CARACTERÍSTICAS, EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO DE UNA

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CARACTERÍSTICAS, EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO DE UNA COHORTE DE PACIENTES HOSPITALIZADOS CON GRIPE PANDÉMICA (H1N1) 2009
Diego Fernando Viasus Pérez
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitari de Bellvitge Premio Dr. Gabriel RufÍ
Barcelona 17 enero 2013
Introducción
El virus de la influenza A (H1N1)pdm09 surgió en México
en abril de 2009, resultando en la primera pandemia de
influenza del presente siglo.
La Gloria
Veracruz
México
Introducción
Estudios publicados tenían algunas limitaciones
Recomendaciones se han basado en datos sobre las infecciones causadas por el virus de la gripe estacional
Información en pacientes hospitalizados escasa
Objetivo general
Generar
conocimiento
sobre
las
características
epidemiológicas, clínicas y biológicas, gravedad,
complicaciones
y
mortalidad
en
pacientes,
incluyendo gestantes, con infección por el virus de la
influenza
A
(H1N1)pdm09
hospitalización en España.
que
requieren
Ámbito y método del estudio
Diseño: Estudio de cohorte prospectivo multicéntrico.
Ámbito: Trece hospitales pertenecientes a seis
Comunidades Autónomas de España. El Hospital
Universitario de Bellvitge fue el centro coordinador.
Sujetos del estudio: Pacientes adultos con diagnóstico de
infección por el virus de la influenza A (H1N1)pdm09, que
requirieron ingreso en cualquier sala convencional de
hospitalización o en una UCI, desde junio 12 hasta
noviembre 10 de 2009.
Ámbito y método del estudio (II)
Centros participantes
•
•
••••
••
•
••
•
•
Ámbito y método del estudio (IV)
Estudios microbiológicos
‐ Reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real:
• muestra faríngea o lavado broncoalveolar.
• tipificar (A/B) y subtipificar (H1 2009/H1/H3/H5).
• protocolo para la detección y caracterización de la
Influenza A (H1N1)pdm09 (CDC, Atlanta, EE.UU.).
‐ Coinfección bacteriana concomitante/secundaria:
• hemocultivos, cultivo de esputo y líquido pleural,
antígenos en orina de S. pneumoniae y L. pneumophila y
serología para organismos atípicos.
Estudios
Enfermedad grave
Factores asociados a enfermedad grave
Neumonía (viral primaria/bacteriana secundaria)
Utilidad de escalas de gravedad
Poblaciones especiales
Embarazadas
VIH
Otros inmunodeprimidos (no VIH)
Ancianos
Tratamiento
Tiempo en administración de oseltamivir
Inmunomoduladores
ESTUDIO 1
“Factores asociados a enfermedad grave en pacientes hospitalizados con gripe pandémica (H1N1) 2009”
Clin Microbiol Infect. 2010 “Factores asociados a enfermedad grave”
Objetivo (I) Describir las características demográficas y clínicas, y la evolución
Total de pacientes hospitalizados: 585 Característica
n (%)
Edad media, años
40.3 ± 15.5
Grupo de edad, años
16 – 49
50 – 64
≥ 65
424 (72.5)
111 (19)
50 (8.5)
Sexo masculino
300 (51.3)
Tabaquismo
184 (31.7)
Alcoholismo 33 (5.7)
Obesidad (IMC ≥ 30)
69 / 253 (27.3)
Obesidad mórbida (IMC ≥ 40)
28 (4.8)
Comorbilidades
Enfermedad pulm. crónica
Asma
EPOC
SAOS
n (%) 169 (29)
104 (18)
49 (8.4)
