Descargar

Transcripción

Descargar

ADIS DRUG EVALUATION
Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4 (2): 117-138
© 2004 Adis Data Information BV. All rights reserved.
Rosuvastatina
Una revisión de su uso en el tratamiento de las dislipidemias
Lesley J. Scott, Monique P. Curran y David P. Figgitt
Adis International Inc., Yardley, Pennsylvania, USA.
Las diversas secciones del artículo han sido revisadas por:
A.A.J. Adgey, Royal Victoria Hospital, Regional Medical Cardiology Centre, Belfast, Northern Ireland; H.E. Bays, Louisville
Metabolic and Atherosclerosis Research Center Inc., Louisville, Kentucky, USA; V.A. Bittner, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama, USA; W.V. Brown, Atlanta VA Medical Center, Decatur, Georgia, USA; P.H. Chong, Department of
Pharmacy, John H. Stroger, Jr Hospital, Chicago, Illinois, USA; R. Paoletti, Department of Pharmacological Sciences, University
of Milan, Milan, Italy.
Selección de los datos
Fuentes: Literatura médica sobre rosuvastatina publicada en cualquier idioma desde 1980, identificada utilizando Medline y EMBASE, complementada por Adisbase (una base de datos propiedad de Adis International). Se identificaron otras referencias a partir de la bibliografía de artículos
publicados. También se solicitó información bibliográfica, incluidos los datos no publicados, a la compañía que desarrolló el fármaco.
Estrategia de búsqueda: Los términos de búsqueda en Medline fueron ‘rosuvastatin’ o ‘ZD-4522’. Los términos de búsqueda en EMBASE fueron
‘rosuvastatin’ o ‘ZD-4522’. Los términos de búsqueda en Adisbase fueron ‘rosuvastatin’ o ‘ZD-4522’. La última actualización de las búsquedas se
realizó el 1º de febrero de 2004.
Selección: Estudios realizados en pacientes con dislipidemia que recibieron rosuvastatina. La inclusión de los estudios se basó principalmente en
el punto ‘Métodos’ de los ensayos. En la medida de lo posible, se prefirió la selección de ensayos extensos, bien controlados con una metodología
estadística apropiada. También se incluyen datos farmacodinámicos y farmacocinéticos relevantes.
Términos clave: Rosuvastatina, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, estatinas, dislipidemia, hipercolesterolemia, farmacodinamia, farmacocinética, uso terapéutico.
Índice
Resumen .................................................................................................................................................................... 118
1. Introducción .......................................................................................................................................................... 121
2. Propiedades farmacodinámicas ....................................................................................................................... 121
2.1. Mecanismo y sitio de acción ..................................................................................................................... 121
2.1.1. Inhibición de la HMG-CoA reductasa ......................................................................................... 121
2.1.2. Selectividad tisular .......................................................................................................................... 122
2.2. Efectos hipolipemiantes ............................................................................................................................. 122
2.2.1. Regulación ascendente de los receptores de LDL .................................................................... 122
2.2.2. Efecto sobre los niveles lipídicos ................................................................................................... 122
2.3. Efectos no hipolipemiantes ........................................................................................................................ 122
3. Propiedades farmacocinéticas .......................................................................................................................... 123
3.1. Absorción y distribución ............................................................................................................................. 123
3.2. Metabolismo y eliminación ........................................................................................................................ 123
3.3. Poblaciones especiales .............................................................................................................................. 124
3.4. Interacciones farmacológicas .................................................................................................................. 124
4. Eficacia terapéutica ............................................................................................................................................ 125
4.1. En hipercolesterolemia ............................................................................................................................... 125
4.1.1. Estudios a corto plazo .................................................................................................................... 127
4.1.2. Fase de extensión a largo plazo de los estudios ......................................................................... 130
4.2. En diabetes mellitus tipo 2 y/o síndrome metabólico ............................................................................ 131
4.3. En otras dislipidemias .................................................................................................................................. 132
5. Tolerabilidad ......................................................................................................................................................... 132
5.1. Perfil general ................................................................................................................................................ 132
5.2. Frente a otros fármacos ............................................................................................................................. 133
6. Dosis y administración .......................................................................................................................................... 134
7. Lugar de la rosuvastatina en el tratamiento de las dislipidemias .................................................................. 134
rosuvastatin Gador.p65
117
26/07/2004, 11:58 a.m.
118
R esumen
P ropiedades
farmacodinámicas
P ropiedades
farmacocinéticas
Scott et al.
La rosuvastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina), tiene un perfil farmacológico favorable, incluyendo su captación selectiva por parte de las células hepáticas, su naturaleza hidrofílica, y la
ausencia de metabolismo por parte de la isoenzima (CYP) 3A4 del citocromo P450. Esta última propiedad significa que el potencial de interacciones farmacológicas mediadas por la CYP3A4 y, por consiguiente, de eventos adversos es bajo en los pacientes que requieren tratamiento concomitante con una
estatina y agentes metabolizados por la CYP3A4.
En un amplio espectro de pacientes con dislipidemias, una sola administración diaria de 5-40 mg de
rosuvastatina por vía oral mejoró eficaz y rápidamente el perfil lipídico en diversos estudios multicéntricos extensos, aleatorizados, principalmente doble ciego de hasta 52 semanas de duración. Luego de
12 semanas de tratamiento, la rosuvastatina fue significativamente más efectiva (todas: p <0,05) en
dosis equivalentes en miligramos que la atorvastatina, la pravastatina y la simvastatina para mejorar el
perfil lipídico global de pacientes con hipercolesterolemia (análisis de intención de tratar). Además, en
general, en los análisis combinados una proporción significativamente mayor (todas: p <0,001) de pacientes logró los objetivos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) recomendados por
el Panel de Tratamiento de Adultos (ATP) III del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol
(NCEP) [National Cholesterol Education Programa (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III] con rosuvastatina 10 mg/día que con dosis terapéuticas iniciales de estas otras estatinas después de 12 semanas de
tratamiento.
En los estudios clínicos, el tratamiento con rosuvastatina durante 52 semanas como máximo por lo
general fue bien tolerado en pacientes con dislipidemias. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento que se informaron con más frecuencia fueron mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal y
náuseas; estos fueron principalmente transitorios y leves. La incidencia de proteinuria o hematuria microscópica con rosuvastatina 10 ó 20 mg/día fue <1% frente a <1,5% con rosuvastatina 40 mg/día; estos
eventos fueron principalmente transitorios y no estuvieron asociados con deterioro agudo o progresivo
de la función renal con las dosis recomendadas. Cabe destacar que muy pocos pacientes experimentaron
aumentos en los niveles séricos de creatinfosfoquinasa (CPK) de hasta 10 veces el límite superior normal
(0,2-0,4% de los pacientes) o miopatía relacionada con el tratamiento (≤ 0,1%) [es decir, dolor o debilidad
muscular más niveles séricos elevados de CPK idénticos] con dosis de 5-40 mg/día.
En conclusión, el tratamiento con rosuvastatina mejora eficaz y rápidamente el perfil lipídico en
pacientes con un amplio espectro de dislipidemias. En los pacientes con hipercolesterolemia (incluidos
los de alto riesgo), la rosuvastatina fue más efectiva y en general mejor tolerada que la atorvastatina, la
simvastatina y la pravastatina, con una cantidad significativamente mayor de pacientes tratados con
rosuvastatina que lograron sus niveles de C-LDL objetivo de acuerdo con el ATP III del NCEP. Por lo
tanto, la rosuvastatina surgió como una opción valiosa para el tratamiento de primera línea de pacientes de bajo y alto riesgo que requieren terapia hipolipemiante.
La rosuvastatina es un hidroxiácido enantiomérico simple que se administra como sal cálcica. El fármaco tiene una lipofilicidad relativamente baja. La rosuvastatina tiene alta afinidad por el sitio activo de la
HMG-CoA reductasa. En los estudios in vitro e in vivo, la rosuvastatina típicamente inhibe la HMG-CoA
reductasa y la síntesis de colesterol en un grado significativamente mayor que otras estatinas. La rosuvastatina es captada selectivamente por las células hepáticas in vitro e in vivo, con mínima captación por
parte de las células no hepáticas. La rosuvastatina tiene alta afinidad por la proteína C transportadora
de aniones orgánicos predominantemente hepáticos.
La rosuvastatina incrementa la depuración del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL)
en plasma mediante la regulación ascendente de los receptores hepáticos del C-LDL y afecta la producción de LDL mediante la disminución de la producción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad. En voluntarios sanos, la administración de rosuvastatina 10 mg/día disminuyó el C-LDL (44,2%),
el colesterol total (31,8%), los triglicéridos (22,7%) y la apolipoproteína (Apo) B (35,3%) en plasma. La
rosuvastatina fue igualmente efectiva para reducir el C-LDL sérico después de la administración diurna o nocturna.
En los estudios in vivo e in vitro, se informaron efectos no hipolipemiantes, como mejoría en la función endotelial, efectos antiinflamatorios, efectos protectores vasculares, cardíacos y cerebrales, y mejorías en la función neural.
Las propiedades farmacocinéticas de la rosuvastatina son proporcionales a la dosis, con acumulación
escasa o nula luego de la administración repetida. En voluntarios sanos, se alcanzan concentraciones
plasmáticas máximas de rosuvastatina de 19-25 µg/L después de 3-5 horas de una sola administración
oral de rosuvastatina 40 mg. La biodisponibilidad absoluta de la rosuvastatina es aproximadamente
del 20%. Los alimentos aumentan la velocidad de absorción de la rosuvastatina en un 20%, pero el
grado de absorción permanece invariable. En estado constante, la media del volumen de distribución
de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 L. La rosuvastatina se une de manera reversible a las
proteínas plasmáticas (88%).
La rosuvastatina experimenta un metabolismo muy limitado (≈10% de la droga radiomarcada
recuperada como metabolitos en la orina), con un metabolismo que ocurre principalmente a través
de la isoenzima (CYP) 2C9 del citocromo P450. El N-desmetil rosuvastatina es el metabolito principal. La rosuvastatina experimenta predominantemente excreción biliar, recuperándose el 90% en heces
de una sola dosis oral de rosuvastatina radioactiva (92% como compuesto madre). La vida media de
118
Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4 (2)
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
119
eliminación en plasma de la rosuvastatina después de una sola dosis oral de rosuvastatina 40 mg es
de 18 a 24 horas.
No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de la rosuvastatina con
diferencias respecto de la edad o sexo, hora de administración, o insuficiencia renal leve a moderada de
los pacientes. Si embargo las concentraciones en plasma de la rosuvastatina eran elevadas en pacientes
con insuficiencia renal severa. La concentración plasmática máxima de la rosuvastatina y los valores
del área bajo la curva concentración en plasma en función del tiempo aumentaron en los pacientes con
insuficiencia hepática leve a moderada.
La administración concomitante de rosuvastatina y ketoconazol, eritromicina, itraconazol (inhibidores de la CYP3A4), fenofibrato, fluconazol (metabolizado por las CYP2C9 y CYP2C19), o digoxina no
tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la rosuvastatina. La administración
concomitante de rosuvastatina y warfarina aumentó la Relación Internacional Normalizada. La administración concomitante de rosuvastatina más ciclosporina o gemfibrozil dio como resultado un aumento clínicamente relevante en la exposición sistémica a la rosuvastatina. La administración de un
antiácido 2 horas después de la rosuvastatina evitó reducciones clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina. La administración de anticonceptivos (etinilestradiol y norgestrel) y rosuvastatina aumentó las concentraciones plasmáticas del etinilestradiol y del norgestrel en
un 26% y un 34%.
El tratamiento con rosuvastatina 5-40 mg una vez al día, por vía oral mejoró eficaz y rápidamente el perfil
Eficacia terapéutica lipídico en un amplio espectro de pacientes con dislipidemias que participaron de varios estudios multicéntricos extensos, aleatorizados, principalmente doble ciego, de hasta 52 semanas de duración.
En estudios bien diseñados de 6 a 12 semanas de duración realizados en sujetos con hipercolesterolemia, los pacientes tratados con rosuvastatina (5 y 10 mg/día) lograron mejorías significativamente
superiores (todas: p <0,05) en los niveles plasmáticos de C-LDL y colesterol total que los tratados con
atorvastatina 10 mg/día, pravastatina 20 mg/día o simvastatina 20 mg/día, de acuerdo con los análisis
de intención de tratar para la variable primaria. Todos los demás aspectos del perfil lipídico mejoraron
en grado idéntico o superior con rosuvastatina en comparación con estas otras estatinas, incluidos los
aumentos en los niveles plasmáticos del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y reducciones en los niveles plasmáticos de la Apo B, los triglicéridos y el C-no HDL. De acuerdo con los
ensayos individuales y los análisis combinados, estas mejorías se vieron a su vez reflejadas en mejorías
significativamente superiores en las relaciones de componentes lipídicos aterogénicos y no aterogénicos en los lípidos (por ej.: relaciones de C-LDL:C-HDL, C-no HDL:C-HDL, Apo B:Apo A1) con el tratamiento con rosuvastatina en relación con otras estatinas. Es importante mencionar que el tratamiento
con rosuvastatina demostró ser efectivo, independientemente de la edad, el sexo, condición posmenopáusica, y/o la presencia de diabetes mellitus tipo 2 con o sin síndrome metabólico, hipertensión, ateroesclerosis, y/u obesidad del paciente.
Los análisis combinados indicaron que en general la cantidad de pacientes que lograron los objetivos de C-LDL recomendados por el Panel de Tratamiento de Adultos (ATP) III del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP) después de 12 semanas de tratamiento fue significativamente mayor (todas: p <0,001) con rosuvastatina 10 mg/día que con dosis terapéuticas iniciales de
otras estatinas; de los pacientes tratados con rosuvastatina 10 mg/día, el 80% logró sus objetivos.
Sobre la base de los objetivos individuales del ATP III del NCEP, la administración de rosuvastatina
10 mg/día fue significativamente más efectiva (todas: p <0,05) que la de simvastatina 20 mg/día o
pravastatina 20 mg/día: para el objetivo de C-LDL <100 mg/dl, el 63%, 22% y 5% de los pacientes
lograron el objetivo, respectivamente; para el objetivo de C-LDL <130 mg/dl, el 89%, 74% y 40%; y
para el objetivo de C-LDL <160 mg/dl, el 99%, 90% y 88%. Con respecto a los tratados con atorvastatina
10 mg/día, una cantidad significativamente mayor de pacientes que recibieron rosuvastatina 10 mg/
día logró su objetivo de <100 mg/dl (60% frente a 19% en el grupo tratado que recibió atorvastatina; p
<0,05), aunque las tasas de respuesta no difirieron estadísticamente en aquéllos con objetivos de <130
mg/dl (88% frente a 80%) o <160 mg/dl (96% frente a 91%). Los resultados del ensayo STELLAR (Statin
Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) confirmaron los datos
de estos análisis combinados.
