encontramos con unos fármacos que teóricamente pueden preservar la función renal y la vida del paciente a largo
plazo en un grupo seleccionado de afectados.
Todo ello justificaría la conversión a m-Tor en pacientes que
no presenten contraindicación para ello y puedan tolerarlos,
ya que la tasa de retirada de dichos fármacos por efectos secundarios alcanza el 25%13.
Por otro lado, el uso de monoterapia en un paciente favorece
su adherencia al tratamiento14, lo que facilitaría la inmunosupresión crónica en el paciente trasplantado.
El objetivo del estudio es evaluar el uso de m-Tor en monoterapia a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores
de trasplante renal de bajo riesgo inmunológico.
Inmunosupresión
mTOR + PRED
mTOR + MMF
Valoración
inmunológica
Bajo riesgo (n: 47)
mTOR + MMF (n: 29)
mTOR + PRED (n: 18)
Monoterapia mTOR
Monoterapia mTOR
Figura 1. Protocolo de inclusión en monoterapia m-TOR.
mTOR: inhibidor m-TOR; MMF: micofenolato mofetilo;
PRED: prednisona.
Se determinó en todos los pacientes la presencia de anticuerpos antidonante específicos junto con la producción de ATP
a los 3 y 12 meses del inicio de protocolo de monoterapia.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio observacional y prospectivo desarrollado en el período 2001-2011 en un centro de trasplante renal.
Los pacientes en tratamiento con m-Tor junto con micofenolato mofetilo o prednisona fueron evaluados inmunológicamente de cara a ser incluidos en el protocolo de monoterapia
con m-Tor (figura 1).
La evaluación inmunológica consistió en:
-
Determinación de los anticuerpos antidonante específicos
mediante citometría de microesferas (Luminex®).
-
Valoración de la actividad linfocitaria: producción de ATP
en cultivo de linfocitos T y CD4+ activados por el mitógeno PHA (ImmuKnow CyleX®).
Se incluyó al paciente en protocolo de monoterapia cuando
cumplía las siguientes características: sin antecedentes de
episodios previos de rechazo agudo en el último año, ausencia de anticuerpos antidonante específicos y una producción
de ATP inferior a 520 ng/dl, por lo que se le consideraba de
bajo riesgo inmunológico.
Nefrologia 2012;32(5):631-8
La población a estudio consistió en 47 receptores de trasplante
renal procedente de donante cadáver, con una edad media de
55,6 ± 12,5 (23-75 años), siendo 25 varones y 22 mujeres, que
fueron considerados de bajo riesgo inmunológico; 34 fueron
tratados con sirolimus y 13 con everolimus. En el momento de
incluirse en el estudio, 18 de los 47 (38,2%) recibían prednisona y 29 (61,7%) micofenolato mofetilo junto con m-Tor, procediéndose a la suspensión de ambos fármacos (figura 1).
Entre los 47 pacientes de la serie, 5 (10,6%) habían recibido
inicialmente una inmunosupresión de inducción sin INC que
consistió en anti-CD25 + m-Tor + micofenolato mofetilo +
prednisona, siendo la causa de este tratamiento en tres de
ellos un donante subóptimo, en un caso el antecedente de enfermedad linfoproliferativa y en el último una historia previa
de neurotoxicidad por INC. El resto, 42 pacientes (89,4%),
procedían de regímenes que incluían INC, siendo convertidos a m-Tor con un tiempo medio postrasplante de 20,8 meses (intervalo de confianza [IC] 95%: 14,4-27,1) por diferentes causas mostradas en tabla 1. La conversión de INC a
m-Tor se efectuó mediante la reducción de la dosis de INC
a la mitad en la primera semana con introducción de m-Tor y
suspensión de INC en la segunda semana con niveles de sirolimus entre 10-16 ng/dl y de everolimus entre 6-9 ng/dl.
633
11314
24/9/12
11:23
Página 634
originales
Tabla 1. Causas de conversión de inhibidores de la calcineurina a inhibidores de la m-Tor
Causa de conversión
Nefrotoxicidad
Número de casos: 42
Evolución después conversión
28
Mejora función renal
Hipertrofia gingival
2
Resolución
Diabetes postrasplante
1
No resolución
Tumores cutáneos
2
Resolución
Artritis gotosa
2
Resolución
Hipertricosis
2
Resolución
Neurotoxicidad
2
Resolución
Sarcoma de Kaposi
1
Resolución
Discrasias hematológicas
2
Resolución
La concentración plasmática de sirolimus y everolimus se determinó por inmunoensayo (ACMIA autoanalizador Dimension XPand®) y cromatografía de alta resolución con detector
de masas, respectivamente. El límite de sensibilidad de dichas técnicas fue de 1,7 y 0,5 ng/ml, respectivamente.
La función renal de los receptores que se mantuvieron en
monoterapia se valoró mediante creatinina en plasma y filtrado glomerular estimado (MDRD-4) en el momento en
que se retiró el INC o en caso de inducción sin INC cuando
se estabilizó la función renal en el postrasplante y al final
del seguimiento.
Se evaluó el efecto de la terapia m-Tor sobre diferentes parámetros clínicos y analíticos, como el peso corporal, la incidencia de diabetes mellitus (DM) y el uso de medicación
para el control de la anemia, la dislipemia, la proteinuria y
la tensión arterial, y se compararon al inicio del tratamiento
con m-Tor y al final de éste.
La adherencia al tratamiento se valoró mediante entrevista
personal y medición de los niveles del fármaco en cada una
de las visitas de seguimiento.
Las variables continuas se han expresado como medias e IC
95%, o como medianas y rango intercuartil, dependiendo de
la distribución de los datos. Para la descripción de variables
categóricas se han utilizado el número y el porcentaje de pacientes por categoría de respuesta.
Se han empleado técnicas estadísticas para asegurar el cumplimiento de los supuestos estadísticos, previas a la realización de las pruebas paramétricas correspondientes para comparar medias y proporciones. En caso de que no se
cumplieran los supuestos establecidos, se han utilizado las
pruebas no paramétricas correspondientes.
El análisis comparativo de las variables entre grupos se ha
realizado mediante la prueba ANOVA en variables continuas
o su equivalente no paramétrico, dependiendo de las caracte634
rísticas inherentes a la variable en estudio, y la prueba de
McNemar al analizar variables de tipo categórico de muestras relacionadas.
La supervivencia del injerto, el receptor y el porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia m-Tor se valoró
mediante curvas de supervivencia Kaplan-Meier.
Para el análisis estadístico se ha utilizado el paquete estadístico SPSS versión 19.0. En todas las pruebas estadísticas realizadas con las variables de resultado se ha utilizado un nivel
de significación estadística (a) de 0,05.
RESULTADOS
Durante el seguimiento, 7 de los 47 receptores incluidos en
protocolo (11,5%) precisaron cambio de inmunosupresión
por diferentes causas, mostradas en la tabla 2, sin pérdida del
injerto al menos durante el siguiente año después de la reconversión. Durante la evolución, otros 4 pacientes perdieron el
injerto debido en un caso a una muerte súbita con injerto funcionante y en tres casos a rechazo crónico, en dos de ellos por
su patología de base no podían ser cambiados de inmunosupresión (casos 1 y 2 de la tabla 3), mientras que en el tercero
la conversión a m-Tor se realizó con una importante insuficiencia renal (caso 3 de la tabla 3),
El nivel sérico medio de sirolimus al final del seguimiento
fue de 12,5 ng/ml (IC 95%: 11,1-13,9 ng/ml), mientras que
el de everolimus fue de 6,7 ng/ml (IC 95%: 4,3-9,1 ng/ml).
El seguimiento medio de los pacientes en monoterapia fue de
46,9 meses (IC 95%: 38,8-55,0).
Se objetivó un episodio de rechazo agudo (2,1%) que fue
diagnosticado histológicamente y respondió de manera favorable al tratamiento con esteroides y reconversión a FK y mofetilo (tabla 2). Este paciente no desarrolló durante el seguimiento anticuerpos antidonante específico y mantuvo un
Nefrologia 2012;32(5):631-8
11314
24/9/12
11:23
Página 635
originales
Tabla 2. Causas de cambio de inmunosupresión en receptores de monoterapia m-Tor. Tiempo de seguimiento,
inmunosupresión final y evolución
N.º
Mes monoterapia
Causa cambio
Inmunosupresión
Evolución
1
36
Proteinuria nefrótica
MMF
Proteinuria no nefrótica
2
52
Proteinuria nefrótica
FK-506
Proteinuria no nefrótica
3
50
Infección pulmón
FK-506 + PRED
Resolución
4
16
Hepatotoxicidad
FK-506
Resolución
5
18
Rechazo agudo
FK-506 + MMF
Resolución
6
6
Recidiva vasculitis
FK-506 + MMF
Resolución
7
35
Pielonefritis + HDT
MMF
Resolución
HDT: hemodiálisis temporal; m-Tor: inhibidores m-Tor; MMF: micofenolato mofetilo; PRED: prednisona.
nivel de activación linfocitaria bajo, con una producción de
ATP de 170 ng/dl.
Durante el seguimiento no se detectó ningún caso de falta de
adherencia al tratamiento.
Durante el seguimiento ningún receptor desarrolló anticuerpos antidonante específico y mantuvieron niveles de activación linfocitaria por debajo de 520 ng/dl.
DISCUSIÓN
La supervivencia del injerto y el paciente fue del 100% al año
y del 88,7 y 95,7% a los cinco años, respectivamente. El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia fue
del 97,9% al año y del 70,5% a los cinco años (figura 2).
La función renal mejoró significativamente durante el seguimiento en los 36 pacientes que se mantuvieron en monoterapia, con un incremento no significativo de la proteinuria (tabla 4). No observamos diferencias significativas en la
evolución de estos parámetros entre el grupo de receptores
que recibía sirolimus o everolimus.
El uso de factores eritropoyéticos e inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA)/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) se incrementó significativamente durante el seguimiento, pero no así el peso corporal, el uso de hipolipemiantes e hipotensores o el
porcentaje de receptores con DM (tabla 4).
Los pacientes de nuestra serie en monoterapia con m-Tor tuvieron una adherencia al tratamiento del 100%, sin que evidenciáramos efectos secundarios que impidieran la toma del
fármaco en ningún caso13. Esto era esperable, ya que los pacientes incluidos en el protocolo de monoterapia llevaban un
tiempo en tratamiento con m-Tor con buena tolerancia, aunque junto con otros fármacos inmunosupresores. Por ello,
aquellos pacientes que no lo habían tolerando bien no habían
seguido con el fármaco y nunca podrían haber sido incluidos
en el estudio (figura 1).
La patología determinante del paso de INC a m-Tor en los pacientes de conversión se resolvió en todos los casos, excepto
en un paciente que había desarrollado DM de novo postrasplante (tabla 1). A pesar de las esperanzas depositadas en los
m-Tor, estos fármacos pueden aumentar el riesgo de DM postrasplante. En efecto, un estudio americano publicado por
Johnston con miles de pacientes demostró que el riesgo de
DM de novo postrasplante se incrementaba significativa-
Tabla 3. Causas de pérdida de injerto en receptores de monoterapia m-Tor. Indicación para su inclusión y tiempo de
evolución
N.º
Meses en monoterapia
Indicación
Causa pérdida injerto
Evolución
1
78
Kaposi
Rechazo crónico
Hemodiálisis
2
48
Leucemia aguda
Rechazo crónico
Hemodiálisis
3
18
Nefrotoxicidad
Rechazo crónico
Hemodiálisis
4
45
Nefrotoxicidad
Muerte súbita
Muerte
Nefrologia 2012;32(5):631-8
635
24/9/12
11:23
Página 636
originales
47
44
33
30
22
15
Paciente
Injerto
0
100
100
12
100
100
24
100
97,1
36
100
97,1
48
95,7
88,7
60
95,7
88,7
Protocolo
100
97,9
89,7
81
74
70,5
100
75
Supervivencia
11314
50
25
0
Meses
Figura 2. Supervivencia actuarial paciente, injerto y mantenimiento en protocolo de receptores en monoterapia m-Tor.
mente en aquellos pacientes tratados con m-Tor15, por lo que
no es sorprendente que nuestro paciente con DM postrasplante mantuviera esta patología a pesar de la conversión de FK506 a m-Tor. Cabe destacar que el porcentaje de pacientes
diabéticos en nuestra serie no se incrementó significativamente durante el seguimiento (tabla 4).
La proteinuria fue el principal efecto adverso responsable
de la retirada de pacientes del protocolo de monoterapia
con m-Tor13. Aunque inicialmente se pensó que la proteinuria era consecuencia de la retirada de INC, parece existir un
efecto del m-Tor independiente para su desarrollo, que en
parte podría deberse a hiperfiltración glomerular16. Así, dos
Tabla 4. Variación en el peso, porcentaje de diabetes, creatinina sérica, MDRD-4, proteinuria y en el uso de fármacos
concomitantes entre la conversión a m-Tor y el final del seguimiento
Basal
Final
p
71 (66-76)
72 (67-77)
ns (p = 0,529)
27,8% (10)
33,3% (12)
ns (p = 0,313)
2,16 (1,80-2,51)
1,49 (1,30-1,68)
s (p = 0,001
MDRD-4 (ml/min)
39,23 (30,72-47,75)
52,16 (44,39-59,93)
s (p = 0,001)
Proteinuria (mg/24 h)a
306,8 (171,5-442,2)
418,1 (244,2-592,0)
ns (p = 0,107)
IECA/ARA II
8,3% (3)
50,0% (18)
s (< 0,001)
Eritropoyetina
2,8% (1)
19,4% (7)
s (p = 0,035)
Hipolipemiantes
50,0% (18)
61,1% (22)
ns (p = 0,194)
Hipotensores
72,2% (26)
80,6% (29)
ns (p = 0,254)
Peso (kg)a
Diabetes mellitus
Crs (mg/dl)
a
a
Datos expresados como porcentajes (n). Crs: creatinina sérica; ns: diferencias no estadísticamente significativas;
s: diferencias estadísticamente significativas.
a
Expresado como media e intervalo de confianza al 95%.
636
Nefrologia 2012;32(5):631-8
11314
24/9/12
11:23
Página 637
originales
receptores precisaron reconversión a INC por proteinuria con
respuesta parcial a la conversión (casos 1 y 2, tabla 2).
y han facilitado el control de los efectos adversos producidos por los m-Tor13.
En esta línea, cabe destacar el incremento significativo en
nuestra serie de IECA y ARA II tras el uso de m-Tor en un
intento de reducir la proteinuria favorecida por estos fármacos. En dos casos es poco probable que el m-Tor fuera el causante de la patología que conllevó su retirada, ya que la hepatotoxicidad es un efecto secundario muy excepcional en los
m-Tor17 y este paciente presentaba otros factores asociados
que podrían haber sido los responsables de la patología (caso
4, tabla 2). En cuanto al otro receptor (caso 3, tabla 2), tenía
una infección pulmonar con buena respuesta a antibióticos y
no una neumonitis asociada a m-Tor18, por lo que el porcentaje de enfermos que hubieran necesitado la retirada de m-Tor
en nuestra serie hubiera sido inferior. No obstante, la tasa de
retirada de pacientes del protocolo es semejante a la única serie similar publicada19.
A pesar de que la monoterapia con m-Tor en teoría es
atractiva, resulta sorprendente la escasez de publicaciones
sobre el tema. Destaca la experiencia comunicada por Pinto et al. en un ensayo multicéntrico retrospectivo con 138
pacientes, con un seguimiento medio de 29 meses, donde
refieren una tasa de rechazo del 1,4% y de retirada del régimen inmunosupresor del 14%, con mantenimiento de la
función renal e incremento de la proteinuria, datos superponibles a los nuestros. Por el contrario, hay que destacar
la ausencia de datos inmunológicos que orientaran sobre
la indicación o no de incluir al paciente en monoterapia con
m-Tor19.
Sólo un paciente en nuestra serie desarrolló un episodio de
rechazo agudo durante el seguimiento (caso 5, tabla 2), que
respondió favorablemente al tratamiento con esteroides y reconversión a FK-506 y micofenolato mofetilo. Se trata de un
caso de disociación clínico-inmunológica, ya que este paciente no desarrolló durante el seguimiento anticuerpos antidonante y mantuvo unos niveles de activación linfocitaria bajos, datos que no indicaban que el paciente presentaría un
episodio de rechazo agudo. El hecho de que ningún receptor
de la serie desarrollara anticuerpos antidonante específico y
se mantuvieran unos niveles de activación linfocitaria bajos
durante el tiempo con monoterapia, junto con la baja tasa de
rechazo agudo observada, indica una suficiente potencia inmunosupresora de los m-Tor en monoterapia7.
Este estudio es observacional, por lo que sus conclusiones
se ven limitadas por la ausencia de grupo control, pero reporta una experiencia original que puede ser útil en la
práctica clínica diaria.
Podemos concluir que la monoterapia con m-Tor es una
inmunosupresión eficaz a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal.
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
Es destacable que los pacientes en nuestra serie no sólo no experimentaron el deterioro de la función renal esperable como
resultado del paso del tiempo postrasplante2, sino que mejoraron su función renal, indicador claro del efecto no nefrotóxico
y suficientemente inmunosupresor de estos fármacos7.
Un total de cuatro pacientes perdieron el injerto durante su
seguimiento en monoterapia, estando en dos de los casos (casos 1 y 2, tabla 3) contraindicado por su patología el cambio
de inmunosupresión8, ya que era prioritario en ambos impedir la progresión de la enfermedad que había recomendado su
inclusión en el protocolo20,21. En cuanto al último caso (caso 3,
tabla 3), la conversión a m-Tor se produjo en una situación
de insuficiencia renal crónica avanzada que en la actualidad
había contraindicado su conversión22.
El uso de medicación concomitante, sobre todo factores
eritropoyéticos e IECA/ARA II, se ha incrementado significativamente, lo que indica la presencia de conocidos
efectos secundarios del tratamiento con m-Tor, como son
un aumento de la anemia, la proteinuria y las dislipemias,
pero los mencionados tratamientos han sido bien tolerados
Nefrologia 2012;32(5):631-8
1. Meier-Kriesche HU, Li S, Gruessner RW, Fung JJ, Bustami RT, Barr
ML. Immunosuppression: evolucion in practice and trends, 19942004. Am J Transplant 2006;6:1111-31.
2. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR. Kapplan B. Lack of
improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J
Transplant 2004;4:378-83.
3. Ojo AO. Cardiovascular complications after renal transplantation
and their prevention. Transplantation 2006;82:603-11.
4. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O’Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N
Engl J Med 2003;349:2326-33.
5. Bustami RT, Ojo AO, Wolfe RA, Merion RM, Bennett WM, McDiarmid SV, et al. Immunosuppression and the risk of post-transplant
malignancy among cadaveric first kidney transplant recipients. Am
J Transplant 2004;4:87-93.
6. Vajdic CM, Mcdonald SP, McCredie MR, van Leeuwen MT, Stewart JH, Law M, et al. Cancer incidence before and after kidney
transplantation. JAMA 2006;296:2823-31.
7. Lieberthal W, Levine JS. The role of the mammalian target of rapamycin
(m-Tor) in renal disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:2493-502.
637
11314
24/9/12
11:23
Página 638
originales
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant
Work Group. KDIGO clinical Practice guideline for the care of
Kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9 Suppl
3:S1-155.
9. Hernández D, Rufino M, Armas S, González A, Gutiérrez P, Barbero
P, et al. Retrospective analysis of surgical complications following cadaveric kidney transplantation in the modern transplant era.
10. Vicentini F, Ramos E, Brattstrom C, Cho S, Ekberg H, Grinyo J, et al.
Multicenter trial exploring calcineurin inhibitors avoidance in renal
transplantation. Transplantation 2001;71:1282-7.
11. Gao W, Lu Y, El Essawy B, Oukka M, Kuchroo VK, Strom TB. Contrasting effects of cyclosporine and rapamycin in the novo generation of alloantigen-specific regulatory T cells. Am J Transplant
2007;7:1722-32.
12. Bestard O, Cruzado JM, Grinyó JM. Inhibitors of the mammalian target of rapamycin and transplant tolerance. Transplantation
2009;87(8 Suppl):S27-9.
13. Stallone G, Infante B, Grandaliano G, Gesualdo L. Management of side
effects of sirolimus therapy. Transplantation 2009;87(8 Suppl):S23-6.
14. Doesch AO, Mueller S, Konstandin M, Celik S, Erbel C, Kristen A, et
al. Increased adherence after switch from twice daily calcineurin inhibitor based treatment to once daily modified released tacrolimus
in heart transplantation: a pre-experimental study. Transplant Proc
2010;42:4238-42.
15. Johnston O, Rose CL, Webster AC, Gill JS. Sirolimus is associated
with new-onset diabetes in kidney transplant recipients. J Am Soc
Nephrol 2008;19:1411-8.
16. Jaurina A, Campistol JM, Piera C, Diekmann F, Campos B, Campos N, et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus
in chronic allograft disfunction. Changes in glomerular haemodinamics and proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2006;2:488-93.
17. Jaques J, Dickson Z, Carrier P, Essig M, Guillaudeau A, Lacour C,
et al. Severe sirolimus-induced acute hepatitis in a renal transplant recipient. Transpl Int 2010;23:967-70.
18. Weiner SM, Sellin KL, Vonend O, Schenker P, Buchner NJ, Flecken M, et al. Pneumonitis associated with sirolimus; clinical characteristics, risk factors and outcome. A single center experience
and review of the literature. Nephrol Dial Transplant
2007;23:3631-7.
19. Pinto JR, Arellano Torres EM, Franco A, Morales JM, Ruiz JC,
Diekmann F, et al. Sirolimus monotherapy as maintenance immunosuppression: a multicenter experience. Transpl Int
2010;23:307-12.
20. Gutiérrez-Dalmau A, Sanchez-Fructuoso A, Sanz-Guajardo A,
Mazuecos A, Franco A, Rial MC, et al. Efficay of conversion to
sirolimus in Posttransplantation Kaposi´s sarcoma. Transplant Proc
2005;37:3836-8.
21. Franco A, Jiménez J, Sillero C, Trigueros M, González D, Alcázar
E, et al. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal. Dos
décadas de experiencia. Nefrologia 2010;30:669-75.
22. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, del Carmen Rial M, Oberbauer
R, Brennan DC, et al.; Sirolimus CONVERT Trial Study Group. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation 2009;87:233-42.
Enviado a Revisar: 1 Feb. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012
638
Nefrologia 2012;32(5):631-8
11234_02
24/9/12
10:19
Página 639
originales
Complicaciones perinatales en mujeres
con trasplante renal
Juan G. Vázquez-Rodríguez1, Ana L. Ríos-Chavarría2
Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 3. Centro Médico Nacional La Raza. Instituto Mexicano del
Seguro Social. Ciudad de México (México)
2
Servicio de Perinatología. Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 3. Centro Médico Nacional La Raza. Instituto Mexicano del
Seguro Social. Ciudad de México (México)
1
Nefrologia 2012;32(5):639-46
RESUMEN
Antecedentes: El embarazo en las pacientes con injerto renal
se considera de alto riesgo. Objetivos: Identificar las complicaciones perinatales en las mujeres con trasplante renal atendidas en nuestra institución y compararlas con los reportes de
la literatura nacional, e internacional. Material y métodos: Se
estudiaron las complicaciones perinatales de 18 pacientes con
trasplante renal de las que se obtuvieron 19 recién nacidos
atendidas entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre
de 2010. Los resultados se compararon con reportes previos.
Resultados: Edad materna: 28,27 ± 4,70 años, paridad: 2, intervalo del trasplante a la concepción: 7,52 ± 6,20 años, primera consulta prenatal a las 14,35 ± 6,74 semanas, seguimiento prenatal: 18,88 ± 9,18 semanas, 6 consultas prenatales,
edad gestacional al nacimiento: 33,11 ± 8,72 semanas. Complicaciones maternas: operación cesárea: 88,88%, transfusión:
38,88%, anemia: 33,33%, ruptura prematura de membranas:
22,22%, parto pretérmino: 22,22%, infección del tracto urinario: 16,66%, preeclampsia: 11,11%, hipertensión arterial
descontrolada: 11,11%, aborto: 11,11%, atonía uterina:
5,55%, diabetes gestacional: 0% y mortalidad: 0%. Complicaciones fetales: prematuridad: 52,63%, mortalidad: 21,05%,
cuidados intensivos: 21,05% y bajo peso neonatal por restricción del crecimiento: 10,52%. Complicaciones del trasplante:
deterioro de la filtración sin necesidad de diálisis: 5,55%, rechazo: 0% y pérdida del injerto: 0%. Conclusiones: Comparativamente, la frecuencia de las complicaciones perinatales fue
elevada. El embarazo no tuvo efecto adverso sobre la función
renal ni la supervivencia de las pacientes. El injerto renal estable en mujeres con edad fértil no es necesariamente una
contraindicación para el embarazo.
Palabras clave: Complicaciones perinatales. Trasplante
renal. Insuficiencia renal crónica. Embarazo.
Correspondencia: Juan G. Vázquez Rodríguez
Unidad de Cuidados Intensivos.
Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 3. Centro Médico Nacional La
Raza. Instituto Mexicano del Seguro Social. Allende 116, interior 13.
Colonia Centro Texcoco.
56100 Ciudad de México, México.
[email protected]
[email protected]
Perinatal complications in women with kidney
transplant
ABSTRACT
Background: Pregnancy in patients with kidney grafts is considered high-risk. Objectives: Determine perinatal complications in women with kidney transplants treated by our hospital and compare data to complications reported in national
and international literature. Material and Method: We studied perinatal complications in 18 patients with renal transplantation who delivered 19 newborns and were treated between
1 January 2009 and 31 December 2010. Results were compared with previous reports. Results: Maternal age:
28.27±4.70 years old, parity: 2, interval from transplant to conception: 7.52±6.20 years, first prenatal visit 14.35±6.74 weeks,
prenatal care: 18.88±9.18 weeks, 6 prenatal visits, gestational
age at birth: 33.11±8.72 weeks. Maternal complications: cesarean section: 88.88%, blood transfusion: 38.88%, anaemia:
33.33%, premature rupture of membranes: 22.22%, preterm
delivery: 22.22%, urinary tract infection: 16.66%, preeclampsia: 11.11%, uncontrolled hypertension: 11.11%, miscarriage:
11.11%, uterine antony: 5.55%, gestational diabetes: 0% and
mortality: 0%. Foetal complications: premature birth: 52.63%,
mortality: 21.05%, intensive care: 21.05%, and low birth
weight due to growth restriction: 10.52% Transplantation
complications: filtration impairment without need for dialysis:
5.55%, graft rejection: 0%, and graft loss: 0%. Conclusions:
The frequency of perinatal complications was high. Pregnancy had no adverse effect on renal function and patient survival. Stable renal grafts in women of childbearing age is not
necessarily a contraindication for pregnancy.
Keywords: Perinatal complications. Renal transplant.
Chronic kidney failure. Pregnancy.
INTRODUCCIÓN
Las mujeres con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) en
edad reproductiva tienen mayor frecuencia de infertilidad y trastornos endocrinos adversos para la concepción1-4. El injerto re639
11234_02
24/9/12
10:19
Página 640
originales
Juan G. Vázquez-Rodríguez et al. Complicaciones perinatales en trasplante renal
nal exitoso puede corregir estos factores e incrementar las posibilidades de un embarazo5. El primer caso con trasplante (Tx)
renal y embarazo se publicó en 1963 por Murray et al.6. Posteriormente, en 1976, Davison et al.7 propusieron la primera guía
de consejería para el embarazo programado en este tipo de enfermas, la cual se ha modificado8-10.
Las recomendaciones actuales incluyen un tiempo de espera de
al menos un año para las receptoras de un riñón de donante
vivo relacionado (DVR) y de dos años en el caso de un donante vivo no relacionado (DV no R), creatinina sérica (Cr) < 177
mmol/l (< 2 mg/dl), preferentemente < 133 mmol/l (< 1,5
mg/dl), ningún episodio reciente de rechazo agudo ni evidencia de un rechazo en evolución, presión sanguínea normal
o con un régimen antihipertensivo mínimo (una sola droga),
proteinuria ausente o mínima (< 0,5 g/día), ultrasonido renal
normal sin dilatación pielocalicial, consumo de dosis bajas de
inmunosupresores (prednisona < 15 mg/día, azatioprina < 2
mg/kg/día, ciclosporina < 4 mg/kg/día, tacrolimus a dosis terapéuticas), el retiro de mofetil-micofenolato y sirolimus antes
de la concepción, un estricto control prenatal y determinaciones periódicas de la concentración sanguínea de las drogas inmunosupresoras para ajustar las dosis basándose en los cambios fisiológicos de la gestación y de la función del injerto9-12.
Con el seguimiento de las recomendaciones de instituciones
internacionales como la Food and Drug Admnistration (FDA)
de Estados Unidos, además del uso de drogas a dosis bajas y
la introducción de nuevos medicamentos, se ha logrado reducir la frecuencia de las complicaciones fetales en el nacimiento10-14 y de malformaciones congénitas, no así las complicaciones maternas15-18. Datos procedentes del National
Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) de Estados Unidos19, del registro de Tx y embarazo del Reino Unido20 y de los
reportes de diversos países, como el de Cruz et al. de México21,
Sgro et al. de Canadá22, Oliveira el al. de Brasil23, Kurata et al.
de Japón24 y Fernández et al. de España25, han contribuido notablemente con sus resultados para el análisis del problema. El
tratamiento de las complicaciones maternas, fetales y del Tx se
debe individualizar actuando siempre con prontitud y con la
participación de un equipo multidisciplinario19-26 incluyendo,
después de la atención al parto, la práctica de algún método anticonceptivo por la posibilidad de un embarazo subsecuente27.
la ciudad de México, un centro de atención terciaria para pacientes con embarazo de alto riesgo. A partir de la revisión de los expedientes se registraron los principales datos maternos, fetales,
del injerto renal y las complicaciones perinatales.
Los datos maternos incluyeron edad, paridad, edad gestacional en la primera consulta prenatal, duración del seguimiento
prenatal, edad gestacional en el momento del parto, número
de consultas prenatales y de ingresos en el hospital, medicamentos del embarazo, causas de la atención al parto, tipo del
parto (vaginal, histerotomía, operación cesárea) y el método
anticonceptivo posparto.
Los datos fetales incluyeron el número de productos, peso,
calificación de Apgar al primero y a los cinco minutos del nacimiento, edad neonatal evaluada con el método de Capurro
y la supervivencia.
Los datos del Tx renal incluyeron la causa de la IRCT, tipo de
donación (DVR, DV no R o donante cadáver [DC]), el tiempo
del Tx a la concepción y del Tx al nacimiento, las dosis y las modificaciones de los medicamentos inmunosupresores, la frecuencia de la hipertensión arterial sistémica (HTAS) y de la proteinuria anormal (> 300 mg/día) y la uresis prenatal en 24 h. Para
estimar la filtración del Tx se calculó la depuración de la Cr endógena (DCrE) a partir de la edad, el peso y el valor de la Cr utilizando la fórmula de Cockroft-Gault ([140 – edad (años) x peso
(kg) / Cr x 72] 0,85). Se comparó la DCrE previa a la atención
del parto con la de la primera consulta prenatal.
El objetivo del presente estudio fue identificar las complicaciones perinatales en las mujeres con Tx renal que son atendidas en nuestra institución y compararlas con los reportes de
la literatura nacional e internacional.
Las complicaciones perinatales se estudiaron como complicaciones maternas, fetales y del Tx renal. Las complicaciones maternas incluyeron aborto espontáneo, operación cesárea, ruptura prematura de las membranas (RPM), parto
pretérmino (PP), anemia, transfusión, preeclampsia-eclampsia (P-E), descontrol de la HTAS, diabetes gestacional, infección del tracto urinario, complicaciones del parto y
muerte materna. Las complicaciones fetales incluyeron la
restricción del crecimiento fetal (RCF), sufrimiento fetal
agudo (SFA), sufrimiento fetal crónico, insuficiencia respiratoria, necesidad de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), prematuridad (< 37 semanas),
malformaciones congénitas y mortalidad. Se incluyeron
como complicaciones del Tx renal el deterioro de la filtración (reducción de la DCrE), incremento de la proteinuria,
episodios de rechazo, necesidad de practicar una biopsia,
tratamiento antirrechazo en su caso, pérdida del injerto y requerimiento de diálisis.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se estudiaron 18 mujeres embarazadas con Tx renal de las que
se obtuvieron 19 recién nacidos, atendidas del 1 de enero de
2009 al 31 de diciembre de 2010 en el Hospital de Ginecología
y Obstetricia N.º 3 del Instituto Mexicano del Seguro Social de
Se utilizaron medidas de tendencia central (media y mediana), de dispersión (rango, desviación estándar) y la
prueba t de Student. Se consideró como significativo el valor p < 0,05.
640
Nefrologia 2012;32(5):639-46
11234_02
24/9/12
10:19
Página 641
RESULTADOS
Datos maternos: La edad fue 28,27 ± 4,70 años (rango 20
a 36), paridad (mediana): 2 (rango 1 a 3), edad gestacional en la primera consulta prenatal: 14,35 ± 6,74 semanas
(rango 5 a 25), duración del seguimiento prenatal: 18,88 ±
9,18 semanas (rango 0 a 33), edad gestacional en el momento del parto: 33,11 ± 8,72 semanas (rango 8 a 39), consultas prenatales (mediana): 6 (rango 1 a 11), ingresos en
el hospital (mediana): 2 (rango 1 a 3), parto vaginal por
aborto: 11,12% (2 casos), operación cesárea: 88,88% (16
casos) y complicaciones del parto: 5,55% (un caso por atonía uterina transitoria resuelta con tratamiento médico).
Todas las pacientes recibieron ácido fólico y fumarato ferroso y el 33,33% (6 casos) recibieron medicamentos antihipertensivos (metildopa, hidralazina, verapamilo) durante el embarazo (tabla 1). En orden de frecuencia, las
indicaciones de atención del parto fueron RPM: 22,23% (4
casos), PP: 22,23% (4 casos), aborto espontáneo incompleto: 11,11% (2 casos), P-E: 11,11% (2 casos), cesárea
iterativa: 5,55% (1 caso), HTAS descontrolada: 5,55% (1
caso), SFA: 5,55% (1 caso), deterioro de la función del injerto: 5,55% (1 caso), baja reserva fetal: 5,55% (1 caso) y
labor con embarazo de término: 5,55% (1 caso). Como método anticonceptivo se practicó la oclusión tubárica bilateral en 66,67% (12 casos) y la colocación de un dispositivo intrauterino en 27,78% (5 casos). En 5,55% (1 caso)
hubo rechazo para cualquier método. No se prescribieron
los métodos de barrera o la píldora.
Datos fetales: Se atendieron 19 recién nacidos (1 embarazo
gemelar). La media del peso fue 2091,82 ± 786,65 g, calificación de Apgar (mediana) al primero y a los cinco minutos
del nacimiento: 8-9, edad neonatal: 32,83 ± 9,02 semanas y
supervivencia: 78,95% (15 casos).
Datos del Tx renal: Las causas de la IRCT fueron: hipoplasia renal congénita: 44,45% (8 casos), glomerulopatía primaria: 33,33% (6 casos), glomerulonefritis posestreptocócica:
11,11% (2 casos) y nefropatía no determinada: 11,11% (2 casos). La mayoría de los riñones trasplantados procedieron de
Tabla 1. Medicamentos antihipertensivos administrados
durante el embarazo
Caso
Metildopa
Verapamilo
Hidralazina
(mg/día)
(mg/día)
(mg/día)
1
1500
0
0
3
0
80
0
4
750
0
0
8
1500
0
200
10
1500
0
0
11
1500
80
0
Nefrologia 2012;32(5):639-46
originales
un DVR (44,45% [8 casos]), seguido de un DV no R (50%
[9 casos]) y DC (5,55% [1 caso]). El tiempo del Tx a la concepción fue de 7,52 ± 6,20 años (rango 3 a 21). La mayoría
fueron mujeres primigrávidas (61,11% [11 casos]), cuyo período de tiempo del Tx a la concepción fue de 7,59 ± 6,57
años (rango 3,94 a 21); las 7 enfermas restantes fueron multíparas (rango 2 a 3), con un período del Tx a la concepción
de 7,40 ± 6,09 años (rango 3 a 20,95), similar al de las primigrávidas (p = 0,95). El tipo y la dosis de los fármacos inmunosupresores del Tx renal se muestran en la tabla 2. Como
se puede observar, en el momento de la concepción 5 mujeres recibieron combinaciones de drogas que incluyeron tacrolimus, el cual se sustituyó por ciclosporina al conocer su estado de gravidez. La dosis del resto de los fármacos no se
modificó, no se realizó la determinación de su concentración
sanguínea en ningún caso. La frecuencia de HTAS fue del
33,33% (6 casos), y de la proteinuria anormal, 27,77% (5 casos). La media de la uresis prenatal fue 1994,59 ± 966,31
ml/24 h. La Cr de la primera consulta prenatal fue 1,10 ±
0,40, y la previa a la atención del parto, 1,23 ± 0,41 mg/dl (p
= 0,36). La DCrE de la primera consulta prenatal fue 77,85 ±
29,60, y la previa a la atención del parto, 70,64 ± 20,85
ml/min/1,73 m2 superficie corporal (SC) (p = 0,40).
Complicaciones maternas: En orden de frecuencia, las
complicaciones encontradas fueron: operación cesárea:
88,88% (16 casos), transfusión: 38,88% (7 casos), anemia:
33,33% (6 casos), RPM: 22,22% (4 casos), PP: 22,22% (4 casos), infección del tracto urinario: 16,66% (3 casos), P-E:
11,11% (2 casos), descontrol de la HTAS: 11,11% (2 casos),
aborto: 11,11% (2 casos) y atonía uterina: 5,55% (1 caso). No
se presentaron casos de diabetes gestacional ni de muerte materna (tabla 3).