17 (3)
Diabetes mellitus
59 (10)
Enfermedad cardiaca crónica
25 (4)
Hepatopatía crónica
29 (5)
Insuficiencia renal crónica
12 (3)
81 (14)
26 (4)
22 (3.8)
41 (7)
Embarazo
98 (16.8)
Inmunodeprimidos
VIH/SIDA
Transplantados
Comorbilidades
318 (54.4)
Cáncer
“Factores asociados a enfermedad grave”
Objetivo (I) Describir las características demográficas y clínicas, y la evolución
Variable
Leucocitos (media)
< 4000
> 12000
Trombocitopenia (<150000)
n (%)
7867 ± 4190
15%
13% 153 (27)
CK > 240 U/L
166.5 ± 216.7
20%
LDH > 350 U/L
416.6 ± 382.3
46%
Variable
Tratamiento antiviral (AV)
545 (93)
Días hasta inicio AV (media)
4.0 ± 3.0
Tratamiento AV precoz
(≤ 2 días)
201 (37)
Tratamiento ATB
416 (72) Corticoesteroides
160 (28)
Ingreso en UCI
Insuficiencia respiratoria
172 (33)
VM
Neumonía
234 (40)
Mortalidad
Coinfección bacteriana
45 (8)
n (%)
Estancia media
71 (12)
52 (9)
13 (2.2)
6.9 ± 7.4
Objetivos (II y III) • Determinar la frecuencia de enfermedad grave (ingreso en UCI y mortalidad)
• Identificar las causas de mortalidad
Enfermedad grave: ingreso en UCI o muerte 75 pacientes (12.8%)
UCI: 71 / 585 pacientes (12.1%)
Muerte: 13 / 585 pacientes (2.2%)
Mediana tiempo hasta muerte: 9 días (1‐33)
Causas de mortalidad:
1. Shock / fracaso multiórganico (4 pacientes)
2. Fracaso respiratorio / SDRA (3 pacientes)
3. Descompensación de comorbilidades (4 pacientes)
4. Infección nosocomial (2 pacientes)
Objetivo (IV) Identificar los factores asociados a enfermedad grave (ingreso en UCI y mortalidad)
Variable OR
IC 95%
Edad (16‐49 años)
Sexo masculino
Fumador
Abuso de alcohol
Comorbilidades Obesidad mórbida Vacuna influenza estacional
Tratamiento antiviral precoz (≤72h)
2.39
0.74
1.08
2.20
2.93
6.74
0.94
0.32
2.78
1.05‐5.47
0.38‐1.45
0.53‐2.22
0.64‐7.52
1.41‐6.09
2.25‐20.1
0.36‐2.44
0.16‐0.63
1.11‐7.00
ESTUDIO 2
“Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía: factores de riesgo, características clínicas y pronóstico”
Medicine (Baltimore). 2010
“Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía”
Objetivo (I) Determinar la frecuencia de neumonía (viral primaria y bacteriana secundaria o concomitante) En 542 / 585 pacientes se realizó radiografía de tórax
234 neumonía (43%)
308 sin neumonía
174 neumonía viral
primaria
210 pacientes se
realizaron estudios
microbiológicos
36 neumonía bacteriana
concomitante
Objetivo (II) Determinar las características clínicas, el pronóstico y los factores de riesgo de la neumonía Neumonía (n = 234)
No Neumonía
(n = 308)
P Edad, mediana (rango), años
40 (16‐81)
39 (16‐87)
.85
Comorbilidades
118 (50.4)
193 (62.7)
.004
Fumador
89 (38.3)
90 (29.6)
.03
Abuso de alcohol
22 (9.5)
11 (3.6)
.005
Obesidad
30 (28)
28 (19.7)
.12
229 (97.9)
291 (94.8)
.06
50 (22.4)
141 (49.3)
<.001
228 (97.9)
179 (58.9)
<.001
Estancia hospitalaria, mediana (IQR)
7 (5‐11)
5 (3‐7)
<.001
Ingreso en UCI
53 (22.6)
18 (5.8)
<.001
Mortalidad
12 (5.2)
0 (0)
<.001
Características demográficas
Tratamiento y evolución clínica
Tratamiento antiviral
Tratamiento AV precoz (≤ 48 h) Tratamiento antibacteriano