En el ensayo MERCURY I (Measuring Effective Reduction in Cholesterol Using Rosuvastatin
therapY) de 16 semanas de duración, los pacientes que cambiaron del tratamiento previo con estatina a rosuvastatina 10 mg/día lograron reducciones significativamente mayores (todas: p <0,0001)
en el C-LDL plasmático que aquéllos que continuaron recibiendo atrovastatina 10 mg/día (reducción del 46,2% frente al 38,5%), simvastatina 20 mg/día (45,6% frente a 37,4%) o pravastatina 40 mg/
día (46,6% frente a 32,4%). Las mejorías observadas en los parámetros lipídicos después del cambio a
rosuvastatina en general se reflejaron en reducciones significativamente mayores (todas: p ≤0,0001)
en las relaciones de C-LDL:C-HDL, C-no HDL:C-HDL, y Apo B:ApoA1 en lípidos. Asimismo, una
cantidad significativamente mayor de pacientes que cambiaron a rosuvastatina 10 mg/día a las 8
semanas logró los objetivos de C-LDL recomendados por el ATP III del NCEP que los que continuaron recibiendo el tratamiento existente.
En poblaciones de pacientes difíciles de tratar, como los que tienen diabetes tipo 2 con dislipidemia
mixta, la combinación de rosuvastatina con fenofibrato aumentó las reducciones en los niveles plasmáticos de los triglicéridos frente a la monoterapia con rosuvastatina. Sin embargo, la combinación de
119
26/07/2004, 11:58 a.m.
120
Scott et al.
rosuvastatina 40 mg/día con niacina de liberación prolongada (LP) 1 g/día no ofreció beneficio adicional en términos de reducción en los parámetros de lípidos aterogénicos con respecto a los obtenidos
con la dosis equivalente de rosuvastatina como monoterapia en pacientes con hiperlipidemia tipo IIb o
IV de acuerdo con la clasificación de Fredrickson, aunque los niveles plasmáticos medios del C-HDL
aumentaron en un grado significativamente mayor con rosuvastatina 10 mg/día más niacina LP 2 g/
día que con rosuvastatina 40 mg/día como monoterapia (11% frente a 24%; p <0,001).
Tolerabilidad
Dosificación y
administración
En general, la rosuvastatina fue bien tolerada en los estudios clínicos de hasta 1 año de duración, con
datos de tolerabilidad basados en los análisis combinados y las fases de extensión de estos ensayos. En
términos generales, los eventos adversos posible o probablemente relacionados con la administración
de rosuvastatina informados con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal, náuseas (incidencia no informada). De los 10.275 pacientes que recibieron rosuvastatina, el 3,7% discontinuó el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con la
medicación, los cuales fueron, en su mayoría, leves y transitorios. No se produjeron muertes relacionadas con la administración de rosuvastatina durante el desarrollo de los estudios clínicos.
Algunos pacientes que recibieron rosuvastatina desarrollaron proteinuria (<1% de los pacientes tratados con rosuvastatina 10 ó 20 mg/día y <1,5% de los tratados con 40 mg/día) y hematuria microscópica,
donde estos efectos fueron en general leves, en su mayoría transitorios, posiblemente de origen tubular, y
no estuvieron asociados con deterioro agudo o progresivo de la función renal. En el tratamiento con
rosuvastatina 10-40 mg/día durante 96 semanas como máximo, usualmente no se observaron cambios ni
disminución en los niveles medios de la creatinina sérica con respecto a los niveles basales.
Cabe destacar que en los estudios controlados con rosuvastatina 5-40 mg/día, el 0,2%-0,4% de los
pacientes experimentaron aumentos en los niveles séricos de la creatinfosfoquinasa (CPK) de hasta 10
veces el límite superior normal, mientras que ≤ 0,1% de los que recibieron la medicación experimentó
miopatía relacionada con el tratamiento (es decir, dolor o debilidad muscular y niveles séricos de CPK
elevados de hasta 10 veces el límite superior normal); estas incidencias fueron similares a las informadas con otras estatinas. En los estudios clínicos, con la administración de rosuvastatina a una dosis
superior a la recomendada, 80 mg, se observaron casos aislados de rabdomiolisis con insuficiencia
renal aguda secundaria a mioglobinuria.
En general, en estudios controlados, la rosuvastatina 10-40 mg/día tuvo un perfil de tolerabilidad
similar al de atorvastatina 10-80 mg/día, simvastatina 10-80 mg/día o pravastatina 10-40 mg/día (naturaleza e incidencia de eventos adversos no informada), con discontinuación debida a un evento adverso relacionado con el tratamiento en el 2,9%, 3,2%, 2,5% y 2,5% de los pacientes, respectivamente. Al
igual que con rosuvastatina 10 ó 20 mg/día, menos del 1% de los pacientes tuvo una prueba con tira
reactiva para proteinuria positiva en la visita final con atorvastatina 10-80 mg/día, simvastatina 10-80
mg/día y pravastatina 10-40 mg/día, con una incidencia numéricamente mayor (<1,5%) en los pacientes que recibieron rosuvastatina 40 mg/día. Además, se observaron casos raros (0,2% de los pacientes)
de aumentos clínicamente relevantes en los niveles séricos de ALT con la administración de rosuvastatina ≤80 mg/día, atorvastatina ≤80 mg/día, simvastatina ≤80 mg/día o pravastatina ≤40 mg/día.
La rosuvastatina (40 mg/día) fue bien tolerada al igual que la niacina de liberación prolongada (2 g/
día) como monoterapia en pacientes con dislipidemia mixta; la cantidad de pacientes que experimentó
eventos adversos relacionados con el tratamiento (28,3% frente a 59,7%) fue menor con rosuvastatina (n =
46) que en pacientes tratados con niacina LP (n = 72). Los eventos adversos más comunes relacionados
con el tratamiento en los grupos que recibieron rosuvastatina o niacina LP como monoterapia fueron
enrojecimiento (0% frente a 43,1%), prurito (0% frente a 13,9%), erupción (0% frente a 6,9%), parestesia
(0% frente a 2,8%) y mialgia (6,5% frente a 1,4%). Hay escasos datos que indican además que en un estudio
de 24 semanas la terapia combinada con rosuvastatina (5 ó 10 mg/día) más fenofibrato (201 mg/día) tuvo
idéntica tolerancia a la administración de las mismas dosis de los agentes individuales.
La rosuvastatina está indicada para el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia primaria
(familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb de Fredrickson) como adyuvante a la dieta. La dosis recomendada es de 5-40 mg una vez al día. La dosis de 40 mg/día de
rosuvastatina sólo deberá ser administrada a pacientes que no logran los objetivos de C-LDL con la
dosis de 20 mg/día. El fármaco puede ser tomado independientemente de las comidas, y se deberá
personalizar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente, objetivo de C-LDL, presencia de otras
comorbilidades, y/o si el paciente recibe medicación concomitante. La rosuvastatina también está
indicada en pacientes con niveles de triglicéridos elevados (tipo IV de Fredrickson) como adyuvante
de la dieta (dosis recomendadas no mencionadas en la información para prescribir de los EE.UU.), y
en los que tienen hipercolesterolemia familiar homocigota como adyuvante a otros tratamientos hipolipemiantes como aféresis de LDL.
La rosuvastatina deberá ser prescripta con cuidado en pacientes con factores de predisposición para
miopatía. Se deberán realizar pruebas de la función hepática antes del inicio del tratamiento y en puntos temporales clave a lo largo del mismo. Se deberá considerar la reducción de la dosis para los pacientes que reciben rosuvastatina 40 mg/día que tienen proteinuria persistente inexplicable. La rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables en los niveles de las transaminasas séricas, y durante el embarazo y el período de lactancia.
120
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
121
1. Introducción
La rosuvastatina oral, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, es un agente hipolipemiante efectivo (ver punto
4) y aprobado a nivel internacional (por ej. en Europa,
EE.UU., Canadá y el Reino Unido) para el tratamiento de las
dislipidemias. Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA
reductasa disponibles (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina), de aquí en adelante denominados estatinas, la rosuvastatina inhibe competitivamente el paso limitante de la formación del colesterol endógeno al inhibir la conversión del mevalonato en colesterol por parte de la HMG-CoA reductasa. Por consiguiente, los depósitos intracelulares hepáticos de colesterol disminuyen, lo cual finalmente produce la disminución de los
niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas de baja
densidad (C-LDL) y de los triglicéridos, y el aumento de
los niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas de
alta densidad (C-HDL), y por lo tanto, mejora el perfil lipídico global de los pacientes.
La farmacología y el uso de la rosuvastatina en el tratamiento de las dislipidemias han sido reseñados brevemente con anterioridad.[1] Esta reseña amplía el conocimiento previo de la farmacología y el uso de una sola dosis diaria de rosuvastatina por vía oral en el tratamiento
de la dislipidemia. La discusión se concentra en estudios
clínicos extensos que utilizaron los regímenes recomendados (ver tabla I para el glosario de acrónimos de los
estudios clínicos).
significativamente más baja que la de las demás estatinas
(1,16-6,93 nmol/L; p <0,001).[11]
La inhibición de la síntesis de colesterol con rosuvastatina es más prolongada que la lograda por las demás estatinas.[10, 14] Siete horas después de la administración oral en
ratas, la rosuvastatina inhibió la síntesis hepática de colesterol en un 62%, frente a un 13% con simvastatina (p <0,001) y
un 7% con atorvastatina (p = 0,01).[10]
Además, el metabolito principal de la rosuvastatina (ver
punto 3.2), N-desmetil rosuvastatina, demostró actividad
inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa que fue aproximadamente de un sexto a un medio más baja que la de la
droga madre.[16]
Tabla I. Glosario de acrónimos para los principales estudios clínicos
de rosuvastatina publicados (ver punto 4) o en curso (ver punto 7)[2]
Acrónimo
Definición de cada estudio clínico
ASTEROID
A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin
On Intravascular ultrasound-Derived plaque
size [Estudio para evaluar el efecto de la
rosuvastatina sobre el tamaño de la placa
intravascular obtenido por ultrasonido]
AURORA
A study evaluating the Use of Rosuvastatin in
patients requiring Ongoing Renal dialysis; an
Assessment of survival and cardiovascular
events [Estudio que evalúa el uso de la
rosuvastatina en pacientes que requieren
diálisis renal permanente; una evaluación de
la sobrevida y eventos cardiovasculares]
COMETS
A COmparative study with rosuvastatin in
patients with METabolic Syndrome [Estudio
comparativo con rosuvastatina en pacientes
con síndrome metabólico]
JUPITER[3]
Justification for the Use of statins in Primary
prevention: an Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin [Justificación para el uso de
estatinas en la prevención primaria: un estudio
de intervención para la evaluación de la
rosuvastatina]
MERCURY I[4,5]
Measuring Effective Reductions in Cholesterol
Using Rosuvastatin therapY [Medición de las
reducciones efectivas del colesterol con la
terapia con rosuvastatina]
METEOR
Measuring Effects on intima-media Thickness:
an Evaluation Of Rosuvastatin [Medición de
los efectos sobre el grosor de la íntima-media:
una evaluación de la rosuvastatina]
ORION
Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid
artery atheroma: a magnetic resonance
Imaging ObservatioN [Resultado del
tratamiento con rosuvastatina sobre el
ateroma de arteria carótida: observación con
resonancia magnética por imágenes]
STELLAR[6-9]
Statin Therapies for Elevated Lipid Levels
compared Across doses to Rosuvastatin
[Terapias con estatinas para los niveles de
lípidos elevados comparadas en todas las
dosis con rosuvastatina]
2. Propiedades farmacodinámicas
2.1 Mecanismo y sitio de acción
La rosuvastatina es un hidroxiácido enantiomérico simple que se administra como sal cálcica (figura 1).[10] Además
del característico farmacóforo estatina, la presencia del grupo sulfonamida metano polar estable confiere una lipofilicidad relativamente baja para la molécula. La D logarítmica
(distribución de la droga en octano:agua) a un pH de 7,4 es 0,33 (un valor similar al de la pravastatina, pero inferior al
de otras estatinas).[10]
2.1.1 Inhibición de la HMG-CoA reductasa
La rosuvastatina tiene alta afinidad por el sitio activo de
la HMG-CoA reductasa, con una inhibición constante de
aproximadamente 0,1 nmol/L.[11] La droga fue más activa
que otras estatinas, determinado por la concentración necesaria para inhibir de actividad de la HMG-CoA reductasa al
50% (IC50) en estudios in vitro e in vivo.[10, 12-15] Por ejemplo, en
preparados de dominio catalítico de HMG-CoA reductasa
humana purificados, la IC50 de la rosuvastatina (5,4 nmol/
L) fue inferior a la de otras estatinas disponibles evaluadas
(atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, pravastatina) [8,244,1 nmol/L].[10] La diferencia intergrupal fue significativa
(p <0,05) frente a simvastatina, fluvastatina, o pravastatina,
pero no se observó diferencia estadística entre la rosuvastatina y la atorvastatina. Del mismo modo, en hepatocitos de
rata aislados, la IC50 de la rosuvastatina (0,16 nmol/L) fue
121
26/07/2004, 11:58 a.m.
122
Scott et al.
2.1.2 Selectividad tisular
Los estudios in vivo e in vitro revelan que la rosuvastatina es captada eficiente y selectivamente por las células hepáticas (ver punto 3.1).[13, 17-19] En la rata,[17] la tasa de captación/depuración de la rosuvastatina en el hígado (0,9 ml/
min/g tejido) fue más elevada que la observada en riñón
(0,2 ml(min/g tejido) y otros tejidos (≤0,02 ml/min/g tejido; valores de p no mencionados). En este estudio, la pravastatina relativamente hidrofílica también presentó selectividad hepática, mientras que la simvastatina presentó alta
captación en otros tejidos también. Del mismo modo, en un
estudio in vitro la acción inhibitoria de la HMG-CoA reductasa de la rosuvastatina fue 1000 veces más baja en los fibroblastos que en los hepatocitos de rata.[13]
La naturaleza hidrofílica de la rosuvastatina puede limitar la entrada del fármaco en las células no hepáticas mediante la difusión pasiva a través de la membrana celular.[18]
Asimismo, su alta afinidad por la proteína C transportadora de aniones orgánicos (OATP-C) predominantemente hepáticos puede explicar su captación efectiva y selecta en el
hígado.[19] La afinidad de la rosuvastatina por la OATP-C
(constante aparente de Michaelis-Menten [Km] 7,3 µmol/L)
fue significativamente más elevada que la de la pravastatina (Km 30,3 µmol/L) o de la simvastatina (Km 43,1 µmol/
L) [ambas: p <0,001], pero no difirió significativamente de
la observada con atorvastatina (Km 2,5 µmol/L).[19]
Dado que se ha informado toxicidad muscular como
evento adverso asociado con algunas estatinas (ver punto
5),[20] se ha estudiado el efecto de la rosuvastatina en cultivo
de células esqueléticas humanas.[21] En cultivos primarios de
miocitos humanos, las estatinas hidrofílicas rosuvastatina y
pravastatina fueron aproximadamente 50 a 1000 veces menos potentes para inhibir la síntesis de colesterol que las estatinas más lipofílicas atorvastatina y simvastatina.