Tabla 2. Tratamiento inmunosupresor durante el
embarazo
Medicamentos
(rango de la dosis
en mg/día)
Prednisona (5 a 10),
azatioprina (25 a 200) y
ciclosporina A (75 a 200)
Prednisona (5 a 10) y
ciclosporina A (75 a 200)
tacrolimus (2 a 6)
azatioprina (25 a 200)
Prednisona (5 a 10),
tacrolimus (2 a 6) y
azatioprina (25 a 200)
Total
Número
de pacientes
Porcentaje
6
33,33
4
22,23
4
22,23
3
16,66
1
5,55
18
100
641
11234_02
24/9/12
10:19
Página 642
originales
Tabla 3. Complicaciones perinatales
Complicaciones
Número de casos
Porcentaje
16
88,88
Maternas
Operación cesárea
Transfusión
7
38,88
Anemia
6
33,33
Ruptura prematura
de las membranas
4
22,22
Parto pretérmino
4
22,22
Infección del tracto
urinario
3
16,66
Preeclampsia-eclampsia
2
11,11
Descontrol de
la hipertensión arterial
2
11,11
Aborto
2
11,11
Atonía uterina
1
5,55
Fetales
Prematuridad
10
52,63
Cuidados intensivos
4
21,05
por insuficiencia respiratoria
Mortalidad
4
21,05
- Pérdida gestacional
2
10,52
- Asfixia neonatal
2
10,52
Bajo peso al nacimiento por
2
10,52
restricción del crecimiento
intrauterino
Trasplante renal
- Deterioro de la filtración
1
5,55
Complicaciones fetales: La más frecuente fue la prematuridad (52,63% [10 casos]), seguida de la necesidad de UCIN
por insuficiencia respiratoria (21,05% [4 casos]) y bajo peso
al nacimiento por RCF (10,52% [2 casos]) (tabla 3). La mortalidad fue del 21,05% (4 casos; 2 casos por aborto [10,52%]
y 2 casos por asfixia neonatal [10,52%]).
Complicaciones del Tx renal: Sólo se encontró reducción de la DCrE en 5,55% (1 caso). No se registraron casos de incremento de la proteinuria, episodios de rechazo, biopsias renales, pérdida del injerto o la necesidad de
diálisis (tabla 3).
DISCUSIÓN
Con mucho, las complicaciones maternas superaron en frecuencia a las complicaciones fetales y del Tx renal. El impacto de
las complicaciones maternas resultó mayor sobre el bienestar
fetal, no así sobre la filtración del injerto, la cual prácticamente
no se modificó. Aun cuando nuestras pacientes cursaban con
642
edad madura similar a las de otras series20,21,25 y a pesar de que
se logró un seguimiento prenatal acorde a las recomendaciones
actuales9-12,19-26, sus características generales fueron los embarazos cortos (33,11 ± 8,72 semanas), la práctica de la operación
cesárea en la gran mayoría de ellos (88,88%), la obtención de
recién nacidos prematuros (52,63%) con bajo peso (2091,82 ±
786,65 g) y mortalidad fetal elevada (21,05%). El retraso de la
referencia de las pacientes para su atención especializada (14,35
± 6,74 semanas) y la comorbilidad elevada detectada al momento de la primera consulta prenatal a partir de HTAS (38,88%) y
de proteinuria anormal (27,77%) posiblemente contribuyeron a
la presentación de las complicaciones maternas, como se ha reportado en otras investigaciones19-21,23-25. La complicación materna más frecuente fue la operación cesárea: 88,88%, una cifra
comparativamente mayor que la reportada por Cruz et al.
(71,23%)21, NTPR (46 al 55%)19, Reino Unido (72%)20, Oliveira et al. (61,5%)23 y Kurata et al. (73,9%)24. A diferencia de otras
series, no presentaron complicaciones urológicas del injerto
por el crecimiento uterino28, ni de la técnica quirúrgica de la cesárea29 o del legrado uterino, practicado en 2 pacientes. Las
complicaciones que le siguieron en frecuencia fueron la transfusión (38,88%) y la anemia (33,33% de los casos); aun cuando el 100% de las enfermas recibieron medicamentos hematínicos, el porcentaje de esta última fue elevado. Es importante
señalar que para el tratamiento de la anemia se prefirió directamente la transfusión, y no la administración de eritropoyetina,
a pesar de que el uso racional de este fármaco durante la gestación es considerado como un recurso útil y seguro4.
Complicaciones inherentes al embarazo tales como la RPM
(22,22%), el PP (22,22%) y la infección del tracto urinario
(16,66%) tuvieron porcentajes elevados y no podemos descartar que también hayan tenido un efecto adverso sobre la condición fetal. Lo mismo ocurre con la P-E y la HTAS descontrolada, encontradas ambas en el 11,11%, dos enfermedades cuyo
efecto adverso sobre la gestación ha sido documentado ampliamente19-21,23-25, aun cuando su frecuencia resultó acorde a las investigaciones previas. La atonía uterina (5,55%), la única complicación del parto que encontramos, se interpreta más bien
como circunstancial. En relación con las complicaciones fetales, la mortalidad elevada (21,05%), la necesidad de ingresar a
los recién nacidos a la UCIN (21,05%) y el bajo peso al nacimiento por RCF (10,52%) se pueden explicar como secundarias al alto porcentaje de prematuridad (52,63%). A pesar de que
la mayoría de los recién nacidos fueron prematuros y presentaron bajo peso al nacimiento, la supervivencia (78,94%) resultó
acorde con los resultados de reportes previos19-21,23-25.
Respecto a las complicaciones del Tx renal, encontramos una
reducción de la DCrE sólo en el 5,55% (1 caso). No se registró
un incremento de la proteinuria aun en los casos con P-E ni
hubo episodios de rechazo, necesidad de biopsia renal, pérdida
del injerto o requerimientos de diálisis (tabla 3), y la media de
la uresis diaria prenatal permaneció normal (1994,59 ± 966,31
ml/24 h), un valor que no pudimos comparar, ya que la literatura consultada no la describe19-21,23-25. Así, en nuestras pacientes,
Nefrologia 2012;32(5):639-46
11234_02
24/9/12
10:19
Página 643
el embarazo no mostró un efecto adverso sobre la función del
Tx, lo cual está acorde con lo reportado desde hace al menos una
década30-34. Pudo haber influido en la conservación de la filtración del injerto renal la concurrencia de varios factores, tales
como el tipo de donación, el Tx único, la ausencia de episodios
de rechazo previos o en evolución al momento de la concepción,
el tiempo prolongado del Tx a la concepción, las dosis estables
de las drogas inmunosupresoras, el retiro de medicamentos potencialmente agresivos por otros de mayor seguridad, la Cr de la
primera consulta en niveles bajos (1,10 ± 0,40 mg/dl), la DCrE
basal normal o elevada (77,85 ± 29,60 ml/min/1,73 m2 SC) y un
control médico prenatal satisfactorio30-34.
En nuestra serie, el 94,44% de las pacientes tenían un injerto renal a partir de un DVR o DV no R, y sólo el 5,56% de DC, a
diferencia del registro del Reino Unido20 en el que el 80% (141
de 176 receptoras) habían recibido un riñón de DC, y de la serie de Fernández et al.25 en la que el 65,19% (25 de 39 casos)
tenían un injerto de DC. Todas nuestras enfermas tuvieron Tx
renal único, no así en la serie de Fernández et al.25, que incluyó
3 casos con dos injertos y 1 paciente embarazada trasplantada
por tercera ocasión. En nuestra investigación encontramos que
originales
el tiempo del Tx a la concepción resultó más prolongado (7,52
± 6,20 años) que el del registro de Gran Bretaña (6 años)20 y el
de Fernández et al. (3,11 ± 1,05 años)25. No tuvimos casos con
embarazo y Tx renal ≤ 1 año de evolución como se ha reportado en la literatura9,25. La evolución del Tx renal fue satisfactoria
tanto en nuestras pacientes primíparas como en las multíparas
(p = 0,95) de manera similar al reporte de Ehrich et al.35, quienes en 1996 encontraron que 99 de 102 mujeres receptoras de
un injerto renal con embarazo exitoso habían tenido dos y hasta tres embarazos previos.
Comparamos nuestros resultados perinatales con los de dos reportes nacionales previos; el primero de Cruz et al.21, quienes
estudiaron a 60 pacientes atendidas entre 1990 y 2005 en el Instituto Nacional de Perinatología (INPER), y el segundo de Romero et al.36, quienes estudiaron a 30 mujeres embarazadas con
Tx renal atendidas entre diciembre de 1999 y abril de 2008 en
el Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 4 (Dr. Luis Castelazo Ayala) perteneciente al Instituto Mexicano del Seguro Social; ambos, centros de atención terciaria de la ciudad de México similares al nuestro (tabla 4). Encontramos que nuestras
pacientes tuvieron cifras parecidas respecto a la frecuencia del
Tabla 4. Comparación de las complicaciones perinatales con reportes previos de dos centros de atención terciaria de la
ciudad de México
Parámetro
Período
Número de casos (embarazos)
Nacidos vivos
Abortos
Mortalidad neonatal
Parto pretérmino
Parto de término
Bajo peso al nacimiento
Malformaciones congénitas
Ruptura prematura de membranas
Operación cesárea
Anemia
Infección urinaria
Diabetes materna
Transfusión
Proteinuria
Rechazo del injerto
Deterioro funcional del trasplante
Pérdida del injerto durante el embarazo
Nefrologia 2012;32(5):639-46
Instituto Nacional
de Perinatología21
1990-2005
60 (75)
84%
14,67%
1,66%
13,30%
72,03%
19,35%
0%
17,3%
71,23%
no reportado
45,3%
no reportado
no reportado
13,5%
45,3%
53,33%
5,3%
5,3%
no reportado
Instituto Mexicano del Seguro Social
Hospital de Ginecología y
Hospital de Ginecología y
Obstetricia N.º 4
Obstetricia N.º 3
Dr. Luis Castelazo Ayala36
Centro Médico Nacional
La Raza
diciembre 1999-abril 2008
2009-2010
30 (39)
18 (18)
97%
78,94%
3%
10,52%
3%
10,52%
50%
22,23%
50%
66,65%
20%
10,52%
0%
0%
10%
22,23%
83%
88,88%
no reportado
33,33%
46%
16,66%
0%
0%
no reportado
38,88%
50%
11,12%
37%
38,88%
37%
27,77%
7%
0%
10%
5,55%
3%
0%
643
11234_02
24/9/12
10:19
Página 644
originales
aborto, PP, labor con parto de término, HTAS, malformaciones
congénitas y deterioro funcional del Tx. Nuestros porcentajes
resultaron más altos respecto a la operación cesárea, RPM y la
mortalidad neonatal, y fueron más bajos en relación con la frecuencia de recién nacidos vivos, bajo peso al nacimiento, infección del tracto urinario, P-E, proteinuria, episodios de rechazo
y pérdida de la función del Tx. No pudimos comparar nuestros
hallazgos de anemia, transfusión y diabetes gestacional, ya que
los estudios citados no los reportaron.
ración cesárea y transfusión, y fueron más bajas respecto al
PP, anemia, infección del tracto urinario, diabetes gestacional y deterioro de la función del Tx (tabla 5).
Más recientemente, Díaz et al.37 reportaron la evolución
gestacional, del injerto y del neonato de 10 pacientes embarazadas trasplantadas de riñón cuya media de la edad fue
28,9 años, y del tiempo postrasplante, 44 meses. Todas recibían tratamiento inmunosupresor consistente en prednisona 5 mg/día y tacrolimus a dosis variables para conseguir
niveles plasmáticos de 6 a 8 ng/ml. Las complicaciones maternas incluyeron: operación cesárea: 30% (3 casos), aborto del primer trimestre: 10% (1 caso), descontrol de la
HTAS: 10% (1 caso), que requirió la administración de un
segundo medicamento antihipertensivo, y preeclampsia:
10% (1 caso), que requirió de una operación cesárea urgente. La media del peso de los recién nacidos fue 2809 g y
En comparación con los reportes de la literatura internacional19,20,22-25, encontramos que nuestros resultados fueron similares en relación con la supervivencia fetal, aborto, bajo y
muy bajo peso al nacimiento, mortalidad neonatal, HTAS,
P-E, proteinuria, rechazo del Tx, pérdida del injerto durante
el embarazo y malformaciones congénitas. Nuestras frecuencias fueron elevadas respecto al parto de término, RPM, ope-
Tabla 5. Comparación de la frecuencia de las complicaciones perinatales con los reportes de la literatura mundial
Parámetro
Estados
Unidos (19)
Período
1991-2005
Número de pacientes
716
Número de embarazos
1097
Nacidos vivos
71-79%
Abortos
1-24%
Mortalidad neonatal
1-2%
Parto pretérmino
52-54%
Parto de término
46-48%
Bajo peso al nacimiento
46-50%
Muy bajo peso al nacimiento
nr
Ruptura prematura de
nr
membranas
Operación cesárea
46-55%
Anemia
nr
Infección del tracto urinario
22-34%
Diabetes materna
3-12%
Transfusión
nr
29-31%
58-72%
Proteinuria
nr
Rechazo del injerto
2-4%
Deterioro funcional
0%
del trasplante
Pérdida del injerto
0%
durante el embarazo
Sobrevida del trasplante
87-96%
a dos años del parto
Malformaciones congénitas
4%
Reino
Unido (20)
1994-2001
176
193
79%
11%
2%
50%
39%
52%
22%
0%
Canadá
(22)
1988-1998
44
44
72,72%
18,18%
9,09%
34,09%
52,28%
0%
0%
nr
Brasil
Japón
(23)
(24)
2001-2005 1984-2003
42
42
52
53
98,08%
100%
0%
0%
1,92%
0%
38,4%
58,5%
38,4%
41,5%
29,6%
58,5%
nr
11,3%
7,7%
nr
España Vázquez-Ríos
(25)
actual
1978-1994 2009-2010
39
18
50
18
84%
78,94%
16%
10,52%
16%
10,52%
30%
22,23%
54%
66,65%
32%
10,52%
nr
0%
nr
22,23%
72%
nr
nr
nr
nr
36%
36%
nr
0%
20%
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
nr
61,5%
59,6%
42,3%
7,7%
17,3%
30,7%
63,5%
nr
0%
44,2%
73,9%
nr
nr
nr
nr
37,7%
73,9%
91,3%
0%
35,8%
64%
nr
23,07%
0%
nr
2,56%
39%
10,25%
7,69%
12,82%
88,88%
33,33%
16,66%
0%
38,88%
11,12%
38,88%
27,77%
0%
5,55%
0%
nr
1,9%
0%
2,56%
0%
94%
nr
98,1%
95,65%
84,61%
nr
0%
2,27%
0%
1,88%
2%
0%
nr: no reportado.
644
Nefrologia 2012;32(5):639-46
11234_02
24/9/12
10:19
Página 645
sólo dos de ellos presentaron prematuridad, ninguno desarrolló complicaciones de interés ni se encontraron malformaciones. La función del injerto renal no resultó afectada, la proteinuria se incrementó en el tercer trimestre
aunque no representó un motivo de alarma y no se detectó ningún episodio de rechazo agudo.
Los resultados satisfactorios de este reporte han sido comentados ampliamente por Pallardó et al.38 en una revisión que incluyó el análisis y la comparación con los datos disponibles
a partir de otras investigaciones, concluyendo que la diferencia de la frecuencia y la distribución de las complicaciones
maternas, fetales y del Tx renal entre las series consultadas
se puede explicar basándose en la diversidad de las características de las pacientes estudiadas y del Tx, la experiencia de
los equipos multidisciplinarios, el avance de la moderna terapéutica inmunosupresora y de los cuidados obstétricos en las
últimas décadas.
En este contexto, coincidimos en que todos estos factores,
además del antecedente de que las principales series iniciaron el registro de sus pacientes hace 10 años o más, nos
obligan a considerar la conveniencia de revisar periódicamente los resultados de los centros de atención especializada para las mujeres con Tx renal y embarazo.
CONCLUSIÓN
En la presente serie la frecuencia de las complicaciones perinatales en conjunto resultó elevada. El embarazo no tuvo
efecto adverso sobre la función del Tx renal. El injerto renal
estable en mujeres con edad fértil no es necesariamente una
contraindicación para el embarazo.
1. Holley JL, Schmidt RJ, Bender FH, Dumler F, Schiff M. Gynecologic
and reproductive issues in women on dialysis. Am J Kidney Dis
1997;29(5):685-90.
2. Dye JL. Fertility of american women: June 2004. Washington (DC):
U.S. Census Bureau; December 2005. Current Population Report
No. P20-555.
3. Davison J. Pregnancy in renal allograft recipients: problems,
prognosis, practicalities. Clin Obstet Gynecol 1994;8:501-25.
4. Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end-stage renal
disease. Am J Kidney Dis 1999;33:235-52.
5. Watnick S, Rueda J. Reproduction and contraception after kidney
transplantation. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20:308-12.
Nefrologia 2012;32(5):639-46
originales
6. Murray JE, Reid DE, Harrison JH, Merrill JP. Successful pregnancies
after human renal transplant. N Engl J Med 1963;269:341-3.
7. Davison JM, Lind T, Uldall PR. Planned pregnancy in a renal
transplant recipient. Br J Obstet Gynaecol 1976;83(7):518-27.
8. Framarino dei Malatesta ML, Rossi M, Rocca B, Iappelli M, Poli L,
Piccioni MG, et al. Fertility following solid organ transplantation.
Transplant Proc 2007;39:2001-4.
9. Woo KH, Jung SH, Hee KT, Han D-J, Seok YW, Park S-K. The
experience of pregnancy after renal transplantation: pregnancies
even within postoperative 1 year may be tolerable. Transplantation
2008;85:1412-9.
10. Mastrobattista JM, Katz AR. Pregnancy after organ transplant.
Obstet Gynecol Clin North Am 2004;31:415-28.
11. Watnick S. Pregnancy and contraceptive counseling of women with
chronic kidney disease and kidney transplants. Adv Chronic Kidney
Dis 2007;14:126-31.
12. EBPG (Expert group on renal transplantation). European best practice
guidelines for renal transplantation. Section IV: long-term
management of the transplant recipient. IV. 10. Pregnancy in renal
transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 4:50-5.
13. Framarino dei Malatesta M, Rossi M, Rocca B, Iapelli M, Giorno MP,
Berloco P, et al. Pregnancy after liver transplantation: report of 8
new cases and review of literature. Transpl Immunol
2006;15(4):297-302.
14. Armenti VT, Moritz MJ, Cardonick EH, Davison JM.
Immunosuppression in pregnancy: choices for infant and maternal
health. Drugs 2002;62(16):2361-75.
15. Danesi R, Del Tacca M. Teratogenesis and immunosuppressive
treatment. Transplant Proc 2004;36:705-7.
16. Crowe AV, Bell GM. Immunosuppression in obstetrics. Curr Obstet
Gynaecol 1998;8:227-31.
17. Bermas B. Use of immunosuppressive drugs in pregnancy and
lactation. In: Rose BD, (ed.). Up ToDate. Wellesley, MA: Up ToDate;
2007.
18. Sifontis NM, Coscia LA, Constantinescu S. Pregnancy outcomes in
solid organ transplant recipients with exposure to mycophenolate
mofetil or sirolimus. Transplantation 2006;82:1698-702.
19. Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Gaughan WJ, Hecker WP,
Lavelanet A, et al. Report from the national transplantation
pregnancy registry (NTPR): outcomes of pregnancy after
transplantation. Clin Transplant 2004;9:103-14.
20. Sibanda N, Briggs JD, Davison JM, Johnson RJ, Rudge CJ. Outcomes
of pregnancies after organ transplantation: a report from the UK
transplant pregnancy registry. Transplantation 2007;83:1301-7.
21. Cruz Lemini MC, Ibargüengoitia Ochoa F, Villanueva González MA.
Perinatal outcome following renal transplantation. Int J Gynaecol
Obstet 2007;96: 76-9.
22. Sgro MD, Barozinno T, Mirghani HM, Sermer M, Moscato L,
Akoury H, et al. Pregnancy outcome post renal transplantation.
Teratology 2002;65:5-9.
23. Oliveira LG, Sass N, Sato JL, Ozaki KS, Medina Pestana JO.
Pregnancy after renal transplantation – a five-yr single center
experience. Clin Transplant 2007;21(3):301-4.
24. Kurata A, Matsuda Y, Tanabe K, Toma H, Ohta H. Risk factors of
preterm delivery at less than 35 weeks in patients with renal
transplant. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;128:64-8.
645
11234_02
24/9/12
10:19
Página 646
originales
25. Fernández FJ, Sanz C, Gallego JL, Sanz-Guajardo D, Botella-García
J. Trasplante renal y embarazo. Experiencia del Madrid y trasplante.
Nefrologia 1995;15 (Suppl 3):19-27.
26. Framarino dei Malatesta ML, Poli L, Pierucci F, Paolucci A,
Pretagostini R, Di Nicuolo A, et al. Pregnancy and kidney
transplantation: clinical problems and experience. Transplant Proc
1993;25:2188-9.
27. Mattix HJ. Reproductive and contraceptive characteristics of
premenopausal kidney transplant recipients. Prog Transplant
2003;13:193-6.
28. Rojas MMA, Fernández DOF, Sandoval SMJ, Valdespino MC,
Monteón RF, González OA. Complicaciones urológicas
postrasplante renal. Cir Cir 2008;76:133-7.
29. Shrestha BM, Throssell D, McKane W, Raftery T. Injury to a
transplanted kidney during caesarean section: a case reported. Exp
Clin Transplant 2007;5(1):618-20.
30. Crowe AV, Rustom R, Gradden C, Selles RA, Bakran A, Bone JM, et
al. Pregnancy does not adversely affect renal transplant function. Q
J Med 1999;92(6):631-5.
31. Armenti VT, Moritz MJ, Jarrell BE, Davison JM. Pregnancy after
transplantation. Transplant Rev 2000;14(3):145-57.
32. Yildirim Y, Uslu A. Pregnancy in patients with previous successful
renal transplantation. Int J Gynaecol Obstet 2005;90:198-202.
33. Gutiérrez MJ, Acebedo-Ribó M, García-Donaire JA, Manzanera
MJ, Molina A, González E, et al. Pregnancy in renal transplant
recipients. Transplant Proc 2005;37:3721-2.
34. Kashanizadeh N, Nemati E, Sharifi-Bonab M, Moghani-Lankarani
M, Ghazizadeh S, Einollahi B, et al. Impact of pregnancy on the
outcome of kidney transplantation. Transplant Proc
2007;39:1136-8.
35. Ehrich JH, Loirat C, Davison JM, Rizzoni G, Wittkop B, Selwood
NH, et al. Repeated successful pregnancies after kidney
transplantation in 102 women (Report by the EDTA registry).
36. Romero AF, Ayala MJA, Jiménez SG. Embarazo en pacientes con
trasplante renal: morbilidad materna y fetal. Ginecol Obstet Mex
2008;76(11):643-51.
37. Díaz JM, Canal C, Jiménez I, Guirado L, Facundo C, Solá R, et al.
Embarazo en receptoras de trasplante renal: efectos en la madre
y en el niño. Nefrologia 2008;28(2):174-7.
38. Pallardó LM, Crespo JF. Embarazo y trasplante renal: luces y
sombras. Nefrologia 2008;28(2):148-50.
Enviado a Revisar:18 Nov. 2011 | Aceptado el: 19 May. 2012
646
Nefrologia 2012;32(5):639-46
11180_02
24/9/12
12:07
Página 647
originales
Factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23)
y metabolismo fosfocálcico en la
enfermedad renal crónica
Pere Torguet-Escuder1, Bernat Guasch-Aragay1, Jordi Calabia-Martínez1,
Nàdia Martín-Alemany1, Isabel García-Méndez1, Gerard Maté-Benito1, Esther Clapés-Sánchez2,
Mònica Sabater-Masdeu3, José M. Fernández-Real4, Martí Vallès-Prats1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona
Laboratorio Territorial de Girona. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona
3
Departamento de Diabetes, Endocrinología y Nutrición. Fundación Privada Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IdIBGi). Girona
4
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona
1
2
Nefrologia 2012;32(5):647-54
RESUMEN
Introducción y objetivos: A pesar de disponer de una información limitada, el conocimiento de los niveles relativos del
factor de crecimiento fibrobástico 23 (FGF 23), fosfato (P),
calcio (Ca), paratohormona intacta (PTHi) y 25/1,25 vitamina D3 en cada momento evolutivo de la insuficiencia renal
crónica ha aportado datos para sustituir o al menos modificar antiguos paradigmas. Se definen estadios más precoces, se señalan amplias implicaciones pronósticas y se sugieren nuevas intervenciones terapéuticas. Planteamos un
estudio transversal-descriptivo y analítico de estos parámetros en una amplia muestra de enfermos distribuidos en
todo el espectro de la enfermedad renal crónica. Material
y métodos: Evaluamos los niveles de FGF 23 con un ELISA
de segunda generación que mide molécula intacta (Kainos
Laboratories, Japón) en un diseño transversal de una población adulta con todos los estadios de la enfermedad renal crónica basados en CKD-EPI junto a niveles de Ca, P, paratohormona y metabolitos de la vitamina D. Resultados:
Estudiamos a 251 enfermos (146 hombres y 77 mujeres) con
una edad promedio de 62,5 (desviación estándar [DE]: 11,5)
años, siendo el 43% de ellos diabéticos. Los niveles de FGF
23 aumentan progresivamente; este cambio es significativo en el estadio 4 en relación con el 1 (110,61 vs. 31,32 ng/l).
La PTHi muestra un comportamiento similar. La 1,25 vitamina D baja progresivamente hasta llegar en el estadio 4 a
un cambio significativo. Los niveles de Ca no se modifican.
Los niveles de 25 vitamina D3 son bajos en todo momento
Correspondencia: Pere Torguet Escuder
Hospital Universitari Doctor Josep Trueta.
Francia s/n. 17007 Girona.
[email protected]
sin tender a un descenso progresivo. Los niveles de P no se
modificaron hasta su aumento en el estadio 4. En el análisis multivariante, los niveles de FGF 23 se correlacionan negativamente con el filtrado glomerular (FG) y positivamente con la PTHi y el P. Conclusiones: Conclusiones: A lo largo
de la enfermedad renal crónica, los incrementos de FGF 23
y PTHi podrían ser los más precoces, seguidos del descenso
de 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25 OHD3) y del incremento
del P. El Ca y la 25 hidroxivitamina D3 no se modifican. Los
niveles de FGF 23 muestran una sólida relación con el FG
estimado, PTHi, 1,25 OHD3 y P.
Palabras clave: factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23).
Fosfato (P). Paratohormona (PTH). Vitamina D (vit D).
Enfermedad renal crónica (ERC).
Fibroblast growth factor 23 (FGF 23) and phosphocalcic
metabolism in chronic kidney disease
ABSTRACT
Background and Objectives: The ample information available
in relation to FGF 23, calcium, phosphorus, PTH, and 25/1,25
vitamin D has allowed us to define consistent values for each
variable in each stage of chronic kidney disease (CKD). These
values can define early stages, prognostic issues, and new
treatment targets. We describe a cross-sectional study of these
parameters in patients with different stages of CKD. Method:
We measured FGF 23 by ELISA (intact molecule, Kainos
Laboratory, Japan), calcium, phosphorus, PTH and vit D by
standard methods. Results: We examined 251 patients, 146 of
647
11180_02
24/9/12
12:07
Página 648
originales
which were men, with a mean age of 62.5 (11.5) years and
43% prevalence of type II DM. Levels of FGF 23 rose
progressively, in a very significant manner, in correlation with
the evolution of CKD, especially in stage 4 as compared to
stage 1 (110.61ng/L vs 31.32ng/L). The same happened with
iPTH values. Additionally, levels of 1.25 vitamin D decreased in
a similar manner. Calcium values did not change. 25 vit D3
levels were low at all times and showed no tendency for a
steady decline. Phosphorus rose in stage 4 CKD. Levels of FGF
23 were negatively correlated with renal function indicators
and positively correlated with PTH and P. Conclusions: During
the evolution of CKD, changes of FGF 23 and PTH would be
the earliest markers. Calcium and 25 vit D3 do not vary with
changes in the progression of CKD. Values of FGF 23 show an
important correlation with PTH, 1.25 vit D3, P and estimated
glomerular filtration rate.
Keywords: Fibroblast growth factor 23 (FGF 23). Phosphate (P). Parathyroidhormone (PTH). Vitamin D (vit D).
Chronic kidney disease (CKD).
INTRODUCCIÓN/OBJETIVOS
La idea que tenemos sobre el metabolismo fosfocálcico en la
insuficiencia renal crónica ha cambiado sustancialmente en
los últimos años. Los nuevos conocimientos fisiológicos y fisiopatológicos señalan nuevos actores, definen escenarios
más precoces, muestran amplias implicaciones pronósticas,
sugieren nuevas intervenciones terapéuticas y sustituyen, o al
menos modifican, antiguos paradigmas1.
A pesar de la disminución de la masa nefronal, el riñón disfuncionante es capaz de eliminar eficazmente la carga de fosfato
(P), incrementándose la fosfatemia sólo en estadios muy avanzados. El factor de crecimiento fibrobástico 23 (FGF 23) es una
proteína sintetizada en el osteocito que inhibe la reabsorción
proximal de P, promueve la disminución de los niveles de 1,25
(OH)2 vit D3 (calcitriol) al inhibir la α-1 hidroxilasa renal y
bloquea la síntesis/liberación de paratohormona (PTH) intacta
(PTHi)2. El FGF 23 necesita klotho, una proteína involucrada
en los procesos de envejecimiento, como obligado cofactor al
convertir su potencial receptor en altamente específico.
En los últimos años se ha consolidado la certeza de que las
alteraciones del metabolismo fosfocálcico explican una buena parte del elevado riesgo cardiovascular presente en la insuficiencia renal, al alterar morfológica y funcionalmente los
grandes vasos en forma de calcificaciones vasculares, disfunción endotelial y rigidez arterial3. Si bien el FGF 23 podría
representar sólo un marcador de carga de fosfato, hay claros
indicios que sugieren una acción tóxica directa sobre el vaso4.
Aunque disponemos de una información limitada, los niveles
relativos de FGF 23, calcio (Ca), P, PTHi y diversos metabo648
Pere Torguet-Escuder et al. FGF 23 en la enfermedad renal crónica
litos de la vitamina D3: 25 hidroxivitamina D (25 OHD3) y
1,25 dihidroxivitamina D (1,25 OHD3) son diferentes en cada
momento evolutivo de la enfermedad renal crónica (ERC).
En el tiempo se refleja la categorización de las influencias
mutuas que gobiernan estos parámetros.
Planteamos un estudio transversal-descriptivo y analítico de
estos parámetros en una amplia muestra de pacientes distribuidos en todo el espectro de la ERC.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudiamos pacientes afectos de ERC, visitados en nuestras
consultas externas de Nefrología durante los últimos dos
años. Excluimos aquellos pacientes con una nefropatía de rápida evolución o un síndrome nefrótico y los sometidos a tratamiento inmunosupresor.
El estudio de la función renal se realiza a través del cálculo
del filtrado glomerular estimado (FGe) de acuerdo con la fórmula de CDK-EPI5. El estadiaje de la insuficiencia renal se
ajusta a los cinco estadios definidos por las guías K/DOQI6.
En el estadio 5 se desglosan las situaciones de prediálisis (5a)
y de tratamiento sustitutivo en curso (5b).
Las muestras de sangre fueron extraídas y guardadas a
–80 ºC hasta su análisis. La determinación de Ca y P se
realiza por los procedimientos estándares en nuestro laboratorio: la PTHi por ECLIA (electrochemiluminiscence immunoassay, PTH Cobas ®, de Roche), con un rango
de normalidad de entre 15 y 65 pg/ml; la 25 OHD 3 por
ECLIA (vitamin D3 [25-OH] Cobas®, de Roche), con un
rango de normalidad de entre 19,1 y 57,6 ng/ml, y la 1,25
OHD 3 por método radioisotópico (DIAsource 1,25
[OH]2-VIT.D-RIA-CT ®), con un rango de normalidad de
entre 18 y 78 pg/ml. La molécula intacta de FGF 23 se
midió con un ELISA de segunda generación (Kainos Laboratories, Japón). Los valores de FGF 23 son referidos
a una muestra control de población sana formada por 136
individuos sanos, sin tratamiento alguno, de similar edad
y distribución por sexo, con una media de 29,23 (desviación estándar: 8,3 ng/l).
Se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes y el estudio fue aprobado por el comité de ética
del hospital.
Se utilizó estadística descriptiva y estadística analítica con
test paramétricos y no paramétricos en función de la distribución de las diversas variables. Para evaluar la relación entre
variables continuas, se utilizó el test de Spearman. Para la
comparación de variables según los diferentes estadios de
ERC, se utilizó ANOVA para un factor con test de Sheffe posterior. La relación bivariada entre las variables 1,25 OHD3,
FGe y FGF 23 se modelizó basándose en modelos de regreNefrologia 2012;32(5):647-54
11180_02
24/9/12
12:07
Página 649
sión curvilínea. La relación asumida fue de tipo potencia:
ln(y) = ln(b0) + (b1 ln(x)). Posteriormente, para el análisis
de la relación entre la variable principal de interés (FGF
23) y el resto de las variables explicativas, se construyó un
modelo lineal generalizado; las variables continuas que no
tenían relación lineal con la variable principal (fósforo,
1,25 OHD3 y FGe) se recodificaron con el objetivo de linealizar esta relación. Para todos los análisis se consideró estadísticamente significativo un valor de p inferior a 0,05.
Aplicamos el paquete estadístico SPSS versión 17 (SPSS,
Chicago, IL, EE. UU.).
originales
Tabla 1. Características de los pacientes
Pacientes (n = 251)
Edad (años)
Hombres (%)
65,7
Diabetes (%)
39,8
Síndrome metabólico (%)
57,8
Función renal
Creatinina (mg/dl)
1,99 (DE 2,34)
FGe (ml/min/1,73 m2)
59,5 (DE 31,8)
Cociente alb/creat (mg/g)
RESULTADOS
Estudiamos a 251 pacientes distribuidos entre los estadios 1 al 5 de ERC. Sus características demográficas,
clínico-analíticas, su adscripción a una patología renal
concreta y el tratamiento de las alteraciones del metabolismo fosfocálcico en curso se describen en la tabla 1. En
una muestra de 26 individuos sanos obtenemos valores de
referencia de FGF 23.
27 (7-211)a
Patología basal
225 (89,6%)b
42 (16,7%)
Enfermedad tubulointersticial
27 (10,8%)
Nefropatía glomerular
7 (2,8%)
Poliquistosis renal
6 (2,4%)
Nefropatía isquémica
6 (2,4%)
Otras
14 (5,6%)
Datos laboratorio
En la tabla 2 se reflejan los resultados de los diversos parámetros del metabolismo fosfocálcico en los distintos estadios
de ERC.
Los niveles de FGF 23 aumentan progresivamente (figura1),
alcanzando una diferencia significativa en el estadio 4 en relación con el estadio 1. Los niveles de FGF 23 en nuestra población de referencia son consistentemente más bajos.
62,7 (DE 11,59)
Fósforo (mg/dl)
3,55 (DE 0,82)
25 OHD3 (ng/ml)
12,75 (DE 7,74)
1,25 OHD3 (ng/ml)
PTHi (pg/ml)
FGF 23 (ng/ml)
22,9 (DE 15,1)
90,50 (DE 85,97)
106,60 (DE 214,90)
Medicación
La PTHi muestra un comportamiento similar al FGF 23, aumentando progresivamente hasta alcanzar una diferencia significativa en el estadio 4.
Paricalcitol
30 (12%)
Calcitriol
2 (0,8%)
Quelantes de fósforo metálicos
8 (3,1%)
Quelantes de fósforo cálcicos
10 (4%)
Cociente albúmina/creatinina: valores de los percentiles 25 y 75.
1,25 OHD3: 1,25 dihidroxivitamina D; 25 OHD3: 25 hidroxivitamina
D; DE: desviación estándar; FGe: filtrado glomerular estimado;
FGF 23: factor de crecimiento fibrobástico 23;
PTHi: paratohormona intacta.
b
Muchos de estos pacientes cumplirían criterios de
nefroangiosclerosis.
a
Los niveles de 1,25 OHD3 descienden en todo momento,
pero, lastrados por una amplia variabilidad, no alcanzan significación estadística hasta el estadio 4.
No encontramos variaciones en los niveles de Ca ni de
25 OHD 3 a lo largo de todo el espectro de disfunción renal.
Los primeros son normales y los segundos consistentemente
bajos en todo momento.
Los niveles de P no se modifican hasta el estadio 4, donde
han aumentado en relación con el estadio 1.
Los niveles de FGF 23 se correlacionan positivamente con
los de P (figura 2) y PTHi (figura 3), y negativamente con los
niveles de filtrado glomerular (FG) (figura 4) y de 1,25 vit D3
(figura 5).
En el análisis multivariado el P, la PTHi y el FG explican
de una manera independiente hasta el 55% de la variabilidad de los niveles de FGF 23 (tabla3).
Nefrologia 2012;32(5):647-54
Pocos son los pacientes con medicación activa (quelantes del
P y derivados de la vitamina D); se concentran en el estadio
5 (tabla 1) y su exclusión no cambia los resultados.
DISCUSIÓN
El FGF 23 se ha descrito como un marcador independiente
de progresión de insuficiencia renal crónica, también en los
pacientes diabéticos7. Se relaciona de forma sólida con definidos elementos de riesgo cardiovascular, como la hipertro649
24/9/12
12:07
Página 650
originales
Tabla 2. Resultados según filtrado glomerular por CKD-EPI
Estadio 1
Estadio 2
Estadio 3
Estadio 4
Estadio 5A
Estadio 5B
n = 53
n = 82
n = 61
n = 31
n=7
n = 17
Fósforo (mg/dl)
3,34 ± 0,42
3,34 ± 0,50
3,41 ± 0,46
3,70 ± 0,70
4,20 ± 0,75
5,13 ± 1,84b
PTHi (pg/ml)
47,72 ± 9,39
52,35 ± 30,27
80,41 ± 51,45
172,1 ± 82,5b
194,9 ± 109,6b 249,1 ± 153,1b
FGF 23
31,32 ± 12,46
42,38 ± 16,26
60,46 ± 27,43
110,61 ± 92,4b
367,32 ± 386b
702 ± 436,4b
25 OHD3 (ng/ml)
11,05 ± 5,74
13,32 ± 6,5
13,29 ± 6,92
14,03 ± 13,03
14,08 ± 11,85
10,56 ± 6,53
1,25 OHD3 (pg/ml)
33,5 ± 13,90
26,24 ± 11,29
22,82 ± 13,60
11,69 ± 10,55
10,75 ± 16,22
5,68 ± 1,47b
a
a
Filtrado glomerular estimado según CKD-EPI (ml/min/1,73 m2): estadio 1 > 90; estadio 2 = 60-89; estadio 3 = 30-59; estadio 4 = 15-29;
estadio = 5A < 15; estadio 5B < 10 (TRS). Significación estadística en relación con el estadio 1: a p < 0,01; b p < 0,001.