Objetivo (II) Determinar las características clínicas, el pronóstico y los factores de riesgo de la neumonía Factores de riesgo asociados a neumonía: análisis multivariado
Odds ratio
95% CI
P
1.35 (0.83‐2.19)
.22
Sexo masculino
0.96
(0.63‐1.47)
.87
Fumador 1.31
(0.83‐2.08)
.24
Abuso de alcohol
2.17
(0.85‐5.57)
.10
Ausencia de comorbilidades
2.07
(1.32‐3.24)
.001
Obesidad mórbida
0.92
(0.34‐2.46)
.87
Vacuna de la influenza estacional 1.18
(0.62‐2.22)
.60
Tratamiento AV precoz (≤48 h)
0.29
(0.19‐0.46)
<.001
Objetivo (III) Determinar las diferencias en las características clínicas y el pronóstico entre los pacientes con neumonía viral primaria y neumonía bacteriana secundaria Neumonía viral (n = 174)
Neumonía bacteriana
(n = 36)
P 9 (5.2)
5 (13.9)
.06
Expectoración purulenta
41 (23.6)
16 (44.4)
.01
Taquicardia
102 (58.7)
30 (84.4)
.006
Leucocitosis (> 12000)
24 (13.8)
9 (25)
.09
41/104 (39.4)
14/22 (63.6)
.03
45 (25.9)
4 (11.2)
.05
9 (5.2)
8 (22.2)
.002
7
7
.11
41 (23.6)
12 (33.3)
.21
8 (4.6)
4 (11.1)
.12
Enf. hepática crónica
Proteína C reactiva (> 80 mg/dL)
Infiltrados intersticiales bilaterales
Derrame pleural
Estancia hospitalaria, mediana, días
Ingreso en UCI
Mortalidad
Objetivo (IV) Determinar la etiología de la neumonía bacteriana
Etiología
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus (meticilina‐S)
Streptococcus sanguis
Streptococcus mitis
Streptococcus pyogenes
Haemophilus influenzae
Moraxella catharralis
Haemophilus parainfluenzae
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Total
Definitivo
No.
23
1
1
0
1
0
0
1
0
1
28
Presuntivo
No.
3
3
0
1
0
2
1
0
1
1
12
Total No.
26
4
1
1
1
2
1
1
1
2
40
ESTUDIO 3
“Presentación clínica y pronóstico de pacientes con VIH‐1 y gripe pandémica (H1N1) 2009. Estudio multicéntrico español.”
AIDS. 2010
“Pacientes con VIH‐1 y gripe pandémica (H1N1) 2009”
Objetivo Determinar las características clínicas y el pronóstico Nº de pacientes VIH/total pacientes
Edad, media (DE), años
Sexo masculino
Recuento de CD4
< 200
Duración infección, media (DE), años
Criterios SIDA (CDC, 1993)
26 / 585 (4.4%)
43.6 ± 10.2
18 (69)
503 (44 – 1171)
5 (19)
11.5 ± 8
9 (35%)
Comorbilidades
ADVP
15 (58)
EPOC
8 (31)
Enfermedad hepática crónica
8 (31)
Tratamiento antiretroviral
23 (89)
Carga viral indetectable
22 (84)
“Pacientes con VIH‐1 y gripe pandémica (H1N1) 2009”
Objetivo Determinar las características clínicas y el pronóstico VIH
(n=26)
Neumonía
Tratamiento
Antiviral precoz (≤48 horas)
Antibacteriano
Corticoesteroides
Evolución
Estancia hospitalaria, media (DE), días
Shock Ingreso en UCI
Ventilación mecánica
SDRA
Mortalidad
No VIH
(n=559)
P 13
3
(50)
(11.5)
221
42
(42.8)
(7.5)
.47
.44
26
9
21
9
(100)
(36)
(80.8)
(36)
519
193
395
151
(93)
(37.6)
(71.3)
(27.6)
.16
.87
.29
.36
5.9 ± 2.2
1
3
2
1
0
(3.8)
(11.5)
(7.7)
(3.8)
(0)
6.9 ± 7.5
25
68
50
22
13
(4.5)
(12.2)
(8.9)
(3.9)
(2.3)
.49
1
.92
1
1
1
ESTUDIO 4
“Efecto del retraso en la administración de oseltamivir en el pronóstico de los pacientes adultos hospitalizados con gripe pandémica (H1N1) 2009 ”
Chest. 2011
“Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir”
Objetivo (I) Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración.