2.2 Efectos hipolipemiantes
2.2.1 Regulación ascendente de los receptores de LDL
La inhibición del colesterol hepático con rosuvastatina
da como resultado la regulación ascendente de los receptores hepáticos de LDL in vitro, la cual a su vez aumenta la
depuración del C-LDL del plasma.[15] En estudios realizados
en células de hepatoma humano, el aumento en el ARNm
de los receptores de LDL asociado con rosuvastatina fue
aproximadamente 10 veces mayor que con pravastatina.[15]
La rosuvastatina también afecta la producción de LDL al
disminuir la producción hepática de la lipoproteína de muy
baja densidad (VLDL), lo cual reduce la cantidad total de
partículas de VLDL.[16] En un estudio in vivo realizado en ratas, la rosuvastatina 20 mg/kg disminuyó de manera significativa (reducción del 78%; p <0,01) el aumento de aproximadamente 8 veces en los niveles de los triglicéridos VLDL
asociado con diabetes mellitus.[23]
En 12 participantes adultos de un estudio cruzado, controlado con placebo, doble ciego, la administración de rosuvastatina 40 mg/día durante 8 semanas estimuló una reducción en los niveles plasmáticos de las lipoproteínas altamente
aterogénicas que contienen Apo B, muy probablemente a
través de los receptores hepáticos (evaluada utilizando un
sistema de modelamiento con compartimientos múltiples)
[disponible en resumen].[24] Las reducciones significativas
(todas: p <0,001) en la media de los tamaños de los pools de
Apo B de las VLDL2 (reducida en un 35%), de las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL; 62%) y del C-LDL (53%)
se debieron principalmente al aumento en la tasa fraccional
catabólica de VLDL2 (8,2-10,9 pools/día) y de C-LDL (0,340,66 pools/día); p <0,001), y a la mayor eficiencia en la transferencia de IDL a C-LDL (1,2-3,1 pools/día; p <0,001).[24]
La administración de rosuvastatina 40 mg/día durante
8 semanas aumentó la fluidez de los lípidos en las partículas
de lipoproteínas que contienen Apo B (C-LDL, VLDL1, VLDL2
e IDL) de 11 pacientes con hiperlipidemia combinada (evaluados utilizando espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica).[25]
2.3 Efectos no hipolipemiantes
Al igual que otras estatinas, la rosuvastatina demostró
varios efectos beneficiosos sobre blancos múltiples que pueden ser independientes de sus efectos hipolipemiantes (es
decir, efectos pleiotrópicos) en estudios in vitro e in vivo (ver
tabla II), aunque aún no se ha determinado si estos se traducen en beneficios clínicos.[26, 27] Estos efectos pleiotrópicos
incluyen mejorías de la función endotelial,[28-35] efectos antiinflamatorios,[32] efectos cardiovasculares y antiateroescleróticos,[36-39] efectos protectores vasculares y protectores cardiocerebrales,[28, 29, 31, 40] y mejorías en la función neural.[23, 33] Ade-
2.2.2 Efecto sobre los niveles lipídicos
La reducción de los niveles plasmáticos de colesterol en
un estudio realizado con animales normolipidémicos[15] se
repitió en voluntarios adultos sanos[22] y en varios estudios
clínicos aleatorizados extensos (ver punto 4). En 24 voluntarios sanos, una sola administración diaria de rosuvastatina
10 mg (cada noche) durante 14 días redujo los niveles séricos basales del C-LDL en un 44,2%, del colesterol total en un
31,8%, de los triglicéridos en un 22,7% y de la apolipoproteína (Apo) B en un 35,3%.[22] Cabe destacar que la eficacia
de la rosuvastatina para disminuir los niveles séricos del
colesterol LDL fue idéntica luego de la administración matinal o nocturna.
Fig. 1. Estructura química de la rosuvastatina.
122
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
123
Tabla II. Resumen de efectos no hipolipemiantes de la rosuvastatina (ROS) en estudios in vitro e in vivo
Mejoría de la función endotelial
↑ de la producción de ON[30-32]
↑ de la expresión y/o actividad de la eNOS[28, 29, 31, 34, 35]
Atenuación de la reactividad vascular a la norepinefrina, pero no a la endotelina-1[30]
Corrección del nervio defectuoso mediada por ON y la función celular endotelial en un modelo ratón con diabetes
Efectos antiinflamatorios
Atenuación del rodamiento, adhesión y transmigración de leucocitos inducida por trombina en la microvascultura[32]
↓de la expresión de la molécula de adhesión a las células endoteliales, P-selectina[32]
Efectos cardiovasculares
↑ de las células endoteliales de la médula ósea en paredes vasculares lesionadas[36]
↑ de los mecanismos de reparación endotelial en los vasos lesionados[36]
↓ de la neoformación de la íntima en vasos lesionados[36]
↓ del 80% en el área de la lesión transversal en la raíz aórtica de ratones ApoE transgénicos tratados con HCD frente a animales de control
tratados con LCD después de 24 semanas (p <0,001); ↓ del tamaño de cada lesión (en un 63%; p <0,05), en la cantidad de lesiones (58%; p
<0,001), la adherencia de monocitos a las lesiones (24%; p <0,05) y del área que contiene macrófagos (60%; p <0,001) [37]
↓de la presión arterial en SHR, pero no en ratas hipertensas por inducción química después de 12 semanas; ↓ TPR en ambos modelos;
sin cambio en la masa cardíaca o aórtica;
↑ flujo sanguíneo y ↓ de la resistencia vascular en ambos modelos, con lo cual mejora la hemodinamia regional[38]
↓ en VCAM-1, ICAM-1 (dependiente de la dosis) y factor tisular[39]
Efectos protectores cardiocerebrales
Atenuación de la disfunción de la contractilidad cardíaca inducida por PMN.[40]
Atenuación del daño miocárdico por isquemia-reperfusión dependiente de eNOS[31]
Atenuación del daño cerebral por isquemia-reperfusión[28]
La ROS fue más efectiva que la simvastatina o la atorvastatina en concentraciones equivalentes para reducir el tamaño del stroke (la
administración de ROS 0,2-20 mg/kg/día durante 10 días redujo el tamaño del stroke en un 27-50%)[29]
Mejoría de la función neural
Restauración de la velocidad de la conducción nerviosa, respuestas neurales, y flujo sanguíneo endoneural en modelos animales de
diabetes mellitus[23-33]
eNOS = óxido nítrico sintasa endotelial; HCD = dieta rica en colesterol; ICAM = molécula de adhesión intercelular; LCD = dieta baja en
colesterol; ON = óxido nítrico; PMN = leucocito polimorfonuclear; SHR = ratas espontáneamente hipertensas; TPR = resistencia periférica
total; VCAM = molécula de adhesión a células vasculares; ↑ y ↓ indican aumento y disminución.
más, en un estudio in vitro reciente la administración de rosuvastatina 1-500 µmol/L, al igual que la simvastatina y la
pravastatina, inhibió la captación de albúmina por parte de
las células proximales humanas en un 22-45% frente a los
valores de control (presentación en resumen) [ver punto 5].[41]
3. Propiedades farmacocinéticas
Este punto incluye una revisión breve de los parámetros
farmacocinéticos de dosis orales únicas y múltiples de rosuvastatina en voluntarios sanos.[16, 42-44] También se consideran los estudios de interacciones farmacológicas entre rosuvastatina y otros agentes.[16, 45-50]
3.1 Absorción y distribución
Tanto las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de
la rosuvastatina como los valores de la curva concentración
en plasma en función del tiempo (ABC) de cero a 24 horas
aumentaron en forma lineal con la dosis creciente de rosuvastatina (20-80 mg; dosis únicas o múltiples); se observó
acumulación escasa o nula después de la administración repetida.[43] La Cmáx media fue de 19-25 µg/L, el ABC fue de
202-238 µg•h/L (media geométrica) y la mediana del tiempo hasta la Cmáx fue de 3-5 horas después de la administración de una sola dosis de rosuvastatina 40 mg a voluntarios
sanos (tabla III).[42] La biodisponibilidad absoluta de la rosuvastatina es aproximadamente del 20%.[44]
La comida aumentó la velocidad de absorción de la rosuvastatina en un 20%, pero el grado de absorción permaneció invariable.[16] La tasa de absorción aparente y el grado
de exposición sistémica de la rosuvastatina fueron similares
después de la administración matinal o nocturna.[22]
En estado constante, el volumen de distribución medio
de la rosuvastatina es de 134 L.[44] La rosuvastatina se une de
manera reversible a las proteínas plasmáticas (88%); la unión
es independiente de las concentraciones plasmáticas.[16] Como
se discutió en el punto 2.1.2, en estudios in vivo e in vitro la
rosuvastatina es predominantemente captada por las células hepáticas.[13, 17-19]
3.2 Metabolismo y eliminación
La rosuvastatina no es metabolizada extensivamente, y
alrededor del 10% de la dosis radiomarcada se recupera como
metabolitos en la orina.[16] Los estudios in vitro en hepatoci-
123
26/07/2004, 11:58 a.m.
124
Scott et al.
Tabla III. Parámetros farmacocinéticos medios de la rosuvastatina.
Voluntarios sanos (jóvenes [18 a 33 años de edad] y ancianos [>65
años de edad]; de ambos sexos) recibieron una sola dosis oral de
rosuvastatina 40 mg.[42] Los valores del IC se basan en las medias
de los cuadrados mínimos.
Parámetro
(unidades)
Jóvenes
(n = 16)
Ancianos
(n = 16)
Hombres
(n = 16)
Mujeres
(n = 16)
Cmáx (µg/L)
24,7a
19,9
19,3b
25,3
c
d
ABC (µg•h/L)
234
204
202e
238
tmáx (h)f
3
4
5
3
t½β
17,5c
24,4d
19,2d
23,6c
a IC del 90% 0,83-1,51 para voluntarios jóvenes frente a
ancianos.
b IC del 90% 0,61-1,11 para voluntarios de sexo masculino frente
a sexo femenino.
c n = 11. IC del 90% 0,86-1,30 para voluntarios jóvenes frente a
ancianos.
d n = 13.
e IC del 90% 0,74-1,12 para voluntarios de sexo masculino frente
a sexo femenino.
f
Mediana del valor.
ABC = área bajo la curva concentración plasmática en función del
tiempo desde la hora cero hasta la hora de la última concentración
cuantificable; Cmáx = concentración plasmática máxima; tmáx =
tiempo hasta la Cmáx; t½ββ = vida media de eliminación terminal.
tos y microsomas humanos revelaron un metabolismo lento
y limitado (5-50% durante 3 días), que ocurrió principalmente a través de la (CYP) 2C9 del citocromo P450.[51] El N-desmetil rosuvastatina, el metabolito principal de la rosuvastatina, tiene aproximadamente de un sexto a un medio de la
actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto madre.[16]
La rosuvastatina se excreta principalmente por vía biliar, y se recupera en heces el 90% de una sola dosis oral de
rosuvastatina radioactiva (el 92% como compuesto madre y
el 8% como metabolitos) y el 10% en orina.[52] En voluntarios
sanos, la vida media de eliminación terminal (t½β) de una
sola dosis oral de rosuvastatina 40 mg fue de alrededor de
18-24 horas (tabla III).[42]
3.3 Poblaciones especiales
En general, la farmacocinética de la rosuvastatina no se
vio afectada por la edad o el sexo (tabla III).[42] Si bien la
velocidad y el grado de absorción fueron ligeramente mayores en voluntarios jóvenes que en ancianos y ligeramente más bajas en voluntarios masculinos que en femeninos,
estas diferencias no fueron consideradas clínicamente relevantes (tabla III).[42]
Después de una sola administración oral diaria de rosuvastatina 10 mg durante 14 días, el área bajo la curva concentración en función del tiempo y los valores máximos de
la concentración en plasma de la rosuvastatina aumentaron
un 5% y un 54% en pacientes con insuficiencia hepática leve
(Child-Pugh Clase A) y un 21% y un 113% en pacientes con
insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) en
comparación con los valores observados en pacientes con
función hepática normal (ver punto 6).[53]
La insuficiencia renal leve a moderada (depuración de
creatinina [CLCR] ≥30 ml/min/1,73 m2) no incidió en las
concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina después
de la administración de una sola dosis diaria de 20 mg de
rosuvastatina durante 14 días.[16] Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aumentaron aproximadamente el triple en pacientes con insuficiencia renal
severa (CLCR <30 ml/min/1,73 m2) en comparación con las
concentraciones observadas en pacientes con función renal normal, con recomendación de modificación de la dosis (ver punto 6).[16]
3.4 Interacciones farmacológicas
Debido a que los estudios in vitro revelan que la rosuvastatina no es metabolizada a través de la CYP3A4 (ver
punto 3.2), parece improbable la aparición de una interacción clínicamente importante entre la rosuvastatina y drogas metabolizadas por la CYP3A4 (por ej. inhibidores de la
CYP3A4 como ketoconazol, eritromicina, itraconazol). En
realidad, en voluntarios sanos, la administración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días),[48] eritromicina (500 mg 4 veces al día durante 7 días),[47] o itraconazol (200 mg una vez al día durante 5 días)[46] no tuvo un
efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de
la rosuvastatina después de la administración de una sola
dosis oral de 80 mg. La administración concomitante de
rosuvastatina (10 mg una vez al día) y fenofibrato (67 mg
tres veces al día) durante 7 días no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la rosuvastatina o del fenofibrato.[45] Con la administración concomitante de una sola dosis de rosuvastatina 80 mg y fluconazol
(un inhibidor potente de la CYP2C9 y la CYP2C19) a razón
de una sola dosis diaria de 200 mg durante 11 días tampoco se observó un efecto clínicamente significativo sobre la
farmacocinética de la rosuvastatina[50].