1,25 OHD3: 1,25 dihidroxivitamina D; 25 OHD3: 25 hidroxivitamina D; FGF 23: factor de crecimiento fibrobástico 23; PTHi:
paratohormona intacta.
fia ventricular izquierda, la carga aterosclerótica y la disfunción vascular8. Presenta valores elevados según el grado de
lesión coronaria y disfunción miocárdica9. En población incidente y prevalente en hemodiálisis10 expresa riesgo de morbimortalidad general, independiente de cualquier otra valoración del metabolismo fosfocálcico. En un amplio y reciente
estudio, el FGF 23 se ha mostrado como un potente predictor
de mortalidad en la ERC11.
1200
b
1000
FGF 23 (ng/l)
11180_02
800
b
600
400
a
200
0
Estadio 1 Estadio 2
Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5A Estadio 5B
Estadio ERC
Figura 1. Niveles de factor de crecimiento fibroblástico 23
según estadio de enfermedad renal crónica.
Incremento en los niveles de FGF 23 con la progresión de la
enfermedad renal. Filtrado glomerular estimado según CKD-EPI
(ml/min/1,73 m2): estadio1 > 90; estadio 2 = 60-89; estadio 3
= 30-59; estadio 4 = 15-29; estadio 5A < 15; estadio 5B < 10
(TRS). Significación estadística en relación con el estadio 1:
a
p < 0,01; b p < 0,001.
ERC: enfermedad renal crónica; FGF 23: factor de crecimiento
fibroblástico 23.
650
De acuerdo con la literatura, los niveles de FGF 23 se incrementan progresivamente a lo largo de todo el espectro de la
ERC, hasta multiplicar por 20 sus cifras en los pacientes sometidos a tratamiento sustitutivo. En el estudio más extenso
publicado hasta el momento, 3879 pacientes en estadios de
ERC entre el 2 y el 4, el FGF 23 alcanza un incremento significativo a partir de descensos del FG de 57,8 ml/min/1,73 m2
comparando con cifras de su población control12. Cuando el
comparador es el estadio 1 de ERC, las diferencias se hacen
significativas a partir del estadio 413, como en nuestro caso, o
del estadio 314. En otros estudios se han encontrado incrementos valorables en estadios más precoces de ERC15. En estas
fases ya existe una masa nefronal disminuida y las cifras elevadas de FGF 23 posibilitan una necesaria excreción urinaria
incrementada de P16. En todo caso, la precocidad de estos incrementos hay que integrarla no sólo con la carga de P, sino
también con las complejas relaciones entre el FGF 23 y la
proteína klotho. Si la insuficiencia renal crónica es un estado
de deficiente expresión de klotho, definirá una resistencia relativa a la acción del FGF 23, que incrementará necesariamente sus valores17, aunque, en sentido opuesto, se ha descrito que elevados niveles de FGF 23 modulan a la baja la
expresión de klotho18.
Tal y como se cita en la literatura, encontramos unos aumentos de PTHi en apariencia paralelos a los de FGF 2319. Se han
publicado evidencias experimentales que sitúan los incrementos de PTHi posteriores en el tiempo a los de FGF 23, refrendadas con datos clínicos más recientes20. En todo caso, en
la patogenia del hiperparatiroidismo secundario el FGF 23
juega un importante papel junto con las alteraciones del sensor de Ca y del receptor de la vitamina D. El FGF 23 habilitado por klotho inhibe la síntesis de PTH. De forma similar a
lo que ocurre en el riñón, las paratiroides del paciente con insuficiencia renal expresan menos klotho, de forma que el hiperparatiroidismo secundario puede considerarse un estado
de resistencia relativa al FGF 2321. Sabemos que son necesarios ciertos niveles de PTH para la acción del FGF 23 en el
Nefrologia 2012;32(5):647-54
25/9/12
10:57
Página 651
1200
1000
FGF 23 (ng/l)
800
600
400
200
0
2
4
6
Fósforo (mg/dl)
8
10
Figura 2. Correlación entre los niveles séricos de factor de
crecimiento fibroblástico 23 y los niveles séricos de fósforo.
r = 0,320; p < 0,001.
FGF 23: factor de crecimiento fibroblástico 23.
originales
PTH. Según nuestros datos, no parece probable que los descensos del 1,25 OHD3 se expliquen por los descensos de su
sustrato, el 25 OHD3, al ser estos últimos muy anteriores y
generalizados en todo el espectro de la ERC. Si bien la literatura recoge series sin correlación de niveles de las dos formas de vitamina D25, también encontraremos lo contrario26.
Se ha sugerido que la toxicidad del FGF 23 podría estar mediada parcialmente por los déficits27 de 25 y/o 1,25 vit D3. En
nuestra serie, los niveles de 25 vit D3 son bajos en todo momento, sin presentar, como en la amplia serie de Craver28, un
descenso progresivo. Hemos realizado simultáneamente las
determinaciones de 25 vit D3 con un único kit en muestras de
seroteca. Si bien no podemos descartar que nuestros valores
sean inapropiadamente bajos, sí podemos afirmar con rotundidad que no descienden con el avance de la insuficiencia renal. Una razón que apuntamos es el hecho de tener un porcentaje más alto de diabéticos en los primeros estadios de
insuficiencia renal (en los grupos con un FG > 60
ml/min/1,73 m2 el porcentaje de diabéticos es del 57,4%; entre 30-60 ml/min/1,73 m2 es del 29,6%, y con FG < 30
ml/min/1,73 m2 es del 13%), pacientes estos en los que se ha
reconocido una particular propensión29 al déficit de 25 vit D3.
hueso y en el riñón22. También conocemos que valores elevados de FGF 23 pueden favorecer la refractariedad al tratamiento del hiperparatiroidismo secundario23.
El incremento tardío de la fosfatemia ha sido reconocido
de forma universal 30, y así lo han corroborado nuestros
datos.
Los descensos progresivos de 1,25 OHD3, como los que hemos observado, han sido descritos ampliamente24. El efecto
inhibitorio del FGF 23 sobre la α-1 hidroxilasa parece predominar sobre el estimulatorio ejercido por el incremento de
Si bien en el análisis univariado los aumentos de FGF 23 van
paralelos a los descensos de 1,25 vit D3 (r = –0,40, p < 0,001),
en el análisis multivariado los niveles del primero no tienen
un condicionante independiente en los niveles del segundo.
1200
1000
1000
800
FGF 23 (ng/l)
1200
FGF 23 (ng/l)
11180_02
800
600
600
400
400
200
200
0
0
0
0
100
200
300
400
Paratohormona intacta (pg/ml)
500
600
crecimiento fibroblástico 23 y paratohormona intacta.
r = 0,548; p < 0,001.
Nefrologia 2012;32(5):647-54
25
50
75
100
125
Filtrado glomerular estimado (ml/min/1,73 m2)
Figura 4. Correlación entre entre los niveles séricos de
factor de crecimiento fibroblástico 23 y los niveles séricos
de filtrado glomerular estimado según CKD-EPI.
Variabilidad explicada por el modelo, R2 = 0,733; p < 0,001.
651
24/9/12
12:08
Página 652
originales
te el aumento en la expresión de klotho causado por la administración33 de 1,25 vit D3. Esta expresión podría incrementarse también con el bloqueo en la acción o en la síntesis de angiotensina II34. En todo caso, el uso simultáneo de
quelantes, al dificultar la absorción intestinal de P, podría
disminuir los incrementos de FGF 2335. Se han publicado
datos muy favorables con sevelamer36 y recientemente con
lantano37. También la combinación de cinacalcet con dosis
bajas de vitamina D se ha mostrado especialmente favorable en modular los incrementos de FGF 2338. Todavía por
llegar, los análogos de larga duración de la PTH podrían,
al disminuir la expresión de los trasportadores de P renales
(NPT2a/NPT2c), prevenir los incrementos de FGF 2339.
600
500
400
FGF 23 (ng/l)
11180_02
300
200
100
En nuestro trabajo, no creemos que altere en absoluto la validez de nuestros datos el peso de los pocos pacientes tratados con quelantes y/o vitamina D, especialmente concentrados en diálisis.
0
0
20
40
1,25 OHD3 (ng/ml)
60
crecimiento fibroblástico 23 y los niveles séricos de 1,25 OHD3.
Variabilidad explicada por el modelo.
R2 = 0,325; p < 0,001.
1,25 OHD3: 1,25 hidroxivitamina D; FGF 23: factor de
crecimiento fibroblástico 23.
A los datos previos sobre el metabolismo fosfocálcico en la
progresión de la ERC se han de añadir los propios del FGF
23. En conjunto, la tradicional hipótesis trade off que señala
a la hipocalcemia y a la carga de P como los primeros motores de la disminución del 1,25 vit D3 y del aumento de la
PTHi ha sido modificada con la llegada del FGF 23, que pugna por ser el primer actor que sale a escena40.
La literatura recoge múltiples conexiones fisiológicas y fisiopatológicas entre las dos sustancias, algunas de ellas directas y otras integradas con otros determinantes. Recordemos que la 1,25 OHD3 estimula la síntesis de FGF 23 por
el osteocito31, imagen especular y cierre del círculo de retrocontrol del FGF 23 que inhibe la síntesis de 1,25 OHD3
por el riñón. En todo caso, el tratamiento del hiperparatiroidismo con calcitriol y posiblemente con sus análogos, a
pesar de incrementar los niveles de FGF 2332, no deja, aunque pueda parecer paradójico, de mejorar el perfil de morbimortalidad de los pacientes tratados. Quizá sea importan-
En los próximos años las guías, con mucha probabilidad, definirán un momento de inicio de tratamiento con quelantes
del P muy anterior a la aparición de hiperfosfatemia, según
los valores de FGF 23 o del incremento en la excreción urinaria de P41. El tratamiento de las alteraciones del metabolismo fosfocálcico en la insuficiencia renal va mucho más allá
de la salud ósea y condiciona directamente la mejoría del perfil de morbimortalidad cardiovascular42.
Reconocemos como limitación más importante de nuestro estudio la falta de datos referida a la excreción urinaria de P.
Tabla 3. Factores asociados con el factor de crecimiento fibroblástico 23. Análisis multivariante
Variable independiente
β-coeficiente
IC 95%
t
P
R2
115,941
86,98-144,90
7,88
0,001
0,52
0,83
0,51-1,16
5,10
0,001
-0,18
0-1,36
-0,22
0,820
Filtrado glomerular (ml/min/1,73m )
-0,99
-1,86- –0,13
-2,25
0,025
Edad (años)
1,930
0,94-2,92
3,83
0,001
Fósforo (mg/dl)
PTHi (pg/ml)
1,25 OHD3 (ng/ml)
2
Filtrado glomerular estimado según CKD-EPI (ml/min/1,73 m2): estadio 2 = 60-89; estadio 3 = 30-59; estadio 4 = 15-29; estadio
5A < 15; estadio 5B < 10 (TRS).
Significación estadística: ª p < 0,01; b p < 0,001.
1,25 OHD3: 1,25 hidroxivitamina D; IC: intervalo de confianza; PTHi: paratohormona intacta.
652
Nefrologia 2012;32(5):647-54
11180_02
24/9/12
12:08
Página 653
En conclusión, los cambios de paradigma aportados por
el conocimiento del papel fisiológico y fisiopatológico del
FGF 23, incrementado y activo desde estadios muy tempranos de ERC, posiblemente nos obligarán a adoptar
nuevas actitudes y tratamientos más precoces, todo ello
en un intento de frenar el ritmo de progresión de la insuficiencia renal y minimizar su impacto como factor de
riesgo cardiovascular.
Agradecimientos
Agradecemos a nuestras becarias Àngels López y Mirta Solà su
colaboración.
1. Wolf M. Forging forward with 10 burning questions on FGF 23 in
kidney disease. J Am Soc Nephrol 2010;21:1427-35.
2. Jüppner H. Phosphate and FGF-23. Kidney Int Suppl
2011;(121):S24-7.
3. Bernheim J, Benchetrit S. The potential roles of FGF 23 and Klotho
in the prognosis of renal and cardiovascular diseases. Nephrol Dial
Transplant 2011;26:2433-8.
4. Vervloet MG, Larsson TE. Fibroblast growth factor-23 and klotho in
chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2011;1:130-5.
5. Levey AS. A new equation to estimate glomerular filtration rate.
CKD-EPI (Chronic Kidney Disease EPidemiology collaboration). Ann
Intern Med 2009;150:604-12.
6. Levey AS, Coresh J. NKF: K/DOQI Clinical Practice. Guidelines for
chronic kidney disease: Evaluation, classification and stratification.
Am J Kidney Dis 2002;39 suppl 1:S1-266.
7. Titan SM, Zatz R, Graciolli FG, dos Reis LM, Barros RT, Jorgetti V, et
al. FGFGF 23 as a predictor of renal outcome in diabetic
nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:241-7.
8. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Demirkaya E, et
al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4
chronic kidney disease. Kidney Int 2010;78:679-85.
9. Ford ML, Smith ER, Tomlinson LA, Chatterjee PK, Rajkumar C, Holt
SG. FGF 23 and osteoprotegerin are independently associated with
myocardial damage in chronic kidney disease stages 3 and 4.
Another link between chronic kidney disease-mineral bone disorder
and heart. Nephrol Dial Transplant 2012;27:727-33.
10. Gutiérrez OM, Manstadt M, Isakova Y, Rauh-Hain JA, Tamez H, Shah
A, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients
undergoing haemodialysis. N Engl J Med 2008;359:584-92.
11. Isakowa T, Xie H, Yang W, Xie D, Anderson AH, Scialla J, et al.
Fibroblast growth factor 23 and risk mortality and end-stage renal
Nefrologia 2012;32(5):647-54
originales
disease in patients with chronic kidney disease. JAMA
2011;305:2432-9.
12. Isakova T, Wahl P, Vargas GS, Gutiérrez OM, Scialla J, Xie H, et al.
Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid
hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int
2011;79:1370-8.
13. Westerberg PA, Linde T, Wikström B, Ljunggren O, Stridsberg M,
Larsson TE. Regulation of fibroblast growth factor 23 in chronic
kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007;22:3202-7.
14. Van Husen M, Fischer AK, Lehnhardt A, Klaassen I, Möller K,
Müller-Wiefel DE, et al. Fibroblast growth factor 23 and bone
metabolism in children with chronic kidney disease. Kidney Int
2010;78:200-6.
15. Ix JH, Shipak MG, Wassel CL, Whooley MA. Fibroblast growth
factor 23 and early decrements in kidney function: The Heart and
Soul Study. Nephrol Dial Transplant 2010;25:993-7.
16. Bergwitz C, Jüppner H. Regulation of phosphate homeostasis by
PTH, vitamin D, and FGF 23. Annu Rev Med 2010;61:91-104.
17. Kuro-O M. Phosphate and Klotho. Kidney Int Suppl
2011;(121):S20-3.
18. Marsell R, Krajisnik T, Göransson H, Ohlsson C, Ljunggren O,
Larsson TE, et al. Gene expression analysis of kidneys from
transgenic mice expressing fibroblast growth factor 23. Nephrol
19. Zehnder D, Landray MJ, Wheeler DC, Fraser W, Blackwell L,
Nuttall S, et al. Cross-sectional analysis of abnormalities of
mineral homeostasis, vitamin D and parathyroid hormone in
a cohort pre-dialysis patients. The Chronic Renal Impairment
in Birmingham (CRIB) Study. Nephron Clin Pract
2007;107:c109-16.
20. Rodriguez M, Felsenfeld AJ. PTH, FGF 23 and early CKD. Nephrol
21. Galitzer H, Ben-Dov IZ, Silver J, Naveh-Many T. Parathyroid cell
resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary
hyperparathyroidism of chronic kidney disease. Kidney Int
2010;77:211-8.
22. López I, Rodríguez-Ortiz MC, Almadén Y Guerrero F, de Oca AM,
Pineda C, et al. Direct and indirect effects of parathyroid hormone
on circulating levels of fibroblast growth factor. Kidney
International 2011;80:475-82.
23. Nakanishi S, Kazama JJ, Nii-Kono T, Omori K, Yamashita T,
Fukumoto S, et al. Serum fibroblast growth factor 23 levels predict
the future refractory hyperpathyroidism in dialysis patients. Kidney
Int 2005;67:1171-8.
24. Gutiérrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et
al. Fibroblast growth factor 23 mitigates hyperphosphatemia but
accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc
Nephrol 2005;16:2205-15.
25. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, et
al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium and
phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the
Study to Evaluate Early Kidney disease (SEEK). Kidney Int
2007;71:31-8.
26. Evenepoel P, Meijers B, Viane L, Bammens B, Claes K, Kuypers D, et
al. Fibroblast growth factor-23 in early chronic kidney disease:
additional support in favour of a phosphate centric paradigm for
653
11180_02
24/9/12
12:08
Página 654
originales
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc
Nephrol 2010;5:1268-76.
Prie D, Friedlander G. Reciprocal control of 1,25–dyhydroxyvitamin
D and FGF 23 formatin involving the FGF 23/Klotho system. Clin J
Craver L, Marco MT, Martínez IC, Rue M, Borràs M, Martín ML, et
al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5--achievement of K/DOQUI targets ranges. Nephrol
Kayaniyil SH, Retnakaran R, Harris SB, Vieth R, Knight JA, Gerstein
HC. Prospective associations of vitamin D with ‚-cell function and
glycemia: the PROspective Metabolism and ISlet cell Evaluation
(PROMISE) cohort study. Diabetes 2011;60:2947-53.
Ketteler M, Petermann AT. Phosphate and FGF23 in earlyCKD: on
how to tackle an invisible foe. Nephrol Dial Transplant
2011;26:2430-2.
Barthel TK, Mathern OR, Whitfield GK, Haussler CA, Hopper HA
4th, Hsieh JC. 1,25 dihydroxyvitamin D3/VDR-mediated induction
of FGF 23 as well as transcriptional control of other bone anabolic
and catabolic genes that orchestrate the regulation of phosphate
and calcium mineral metabolism. J Steroid Biochem Mol Biol
2007;103:381-88.
Wesseling-Perry K, Pereira RC, Sahney S, Gales B, Wang HJ,
Elashoff R, et al. Calcitriol and doxercalciferol are equivalent in
controlling bone turnover, suppressing parathyroid hormone, and
increasing fibroblast growth factor 23 in secondary
hyperparathyroidism. Kidney Int 2011;79:112-9.
Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y. Klotho
a gene related to a syndrome resembling human premature aging,
functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine
system. Mol Endocrinol 2003;17:2393-403.
34. Yoon HE, Ghee JY, Piao S, Song JH, Han DH, Kim S. Angiotensin II
blockade up regulates the expression of klotho the anti-ageing
gene in a experimental model of chronic cyclosporine nephropathy.
35. Martin KJ, González EA. Prevention and control of phosphate
Retention/Hyperphosphatemia in CKD:MBD: what is normal, when
to start, and how to treat. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:440-6.
36. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, Dos Reis LM, Draibe SA, Cuppari L, et
al. Early control of PTH and FGF 23 in normophosphatemiv CKD patients: a
new target in CKD-MBD. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:286-91.
37. Gonzalez-Parra E, Gonzalez-Casasus ML, Galán A, Martinez-Calero
A, Navas V, Rodriguez M, et al. Lanthanum carbonate reduces FGF
23 in chronic kidney disease stage 3 patients. Nephrol Dial
Transplant 2011;26:2567-71.
38. Wetmore JB, Liu S, Krebill R, Menard R, Quarles LD. Effects of
cinacalcet and concurrent low dose vitamin D on FGF 23 levels in
ESRD (ACHIEVE Study). Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:110-6.
39. Nagai S, Okazaki M, Segawa H, Bergwitz C, Dean T, Potts JT Jr, et
al. Acute down-regulation of sodium-dependent phosphate
transporter NPT2a involves
predominantly the cAMP/PKA
pathaway as revealed by signaling-selective parathyroid hormone
analogs. J Biol Chem 2011;286:1618-26.
40. Gutiérrez OM. Fibroblast growth factor 23 and disordered vitamin
D metabolism in chronic kidney disease : updating the “trade off”
hypothesis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1710-6.
41. Isakova T, Gutiérrez OM, Wolf M. Blueprint for randomized trials
targeting phosphorus metabolism in chronic kidney disease. Kidney
Inter 2009;76:705-16.
42. Block GA. Therapeutic interventions for chronic kidney diseasemineral and bone disorders: focus on mortality. Curr Opin Nephrol
Hypertens 2011;20:376-81.
Enviado a Revisar: 7 Oct. 2011 | Aceptado el: 19 May. 2012
654
Nefrologia 2012;32(5):647-54
11500
24/9/12
10:31
Página 655
originales breves
Hipercalcemia como efecto secundario
de los quelantes de potasio
David Arroyo, Nayara Panizo, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea,
Úrsula Verdalles, José Luño
Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Nefrologia 2012;32(5):655-8
RESUMEN
La hipercalcemia es un efecto adverso potencial de las resinas cálcicas de intercambio iónico, de uso frecuente en el
tratamiento y la prevención de la hiperpotasemia en la enfermedad renal crónica (ERC). Describimos una serie de siete pacientes con ERC moderada de la consulta de Nefrología Clínica (filtrado glomerular medio estimado por
CKD-EPI: 41,29 ± 10,83 ml/min/1,73 m2), que presentan hipercalcemia leve en relación con el tratamiento con poliestireno sulfonato cálcico. El calcio sérico se elevó de media
0,91 ± 0,46 mg/dl, con un descenso paralelo de los niveles
de hormona paratiroidea intacta (iPTH) de 49,29 ± 52,24
ng/dl de media. Tras la retirada o la reducción de la dosis,
se objetivó una recuperación de las cifras de calcio e iPTH
séricos. Los quelantes cálcicos de potasio se deben incluir
en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia en pacientes con ERC no avanzada.
Palabras clave: Resinas de intercambio iónico. Hipercalcemia.
Hiperpotasemia. Poliestireno sulfonato cálcico.
Hypercalcemia as a side effect of potassium binding
agents
ABSTRACT
Hypercalcemia is a potential adverse effect of calcium-containing ion exchange resins, often used in the treatment and
prevention of hyperkalemia in chronic kidney disease (CKD).
We describe a series of seven outpatients with moderate CKD
(mean glomerular filtration rate estimated with the CKD-EPI
formula 41.29±10.83mL/min/1.73m2), presenting mild hypercalcemia in relation to the treatment with calcium polystyrene sulfonate. Serum calcium increased a mean of
0.91±0.46mg/dL, with a mean concomitant decrease of serum
intact parathormone (iPTH) of 52.24±49.29ng/dL. After treatment withdrawal or dose reduction, we observed a recovery
of serum calcium and iPTH values. Treatment with calcic
potassium binders should be included in the differential diagnosis of hypercalcemia in patients with moderate CKD.
Keywords: Ion exchange resins. Hypercalcemia. Hyperpotassemia. Polystyrene sulfonate calcium.
INTRODUCCIÓN
La hiperpotasemia es una de las alteraciones electrolíticas
más frecuentes en el paciente con enfermedad renal crónica
(ERC). Se ha estimado que afecta al 2,5% de los pacientes
mayores de 65 años con ERC1 y que aparece de forma sintomática con una prevalencia del 1,5% en la población hospitalizada2. La causa principal de la hiperpotasemia en la
ERC es la disminución del filtrado glomerular, pero a menudo existen otros factores contribuyentes, como la utilización
Correspondencia: David Arroyo
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Doctor Esquerdo, 46. 28007 Madrid.
[email protected]
de fármacos hiperkalemiantes (bloqueantes del sistema reninaangiotensina-aldosterona, antiinflamatorios no esteroideos,
etc.). Además, algunas causas de ERC, como la nefropatía
diabética o la nefropatía tubulointersticial, pueden asociar un
hipoaldosteronismo hiporreninémico que favorece la aparición de hiperpotasemia con filtrado glomerular moderadamente disminuido3.
La hiperpotasemia severa es una condición proarritmogénica, pudiendo producir bradicardia, fibrilación ventricular y finalmente la muerte4,5. Por ello debemos utilizar diversos métodos para su control. La dieta pobre en potasio es una de las
primeras medidas a implementar, explicándole al paciente la
necesidad de moderar el consumo de frutas y vegetales cru655
11500
24/9/12
10:31
Página 656
originales breves
dos, chocolate o frutos secos, y recomendando la doble cocción de verduras y legumbres.
Cuando persiste la tendencia a la hiperpotasemia, está indicado el uso de resinas orales de intercambio iónico, que actúan
como «quelantes» de potasio6. El más utilizado en nuestro entorno es el poliestireno sulfonato cálcico (PSC), si bien existen otros como el poliestireno sulfonato sódico7.
Los efectos adversos más comunes del PSC son la hipopotasemia en pacientes buenos cumplidores con la dieta restrictiva, y el estreñimiento severo, que en ocasiones puede generar oclusiones intestinales8,9. El PSC debe su poder quelante a
su contenido en calcio, al intercambiar cada ión de calcio por
dos de potasio en el tracto gastrointestinal. Cierta cantidad de
este calcio puede ser absorbida. Este hecho no es un problema en los pacientes con estadios más avanzados de enfermedad renal, que presentan tendencia a la hipocalcemia. Sin embargo, en estadios más precoces se pueden elevar levemente
las cifras de calcio sérico y, concomitantemente, descender
los niveles séricos de hormona paratiroidea intacta (iPTH).
Resincalcio® y Sorbisterit® son los dos preparados de PSC
disponibles en España; sus fichas técnicas señalan la hipercalcemia como posible efecto adverso10. Las guías de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo del metabolismo óseo mineral mencionan la importancia de recordar el
contenido en calcio de las resinas de intercambio iónico11. Se
estima que un gramo de PSC contiene 2,1 mmol de calcio elemento12, por lo que un sobre de 15 gramos de Resincalcio®
aporta 31,7 mmol de calcio elemento. En un estudio mexicano, se hace una breve referencia al aumento en la absorción
de calcio con el uso de estos fármacos, que no es estadísticamente significativo13. No existen otros datos descritos en la
literatura referentes a este posible efecto adverso.
MATERIAL Y MÉTODOS
En 2011, se identificó un paciente con hipercalcemia leve en
la consulta externa del Servicio de Nefrología del Hospital
General Universitario Gregorio Marañón. Se descartaron
otras causas conocidas de hipercalcemia, incluyendo aportes
exógenos de calcio o vitamina D, y enfermedades concomitantes con afectación ósea. Se valoró la posibilidad de que la
hipercalcemia estuviera en relación con el tratamiento con resinas (Resincalcio®), por lo que se procedió a su retirada. Se
objetivó la corrección de la hipercalcemia y se comunicó el
hecho como evento adverso.
Posteriormente, se recogió durante un período de tres meses
a todos aquellos pacientes seguidos en nuestra consulta de
Nefrología Clínica (que excluye la ERC avanzada con filtrado glomerular inferior a 20 ml/min/1,73 m2), que presentaron
elevaciones de la calcemia sin causas secundarias atribuibles
diferentes a los aportes de quelantes de potasio. En dichos pacientes, se procedió a retirar o disminuir la dosis de PSC. Se
656
David Arroyo et al. Hipercalcemia por quelantes de potasio
recogieron los datos relativos a la función renal, la calcemia
y los niveles séricos de iPTH, previos a la introducción del
quelante, durante el tratamiento y tras su retirada.
Para la revisión bibliográfica, se realizó una búsqueda en la
base de datos Pubmed-Medline con los términos MeSH
(Medical Subject Heading) «polystyrene sulfonic acid» y
«calcium polystyrene sulfonate», tanto solos como en combinación con otros términos MeSH: «hyperkalemia», «hypercalcemia» y «chronic kidney disease».
RESULTADOS
Se encontraron siete pacientes que cumplían los criterios descritos. Se trata de 6 hombres y una mujer, con edades comprendidas entre los 50 y los 89 años (media: 66 años). Tres
pacientes (el 43%) son diabéticos; dos (28,5%) tienen nefropatía intersticial crónica; una (14,3%), lupus eritematoso sistémico, y otro, glomerulonefritis crónica. El filtrado glomerular medio estimado por CKD-EPI es de 41,29 ± 10,83
ml/min/1,73 m2. Cuatro pacientes se clasificaban en estadio
3A, dos en estadio 3B y uno en estadio 4 de la clasificación
K/DOQI. El 85% (6 pacientes) seguían tratamiento con bloqueantes del sistema renina-angiotensina para el control de la
hipertensión arterial o la proteinuria. El nivel de potasio sérico previo al tratamiento era de 5,9 ± 0,46 mmol/l. La dosis
media de Resincalcio® era de 8,93 ± 3,49 g/día.
El calcio sérico se elevó de media 0,91 ± 0,46 mg/dl sobre el
nivel basal. Asimismo, se observó un descenso paralelo de los
niveles de iPTH de 49,29 ± 52,24 ng/dl, equivalente a una
caída media del 38,83% sobre los niveles basales.
Se indicó la retirada o la reducción de la dosis de PSC. En el
seguimiento posterior, se objetivó un retorno de las cifras de
calcio e iPTH a valores similares a los basales en casi todos
los casos (figura 1, tabla 1).
Dado que este evento adverso no está claramente descrito en
la literatura, se comunicaron aquellos casos con hipercalcemia bioquímica franca al Centro de Farmacovigilancia de la
Comunidad de Madrid, a través del Programa de Notificación
Espontánea de Reacciones Adversas a Medicamentos («Tarjeta Amarilla»).
DISCUSIÓN
La hipercalcemia relacionada con el tratamiento con resinas
cálcicas de intercambio iónico no es frecuente en la práctica
clínica, probablemente porque los quelantes de potasio sólo
suelen utilizarse en los estadios avanzados de ERC. En estos
estadios coexiste la hiperpotasemia con tendencia a la hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario, y ambos efectos
se contrarrestan, pudiendo llegar a resultar beneficioso.
Nefrologia 2012;32(5):655-8
11500
24/9/12
10:31
Página 657
A
Calcio
(mg/dl)
hiporreninémico, como la diabetes o la nefritis intersticial
crónica. Si se añade la necesidad de prescribir varios fármacos hiperkalemiantes, como los betabloqueantes, o los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, a menudo a dosis plenas, no es raro ver pacientes con disfunción
renal leve o moderada e hiperpotasemia que requiere de medidas terapéuticas.
11
10,5
10
9,5
9
8,5
8
Antes del quelante
Con quelante
Tras la retirada
B
PTH
(ng/dl)
originales breves
En estas situaciones, los pacientes presentan valores séricos
normales de calcio. Por ello, se debe tener en cuenta este potencial efecto hipercalcemiante del PSC, y por ello debemos
incluirlo en los esquemas de diagnóstico diferencial. En
nuestra serie, todos los pacientes presentaban filtrado glomerular superior a 25 ml/min/1,73 m2, y en cuatro de los casos
se alcanzó hipercalcemia bioquímica. En uno de los casos,
esta hipercalcemia persistió porque se consideró imprescindible mantener el tratamiento con el PSC.
200
150
100
50
0
Antes del quelante
Con quelante
Tras la retirada
Figura 1. Evolución de los niveles séricos de calcio (A)
y hormona paratiroidea (B) antes de la prescripción de
poliestireno sulfonato cálcico, durante el tratamiento
y tras su retirada.
En azul, valores individuales de cada paciente. En rojo, valores
medios de cada variable.
PTH: hormona paratiroidea.
En ocasiones, encontramos pacientes con tendencia a la hiperpotasemia a pesar de tener estadios más precoces de disfunción renal. Esto se debe a la existencia de ciertas patologías que producen hiperpotasemia por hipoaldosteronismo
Concomitantemente con el ascenso de la calcemia, se observa un descenso inverso de la iPTH. En condiciones normales, con valores séricos de iPTH en rango o discretamente elevados, este efecto es anecdótico o incluso
beneficioso. Sin embargo, como se observa en la figura 1,
en dos casos los pacientes presentaban valores de iPTH inferiores a 20 ng/dl. En esta situación, una mayor inhibición de la paratiroides puede resultar un problema clínico.
Estas variaciones de la iPTH también son reversibles con
la retirada del PSC.
CONCLUSIONES
En pacientes con enfermedad renal crónica no avanzada,
el tratamiento de la hiperpotasemia con resinas cálcicas de
intercambio iónico (PSC) puede producir una hipercalcemia leve, que debe tenerse en cuenta de cara al diagnóstico diferencial.
Tabla 1. Medias de calcio y hormona paratiroidea séricos antes del tratamiento con Resincalcio®, con él y tras su retirada
Calcio (mg/dl)
PTH (ng/dl)
Previo al tratamiento
Con el tratamiento
Tras la retirada
9,49 ± 0,61
10,40 ± 0,47a
9,67 ± 0,57b
91,00 ± 73,25
41,71 ± 27,31a
63,14 ± 43,56
p < 0,05 respecto al valor previo al tratamiento; b p < 0,05 respecto al calcio con el tratamiento.
PTH: hormona paratiroidea.
a
Nefrologia 2012;32(5):655-8
657
11500
24/9/12
10:31
Página 658
originales breves
1. Drawz PE, Babineau DC, Rahman M. Metabolic complications in
elderly adults with chronic kidney disease. J Am Geriatr Soc
2012;60(2):310-5.
2. Paice B, Gray JM, McBride D, Donnelly T, Lawson DH.
Hyperkalaemia in patients in hospital. Br Med J (Clin Res Ed)
1983;286(6372):1189-92.
3. Alcázar Arroyo R. Alteraciones electrolíticas y del equilibrio ácidobase en la enfermedad renal crónica avanzada. Nefrologia 2008;28
Suppl 3:87-93.
4. El-Sherif N, Turitto G. Electrolyte disorders and arrhytmogenesis.
Cardiol J 2011;18(3):233-45.
5. De Sequera Ortiz P, Pérez García R, Alcázar Arroyo R, Albalate
Ramón M, Asegurado P, Ortega Gómez M, et al. Hiperpotasemia
en pacientes hospitalizados: ¿podemos evitarla? En: Resúmenes XLI
Congreso Nacional de la Sociedad Española de Nefrología. Sevilla;
Nefrología 2011;31 Suppl 2:167.
6. Sterns RH, Rojas M, Bernstein P, Chennupati S. Ion-exchange resins
for the treatment of hyperkalemia: are they safe and effective? J
Am Soc Nephrol 2010;21(5):733-5.
7. Chernin G, Gal-Oz A, Ben-Assa E, Schwartz IF, Weinstein T,
Schwartz D, et al. Secondary prevention of hyperkalemia with
sodium polystyrene sulfonate in cardiac and kidney patients on
renin-angiotensin-aldosterone system inhibition therapy. Clin Cardiol
2012;35(1):32-6.
8. Goutorbe P, Montcriol A, Lacroix G, Bordes J, Meaudre E, Souraud
JB. Intestinal necrosis associated with orally administered calcium
9.
10.
11.
12.
13.
polystyrene sulfonate without sorbitol. Ann Pharmacother 2011.
[Epub ahead of print].
Joo M, Bae WK, Kim NH, Han SR. Colonic mucosal necrosis
following administration of calcium polystryrene sulfonate
(Kalimate) in a uremic patient. J Korean Med Sci 2009;24(6):120711.
Vademecum.es. Ficha técnica de poliestireno sulfonato cálcico.
Available
at: http://www.vademecum.es/principios-activospoliestireno sulfonato calcico-v03ae01 m1 [Accessed: June 20,
2012].
Torregrosa JV, Bover J, Cannata Andía J, Lorenzo V, de
Francisco AL, Martínez I, et al. Recomendaciones de la
Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las
alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes
con enfermedad renal crónica (S.E.N.-M.M.). Nefrología
2011;31 Suppl 1:3-32.
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha
técnica de Sorbisterit®. Available at:http://www.aemps.gob.es/cima/
especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=69234&formato
=pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf [Accessed: June 20,
2012].
Lagunas-Muñoz J, Méndez-Durán A, Pérez-Grovás H, ArguetaVillamar V, Mejía-Saldívar M, Molina-Pérez A, et al. Eficacia y
seguridad del poliestireno sulfonato cálcico en hiperkalemia en
pacientes con enfermedad renal crónica. Arch Med Urg Mex
2010;2(1):12-6.
Enviado a Revisar: 1 May. 2012 | Aceptado el: 25 Jun. 2012
658
Nefrologia 2012;32(5):655-8
11426_02
24/9/12
10:33
Página 659
originales breves
Ponderación de resultados para la evaluación global
de centros de hemodiálisis
Eduardo Parra1, M. Dolores Arenas2, Manuel Alonso3, M. Fernanda Martínez4, Ángel Gamen1,
Sagrario Balda5, Pablo Rebollo6, Tomás Martínez7, Fernando Álvarez-Ude8; Gestión de la
Calidad de la Sociedad Española de Nefrología
Servicio de Nefrología. Hospital Reina Sofía de Tudela. Tudela, Navarra (España)
Servicio de Nefrología. Hospital Perpetuo Socorro. Alicante (España)
3
Servicio de Nefrología. Hospital Valle del Nalón. Langreo, Asturias (España)
4
Servicio de Nefrología. Hospital Casa de la Salud. Valencia (España)
5
Servicio de Nefrología. King's College Hospital. Londres (Reino Unido)
6
Servicio de Nefrología. BAP Health Outcomes Research. Gijón, Asturias (España)
7
Departamento de Bioestadística. Universidad de Zaragoza. Zaragoza (España)
8
Servicio de Nefrología. Hospital General de Segovia. Segovia (España)
1
2
Nefrologia 2012;32(5):659-63
RESUMEN
Antecedentes: En la actualidad, no disponemos de un
sistema de evaluación de centros de diálisis adecuado.
Objetivos: Construir una estructura de ponderación global
de resultados de hemodiálisis, aceptable por los diferentes
agentes y que permita la comparación de centros
mediante un indicador compuesto. Métodos: El Grupo de
Trabajo de Gestión de la Calidad de la Sociedad Española
de Nefrología (GT) estableció un conjunto de indicadores
preseleccionados. Se constituyó un Grupo Focal (GF),
independiente del GT, compuesto por nueve individuos;
tres pacientes, tres clínicos y tres gestores sanitarios, que
con una metodología reglada valoró dichos indicadores y
estableció los indicadores seleccionados. Posteriormente,
realizó una ponderación de los indicadores mediante tres
rondas de ponderación, separadas cada una de ellas por
dos períodos de debate, consistentes en la distribución de
100 puntos entre cada variable, de acuerdo con sus
valores personales y el debate sostenido. Resultados: Los
resultados clínicos incluyeron: dosis de hemodiálisis,
anemia, calcio y fósforo plasmático, tipo de acceso
vascular y días de hospitalización. El peso otorgado a cada
variable tras la tercera ponderación, expresado como la
media de todos los agentes, fue: resultados clínicos, 38,9;
mortalidad anual, 25,0; satisfacción con el centro, 12,2;
calidad de vida relacionada con salud, 15,6; y costes, 8,3
(total 100). Conclusiones: La estructura de ponderación
abarca resultados relevantes y globales e incluye la
Correspondencia: Eduardo Parra
Servicio de Nefrología. Hospital Reina Sofía de Tudela.