P=<.001
P=.001
P=.008
P=.001
Fiebre prolongada (>2 días)
M
U
L
T
I
V
A
R
I
A
D
O
Edad (< 50 años)
Derrame pleural
Neumonía
Tiempo (+ 1 día)
OR
1.73
1.86
1.67
1.29
1.10
IC 95%
1.04‐2.88
0.62‐5.52
1.06‐2.64
0.59‐2.79
1.02‐1.19
p
.03
.26
.02
.51
.008
Estancia prolongada (>5 días)
M
U
L
T
I
V
A
R
I
A
D
O
Edad (< 50 años)
Comorbilidades
Derrame pleural
Neumonía
Ingreso en UCI
Tiempo (+ 1 día)
OR
IC 95%
P 0.62
1.74
1.52
2.89
1.03
8.05
1.07
0.40‐0.97
1.15‐2.62
0.38‐6.07
1.89‐4.41
0.48‐2.22
3.47‐18.6
1.00‐1.15
.03
.008
.55
<.001
.92
<.001
.04
Necesidad de ventilación mecánica
M
U
L
T
I
V
A
R
I
A
D
O
Comorbilidades
Obesidad mórbida
Derrame pleural
Neumonía
Tiempo (+ 1 día)
OR
5.51
5.60
3.90
6.52
1.43
1.04
IC 95%
2.44‐12.4
2.03‐15.4
1.18‐12.8
2.93‐14.4
0.54‐3.75
0.95‐1.14
P <.001
.001
.02
<.001
.46
.36
Mortalidad hospitalaria
M
U
L
T
I
V
A
R
I
A
D
O
Edad (< 50 años)
Comorbilidades
Tiempo (+ 1 día)
OR
3.36
9.80
1.20
IC 95%
0.66‐17.1
1.22‐78.6
1.06‐1.35
p
.13
.03
.004
Objetivo (II) Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el ingreso en urgencias hasta su administración
Administración
de oseltamivir
≤ 24 h
>24 h
(n=411)
( n=127)
P
OR (IC 95%)
OR ajustado*
(IC 95%)
Fiebre prolongada (>2 d)
28%
38%
.04
1.61 (1.01-2.6)
1.67 (1.03-2.7)
Estancia prolongada (>5 d)
44%
60%
.001
1.93 (1.3-2.9)
1.67 (1.1-2.6)
Necesidad de VM
6%
19%
<.001
3.59 (1.9-6.6)
3.1 (1.6-6.3)
1.2%
4.7%
.02
4.02 (1.2-13.4)
4.29 (1.3-14.6)
Mortalidad hospitalaria
ESTUDIO 5
“Efecto de las terapias inmunomoduladoras en pacientes con gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía”
Journal of Infection 2011
“Efecto de las terapias inmunomoduladoras”
Objetivo Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave Pacientes no inmunodeprimidos con neumonía: 197
68 pacientes recibieron terapias antiinflamatorias
129 pacientes no recibieron terapias antiinflamatorias
37 recibieron corticoides
31 recibieron macrólidos
12 recibieron estatinas
Objetivo Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave p
Inmunomoduladores
No inmunomoduladores
41 (32.5‐51.5)
35 (28‐47) .06
Comorbilidades
38 (55.9) 46 (35.7) .006
PSI alto riesgo
10 (14.7) 8 (6.4) .05
2 (3.2) 9 (7.3)
.34
Neumonía multilobar
42 (61.8) 70 (54.3) .31
9 (13.2) 19 (14.7) .77
Tratamiento antiviral precoz
16 (25) 23 (18.5) .30
Tiempo hasta estabilidad clínica, mediana (RIQ), días
3 (1‐5)
2.5 (1‐5)
.41
Estancia, mediana (RIQ), días
7 (5‐11) 6 (5‐10) .11
Infección nosocomial
7 (10.3) 4 (3.1) .05
Edad, mediana (RIQ), años Hipotensión
Objetivo Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave Enfermedad grave posterior al día de admisión:
ingreso en UCI o muerte: 16,2% vs. 13,2% (P= 0,56)