La administración concomitante de rosuvastatina (40 mg
una vez al día durante 12 días) y digoxina no tuvo efecto
sobre la farmacocinética de una sola dosis de digoxina (0,5
mg).[49] La coadministración de rosuvastatina (40 mg) y warfarina (20 mg) no alteró las concentraciones plasmáticas de
la warfarina; sin embargo, la Relación Internacional Normalizada (RIN) demostró un aumento clínicamente significativo (la RIN 2-3 basal aumentó a >4) [ver punto 6].[16]
La administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina dio como resultado aumentos en los valores de la
Cmáx de la rosuvastatina (11 veces) y del ABC (7 veces) que
fueron considerados clínicamente significativos,[16] posiblemente relacionados con el transporte hepático de rosuvastatina por parte de la OATP-C (ver punto 2.1.2).[2] La administración concomitante de rosuvastatina 80 mg más gemfibrozil (600 mg dos veces al día durante 7 días) dio como resultado aumentos clínicamente importantes en la Cmáx (aumen-
124
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
125
Tabla IV. Efectos hipolipemiantes de la rosuvastatina (ROS) oral en pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada. Resumen de estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, de 6 semanas de duración. Antes de la aleatorización, los pacientes tuvieron un período
preparatorio de 6 semanas durante el cual siguieron la dieta del paso 1 recomendada por el Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP); la dieta se mantuvo durante todo el período del estudio. Los pacientes eran aptos para el tratamiento farmacológico de lípidos
de acuerdo con los lineamientos del ATP II[64] o III[65] del NCEP de los EE.UU. Estos estudios incluyeron además otras dosis que no se
presentan en la tabla por no estar recomendadas en los EE.UU.
Referencia
Régimen terapéutico
(mg od)
[56]a
Olsson et al
Saito et al[57]b
n
Cambio medio en los cuadrados mínimos respecto del valor basal en los niveles
plasmáticos en el punto final del tratamiento (%) [valor basal medio; mg/dl]
Colesterol total
C-LDL
C-HDL
TG
ROS 5
17
↓31,1** [271]
↓42,5** [193]
↑14,0 [50]
↓34,6* [124]
ROS 10
16
↓35,0** [267]
↓50,5** [189]
↑14,4* [50]
↓9,8 [133]
ROS 20
13
↓40,4** [263]
↓57,0** [182]
↑10 [50]
↓22,9 [142]
ROS 40
34
↓45,5** [259]
↓62,6** [186]
↑10,1 [54]
↓28,0** [115]
ATO 10
13
↓32 [263]
↓44,2 [189]
↑6,8 [50]
↓13,6 [124]
ATO 80
10
↓46,1 [267]
↓58,6 [193]
↓3,2 [46]
↓30,7 [124]
PL
29
↓2,2 [271]
↓3,6 [197]
↑3,6 [54]
↓1,3 [124]
ROS 5
15
↓36,5*** [NI]
↓52,7*** [181]
↑9,9 [61]
↓24,5 [124]
ROS 10
15
↓35,0*** [NI]
↓49,7*** [182]
↑12,8* [52]
↓20,1 [125]
ROS 20
19
↓39,3*** [NI]
↓58,2*** [186]
↑11,3* [56]
↓16,0 [151]
ROS 40
14
↓45,1*** [NI]
↓66,0*** [181]
↑9,7 [63]
↓25,1 [123]
PL
15
↓2,0 [NI]
↓3,2 [190]
↑1,2 [52]
↓2,3 [134]
a Dos estudios combinados. Evaluación doble ciego de ROS frente a PL, con el grupo tratado con ATO con modalidad no ciega. Los
análisis se basaron en la población tratada. No se efectuaron comparaciones estadísticas entre ROS frente a ATO o ATO frente a PL.
b Resumen más póster.
ATO = atorvastatina; ATP = Panel de Tratamiento de Adultos, C-HDL = colesterol de lipoproteínas de alta densidad; C-LDL = colesterol de
lipoproteínas de baja densidad; n = cantidad de pacientes evaluados; NI = no informado; od = una vez al día; PL = placebo; TG =
triglicéridos; ↑ y ↓ indican aumento y disminución; *p <0,05; ** p <0,001; ***p <0,0001 frente a PL.
to del 120%) y del ABC (90%) de la rosuvastatina.[16] Un estudio in vitro sugiere que esta interacción farmacológica muy
probablemente esté mediada por la inhibición de la glucuronidación del gemfibrozil.[54] Se recomienda tener cuidado
durante la coadministración de rosuvastatina y estos agentes (ver punto 6).[16]
La coadministración de un antiácido y rosuvastatina (40
mg) disminuyó la concentración plasmática de la rosuvastatina en un 54%. Sin embargo, si el antiácido se administraba 2 horas después de la rosuvastatina, no se observaba un
cambio clínicamente significativo en las concentraciones
plasmáticas de la rosuvastatina.[16]
La administración de anticonceptivos orales (etinilestradiol y norgestrel) y rosuvastatina aumentó las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol y norgestrel en un 26% y
un 34%, respectivamente; no se informó el posible mecanismo de esta interacción.[16]
4. Eficacia terapéutica
La discusión de este punto se concentra en los ensayos
clínicos que evaluaron los regímenes actualmente recomendados (es decir, los que evaluaron un rango de una sola dosis diaria de 5-40 mg; ver punto 6).[16, 55] Todas las estatinas
fueron administradas por vía oral una vez al día.
4.1 En hipercolesterolemia
En estudios de hallazgo de dosis multicéntricos, doble
ciego, aleatorizados, de 6 semanas de duración, se ha evaluado la eficacia de la rosuvastatina oral en pacientes con
hipercolesterolemia (tabla IV).[56, 57] El fármaco también fue
comparado frente a atorvastatina, simvastatina o pravastatina en varios estudios de diseño similar y poder adecuado,
de 6[58] ó 12[59-62] semanas de duración (tabla V). Los estudios
de 12 semanas de duración[59-62] fueron diseñados para ser
combinados, junto con otro estudio no publicado (no hay
datos publicados disponibles); los análisis combinados que
se describen más adelante se basan en estos cinco estudios
clínicos.[63] Asimismo, un estudio multicéntrico no ciego, de
6 semanas de duración (estudio STELLAR) realizado en 2431
pacientes comparó la rosuvastatina con otras estatinas en
diferentes rangos de dosis terapéuticas.[7] Otro estudio de 16
semanas de diseño similar evaluó el cambio de pacientes (n
= 3161) de una terapia con estatina anterior a rosuvastatina
(estudio MERCURY I).[4] Las fases de extensión de 40 semanas de dos de estos estudios (variable de eficacia secundaria) evaluaron la eficacia a largo plazo de la rosuvastatina
(tabla VI). [59, 61] Antes de la aleatorización, los pacientes tuvieron un período preparatorio de 6 semanas durante el cual
siguieron la dieta del paso 1 recomendada por el Programa
125
26/07/2004, 11:58 a.m.
126
Scott et al.
Tabla V. Efectos hipolipemiantes de la rosuvastatina (ROS) oral frente a otras estatinas orales en pacientes con hipercolesterolemia leve a
moderada. Resumen de estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, de 6[58] y 12[59, 62] semanas de duración. Antes de la aleatorización, los pacientes tuvieron un período preparatorio de 6 semanas durante el cual siguieron la dieta del paso 1 recomendada por el Programa
Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP); la dieta se mantuvo durante todo el período del estudio. Los pacientes eran aptos para el
tratamiento farmacológico de lípidos de acuerdo con los lineamientos del ATP II[64] o III[65] del NCEP de los EE.UU. Todos los análisis se
basaron en la población con intención de tratar
Referencia
Régimen
terapéutico
(mg od)
n
Cambio medio en los cuadrados mínimos respecto del valor
basal en los niveles plasmáticos en el punto final del tratamiento
(%) [valor basal medio; mg/dl]
Colesterol total
C-LDL
C-HDL
TG
Pacientes que
lograron los
niveles objetivo
de C-LDL del
NCEPa (%)
ROS 5
121
↓28,0†††** [276]
↓39,1†††* [187]
↑8,2 [51]
↓17,6* [193]
77,7
ROS 10
115
↓33,4†††*** [273]
↓47,4†††*** [187]
↑11,9† [50]
↓21,5††*** [180]
87,8
PRA 20
116
↓18,5 [274]
↓26,5 [189]
↑8,3 [50]
↓11,4 [178]
50,9
SIM 20
120
↓23,8 [274]
↓34,6 [188]
↑8,8 [51]
↓10,2 [176]
63,3
Davidson et al [60] ROS 5
128
↓28‡ [278]
↓40‡‡ [188]
↑13‡‡ [52]
↓17 [186]
84
ROS 10
129
↓30‡‡‡ [272]
↓43‡‡‡ [185]
↑12‡ [50]
↓19 [189]
82
ATO 10
127
↓25 [272]
↓35 [186]
↑8 [50]
↓19 [183]
72
PL
132
0 [273]
0 [187]
↑4 [49]
↓1 [187]
12
[59]
Olsson et al
[61]
Olsson et al
Paoletti et al[62]
Schneck et al[58]b
ROS 5
135
↓32‡‡‡ [274]
↓46‡‡‡ [188]
↑6 [55]
↓15 [156]
84
ROS 10
132
↓35‡‡‡[271]
↓50‡‡‡[186]
↑8 [56]
↓19 [147]
89
ATO 10
139
↓28 [274]
↓39 [188]
↑6 [54]
↓16 [161]
71
ROS 5
119
↓30‡‡‡*** [274]
↓42 [190]‡‡‡***
↑6 [51]
↓12 [168]
64
ROS 10
111
↓34‡‡‡*** [271]
↓49 [186]‡‡‡***
↑7 [53]
↓18 [160]
84
PRA 20
136
↓20 [275]
↓28 [189]
↑4 [54]
↓13 [161]
48
SIM 20
129
↓26 [274]
↓37 [188]
↑4 [55]
↓14 [156]
64
ROS 5
38
↓29,4 [281]‡‡‡c
↓41,5 [193]‡‡‡c
↑7,4 [53]
↓23,1 [180]
ROS 10
45
↓33,3 [276]
↓46,6 [190]
↑6,0 [51]
↓22,1 [180]
ROS 20
38
↓37,2 [270]
↓51,7 [189]
↑9,1 [50]
↓18,4 [164]
ROS 40
44
↓41,1 [276]
↓56,8 [188]
↑12,3‡‡‡d [53]
↓25,7 [176]
ROS 80
42
↓45 [286]
↓61,9 [198]
↑9,6‡‡d [52]
↓19,7‡d [177]
ATO 10
43
↓28,4 [280]
↓38,2 [190]
↑5,0 [54]
↓17,5 [180]
ATO 20
39
↓32,3 [272]
↓43,4 [185]
↑7,6 [49]
↓25,6 [189]
ATO 40
42
↓36,3 [274]
↓48,4 [188]
↑4,1 [49]
↓27,2 [182]
ATO 80
41
↓40,2 [278]
↓53,5 [190]
↑2,1 [48]
↓34,5 [193]
a Todos los pacientes; los objetivos de C-LDL para riesgo bajo, mediano y alto son: <160, <130 y <100 mg/dl, respectivamente.
b La dosis de 80 mg/día (no recomendada en los Estados Unidos) se presenta en la tabla debido a que un análisis de covarianza incluyó
esta dosis.
c Diferencia estadística entre los grupos en todo el rango de dosis
d Frente a dosis equivalentes de ATO
lipoproteínas de baja densidad; n = cantidad de pacientes evaluados; od = una vez al día; PL = placebo; PRA = pravastatina; SIM =
simvastatina: TG = triglicéridos; ↑ y ↓ indican aumento y disminución; *p <0,05; **p <0,01; ***p <0,005 frente a SIM; ‡ p <0,05; ‡‡p <0,01;
‡‡‡p <0,001 frente a ATO; †p <0,05; ††p <0,01; †††p <0,001 frente a PRA.
Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP) y la dieta
se mantuvo durante todo el período del estudio. La aptitud
de los pacientes para recibir tratamiento farmacológico de
la dislipidemia fue evaluada en conformidad con los lineamientos del Panel de Tratamiento de Adultos (ATP) II[64] o
III[65] del NCEP de los EE.UU. No se permitió que los pacien-
tes tomaran durante el período preparatorio con dieta y el
período del estudio otros agentes hipocolesterolemiantes que
pudieran afectar los niveles séricos de los lípidos. En cada
estudio, los pacientes eran comparables respecto de las características basales como edad, sexo, peso corporal y valores iniciales de lípidos en plasma.
126
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
127
Los criterios de exclusión de pacientes incluían enfermedad o disfunción hepática activa, arteriopatía activa dentro
de los 3 meses, hipertensión o hipertiroidismo no controlados y antecedentes de cetoacidosis dentro de los 5 años. Las
mujeres en edad fértil que no tomaban anticonceptivos también eran excluidas, al igual que las que estaban embarazadas o en período de lactancia (ver punto 6).
La variable primaria era el cambio porcentual de la media de los mínimos cuadrados (de aquí en adelante denominado cambio medio) en los niveles plasmáticos del C-LDL y
del colesterol total desde el inicio hasta el final del tratamiento. Las variables secundarias incluían el cambio medio durante este período en los niveles plasmáticos del C-HDL, triglicéridos, Apo B y Apo A1. A su vez, se determinaron varias relaciones de componentes lipídicos aterogénicos frente
a antiaterogénicos, debido a que estas relaciones son factores predictores firmes del riesgo de arteriopatía coronaria.[66]
Además, se determinó el porcentaje de pacientes que alcanzaron en el punto final los niveles objetivo de C-LDL recomendados por el ATP II o III del NCEP. Los objetivos de CLDL establecidos en estos lineamientos se discuten más detalladamente en el punto 7. Los análisis de la variable de
eficacia primaria (6-12 semanas) se basaron en la última observación efectuada en la población con intención de tratar,[56-58] mientras que los correspondientes a la fase de extensión de 40 semanas de dos[59, 61] de estos estudios se basaron
en casos observados.