Carretera de Tarazona Km 3, 31500 Tudela, Navarra.
[email protected]
perspectiva de los agentes involucrados; todo ello puede
incrementar su aceptabilidad y difusión, así como
contribuir al análisis del valor producido por los centros y
a la mejorara de los resultados.
Palabras clave: Insuficiencia renal crónica terminal.
Hemodiálisis. Evaluación de resultados. Calidad asistencial.
Calidad de vida. Satisfacción de pacientes.
Outcomes weighting for comprehensive haemodialysis
centre assessment
ABSTRACT
Background: At present, there is no adequate system available for evaluating dialysis centres. Objectives: To construct an overall haemodialysis results weighting system,
acceptable to the different stakeholders involved which allows the comparison of centres using a compound marker.
Method: The Quality Management Work Group of the
Spanish Society of Nephrology (WG) established a set of
preselected indicators. A Focus Group, independent of the
WG, was established. It was made up of nine individuals:
three patients, three clinicians and three clinical managers,
who assessed these indicators using an approved methodology and established the selected indicators. Finally, the
indicators were weighted through three weighting stages,
each separated by two debate periods, which involved the
distribution of 100 points between each variable, according to the personal assessment and the debate sustained.
659
11426_02
24/9/12
10:33
Página 660
originales breves
Results: The clinical results included: haemodialysis doses,
anaemia, plasma calcium and phosphorus, type of vascular access, and hospitalisation days. The weighting given
to each variable following the third weighting process, expressed as an average of all the factors, was as follows:
clinical results 38.9; annual mortality 25.0; satisfaction with
the centre 12.2; health-related quality of life 15.6; and cost
8.3 (total 100). Conclusions: The weighting structure covers relevant and overall results and includes the opinion of
all stakeholders involved; all of which will increase its acceptability and widespread use and contribute to the
analysis of the value produced by the centres and the improvement of the results.
Keywords: End stage renal disease. Haemodialysis.
Outcome assessent. Quality of health care. Quality of Life.
Patient satisfaction.
INTRODUCCIÓN
En Europa hay más de 180.000 pacientes en hemodiálisis (HD)
recibiendo tratamiento en unos 4.000 centros1,2. Se ha objetivado una significativa variabilidad de los resultados del tratamiento entre centros en relación con una heterogénea calidad
de la atención recibida por los pacientes3-6. Por otra parte, los
costes de la HD en España oscilan entre 30.000 y 47.000 € por
paciente y año7,8. Sin embargo, a pesar de la gran importancia
social, sanitaria y económica que el tratamiento sustitutivo de
la función renal tiene, no disponemos en la actualidad de un
sistema de evaluación de centros de diálisis adecuado.
El Grupo de Trabajo de Gestión de la Calidad de la Sociedad
Española de Nefrología (GT) ha desarrollado este estudio
para evaluar los centros de HD. El objetivo es crear una estructura de ponderación de resultados de los centros de HD,
desde una perspectiva global que incluya: resultados clínicos,
mortalidad, calidad de vida relacionada con salud, satisfacción de los pacientes y costes, permitiendo la creación de un
indicador compuesto adecuado para establecer una comparación entre centros, y que sea aceptable para los principales
actores del tratamiento.
MÉTODOS
El presente trabajo forma parte del Estudio de Evaluación
Global de Centros de Hemodiálisis desarrollado por el GT,
cuyo objetivo final es la evaluación efectiva de los centros
mediante el análisis de su valor producido.
El GT estableció en primer lugar los requisitos necesarios que
debía cumplir el sistema de evaluación: sencillo, transparente, global, reproducible, aceptable, útil para la comparación
entre centros (benchmarking) y enfocado hacia su mejora.
660
Eduardo Parra et al. Evaluación de resultados de hemodiálisis
El GT, compuesto exclusivamente por clínicos y basándose
en sus estudios previos9,10, estableció un primer conjunto de
indicadores de resultado de HD que denominó indicadores
preseleccionados. Posteriormente, constituyó un Grupo Focal (GF) independiente del GT, integrado por nueve individuos que representaban a los principales agentes del proceso;
tres pacientes, tres clínicos y tres gestores sanitarios.
Se definieron los requisitos de los integrantes del GF; los
pacientes debían haber permanecido al menos tres años en
HD y coordinado una organización de enfermos renales;
los clínicos debían ser de reconocido prestigio y amplia
experiencia, dos de ellos nefrólogos y uno internista; para
los gestores se definieron sendos perfiles: dirección económica, dirección médica e investigador en servicios de
salud.
Para realizar el trabajo del GF se estableció una metodología reglada que se desarrollaba en fases sucesivas11,12. Una
vez que los integrantes del GF aceptaron su participación,
y sin que existiera contacto previo entre ellos, se les remitió vía correo electrónico un documento en el que se detallaba el propósito del estudio y los indicadores preseleccionados. Dos semanas después de recibir el documento se
reunieron todos los integrantes del GF para recibir la información verbal sobre el marco del estudio, sus objetivos y
los indicadores preseleccionados. A continuación, se estableció una discusión para valorar la incorporación, eliminación o modificación de alguno de los indicadores con el
objetivo de obtener los indicadores seleccionados. Posteriormente se procedió a la ponderación individual de los
indicadores seleccionados por medio de tres rondas de ponderación, separadas cada una de ellas por un período de debate y reflexión. Por tanto, se realizaron dos períodos de
discusión, entre la primera y la segunda, y la segunda y la
tercera rondas de ponderación individual. El proceso de
ponderación individual consistía en el reparto de cada
miembro del GF de 100 puntos entre todos los indicadores
seleccionados, de acuerdo con sus valores y opiniones personales, considerando el enriquecimiento producido durante los períodos de discusión. El debate en los períodos de
discusión se fomentó contrastando las diferentes ponderaciones entre individuos y agentes. La segunda ronda de
ponderación individual podría ser ya aprobada si existiera
unanimidad entre los integrantes del GF. En ausencia de
unanimidad tras la segunda ronda, se procedía a una tercera ronda de ponderación individual, cuyo resultado medio
sería aprobado. La reunión fue dirigida por un miembro del
GT, grabada íntegramente y evaluada a posteriori por dos
clínicos independientes.
Se establecieron los requisitos que debían cumplir los resultados clínicos: su utilización rutinaria en los centros de HD,
la presencia de recursos terapéuticos capaces de modificarlos
y su relación con la morbilidad y la mortalidad13-15. La ponderación de los resultados clínicos se realizó valorándolos conNefrologia 2012;32(5):659-63
11426_02
24/9/12
10:33
Página 661
juntamente, aunque se fomentó y documentó la realización
de comentarios particulares sobre ellos por parte de los agentes. Posteriormente, en el seno del GT, se consideraría la diferente importancia de cada indicador, siempre que ésta se
aprobase por unanimidad.
RESULTADOS
El conjunto de los indicadores preseleccionados fue establecido por el GT en noviembre de 2007 y se presenta en la tabla 1.
Durante el mes de diciembre de 2010, una vez que los integrantes del GF recibieron la documentación sobre las características del estudio y los indicadores preseleccionados, el grupo se
constituyó de acuerdo con los requisitos establecidos. Durante
la reunión del GF, en la fase de evaluación de los indicadores
preseleccionados, se solicitó añadir un nuevo indicador que
contemplase el número de días de hospitalización por paciente
y año. Dicho indicador surgió por iniciativa del grupo de clínicos y su incorporación fue aprobada por unanimidad. El GF
desarrolló la primera y la segunda ronda de ponderación individual de los indicadores seleccionados y, ante la ausencia de
unanimidad en la segunda, fue necesaria una tercera. La ausencia de unanimidad tras el segundo debate se produjo por la
constatación de diversos miembros del insuficiente peso de
la mortalidad. Las ponderaciones de las variables de las tres
rondas se muestran en la tabla 2. Los resultados de las ponderaciones, para simplificar, se presentan como la media de cada
uno de los tres agentes: pacientes, clínicos y gestores.
Durante el segundo período de discusión, a iniciativa del grupo
de pacientes, se argumentó sobre la mayor importancia de algunos indicadores clínicos sobre otros. Desde su perspectiva, el
originales breves
tipo de acceso vascular constituye una variable con especial relevancia debido a la mayor incomodidad y la disminución de la
calidad de vida con la que se asocia el catéter central respecto a
la fístula arteriovenosa. Los pacientes solicitaron que esta consideración fuese tenida en cuenta a la hora de ponderar los resultados clínicos. Por su parte, el grupo de clínicos secundó la propuesta al estimar el tipo de acceso vascular como el aspecto
crítico para obtener resultados adecuados en HD. La duración
total de la reunión fue de 210 minutos, separados en dos períodos que tuvieron lugar el mismo día.
En relación con las sucesivas rondas de ponderación, los resultados clínicos y la mortalidad anual tendieron a ganar importancia respecto a la inicial, mientras que los otros resultados presentaron la tendencia contraria. La tercera ponderación
recibió la aprobación unánime de todos los integrantes del GF.
Las variables ponderadas, presentadas como la media de todos los componentes del GF, fueron: para los resultados clínicos, 38,9; mortalidad anual, 25,0; satisfacción de los pacientes con el centro, 12,2; calidad de vida relacionada con salud,
15,6; y costes, 8,3 (total 100).
DISCUSIÓN
La evaluación de tecnologías sanitarias y la medicina basada
en la evidencia tienen como referente principal el beneficio
del paciente. Sin embargo, los indicadores que utilizan están
controlados por profesionales de la investigación, que no
consideran la opinión de los pacientes ni de otros agentes involucrados16. Esta circunstancia frecuentemente ocasiona la
indiferencia o el rechazo del sistema de evaluación por parte
de pacientes, clínicos y gestores. Incorporar la opinión de los
Tabla 1. Indicadores preseleccionados por el Grupo de Trabajo de Gestión de la Calidad
Indicadores preseleccionados
Resultados clínicos
Variables de resultado clínico por centro
Dosis de hemodiálisis
% de pacientes con Kt/v >
_ 1,4
Anemia
% de pacientes con hemoglobina entre 11-13 g/dl
Calcio plasmático
% de pacientes con calcio plasmático entre 8,4-9,5 mg/dl
Fósforo plasmático
% de pacientes con fósforo plasmático entre 2,7-5 mg/dl
Acceso vascular
% de pacientes con fístula autóloga
Hospitalización
Días de hospitalización por paciente y año (media + DS)
a
Mortalidad anual
% mortalidad anual por centro
Satisfacción pacientes
Encuesta de satisfacción de pacientes con el centro (media + DS)
Calidad de vida
Encuesta SF-36 (media + DS)
Costes
Coste anual por paciente y año
Indicador introducido posteriormente por el Grupo Focal, pero no incluido por el Grupo de Trabajo en la preselección de indicadores.
DS: desviación estándar; Kt/V: K (aclaramiento de urea del dializador); t: tiempo en diálisis; V: volumen de distribución de la urea;
SF: short form.
a
Nefrologia 2012;32(5):659-63
661
11426_02
24/9/12
10:33
Página 662
originales breves
Tabla 2. Ponderación de los indicadores seleccionados, realizada por pacientes, clínicos y gestores, en primera, segunda
y tercera ronda
Resultados
Primera ponderación
Segunda ponderación
Tercera ponderación
Pa
Cb
Gc
media
P
C
G
media
P
C
G
media
Resultados clínicos
31,7
31,7
40,0
34,4
40,0
40,0
38,3
39,4
40,0
40,0
36,7
38,9
Mortalidad anual
26,7
16,7
20,0
21,1
25,0
25,0
18,3
22,8
25,0
28,3
21,7
25,0
Satisfacción pacientes
16,7
18,3
10,0
15,0
11,7
11,7
14,0
12,4
11,7
11,7
13,3
12,2
Calidad de vida
16,7
21,7
20,0
19,4
15,0
16,7
17,7
16,4
15,0
15,0
16,7
15,6
Coste
8,3
11,7
10,0
10,0
8,3
6,7
11,7
8,9
8,3
5,0
11,7
8,3
Total
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
a
P: media de los tres pacientes; b C: media de los tres clínicos; c G: media de los tres gestores.
diferentes agentes, especialmente de los pacientes, e integrar
sus puntos de vista debería constituir un aspecto crítico de la
evaluación de resultados de cualquier proceso. La democratización de los sistemas de evaluación es un elemento esencial
para facilitar su aceptación y lograr resultados satisfactorios.
Los modelos de certificación y acreditación de centros de diálisis asumen el cumplimiento de ciertos requisitos y estándares sin considerar la opinión de los agentes afectados. Además, estos modelos resultan inadecuados para establecer
comparaciones entre diferentes centros. Por otra parte, el modelo propuesto por la Fundación Europea para la Gestión de
la Calidad (EFQM) otorga un valor desproporcionado a los
indicadores de proceso (que denomina agentes) en detrimento de las variables de resultado. Los indicadores de proceso
deben considerarse como una táctica al servicio del objetivo
principal, que está constituido por los resultados finales, y
son proporcionales al valor producido17.
Pensamos que la creación de un indicador compuesto puede
facilitar la comparación entre los diferentes centros (benchmarking) y ayudar a la evaluación efectiva del valor producido por cada uno de ellos. Un indicador de estas características
puede maximizar el estímulo para la mejora de los centros. El
modelo también permite la desagregación de los diferentes
componentes del indicador, evitando de esta manera la pérdida de información asociada a un indicador único. Cuando la
información se obtiene individualizadamente, también posibilita el ajuste de comorbilidades por centros. Por tanto, el modelo combinaría el estímulo producido por un indicador único
con la presencia de información desagregada, enfocada hacia
la mejora de los centros. El modelo es global, al considerar
todas las variables relevantes del proceso de HD. Asociando
una calificación automática, previamente acordada, a los resultados de cada centro, entendemos que el modelo también es
sencillo, así como capaz de proporcionar transparencia y reproductibilidad a la evaluación de los centros.
La metodología de GF se eligió porque constituye una forma
útil de obtener y procesar información basada en fuentes
662
complejas y cualitativas, llenas de detalles e interlocutores diferentes. La metodología requiere capacidad para integrar
puntos de vista, creencias y experiencias diversas, lo cual es
posible desde la perspectiva del GF. Para lograr el objetivo
de ponderar las diferentes variables, auténtico propósito del
estudio, no se consideró necesario un análisis de datos cuantitativo asistido por ordenador; no obstante, se utilizó una metodología reglada.
En relación con la evolución del proceso de ponderación individual, los resultados clínicos y la mortalidad anual fueron ganando progresiva importancia en las ponderaciones segunda y
tercera respecto a la primera, mientras que la satisfacción y la
calidad de vida fueron perdiéndola. Esta evolución podría sugerir una tendencia a otorgar más valor, a medida que se profundiza en la compresión de las variables, a aquellas que resultan más objetivas. Un aspecto muy destacable lo constituye el
hecho de que las ponderaciones iniciales, antes de la primera
discusión, no fueron radicalmente distintas entre los diversos
agentes, sino comparables, y con una diferencia máxima de
10 puntos sobre 100. Es más, los resultados de la segunda y la
tercera ponderación fueron similares en los tres grupos, lo cual
pone de relieve el consenso alcanzado a través de la discusión
y convergencia de opiniones tras el debate. Esta evolución sugiere que los puntos de vista de agentes heterogéneos no son
muy diferentes una vez que todos sus miembros comprenden
con profundidad el significado de los resultados y reflexionan
sobre ellos.
No obstante, el estudio presenta diversas limitaciones. Por
una parte, la representatividad de los grupos puede ser insuficiente para establecer la opinión de los agentes. Sin embargo, las diferencias de las ponderaciones finales intraagentes
(pacientes, clínicos y gestores) fueron pequeñas (los resultados no se presentan para simplificar). Hubo un máximo de
12 puntos en una variable, 10 en tres casos y menos de 10 en
el resto, lo que sugiere validez interna. Por otra parte, puesto
que todos los miembros del GF provenían de un mismo entorno cultural, los resultados pueden no ser extrapolables a
otros territorios en los que predominen valores diferentes.
Nefrologia 2012;32(5):659-63
11426_02
24/9/12
10:33
Página 663
originales breves
En resumen, la estructura de ponderación de resultados de
HD propuesta parece apropiada para la evaluación de los centros, ya que contempla los resultados relevantes desde una
perspectiva global y les otorga un peso acorde con los valores de los agentes involucrados en el proceso. Una evaluación
de estas características puede resultar más aceptable para pacientes, clínicos y gestores, así como albergar una mayor legitimidad para su efectiva implantación y difusión, al tiempo
que contribuye a estimar el valor producido por los centros y
a mejorar sus resultados.
ANEXO. Tabla que expresa la homogeneidad y contingencia entre las diferentes ponderaciones intraagentes; la tercera
incluye también los resultados para los tres agentes conjuntamente
Resultados
Primera ponderación
P
a
C
b
Segunda ponderación
Tercera ponderación
G
P
C
G
P
C
G
PCG
c
χ2 de Pearson (homogeneidad)
Valor
28,500 31,363
12,500d
10,012d
7,143d
7,212d
10,929d
2,017d
7,170d
4,180d
Significación (p)
0,000
0,000
0,130d
0,264d
0,521d
0,514d
0,206d
0,980d
0,518d
0,841d
Valor
0,295
0,308
0,200d
0,180d
0,158d
0,153d
0,187d
0,082d
0,153d
0,117d
Significación (p)
0,000
0,000
0,130
0,264
0,521
0,514
0,206
0,980
0,518
0,841d
Coeficiente de contingencia
d
d
d
d
d
d
d
a
P: pacientes; b C: clínicos; c G: gestores. Estadísticamente significativo p < 0,05; d resultados que indican homogeneidad en la valoración
realizada por los agentes.
1. European Commission, Eurostat, Total population. Available at:
http://epp.eurostat.ec.europa.eu/tgm/table.do?tab=table&language=en&pcode=tps00001&tableSelection=1&footnotes=yes&labeling=labels&plugin=1 [Accessed: July 5, 2012].
2. Kramer A, Stel V, Zoccali C, Heaf J, Ansell D, Grönhagen-Riska C, et
al; ERA-EDTA Registry. An update on renal replacement therapy in
Europe: ERA-EDTA Registry data from 1997 to 2006. Nephrol Dial
Transplant 2009;24:3557-66.
3. Reddan DN, Frankenfield DL, Klassen PS, Coladonato JA, Szczech L,
Johnson CA, et al. Regional variability in anaemia management and
haemoglobin in the US. Nephrol Dial Transplant 2003;18:147-52.
4. Fink JC, Zhan M, Blahut SA, Soucie M, McClellan WM. Measuring
the efficacy of a quality improvement program in dialysis adequacy
with changes in center effects. J Am Soc Nephrol 2002;13:2338-44.
5. Saudan P, Halabi G, Perneger T, Wasserfallen JB, Kossovsky M, Feldman H, et al. Variability in quality of care among dialysis units in
western Switzerland. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1854-63.
6. Hecking E, Bragg-Gresham JL, Rayner HC, Pisoni RL, Andreucci VE,
Combe C, et al. Haemodialysis prescription, adherence and nutritional indicators in five European countries: results from the Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2004;19:100-7.
7. Parra Moncasi E, Arenas Jiménez MD, Alonso M, Martínez MF, Gamen Pardo A, Rebollo P, et al.; Grupo de Gestión de la Calidad de
la Sociedad Española de Nefrología. Multicentre study of haemodialysis costs. Nefrologia 2011;31(3):299-307.
8. Villa G, Rodríguez-Carmona A, Fernández-Ortiz L, Cuervo J, Rebollo
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
P, Otero A, et al. Cost analysis of the Spanish renal replacement therapy programme. Nephrol Dial Transplant 2011;26(11):3709-14.
Alcázar JM, Arenas MD, Alvarez-Ude F, Virto R, Rubio E, Maduell F,
et al. Preliminary results of the Spanish Society of Nephrology multicenter study of quality performance measures: hemodialysis outcomes can be improved. Nefrologia 2008;28(6):597-606.
Parra E, Ramos R, Betriu A, Paniagua J, Belart M, Martínez T. Effect
of a quality improvement strategy on several haemodialysis outcomes. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2943-7.
Kitzinger J. Qualitative Research. Introducing focus groups. BMJ
1995;311:299-302.
Powell RA, Single HM. Focus groups. Int J Qual Health Care
1996;8:499-504.
Mainz J. Defining and classifying clinical indicators for quality improvement. Int J Qual Health Care 2003;15:523-30.
Rocco MV, Frankenfield DL, Hopson SD, McCellan WM. Relationship between clinical performance measures and outcomes among
patients receiving long-term hemodialysis. Ann Intern Med
2006;145:512-9.
Plantinga LC, Fink NE, Jaar BG, Sadler JH, Levin NW, Coresh J, et al.
Attainment of clinical performance targets and improvement in clinical outcomes and resource use in hemodialysis care: a prospective
cohort study. BMC Health Serv Res 2007;7:5.
Tomes N. Patient empowerment and the dilemmas of late-modern
medicalisation. Lancet 2007;369:698-700.
Porter ME. What is value in health care? N Engl J Med
2010;363(26):2477-81.
Enviado a Revisar:12 Mar. 2012 | Aceptado el: 25 Jun. 2012
Nefrologia 2012;32(5):659-63
663
11395_02
24/9/12
10:34
Página 664
originales breves
Importancia de la hemodiafiltración precoz
en el tratamiento de la acidosis láctica asociada
a la administración de metformina
Anna Baró-Serra1, Bernat Guasch-Aragay2, Nàdia Martín-Alemany2, Josep M. Sirvent1,
Martí Vallès-Prats2
1
2
Servicio de Medicina Intensiva (UCI). Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona
Nefrologia 2012;32(5):664-9
RESUMEN
La metformina es un fármaco muy utilizado en pacientes
con diabetes tipo 2. La acidosis láctica asociada a metformina (ALAM) en pacientes diabéticos es poco frecuente,
pero puede llegar a ser grave. De todas formas, la relación
entre metformina y acidosis láctica ha sido muy controvertida. Presentamos siete casos de pacientes con ALAM que llegaron a nuestro centro en un período de un año y que fueron tratados de forma precoz con hemofiltración. Existen
algunos factores de riesgo que parecen predisponer a esa
patología, como fracaso renal agudo, situaciones de hipoxemia y sepsis, insuficiencia cardíaca o respiratoria, historia previa de acidosis láctica, hepatopatía y en cuadros de
deshidratación. Es por ello por lo que se desaconseja su utilización en pacientes con filtrado glomerular inferior a
30 ml/min/1,73 m2. Todos los pacientes que presentamos
fueron tratados de forma precoz con hemofiltración. La
mortalidad de nuestra serie fue del 16,6%. Consideramos
que la ALAM es una enfermedad grave que requiere un
diagnóstico y un tratamiento precoces. El tratamiento renal sustitutivo no es la solución para todos los pacientes,
pero puede mejorar el pronóstico en aquellos que están
más graves si se inicia de forma precoz. Creemos importante limitar el uso de la metformina en los pacientes diabéticos con función renal alterada, a pesar de que todavía existe controversia en los distintos estudios publicados.
Palabras clave: Metformina. Acidosis láctica. Insuficiencia
renal. Hemodiafiltración.
Correspondencia: Anna Baró Serra
Servicio de Medicina Intensiva.
Av. de Francia, s/n. 17002 Girona.
[email protected]
664
The importance of early haemodiafiltration in the
treatment of lactic acidosis associated with the
administration of metformin
ABSTRACT
Metformin is a drug widely used in type 2 diabetic patients. The metformin-associated lactic acidosis (ALAM) in
diabetic patients is rare but can be serious. However, the
relationship between metformin and lactic acidosis has
been controversial. We present seven cases of patients
with ALAM who came to our centre over a period of one
year and who were treated early with hemofiltration.
There are some risk factors that appear to predispose to
the pathology, such as: acute renal failure, hypoxemia,
and sepsis situations, cardiac or respiratory failure, previous history of lactic acidosis, liver disease, and dehydration boxes. That is why their use is discouraged in patients with GFR below 30mL/min/1.73m2. All patients
described were treated early with hemofiltration. The
mortality in our series was 16.6%. We believe that the
ALAM is a serious condition that requires prompt diagnosis and early treatment. Renal replacement therapy is
not the solution for all patients but can improve prognosis in those more severe if started early. We should limit
the use of metformin in diabetic patients with impaired
renal function, although there is still controversy in the
various published studies.
Keywords: Metformin. Lactic acidosis. Kidney failure.
Hemodiafiltration.
INTRODUCCIÓN
La metformina es un fármaco utilizado frecuentemente en los
pacientes con diabetes tipo 2. La acidosis láctica asociada a
metformina (ALAM) es una complicación poco frecuente pero
11395_02
24/9/12
10:34
Página 665
Anna Baró-Serra et al. Hemodiafiltración precoz y acidosis láctica
que se presenta con una elevada mortalidad en los pacientes
diabéticos. La relación entre metformina y acidosis láctica ha
sido motivo de controversia; a pesar de la reciente revisión
Cochrane en que no se contraindica su administración, varios
autores evidencian que existe una relación entre su administración y la presentación de esta importante complicación.
El objetivo de nuestro trabajo fue determinar el diagnóstico,
el tratamiento precoz y la supervivencia de una serie de pacientes con ALAM. Presentamos siete casos de pacientes con
ALAM que llegaron a nuestro centro en un período de un año
y que fueron tratados de forma precoz con hemodiafiltración.
OBSERVACIONES CLÍNICAS
Caso 1
Varón de 63 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/8 h; hipertenso, hiperuricémico, con síndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueño, anemia normocítica normocroma e insuficiencia renal crónica en estadio 3A
(filtrado glomerular estimado [FGe] de 35 ml/min/1,73 m2 por
MDRD). Consulta a su hospital comarcal por anuria de 24 horas de evolución con hipogastralgia, diarrea y sensación disneica. Sin fiebre. Hemodinámica estable. La analítica inicial se
describe en la tabla 1 y en ella destaca un empeoramiento de
la función renal e hipercaliemia, con acidosis metabólica severa, lactato y anión GAP elevados. Presenta agitación psicomotora, taquipnea, tendencia a la hipotensión arterial y depresión
respiratoria, por lo que se procede a intubación orotraqueal y
se inicia perfusión de dopamina. Se administra bicarbonato sódico para corrección del pH y se inicia tratamiento para la hipercaliemia. El paciente es trasladado a nuestro centro, donde
ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). A su llegada, presenta acidosis metabólica e hipercaliemia en corrección, pero destaca aumento importante del lactato en sangre e
inestabilidad hemodinámica. El paciente se mantiene en anuria. Se decide iniciar hemodiafiltración venovenosa continua
(HDFVVC), administración de bicarbonato, perfusión de noradrenalina y dopamina por refractariedad, así como tratamiento antibiótico empírico con piperacilina-tazobactam, aunque no
presentaba parámetros sépticos y los cultivos finalmente resultaron negativos. El paciente se extubó a los 5 días de ingreso
en UCI. La perfusión de aminas se pudo retirar a las 72 h de
ingreso. Se mantuvo HDFVVC durante 5 días hasta que inició
diuresis espontánea. El paciente fue trasladado a planta de Nefrología sin requerir hemodiálisis. Fue dado de alta después de
16 días de hospitalización y con un FGe de 32 ml/min/1,73 m2,
que se mantuvo en el control ambulatorio.
Caso 2
Varón de 75 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/8 h; hipertenso, con enfermedad pulmonar
Nefrologia 2012;32(5):664-9
originales breves
obstructiva crónica (EPOC) e insuficiencia renal crónica en
estadio 3A (FGe de 35 ml/min/1,73 m2 por MDRD), que consulta a otro centro por diarrea, sensación disneica y oligoanuria de 8 días de evolución. A su llegada al centro presenta
hemodinámica estable. La analítica inicial se describe en la
tabla 1; destaca acidosis metabólica severa con anión GAP
elevado, empeoramiento de la función renal e hipercaliemia
severa. Electrocardiograma en taquicardia sinusal con ondas
T picudas. No se realizó tratamiento de la acidosis metabólica ni de la hiperpotasemia y se trasladó a nuestro centro. A
su llegada, con tensión arterial (TA) 95/50, en la analítica presentaba empeoramiento de la acidosis metabólica y aumento
del lactato. Ingresa en la UCI, donde se inicia HDFVVC y
perfusión de noradrenalina, que se puede retirar a las 24 horas. Se realiza tratamiento de la acidosis con bicarbonato sódico y tratamiento antibiótico empírico con ceftriaxona, sin
aumento de parámetros sépticos y con cultivos que resultaron negativos. Se inicia ventilación mecánica no invasiva sin
necesidad de intubación. Se mantiene con HDFVVC durante
2 días hasta presentar diuresis espontánea y mejoría de la función renal, sin requerir sesiones de hemodiálisis posterior. Es
dado de alta con FGe > 60 ml/min/1,73 m2, siguiendo control
ambulatorio.
Caso 3
Varón de 70 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con glicazida y metformina, 850 mg/8 h, hipertenso y con hipertrofia benigna de próstata, que consulta a otro centro por malestar general y vómitos de 48 horas de evolución. Función renal
previa normal. A su llegada presenta hemodinámica estable.
La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca acidosis
metabólica severa con anión GAP elevado, empeoramiento de
la función renal con hiperpotasemia severa. Se realizó tratamiento de la hiperpotasemia y de la acidosis metabólica y se
decide traslado a nuestro centro. A su llegada, se objetiva empeoramiento de la función renal con aumento del lactato en
sangre. Electrocardiograma en ritmo sinusal, con ondas T picudas. Dada la estabilidad del paciente, se administra bicarbonato sódico y se decide hemodiafiltración convencional intermitente, que toleró sin incidencias. Presentó muy buena
evolución posterior, con normalización de la analítica sin necesidad de nuevas sesiones de hemodiálisis. Fue dado de alta tras
5 días de hospitalización, con un FGe > 60 ml/min/1,73 m2, siguiendo control ambulatorio.
Caso 4
Mujer de 78 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h, hipertensa, dislipémica, con antecedente de ictus isquémico y controlada en consultas de cardiología por angina y disnea clase funcional II (ecocardiografía
con alteraciones segmentarias apicales, disfunción ventricular leve con fracción de eyección del ventrículo izquierdo del
665
11395_02
24/9/12
10:34
Página 666
originales breves
Tabla 1. Características de los pacientes
CASO 1
Sexo/edad
Varón/63 años
CASO 2
Varón/75 años
CASO 3
CASO 4
Varón/70 años
Mujer/78 años
CASO 5
Varón/76 años
CASO 6
Varón/52 años
CASO 7
Varón/75 años
DM2 (metformina)
DM2 (metformina)
DM2 (metformina DM2 (metformina)
DM2 (metformina
DM2 (metformina)
DM2 (metformina)
HTA
HTA
+ glicazida)
+ vildagliptina)
EPOC
HTA
SAHOS
EPOC
HTA
EPOC
IRC (FG 35-40)
IRC (FG 35)
HBP
Microlitiasis renal
- Hipogastralgia
- Hipogastralgia
- Malestar general - Malestar general
- Diarrea
- Diarrea
- Vómitos
- Disnea
- Disnea
- Anuria (24 h)
- Oligoanuria
140/72
138/46
131/51
132/52
200/110
170/120
136/86
Creatinina (mg/dl)
10
14
10,4
1,7
11
13,7
1,5
Urea (mg/dl)
135
320
200
121
251
219
44
Na/K (mEq/l)
136/7,8
135/8
135/9
128/5,7
/6,7
/5,6
141/3,5
pH
6,8
7,11
6,9
6,9
6,96
6,8
7,32
Bicarbonato (mEq/l)
13
9,2
7,6
11,1
4
-
21
Lactato (mg/dl)
14
-
-
-
-
-
-
Anión GAP
23
49
30
21
-
Tiempo de derivación
5 horas
10 horas
5 horas
11 horas
5 horas
4 horas
13 horas
TAi en nuestro centro
70/55
95/50
125/55
51/42
105/60
62/37
119/75
Lactato 135
Lactato 77
Lactato 91
Lactato 129
Lactato 135
Lactato> 135
Lactato 88
K 5,1
K 8,8
K7
K 4,9
K 6,2
K 4,4
K 4,9
Antecedentes
Motivo de consulta
TA inicial
Analítica a la
llegada a nuestro
centro
pH 7,26; HCO3 24
HTA
- Dolor
Asma
- Malestar general - Malestar general
- Malestar general
- Dolor abdominal - Diarrea
- Fiebre
- Disminución nivel de - Dolor abdominal
interescapular
- Diarrea
conciencia (GCS 10)
- Vómitos
-
pH 6,96; HCO3 4,5 pH 7,08; HCO3 9,2 pH 7,17; HCO3 17,5 pH 7,02; HCO3 7,02 pH 6,89; HCO3 4,4
pH 7,11; HCO3 18
Aclaramiento lactato 24 h
Normal
BRDHH
TQS con T picudas
BRDHH
BRDHH
Normal
Normal
Negativos
Negativos
–
Negativos
Negativos
Negativos
Negativos
Piperacilina-Tazobactam
Ceftriaxona
–
Piperacilina-tazobactam
Ceftriaxona
Piperacilina-tazobactam
Ceftriaxona +
claritromicina
HDFVVC 5 días
Diálisis (HTA)
+ HDFVVC 2 días
Diálisis
HDFVVC 24 horas
HDFVVC 24 horas
HDFVVC 6 horas
HDFVVC 24 horas
Noradrenalina
(2,35 µg/kg/min) +
dopamina (4,4
µg/kg/min)
Noradrenalina
(0,55 µg/kg/min)
–
Noradrenalina
Noradrenalina
(1,12 µg/kg/min)
Noradrenalina
(2,95 µg/kg/min)
Noradrenalina
(0,235 µg/kg/min)
IOT
VMNI
Espontánea
IOT
IOT
IOT
Espontánea
Ingreso en UCI
7 días
4 días
NO
2 días (éxitus)
9 días
9 días
4 días
T. hospitalización
16 días
9 días
7 días
2 días
15 días
ECG
Cultivos
Antibioticoterapia
Tratamiento
Aminas
Ventilación
(1,78 µg/kg/min) +
dopamina
(13,3 µg/kg/min)
11 días
BRDHH: bloqueo de rama derecha del haz de his; DM2: diabetes mellitus 2; ECG: electrocardiograma; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FG: filtrado
glomerular; GCS: escala de Glasgow; HBP: hipertrofia benigna de próstata; HDFVVC: hemodiafiltración venovenosa continua; HTA: hipertensión arterial; IOT: intubación
orotraqueal; IRC: insuficiencia renal crónica; SAHOS: síndrome de apnea-hipoapnea del sueño; T.: tiempo; TA: tensión arterial; TAi: tensión arterial inicial; UCI: Unidad de
Cuidados Intensivos; VMNI: ventilación mecánica no invasiva.
63%; coronariografía normal). Función renal previa normal.
La paciente consulta a otro centro por malestar general con
666
astenia y debilidad en extremidades inferiores de dos días de
evolución, con algún episodio diarreico. Estando en su SerNefrologia 2012;32(5):664-9
11395_02
24/9/12
10:34
Página 667
vicio de Urgencias, presenta dolor epigástrico con irradiación
a la espalda, inestabilidad hemodinámica con TA 65/35, bradicardia a 35 lpm, sudoración y oligoanuria. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca acidosis metabólica severa con anión GAP elevado. Se administra bicarbonato y se
inicia perfusión de dopamina. Se intuba a la paciente por insuficiencia respiratoria y se deriva a nuestro centro. A su llegada se halla hemodinámicamente inestable, con TA 51/42 y
anuria; se inicia perfusión de noradrenalina y se mantiene dopamina por refractariedad. La analítica se muestra en la tabla 1.
Se realiza ecocardiografía urgente que no muestra alteraciones significativas. Se le realiza una tomografía axial computarizada (TAC) tóraco-abdominal que no muestra patología
aguda. Se ingresa en UCI, donde se corrige la acidosis metabólica, y se inicia HDFVVC. Con mala evolución posterior,
la paciente presenta fallo multiorgánico refractario, siendo
éxitus a las 36 horas de su ingreso.
Caso 5
Varón de 76 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h, y vildagliptina; EPOC, litiasis renal
derecha diagnosticada por cuadro de hematuria y en tratamiento con ibuprofeno. Función renal previa normal. El paciente consulta a otro centro por malestar general y dolor abdominal de tres días de evolución. La analítica inicial se
describe en la tabla 1. Destaca acidosis metabólica severa,
empeoramiento de la función renal con hiperpotasemia severa. De forma rápidamente progresiva presenta insuficiencia
respiratoria, por lo que se procede a intubación orotraqueal.
Se realiza tratamiento con bicarbonato sódico y se decide su
traslado a nuestro centro. A su llegada presenta hemodinámica inestable con necesidad de noradrenalina a dosis altas; en
la analítica se muestra un empeoramiento de la acidosis metabólica y aumento del lactato. Se ingresa en la UCI, donde
se inicia HDFVVC durante 24 horas. El paciente presenta
muy buena evolución posterior, con normalización de la analítica sin necesidad de tratamiento renal sustitutivo, y es dado
de alta después de 15 días de hospitalización, con FGe de
48 ml/min/1,73 m2, siguiendo control ambulatorio.