Modelo 1: Terapias inmunomoduladoras y enfermedad grave
OR (IC 95%)
p Edad (< 50 años)
1.48 (0.46‐4.75)
.51
Comorbilidades
3.22 (1.16‐8.91)
.02
PSI de alto riesgo (IV‐V)
6.51 (1.71‐24.7)
.006
Tratamiento antiviral precoz (≤ 48 h)
0.93 (0.31‐2.79)
.90
1.37 (0.38‐4.90)
.62
Terapias antiinflamatorias
0.64 (0.22‐1.86)
.75
Objetivo Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave Modelo 2: Terapias inmunomoduladoras y enfermedad grave
2.15 (0.62‐7.43)
.22
Comorbilidades
2.67 (0.94‐7.56)
.06
PSI alto riesgo
7.18 (1.83‐28.1)
.005
Corticoesteroides
1.53 (0.53‐4.37)
.42
Macrólidos
0.18 (0.22‐1.46)
.10
Estatinas
2.22 (0.47‐10.4)
.31
Conclusiones •
Los factores asociados con un mayor riesgo de
enfermedad grave
en pacientes hospitalizados fueron la
edad menor de 50 años, las enfermedades crónicas, la
obesidad mórbida y la coinfección bacteriana.
•
La neumonía fue una complicación frecuente (43%),
principalmente
primaria.
Fue
más
frecuente
en
los
pacientes sin comorbilidades de base y aquellos que no
reciben tratamiento precoz con oseltamivir. La coinfección
bacteriana,
básicamente
por
alrededor del 17% de los casos.
neumococo,
ocurrió
en
Conclusiones • Los pacientes con infección por el VIH bien controlados
(en tratamiento antiretroviral y CD4 > 200) presentaron un
pronóstico similar a la población general.
• El uso precoz de oseltamivir se asoció a un menor riesgo
de enfermedad grave (necesidad de ventilación mecánica,
muerte), así como a una más rápida resolución de la fiebre
y una menor duración del ingreso hospitalario.
Conclusiones • El uso de inmunomoduladores al ingreso hospitalario
(corticoesteroides,
macrólidos,
estatinas),
no
disminuyó el riesgo de ingreso en UCI o la mortalidad.
Agradecimientos
- Hospital de Bellvitge. Dr. Jordi Carratalà. Barcelona
- Hospital Virgen del Rocío. Dr. Jerónimo Pachón. Sevilla
- Hospital 12 de Octubre. Dr. Francisco López Médrano. Madrid
- Hospital de Barcelona. Dr. Joaquín Martínez-Montauti. Barcelona
- Hospital San Pedro de la Rioja. Dr. José Antonio Oteo Revuelta. Logroño
- Hospital Reina Sofía. Dr. Julián Carlos Torre-Cisneros. Córdoba
- Hospital de la Macarena. Dr. Jesús Rodríguez-Baño. Sevilla
- Hospital Parc Tauli. Dr. Ferran Segura. Sabadell
- Hospital Son Dureta. Dr. Melchor Riera Jaume. Palma de Mallorca
- Hospital Clinic. Dr. Asunción Moreno. Barcelona
- Hospital Son Llàtzer. Dr. Antoni Payeras. Palma de Mallorca
- Hospital La Paz. Dr. José Ramón Paño-Pardo. Madrid
- Hospital Marqués de Valdecilla. Dra. M. Carmen Fariñas. Santander

CARACTERÍSTICAS, EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO DE UNA

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