Actualmente, no se han publicado estudios de rosuvastatina con variables clínicas que investiguen el efecto del fármaco sobre la morbilidad o la mortalidad. Sin embargo, hay
varios estudios planificados o en curso que evalúan estas
variables (ver punto 7). [2, 3]
4.1.1 Estudios a corto plazo
Estudios de hallazgo de dosis
Con relación al placebo, los pacientes tratados con rosuvastatina experimentaron reducciones lineales significativas
dependientes de la dosis en los niveles plasmáticos del colesterol total y del C-LDL (p <0,001 para ambas correlaciones lineales) (tabla IV).[56, 57] La administración de rosuvastatina 5-40 mg/día durante 6 semanas redujo los niveles plasmáticos del colesterol total en un 31-46% y los del C-LDL en
un 43-66%. Además, las mejorías en los perfiles lipídicos del
estudio realizado en Japón[57] fueron similares a las observadas en el estudio de Europa[53] (tabla IV).
Estos datos no se discuten en mayor detalle debido a que
no se efectuaron comparaciones estadísticas con respecto a
la atorvastatina (tabla IV).[56]
La disminución en los niveles plasmáticos del C-LDL con
el tratamiento con rosuvastatina se produce con rapidez.
Aproximadamente el 60% y el 90% de las reducciones en el
C-LDL tuvieron lugar durante la primera y segunda semanas de tratamiento con rosuvastatina 5-40 mg/día.[57]
En estos dos estudios, la rosuvastatina también produjo
efectos beneficiosos sobre otros parámetros lipídicos en plasma.[56, 57] Los niveles plasmáticos del C-HDL demostraron un
aumento consistente desde el inicio en los grupos tratados
con rosuvastatina, mientras que hubo muy poco cambio en
los niveles del grupo que recibió placebo; estas diferencias
intergrupales no siempre fueron estadísticamente significativas (tabla IV). Los niveles plasmáticos de los triglicéridos
disminuyeron numéricamente en mayor grado en los pacientes que recibieron rosuvastatina que en los que recibieron placebo, con una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con la administración de rosuvastatina 5
y 40 mg/día en uno[56] de estos estudios (tabla IV). Ninguno
de estos parámetros reveló una correlación dosis-respuesta
lineal. Sin embargo, al igual que los niveles plasmáticos del
C-LDL y del colesterol total, los niveles de la Apo B demostraron una correlación dosis-respuesta lineal (p <0,001 en
ambos estudios).[56, 57] En el estudio más amplio, la Apo B
disminuyó un 36-54% en los pacientes tratados con rosuvastatina 5-40 mg/día frente al 2,1% en el grupo que recibió
placebo (todas: p <0,001).[56]
Comparación frente a otras estatinas
Después de 12 semanas de tratamiento, la mejoría experimentada por los pacientes tratados con rosuvastatina en el
perfil de lípidos fue mayor que la experimentada por los
pacientes que recibieron dosis terapéuticas de otras estatinas de acuerdo con los análisis de la variable primaria realizados en el grupo con intención de tratar (tabla V).[59-62] Las
reducciones en los niveles plasmáticos del C-LDL y del colesterol total fueron significativamente mayores con rosuvastatina 5 y 10 mg/día que con atorvastatina 10 mg/día,[60,
61]
con pravastatina 20 mg/día[59, 62] o con simvastatina 20 mg/
día[59, 62] (tabla V). Asimismo, los análisis combinados de estos estudios y un estudio no publicado sustentaron la mayor eficacia de la rosuvastatina para reducir los niveles plasmáticos del C-LDL y del colesterol total.[63]
La superioridad de eficacia de la rosuvastatina frente a
la atorvastatina fue corroborada en un estudio multicéntrico de dosis-respuesta llevado a cabo en los EE.UU. (tabla
V).[58] De acuerdo con la curva dosis-respuesta, las reducciones en los niveles plasmáticos del C-LDL (reducción 8,4%
mayor frente a una dosis equivalente de atorvastatina) y del
colesterol total (4,9%) fueron superiores con dosis de rosuvastatina equivalentes en miligramos, al igual que las reducciones en el C-no HDL (7%) y la Apo B (6,3%) [todas: p
<0,001]. El superior perfil lipídico con rosuvastatina se vio
reflejado en mejores relaciones de lípidos para C-LDL:CHDL (disminución del 9,5% en todos los rangos de dosis
frente a la atorvastatina), colesterol total:C-HDL (6,9%), Cno HDL:C-HDL (8,4%), y Apo B:Apo A1 (7,8%) [todas: p
<0,001]. En general, no hubo diferencias intergrupales en
las mejorías de los niveles plasmáticos de triglicéridos y de
C-HDL (tabla V).[58]
Los resultados del estudio multicéntrico, no ciego, aleatorizado, de 6 semanas de duración STELLAR demostraron
que la rosuvastatina 10-40 mg/día es significativamente más
eficaz que la atorvastatina, simvastatina o pravastatina para
disminuir el C-LDL (figura 2),[7] con mejorías en general más
marcadas en todos los aspectos del perfil de lípidos en los
pacientes tratados con rosuvastatina que en los pacientes
tratados con otras estatinas.[6, 8] Todos los agentes incrementaron en grado similar los niveles plasmáticos del C-HDL en
la mayoría de los casos, aunque la rosuvastatina 40 mg/día
127
26/07/2004, 11:58 a.m.
128
Scott et al.
Tabla VI. Efectos hipolipemiantes de la rosuvastatina (ROS) oral frente a otras estatinas orales en pacientes con hipercolesterolemia leve a
moderada durante la fase de extensión de 40 semanas (variable de eficacia secundaria) de dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble
ciego.[59, 61] Antes de la aleatorización, los pacientes tuvieron un período preparatorio de 6 semanas durante el cual siguieron la dieta del paso
1 recomendada por el Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP); la dieta se mantuvo durante todo el período del estudio.
Los pacientes eran aptos para el tratamiento farmacológico de lípidos de acuerdo con los lineamientos del ATP II[64] o III[65] del NCEP de los
EE.UU. Todos los análisis se basaron en casos observados
Referencia
Brown et al[59]
Olsson et al[61]
Régimen terapéuticoa
(mg od) [duración total]
n
Cambio medio en los cuadrados mínimos respecto del
valor basal en los niveles plasmáticos en el punto final (%)
[ver tabla V para valores basales]
Colesterol
total
C-LDL
C-HDL
TG
Pacientes que lograron
los niveles objetivo de
C-LDL del ATP III
del NCEPb (%)
ROS 5 [52]
101
↓30,1*††
↓41,6††
↑4,5
↓15,8
ROS 10 [52]
96
↓34,2**††
↓48**††
↑7,6
↓18†
87,5
PRA 20 {52]
95
↓22,8
↓31,6
↑4,5
↓9,3
60,0
88,1
SIM 20 [52]
102
↓27
↓37,9
↑6,2
↓14,2
72,5
ROS 5 [52]
121
↓34
↓47‡
↑2
↓20
88
ROS 10 [52]
106
↓38‡‡
↓53‡‡
↑3‡
↓21
98
ATO 10 [52]
116
↓33
↓44
↓1
↓19
87
a Después de un período de 12 semanas con dosis fijas, la medicación del estudio podía ser duplicada en forma secuencial (hasta 80
mg/día como máximo, con la excepción de PRA, hasta 40 mg/día como máximo) a criterio del investigador, en las semanas 12, 20, 28,
36 y 44 si los pacientes no habían alcanzado los objetivos de C-LDL (ATP II) del NCEP.
b Todos los pacientes; los objetivos de C-LDL para riesgo bajo, mediano y alto son: <160, <130 y <100 mg/dl, respectivamente
lipoproteínas de baja densidad; n = cantidad de pacientes evaluados; od = una vez al día; PRA = pravastatina; SIM = simvastatina: TG =
triglicéridos; ↑ y ↓ indican aumento y disminución; *p <0,05; **p <0,001 frente a SIM; ‡ p <0,05; ‡‡ p <0,001 frente a ATO; †p <0,05; †† p
<0,001 frente a PRA.
fue significativamente más efectiva que las dosis equivalentes en miligramos de otras estatinas (figura 2).[7] Los niveles
plasmáticos de la Apo B disminuyeron con la administración de rosuvastatina 10-40 mg/día, atorvastatina 10-80 mg/
día, simvastatina 10-80 mg/día, o pravastatina 10-40 mg/
día en el rango de 37-45%, 29-43%, 22-35% y 15-23%, respectivamente (todas: p <0,002 para rosuvastatina frente a dosis
equivalentes de otras estatinas) [datos presentados en resumen y póster].[6] Para los niveles plasmáticos medios de Apo
A1, se informaron aumentos significativos (todas: p <0,002)
con rosuvastatina 10 mg/día (aumento del 8,2%) frente a
atorvastatina 40 mg/día (3,5%) y pravastatina 10 mg/día
(3,5%), rosuvastatina 20 mg/día (8,8%) frente a atorvastatina 40 mg/día (3,5%) u 80 mg/día (0,1%), y rosuvastatina 40
mg/día (7%) frente a atorvastatina 80 mg/día (0,1%), sin
diferencias significativas entre la administración de rosuvastatina 10-40 mg/día y de simvastatina 10-80 mg/día (rango
medio de incremento 7-8,8% frente a 4,2-7,8%).[6] Los niveles de C no-HDL globales (es decir, colesterol aterogénico en
sangre) disminuyeron un 42-51% en los pacientes que recibieron rosuvastatina 10-40 mg/día frente al 34-48% en los
que recibieron atorvastatina 10-80 mg/día, 26-42% en los
que recibieron simvastatina 10-80 mg/día y 19-27% en los
que recibieron pravastatina 10-40 mg/día (todas: p <0,002
para rosuvastatina frente a dosis equivalentes de otras estatinas) [presentación en resumen].[8] Al inicio, los participantes (n = 2431; ≈160/grupo) tenían valores plasmáticos me-
dios para C-LDL de 187-194 mg/dl, para triglicéridos de 174187 mg/dl, para C-HDL de 49-51 mg/dl, y para C-no HDL
de 221-230 mg/dl.[7, 8]
Los análisis combinados confirmaron los efectos beneficiosos sobre todos los componentes del perfil de lípidos
con rosuvastatina, con mejoría en las relaciones de lípidos
incluyendo colesterol total:C-HDL (38% para rosuvastatina 10 mg/día frente a 30% para atorvastatina 10 mg/día),
C-LDL:C-HDL (51% frente a 39%), C-no HDL:C-HDL(47%
frente a 37%), y Apo B:Apo A1 (40% frente a 31%) [todas: p
<0,001].[66] En los análisis combinados de estudios que compararon rosuvastatina 10 mg/día con simvastatina o pravastatina 20 mg/día se informaron diferencias similares
entre los grupos de tratamiento para reducciones en estas
relaciones (colesterol total:C-HDL 39% frente a 29% y 23%,
respectivamente; C-LDL:C-HDL 52% frente a 39% y 30%;
C-no HDL:C-HDL 48% frente a 36% y 28%, y Apo B:Apo
A1 40% frente a 30% y 23%) [todas: p <0,001].[66] Estos datos fueron corroborados en el estudio STELLAR (presentación en resumen).[67]
Además, los análisis combinados indicaron que una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con
rosuvastatina 10 mg/día que con dosis terapéuticas iniciales
de otras estatinas logró los objetivos de C-LDL establecidos
por el ATP III del NCEP después de 12 semanas de tratamiento,[68] aunque en los ensayos individuales no se observaron
diferencias intergrupales en el porcentaje de pacientes que
128
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
129
Cambio medio en los
cuadrados mínimos (%)
alcanzaron sus niveles de C-LDL objetivo (tabla V).[59-62] De
acuerdo con los datos combinados, el 76% de los pacientes
tratados con rosuvastatina 10 mg/día logró su nivel objetivo de C-LDL frente al 53% de los que recibieron la misma
dosis de atorvastatina (p <0,001).[68] Las tasas de respuesta
con simvastatina o pravastatina 20 mg/día también fueron
significativamente más bajas que las obtenidas en el grupo
tratado con rosuvastatina 10 mg/día (64%, 49%, y 86%, respectivamente; ambas: p <0,001). La rosuvastatina también
fue significativamente más efectiva (todas: p <0,05) que la
simvastatina o la pravastatina de acuerdo con los objetivos
individuales del ATP III del NCEP: objetivo de C-LDL <100
mg/dl el 63%, 22% y 5% de los pacientes lograron el objetivo, respectivamente; objetivo de C-LDL <130 mg/dl el 89%,
C-LDL
C-HDL
Cambio medio en los
10 mg/día
Cambio medio en los
20 mg/día
40 mg/día
Fig. 2. Eficacia hipolipemiante de la rosuvastatina (ROS) oral frente
a otras estatinas orales. Comparación de la reducción respecto del
valor basal en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (CLDL) y aumento en el colesterol de lipoproteínas de alta densidad
(C-HDL) con ROS frente a dosis equivalentes en miligramos de otras
estatinas en un estudio multicéntrico, no ciego, aleatorizado de 6
semanas de duración (estudio STELLAR) en 2431 pacientes (≈160/
grupo) con hipercolesterolemia.[7] No se informan datos para la dosis de 80 mg/día de ROS o de otras estatinas debido a que no se
recomienda esta dosis de ROS. Al inicio los participantes tenían
niveles plasmáticos de C-LDL de 187-194 mg/dl, y niveles plasmáticos de C-HDL de 49-51 mg/dl. ATO = atorvastatina; PRA = pravastatina; SIM = simvastatina; *p <0,002 frente a todas las demás estatinas en dosis equivalentes; †p <0,002 frente a ROS en dosis equivalentes.