Caso 6
Varón de 52 años originario de Bélgica, y que se encontraba
en nuestro país de vacaciones, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h, EPOC y fumador. Función renal previa normal. El paciente consulta a otro centro
por malestar general y disminución del nivel de conciencia
de horas de evolución. Al parecer, había presentado diarreas
en las últimas 24 horas. La analítica inicial se describe en la
tabla 1. Destaca escala de Glasgow (GCS) de 10 e hipoglucemia severa, de 49 mg/dl; acidosis metabólica severa, insuficiencia renal aguda con creatinina de 13,7 mg/dl e hiperpotasemia severa. Se deriva a nuestro centro, donde llega con
Nefrologia 2012;32(5):664-9
originales breves
TA 110/70, empeoramiento de la acidosis metabólica y de la
función renal, aumento de lactato, GCS de 13 con pupilas anisocóricas fotorreactivas. Se administra bicarbonato y se realiza una tomografía computarizada craneal que descarta patología intracraneal, con posterior reversión espontánea de la
anisocoria. Ingresa en la UCI inestable, se inicia perfusión de
noradrenalina a altas dosis y se procede a intubación orotraqueal. Se inicia HDFVVC y profilaxis antibiótica con piperacilin-tazobactam sin aumento de parámetros sépticos y con
cultivos que resultaron negativos. Se descartó intoxicación
por metanol o etilenglicol y al mismo tiempo se inicia perfusión de etanol, que se retira a las 12 horas de ingreso al descartarse intoxicación mediante pruebas de laboratorio. Presenta acidosis metabólica mantenida con lactato > 135 mg/dl
y aumento de la inestabilidad hemodinámica durante las primeras 24 horas. A las 36 horas de ingreso se pueden disminuir las aminas vasoactivas hasta llegar a retirarse el séptimo
día de ingreso. Buena evolución posterior sin necesidad de
tratamiento renal sustitutivo; se trasladó a su país después
de 13 días de hospitalización en nuestro centro, con creatinina de 2,59 y un FGe de 26 ml/min/1,73 m2.
Caso 7
Varón de 75 años, alérgico a la aspirina, la penicilina y las
quinolonas, hipertenso, asmático, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h. El paciente consulta
a su hospital comarcal por cuadro de malestar general con fiebre y vómitos abundantes. La analítica inicial se describe en
la tabla 1. Destaca ligera insuficiencia renal con acidosis metabólica. Se realiza ecografía abdominal que resulta normal.
Se deriva a nuestro centro. A su llegada a Urgencias, presenta hemodinámica inestable con TA indetectable e insuficiencia respiratoria; se inicia perfusión de aminas vasoactivas a
dosis bajas. Dado su estado crítico, se le realiza TAC, que no
mostró hallazgos patológicos. Ingresa en la UCI, se continúa
con perfusión de aminas vasoactivas a dosis bajas. Se inició
HDFVVC durante 24 horas por oligoanuria. Se inició tratamiento antibiótico con ceftriaxona y claritromicina, a pesar
de no aumentar los parámetros sépticos y con cultivos negativos. Buena evolución posterior, con normalización de la
analítica sin necesidad de tratamiento renal sustitutivo. El paciente es dado de alta a su domicilio después de 11 días de
hospitalización, con FGe > 60 ml/min/1,73 m2.
DISCUSIÓN
La acidosis láctica puede aparecer durante el tratamiento
con metformina y tiene una incidencia baja; diferentes estudios hablan de una incidencia de 1 a 8 casos por cada
100.000 pacientes tratados por año1-3. Como en todos nuestros casos, habitualmente se presenta con un cuadro de síntomas inespecíficos, como malestar general, mialgias o
molestias abdominales (diarrea, náuseas y vómitos). El
667
11395_02
24/9/12
10:34
Página 668
originales breves
empeoramiento de la función renal se presenta a consecuencia de la deshidratación y la nefrotoxicidad farmacológica causada por la acumulación de la metformina como
resultado de la reducción de su eliminación renal (acidosis láctica tipo B). Se define analíticamente por un pH inferior a 7,35; bicarbonato menor de 22 mEq/l; lactato superior a 5 mmol/l; y anión GAP aumentado [Na – (HCO3 + CI)
> 10-12]. Según distintos estudios4, en la ALAM se suelen
presentar unos niveles de pH en sangre inferiores, en comparación con las acidosis lácticas de otro origen.
La metformina es un fármaco de la familia de las biguanidas que se ha utilizado desde principios de 1950 en pacientes afectos de diabetes mellitus tipo 2 y que ha demostrado
una reducción en la mortalidad de hasta el 36% en pacientes obesos5, y también una disminución en la morbilidad y
mortalidad por patologías cardiovasculares4. Su mecanismo de acción es antihiperglicemiante y se basa en la inhibición de la gluconeogénesis hepática, el aumento de la utilización celular de la glucosa, la disminución de la
absorción gastrointestinal de glucosa y la reducción del metabolismo hepático del lactato6. La toxicidad de la metformina se basa en su unión a la membrana mitocondrial y a
la inhibición de la fosforilación oxidativa, haciendo que el
piruvato sea transformado en lactato. Tiene una vida media
de 1,5 a 2 horas, circula no unida a proteínas y en un 90%
se elimina por vía renal. En situaciones de insuficiencia renal aguda (FGe menor de 60 ml/min/1,73 m2), la vida media de la metformina aumenta, con riesgo de acumularse3.
El lactato se produce a través del metabolismo del piruvato. El piruvato es el resultado final de la glucólisis, y éste,
mediante el ciclo de Krebs, se acaba transformando en CO2
y agua, y en situaciones de anaerobiosis se convierte en
lactato. El aumento en las concentraciones séricas de lactato (> 45 mg/dl) pueden ser debidas a un aumento en su
producción, a una disminución en su metabolización o a la
existencia de alteraciones en la oxirreducción celular. Puede verse aumentada la concentración de lactato en situaciones de inestabilidad hemodinámica e hipoxia tisular
(acidosis láctica tipo A) y en la acumulación de algún fármaco o droga (acidosis láctica tipo B)2.
con otros tratamientos hipoglicemiantes10. Dos de nuestros
pacientes ya padecían de filtrado glomerular inferior a 45
ml/min/1,73 m2 previo al proceso descrito, hecho que ya
contraindica su uso. En los otros casos, la clínica gastrointestinal previa y el fracaso renal agudo prerrenal predisponen a la acumulación de la metformina, hecho que favorece la elevada producción de lactato.
La ALAM tiene un muy mal pronóstico si no se diagnostica y se trata de forma precoz4. El tratamiento de elección
consiste en suspender la administración del fármaco y,
puesto que la metformina es dializable, se ha definido
como tratamiento de elección el tratamiento renal sustitutivo 2,5,11,12, mediante hemodiálisis prolongada o bien con
HDFVVC cuando hay inestabilidad hemodinámica. Esta
terapia corrige el equilibrio ácido-base, elimina el lactato
y disminuye los niveles de metformina. Aun así, estudios
recientes en UCI muestran una mortalidad del 30%5 y se
ha relacionado con los niveles elevados de lactato 4. En
nuestra serie, los pacientes con niveles de lactato más elevados fueron los que tuvieron una evolución más tórpida,
si bien falleció sólo uno de ellos (14,2%). Algunos estudios, paradójicamente, concluyen que la ALAM tiene un
mejor pronóstico4 a pesar de presentar niveles de pH menores que en las otras causas de acidosis láctica.
Consideramos que la ALAM es una enfermedad grave
que requiere un diagnóstico y un tratamiento precoces. El
tratamiento renal sustitutivo no es la solución para todos
los pacientes, pero puede mejorar el pronóstico en los pacientes graves si se inicia precozmente. Creemos importante limitar el uso de la metformina en los pacientes diabéticos con función renal alterada, a pesar de que todavía
hay controversia en los estudios publicados.
La relación entre la acidosis láctica y metformina ha sido
fuente de debate4, pero parece existir una relación causal.
Se han identificado unos factores de riesgo para el desarrollo de la ALAM, como el fracaso renal agudo, situaciones
de hipoxemia como sepsis, insuficiencia cardíaca o respiratoria, historia previa de acidosis láctica, en pacientes con
enfermedad hepática4,6,8 y en cuadros de deshidratación2.
Se recomienda utilizar con precaución la metformina en
pacientes con FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2, y no utilizarla si el filtrado es inferior1,9 a 30 ml/min/1,73 m 2. A
pesar de ello, las recientes revisiones Cochrane concluyen
que no hay claras evidencias de que la metformina se asocie a un mayor riesgo de acidosis láctica en comparación
668
1. Chico JL, Saborido E, Rivero C, Sanmartin E, Sayagues L, Casado R.
Hemofiltración en acidosis láctica por biguanidas. NefroPlus
2008;1:37-9.
2. Fitzgerald E, Mathieu S, Ball A. Metformin associated lactic acidosis.
BMJ 2009;339:b3660.
3. Almirall J, Bricullé M, González-Clemente JM. Metformin-associated
lactic acidosis in type 2 diabetes mellitus: incidence and presentation in common clinical practice. Nephrol Dial Transplant
2008;23:2436-8.
4. Friesecke S, Abel P, Roser M, Felix S, Runge S. Outcome of severe
lactic acidosis associated with metformin accumulation. Crit Care
2010;14:R226.
Nefrologia 2012;32(5):664-9
11395_02
24/9/12
10:34
Página 669
5. Ortega Carnicer J, Ambrós Checa A, Martín Rodríguez C, Ruiz Lorenzo F, Portilla Botelho M, Gómez Grande L. Sobredosis de metformina secundaria a insuficiencia renal aguda. A propósito de 6 observaciones. Med Intensiva 2007;31:521-5.
6. Heras M, Mon C, Sánchez R, Fernández-Reyes MJ. Hipoperfusión
renal y sobredosificación de metformina como causa de acidosis láctica severa. Nefrologia 2003;23:465-6.
7. Finkle SN. Should dialysis be offered in all cases of metformin-associated lactic acidosis? Crit Care 2009;13:110.
8. Pilmore HL. Review: metformin: potencial benefits and use inchronic kidney disease. Nephrology (Carlton) 2010;15:412-8.
originales breves
9. Robles NR, Blanco J. Antidiabéticos e insuficiencia renal. Nefrologia
2002;22:325-8.
10. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and
nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;14(4):CD002967.
11. Peña JM, Pernaute R, Vicente C. Fracaso renal agudo y acidosis láctica severa por metformina tratada con éxito mediante hemodiálisis. Nefrologia 2004;24:89-90.
12. Peters N, Jay N, Barraud D, Cravoisy A, Nace L, Bollaert PE, et al.
Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit. Crit
Care 2008;12:R149.
Nefrologia 2012;32(5):664-9
669
11573
24/9/12
10:37
Página 670
casos clínicos
Ver comentario editorial en página 555
Papel de la denervación simpática de arterias renales
en un paciente con hipertensión arterial refractaria
M. Dolores Martínez-Esteban1, Pedro Aranda-Lara1, Joaquín Muñoz2,
Remedios Toledo-Rojas1, Eugenia Sola-Moyano1, Álvaro Torres-Rueda1,
Domingo Hernández-Marrero1
1
2
Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Servicio de Radiología Vascular Intervencionista. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Nefrologia 2012;32(5):670-3
RESUMEN
A pesar de los progresos en el tratamiento farmacológico
de la hipertensión arterial (HTA) y el empleo de múltiples
fármacos antihipertensivos, un pequeño pero significativo
porcentaje de los pacientes con HTA refractaria severa verdadera continúa sin alcanzar su objetivo de control tensional. En estos casos, la denervación simpática renal (DNSR)
parece mostrarse como un método seguro y eficaz para
aquellos pacientes hipertensos severos refractarios al tratamiento farmacológico múltiple. Presentamos el caso de
un paciente de 52 años de edad diagnosticado de HTA
esencial refractaria a tratamiento con 7 fármacos antihipertensivos. Tras 10 ingresos hospitalarios sin conseguir
adecuado control de las cifras de presión arterial, decidimos plantear la DNSR como coadyuvante al tratamiento
médico. El procedimiento se realizó sin complicaciones a
corto y medio plazo, consiguiéndose una mejoría significativa de las cifras tensionales, con el objetivo de disminuir
su riesgo vascular global.
Palabras clave: Hipertensión arterial refractaria. Denervación
simpática renal.
ABSTRACT
Role of renal sympathetic denervation
in a refractory arterial hypertension patient
Despite advances in the pharmacological treatment of arterial
hypertension (AHT) and the use of multiple antihypertensive
drugs, a small but significant percentage of true severe
refractory arterial hypertension patients are still not reaching
their target blood pressure. In these cases, renal sympathetic
denervation (RSD) seems to be a safe and effective method for
severe hypertensive patients who are resistant to multiple drug
treatment. We present the case of a 52-year-old patient
diagnosed with essential hypertension, resistant to treatment
with seven antihypertensive drugs. After 10 hospitalisations
without achieving adequate blood pressure control, we
decided to propose renal sympathetic denervation as an
addition to medical treatment. The procedure was performed
without complications in the short to medium-long term,
achieving a significant improvement in blood pressure with the
intention of reducing overall vascular risk.
Keywords: Refractory arterial
sympathetic denervation.
hypertension.
Renal
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial (HTA) refractaria o resistente se define como la persistencia en consulta externa de cifras de presión arterial (PA) > 140/90 mmHg, a pesar de la aplicación
de medidas higiénico-dietéticas y un buen cumplimiento terapéutico con al menos tres fármacos (uno de ellos diurético)
antihipertensivos1,2. Esta definición incluye la existencia de
indicadores de daño orgánico, el hecho de recibir el trataCorrespondencia: María Dolores Martínez Esteban
Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Avda. Carlos Haya, s/n. 29010 Málaga.
[email protected]
670
miento adecuado y haber comprobado su inadecuado control
de PA mediante la realización de medición ambulatoria de PA
(MAPA)/24 horas3,4.
Entre el 2 y el 5% de estos pacientes hipertensos refractarios
con alto riesgo vascular no consiguen ser controlados, a pesar del uso adecuado de combinaciones antihipertensivas
múltiples en dosis apropiadas.
En los últimos años disponemos de una alternativa terapéutica complementaria no farmacológica cada vez más extendida, la denervación simpática endovascular de los nervios simpáticos aferentes y eferentes renales (DNSR)5, la cual,
11573
24/9/12
10:37
Página 671
M. Dolores Martínez Esteban et al. Denervación simpática de arterias renales
además de presentar una base racional para el tratamiento de
la HTA refractaria6, contribuye significativamente a incrementar los efectos de la medicación antihipertensiva y mejorar el control tensional de estos pacientes7,8. Esto confiere que
sea una adecuada medida terapéutica coste-efectiva9.
Presentamos el caso de un paciente diagnosticado de HTA resistente, tratado con siete fármacos antihipertensivos y cifras
de PA comprobada con registro de PA de 24 horas superiores
a 140/90 mmHg. Ante el fracaso en lograr el objetivo de PA,
se decidió la realización de DNSR con radiofrecuencias.
CASO CLÍNICO
Paciente varón de 55 años que consulta por primera vez en
nuestra Unidad de HTA y Riesgo Vascular por mal control de
la cifras de PA en marzo de 2010. Entre los antecedentes familiares relevantes cabe señalar: madre en tratamiento renal
sustitutivo por insuficiencia renal crónica no filiada, y personalmente la existencia de HTA conocida de forma casual en
chequeo médico y en seguimiento por Atención Primaria desde 2002. Fumador hasta febrero de 2010, negaba la ingesta de
cantidades importantes de sal, bebidas alcohólicas u otras sustancias o medicaciones con interferencia sobre la PA o medicación antihipertensiva. En la exploración física inicial destacaba como dato patológico una PA casual de 190/110 mmHg,
y una PA media de 24 horas (MAPA) de 169/109 mmHg con
perfil no dipper10.
Entre los datos analíticos y complementarios destacaban: hematocrito: 39,6%; hemoglobina: 13,1 g/dl; glucemia: 102
mg/dl; creatinina: 0,9 mg/dl; ácido úrico: 5,9 mg/dl; colesterol total: 149 mg/dl; triglicéridos: 250 mg/dl; colesterol HDL:
23 mg/dl, y colesterol LDL: 104 mg/dl; sodio: 146 mmol/l, y
potasio: 4,1 mmol/l. Sedimento urinario normal con niveles
de microalbuminuria de 42 mg/24 horas y ausencia de sustancias tóxicas. Tirotropina (TSH): 1,43 mIU/ml; actividad
de la renina plasmática (ARP): 0,26 ng/ml/min; aldosterona:
264 pg/ml, y niveles de catecolaminas dentro de rango normal. Eco-dopple renal normal y electrocardiograma en ritmo
sinusal con signos de hipertrofia ventricular izquierda.
Dado el cociente ARP/aldosterona superior a 100, iniciamos tratamiento con espironolactona, que resultó poco
efectivo. Dos meses más tarde (junio de 2010), el paciente
necesitaba la prescripción de 5 fármacos antihipertensivos,
pese a lo cual no se alcanzaba el objetivo terapéutico. Por
dicho motivo, se decidió su ingreso para control de PA,
evaluar cumplimiento terapéutico y ahondar en el estudio
de posibles causas secundarias. Después de un exhaustivo
estudio que incluyó nuevas determinaciones hormonales
selectivas con cateterización de venas renales, tomografía
axial computarizada abdominal, arteriografía de arterias
renales, gammagrafía con metaiodobencilguanidina
(MIBG) y con I-colesterol, se descartó secundarismo.
Nefrologia 2012;32(5):670-3
casos clínicos
Hasta que se decidió la realización de DNSR, el paciente precisó 10 ingresos hospitalarios por situación de urgencia hipertensiva, en los que se recomprobó la resistencia al tratamiento. Ante la imposibilidad de obtener
el control de su PA, y tras descartar posibles contraindicaciones para su empleo 2,3 (figura 1), en enero de 2012
se procedió a la aplicación del procedimiento endovascular de DNSR, vía femoral, previa monitorización y
premedicación, según la técnica recomendada. En ese
momento, el paciente presentaba una HTA grado 3, con
signos de lesión en órgano diana (LOD): hipertrofia ventricular izquierda (HVI), retinopatía hipertensiva grado
2, microalbuminuria, y recibía tratamiento con: telmisartán/amlodipino 80/10 mg: 1/12 horas, aliskiren 300 mg:
1/24 horas, eplerenona 50 mg: 1/12 horas, doxazosina 8
mg: 1/8 horas, hidroclorotiazida 25 mg: 1/24 horas, carvedilol 25 mg: 1/12 horas.
La DNSR se realizó sin complicaciones (figura 2); se decidió no tratar la arteria polar inferior del riñón izquierdo, ya que no alcanzaba el diámetro menor exigido,
apreciándose únicamente en el control radiológico inmediato posterior espasmo de la arteria renal izquierda (figura 3), que se solventó con la inyección de nitroglicerina, y por lo que decidimos iniciar antiagregación con
triflusal.
La evolución posterior de las cifras de PA tras la técnica
se describe en la tabla 1. Como se puede apreciar, a los
tres meses del tratamiento las PA sistólica y diástolica
medias de 24 horas han descendido 22 mmHg, sin modi-
Figura 1. Angio-TAC antes de la DNSR. Presencia de polar
inferior en riñón izquierdo.
DNSR: denervación simpática endovascular de los nervios
simpáticos aferentes y eferentes renales; TAC: tomografía axial
computarizada.
671
11573
24/9/12
10:37
Página 672
casos clínicos
DISCUSIÓN
La HTA refractaria al tratamiento médico conlleva un aumento global del riesgo cardiovascular, incurriendo en una
mayor morbimortalidad y mayor coste sanitario1,2. En el pequeño porcentaje de estos pacientes en el que no se consigue controlar la PA con medicación antihipertensiva, la
DNSR podría ser una opción de tratamiento segura y eficaz. No obstante, su aplicación debe ir precedida de la comprobación de una verdadera resistencia al tratamiento (mediante la realización de MAPA y evaluación del
cumplimiento terapéutico), así como de que se trata de pacientes con evidencia de LOD3. En este sentido, nuestro paciente era un adecuado candidato a la técnica al tratarse de
un paciente con HTA grado 3 comprobada con MAPA y
LOD (retinopatía hipertensiva, HVI y microalbuminuria),
con 7 fármacos antihipertensivos, 10 ingresos hospitalarios
y aun así deficiente control de las cifras de PA.
Figura 2. DNSR izquierda.
DNSR: denervación simpática endovascular de los nervios
simpáticos aferentes y eferentes renales.
ficación significativa de la frecuencia cardíaca. No se han
producido complicaciones inmediatas al procedimiento
ni requerido tras éste ningún ingreso hospitalario.
En el editorial del presente número de NEFROLOGÍA se comentan, de forma concisa, las bases racionales para su uso
como alternativa de tratamiento en hipertensos severos refractarios3. Brevemente, las indicaciones concretas de este
procedimiento se centran en individuos donde la hiperactividad simpática contribuye decisivamente al mantenimiento de las cifras elevadas de tensión arterial y la LOD.
El procedimiento endovascular no es especialmente dificultoso, pero siempre requiere una comprobación previa anatómica renal, ya que las posibilidades de contraindicación
anatómica son elevadas (10-15%), habida cuenta de las
múltiples variantes anatómicas renales y posibilidades de
existencia de estenosis que contraindicarían su uso2,3. En
nuestro paciente se dejó de tratar la polar inferior izquierda al tener un diámetro inferior a 4 mm. Por lo demás, la
técnica no ofrece dificultades especiales, como ocurrió en
nuestro caso, siendo mínimo (< 5%) el porcentaje de efectos secundarios2,7,8, relacionados en la mayoría de las ocasiones con dolor transitorio local en el momento de la aplicación del procedimiento5.
Los resultados obtenidos en cuanto a descenso medio de
22 mmHg de PA van en consonancia con los reflejados en
los estudios Simplicity HTN-17 y Simplicity HTN-28, donde el promedio de reducción de la PA era similar e incluso
se incrementa a medida que transcurre un mayor período
de seguimiento2,3. Queda por esclarecer si el descenso de la
PA se asocia a la regresión de la LOD.
Figura 3. Espasmo de la arteria renal izquierda tras
procedimiento.
672
En resumen, son necesarios estudios más amplios aleatorizados en número de pacientes y tiempo de seguimiento
para contestar a preguntas aún no resueltas3. No obstante,
la DNSR parece mostrarse como un método eficaz y seguro para ayudar a un mejor control de hipertensos severos
refractarios al tratamiento farmacológico múltiple y adecuadamente dosificado.
Nefrologia 2012;32(5):670-3
11573
24/9/12
10:37
Página 673
casos clínicos
Tabla 1. Evolución de parámetros clínicos y analíticos tras el procedimiento
Media PAS/24 h
Media PAD/24 h
Media FC (l/min)
ARP (ng/ml/h)
Aldosterona (pg/ml)
Catecolaminas
Antihipertensivo (n)
Antes de DNSR
1 mes tras DNSR
4 meses tras DNSR
169
109
62
0,26
264
En sangre (pg/ml)
Noradrenalina: 298
Adrenalina: 21
Dopamina: 11
7
155
95
62
nd
nd
nd
147 mmHg
87 mmHg
58
0,20
89
En orina (µg/24 h)
Metanefrina: 143
Normetanefrina: 286
Metoxitiramina: 301
7
7
ARP: actividad de la renina plasmática; DNSR: denervación simpática endovascular de los nervios simpáticos aferentes y eferentes renales;
FC: frecuencia cardíaca; nd: no disponible; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
Este estudio ha sido financiado en parte por la Consejería de
Salud del Gobierno de Andalucía (PI-0499/2009) y por el Ministerio de Ciencia e Innovación (FIS PI10/01020) del Instituto de Salud Carlos III. RETIC (REDINREN)
RD12/0021/0015.
1. Erdine S, Arslan E, Coca A, Resistant Hypertension. European
Society Hypertension. Scientific Newsletter. Updated on
Hypertension Management 2011;12(15):27-8.
2. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, Kjeldsen S, Mancia G, Narkiewicz
K, et al. ESH Position Paper: renal denervation- an interventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens 2012;30(5):837-41.
3. Aranda-Lara
P,
Martínez-Esteban
MD,
Muñoz
JJ,
Hernández-Marrero. Denervación simpática de arterias renales: una nueva estrategia terapéutica en el manejo de la hipertensión arterial refractaria. Nefrologia 2012;32(5):555-7.
4. De la Sierra A, Banegas JR, Oliveras A, Gorostidi M, Segura J, de la
Cruz JJ, et al. Clinical differences between resistant hypertensives
and patients treated and controlled with three or less drugs. J Hypertens 2012;30:1211-6.
5. Schaid MP, Sobotka PA, Krum H, Whitbourn R, Walton A, Esler MD. Renal denervation as a therapeutic approach for
hypertension: novel implications for an old concept. Hypertension 2009;54:1195-201.
6. Grassi G. Assessment of sympathetic cardiovascular drive in
human hypertension: achievements and perspectives. Hypertension 2009;54:690-7.
7. Simplicity HTN-1 Investigators 2011. Catheter-based renal
sympathetic denervation for resistant hypertension: durability
of blood pressure reduction to 24 months. Hypertension
2011;57:911-7.
8. Simplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlai
MP, Schmieder RF, et al. Renal sympathetic denervation in patients
with treatment resistant hypertension (The Simplicity TH-2 trial): a
randomized control trial. Lancet 2010;376:1903-9.
9. Pietzsch JB, Geisler B, Esler M. Efficacy and clinical and economic effectiviness in resistant hypertensive subgroups. J Am
Coll Cardiol 2012;59:E1716.
10. Sierra C, De la Sierra A, Sobrino J, Segura J, Banegas JR, Gorostidi M, et al. Monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA): características clínicas de 31.530 pacientes.
Med Clin (Barc) 2007;129(1):1-5.
Nefrologia 2012;32(5):670-3
673
11428
24/9/12
10:37
Página 674
casos clínicos
NPHS2 gene mutation in an Iranian family with
familial steroid-resistant nephrotic syndrome
Sonbol Ameli1, Mojgan Mazaheri1, Ameneh Zare-Shahabadi2, Fatih Ozaltin3,
Fahimeh Asgarian1, Maryam Monajemzadeh1, Behnaz Bazargani1, Nematollah Ataei1,
Niloofar Hajezadeh1, Abbas Madani1, Taher Esfahani1, Anna Isaian1, Martin Zenker4,
Nima Rezaei5
Pediatrics Center of Excellence. Children's Medical Center, Tehran University of Medical Sciences. Tehran (Iran)
Research Center for Immunodeficiencies. Children's Medical Center, Tehran University of Medical Sciences. Tehran (Iran)
3
Department of Pediatrics. Faculty of Medicine, Hacettepe University. Ankara (Turkey)
4
Institute of Human Genetics, University Hospital of Magdeburg. Magdeburg (Germany)
5
Department of Immunology. Molecular Immunology Research Center, Research Center for Immunodeficiencies, Children's Medical
Center, Tehran University of Medical Sciences. Tehran (Iran)
1
2
Nefrologia 2012;32(5):674-6
Familial steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS), also
known as nephrotic syndrome, type 2 is defined
as early onset proteinuria in childhood with
hypoalbuminemia, hyperlipidemia, and edema that rapidly
progress to end stage renal disease (ESRD), not respond to
steroid therapy. The syndrome is mostly observed between
three months and five years of age,1,2 while often progresses
to chronic kidney disease (CKD) requiring dialysis.3
Familial SRNS is an autosomal recessive disorder, caused by
mutations in the NPHS2 gene (PODOCIN), encodes podocin
that contribute in stabilization of slit diaphragm assembly,
the structural and functional integrity that for normal
glomerular permeability is essential.2,4
Herein, an Iranian family is presented here with three
affected children with nephritic syndrome (Figure 1). An 8years old boy (P1) was referred to the Children’ Medical
Center Hospital (Tehran, Iran), with ESRD at the age of 8
years. There was history of death due to ESRD in his sibling.
His sister (P2) had suffered from generalized edema since 8month old. Urine analysis showed protein of 7.5g/dL and
RBC of 8-10. Ultrasonography and DMSA showed single
right kidney. Kidney biopsy indicated diffuse mesangial
sclerosis (Figure 2). She was resistant to therapy and
developed ESRD in 6th year of life and subsequently died 5
months later.
Correspondence: Sonbol Ameli
Pediatrics Center of Excellence, Children's Medical Center.
Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
[email protected]
[email protected]
674
The index case (P1) had history of hospital admission because
of anasarca edema at the age of 3 years. Urine analysis yielded
protein of 1960mg/day, creatinine (Cr) of 128mg/mg and
microscopic hematuria. Serum Cr level was 0.4mg/dL, GFR of
134mL/min/1.73, serum total protein of 3.68g/dL, and serum
albumin of 1.69g/dL. Hypercholesterolemia (Chol=590mg/dL)
and hypertriglyceridemia (TG=670mg/dL) were also detected.
Although 2mg/kg prednisolone had been advised for the
patient, he did not use it regularly. Therefore he was admitted
with hypocalcaemia, laryngospasm and hypertension due to
ESRD. He was put on hemodialysis, but he developed sagittal
sinus thrombosis after 8 months; anticoagulant was started,
but unfortunately he experienced intractable seizure after one
month and subsequently died.
Six months after admission of P1 at our hospital, his
cousin was also referred to our hospital with ESRD. She
was diagnosed with nephrotic syndrome since 2 years
prior to admission. She was manifested with generalized
edema, vomiting and diarrhea. Urinalysis revealed
protein 1.6g/d, RBC: Many. BUN was 5mg/dL, Cr level
was 0.2mg/dL, total protein: 4.6g/dL, albumin: 1.5g/dL,
Chol: 591mg/dL, and TG: 1,374mg/dL. Steroid and
cyclophosphamide were advised, but she did not respond;
her family did not comply with further medications.
Kidney biopsy showed FSGS changes (Figure 2). She
underwent hemodialysis for 6 months, but unfortunately
she died because of sepsis in 5th year of life.
As of strong family history of nephritic syndrome, genetic
tests were done on P1 and P3. The exons and flanking
intronic regions of the genes [NPHS2 exons 1-8 and PLCE1
exons 2-32] were amplified by PCR. PCR amplicons were
purified and subjected to direct sequencing using an
11428
24/9/12
10:37
Página 675
Sonbol Ameli et al. Familial steroid-resistant nephrotic syndrome
casos clínicos
Ex4: c.503G>A (p.R168H)
1,41
1,45
1,49
1
Parents
1,49
1,53
1,57
1,61
Figure 2. Renal biopsies of both cases shows segmental
glomerular sclerosis and interstitial fibrosis with mild
tubular dilatation (Trichrome staining, 400X).
Parents
Figure 1. The pedigree of the family with familial steroidresistant nephrotic syndrome.
DNA sequencing of NPHS2 gene, showing a c.503G>A X
R168H homozygous mutation in the exon 4 in the patient and
heterozygous mutation in the parents.
automated capillary sequencer. Sequences were compared to
the reference sequences deposited in the public database
(NCBI). In the sample derived from two affected cousins of
the family homozygosity for two sequence changes of the
gene NPHS2 was demonstrated. Direct sequencing of all 8
exons of the NPHS2 (Podocin) gene have been performed
for the index case. In exon 4 of the NPHS2 gene, c.503G>A
Nefrologia 2012;32(5):674-6
X R168H homozygous mutation was found (Figure 1). Both
parents of index case were heterozygous carrier with the
same mutation compatible with recessive inheritance. These
findings confirm the diagnosis of familial SRNS in this
family.
The NPHS2 gene mutation leads to a variant of nephrotic
syndrome that does not respond to steroid therapy, SRNS.4
Lack of effective treatment and poor prognosis of chronic
renal insufficiency and ESRD, make SRNS a significant
therapeutic dilemma for pediatricians and pediatricnephrologists.5 In this study, an Iranian family of SRNS with
3 affected children was reported in which NPHS2 gene has
been detected. This mutation has been defined previously.6 It
is the first report of such mutation in an Iranian family. The
NPHS2 allele harbouring these two variations in cis has
repeatedly been found in patients with idiopathic nephrotic
syndrome, particularly in the Turkish population.4,7
675
11428
24/9/12
10:37
Página 676
casos clínicos
Histopathologic findings showed diffuse mesangial
proliferation or minimal change lesions in the early phase
and focal segmental glomerulonephritis, in the last phase of
the disease. IgM and C3 deposits or both were described.1,8
Sonbol Ameli et al. Familial steroid-resistant nephrotic syndrome
2.
3.
These patients are mostly at risk of complications such as
edema, infections, thromboembolic events, malnutrition,
anemia, endocrine abnormalities, acute renal failure,
hypertension, and impaired growth.5
For making a suitable therapeutic approach and avoiding
unnecessary steroid therapy as well as prenatal diagnosis and
selecting an unaffected living donor, genetic analysis for
detecting possible podocin mutations is beneficial.8
4.
5.
6.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict of interest
associated with this manuscript.
REFERENCES
1. Ruf RG, Lichtenberger A, Karle SM, Haas JP, Anacleto FE,
Schultheiss M, et al. Patients with mutations in NPHS2 (podo-
7.
cin) do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2004;15(3):722-32.
Khoshnoodi J, Tryggvason K. Congenital nephrotic syndromes.
Curr Opin Genet Dev 2001;11(3):322-7.
Vasudevan A, Siji A, Raghavendra A, Sridhar TS, Phadke KD.
NPHS2 Mutations in Indian children with sporadic early steroid
resistant nephrotic syndrome. Indian Pediatr 2012;49(3):
231-3.
Caridi G, Berdeli A, Dagnino M, Di Duca M, Mir S, Cura A, et
al. Infantile steroid-resistant nephrotic syndrome associated
with double homozygous mutations of podocin. Am J Kidney
Dis 2004;43(4):727-32.
McBryde KD, Kershaw DB, Smoyer WE. Pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome. Curr Probl Pediatr Adolesc Health
Care 2001;31(9):280-307.
Weber S, Gribouval O, Esquivel EL, Moriniere V, Tete MJ, Legendre C, et al. NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant nephrotic syndrome and low
post-transplant recurrence. Kidney Int 2004;66(2):571-9.
Berdeli A, Mir S, Yavascan O, Serdaroglu E, Bak M, Aksu N, et
al. NPHS2 (podicin) mutations in Turkish children with idiopathic
nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2007;22(12):2031-40.
8. Ekim M, Ozcakar ZB, Acar B, Yuksel S, Yalcnkaya F, Tulunay O,
et al. Three siblings with steroid-resistant nephrotic syndrome:
new NPHS2 mutations in a Turkish family. Am J Kidney Dis
2004; 44(2):e22-4.
676
Nefrologia 2012;32(5):674-6
11497
24/9/12
10:38
Página 677
nota técnica
Cateterografía: técnica sencilla para el diagnóstico del
mal funcionamiento del catéter de diálisis peritoneal
Isabel García-Méndez1, Sebastián Remollo2, David Hernández2, Nadia Martín-Alemany1,
Jordi Calabia-Martínez1, Pere Torguet-Escuder1, Gerard Maté-Benito1, Martí Vallès-Prats1
1
2
Unidad de Nefrología. Hospital Universitario Doctor Josep Trueta. Girona
Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Doctor Josep Trueta. Girona
Nefrologia 2012;32(5):677-8
INTRODUCCIÓN
Una de las complicaciones más frecuentes de la diálisis peritoneal (DP) es el mal funcionamiento del catéter, que condiciona, evidentemente, el tratamiento dialítico.
Las manifestaciones suelen ser claras: el líquido de DP entra
y/o sale con dificultad.
Entre las principales causas de mal funcionamiento, podemos
encontrar obstrucción por coágulos o fibrina, desplazamiento
de la punta del catéter y atrapamiento por bridas o epiplón.
En la actualidad, no disponemos de pruebas de imagen de fácil realización que nos ayuden a diagnosticar los problemas
mecánicos derivados del mal funcionamiento del catéter. Una
técnica muy sencilla y con alto rendimiento es la cateterografía. Este procedimiento fue descrito en los años noventa, pero
se trata de una técnica que se utiliza muy poco, probablemente debido a los problemas de accesibilidad a las salas de radiología.
En nuestro hospital se realiza desde hace unos 2 años, en colaboración con el Servicio de Radiología. A continuación,
presentamos nuestra experiencia.
MATERIAL Y MÉTODOS
El procedimiento se realiza en la Sala de Radiología Intervencionista, en presencia de un radiólogo, un nefrólogo y una
enfermera.
Correspondencia: Isabel García Méndez
Hospital Universitario Doctor Josep Trueta.
Avda. França. s/n, 17008 Girona.
[email protected]
Con el paciente en posición de decúbito, se procede a lavar el catéter con unos 20 ml de suero fisiológico para,
posteriormente, infundir 10 ml de contraste yodado, por
supuesto siempre bajo condiciones de asepsia. Durante la
infusión del contraste se obtienen imágenes seriadas con
sustracción digital, lo que permite visualizar la posición
del catéter y su permeabilidad. Se puede visualizar, asimismo, en diferentes proyecciones (antero-posterior, oblicua,
lateral, etc.).
En caso de ser necesario, se puede introducir una guía por el
catéter y, bajo visión directa, intentar su recolocación. En catéteres atrapados es imposible efectuar esta operación, lo que
de forma indirecta también nos proporciona información sobre la situación del catéter.
Una vez finalizado este proceso, se vuelve a limpiar el catéter y, ya en la Unidad de DP, se administra antibiótico intraperitoneal de forma profiláctica y se comprueba su funcionamiento. El paciente puede regresar a su domicilio tras la
prueba.
CASOS REPRESENTATIVOS
Caso 1. Paciente de 56 años; 4 meses en CAPD sin problemas. Episodio de peritonitis grave por germen anaerobio.
Una vez recuperado, inicia tratamiento de APD. Tras unas semanas, acude por imposibilidad para dormir por numerosas
alarmas. Se revisa el tratamiento y se comprueba que existe
una gran dificultad para drenaje. La radiografía simple de abdomen no muestra hallazgos importantes; se ve la punta en
pelvis. Se realiza cateterografía, que muestra gran bucle. Se
soluciona pasando una guía y aumentado laxantes (figura 1).
Caso 2. Mujer de 65 años que inicia diálisis peritoneal (DP)
después de un segundo trasplante. Durante la cirugía para colocación del catéter, se realizó liberación de múltiples adherencias intestinales. Desde el inicio, la infusión se hacía sin
problemas, pero el drenaje era imposible. Se realizó catetero677
11497
24/9/12
10:38
Página 678
Isabel García Méndez et al. Cateterografía
nota técnica
Figura 3. Caso 3.
CONCLUSIONES
Figura 1. Caso 1.
La cateterografía es un método seguro, fácil y no invasivo
muy útil para el diagnóstico diferencial del mal funcionamiento del catéter. Puede repetirse las veces que sea necesario, ya que no supone un peligro para el paciente.
Figura 2. Caso 2.
grafía que confirmó la sospecha de atrapamiento; posteriormente, pudo comprobarse en la cirugía de retirada del catéter
(figura 2).
Caso 3. Paciente de 72 años, que tras 15 meses en APD empieza a presentar problemas para el drenaje a pesar de utilizar laxantes. Se comprueba que la punta está en epigastrio y
se recoloca mediante guía (figura 3).
En nuestra experiencia, no hemos tenido ningún tipo de complicación: no se han producido perforaciones, sangrados ni
infecciones.
1. Montenegro J, Correa-Rotter R, Riella M. Tratado de diálisis peritoneal. Elsevier; 2009.
2. Moreiras M, Cuina M, Coyanes GR, Sobrado JA, González L. Mechanical complications in chronic ambulatory peritoneal diálisis catheter placement. Clin Nephrol 1999;52(2):124-30.
3. Xie JY, Ren H, Kiryluk K, Chen N. Peritoneal dialysis outflow failure
from omental wrapping diagnosed by catheterography. Am J Kidney Dis 2010;56(5):1006-11.
4. Scabardi M, Ronco C, Chiaramonte S, Feriani M, Agostini F, La Greca G. Dynamic catheterography in the early diagnosis of peritoneal
catheter malfunction. Int J Artif Organs 1992;15(6):358-64.
5. Calvo Blanco J, Menéndez de Llano R. Peritoneografía por TAC: técnica, indicación y complicación de la diálisis peritoneal. 30.º Congreso SERAM. Hospital Central de Asturias.
6. Stuart S, Booth TC, Cash CJ. Complications of continous ambulatory peritoneal dialysis. Radiographics 2009;29(2):441-60.
7. Cakir B, Kirbas I, Cevik B. Complications of CAPD: evaluation with
CT. Diagn Interv Radiol 2008;14(4):2012-20.
Enviado a Revisar: 23 May. 2012 | Aceptado el: 8 Jul. 2012
678
Nefrologia 2012;32(5):677-8
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 679
cartas al director
A) COMENTARIOS A ARTÍCULOS PUBLICADOS
Dialysis hypotension
and vasopressin
Nefrologia 2012;32(5):679
Dear Editor,
With interest, we read the article by Beladi-Mousavi et al.1 on the effect of intranasal DDAVP (Desmopressin) for the
prevention of dialysis hypotension. The
authors showed that, compared with
placebo,
intranasally
administered
DDAVP was associated with a significant
decrease in the incidence of intradialytic
hypotension episodes and higher postdialysis mean arterial blood pressures in 17
hypotension-prone patients. This observation adds evidence to the efficacy of vasopressin analogues for the prevention of
dialysis hypotension following the study
of Lindberg et al. showing that intranasal
lysine-vasopressin increased intradialytic
blood pressure in 6 patients with refractory dialysis hypotension.2 However, in our
opinion, important questions should be
answered before intranasal vasopressin
analogues can be recommended for the
prevention of dialysis hypotension. First,
the optimal timing and dosage of intranasal Desmopressin and vasopressin
administration must be determined.
Therefore, it is important to know which
dosage of DDAVP spray (2 puffs) BeladiMousavi et al. exactly used in their study.
Second, the safety of repetitive intranasal
administration of vasopressin analogues
should be studied. Did Beladi-Mousavi et
al. observe side effects of DDAVP treatment? Finally, future studies should compare the efficacy and safety profile of this
treatment with other established measures
for the prevention of dialysis hypotension,
like cold dialysate and Midrodrine administration.
We have some methodological comments
on the study by Beladi-Mousavi et al. The
authors did not state whether the placebo
nasal spray (distilled water) was indistinguishable from the intranasal DDAVP
spray. This is relevant to ensure that this
was indeed a double-blind study, espeNefrologia 2012;32(5):679-700
cially since all patients were first treated
with placebo and then with intranasal
DDAVP. Beladi-Mousavi et al. used a
rather liberal definition of dialysis hypotension: a fall in systolic blood pressure
>10mmHg. Although there is no standardized definition of intradialytic hypotension, recent guidelines propose a
more strict definition: a decrease in systolic blood pressure _>20mmHg or a decrease in MAP by 10mmHg in combination with a clinical event and the need for
a nursing intervention.3
Notably, there are alternative vasopressinrelated measures for the prevention of
dialysis hypotension. Recently, we
showed that hemodialysis with the
biofeedback system Hemocontrol is associated with a significant increase of plasma vasopressin levels, whereas vasopressin levels did not change during
conventional hemodialysis.4 Hemocontrol
is a technique in which ultrafiltration rate
and dialysate conductivity are continuously adjusted in response to blood volume
changes. The augmented vasopressin release early during Hemocontrol hemodialysis is likely caused by a higher initial
plasma sodium concentration and ultrafiltration rate.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict of interest associated with this
manuscript.
1. Beladi-Mousavi SS, Beladi-Mousavi M,
Hayati F, Talebzadeh M. Effect of
intranasal DDAVP in prevention of
hypotension
during
hemodialysis.
2. Lindberg JS, Copley JB, Melton K, Wade
CE, Abrams J, Goode D. Lysine
vasopressin in the treatment of refractory
hemodialysis-induced hypotension. Am J
Nephrol 1990;10:269-75.
3. Kooman J, Basci A, Pizzarelli F, Canaud B,
Haage P, Fouque D, et. al. EBPG guideline
on haemodynamic instability. Nephrol Dial
Transplant 2007;22:ii22-ii44.
4. Ettema EM, Kuipers J, Groen H, Kema IP,
de Jong PE, Franssen CF. Vasopressin
release is enhanced by the Hemocontrol
biofeedback system and could contribute
to better haemodynamic stability during
haemodialysis. Nephrol Dial Transplant
2012 Feb 7. [Epub ahead of print].
Department of Internal Medicine, Division of
Nephrology. University Medical Center
Groningen. Groningen (Netherlands).
Correspondence: Esmée M. Ettema
Department of Internal Medicine.
Division of Nephrology, University Medical
Center Groningen, Netherlands.
[email protected]
Tratamiento
inmunosupresor
de nefritis lúpica
en insuficiencia renal
grave. Sobre el estudio
ALMS
Nefrologia 2012;32(5):679-80
Sr. Director:
En relación con el Documento de Consenso publicado en esta revista el pasado mes de febrero sobre el diagnóstico
y tratamiento de la nefritis lúpica
(NL)1, deseo felicitar al grupo de trabajo por la exquisita labor realizada, a
partir de la cual esperamos optimizar el
tratamiento de pacientes con esta patología. De su lectura me han surgido dos
reflexiones.
1. Houssiau2 refiere, en un editorial anexo a la publicación del estudio
ALMS3, que, entre los pacientes que
recibieron tratamiento de mantenimiento con micofenolato (MMF), los
que previamente habían recibido ciclofosfamida (CF) en inducción obtuvieron mejores resultados en la variable resultado principal de la fase de
mantenimiento (11 vs. 21% en muerte, duplicación de creatinina basal,
679
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 680
cartas al director
enfermedad renal crónica avanzada,
brote renal o tratamiento de rescate),
pero sin diferencias significativas;
esto, además, es un análisis de subgrupos, lo que obliga a cuidar su interpretación. En otro análisis de subgrupos y con la misma cautela
interpretativa3, se destaca que los pacientes que recibieron CF en inducción fueron significativamente mejor
con MMF que con azatioprina (AZT)
en mantenimiento (4,7 vs. 14,5 en
riesgo relativo de fallo de tratamiento). De la misma forma pero sin llegar a significación estadística, los que
recibieron MMF en inducción también presentaron mejores resultados
con MMF que con AZT (riesgo relativo 10,1 vs. 20,1 en fallo de tratamiento). En el Congreso Americano
de Nefrología (noviembre de 2011,
Philadelphia, EE. UU.), Appel GB
adelantó, con respecto al estudio
ALMS, que «aquellos pacientes que
se trataron con CF en inducción presentaron menos fallo de tratamiento
en la fase de mantenimiento que los
que se trataron con MMF, independientemente del fármaco recibido en
esta segunda fase», que creo es lo que
ustedes mencionan en el Documento
de Consenso. Esto nos llevaría a
plantear que la CF en inducción aportaría un beneficio adicional, sea cual
sea la opción inmunosupresora en
mantenimiento. Es un tema para debatir que, si bien puede ser germen
de investigaciones futuras, habría de
examinarse con prudencia dada su
procedencia de análisis de subgrupos.
2. Existen pocos estudios sobre la mejor inmunosupresión en pacientes
con NL y aclaramiento renal (ClCr)
< 30 ml/min, probablemente porque
los estudios de referencia con CF
excluían a pacientes que presentaran
insuficiencia renal (IR) estadio 4,
excepto algunos que incluían algún
paciente con creatinina hasta 4,8
mg/dl4, sin grandes detalles de la
muestra y sin subanálisis de resultados. Aun así, hemos confiado en la
idoneidad de la CF en pacientes con
NL e IR severa, y así ha quedado
plasmado en el Documento de Consenso.
El estudio ALMS5, dotado de puntuación
4-5 en la escala de JADAD, ha incluido
un total de 32 pacientes (8,7%) con ClCr
< 30 ml/min, 20 (10,8%) en la rama de
MMF y 12 (6,5%) en la de CF. En el grupo total de 370 pacientes, 122 presentaron
scarring en la biopsia renal, 66 (35,7%)
en la rama de MMF y 56 (30%) en la de
CF. A pesar de estos datos, no se encontraron diferencias entre ambos grupos en
la variable resultado principal, que medía
la eficacia del tratamiento inmunosupresor en inducir respuesta. Basándose en estos datos, cada vez somos más los que comenzamos tratamiento de inducción en
NL clase III-IV-V aun con IR estadio 4
con MMF, y sobre todo si son mujeres en
edad fértil. Además, este tipo de pacientes es tratado con pulsos de esteroides,
que actuarán de forma más rápida y eficaz en reducir la inflamación aguda en el
parénquima renal, a la espera del beneficio adicional y mantenido que aportarán
los inmunosupresores no esteroideos.
Si seguimos recomendando CF en pacientes con creatinina > 3 mg/dl (o con
semilunas/necrosis fibrinoide en la
biopsia), creo que estaremos privando
de la oportunidad de tratamiento con un
fármaco libre de toxicidad gonadal y
frenando la posibilidad de poseer evidencias con MMF en estos casos de importante reducción del filtrado glomerular, siempre, claro está, que sea una
decisión ponderada e individualizada.
1. Ruiz-Irastorza G, Espinosa G, Frutos MA,
Jiménez-Alonso J, Praga M, Pallares L, et al.
Diagnóstico y tratamiento de la nefritis
lúpica. Documento de consenso del Grupo
de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
(GEAS) de la Sociedad Española de
Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad
Española de Nefrología (S.E.N.). Nefrologia
2012;32 Suppl 1:1-35.
2. Houssiau FA. Toward better treatment for
lupus nephritis. N Engl J Med
2011;365:1929-30.
3. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg
D, Olsen NJ, Wofsy D, et al., for the ALMS
Group. Mycophenolate versus Azathioprine
as maintenance therapy for lupus nephritis.
N Engl J Med 2011;265:1886-95.
4. Mok CC, Ho CT, Siu YP, Chan KW, Kwan
TH, Lau CS, et al. Treatment of diffuse
proliferative lupus glomerulonephritis: A
comparison of two cyclophosphamidecontaining regimens. Am J Kidney Dis
2001;38:256-64.
5. Appel GB, Contreras G, Dooley AM, Ginzler
EM, Isenberg D, Jayne D, et al., and the
Aspreva Lupus Management Study Group.
Mycophenolate
mofetil
versus
cyclophosphamide for induction treatment
of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol
2009;20:1103-12.
Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.
Correspondencia: Adoración Martín
Gómez
Hospital de Poniente, Ctra. Málaga, 119,
04700, El Ejido, Almería.
[email protected]
[email protected]
B) COMUNICACIONES BREVES DE INVESTIGACIÓN O EXPERIENCIAS CLÍNICAS
Hemodiafiltración
on-line frente a
hemodiálisis de alto flujo
Nefrologia 2012;32(5):680-2
680
Sr. Director:
La influencia de las técnicas convectivas sobre la evolución de la anemia del
enfermo dializado es un tema controvertido cuando se comparan con la hemodiálisis realizada con membrana de
alto flujo y baño ultrapuro. En muchos
estudios no se consigue objetivar un beneficio a corto plazo1. Es posible que el
efecto de la técnica convectiva sobre la
anemia necesite un tiempo de evolución
más prolongado. Para analizar esta hiNefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 681
cartas al director
pótesis, hemos estudiado la evolución
de la anemia en los enfermos de nuestra unidad que han recibido tratamiento
con hemodiafiltración.on-line posdilucional (HDF-OL) de forma ininterrumpida durante un mínimo de 18 meses.
La HDF-OL se implantó en nuestra
Unidad de Hemodiálisis Crónica en julio de 2009. Entre dicha fecha y marzo
de 2012 (fecha de cierre del estudio),
fueron atendidos un total de 128 pacientes con enfermedad renal terminal.
De ellos, 36 (28%) recibieron HDF-OL
y los 92 restantes fueron tratados exclusivamente con técnica de hemodiálisis
de alto flujo. En todos los enfermos se
utilizaron filtros biocompatibles de alto
flujo (coeficiente de ultrafiltración superior a 59 ml/h/mmHg) y baño de diálisis ultrapuro.
De los 36 enfermos que recibieron
HDF-OL en algún momento del período analizado, hemos seleccionado a
los pacientes que fueron tratados con
la técnica convectiva durante un tiempo mínimo de 18 meses; se han contabilizado 11 enfermos (grupo HDFOL). Como grupo control hemos
considerado a 16 enfermos que en el
momento de cierre del estudio (31 de
marzo de 2012) hubieran recibido tratamiento con hemodiálisis durante los
18 meses previos (grupo HD).
En la tabla 1 se exponen los datos de
ambos grupos. Comparado con el grupo HD, el grupo HDF-OL tiene menos
edad, menor proporción de varones y
más tiempo en diálisis, sin que la diferencia alcanzara significación estadística en ninguno de estos parámetros.
En la tabla 2 se representa la evolución
de la concentración de hemoglobina y
la dosis semanal de eritropoyetina. La
concentración de hemoglobina se mantuvo estable en ambos grupos durante el
estudio. Aunque el grupo HD partía con
una concentración menor de hemoglobina, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en ningún momento de la
evolución. En el grupo HDF-OL la dosis semanal de eritropoyetina comenzó
Nefrologia 2012;32(5):679-700
a disminuir a partir del sexto mes de tratamiento, pero el descenso sólo alcanzó
significación estadística a los 18 meses,
momento en el cual 5 de los 11 enfermos no precisaban eritropoyetina. En el
grupo HD la dosis de eritropoyetina no
sufrió variaciones significativas, y no se
pudo retirar en ninguno de los enfermos. Al comparar ambos grupos, la diferencia en la dosis de eritropoyetina
comenzó a ser estadísticamente significativa a partir de los 12 meses de tratamiento con HDF-OL.
El efecto de la convección sobre la anemia en nuestros enfermos no se detectó
hasta el sexto mes de tratamiento, en el
que empezó a observarse un descenso de
las necesidades de eritropoyetina. Al
compararlo con el grupo de enfermos
tratados con hemodiálisis, la diferencia
en la dosis de eritropoyetina comenzó a
alcanzar significación estadística a partir
del mes 12. Estos resultados son similares a los observados a largo plazo por
Peña et al.2. Con períodos de evolución
más cortos es posible que no se objetiven efectos relevantes sobre la anemia.
1. Teruel JL. Convección versus difusión: ¿ha
llegado el momento del cambio?
Nefrología 2009;29:594-603.
2. Peña Ortega M, Mañero Rodríguez C,
Fernández López P, Prados Garrido MD,
Polo Moyano A, Palma Barrio R, et al.
Estudio
comparativo
de
los
requerimientos de factores eritropoyéticos
en
pacientes
tratados
con
hemodiafiltración “on-line” frente a
diálisis convencional. Nefrologia 2010;30
Suppl 1:89.
Tabla 1. Datos de los enfermos
Grupo HDF-OL
Grupo HD
(n = 11)
67 ± 20
4/7
57 ± 32
2 (18%)
360 ± 28
3,6 ± 0,2
19,7 ± 2,7
(n = 16)
72 ± 14
9/7
46 ± 38
3 (19%)
301 ± 28
3,6 ± 0,3
-
Edad (años)
Varones/mujeres
Tiempo en diálisis (meses)
Flujo arterial real
Duración sesión (h)
Volumen de reposición (l)
p = 0,5273
p = 0,5324
p = 0,4247
p = 0,0000
HD: hemodiálisis; HDF-OL: hemodiafiltraciónon-line.
Tabla 2. Evolución de la anemia
Basal
12 ± 0,8
Grupo HDF-OL
6 meses
9 meses
12,2 ± 1,4
12 ± 1,2
12 meses
15 meses
18 meses
Hb
12 ± 1,1
11,9 ± 1,4
11,8 ± 1,3
g/dl
EPO
5705 ± 5432 5864 ± 4754 4682 ± 3642 4364 ± 4817 3909 ± 4283 3227 ± 3517 2432 ± 3256a
UI/semana
a
3 meses
11,5 ± 0,9
p < 0,05 con respecto a basal.
Hb
11,2 ± 1,5 11,3 ± 0,9
g/dl
EPO
7563 ± 3596 7844 ± 4057
UI/semana
a
11,7 ± 0,8
Grupo HD
11,5 ± 0,8
7969 ± 3663
11,3 ± 1,2
7781 ± 4301 8219 ± 4665a
11,1 ± 1
11 ± 0,9
7938 ± 4312b
7594 ± 4991b
p < 0,05; b p < 0,01 con respecto a grupo HDF-OL.
EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; HD: hemodiálisis; HDF-OL: hemodiafiltración on-line.
681
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 682
cartas al director
Antonio Gomis-Couto, Sandra Elías,
Milagros Fernández-Lucas,
Gloria Ruiz-Roso, Martha DíazDomínguez, José L. Teruel, Carlos
Quereda
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
Ramón y Cajal. Madrid.
Correspondencia: Antonio Gomis Couto
Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.
[email protected]
Insuficiencia renal
crónica y enfermedad
arterial periférica
Sr. Director:
Es conocido que tanto los pacientes
con insuficiencia renal crónica (IRC)
como los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) presentan un
aumento del riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular. El porcentaje del ancho de distribución eritrocitario (ADE) es un marcador de
mortalidad en pacientes que ya tienen
enfermedad cardiovascular establecida, habiéndose descrito que, por cada
aumento del 1% en el ADE, el riesgo
de muerte aumenta un 14%1. El aumento de los niveles de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NTproBNP) se asocia a un aumento de la
morbimortalidad cardiovascular en
la población general2. Por todo ello, el
objetivo de este trabajo fue valorar
el porcentaje de ADE y los niveles de
NT-proBNP en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) con o sin
IRC.
Se realizó un estudio transversal de diseño clínico observacional de 40 pacientes con EAP (todos en estadios III
o IV de Fontaine), sin datos clínicos de
insuficiencia cardíaca, 17 con IRC y
23 sin IRC, 33 hombres y 7 mujeres,
con una edad media de 68,03 ± 11,10
años, que fueron valorados a su ingreso en el Servicio de Cirugía Vascular.
Tras la firma del consentimiento infor682
mado (Estudio aprobado por el Comité de Ética), se recogieron los datos
clínicos y farmacológicos y se solicitó
analítica. El NT-ProBNP se midió mediante inmunoensayo de partición radial en fase sólida (Acute Care® para
Stratus® CS de Siemens). Los estudios
estadísticos se realizaron con el SPSS
15.0.
Como grupo, los 40 pacientes con
EAP presentaban: índice de masa corporal: 26,32 ± 4,71 kg/m2; presión arterial sistólica: 133,82 ± 19,10 mmHg;
presión arterial diastólica: 75,78 ±
11,30 mmHg; frecuencia cardíaca:
78,18 ± 10,95 latidos/min. El 50% de
los pacientes eran fumadores activos y
el 82,5%, ex fumadores, 27 eran diabéticos y 27 hipertensos. Al subdividir
a los pacientes según si presentaban o
no IRC, se encontró que, respecto a los
pacientes con MDRD4 > 60 ml/min
(81,54 ± 20,90 ml/min), los pacientes
con MDRD4 < 60 ml/min (41,57 ±
11,38 ml/min) eran de mayor edad
(73,75 ± 10,84 ± 63,87 ± 9,51 años, p
= 0,007), eran más frecuentemente hipertensos (88,23 vs. 57,14%, p = 0,02)
y estaban más frecuentemente tratados
con betabloqueantes (52,94 vs.
21,74%, p = 0,041) y antagonistas de
los receptores de la angiotensina II
(ARAII) (35,29 vs. 21,74%, p =
0,038), no existiendo diferencias en el
resto de los fármacos analizados. Tampoco existían diferencias en la distribución por sexos, en la frecuencia de
diabetes o en el hábito tabáquico entre
ambos subgrupos. Respecto a los objetivos de este trabajo, se encontró que
los pacientes con IRC presentaban niveles mayores de NT-proBNP
(2561,18 ± 2526,95 vs. 805,48 ±
1036,02 mg/dl, p = 0,01) y un mayor
porcentaje de ADE (15,54 ± 2,27 vs.
14,74 ± 2,11%, p = 0,044) que los pacientes con EAP sin IRC. El porcentaje de ADE se correlacionaba positivamente con los niveles de NT-proBNP
(r = 0,56; p = 0,001).
A tenor de estos resultados, y a pesar
del escaso número de pacientes estudiados, se podría afirmar que los pacientes con EAP e IRC asociada pre-
sentan niveles de biomarcadores de
morbimortalidad superiores a los de
los pacientes con EAP sin IRC, lo que
nos sugeriría un mayor riesgo cardiovascular asociado y un mayor riesgo
perioperatorio3 que en los pacientes sin
IRC. El hallazgo de una correlación
positiva entre el ADE y el NT-proBNP
en este tipo de pacientes podría poner
de manifiesto su posible asociación
con el síndrome cardiorrenal. Serían
necesarios estudios con mayor número
de pacientes para poder afirmar que los
pacientes con EAP tratados con betabloqueantes o ARAII presentan con
mayor frecuencia IRC.
1. Patel KV, Ferrucci L, Ershler WB, Longo DL,
Guralnik JM. Red Cell Distribution Width
and the Risk of Death in Middle-aged and
Older Adults. Arch Intern Med
2009;169(5):515-23.
2. Daniels LB. Natriuretic Peptides and
Assessment of Cardiovascular Disease Risk
in Asymptomatic Persons. Curr Cardiovasc
Risk Rep 2010;4(2):120-7.
3. Wazni OM, Martin DO, Marrouche NF,
Latif AA, Ziada K, Shaaraoui M, et al.
Plasma B-type natriuretic peptide levels
predict postoperative atrial fibrillation in
patients undergoing cardiac surgery.
Circulation 2004;110:124-7.
Santiago Suria-González1,
Noemí Esparza-Martín1,
Pablo Braillard-Poccard1,
Antonio Calderín-Ortega2,
M. Dolores Checa-Andrés1
1
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria.
Las Palmas de Gran Canaria.
2
Servicio de Angiología y Cirugía Vascular.
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria.
Correspondencia: Noemí Esparza Martín
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria,
Avenida Marítima del Sur, s/n.
35260 Las Palmas de Gran Canaria.
[email protected]
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 683
cartas al director
C) CASOS CLÍNICOS BREVES
Histoplasmosis
diseminada y síndrome
hemofagocítico en dos
pacientes trasplantados
renales
Nefrologia 2012;32(5):683-4
Sr. Director:
Hay pocos reportes de asociación de
síndrome hemofagocítico e infección
por histoplasmosis en trasplantados1;
presentamos los casos de dos pacientes
trasplantados renales que, después de
sufrir rechazo agudo y requerir mayor
inmunosupresión, desarrollan infección
diseminada por histoplasmosis, con hallazgos clínicos y de laboratorio, además, compatibles con síndrome hemofagocítico.
Caso clínico 1. Mujer de 30 años, con
insuficiencia renal crónica terminal
(IRCT) secundaria a hiperoxaluria, a la
que se realiza trasplante renal de donante fallecido; inducción con alemtuzumab y mantenimiento con micofenolato-ciclosporina. Doce meses después,
presenta rechazo agudo 1B, por lo que
se cambia ciclosporina por tacrolimus.
Seis meses más tarde consulta por fiebre, artritis y exantema maculopapular
generalizado; los paraclínicos reportan
leucocitos:
1400/mm3,
plaquetas:
3
100.000/mm , creatinina: 4,3 mg/dl, nitrógeno ureico (BUN): 75 mg/dl, bilirrubina total: 2,41 mg/dl y directa: 2,15
mg/dl, gamaglutamil-transferasa: 552
U/l, transaminasa oxaloacética: 839 U/l,
transaminasa glutamicopirúvica: 348
U/l, ferritina: 372,522 ng/ml, triglicéridos: 462 mg/dl, fibrinógeno: 213, tomografía de tórax con patrón de vidrio esmerilado y zonas de consolidación,
ecografía abdominal con esplenomegalia. Se efectúa poicultivo y se inician
meropenem, linezolid y doxicilina. Se
realizan estudios para citomegalovirus
(CMV), toxoplasma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis
A, B y C, ricketsias, leptospira, tubercuNefrologia 2012;32(5):679-700
losis, criptococo, Epstein-Barr (VEB),
todos negativos. A causa de un mayor
deterioro clínico requiere soporte ventilatorio y terapia de reemplazo renal
(TRR). Tres días después, los hemocultivos y el mielograma aíslan levaduras
intracelulares compatibles con histoplasma. Se inicia anfotericina B y luego
itraconazol. La paciente mejora, con recuperación parcial de la función renal;
última creatinina: 2,3 mg/dl. Se suspende TRR y se reinicia inmunosupresión.
Caso clínico 2. Mujer de 41 años, con
IRCT de etiología desconocida y trasplante renal de donante fallecido 4 años
atrás; recibió inducción con alemtuzumab y mantenimiento con tacrolimusmicofenolato. Cuatro meses antes presenta rechazo agudo celular 1A y
requiere aumento de medicación inmunosupresora. Ingresa por quince días de
fiebre, úlceras en vulva y exantema maculopapular generalizado. Los paraclínicos muestran hemoglobina: 7,58 g/dl,
hematocrito:
22,5%,
leucocitos:
2520/mm3, plaquetas: 7000/mm3, creatinina: 5,8 mg/dl, BUN: 68 mg/dl, ferritina: 28,805 ng/ml, lactato deshidrogenasa: 314 U/l, triglicéridos: 352 mg/dl,
fibrinógeno: 305, radiografía de tórax
normal y ecografía abdominal con hepatoesplenomegalia. Se realizan pruebas
de dengue, toxoplasma, hemoparásitos,
VIH, hepatitis A-B-C, VEB, ricketsias,
leptospira, criptococo, todas negativas;
se realiza policultivo y se inicia manejo
antibiótico, con evolución tórpida que
progresa rápidamente a fallo orgánico
multisistémico y requerimiento de TRR
y soporte ventilatorio. Tres días después
los hemocultivos reportan histoplasma,
día en que la paciente fallece.
DISCUSIÓN
El Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico que causa una micosis sistémica2, endémica en ciertas áreas de
América, África y Asia2. Es una enfermedad granulomatosa que afecta principalmente a pulmones y sistema inmune3. Se encuentra en cavernas y lugares
en construcción abandonados, especialmente donde se deposita materia fecal
de pájaros y murciélagos3.
La infección se adquiere al inhalar las esporas2. La severidad de la enfermedad
depende del número de esporas inhaladas
y del estado inmune del hospedero; en
pacientes sanos la infección es asintomática o similar a un síndrome gripal4-6; por
el contrario, en personas con alteraciones del sistema inmune, la infección
puede llevar a diseminación hematógena comprometiendo pulmón, hígado,
bazo, médula ósea y sistema nervioso
central (SNC).
En trasplantados renales, el cuadro clínico no es específico6. El 50% de los pacientes desarrollan síntomas respiratorios
y el 75% histoplasmosis diseminada5 caracterizada por compromiso de, al menos, dos órganos4. Del 25 al 60% de los
pacientes tiene hepato-esplenomegalia.
Frecuentemente hay choque séptico5. Las
manifestaciones del SNC se observan en
menos del 10% de los casos6; otros síntomas pueden ser paniculitis, compromiso
orofacial, perforación ileal y meningitis1.
La aparición de histoplasmosis en pacientes trasplantados es baja, siendo más
frecuente ante trasplante renal y hepático6. La incidencia reportada es de entre
1-5 casos en hasta en 3436 trasplantados
y por un período máximo de 75 años1,4.
En lo que respecta al diagnóstico, el cultivo, aunque es sensible y específico, requiere varias semanas para su identificación; los autoanticuerpos no son
confiables, pero la detección del antígeno urinario para este hongo es uno de los
métodos más rápidos y sensibles, detectado en el 90% de los pacientes con infección diseminada y en el 75% con histoplasmosis pulmonar aguda5.
Con la terapia apropiada, el pronóstico
de la forma diseminada es excelente6, ya
que la mortalidad sin tratamiento es del
80%5. El tratamiento inicial en infecciones severas, además de la disminución
683
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 684
cartas al director
de la inmunosupresión6, es anfotericina-B
a una dosis de 1 mg/kg/día hasta observar mejoría de la enfermedad, generalmente durante 1-2 semanas, continuando con itraconazol 200 mg 2 veces al día
durante 12 meses. En infección moderada, se inicia con itraconazol 3 veces al
día durante 3 días como dosis de carga,
seguido por 200 mg 2 veces al día durante 12 meses4,6.
La linfohistocitosis hemofagocítica
(LH) o síndrome hemofagocítico se caracteriza por una extensa respuesta inflamatoria a una variedad de infecciones
o anormalidades del sistema inmune7-9,
con producción excesiva de citoquinas
que lleva a activación de linfocitos T y
macrófagos en hígado, bazo y médula
ósea. Para su diagnóstico se requieren
como mínimo cinco criterios (tabla 1).
Otros hallazgos incluyen linfadenopatías,
rash y síntomas neurológicos. En los
casos en que se sospecha, la biopsia de
médula ósea lo puede confirmar con la
presencia de hemofagocitosis a glóbulos
rojos y otros precursores sanguíneos9;
sin embargo, un resultado negativo no
excluye este diagnóstico. Un marcador
muy valioso, aunque inespecífico, de la
presencia de este síndrome es la ferritina: cuanto mayor sea su valor, más aumenta la posibilidad de padecer la enfermedad. En este reporte el diagnóstico de
síndrome hemofagocítico se realizó con
cinco criterios clínicos, ya que no se demostraron los fagocitos en la médula
ósea.
La LH puede ser hereditaria, pero la forma adquirida es causada por inmunodeficiencias, malignidad hematológica o
secundaria a procesos infecciosos, especialmente VEB, CMV, hongos9. La mortalidad en trasplantados se acerca al
50%; en caso de asociarse a histoplasmosis, el tratamiento óptimo se basa en
las medidas de soporte y la terapia antifúngica adecuada1,7,9.
Esta revisión quiere llamar la atención
ante la posible asociación entre histoplasmosis diseminada y síndrome hematofagocítico en pacientes trasplantados renales11, que puede derivar incluso
en fallo orgánico múltiple, lo que au684
Tabla 1. Criterios diagnósticos para síndrome hemofagocítico
Fiebre (> 38 ºC durante al menos 7 días)
Esplenomegalia
Citopenias de al menos dos líneas celulares
Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinemia
Hemofagocitosis en médula ósea
Ferritina > 500 ug/l
Receptor soluble IL-2 (CD25 soluble) > 2500 pg/ml
Actividad baja o ausente de células natural killer
IL-2: interleuquina 2.
Tomado de la referencia bibliográfica 10.
menta su letalidad. Un diagnóstico y un
tratamiento oportunos9 podrían mejorar
el pronóstico final.
1. Lo MM, Mo JQ, Dixon BP, Czech KA.
Disseminated histoplasmosis associated
with hemophagocytic lymphohistiocytosis
in kidney transplant recipients. Am J
Transplant 2010;10(3):687-91.
2. Fischer GB, Mocelin H, Severo CB, Oliveira Fde
M, Xavier MO, Severo LC. Histoplasmosis in
children. Paediatr Respir Rev 2009;10:172-7.
3. Abindon M. Continuing Education Course
– Mycoses Histoplasmosis. Journal Bras
Penumol 2009;35:1145-51.
4. Cuellar-Rodriguez J, Avery R, Budev M,
Gordon M, Shrestha N, Van Duin D, et al.
Histoplasmosis in solid organ transplant
recipients: 10 years of experience at a
large transplant center in an endemic area.
Clin Infect Dis 2009;49:710-6.
5. Wheat LJ, Kauffman CA. Histoplasmosis.
Infect Dis Clin North Am 2003;17:1-19.
6. Freifeld AG, Wheat LJ, Kaul DR.
Histoplasmosis in solid organ transplant
recipients: early diagnosis and treatment.
Current opinion in organ transplantation
2009;14:601-5.
7. Masri K, Mahon N, Rosario A, Mirza I, Keys
TF,
Ratliff
NB,
et
al.
Reactive
hemophagocytic syndrome associated with
disseminated histoplasmosis in a heart
transplant recipient. J Heart Lung Transplant
2003;22(4):487-91. Available
at:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S
1053249802008173
8. Diaz-Guzman E, Dong B, Hobbs SB, Kesler
MV,
Hayes
D.
Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis After Lung Transplant:
Report of 2 Cases and a Literature Review.
Clin Transplant 2011;3:217-22.
9. Phillips J, Staszewski H, Garrison M.
Successful treatment of secondary
hemophagocytic lymphohistiocytosis in a
patient with disseminated histoplasmosis.
Hematology 2008;13(5):282-5.
10. van Koeveringe MP, Brouwer RE.
Histoplasma capsulatum reactivation with
haemophagocytic syndrome in a patient
with chronic lymphocytic leukaemia. Neth
J Med 2010;68(12):418-21.
11. Benito MH, Iglesias P, Guevara P.
Histoplasmosis diseminada en un paciente
trasplantado renal subclínico y síndrome
nefrótico por nefropatía membranosa.
Jhon F. Nieto-Ríos1,
Arbey Aristizabal-Alzate1, Catalina
Ocampo1, Ana K. Serrano-Gayubo2,
Lina M. Serna-Higuita2,
Gustavo Zuluaga-Valencia1
1
Unidad de Nefrología. Hospital Pablo Tobón
Uribe. Medellín, Antioquia (Colombia).
2
Unidad de Nefrología. Facultad de Medicina.
Universidad de Antioquia. Medellín, Antioquia
(Colombia).
Correspondencia: Lina M. Serna Higuita
Facultad de Medicina.
Universidad de Antioquia, Transversal 39a,
número 71-57, Medellín, Antioquia,
Colombia.
[email protected]
[email protected]
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 685
cartas al director
Síndrome de DRESS
y nefritis
tubulointersticial aguda
tras tratamiento
con vancomicina
y betalactámicos.
Descripción de un caso
y revisión de la
literatura
Nefrologia 2012;32(5):685-7
Sr. Director:
El síndrome de hipersensibilidad a medicamentos o síndrome DRESS1 es un
cuadro poco frecuente y potencialmente grave que se caracteriza por presentar afectación cutánea, eosinofilia y
compromiso sistémico.
Presentamos el caso de una mujer de
74 años, con antecedentes personales de
hipertensión arterial, fibrilación auricular, glaucoma de ojo derecho y epitelioma basocelular en la nariz extirpado. La
paciente ingresa en Cardiología dos
meses antes del traslado a nuestro Servicio, para estudio de síncope. Durante
el ingreso, comienza con dolor cervical
intenso, junto con fiebre y elevación de
reactantes de fase aguda en la analítica.
Se realiza resonancia magnética cervical, objetivándose cambios flemonosos
a nivel de disco intervertebral C5-C6
con colección a ese nivel, y se le diagnostica espondilodiscitis cervical. En
los hemocultivos crece un Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina,
por lo que se inicia tratamiento antibiótico intravenoso con vancomicina y cefepime. Se realiza ecocardiograma transesofágico, descartándose la presencia
de endocarditis y la etiología embolígena de la espondilodiscitis. La evolución
clínica es favorable en las primeras semanas, pero de manera brusca aparece
a finales del tratamiento un rash cutáneo eritematoso y pruriginoso, con fiebre de 38 ºC y disminución objetiva de
la diuresis hasta situación de anuria, por
lo que se decide traslado a nuestro Servicio. A su llegada, la paciente se enNefrologia 2012;32(5):679-700
cuentra consciente, hemodinámicamente estable y afebril. Presenta exantema
maculopapular morbiliforme generalizado, así como datos sugestivos de sobrecarga hídrica con crepitantes bibasales y edemas en miembros inferiores.
En la analítica se objetiva: leucocitosis
con importante eosinofilia y fracaso renal agudo con creatinina: 6,1 mg/dl,
urea: 156 mg/dl y niveles de vancomicina en 36,19 µg/ml (niveles normales:
5-10 µg/ml). Se suspende la vancomicina y se canaliza vía femoral derecha
y realización de sesión de hemodiálisis.
El estudio inmunológico, incluyendo
anticuerpos antinucleares, anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos, anticuerpos antimembrana basal glomerular y
proteinograma, fueron todos normales.
Se extraen hemocultivos y urocultivo,
ambos estériles. Se extrae serología
para virus de la hepatitis B y C, virus
de la inmunodeficiencia humana, herpes virus, herpes 6, virus de EpsteinBarr, Chlamidia y Mycoplasma, todas
negativas. Se instaura tratamiento con
corticoides, 3 dosis diarias de 250 mg
de metilprednisona, seguido de prednisona intravenosa a dosis de 1 mg/kg de
peso, ante la sospecha inmunoalérgica
del fracaso renal agudo. Posteriormente, cuando el estado general de la paciente lo permite, se decide la realización de biopsia renal. La biopsia renal
incluye incluye 18 glomérulos, 6 de
ellos con esclerosis global del ovillo
capilar. En los 12 glomérulos conservados, no hay lesiones intracapilares significativas. Se observa una lesión tubulointersticial difusa de intensidad
moderada con infiltrados inflamatorios
polimorfos, formados por linfocitos pequeños, células plasmáticas y abundantes eosinófilos (figura 1) y numerosas
imágenes de tubulitis con infiltrados de
linfocitos a nivel del epitelio tubular.
En las pequeñas arterias y en las pequeñas arterias intralobulillares no hay lesiones. Todo ello es compatible con el
diagnóstico de nefritis tubulointersticial aguda con eosinófilos sugestiva de
nefritis inmunoalérgica.
Durante la evolución, se instaura tratamiento con amoxicilina-clavulánico por
tombroflebitis a nivel de vía periférica,
con aparición de nuevo de rash cutáneo, junto con aumento de leucocitosis
con intensa eosinofilia en analítica de
sangre y cuadro de disnea brusco con
presencia de sibilancias en relación con
neumonitis eosinofílica. Se realiza interconsulta con el Servicio de Alergia,
quienes desaconsejan el uso tanto de
vancomicina como de beta-lactámicos.