74% y 40%; y objetivo de C-LDL <160 mg/dl el 99%, 90% y
88%. Con respecto a los pacientes que recibieron atorvastatina 10 mg/día, una cantidad significativamente mayor de
pacientes tratados con rosuvastatina 10 mg/día alcanzaron
su objetivo de <100 mg/dl (60% frente al 19% en el grupo
tratado con atorvastatina; p <0,05), aunque las tasas de respuesta no difirieron estadísticamente de aquéllos con objetivos de <130 mg/dl (88% frente a 80%) o <160 mg/dl (96%
frente a 91%). Asimismo, los datos combinados de los pacientes tratados con rosuvastatina 10 mg/día (n = 615) indicaron que el 80% de los pacientes lograron los objetivos establecidos por el ATP III del NCEP.[68]
Los resultados del estudio STELLAR confirmaron los
datos de los análisis combinados.[9] Una cantidad significativamente mayor de pacientes tratados con rosuvastatina 10
mg/día (53% de pacientes) que con atorvastatina 10 mg/
día (18%), simvastatina 10 mg/día (8%), 20 mg/día (14%) o
40 mg/día (28%), o pravastatina 10 mg/día (1%), 20 mg/
día (3%) o 40 mg/día (8%) [todas: p <0,002; diferencia estadística corregida para las comparaciones múltiples en pares utilizando el ajuste de Bonferroni] logró los niveles objetivos de C-LDL establecidos por el ATP III del NCEP para
pacientes de alto riesgo (es decir, niveles plasmáticos de CLDL <100 mg/dl). Del mismo modo, una dosis de rosuvastatina 20 mg/día (76% de los pacientes) fue más efectiva
que dosis equivalentes de atorvastatina (44%), simvastatina (14%), y pravastatina (3%); el tratamiento con esta dosis
de rosuvastatina también fue más efectivo que la dosis de
simvastatina de 40 mg/día (28%) u 80 mg/día (53%) y pravastatina 40 mg/día (8%) [todas: p <0,002]. Con la dosis de
40 mg, el 80% de los pacientes alcanzó los niveles objetivo
de C-LDL en el grupo tratado con rosuvastatina frente al
60%, 28% y 8% en los grupos tratados con atorvastatina,
simvastatina y pravastatina, respectivamente (todas: p
<0,002).[9]
El estudio MERCURY I de 16 semanas de duración evaluó la eficacia de cambiar las dosis terapéuticas comúnmente utilizadas de atorvastatina, simvastatina, o pravastatina
a rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia tipo
IIa o IIb (todos los datos disponibles de resúmenes y/o pósters).[4, 5] Después de un período de preparación con dieta
de 6 semanas de duración, los pacientes fueron aleatorizados a 8 semanas de tratamiento con rosuvastatina 10 mg/
día (n = 538), atorvastatina 10 ó 20 mg/día, simvastatina
20 mg/día o pravastatina 40 mg/día. Después de este período, los pacientes fueron cambiados de atorvastatina 10
mg/día (n = 276 cambiaron) o 20 mg/día (n = 293), simvastatina (n = 277), o pravastatina (n = 253) a rosuvastatina 10
mg/día durante 8 semanas más de tratamiento, sin período de lavado de acuerdo con los procedimientos clínicos
normales; 305 pacientes que recibían atorvastatina 20 mg/
día fueron cambiados a rosuvastatina 20 mg/día.[4] Los
demás pacientes continuaron con atorvastatina 10 mg/día
(n = 240) o 20 mg/día (n = 299), simvastatina (n = 250), o
pravastatina (n = 253). Los niveles plasmáticos basales
medios del C-LDL oscilaron de 162,2 a 167,5 mg/dl en todos los grupos de tratamiento; no se informaron los valores basales para otros parámetros lipídicos. Los análisis de
eficacia se basaron en las poblaciones con intención de tra-
129
26/07/2004, 11:58 a.m.
130
Scott et al.
tar de 3056 y 2967 pacientes al final del primer y segundo
período de tratamiento de 8 semanas.[4]
En este estudio, los pacientes que cambiaron del tratamiento previo con estatina a rosuvastatina 10 mg/día lograron reducciones significativamente mayores (todas: p
<0,0001) en el C-LDL plasmático que los que continuaron
recibiendo atorvastatina 10 mg/día (reducción de 46,2% frente a 38,5%), simvastatina 20 mg/día (45,6% frente a 37,4%),
o pravastatina 40 mg/día (46,6% frente a 32,4%).[4] Los pacientes que cambiaron de atorvastatina 20 mg/día a rosuvastatina 20 mg/día experimentaron una reducción del 53%
en el nivel plasmático de C-LDL en comparación con una
disminución del 44% en los que continuaron con atorvastatina 20 mg/día (p <0,0001).[4] En general, los aumentos en
los niveles del C-HDL y las reducciones en los niveles del Cno HDL también fueron significativamente superiores (todas: p <0,05) en los que cambiaron a rosuvastatina 10 mg/
día que en los que continuaron con la terapia existente.[4]
Las mejorías en los parámetros lipídicos observadas después de cambiar a rosuvastatina, en general, se reflejaron
en reducciones significativamente mayores (todas: p ≤
0,0001) en las relaciones de lípidos para C-LDL:C-HDL, Cno HDL:C-HDL, y Apo B: Apo A1.[4, 5] Por ejemplo, las reducciones en la relación de C-no HDL:C-HDL en los pacientes que cambiaron a rosuvastatina 10 mg/día fueron:
en los que cambiaron de atorvastatina 10 mg/día disminuyó un 46,9% frente al 39,2% en los que permanecieron
con el tratamiento existente (p <0,0001); atorvastatina 20
mg/día 46,3% frente al 42,5%; simvastatina 20 mg/día
44,7% frente al 38% (p = 0,0001); y pravastatina 40 mg/día
47,1% frente al 33,2% (p <0,0001).[4] Asimismo, la cantidad
de pacientes que cambiaron a rosuvastatina 10 mg/día a
las 8 semanas y lograron los objetivos de C-LDL del ATP
III del NCEP fue significativamente mayor que la de pacientes que permanecieron con el tratamiento existente; las
tasas de respuesta a las 16 semanas frente a las 8 semanas
fueron: en los que cambiaron de atorvastatina 10 mg/día
79% frente al 69% de los tratados (p <0,001); atorvastatina
20 mg/día 78% frente al 74%; simvastatina 20 mg/día 75%
frente al 60% (p <0,0001); y pravastatina 40 mg/día 80%
frente al 50% (p <0,0001). Del mismo modo, una mayor
proporción de pacientes cambiados de atorvastatina 20 mg/
día a rosuvastatina 20 mg/día también logró este objetivo
(86% frente al 74% de pacientes que permanecieron con
atorvastatina 20 mg/día; p <0,0001).[4]
En poblaciones especiales de pacientes
La dosis de rosuvastatina 10 mg/día demostró ser efectiva en pacientes con hipercolesterolemia, independientemente de la edad (≥ 65 años; n = 195), sexo femenino (n = 303),
condición posmenopáusica (n = 267), y/o presencia de diabetes tipo 2 (n = 32) [ver también punto 4.2], hipertensión (PA
≥ 140/90 mmHg; n = 282), ateroesclerosis (n = 221) y/u obesidad (índice de masa corporal [IMC] ≥ 30), de acuerdo con los
análisis en los subgrupos de los datos combinados.[63] La media de las reducciones porcentuales respecto del valor basal
en los niveles plasmáticos de C-LDL en todos estos subgrupos varió de 47,2% a 50,6% frente a 47,2% en la población
global (n = 615). Del mismo modo, las mejorías en otros pará-
metros lipídicos no difirieron de las observadas en la población global; los cambios medios desde el inicio fueron: reducción del 32,8-35% frente al 33,4% en el colesterol total; aumento del 6,5-9,8% frente al 9% en el C-HDL; reducción del
16,6-20,9% frente al 19,6% en los triglicéridos; reducción del
41,8-46,1% frente al 43,1% en el C-no HDL.[63]
Los datos combinados en mujeres posmenopáusicas arriba descriptos fueron sustentados por los resultados de un
estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado,
de 12 semanas de duración en el que participaron 135 mujeres posmenopáusicas (40-79 años de edad) que recibían terapia de reemplazo hormonal (disponible en resumen).[69]
Con relación al placebo, la administración de rosuvastatina 5 ó 10 mg/día redujo significativamente (todas: p <0,001)
los niveles plasmáticos medios del C-LDL (disminuyó un
1,2% frente a un 37,6% y 49,3%, respectivamente), del colesterol total (aumento del 0,8% frente a una reducción del
25% y del 31,3%), de los triglicéridos (aumento del 10,5%
frente a una disminución del 12,6% y 8,9%), y de la Apo B
(aumento del 0,4% frente a una reducción del 32,5% y
37,8%). Del mismo modo, los factores antiaterogénicos aumentaron en un grado significativamente mayor (todas: p
<0,001) con las dosis respectivas de rosuvastatina que con
placebo (el nivel plasmático medio del C-HDL aumentó un
11% y un 7,9% frente a una disminución del 0,5%; el nivel
plasmático medio de Apo A1 aumentó en un 9,4% y un 8,2%
frente a un 3,9%).[69]
En un estudio no ciego, pequeño (n = 41 pacientes evaluables), realizado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (de 8 a 63 años de edad), el tratamiento
secuencial durante períodos de 6 semanas con rosuvastatina 20, 40 y 80 mg/día redujo los niveles plasmáticos medios
del C-LDL y del colesterol total en un 21% y un 20%, respectivamente (análisis de la última observación efectuada); en
su mayoría, esta reducción tuvo lugar durante las primeras
6 semanas de tratamiento.[70] En esta población difícil de tratar, alrededor de la tercera parte (72,5%) de los pacientes tuvo
una mejoría clínicamente relevante (es decir, una reducción
≥ 15%) en el nivel plasmático medio del C-LDL. Los niveles
plasmáticos basales medios del C-LDL y del colesterol total
eran de 515 y 579 mg/dl (disponible en resumen y póster).[70]
4.1.2 Fase de extensión a largo
plazo de los estudios
Se comparó la eficacia a largo plazo de la administración de rosuvastatina 5 ó 10 mg/día con la de pravastatina
20 mg/día,[59] simvastatina 20 mg/día,[59] y atorvastatina 10
mg/día[61] en las fases de extensión de estudios doble ciego,
aleatorizados de 52 semanas de duración (tabla VI). Después del período de 12 semanas con dosis fija (tabla V), los
pacientes ingresaron en una fase de extensión de 40 semanas donde la dosis que recibían podía ser duplicada en forma secuencial (hasta 80 mg/día como máximo, con la excepción de pravastatina con un máximo de 40 mg/día) a
criterio del investigador en las semanas 12, 20, 28, 36 y 44 si
los pacientes no lograban el objetivo de C-LDL del ATP II
del NCEP. Debido a que los objetivos de C-LDL se basaban
en las metas del ATP II del NCEP, los datos de 52 semanas
fueron analizados siguiendo estos lineamientos.[59, 61]
130
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
131
Luego de 52 semanas, las reducciones en los niveles plasmáticos medios del C-LDL con rosuvastatina 5 ó 10 mg/día
fueron significativamente superiores a las observadas con
dosis equivalentes de otras estatinas (tabla VI).[59, 61] Los pacientes que recibían rosuvastatina 5 ó 10 mg/día también
experimentaron reducciones significativamente mayores en
los niveles plasmáticos medios del colesterol total que los
que recibían pravastatina 20 mg/día o simvastatina 20 mg/
día,[59] mientras que en comparación con atorvastatina 10
mg/día estos valores sólo fueron significativamente diferentes con rosuvastatina 10 mg/día (tabla VI).[61] En general, no
se observaron diferencia intergrupales con respecto a la mejoría en los niveles de los triglicéridos y del C-HDL (tabla
VI).[59, 61] La mayoría de los pacientes (≥ 88% en los grupos
tratados con rosuvastatina) había logrado su nivel objetivo
de C-LDL de acuerdo con los lineamientos del ATP II del
NCEP al final del estudio (tabla VI).[59, 61]
4.2 En diabetes mellitus tipo 2
y/o síndrome metabólico
Las características clave de la dislipidemia en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2 son niveles elevados de triglicéridos y niveles reducidos de C-HDL, y una mayor cantidad
de partículas de LDL más pequeñas y densas.[71] Se observa,
además, una prevalencia de hipercolesterolemia similar a la
hallada en la población general (ver también punto 4.1).[71]
La eficacia de la rosuvastatina para reducir los niveles
plasmáticos del C-LDL en pacientes con diabetes tipo 2 fue
similar a la observada en pacientes no diabéticos, de acuerdo con la breve discusión del punto 4.1.1.[63] Con la dosis de
rosuvastatina 10 mg/día se obtuvo una reducción de los niveles plasmáticos medios de C-LDL, colesterol total, triglicéridos, y de C-no HDL con respecto a los valores basales
del 47,6%, 33,1%, 16,9% y 42,3%, respectivamente, en un
análisis subgrupal de 32 pacientes con diabetes tipo 2. Las
reducciones correspondientes en la población total (n = 615)
fueron 47,2%, 33,4%, 19,6% y 43,1%. Los niveles plasmáticos
medios del C-HDL aumentaron un 6,5% en los pacientes diabéticos frente a un 9% en los pacientes no diabéticos. Los
valores basales medios en pacientes con diabetes tipo 2 y los
que no tenían esta enfermedad fueron: C-LDL 182 y 186 mg/
dl, colesterol total 271 y 272 mg/dl, triglicéridos 196 y 174
mg/dl, C-HDL 50 y 51 mg/dl, y C-no HDL 221 mg/dl (ambas poblaciones).[63]
En un subgrupo de 194 pacientes que cumplían con los
criterios predefinidos para síndrome metabólico en los análisis combinados, las mejorías en los parámetros lipídicos
con rosuvastatina 10 mg/día fueron similares a las logradas
por los pacientes que no tenían esta condición (n = 382).[72]
Estos efectos beneficiosos incluyeron reducciones respecto
del valor basal en los niveles plasmáticos medios del C-LDL
(47% frente a 48%), triglicéridos (23% frente a 19%), C-no
HDL (43% frente a 45%), y Apo B (37% frente a 38%), junto
con aumentos en los niveles plasmáticos medios del C-HDL
(10% frente a 9%) y de la Apo A1 (7% frente a 6%). Los cambios respectivos en las relaciones de C-no HDL:C-HDL (reducción de 47% frente a 48%) y de Apo B:Apo A1 (reducción de 40% frente a 41%) también fueron similares en am-
bas poblaciones. Asimismo, 68 de 106 pacientes (64%) que
tenían niveles plasmáticos basales de triglicéridos de por lo
menos 200 mg/dl lograron su nivel objetivo de C-no HDL
de acuerdo con el ATP III del NCEP (es decir, en pacientes
de bajo riesgo, moderado riesgo y alto riesgo con niveles de
C-no HDL de <190, <160 y <130 mg/dl, respectivamente).