Desde el punto de vista pulmonar, se
objetiva una mejoría sintomática en las
siguientes 48 horas con manejo conservador. Durante la evolución, también se
objetiva un aumento de glutamato-oxalacetato-transaminasa (GOT), glutamato-piruvato-transaminasa (GPT) y
γ-glutamil-transferasa (GGT). La
paciente es diagnosticada de síndrome
de DRESS con afectación de piel, pulmón, hígado y riñón. Se mantiene la
corticoterapia y se evidencia una mejoría progresiva de función renal, sin necesidad de nueva sesión de hemodiálisis. La paciente permanece ingresada
15 días en el hospital; al alta existe una
evidente mejoría del rash y el fracaso
renal agudo está en resolución. A los
tres meses del alta presenta creatinina
de 1,34 mg/dl, con proteinuria negativa.
El diagnóstico de síndrome de DRESS se
establece por la aparición, tras la exposición a un fármaco, de erupción cutánea,
alteraciones hematológicas como eosinofilia o linfocitosis atípica y compromiso
sistémico en forma de adenopatías, hepa-
Figura 1. Tinción con hematoxiliaeosina.
El infiltrado tubulointersticial está
compuesto por linfocitos pequeños,
células plasmáticas y numerosos
eosinófilos.
685
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 686
cartas al director
titis, neumonitis intersticial, carditis o nefritis intersticial. La incidencia se estima
en 1 caso por cada 10.000 individuos expuestos a los fármacos implicados. Los
medicamentos más frecuentemente asociados son los anticonvulsivantes, pero
hay descritos casos con antiinflamatorios,
alopurinol y antibióticos2. Los síntomas
aparecen con un período de latencia que
varía desde 1 a 8 semanas tras la exposición al fármaco. Se ha planteado como
mecanismo de acción la presencia de una
reacción de hipersensibilidad alérgica3, en
la que los medicamentos actúan directamente como antígenos o indirectamente
como haptenos. También se ha encontrado una asociación entre la reactivación de
la infección por virus del herpes humano
64 o virus de Epstein-Barr y el síndrome
de DRESS. El tratamiento implica la retirada del fármaco sospechoso y el tratamiento con corticoides5. La mortalidad
varía, dependiendo de las series, entre un
10 y un 30%, y viene marcada por la afectación pulmonar y/o hepática6 y, algunas
veces, por sobreinfecciones bacterianas.
lactámicos con afectación sistémica y con biopsia renal que confirma el hallazgo de nefritis tubulointersticial alérgica, con buena
evolución tras el tratamiento con
corticoides. En la tabla 1 se pueden observar los casos diagnosticados de síndrome de DRESS secundarios a vancomicina descritos
en la literatura.
En nuestro conocimiento, es el
primer caso de síndrome de
DRESS por vancomicina y beta-
Tabla 1. Síndrome de DRESS secundario a vancomicina
Autores
Año
Schnetzke et al.7
2011
Caso
Antecedentes
Clínica
Tratamiento
Evolución
Varón
Endocarditis
Fiebre, eosinofilia,
Retirada fármaco
Supervivencia
30
Strep. dysgalactiae
rash cutáneo,
Corticoides
Edad (años)
linfadenopatía
y afectación renal
2011
O'Meara et al.8
Varón
Fractura cadera
66
SAMR
rash cutáneo, afectación Retirada fármaco
hepática, hematológica,
Supervivencia
Corticoides
nerviosa y renal
2008
Vauthey et al.9
Mujer
Infección muñón
60
SAMR
Retirada fármaco
rash cutáneo y
Corticoides
Supervivencia
afectación hepática
Tamagawa-
2007
Mineoka et al.10
Mujer
Timpanoplastia
Retirada fármaco
52
SARM
rash cutáneo,
Corticoides
Supervivencia
linfadenopatía y afectación
hepática
Kwon et al.
2006
11
Varón
Osteomielitis
Retirada fármaco
50
Estéril
rash cutáneo,
Corticoides
Supervivencia
afectación hepática,
pulmonar y renal
Yazganoglu et al.
12
2005
Mujer
Bacteriemia
Retirada fármaco
56
SAMR
rash cutáneo,
Corticoides
Mujer
Endocarditis
45
Staph. spp
Supervivencia
Zuliani et al.13
2005
Retirada fármaco
rash cutáneo,
Corticoides
Ciclosporina
Supervivencia
y renal
SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.
686
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 687
cartas al director
1. Walsh SA, Creamer D. Drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms
(DRESS): a clinical update and review of
current thinking. Clin Exp Dermatol
2011;36(1):6-11.
2. Tas S, Simonart T. Management of drug
rash with eosinophilia and systemic
symptoms (DRESS syndrome): an update.
Dermatology 2003;206:353-6.
3. Arellano F, Sacristán JA. Allopurinol
hypersensitivity syndrome: a review.
Ann Pharmacother 1993;27:337-43.
4. Descamps V, Valance A, Edlinger C, Fillet
AM, Grossin M, Lebrun-Vignes B, et al.
Association of human herpesvirus 6
infection with drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms. Arch
Dermatol 2001;137(3):301-4.
5. Chopra S, Levell NJ, Cowley G, Gilkes
JJ. Systemic corticosteroids in the
phenytoin hypersensitivity syndrome.
Br J Dermatol 1996;134(6):1109-12.
6. Michel F, Navellou JC, Ferraud D,
Toussirot E, Wendling D. DRESS
syndrome in a patient on sulfasalazine
for rheumatoid arthritis. Joint Bone
Spine 2005;72:82-85.
7. Schnetzke U, Bossert T, Scholl S, Freesmeyer
M, Hochhaus A, La Rosée P. Drug-induced
lymphadenopathy with eosinophilia and
renal failure mimicking lymphoma disease:
dramatic onset of DRESS syndrome
associated with antibiotic treatment. Ann
Hematol 2011;90(11):1353-5.
8. O’Meara P, Borici-Mazi R, Morton AR, Ellis
AK. DRESS with delayed onset acute
interstitial nephritis and profound
refractory eosinophilia secondary to
Vancomycin. Allergy Asthma Clin Immunol
2011;7:16.
9. Vauthey L, Uçkay I, Abrassart S, Bernard L,
Assal M, Ferry T, et al. Vancomycin-induced
DRESS syndrome in a female patient.
Pharmacology 2008;82(2):138-41.
10. Tamagawa-Mineoka R, Katoh N, Nara T,
Nishimura Y, Yamamoto S, Kishimoto S.
DRESS syndrome caused by teicoplanin and
vancomycin, associated with reactivation of
human herpesvirus-6. Int J Dermatol
2007;46(6):654-5.
11. Kwon HS, Chang YS, Jeong YY, Lee SM, Song
WJ, Kim HB, et al. A case of hypersensitivity
syndrome to both vancomycin and teicoplanin.
J Korean Med Sci 2006;21:1108-10.
12. Yazganoglu KD, Özkaya E, Ergin-Özcan P,
Çakar N. Vancomycin-induced drug
Nefrologia 2012;32(5):679-700
hypersensitivity syndrome. J Eur Acad
Dermatol Venereol 2005;19:638-59.
13. Zuliani E, Zwahlen H, Gilliet F, Marone C.
Vancomycin-induced
hypersensitivity
reaction with acute renal failure: resolution
following cyclosporine treatment. Clin
Nephrol 2005;64(2):155-8.
Raquel Díaz-Mancebo1,
Olga Costero-Fernández1,
Cristina Vega-Cabrera1, Teresa Olea-Tejero1,
Laura Yébenes2, M. Luz Picazo2,
Rafael Selgas-Gutiérrez1
1
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
2
Servicio de Anatomía Patológica.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Correspondencia: Raquel Díaz Mancebo
Hospital Universitario La Paz.
Paseo de la Castellana 261.
28046 Madrid.
[email protected]
Rescate endovascular
de fístula arteriovenosa
protésica con múltiples
pseudoaneurismas en
una paciente con
agotamiento de
accesos
Nefrologia 2012;32(5):687-9
Sr. Director:
La formación de pseudoaneurismas en los
accesos protésicos es un evento frecuente
que tiene relación con la fatiga del material
protésico secundario a las reiteradas punciones y a la presencia de lesiones estenooclusivas en el flujo venoso de drenaje1.
El tratamiento está indicado cuando el
pseudoaneurisma tiene un rápido crecimiento, cuando excede 2 veces el diámetro de la prótesis, cuando existe dolor o
amenaza de la viabilidad de la piel que lo
recubre y en casos de rotura1.
Tradicionalmente, el tratamiento de esta
complicación era quirúrgico; no obstante,
en estos últimos años múltiples grupos de
trabajo han incorporado el tratamiento endovascular mediante la colocación
de stents cubiertos para excluir este tipo de
lesiones2,3. La trombina como agente embolizante para el tratamiento de estas lesiones está poco difundida; existen tan
sólo algunos reportes de casos en los cuales se ha utilizado asociada a stens graft4,5.
CASO CLÍNICO
Presentamos el caso de una paciente de 46
años de edad con insuficiencia renal crónica, en hemodiálisis trimestral desde hace
23 años, secundaria a uropatía obstructiva,
portadora de un loop femoral izquierdo de
21 meses de uso que tenía una oclusión
del drenaje venoso a nivel ilíaco que ocasionaba edema del miembro inferior y tres
pseudoaneurismas en rango terapéutico
(figura 1). Uno de estos pseudoaneurismas
presentaba un sangrado activo. Los tres
pseudoaneurismas y la oclusión de la vena
ilíaca primitiva izquierda fueron tratados
de forma endovascular bajo anestesia local. El pseudoaneurisma que tenía el sangrado activo se excluyó con un stent cubierto y los dos restantes se embolizaron de
forma percutánea mediante la inyección de
trombina asistida con balón para evitar la
trombosis de la prótesis. El eje venoso ilíaco se recanalizó y trató con balones de angioplastia; en los controles angiográficos
finales se observó ausencia de los pseudoaneurismas con permeabilidad de la prótesis y del drenaje venoso ilíaco con desaparición de la circulación colateral (figura 2),
no habiéndose presentando complicaciones relacionadas con la intervención.
DISCUSIÓN
El desgaste del material protésico secundario a las reiteradas punciones y las lesiones esteno-oclusivas venosas en el flujo de
drenaje del acceso representan las causas
más comunes para el desarrollo de pseudoaneurismas1. En nuestro caso, la paciente presentaba desgaste del material protésico sumado a una lesión esteno-oclusiva
del drenaje venoso y sangrado de uno de
los pseudoaneurismas con edema del
miembro inferior.
El tratamiento tradicional de los pseudoaneurismas es la cirugía abierta; en
ésta se remplaza el segmento del graft
687
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 688
cartas al director
tamiento de pseudoaneurismas femorales, constituyendo en la actualidad la
práctica estándar para el tratamiento de
los pseudoaneurismas no complicados.
No obstante, en cuanto al tratamiento de
las lesiones pseudoaneurismáticas de los
accesos vasculares, sólo existen reportes
de casos clínicos, ya sea de forma aislada4 o asociados a un stent graft5. Sin embargo, no hemos encontrando en la literatura casos en los que se hayan tratado
3 pseudoaneurismas utilizando diferentes técnicas, ello sumado a la revascularización del sistema venoso de drenaje
en un loop femoral.
C
B
A
Figura 1. Fistulografías.
A y B: Fistulografía de Loop femoral izquierdo que muestra 3 pseudoaneurismas en
rango terapéutico (flechas) y pequeños pseudoaneurismas en el sitio de punción de la
prótesis (cabeza de flechas), asociado a hipertensión venosa de la extremidad. C:
Circulación colateral por ramas venosas hipogástricas por estenosis de la vena ilíaca
externa y oclusión de la vena iliaca primitiva.
Si bien el tratamiento de un acceso de
estas características puede ser discutido,
en este caso concreto lo consideramos la
mejor opción, ya que se trataba de una
paciente con agotamiento de accesos.
Actualmente el tratamiento endovascular ofrece diferentes alternativas terapéuticas para el tratamiento de este tipo
lesiones, y debe considerarse su aplicación de forma previa a programar una
cirugía o abandonar un acceso vascular.
A
B
C
D
Figura 2. Stent, imágenes fluoroscópicas y fistulografía.
A: Stent graft previo a su liberación: las líneas marcan el extremo proximal y distal del
stent. B: Imágenes fluoroscópicas que muestran la técnica de embolización con
trombina asistida por balón de uno de los pseudoaneurismas no sangrantes. Arriba a
la izquierda se observa la inyección de contraste dentro de cada pseudoaneurisma
previo a la embolización. C: Fistulografía de control final tras el tratamiento, donde se
observa exclusión de los pseudoaneurismas tratados con otros de pequeño tamaño
que se encuentran por debajo del rango y ausencia de reflujo hacia las venas del
sistema venoso profundo y superficial, como podía valorarse en la figura 1 A. D:
Permeabilidad del eje venoso ilíaco izquierdo tras la recanalización y angioplastia con
notable disminución de la circulación colateral.
dañado y, si no es posible, se abandona
el acceso para la posterior creación de
uno nuevo. Nuestra paciente tenía agotamiento de accesos vasculares, por lo
que se decidió intentar preservarlo.
Tras la primer publicación de Sapoval
en el año 1996 y hasta la actualidad,
se han publicado múltiples trabajos en
688
los cuales los aneurismas y pseudoaneurismas de los accesos vasculares
han sido tratados de forma endovascular mediante la colocación de stents
graft, con un éxito técnico de hasta el
100% en algunos reportes2,3.
La trombina como agente embolizante
ha sido ampliamente estudia para el tra-
1. Vascular Access 2006 Work Group.
Clinical practice guidelines for vascular
access. Am J Kidney Dis 2006; 48 Suppl
1:S176-247.
2. Vesely TM. Use of stent grafts to
repair hemodialysis graft-related
pseudoaneurismas. J Vasc Interv
Radiol 2005;16(10):1301-7.
3. Barshes NR, Annambhotla S, Bechara C,
Kougias P, Huynh TT, Dardik A, et al.
Endovascular repair of hemodialysis graftrelated pseudoaneurysm: an alternative
treatment strategy in salvaging failing
dialysis access. Vasc Endovascular Surg
2008;42:228-34.
4. Ananthakrishanan G, Bhat R, Severn A,
Chakraverty S. Stent graft exclusion of
pseudo-aneurysm arising from PTFE
hemodialysis graft after recurrence
following ultrasound guided thrombin
injection. J Vasc Access 2008;9(4):293-5.
5. Keeling AN, Naughton PA, Mc Grath FP,
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 689
cartas al director
Adulto senil y
glomerulonefritis
aguda posinfecciosa
Conlon
PJ,
Lee
MJ.
Successful
endovascular treatment of a hemodialysis
graft pseudoaneurysm by covered stent
and direct percutaneous thrombin
injection. Semin Dial 2008;21(6):553-6.
ción clínica e historia natural se modifiquen. La GNAP se presenta en un 3-6% de
las biopsias y es frecuentemente inesperada. Un 95% de los pacientes recuperan la
función renal a las 3-4 semanas, aunque es
menos predecible en ancianos1,3,4.
Nefrologia 2012;32(5):689-90
Martín Rabellino1, Guillermo Rosa-Diez2,
Esteban Mendaro1, Soledad Crucelegui2,
Ricardo Posatini3, Ricardo García-Mónaco1
1
Servicio de Angiografía y Terapia
Endovascular. Hospital Italiano de Buenos
Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires
(Argentina).
2
Servicio de Nefrología. Hospital Italiano de
Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos
Aires (Argentina).
3
Servicio de Cirugía Cardiovascular.
Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad
Autónoma de Buenos Aires (Argentina).
Correspondencia: Martín Rabellino
Servicio de Angiografía y Terapia
Endovascular, Hospital Italiano de Buenos
Aires, Pte. J. D. Perón, 4190, C1181ACH,
Ciudad Autónoma de Buenos Aires,
Argentina.
[email protected]
El tratamiento se basa en antibióticos,
diuréticos, hipotensores y a veces es necesaria la hemodiálisis2,5.
Sr. Director:
La glomerulonefritis aguda posinfecciosa (GNAP) es principalmente una
enfermedad infantil que se produce después de una infección del tracto respiratorio o impétigo1,2.
Presentamos cuatro casos de pacientes
mayores de 55 años con insuficiencia renal aguda y síndrome nefrítico, en tres de
los cuales precede una infección respiratoria y una importante elevación de las cifras de creatinina, y el cuarto con síndrome nefrítico/nefrótico sin infección
previa y que conserva la función renal.
Su presentación no es común en edades
avanzadas, pero el envejecimiento se ha
convertido en un factor de riesgo importante. Hace cuatro décadas sólo del 4 al
6% de los adultos con GNAP tenían mas
de 65 años, en comparación con el 34%
en los últimos informes3.
Caso A: varón de 59 años con enfermedad renal crónica (ERC) y artritis
reumatoide que ingresa por síndrome
nefrítico en contexto de una infección
cutánea por S. aureus resistente a meticilina (SARM) e infección respiratoria. Se
aplica tratamiento antibiótico específico sin
mejoría clínica-analítica.
Las comorbilidades tales como la disminución de la función renal, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, hiperlipidemias, enfermedades cardiovasculares y
neoplasias contribuyen a que su presenta-
Tabla 1. Datos clínicos y analíticos
Edad
59 años
64 años
80 años
83 años
Sí
Sí
Sí
Sí
Edemas
Sí
Sí
No
Sí
250/ml
250/ml
Macroscópica
250/ml
Leucocituria
Negativa
Negativa
100/ml
100/ml
Proteinuria
150 mg/dl
2,6 g/24 h
500 mg/dl
13 g/24 h
Creatinina
4,3 mg/dl
1 mg/dl
5,8 mg/dl
6,1 mg/dl
C3
Normal
Normal
Normal
Normal
ASLO
Normal
Normal
Normal
Normal
Negativos
p-ANCA (+) 1/320
Negativos
Negativos
Respiratoria y cutánea
Ninguna
Respiratoria
Orquiepididimitis y respiratoria
Prednisona 1 mg/kg
Ninguno
ATB + HD
ATB + prednisona 1 mg/kg +
Evolución creatinina
2,4 mg/dl
1 mg/dl
7,8 mg/dl HD
HD
Evolución proteinuria
300 mg/24 h
1,2 g/24 h
HD
HD
Hematuria
FR/ANCA/ANA/anti-MBG
Infección
Tratamiento HD
ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; ASLO: antiestreptolidina O; ATB: tratamiento
antibiótico; FR: factor reumatoide; HD: hemodiálisis; MBG: membrana basal glomerular.
Nefrologia 2012;32(5):679-700
689
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 690
cartas al director
Caso B: varón de 64 años previamente asintomático; ingresa por síndrome nefrítico con
función renal normal. Durante su ingreso se
realiza tratamiento con diuréticos con mejoría del cuadro, presentando en consultas sucesivas persistencia de microhematuria y proteinuria en rango nefrótico con p-ANCA (+).
Caso C: varón de 80 años con ERC que ingresa con hematuria macroscópica y deterioro de función renal importante con antecedentes de infección respiratoria en días
previos. Se instaura tratamiento antibiótico
con mejoría del cuadro respiratorio pero con
empeoramiento de la función renal.
Caso D: varón de 83 años que ingresa
con síndrome nefrítico/nefrótico en
contexto de una epididimitis e infección
respiratoria días posteriores a una resección transureteral (RTU). Mala evolución con antibióticos y diuréticos.
A todos los pacientes se les realizó pruebas complementarias para determinar la
etiología microbiológica de las infecciones, obteniéndose sólo en uno de ellos
un SARM. Ante la persistencia del deterioro de la función renal a pesar del tratamiento con antibióticos y diuréticos, se
decide realizar biopsia renal.
Las cuatro biopsias revelaron el diagnóstico
de GNAP.
En el caso B, el del paciente sin deterioro
de función renal, se objetivó este mismo
diagnóstico pero en fase ya resolutiva. En
los otros tres casos se instauró tratamiento
con corticoides con respuesta positiva en
uno de ellos, caso A.
Sin embargo en los casos C y D, los pacientes no recuperaron la función renal y quedaron en programa de hemodiálisis periódica;
uno de ellos aún conserva diuresis residual
después de 8 meses en hemodiálisis.
Concluimos que, ante la presencia de un
síndrome nefrítico, uno de los diagnósticos
diferenciales que no debe olvidarse es la
GNAP, a pesar de que no es una patología
frecuente en la edad adulta-senil. Se deben
tener en cuenta los antecedentes personales
y los factores predisponentes que comprometan la inmunidad del paciente, ya que se
690
ha reportado en la bibliografía que estos
factores intervienen en la susceptibilidad de
desarrollar esta patología3,6,7.
Un deterioro renal importante en el inicio de la presentación, asociado a una
mayor edad del paciente, implica una
evolución y un pronóstico más sombríos,
por lo que es de vital importancia tener
presente este diagnóstico diferencial en
nuestros pacientes seniles.
1. Nast CC Infection-related glomerulonephritis:
changing demographics and outcomes. Adv
Chronic Kidney Dis 2012;19(2):68-75.
2. Couser WG. Glomerulonephritis. Lancet
1999;353(9163):1509-15.
3. Nasr SH, Fidler ME, Valeri AM, Cornell LD,
Sethi S, Zoller A. Postinfectious
glomerulonephritis in the elderly. J Am
Soc Nephrol 2011;22:187-95.
4. Wen YK, Chen ML. The significance of atypical
morphology in the changes of spectrum of
postinfectious glomerulonephritis. Clin Nephrol
2010;73(3):173-9.
5. Rodríguez-Iturbe
B.
Glomerulonefritis
endocapilar aguda. In: Hernando L, Aljama P,
Arias M (ed.). Nefrología Clínica, 2.ª ed.
Madrid: Editorial Médica Panamericana;
2004. p. 308-14.
6. Clinicopathological study of infectionassociated glomerulonephritis in adults.
Yao-Ko
Wen.
Int
Urol
Nephrol
2010;42:477-85
7. Wen YK. The spectrum of adult
postinfectious glomerulonephritis in the new
millennium. Ren Fail 2009;31(8):676-82.
Verónica Mercado-Valdivia,
Vanesa Camarero-Temiño,
M. Jesús Izquierdo-Ortiz,
Badawi Hijazi-Prieto,
Isabel Sáez-Calero, Javier Santos-Barajas,
Pedro Abaigar-Luquin
Hospital Universitario de Burgos.
Correspondencia: Verónica Mercado Valdivia
de Burgos, Burgos.
[email protected]
Hipercalcemia masiva
en la rabdomiólisis
asociada a insuficiencia
renal aguda
Nefrologia 2012;32(5):690-2
Sr. Director:
La rabdomiólisis (RD) es la necrosis
celular del músculo estriado, con la liberación de los componentes intracelulares al torrente sanguíneo1.
El desarrollo de fracaso renal agudo (FRA)
en la RD aparece en el 15-50% de los casos,
y éste puede asociarse a alteraciones del metabolismo del calcio con un patrón bifásico.
En la fase inicial oligúrica, el 60% de los pacientes con RD pueden presentar hipocalcemia2. En la fase de recuperación del FRA, el
20-30% pueden desarrollar hipercalcemia3.
Los casos descritos en la literatura de
RD con hipercalcemia mayor o igual a
15 mg/dl corresponden a pacientes que
inicialmente presentaron una hipocalcemia severa3-7.
Presentamos un caso de RD secundaria
a ejercicio intenso por la vendimia, con
FRA, donde tras una leve hipocalcemia
inicial el paciente desarrolla una hipercalcemia severa de 15,4 mg/dl.
Se trata de un varón de 21 años, sin antecedentes de interés. Quince días previos a
su ingreso presenta malestar, dolores
musculares, vómitos, hinchazón en
miembros inferiores, orinas oscuras seguidas de oligoanuria, tras realizar ejercicio importante con la vendimia. Su médico de cabecera inicia tratamiento
procinético, relajante muscular y antibiótico (norfloxacino), sin mejoría. La exploración física muestra deshidratación de
piel y mucosas, bradipsiquia. Tensión arterial: 150/60 mmHg. Abdomen blando,
con leve dolor a la palpación profunda.
Extremidades: empastamiento muscular.
Resto de la exploración, normal.
La analítica proporciona los siguientes
resultados: creatinina: 16,2 mg/dl; urea:
411 mg/dl. Creatinina fosfocinasa
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 691
cartas al director
(CPK) máxima: 1000 U/l. Proteínas totales: 6,3 g/dl; albúmina: 3,9 g/dl; Na:
134 mEq/l; K: 4 mEq/l; Ca: 7,9 mg/dl;
P: 9,3 mg/dl. Orina: hematíes +++. Sedimento: 7-8 hematíes/campo (figura
1). Serología viral (virus de la hepatitis
B y C y de la inmunodeficiencia humana) negativa. Radiografía de tórax y
ecografía abdominal normales.
RD 3-9. Es destacable que la mayoría
de los casos descritos de hipercalcemia mayor de 15 mg/dl, como el del
paciente que exponemos, presentan
inicialmente una hipocalcemia severa3-7. Nuestro paciente presentó hipocalcemia leve de 7,9 mg/dl en la fase
oligoanúrica y posteriormente una hipercalcemia de 15,4 mg/dl. De forma
similar a nuestro caso, Grobety et al.,
describen dos casos de pacientes con
hipocalcemia leve en la fase inicial,
de 7,4 mg/dl y 7,6 mg/dl, que posteriormente desarrollan una hipercalcemia grave de 15,6 mg/dl y 15 mg/dl,
respectivamente10.
Ante la retención nitrogenada severa,
oligoanuria y clínica de encefalopatía
urémica, se realizan 2 sesiones de hemodiálisis, hidratación intensa y alcalinización de orina. Posteriormente se
observa mejoría clínica y analítica. A
pesar de ello, el séptimo día del ingreso persiste con vómitos; se realiza
analítica, objetivándose hipercalcemia de 15,4 mg/dl. Se inicia hidratación intensa, tratamiento diurético,
calcitonina y bifosfonatos. Los niveles de hormona paratiroidea (PTH)
son de 7,97 pg/ml, y los de 25-dihidroxivitamina D, de 22 nmol/l. Al
alta, la creatinina es de 1,8 mg/dl,
CPK normal y Ca sérico: 8,5 mg/dl.
En revisiones posteriores, creatinina:
0,8 mg/dl y niveles de Ca y CPK en
rango normal (figura 1).
La hipocalcemia en la RD suele aparecer en la fase oligúrica del FRA,
normalmente es transitoria y excepcionalmente es severa y sintomática. El tratamiento con sales de calcio y/o derivados de la vitamina D
se debe evitar, porque podría agravar el estado de hipercalcemia de la
fase de recuperación de la RD 9.
Nuestro paciente no precisó tratamiento, dado que la hipocalcemia
fue leve y asintomática.
La hipercalcemia en la RD suele ocurrir en la fase de recuperación de la
diuresis del FRA; se debe principalmente a la liberación del calcio depo-
Revisando la literatura, desde 1970
encontramos publicados más de 60
casos de hipercalcemia asociada a
18
Microhematuria
Calcio mg/dl
Fósforo mg/dl
Creatinina mg/dl
15,4
16
13,8
13,8
14
11,2
11,3
12
10 9,3
8,5
No se realizó medición secuencial de
PTH durante el ingreso, pero nuestro
paciente, en la fase de recuperación de
la diuresis, presentó hipercalcemia severa con PTH suprimida, como la mayoría de los casos descritos. No obstante, los niveles de calcitriol fueron
normales, en contraste con los niveles
bajos que describen otros autores3,4.
Por lo tanto, la mayoría de los casos
de FRA asociado a RD e hipercalcemia severa presentan inicialmente hipocalcemia grave y raramente hipocalcemia leve. Nosotros describimos
un nuevo caso de hipercalcemia severa en un paciente con un descenso leve
de calcio previamente. Esto nos sugiere que la hipercalcemia severa tras una
hipocalcemia leve puede deberse a
que al diagnóstico nos encontremos
ante una RD ya evolucionada o a factores adicionales a los descritos.
Nuestro caso podría tratarse de una
RD evolucionada, aunque no podemos
confirmarlo, ya que no disponemos de
datos analíticos previos al ingreso. No
obstante, ante un paciente con FRA y
RD, deben vigilarse las alteraciones
de la cinética de calcio, incluso cuando los niveles de calcio sérico en la
fase inicial sean normales o ligeramente bajos.
8,9
8
6
sitado en los músculos a la circulación
sanguínea, junto al hiperparatiroidismo leve en el marco de la insuficiencia renal4,9. La mayoría de los casos de
hipercalcemia son autolimitados y
puede que sólo requieran observación
e hidratación adecuada2. Sin embargo,
ciertos casos requieren tratamiento
con bifosfonatos, calcitonina, diuréticos de asa2, como en nuestro caso.
6
7,9
5
4
4
5,1
2
0
1
5
4
3,9
2,6
3,1
Ingreso hospitalario/días
6
7
9
3
0,8
Revisión
1,8
10
12
Figura 1. Evolución de los niveles de calcio, fósforo y creatinina durante el
ingreso hospitalario y tras el alta.
Nefrologia 2012;32(5):679-700
1. Bosch
X,
Poch
E,
Grau
JM.
Rhabdomyolysis and acute kidney injury.
N Engl J Med 2009;361:62-72.
2. Cetinkaya R, Uyanik A, Keles M, Bilen Y.
The rhabdomyolysis related acute renal
failure and biphasic calcium metabolism.
691
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 692
cartas al director
Pak J Med Sci 2009;25(1):152-4.
3. Akmal M, Bishop JE, Telfer N, Norman
AW, Massry SG. Hypocalcemia and
hypercalcemia
in
patients
with
rhabdomyolysis with and without acute
renal failure. J Clin Endocrinol Metab
1986;63(1):137-42.
4. Shrestha SM, Berry JL, Davies M,
Ballardie FW. Biphasic hypercalcemia in
severe rhabdomyolysis: Serial analysis
PTH and vitamin D metabolites. A case
report and literature review. Am J Kidney
Dis 2004;43:e31-35.
5. Kumar R, West DM, Jingree M, Laurence
AS. Unusual consequences of heroin
overdose: rhabdomyolysis, acute renal
failure, paraplegia and hypercalcaemia. Br
J Anaesth 1999;83(3):496-8.
6. Sperling LS, Tumlin JA. Delayed
hypercalcemia after rhabdomyolysisinduced acute renal failure. Am J Med Sci
1996;311(4):186-8.
7. Feinstein EI, Akmal M, Telfer N, Massary
SG. Delayed hypercalcemia with acute
renal
failure
associated
with
nontraumatic rhabdomyolysis. Arch
Intern Med 1981;141(6):753-5.
8. Graziani G, Calvetta A, Cucchiari D,
Valaperta S, Montanelli A. Lifethreatening hypercalcemia in patients
with rhabdomyolysis-induced oliguric
acute
renal
failure.
J
Nephrol
2011;24(1):128-31.
9. Zerr B, Durand C, Ceccoli A, Fogliani J.
Severe
hypercalcemia
after
rhabdomyolysis and acute renal failure.
Ann Fr Anesth Reanim 1991;10:482-5.
10. Grobéty M, Rosman J, Schaller MD,
Wauters JP, Perret C. Rhabdomyolysis,
acute
renal
insufficiency
and
hypercalcemia. Schweiz Med Wochenschr
1992;122(29):1087-90.
Eliana Olazo,
M. Dolores Sánchez de la Nieta,
Francisco Rivera, Sara Anaya,
Minerva Arambarri, Isabel Ferreras
Servicio de Nefrología. Hospital General
Universitario de Ciudad Real.
Correspondencia: Eliana Olazo
Servicio de Nefrología, Hospital General
Universitario de Ciudad Real, Av. Reyes
Católicos, 3, 1.º A. 13005 Ciudad Real.
[email protected]
692
Nefropatía de cambios
mínimos en paciente
con polimialgia
reumática
Nefrologia 2012;32(5):692-3
Sr. Director:
La polimialgia reumática (PR) es una
enfermedad reumática inflamatoria que
afecta comúnmente a personas mayores
de 50 años. Se caracteriza por dolor y rigidez matutina de la cintura escapular y
pelviana. Esta enfermedad puede presentarse de forma aislada o asociarse a
arteritis de células gigantes1. Respecto
a su etiopatogenia, aunque desconocida,
se ha sugerido que factores genéticos y
ambientales pueden estar involucrados1,2.
Describimos un síndrome nefrótico en
un paciente afecto de PR sin evidencia
de enfermedad maligna.
CASO CLÍNICO
Varón de 84 años con antecedentes personales de alergia a procaína y estreptomicina, intervenido de prótesis de cadera
izquierda y de hernia inguinal bilateral.
En agosto de 2010 fue diagnosticado de
PR y se indicó tratamiento con prednisona 30 mg/día. El paciente era independiente para las actividades de la vida diaria y no tenía deterioro cognitivo.
En el momento de consultar al Servicio
de Nefrología (8 meses después de
diagnosticarse la PR), se encontraba en
terapia con prednisona 5 mg, omeprazol 20 mg/día, enalapril 5 mg cada 12
horas, levotiroxina 25 mg/día, clortalidona 12,5 mg/día.
El paciente ingresa en el Servicio de
Nefrología por aumento de volumen en
miembros inferiores y en región abdómino-escrotal de cuatro días de evolución. En el interrogatorio únicamente
refería discreta disminución del ritmo
de diuresis y nicturia de una vez.
En la exploración física destacaba una
presión arterial de 150/80 mmHg, frecuencia cardíaca de 80 lpm, abdomen
globuloso con matidez en mesogastrio
y edemas con fóvea en miembros inferiores, siendo el resto de la exploración
anodina.
En la analítica en sangre al ingreso destacaba: creatinina: 0,8 mg/dl; colesterol: 354 mg/dl; triglicéridos: 104 mg/dl;
albúmina: 2,2 g/dl; proteínas totales: 5
mg/dl. El hemograma y la coagulación
fueron normales. Serología de virus de
hepatitis B, C y virus de la inmunodeficiencia humana: negativa. En el estudio
inmunológico, los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos anticitoplasma
de neutrófilos fueron negativos, y el
complemento, normal. La IgG fue de
450 mg/dl (rango normal: 751-1560) y
la IgM e IgA, normales. En la electroforesis en sangre se constató una disminución porcentual de albúmina sin picos monoclonales.
Los marcadores tumorales (antígeno
carcinoembrionario [CEA], CA19-9,
alfa-fetoproteína y antígeno prostático
específico [PSA]) estaban dentro de valores normales. CA125 de 136 UI/ml
(valor normal: 0-35).
La cuantificación de proteínas en orina
de 24 horas fue de 9,51 g/24 h. El aclaramiento de creatinina, de 77 ml/min.
La electroforesis en orina también descartó la presencia de picos monoclonales, siendo la proteinuria de BenceJones negativa.
En la radiografía de tórax destacaba un
derrame pleural derecho.
En la ecografía renal los riñones tenían
11 cm de tamaño y no existía litiasis ni
dilatación.
Se realizó una tomografía axial computarizada abdominal, en la que se descubrió un engrosamiento de pliegues gástricos. Por este motivo se solicitó una
gastroscopia, que confirmó la existencia de un pliegue pilórico engrosado,
pero sin evidencia de malignidad en el
estudio anatomopatológico.
Ante la presencia de un síndrome nefrótico florido, se realizó una biopsia renal
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 693
cartas al director
percutánea ecodirigida con los hallazgos: «5 glomérulos por plano de
corte, todos ellos con características
histológicas habituales. La inmunofluorescencia fue negativa para los
marcadores estudiados (IgG, IgA,
IgM y C3). Tanto el intersticio como
los túbulos y el compontente vascular no tenían lesiones». El diagnóstico final fue de nefropatía de cambios
mínimos (NCM).
Con los hallazgos de la biopsia se incrementó la dosis de prednisona a 1
mg/kg/día. Un mes después, en la consulta externa se comprobó la remisión
del síndrome nefrótico clínico y bioquímico y se indicó pauta descendente de
prednisona.
Siete meses después, cuando el paciente se encontraba en terapia de mantenimiento con prednisona de 5 mg/día, se
comprobó una recaída del síndrome nefrótico que obligó a incrementar la dosis de prednisona a 50 mg/día. Tras lograr la desaparición del síndrome
nefrótico, se indicó pauta descendente
de prednisona hasta alcanzar la dosis de
2,5 mg/día.
Un mes después de mantener prednisona a la dosis de 2,5 mg/dl, el paciente consultó con su médico de cabecera por edemas. En la analítica se
comprobó la aparición de una proteinuria de 1,66 g/día, por lo que se decidió incrementar la dosis de prednisona
a 10 mg/día, logrando la desaparición
de la proteinuria. En la última revisión
de Nefrología, en mantenimiento con
prednisona 10 mg/día, el paciente se
encuentra asintomático y sin proteinuria.
DISCUSIÓN
La afectación renal en la PR es poco
habitual3. La mayoría de los casos
donde se demuestra daño renal éstos
son por depósitos de amiloide (amiloidosis secundaria AA)4,5.
Tanto la PR como la NCM pueden ser
la manifestación paraneoplásica de un
cáncer. Sidhom et al. describen el caso
de un paciente con una PR sin resNefrologia 2012;32(5):679-700
puesta al tratamiento con prednisona;
encontraron un cáncer renal en el
transcurso evolutivo, controlándose
los síntomas tras la nefrectomía6. Álvarez et al. describen un paciente con
NCM como manifestación paraneoplásica de un cáncer de colon7. También hemos encontrado publicado el
caso de un paciente donde ambas entidades clínicas fueron la expresión
clínica de un cáncer de páncreas8. Sin
embargo, revisando la literatura no hemos encontrado casos hasta el momento de coincidencia de ambas entidades en ausencia de tumor, como en
nuestro paciente. En nuestro caso,
ante la sospecha inicial de que el paciente presentara un proceso tumoral,
y, por tanto, que la PR y el síndrome
nefrótico fueran paraneoplásicos, se
realizó un despistaje tumoral sin evidencia de tumor.
Respecto al tratamiento, los glucocorticoides son el tratamiento de
elección tanto de la PR (generalmente a dosis bajas de 10-15
mg/día) como de la NCM (hasta un
máximo de 80 mg/día) 9,10. En nuestro caso, el incremento de la dosis
de prednisona de 5 mg a 60 mg/día
permitió la remisión del síndrome
nefrótico, pero con recidivas al tratar de disminuir dosis de prednisona por debajo del umbral de 10
mg/día recomendables en el tratamiento de la PR.
En conclusión, describimos dos enfermedades diferentes en un mismo paciente, sin evidencia de que estuvieran
asociadas a un proceso tumoral, cuya
etiopatogenia posiblemente sea común teniendo en cuenta su comportamiento clínico.
Los autores declaran que no tienen
conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este
artículo.
1. Soriano A, Landolfi R, Manna R.
Polymyalgia rheumatica in 2011. Best
Pract Res Clin Rheumatol 2012;26(1):91104.
2. Salvarani C, Cantini F, Hunder GG.
Polymyalgia rheumatica and giant-cell
arteritis. Lancet 2008;372(9634):234-45.
3. Chuang T, Hunder GG, Ilstrup DM,
Kurland LT. Polymyalgia rheumatica: A 10year epidemiologic and clinical study.
Ann Intern Med 1982;97:672-80.
4. Monteagudo M, Vidal G, Andreu J,
Oristrell J, Tolosa C, Larrosa M, et al. Giant
cell (temporal) arteritis and secondary
renal amyloidosis: report of 2 cases. J
Rheumatol 1997;24:605-7.
5. Escribá A, Morales E, Albizúa E, Herrero
JC, Ortuño T, Carreño A, et al. Secondary
(AA-Type) amyloidosis in patients with
polymyalgia
rheumatica.
AJKD
2000;35:137-40.
6. Sidhom OA, Basalaev M, Sigal LH. Renal
cell carcinoma presenting as polymyalgia
rheumatica.
Resolution
after
nephrectomy. Arch Intern Med 1993;153
(17):2043-5.
7. Álvarez M, Heras M, Sánchez R,
Fernández-Reyes MJ, Pérez S, Blanco I.
Nefropatía cambios mínimos en un
anciano
como
manifestación
paraneoplásica de un cáncer de colon.
Rev Esp Geriatr Gerontol 2007;42(6):36163.
8. Whelan TV, Hirszel P. Minimal change
nephropathy associated with pancreatic
carcinoma.
Arch
Intern
Med
1988;148(4):975-6.
9. Mandell BF. Polymyalgia rheumatica:
Clinical presentation is key to diagnosis
and treatment. Cleve Clin J Med
2004;71(6):489-95.
10. Bargman JM. Management of minimal
lesion glomerulonephritis: evidence-based
recommendations. Kidney Int Suppl
1999;70:S3.
Manuel Heras1, Ana Saiz2,
M. José Fernández-Reyes1, Rosa Sánchez1,
Álvaro Molina1, M. Astrid Rodríguez1
1
Hospital General de Segovia.
2
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital
Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Correspondencia: Manuel Heras
Hospital General de Segovia. 40002 Segovia.
[email protected]
[email protected]
693
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 694
cartas al director
Peritonitis
monobacteriana por
Bacteroides
thetaiotaomicron en
paciente en diálisis
peritoneal
una tomografía computarizada (TC) abdominal, que no identificó ninguna patología abdominal. El paciente mejoró progresivamente y después de 5 días de
antibioterapia el cultivo del líquido
de diálisis se negativizó. El paciente
pudo mantenerse en DP durante toda su
evolución y no fue necesario transferirlo
a hemodiálisis.
Sr. Director:
La peritonitis es una de las principales
complicaciones de la diálisis peritoneal
(DP) y probablemente la causa mas común de fracaso de la técnica1. La peritonitis por bacterias entéricas es infrecuente. Su asociación con microorganismos
anaeróbicos, como Bacteroides species,
generalmente indica patología abdominal subyacente y conlleva un peor pronóstico1-4. Describimos el caso de un
hombre de 46 años con una peritonitis
por Bacteroides thetaiotaomicron dos
meses después de iniciar DP continua
ambulatoria. El paciente presentaba una
insuficiencia renal secundaria a enfermedad quística medular, no había sufrido episodios previos de peritonitis y no
tenía alteraciones del ritmo deposicional.
Su tratamiento habitual incluía amlodipino, simvastatina y darbepoetina. El paciente consultó en Urgencias por cuadro
de abdominalgia, líquido de diálisis turbio y fiebre, de un día de evolución. La
exploración física mostró dolor abdominal difuso, sin signos de irritación peritoneal, y la inspección del orificio de salida del catéter no reveló signos de
infección local. Las analíticas de sangre
y orina no mostraron alteraciones y las
radiografías de tórax y abdomen fueron
normales. El recuento celular en el líquido de diálisis mostró 10.100 leucocitos/mm3 con 3535 neutrófilos, y se tomaron muestras para cultivo. Se instauró
antibioterapia empírica, protocolizada,
con vancomicina y amikacina intraperitoneal, y pudo ser dado de alta. Dos días
más tarde su situación clínica empeoró y
fue ingresado en el hospital. El cultivo
del líquido de diálisis fue positivo para
un solo patógeno, Bacteroides thetaiotaomicron. Se añadió metronidazol oral
al tratamiento, de acuerdo con el antibiograma. Se completó la valoración con
694
La peritonitis en pacientes en DP está
causada, generalmente, por microorganismos Gram positivos. Las bacterias
entéricas, especialmente los patógenos
anaeróbicos, son menos frecuentes y
suelen asociarse a patológica intraabdominal, como diverticulitis, colecistitis, isquemia intestinal, apendicitis o
cáncer de colon1-4. En estos casos, la TC
puede mostrar la patología subyacente,
mientras que algunos pacientes precisan una laparotomía exploradora1-3. El
sobrecrecimiento bacteriano secundario a los tratamientos supresores de la
secreción ácida gástrica se ha postulado como factor de riesgo para la peritonitis entérica, aunque de manera
controvertida4,5. En nuestro paciente,
los cultivos fueron positivos sólo para
Bacteroides thetaiotaomicron, un bacilo anaerobio, Gram positivo, no esporulado, constituyente habitual de la
flora gastrointestinal. Asimismo, no
estaba recibiendo ningún fármaco supresor de la secreción de ácido gástrico. En casos sin lesión visceral, la migración transmural o alteraciones en
las defensas peritoneales podrían explicar el paso de bacterias a través del
peritoneo2-4.
El tratamiento se basa en antibioterapia
agresiva. El curso clínico es potencialmente fatal1-3 y por lo general obliga a
retirar el catéter de diálisis2,3 y a transferir al paciente a hemodiálisis.
En nuestro caso, fue posible obviar la
exploración quirúrgica y mantener el
paciente en DP sin retirar el catéter. La
recuperación fue completa.
1. Li PK, Szeto CC, Piraino B, Bernardini J,
Figueiredo AE, Gupta A, et al. Peritoneal
dialysis-related infections recommendations:
2010 update. Perit Dial Int 2010;30:393-423.
2. Kern EO, Newman LN, Cacho CP, Schulak JA,
Weiss MF. Abdominal catastrophe revisited:
the risk and outcome of enteric peritoneal
contamination. Perit Dial Int 2002;22:323-34.
3. Harwell CM, Newman LN, Cacho CP, Mulligan
DC, Schulak JA, Friedlander MA. Abdominal
catastrophe: visceral injury as a cause of
peritonitis in patients treated by peritoneal
dialysis. Perit Dial Int 1997;17:586-94.
4. Nessim SJ, Tomlinson G, Bargman JM, Jassal
SV. Gastric acid suppression and the risk of
enteric peritonitis in peritoneal dialysis
patients. Perit Dial Int 2008;28:246-51.
5. Caravaca F, Ruiz-Calero R, Dominguez C. Risk
factors for developing peritonitis caused by
micro-organisms of enteral origin in peritoneal
dialysis patients. Perit Dial Int 1998;18:41-5.
Diana Faur, Isabel García-Méndez,
Nàdia Martín-Alemany, Martí Vallès-Prats
Girona.
Correspondencia: Diana Faur
Hospital Universitari Doctor Josep Trueta,
Girona.
[email protected]
Pseudoaneurisma ilíaco
roto postrasplantectomía
renal: reparación
endovascular urgente
Nefrologia 2012;32(5):694-6
Sr. Director:
Las complicaciones más frecuentes tras
una trasplantectomía renal tardía son las
hemorragias intra y posoperatorias y las infecciones de herida quirúrgica. También se
han descrito lesiones de los vasos ilíacos1.
La incidencia de pseudoaneurismas en el
lecho de una trasplantectomía renal es
baja, existiendo muy pocos casos publicados en la literatura2-7. Su tratamiento
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 695
cartas al director
mediante procedimientos endovasculares
se considera relativamente novedoso.
Presentamos el caso de una paciente de
51 años hipertensa, con insuficiencia
renal crónica terminal por glomerulonefritis mesangial IgA, que acude al Servicio de Urgencias por cuadro de dolor
abdominal difuso de una semana de
evolución, que en las últimas 24 horas
se intensifica y se localiza en fosa ilíaca derecha, acompañándose de sudoración, náuseas y vómitos.
Como antecedentes personales presentaba un primer trasplante renal heterotópico ubicado en fosa ilíaca derecha en
1998. El injerto fracasó por el desarrollo
de un linfoma no Hodgkin, por lo que se
le realizó una nefrectomía del trasplante
en 1999, reiniciando el programa de hemodiálisis. Tres años más tarde fue sometida a un nuevo trasplante renal en
fosa ilíaca izquierda, cuya pauta de inmunosupresión consistía en prednisona,
micofenolato mofetilo y sirolimus.
Bajo anestesia local y sedación, se implantó una endoprótesis Viabahn® en la
arteria ilíaca común derecha, extendiéndose a la arteria ilíaca externa. En
el control angiográfico se observó la
exclusión del pseudoaneurisma con
oclusión de la arteria hipogástrica. Se
A
completó el procedimiento con la colocación de un stent Visi-Pro® distalmente a la endoprótesis debido a un
defecto intimal visualizado (figura 2).
Fue dada de alta 8 días después, asintomática y con recuperación de su función renal basal.
B
Figura 1. Tomografía axial computarizada abdominal.
A: Pseudoaneurisma dependiente de la arteria ilíaca externa derecha y riñón
heterotópico trasplantado en fosa ilíaca izquierda. B: Reconstrucción tridimensional del
pseudoaneurisma y el riñón trasplantado.
A
B
A su llegada al Servicio de Urgencias
mostraba somnolencia e inestabilidad
hemodinámica. A la exploración física, el abdomen estaba distendido, peritonítico y la paciente presentaba dolor intenso a la palpación en fosa
ilíaca derecha.
Las analíticas iniciales mostraron una
anemización de 4 puntos con respecto a
su hemoglobina basal. Se le realizó una
ecografía abdominal urgente en la que
se objetivó hemoperitoneo sin un origen
claro. Se sometió a la paciente a tomografía computarizada (TC) abdominal
con contraste. Se visualizó injerto renal
en fosa ilíaca izquierda y una formación
pseudoaneurismática de 4,4 x 5 x 5,2 cm
(diámetro transversal, anteroposterior y
craneocaudal) con un cuello dependiente de la arteria ilíaca externa derecha y
abundante hemoperitoneo a nivel perihepático, periesplénico, en ambas gotieras y en pelvis, siendo estos hallazgos
compatibles con pseudoaneurisma roto
(figura 1).
Ante estos hallazgos, se decidió llevar
a cabo la reparación urgente de éste.
Nefrologia 2012;32(5):679-700
C
D
Figura 2. Serie angiográfica.
En A, B y C se observa fuga de contraste a nivel de arteria ilíaca externa derecha. En D
se observa imagen final de pseudoaneurisma excluido.
695
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 696
cartas al director
DISCUSIÓN
La formación de un pseudoaneurisma ilíaco en el lecho de una trasplantectomía renal es extremadamente
rara. Existen muy pocos casos publicados en la literatura y la incidencia
se estima inferior al 1%, siendo más
frecuente en pacientes hipertensos o
dislipémicos 8. Se han descrito diversas causas de aparición de un pseudoaneurisma ilíaco. En el contexto
de una trasplantectomía renal, se ha
postulado que el origen sería el rechazo crónico a vasos sanguíneos residuales del riñón donante presentes
en el muñón vascular, que acabaría
degenerando hasta formar un pseudoaneurisma5.
Las manifestaciones clínicas se relacionan con la compresión de estructuras vecinas: compresión neurológica o venosa, obstrucción del
intestino grueso o del uréter 9. La
evolución natural del pseudoaneurisma es la rotura, en cuyo caso el paciente puede alcanzar un estado de
shock hemorrágico, acompañado
de dolor abdominal, náuseas, vómitos, síntomas genitourinarios o fiebre
(de predominio en los pseudoaneurismas infecciosos).
ilíacos rotos sometidos a reparación
abierta urgente, se ha documentado
mayor morbilidad por lesión ureteral, hemorragia posoperatoria y laparostomía11. En el caso de los pseudoaneurismas
residuales,
implica
dificultades técnicas sobreañadidas,
al tener que redisecar un campo quirúrgico fibrótico por las intervenciones previas, aumentando el riesgo de
lesiones.
El tratamiento endovascular podría
resultar una alternativa rápida, segura y efectiva, dada la menor invasividad y que no precisa anestesia general, con resultados comparables a los
de la cirugía clásica12. Aun así, implica un seguimiento mediante técnicas
de imagen costosas que precisan radiación y contraste.
CONCLUSIONES
En conclusión, en pacientes con un
pseudoaneurisma ilíaco roto acontecido como complicación tardía de una
trasplantectomía renal, la reparación
endovascular podría representar una
alternativa terapéutica válida, eficaz y
segura incluso en casos urgentes.
El diagnóstico suele ser tardío dada
la localización profunda en la pelvis,
pudiendo ponerse de manifiesto únicamente al producirse su rotura. La
prueba de imagen de elección es la
angio-TC10, que permite visualizar el
origen del pseudoaneurisma y la relación con las estructuras vecinas, y
valorar la posibilidad de tratamiento
endovascular. El eco-doppler resulta
útil como primera opción para encauzar el diagnóstico y la angiografía permite llevar a cabo el tratamiento en el mismo acto.
El tratamiento clásico de un pseudoaneurisma ilíaco es la cirugía abierta
mediante resección e interposición
de una prótesis. Resulta un procedimiento complejo, debido a la localización profunda de las arterias ilíacas dentro de la pelvis, con una
mortalidad del 10% 4. En aneurismas
696
1. Mazzucchi E, Nahas WC, Antonopoulos
IM, Piovesan AC, Ianhez LE, Arap S.
Surgical
complications
of
graft
nephrectomy in the modern trasnsplant
era. J Urol 2003;170:734-7.
2. Moosavi CA, Gujrathi SK, Friedman A,
Fox D, Silberzweig J. Endovascular repair
of symptomatic renal transplant site
psuedoaneurysm. Vasc Endovascular
Surg 2008-2009;42(6):607-9.
3. Luzzio CC, Waclawik AJ, Gallacher CL,
Knechtle SJ. Iliac artery pseudoaneurysm
following
renal
transplantation
presenting as lumbosacral plexopathy.
Transplantation 1999;67(7):1077-8.
4. Gallego-Ferreiroa C, Vidal-Rey J, Encisa
de Sá JM, Roseno-Carrera A. Tratamiento
endovascular de un pseudoaneurisma
ilíaco postraumático: a propósito de un
caso. Angiologia 2009;61(3):147-52.
5. McIntosh BC, Bakhos CT, Sweeney TF,
DeNatale RW, Ferneini AM. Endovascular
repair of transplant nephrectomy
external iliac artery pseudoaneurysm.
Conn Med 2005;69(8):465-6.
6. Zavos G, Pappas P, Kakisis JD, Leonardou
P, Manoli E, Bokos J, et. al. Endovascular
repair as first-choice treatment of iliac
pseudoaneurysms
following
renal
transplantation.
Transplant
Proc
2005;37(10):4300-2.
7. Diller R, Hölzen J, Senninger N, Kramer S.
Interventional stenting for ruptured iliac
aneurysm
following
transplant
nephrectomy.
Transplant
Proc
2006;38(3):718-20.
8. Pérez P, Esteban C, Muchart J, Callejas
JM. Tratamiento endovascular de un
pseudoaneurisma de arteria ilíaca
primitiva postrasplante renal. Nefrologia
2004;24(6):596-9.
9. Schermerhorn ML, Cronenwett JL.
Aneurismas aórticos abdominales e
ilíacos. In: Rutherford RB. Cirugía
vascular. 6.ª edición. Madrid: Elsevier;
2006. p. 1408-52.
10. Moro-Mayor A, Barreiro-Veiguela J,
Pintos-Moreu MT, Lojo-Rocamonde IM.
Exclusión
endovascular
de
un
pseudoaneurisma
ilíaco
gigante
sintomático. Angiologia 2008;60(1):438.
11. Patel NV, Long GW, Cheema ZF, Rimar K,
Brown OW, Shanely CJ. Open vs.
endovascular repair of isolated iliac artery
aneurysms: A 12-year experience. J Vasc
Surg 2009;49:1147-53.
12. Cubillas-Martín H, Caicedo-Valdés D,
Vidal-Insua JJ. Pseudoaneurisma ilíaco
postrasplantectomía renal. Angiologia
2009;62(2):105-6.
Marcela Acosta-Silva, Efrén MartelAlmeida, Serguei de Varona-Frolov, Guido
Volo-Pérez
Servicio de Angiología.
Cirugía Vascular y Endovascular.
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr.
Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
Correspondencia: Marcela Acosta Silva
Servicio de Angiología.
Cirugía Vascular y Endovascular, Hospital
Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.
[email protected]
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 697
cartas al director
Criptococosis cutánea
en un paciente que
recibe hemodiálisis
crónica
Nefrologia 2012;32(5):697-8
Sr. Director:
La criptococosis cutánea es una entidad
muy poco habitual. Fue descrita inicialmente en 1928 por Buschke1, aunque el
primero en hablar de la afectación a nivel del sistema nervioso central (SNC)
fue Zenker2, en 1861. Frecuentemente
la enfermedad se presenta en pacientes
inmunocomprometidos, en los cuales es
considerada como una infección oportunista3, siendo la afectación cutánea
primaria sin afectación sistémica una
forma de presentación muy rara4.
El criptococo en su variedad Neoformans
es el hongo encapsulado más frecuente
en humanos. Puede causar infección pulmonar, meníngea o cutánea5. Se conocen
3 especies: C. neoformans gatti, C. neoformans grubii, C. neoformans neoformans y 5 serotipos6. La variedad gatti es
la que más se relaciona con individuos
inmunocompetentes, y la neoformans,
con inmunodeprimidos7. Su hábitat natural son las heces de palomas y otras aves,
y el suelo contaminado por ellas8.
La infección se adquiere habitualmente
por inhalación, inoculación directa o por
lesión/herida cutánea9.
Describimos las lesiones cutáneas producidas por el criptococo neoformans
en un paciente inmunocomprometido,
con enfermedad renal crónica y en hemodiálisis periódica.
CASO CLÍNICO
Varón de 53 años, jubilado, que vive
en área rural. Fue diagnosticado hace
10 años de enfermedad inflamatoria intestinal, que se controla únicamente con
dosis altas de esteroides. Dos años antes había ingresado en Unidad de Vigilancia Intensiva por sepsis de origen intestinal con fracaso multiorgánico;
Nefrologia 2012;32(5):679-700
desde entonces está en hemodiálisis periódica al no haber recuperación funcional. La biopsia renal mostraba nefropatía tubulointersticial.
Desde un mes antes del ingreso presenta lesiones cutáneas, eritematosas, sobre zonas induradas, pruriginosas y dolorosas, en dorso del pie derecho y cara
interna de los muslos, con mala respuesta al tratamiento antibiótico (iniciado de forma empírica por sospecha de
celulitis), que fueron evolucionando hacia la descamación y posterior ulceración (figura 1). Se realizó biopsia cutánea que es informada como
criptococosis (figura 2). Al examen directo con tinta china y tinción de Gram
se observan abundantes levaduras esféricas, de gran tamaño, con gemación
marcada y encapsuladas. El cultivo da
hongo levaduriforme, ureasa positivo,
compatible con criptococo neoformans,
variedad neoformans. Criptolátex en
suero positivo 1/2048. Se descartó afectación pulmonar y neurológica por tomografía axial computarizada y punción lumbar.
Iniciamos tratamiento con voriconazol
200 mg/12 horas, presentando al cabo
de 10 días una llamativa alteración de
los test hepáticos (bilirrubina total: 9,59
mg/dl; directa: 9,41 mg/dl; transaminasa glutámico-oxalacética [TGO] 176
U/l; transaminasa glutámico-pirúvica
[TGP]: 226 U/l) que obligó a su sustitución por anfotericina B a dosis de 100
mg/día. Además de esto, se disminuyó
la dosis de prednisona. Con ello, al cabo
de 2 semanas presentaba una notable
mejoría de las lesiones con casi total desaparición de las ulceraciones (figura 1) y
normalización de los test hepáticos.
DISCUSIÓN
Desde la descripción inicial de Buschke, se han publicado muy pocos casos de criptococosis cutánea3. Predomina en varones y en la edad avanzada. Se
asocia frecuentemente con trasplante de
órganos, tumores, virus de inmunodeficiencia humana y uso prolongado de esteroides10-12. Vogelaers, en 1997, descri-
be un caso de lesión primaria en Bélgica, en un varón criador de palomas, que
recibe terapia crónica con esteroides
por una enfermedad pulmonar obstructiva crónica13. Se trata de un caso similar al de nuestro paciente, quien tiene
una enfermedad inflamatoria intestinal
que precisa de altas dosis de prednisona para su control, y vive en área rural,
donde mantiene contacto próximo con
diversa variedad de aves (gallinas).
El espectro clínico es muy variable;
pueden encontrarse pápulas, nódulos,
úlceras, abscesos y pústulas14, lo que
puede hacer que se confunda con diferentes entidades, como en nuestro caso
con una celulitis. Incluimos entre los
diagnósticos diferenciales el pénfigo y
el pioderma gangrenoso3 por su relación
con la enfermedad inflamatoria intestinal. El diagnóstico se realiza mediante
la identificación del hongo en el examen directo al microscopio, estudio histológico y cultivo microbiológico14.
Los azoles son el tratamiento de elección para pacientes con afectación pulmonar y pacientes inmunocompetentes
sin afectación del SNC. La anfotericina
B más flucitosina se utiliza para las formas más severas con afectación meníngea como terapia de inducción primaria, seguida de fluconazol como terapia
de consolidación, según las guías
IDSA15. A los pocos días de iniciar el
tratamiento con voriconazol, presentó
toxicidad hepática, motivo por el que
cambiamos a anfotericina B, con lo
que el paciente mejoró llamativamente
en 2-3 semanas.
En conclusión, nuestro paciente presenta varios factores de riesgo de criptococosis: insuficiencia renal crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, dosis
altas de esteroides, además del riesgo
epidemiológico de vivir en un área rural. Las lesiones remedaban una celulitis bacteriana, por lo que se precisó del
estudio histológico y microbiológico
del tejido para confirmar el diagnóstico.
El tratamiento específico deberá mantenerse por un período prolongado, no inferior a 6 meses15.
697
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 698
cartas al director
8.
D
A
C
B
F
9.
E
Figura 1. Evolución de las lesiones.
En A se observa la lesión indurada y eritematosa a nivel de la cara interna del muslo
izquierdo. En B, áreas descamativas y ulceradas en dorso del pie derecho. En C, lesión
ulcerada en muslo. En D, disminución del eritema e induración. Desaparición casi total
de las lesiones descamativas y ulceradas en E y F al cabo de 1 mes.
10.
11.
A
B
Figura 2. Biopsia cutánea.
En A, septo hipodérmico
con lesión granulomatosa constituida
por histiocitos epitelioides, células
gigantes multinucleadas y
fibroblastos. Con escaso número de
esporas (flecha amarilla) dentro de
histiocitos (H&E 400x). En B, imagen
en hipodermis de área de lesión
gelatinosa, con abundantes esporas
dispersas en el tejido, con escasa
reacción inflamatoria acompañante.
Miden alrededor de 7 mm
y muestran tinción rosada
a nivel de la cápsula con el
mucicarmin
(MUCICARMIN 1000x).
698
12.
1. Buschke A, Joseph A. Blastomycosis. In:
Jadassohn J (ed.). Handbuch der Haut
und Geschlechtskrankheiten. Voll II,
Berlin: Springer-Verlag; 1928.
2. Zenker
FA.
Encephalitis
mit
Pilzentwicklungen im Gehirn. Jahresb. D
Gesellsch. F Nat U Heik in Dresd
1861;62:51.
3. Chen S, Sorrell T, Nimmo G, Speed B,
Currie B, Ellis D, et al. Epidemiology and
host-and variety-dependent characteristics
of infection due to Cryptococcus
neoformans in Australia and New Zealand.
Australasian Cryptococcal Study Group.
Clin Infect Dis 2000;31(2):499-508.
4. Jasch KC, Hermes B, Scheller U, Harth W.
Pyoderma gangrenosum-like primary
cutaneous cryptococcosis. Acta Derm
Venereol 2008;88(1):76-7.
5. Dromer F. Criptococcosis. Rev Prat
2001;51(7):738-41.
6. Enache-Angoulvant A, Chandenier J,
Symoens F, Lacube P, Bolognini J, Douchet
C, et al. Molecular identification of
Cryptococcus neoformans serotypes. J
Clin Microbiol 2007;45:1261-5.
7. Faganello J, Dutra V, Schrank A, Meyer W,
Schrank IS, Vainstein MH. Identification of
genomic
differences
between
Cryptococcus
neoformans
and
Cryptoccocus gatti by Representational
13.
14.
15.
Difference Analysis (RDA). Med Mycol
2009;47(6):584-91.
Haag-Wackernagel D, Moch H. Health
hazards posed by feral pigeons. J Infect
2004;48(4):307-13.
Lacaz CS, Heins-Vaccari EM, HernándezArriagada GL, Martins EL, Prearo CAL,
Corim SM, et al. Primary cutaneous
cryptococcosis due to cryptococcus
neoformans var. gattii serotype b, in an
immunocompetent. Rev Inst Med Trop
Sao Paulo 2002;44:225-8.
Lu HC, Yang YY, Huang YL, Chen TL,
Chuang CL, Lee FY, et al. Disseminated
cryptococcosis initially presenting as
cellulitis in a rheumatoid arthritis patient. J
Chin Med Assoc 2007;70(6):249-52.
Singh N, Dromer F, Perfect JR, Lortholary
O. Cryptococcosis in solid organ trasplant
recipients: current state of the science.
Clin Infect Dis 2008;47:1321-7.
Vilchez RA, Fung J, Kusne S.
Criptococcosis in organ trasplant
recipients: an overview. Am J Transplant
2002;2(7):575-80.
Vogelaers D, Petrovic M, Deroo M,
Verplancke P, Claessens Y, Naeyaert JM,
Afschrift M. A case of primary cutaneous
cryptococcosis. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 1997;16(2):150-2.
Husain S, Wagener MM, Singh N.
Cryptococcus neoformans Infection in
organ trasplant recipients: variables
influencing clinical characteristics and
outcomes. Emerg Infect Dis 2001;7:37581.
Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F,
Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, et al.
Clinical practice guidelines for the
management of criptococcal disease:
2010 uptodate by the infectious diseases
society of america. Clin infect Dis
2010;50(3):291-322.
Gera A. Latino1, Emilio Gago1, Pedro Vidau1,
Blanca Vivanco2
1
Central de Asturias. Oviedo.
2
Universitario Central de Asturias. Oviedo.
Correspondencia: Gera A. Latino
Hospital Universitario Central de Asturias,
Celestino Villamil. 33006 Oviedo.
[email protected]
Nefrologia 2012;32(5):679-700
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 699
cartas al director
Amiloidosis renal AA
en un paciente con
enfermedad de
Castleman
en localización perivascular, en el paracórtex y en la submucosa del intestino delgado.
En resumen, se trata de un paciente con
una amiloidosis sistémica AA asociada
a enfermedad de Castleman, tipo células plasmáticas.
Nefrologia 2012;32(5):699-700
Sr. Director:
La enfermedad de Castleman es un trastorno linfoproliferativo benigno que se presenta como una hiperplasia folicular linfoide donde la afectación renal es poco
frecuente. Se han comunicado casos clínicos aislados y pequeñas series de unos
20 pacientes. Las dos lesiones más frecuentemente reportadas en estos casos son
una microangiopatía trombótica-like
(MAT-like) y amiloidosis AA1-4.
Presentamos el caso de un varón en la tercera década de la vida, con antecedentes
personales de talasemia minor, que debutó
con un síndrome nefrótico y función renal
normal. En la biopsia renal se evidenció un
depósito mesangial de material amorfo, eosinófilo, con tendencia a la modularidad,
que se disponía, de forma global, en todos
los glomérulos y en la pared de los vasos
de pequeño calibre. Este material fue positivo con Rojo Congo y mostró birrefringencia a luz polarizada, así como expresión inmunohistoquímica para amiloide A. La
tinción con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sinaptopodina se
expresó intensamente a nivel podocitario
(figura 1). El diagnóstico fue amiloidosis
renal, tipo AA, en distribución glomérulovascular. El virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) fue negativo y el estudio inmunológico no detectó ninguna enfermedad sistémica o infecciosa.
Se solicitó tomografía axial computarizada
(TAC) abdómino-pélvica, encontrando, en
contacto con asas de intestino delgado, una
masa sólida y heterogénea de 9,5 cm de
diámetro, con calcificaciones en su interior.
En la pieza de intestino delgado resecada se
halló, a nivel del mesenterio, una tumoración de aspecto carnoso, sin relación con la
pared intestinal. En el estudio histológico,
se correspondía con una masa adenopática,
de estructura preservada e hiperplasia folicular linfoide, de aspecto heterogéneo (fiNefrologia 2012;32(5):679-700
A
B
C
Figura 1. Glomérulos con depósito de
material amorfo y rojizo. Rojo Congo.
Detalle A: amiloide A. Detalle B: VEGF.
Detalle C: sinaptopodina
(inmunoperoxidasa). 200x.
gura 2); la región paracortical estaba
constituida por una proliferación difusa
de células plasmáticas maduras, sin atipia y abundantes cuerpos de Russell. El
herpesvirus 8 (HHV8) fue negativo.
El diagnóstico anatomopatológico, en
este caso, fue de enfermedad de Castleman tipo células plasmáticas. También se identificó depósito amiloideo,
Figura 2. Masa adenopática con
hiperplasia linfoide de folículos
heterogéneos pero estructura bien
preservada. H-E 20x.
DISCUSIÓN
La enfermedad de Castleman es un trastorno linfoproliferativo benigno poco
frecuente que se presenta como una hiperplasia folicular linfoide. Se asocia en
algunos casos con el VIH y el HHV85.
También se ha relacionado con enfermedades malignas como el sarcoma de Kaposi y algunos linfomas. Existen dos entidades
distintas,
localizada
y
multicéntrica, con muy diferente pronóstico. Clásicamente, se distinguen dos
tipos histológicos, el hialinovascular y
el de células plasmáticas. El tipo hialinovascular unicéntrico es el más frecuente (80%); cursa de forma asintomática y suele tener un pronóstico benigno.
El de células plasmáticas se asocia a un
curso clínico más agresivo y la presencia de síndrome constitucional. Al contrario que el tipo hialinovascular, el de
células plasmáticas de tipo multicéntrico puede estar asociado a infección por
HHV8, sobre todo en pacientes con
VIH. La afectación renal en enfermedad
de Castleman es poco frecuente, siendo
la lesión vascular de pequeño vaso
(MAT-like) y la amiloidosis AA las dos
entidades más frecuentemente descritas.
El pronóstico de la lesión renal, una vez
eliminada la causa, parece estar en función de la extensión e intensidad de los
depósitos glomerulares, así como de la
afectación vascular. No se conoce el
motivo por el que unos pacientes presentan la lesión vascular y otros la amiloidosis. Algunos autores han sugerido
que la lesión vascular está mediada por
una regulación decreciente del VEGF
que se produce en estos trastornos linfoproliferativos1. En nuestro paciente, la
expresión conservada tanto de VEGF
como de sinaptopodina, proteína crucial
en el mantenimiento de la barrera de filtración glomerular, podrían ser indicadores de buen pronóstico, con proteinuria potencialmente reversible.
699
Cartas_09
25/9/12
11:26
Página 700
cartas al director
Los casos de amiloidosis AA se suelen
presentar en pacientes con enfermedad
de Castleman unicéntrica abdominal,
como ocurrió en nuestro caso: el síndrome inflamatorio crónico y de larga
evolución podría contribuir al desarrollo de la amiloidosis. También se piensa que puede estar mediada por altos
niveles de interleuquina 66-7.
En un paciente joven con amiloidosis renal AA, sin otra sospecha diagnóstica,
hay que plantearse que la enfermedad de
Castleman tipo células plasmáticas podría ser la causa de su proceso. El estudio de la expresión de VEGF o sinaptopodina puede contribuir a conocer y
estimar el pronóstico de la lesión renal.
700
1. El Karoui K, Vuiblet V, Dion D, Izzedine H,
Guitard J, Frimat L, et al. Renal
involvement in Castleman disease.
2. Bestard Matamoros O, Poveda Monje R,
Ibernon Vilaró M, Carrera Plans M, Grinyó
Boira JM. Amiloidosis secundaria (AA)
asociada a tumoraciones benignas.
3. Arinsoy T, Yilmaz M, Atao lu Ö, Bali M,
Sindel S. Castleman’s disease with renal
amyloidosis and nephrotic syndrome.
4. Perfetti V, Bellotti V, Maggi A, Arbustini E,
De Benedetti F, Paulli M, et al. Reversal of
nephrotic syndrome due to reactive
amyloidosis after excision of localized
Castleman’s disease. Am J Hematol
1994;46:189-93.
5. Aaron L, Lidove O, Yousry C, Roudiere L,
Dupont B, Viard JP. Human herpesvirus 8positive Castleman disease in human
immunodeficiency virus-infected patients:
the impact of highly active antiretroviral
therapy. Clin Infect Dis 2002;35:880-2.
6. Ikeda S, Chisuwa H, Kawasaki S, Ozawa J,
Hoshii Y, Yokota T, et al. Systemic reactive
amyloidosis associated with Castleman’s
disease: serial changes of the concentrations
of acute phase amyloid A and interleukina 6
in serum. J Clin Pathol 1997;50:965-7.
7. Yoshizaki K, Matsuda T, Nishimoto N.
Pathogenic significance of interleukin-6
(IL-6/BSF-2) in Castleman’s disease. Blood
1989;74:1360-7.
M. Teresa Caro-Cuenca1, Rosa Ortega-Salas1,
Mario Espinosa-Hernández2
1
Universitario Reina Sofía. Córdoba.
2
Reina Sofía. Córdoba.
Correspondencia: Mario Espinosa Hernández
Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
[email protected]
Nefrologia 2012;32(5):679-700
necrologica
24/9/12
10:40
Página 555
in memoriam
Al Doctor Xosé Manuel Lens Neo
(26/06/1957-11/07/2011)
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11745
Xosé Manuel Lens Neo (Urdilde, 26 de junio de 1957) se licenció en Medicina en la Universidad de Santiago de Compostela (1980), se especializó en Nefrología en el Hospital
Clínic de Barcelona (1982) y se doctoró por la Universitat de
Barcelona (1986). Los resultados de su tesis doctoral, Control
adrenérgico del potasio sérico en la insuficiencia renal, dirigida por los Dres. Jesús Montoliu y Lluís Revert, fueron publicados en la revista Archives of Internal Medicine
[1987;147(4):713-7] constituyendo una cita obligada en la
materia e incorporándose a la bibliografía de los textos de referencia, como el Tratado de Nefrología de Brenner. Su carrera como investigador se inició en el campo de la nefropatía diabética y la progresión de la enfermedad renal crónica,
en el Hospital Clínic.
En 1990 regresa a su tierra «con los galaicos» –como él solía
decir–, incorporándose al Servicio de Nefrología de Hospital
Clínico de Santiago. Su inquietud investigadora le orientó hacia un campo de auténtica revolución del conocimiento: genética y biología molecular de las enfermedades renales. Creó
en 1991 una línea de investigación de genética de las enfermedades renales que consolidó realizando varias estancias en
la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore,
EE. UU.) y estableciendo una relación profesional y de amistad con el Dr. Gregory Germino (referente mundial y actual
vicedirector del NIH-NIDDK).
De regreso a Santiago, combinó con gran dedicación la actividad asistencial, docente e investigadora, aunque no siempre
fue comprendido ni apoyado en un entorno que era eminentemente asistencial. A pesar de ello, logró crear el primer laboratorio de investigación del hospital (1998), consiguió financiación para más de 30 proyectos de investigación e
infraestructuras, formó investigadores pre y posdoctorales y
participó en redes investigadoras de ámbito nacional e internacional. Fue profesor de Nefrología en la Facultad de Medicina, de lo que se sintió orgulloso y honrado. Su actividad investigadora se plasmó en numerosos artículos, libros y tesis
doctorales de ámbito nacional e internacional (la última tesis
defendida a título póstumo). Lens, consciente de su situación,
no se dejó llevar por el desfallecimiento; se dedicó a la investigación hasta cinco días antes de su muerte y garantizó la
Doctor Manuel Lens Neo
Doctor en Medicina, nefrólogo, profesor de la Facultad de Medicina de
la Universidad de Santiago de Compostela e investigador en genética
molecular de las enfermedades renales hereditarias.
continuidad de su obra transfiriendo el testigo a su discípulo,
el biólogo Miguel García.
En su entorno familiar y privado, destacan las figuras de Marina, su esposa y compañera incansable, y su hija Sabela,
quienes siempre permanecieron a su lado.
Sus compañeros y amigos lo recordamos como una persona
dedicada, emprendedora, buen amigo de sus amigos. Lo echamos de menos. No le olvidaremos, y sonreiremos al recordar
sus disertaciones, sus ideas de futuro y las discusiones en el
laboratorio. Él pervive en nuestras ilusiones, en nuestros proyectos y en la actividad investigadora que continúa.
Y con ello nos unimos al sentimiento que refleja un libro de
prosa poética No amanece el cantor, de José Angel Valente, que Xosé Manuel apreciaba mucho: «De tu anegado corazón me llega, como antes tu voz, el vaho oscuro de la
muerte. Habítame con ella. Ni siquiera la muerte pueda de
mí jamás arrebatarte».
Gema Ariceta Iraola,
Jefa de Servicio de Nefrología Pediátrica,
Hospital Infantil Vall d’Hebron
Alberto Martínez Castelao
Presidente de la Sociedad Española de Nefrología

PDF Número - Revista Nefrologia

Transcripción

Documentos relacionados

Imágenes cálcicas en el riñón: en qué pensar?

Da el golpe a la PQRAD (parte 2)

APARATO URINARIO