Los valores basales medios en pacientes con síndrome metabólico y los que no tenían esta enfermedad fueron: C-LDL
187 y 186 mg/dl, triglicéridos 216 y 155 mg/dl, C-HDL 44 y
54 mg/dl, y C-no HDL 230 y 217 mg/dl. Se definía que los
pacientes tenían síndrome metabólico si cumplían por lo menos con tres de los siguientes criterios: IMC >30, nivel plasmático de triglicéridos ≥150 mg/dl, nivel plasmático de CHDL <40 mg/dl en hombres y <50 mg/dl en mujeres, presión arterial ≥130/≥85 mm Hg o tratados con antihipertensivos, o nivel de glucemia en ayunas ≥110 mg/dl.[72]
Estos datos fueron corroborados en un estudio aleatorizado de 6 semanas de duración en 213 pacientes evaluables
con diabetes tipo 2 con o sin síndrome metabólico (presentación en resumen).[73] Los pacientes recibieron rosuvastatina 5 mg/día (n = 60) o 10 mg/día (n = 53) o placebo (n =
100), con un 43%, 36% y 43% de los pacientes, respectivamente, que cumplían con todos los criterios para síndrome
metabólico definidos con anterioridad. Los pacientes tratados con rosuvastatina experimentaron mejorías en todos los
parámetros lipídicos con relación al placebo (no se informan
datos). Con la dosis de rosuvastatina 10 mg/día se obtuvieron reducciones similares en los niveles plasmáticos medios
de C-LDL (46,5% frente a 44,2%), de colesterol total (36,8%
frente a 36,2%), de triglicéridos (26,8% frente a 31,1%), y de
C-no HDL (44,8% frente a 46%) en los pacientes con síndrome metabólico con respecto a los obtenidos en pacientes sin
síndrome metabólico. Los niveles plasmáticos medios del
C-HDL también aumentaron en grado similar en ambas poblaciones con rosuvastatina 10 mg/día (8,9% frente a 11,6%
en los que no tenían síndrome metabólico), aunque se observó un menor aumento en los pacientes con síndrome
metabólico con la administración de rosuvastatina 5 mg/
día (5,3% frente a 14,6%; no se informan datos estadísticos).
En el resumen no se informaron los valores basales para los
parámetros lipídicos.[73]
La monoterapia con estatinas o con fibratos con frecuencia no es adecuada en esta población difícil de tratar. La terapia combinada con agentes que ejercen efectos primarios
diferentes sobre el perfil de lípidos en plasma puede aumentar el efecto global observado con cada agente individual.
La terapia concomitante de rosuvastatina (actúa principalmente sobre los niveles plasmáticos del C-LDL) y fenofibrato (actúa principalmente sobre los triglicéridos) fue evaluada en un estudio multicéntrico de 24 semanas de duración
en pacientes con diabetes tipo 2 e hipercolesterolemia tipo
IIb o IV de Fredrickson (presentación en resumen/póster).[74]
Después de un período de preparación de 6 semanas con
dieta, los pacientes fueron aleatorizados para recibir rosuvastatina 5 ó 10 mg/día, o placebo (dos grupos) durante 6
semanas. En los que tenían niveles plasmáticos de C-LDL
de por lo menos 50 mg/dl (≥1,3 mmol/L) luego se aplicó la
titulación forzada cada 6 semanas en una fase no ciega de 18
semanas de la siguiente manera: un grupo placebo recibió
131
26/07/2004, 11:58 a.m.
132
Scott et al.
rosuvastatina 10, 20 y 40 mg/día en forma secuencial (n =
51 en la población con intención de tratar en la cual se evaluó la eficacia); el segundo grupo placebo recibió una dosis
secuencial de fenofibrato 67 mg por vía oral, dos y tres veces al día (n = 49); y los grupos de rosuvastatina 5 mg/día
(n = 60) y 10 mg/día (n = 53) recibieron la misma dosis de
rosuvastatina más la administración secuencial de fenofibrato 67 mg por vía oral una, dos y tres veces al día. No se
observaron diferencias intergrupales significativas al inicio con respecto a las características de los pacientes o los
parámetros lipídicos.
La administración concomitante de rosuvastatina 10 mg/
día y fenofibrato 201 mg/día fue más efectiva que la dosis
de rosuvastatina 40 mg/día para reducir los niveles de los
triglicéridos al final del estudio de 24 semanas de duración
(reducción de 47% frente a 30%; p <0,02).[74] Administrados
como monoterapias, rosuvastatina 40 mg/día y fenofibrato 201 mg/día tuvieron efectos similares sobre los niveles
plasmáticos medios de los triglicéridos (reducción de 30,3%
frente a 33,6% desde el inicio) y de C-HDL (aumento de
6,4% frente a 9,2%); como se esperaba, la rosuvastatina fue
más efectiva para reducir los niveles plasmáticos medios
de C-LDL (reducción de 46,7% frente a un aumento de 0,7%)
y colesterol total (reducción de 36,6% frente a 7,5%) [ambas: p <0,02].[74]
4.3 En otras dislipidemias
En pacientes difíciles de tratar, como los que tienen dislipidemias mixtas, la combinación de agentes hipolipemiantes de clases diferentes con distintos mecanismos de acción
puede ser más beneficiosa que la monoterapia con agentes
individuales. No obstante, un estudio multicéntrico, no ciego, aleatorizado, de 24 semanas de duración realizado en
270 pacientes con hiperlipidemia tipo IIb o IV de Fredrickson que evaluó la terapia combinada oral de rosuvastatina y
niacina de liberación prolongada (LP), no demostró ventaja
de estos dos agentes combinados frente a la monoterapia
con rosuvastatina.[75] Luego de un período preparatorio de 6
semanas con dieta, los pacientes fueron aleatorizados a uno
de cuatro esquemas de titulación de dosis, con regímenes de
tratamiento finales durante las últimas 6 semanas del estudio que consistían en rosuvastatina 40 mg/día, niacina LP 2
g/día, rosuvastatina 40 mg/día más niacina LP 1 g/día, o
rosuvastatina 10 mg/día más niacina LP 2 g/día. Al inicio,
no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento respecto de los parámetros lipídicos, que incluían niveles
plasmáticos medios de C-LDL (145-146 mg/dl), de colesterol total (257-263 mg/dl), de triglicéridos (364-383 mg/dl),
de C-no HDL (222-227 mg/dl), de C-HDL (35.37 mg/dl), y
de Apo B (168-173 mg/dl).[75]
No se detectó beneficio adicional cuando se administró
concomitantemente niacina LP 1 g/día y rosuvastatina 40
mg/día, ni diferencias intergrupales con respecto a reducciones en los niveles plasmáticos de C-LDL (42% frente a
48% para rosuvastatina 40 mg/día), C-no HDL (47% frente
a 49%), colesterol total (38% frente a 41%), y Apo B (42%
para ambos grupos).[75] Sin embargo, después de 24 semanas de tratamiento, la administración de rosuvastatina 40
mg/día fue más efectiva que la de rosuvastatina 10 mg/día
más niacina LP 2 g/día o niacina LP 2 g/día para reducir los
niveles plasmáticos basales medios de lípidos aterogénicos.
Por lo tanto, las reducciones respectivas en los niveles plasmáticos del C-LDL fueron del 48%, 36% y 0,1%; los niveles
plasmáticos del C-no HDL disminuyeron un 49%, 38% y 11%;
los niveles plasmáticos del colesterol total disminuyeron un
41%, 29% y 7%; y los niveles de la Apo B un 42%, 34% y 9%
(todas: p <0,02 frente a rosuvastatina 40 mg/día). Tampoco
se observaron diferencias significativas entre cualquiera de
los cuatro grupos de tratamiento respecto de reducciones en
los niveles plasmáticos medios de los triglicéridos desde el
inicio (rango de reducción 21-39%). Los aumentos en los niveles plasmáticos del C-HDL fueron similares con rosuvastatina (11%) o niacina LP (12%) como monoterapias; con respecto al tratamiento con rosuvastatina como monoterapia,
estos niveles aumentaron numéricamente en mayor grado
con rosuvastatina 40 mg/día más niacina LP 1 g/día (11%
frente a 17%) y en un grado significativamente mayor con
rosuvastatina 10 mg/día más niacina LP 2 g/día (11% frente a 24%; p <0,001).[75]
5. Tolerabilidad
5.1 Perfil general
En general, la rosuvastatina fue bien tolerada en los estudios clínicos extensos de hasta 1 año de duración discutidos en el punto 4. La discusión presentada en este punto
se centraliza en los análisis combinados de los pacientes
que recibieron dosis terapéuticas de rosuvastatina (10-40
mg/día) en los estudios clínicos y las fases de extensión de
estos estudios, como se resume en la información para prescribir del fabricante[16] y en otras partes.[2, 76, 77] Los análisis
combinados evaluaron 10.275 -15.000 pacientes que representaban aproximadamente hasta 14.000 pacientes-año de
tratamiento.[16, 76, 77]
En términos generales, los eventos adversos posible o
probablemente relacionados con el tratamiento con rosuvastatina más comúnmente informados en los estudios clínicos
fueron mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal y
náuseas (incidencia no informada).[16, 76] Los eventos adversos fueron, en general, leves y transitorios.[16, 76] No se observó diferencia entre los grupos en el porcentaje de pacientes
que experimentaron por lo menos un evento adverso con
rosuvastatina 10-40 mg/día (n = 405) con relación a los pacientes que recibieron placebo (n = 367) [55% frente a 57%].[77]
Asimismo, la naturaleza y la incidencia de eventos adversos
emergentes del tratamiento independientemente de la causalidad fueron similares en los pacientes tratados con rosuvastatina (n = 744) y los pacientes que recibieron placebo (n
= 382).[16] En los estudios clínicos, la naturaleza y la incidencia global de eventos adversos en los pacientes de más de 65
años tratados (n = 3159) fueron similares a las de los pacientes <65 años de edad (n = 7116).[16] De los 10.275 participantes en los estudios clínicos, el 3,7% abandonó el tratamiento
con rosuvastatina debido a un evento adverso atribuido a la
medicación.[16] En los estudios clínicos no se produjeron
muertes atribuidas al tratamiento con rosuvastatina.[76, 77]
132
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
133
Incidencia (% de pacientes)
ROS 5 (n=123)
ROS 10 (n=115)
SIM (n=117)
PRA (n=120)
LT
ST
.A
.A
m
m
Au
Au
ia
alg
Mi
s
n
PK
ea
ció
.C
us
pa
i
á
m
t
N
ns
Au
Co
muscular más aumentos idénticos en los niveles séricos de
CPK).[16] En los estudios clínicos, con la administración de
rosuvastatina a una dosis superior a la recomendada, 80 mg,
se observaron casos aislados de rabdomiolisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria.[16, 76]
5.2 Frente a otros fármacos
De acuerdo con los datos combinados, la administración de rosuvastatina 10-40 mg/día (n = 3074) en los estudios clínicos controlados tuvo un perfil de tolerabilidad similar al de la administración de atorvastatina 10-80 mg/
día (n = 2899), simvastatina 10-80 mg/día (n = 1457), o pravastatina 10-40 mg/día (n = 1278) [naturaleza e incidencia
de eventos adversos no informadas].[76] La incidencia respectiva de abandono debido a eventos adversos fue del
2,9%, del 3,2%, del 2,5% y del 2,5%. Al igual que con rosuvastatina 10 ó 20 mg/día, menos del 1% de los pacientes
tuvo una prueba con tira reactiva para proteinuria positiva en la visita final con atorvastatina 10-80 mg/día, simvastatina 10-80 mg/día, y pravastatina 10-40 mg/día, aunque
se observó una incidencia numéricamente mayor (<1,5%)
en los que recibieron rosuvastatina 40 mg/día.[76] Además,
raramente se observaron casos (0,2% de los pacientes) de
aumentos clínicamente relevantes en los niveles séricos de
ALT (es decir, niveles que tripliquen el límite superior normal) con la administración de rosuvastatina ≤80 mg/día
(n = 8190), atorvastatina ≤80 mg/día (n = 3749), simvastatina ≤80 mg/día (n = 2398), o pravastatina ≤40 mg/día (n =
1260) en estudios clínicos controlados.[76]
ROS 5 (n=136)
ROS 10 (n=132)
ATO 10 (n=140)
Incidencia (% de pacientes)
Una pequeña cantidad de pacientes tratados con rosuvastatina en estudios clínicos desarrolló proteinuria y
hematuria microscópica.[2, 16, 76] Es notable que, en general, estos efectos fueron leves, en su mayoría transitorios, de origen posiblemente tubular,[76] y no estaban asociados con deterioro agudo o progresivo de la función
renal.[2, 76] Menos del 1% de los pacientes tratados con rosuvastatina 10 ó 20 mg/día tuvo un aumento de por lo
menos 2 respecto del valor basal (cantidades inexistentes o apenas detectables al inicio) en sus análisis con tira
reactiva para proteinuria en la visita final (punto temporal no especificado); la incidencia con rosuvastatina 40
mg/día fue <1,5% (punto 6).[76]
En estudios clínicos controlados, se informaron aumentos clínicamente relevantes de los niveles séricos de ALT, definidos por un nivel que triplica el límite superior normal en
dos ocasiones, en menos del 0,1% de los pacientes que recibieron rosuvastatina 10-40 mg/día.[2, 76] En general, estos
eventos fueron leves y transitorios, y los pacientes permanecieron asintomáticos.[2] Usualmente, con la administración
de rosuvastatina 10-40 mg/día durante 96 semanas como
máximo, tampoco se observó un cambio o una disminución
en los niveles séricos medios de la creatinina respecto del
valor basal.[76]
Como se ha descripto para otras estatinas, con la administración de rosuvastatina 5-40 mg/día, el 0,2-0,4% de los
pacientes tuvo aumentos en los niveles séricos de la creatinfosfoquinasa (CPK) de hasta 10 veces el límite superior normal, mientras que ≤0,1% de los pacientes tuvo miopatía relacionada con el tratamiento (es decir, dolor o debilidad
Mialgia Dolor abdominal Diarrea
Insomnio
Fig. 3. Perfil de tolerabilidad comparativo de rosuvastatina (ROS) oral. Eventos adversos posible o probablemente relacionados con la
medicación que ocurrieron con una incidencia de por lo menos el 3% con cualquiera de las dosis de rosuvastatina en dos estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados de 52 semanas de duración.[59, 61] Los pacientes recibieron ROS 5 ó 10 mg/día, atorvastatina 10 mg/día
(ATO),[61] pravastatina 20 mg/día (PRA),[59] o simvastatina 20 mg/día (SIM)[59] durante las primeras 12 semanas (fase con dosis fija), luego
ingresaron en una fase de extensión de 40 semanas durante la cual la dosis de la medicación podía ser duplicada en forma secuencial (hasta
80 mg/día como máximo, con la excepción de pravastatina con un máximo de 40 mg/día) a criterio del investigador en las semanas 12, 20,
28, 36 y 44 si los pacientes no lograban su objetivo de colesterol de lipoproteínas de baja densidad establecido por el Panel de Tratamiento
de Adultos II del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol. ALT = alanina aminotransferasa sérica; AST = aspartato aminotransferasa sérica; CPK = creatinfosfoquinasa sérica; Aum. = aumento.
133
26/07/2004, 11:58 a.m.
134
Scott et al.
En la figura 3 se observan los eventos adversos posible o
probablemente relacionados con el tratamiento que ocurrieron en por lo menos el 3% de los pacientes en cualquiera de
los grupos de tratamiento con rosuvastatina en dos estudios
multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, de 52 semanas de
duración (ver tabla V y VI para información detallada sobre
el diseño y dosis).[59, 61] En un estudio no ocurrieron eventos
adversos serios relacionados con el tratamiento con rosuvastatina.[59] En el otro estudio, los eventos adversos serios
relacionados con la medicación incluyeron un paciente con
hemorragia rectal en el grupo tratado con rosuvastatina 5
mg/día, un paciente con aumento del nivel de creatinina
sérica en el grupo con rosuvastatina 10 mg/día, y niveles
séricos aumentados de AST o ALT en un paciente del grupo
tratado con atorvastatina 10 mg/día. [61] Todos estos eventos
adversos serios ocurrieron con la dosis inicial de la medicación y fueron de intensidad moderada. [61]
La rosuvastatina fue tolerada tan satisfactoriamente como
la niacina LP en pacientes con dislipidemia mixta (ver punto
4.3 para información detallada sobre dosis y diseño del estudio). [75] No obstante, una cantidad de pacientes que experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (28,3%
frente a 59,7%) fue menor con rosuvastatina (n = 46) que con
niacina LP (n = 72) como monoterapias. Los eventos adversos
relacionados con el tratamiento más comúnmente observados
en los grupos tratados con rosuvastatina y con niacina LP como
monoterapias fueron enrojecimiento (0% frente a 43,1%), prurito (0% frente a 13,9%), erupción (0% frente a 6,9%), parestesia
(0% frente a 2,8%) y mialgia (6,5% frente a 1,4%).[75]
Si bien no se proporcionan datos específicos sobre tolerabilidad en la presentación en resumen/póster del estudio que
evaluó el tratamiento combinado de rosuvastatina y fenofibrato, se ha informado que todos los tratamientos fueron bien
tolerados durante el estudio de 24 semanas (ver punto 4.2 para
información detallada sobre dosis y diseño del estudio). [74]
6. Dosis y administración
La rosuvastatina está indicada en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y
dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb de Fredrickson) como adyuvante de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, C-LDL, Apo B, colesterol no HDL y triglicéridos.[16, 55]
La dosis recomendada es de 5-40 mg una vez al día. [16, 55] La
dosis de rosuvastatina deberá ser personalizada según la
respuesta y el objetivo de C-LDL del paciente. Habitualmente, la dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día,
[16, 55]
si bien se puede considerar la administración de 5 mg
una vez al día en pacientes que requieren una reducción
menos agresiva de los niveles de C-LDL y en aquellos con
riesgo de desarrollar miopatía.[16] En pacientes con niveles
de C-LDL >90 mg/dl y con objetivos lipídicos agresivos, la
dosis inicial de rosuvastatina puede ser de 20 mg una vez al
día.[16] Una sola dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina sólo
deberá ser administrada a pacientes que no pueden alcanzar los objetivos de C-LDL con 20 mg una vez al día.[16, 55] Se
deberán evaluar los niveles de lípidos 2-4 semanas después
del inicio o la titulación del tratamiento con rosuvastatina y
ajustar la dosis en consecuencia. [16]
Además, la rosuvastatina está indicada en pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigota como adyuvante de
otros tratamientos hipolipemiantes como aféresis de LDL (o,
si dichos tratamientos no están disponibles) para reducir los
niveles de C-LDL, colesterol total y Apo B.[16, 55] En estos pacientes, la dosis diaria máxima recomendada es de 40 mg
una vez al día, que deberá ser iniciada con 20 mg una vez al
día. En los Estados Unidos, el fármaco también está indicado en pacientes con niveles elevados de triglicéridos (tipo
IV de Fredrickson) como adyuvante de la dieta (las dosis
recomendadas no se proporcionaron en la información para
prescribir de los Estados Unidos). [16]
La rosuvastatina se administra como dosis única en cualquier momento del día, e independientemente de las comidas. Deberá formar parte de una intervención multirriesgo
(incluyendo cambios terapéuticos en el estilo de vida como la
restricción alimentaria de grasas saturadas y colesterol). [16]
La rosuvastatina deberá ser indicada con precaución en
pacientes con factores de predisposición para miopatía como
edad avanzada (≥ 65 años de edad), hipotiroidismo, e insuficiencia renal. [16, 55] Se deberán realizar pruebas de la función hepática antes del inicio del tratamiento, a las 12 semanas, ante cualquier aumento de la dosis y, a partir de allí,
periódicamente. Se deberá considerar una reducción de la
dosis en los pacientes que reciben 40 mg/día de rosuvastatina y presentan proteinuria persistente inexplicable (punto
5). [55] Si bien la posibilidad de interacción farmacológica es
baja (ver punto 3.4), cuando la rosuvastatina se utiliza combinada con ciclosporina, la dosis de rosuvastatina deberá limitarse a 5 mg una vez al día en los Estados Unidos;[16] el
uso concomitante con ciclosporina está contraindicado en el
Reino Unido. [55] En pacientes que reciben gemfibrozil como
medicación concomitante, la rosuvastatina deberá ser administrada con una dosis inicial de 10 mg un vez al día o menos. Los antiácidos deberán ser ingeridos por lo menos dos
horas después de la administración de rosuvastatina (ver
punto 3.4) [16, 55] En pacientes que reciben anticoagulantes
cumarínicos (por ej., warfarina) se deberá determinar la RIN
antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina y durante
el mismo, en especial durante las primeras etapas de tratamiento concomitante, para asegurar que no existan alteraciones significativas en este parámetro (punto 3.4). [16, 55]
La rosuvastatina está contraindicada en pacientes con
enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables de las transaminasas séricas, y durante el embarazo y la lactancia. [16, 55] En pacientes con insuficiencia renal
severa (CLCR <30 ml/min/1,73 m2), la administración de rosuvastatina deberá comenzar con una dosis de 5 mg una vez
al día y no deberá exceder los 10 mg una vez al día en los
Estados Unidos[16] y está contraindicada en el Reino Unido[55]
(ver punto 3.3).
7. Lugar de la rosuvastatina en el tratamiento
de las dislipidemias
La cardiopatía coronaria (CC) es una causa importante
de muerte en los países industrializados y sigue siendo la
principal causa de morbilidad y mortalidad en los Estados
Unidos,[78-80] responsable del 20% de las muertes en 1999.[80]
134
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
135
Los estudios epidemiológicos han confirmado una relación
entre los niveles elevados de colesterol total, en especial
los niveles de C-LDL, y el desarrollo de CC. [81] Asimismo,
varios ensayos de intervención primaria (pacientes sin CC)
y secundaria (pacientes con CC existente y/u otra enfermedad ateroesclerótica) han proporcionado evidencia convincente de que la reducción de los niveles de colesterol
total y C-LDL pueden reducir significativamente el riesgo
de morbimortalidad por CC en un amplio rango de pacientes tratados con diferentes intervenciones que actúan sobre los lípidos. [78, 81]
La evidencia actual sugiere que la relación entre los
niveles séricos de C-LDL y riesgo cardiovascular es lineal,
o quizás curvilínea en niveles de colesterol más bajos, y
por lo tanto se puede justificar un enfoque hipolipemiante incluso más agresivo.[81] Actualmente los ensayos clínicos investigan si este enfoque más agresivo será más efectivo para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares que un enfoque más moderado para la reducción de
los niveles de C-LDL.[81]
La gran cantidad de evidencia que demuestra una reducción del riesgo de CC con la disminución de los niveles
elevados de colesterol se refleja en la inclusión de la reducción de los niveles de colesterol como parte esencial de las
recomendaciones para la prevención de la CC. Por consiguiente, los lineamientos utilizados en los Estados Unidos,
como el comúnmente utilizado ATP II[64] y el más reciente
ATP III[65] del NCEP siguen identificando el nivel elevado de
C-LDL como el principal objetivo del tratamiento hipocolesterolemiante y recomiendan la disminución agresiva de
lípidos para la prevención primaria y secundaria de la CC
(tabla VII). Ambas series de lineamientos ponen énfasis en
la necesidad de ajustar la intensidad del tratamiento de reducción de riesgos al riesgo absoluto del paciente, pero los
lineamientos del ATP III recomiendan una reducción más
agresiva de los lípidos, en especial en pacientes con factores
de riesgo múltiples, como los que tienen CC o factores de
riesgo múltiples para CC (tabla VII). Además, los lineamientos actuales del NCEP recomiendan realizar un perfil lipídico completo en lugar de sólo las pruebas para colesterol total y C-HDL, aumentar el límite del C-HDL de <35 a <40
mg/dl, debido a que éste refleja con mayor exactitud los niveles reducidos de C-HDL, y prestar más atención al colesterol no HDL en pacientes con hipertrigliceridemia, reduciendo los límites para cada categoría.[65] Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de estas recomendaciones, la cantidad de pacientes evaluada y tratada por dislipidemias no
llega a ser óptima, y muchos pacientes aptos no reciben agentes hipolipemiantes.[80, 82, 83]
Por lo general se recomienda que el tratamiento inicial
deberá consistir en cambios en el estilo de vida, incluyendo
mayor actividad física, descenso de peso, dejar de fumar y
un cambio en los hábitos alimentarios. Sin embargo, estas
medidas típicamente sólo están asociadas con una disminución moderada en los niveles del colesterol (por ej, en estudios de intervención, los cambios en la dieta redujeron el
colesterol ≈10% según Clearfield[78]), y la mayoría de los pacientes necesitó el agregado de farmacoterapia para lograr
los objetivos de colesterol recomendados.
En la actualidad existen cuatro clases de drogas utilizadas como hipolipemiantes en pacientes con dislipidemias:
las estatinas, los fibratos (por ej, gemfibrozil, fenofibrato),
secuestradores de ácido biliar (por ej. colestiramina, colestipol, colesevelam), la niacina y, más recientemente ezetimibe, un inhibidor de la absorción de colesterol.[83-86] Las estatinas son los agentes hipolipemiantes más comúnmente indicados y están recomendadas como tratamiento hipolipemiante de primera línea debido a su mayor eficacia con respecto a la disminución del C-LDL y por lo general son mejor
toleradas que otros agentes.[87,88] En consecuencia, las tasas
de discontinuación son más bajas y las tasas de adhesión al
tratamiento son mejores con las estatinas que con otras clases de drogas.[87,88] Además, esta clase de fármacos no sólo
reduce el C-LDL sino que también tiene beneficios adicionales como la reducción de los niveles de colesterol total y triglicéridos y el aumento de los niveles de los lípidos antiaterogénicos como el C-HDL, aunque algunos de estos beneficios adicionales son más moderados. Por otro lado, los fibratos no son considerados agentes de primera línea para la
hipercolesterolemia pero sí para la hipertrigliceridemia, ya
que estos agentes principalmente reducen los niveles séricos de los triglicéridos.[87] Si bien con la administración de
secuestradores de ácido biliar y niacina se informan reducciones moderadas en los niveles del C-LDL, quienes reciben
estos agentes raramente alcanzan sus objetivos lipídicos[87] y
por lo general presentan escasa adhesión al tratamiento debido a problemas de tolerabilidad.[89] Por lo tanto, estos agentes típicamente se usan combinados con estatinas, en especial en aquellos pacientes con niveles elevados de LDL a pesar
del tratamiento con estatinas.[79, 87] El tratamiento con ezetimibe produce sólo reducciones moderadas en los niveles de
C-LDL (≈18%) y es bien tolerado; este agente puede resultar
particularmente beneficioso para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes en quienes no están recomendadas las
estatinas.[85, 90]
En varios ensayos clínicos extensos, de 12 semanas de
duración, la rosuvastatina fue significativamente más efectiva, en dosis equivalentes en miligramos, que la atorvastatina, la pravastatina y la simvastatina para mejorar los perfiles lipídicos globales de pacientes con hipercolesterolemia,
sobre la base de los análisis realizados en la población intención de tratar (ver punto 4.1). A su vez, mayores beneficios
en los parámetros lipídicos individuales se reflejaron en relaciones de lípidos significativamente mejores, como CLDL:C-HDL, C no HDL-C-HDL y Apo B:Apo A1. Estas mayores reducciones en los lípidos aterogénicos (C-LDL, colesterol total, C no HDL, Apo B y, principalmente, triglicéridos) fueron corroboradas en el estudio STELLAR (ver punto 4.1)[7, 8] Además, los análisis combinados y el estudio STELLAR indicaron que la proporción de pacientes que logró
los objetivos de C-LDL recomendados por el ATP III del
NCEP fue significativamente mayor con rosuvastatina 10
mg/día que con dosis terapéuticas iniciales de otras estatinas después de 6-12 semanas de tratamiento (ver punto 4.1).
El cambio de un tratamiento existente con estatinas a rosuvastatina 10 mg/día aumentó significativamente las reducciones en los niveles plasmáticos de C-LDL frente a la continuación del tratamiento existente con atorvastatina 10 mg/
135
26/07/2004, 11:58 a.m.
136
Scott et al.
día, simvastatina 20 mg/día o pravastatina 40 mg/día (ver
punto 4.1; estudio MERCURY I).[4, 5] Hasta el momento, no
existen ensayos clínicos publicados que hayan comparado
la eficacia de la rosuvastatina con la de la lovastatina.
Cabe destacar que la rosuvastatina resultó ser efectiva
en un amplio espectro de pacientes con hipercolesterolemia, independientemente de su edad, sexo, condición posmenopáusica y/o la presencia de diabetes tipo 2 con o sin
síndrome metabólico, hipertensión, ateroesclerosis y/u obesidad (ver punto 4.1.1 y 4.2). En poblaciones de pacientes
difíciles de tratar, como los que tienen diabetes tipo 2 con
dislipidemia mixta, la combinación de rosuvastatina con
fenofibrato optimizó las reducciones en los niveles plasmáticos de los triglicéridos frente a la rosuvastatina como
monoterapia (ver punto 4.2).[74] La combinación de rosuvastatina 40 mg/día con niacina LP 1 g/día resultó que no
proporciona un beneficio adicional en términos de reducción en los parámetros de los lípidos aterogénicos a los observados con la dosis equivalente de rosuvastatina como
monoterapia en pacientes con hiperlipidemia tipo IIb o IV
de Fredrickson (punto 4.3).[75]
La rosuvastatina también puede tener una clara ventaja
respecto de otras estatinas actualmente aprobadas en los
Estados Unidos en términos de propiedades farmacológicas, aunque esto aún debe ser probado definitivamente en
estudios clínicos. En general, con relación a otras estatinas,
en los estudios in vitro e in vivo el fármaco fue más hidrofílico, tuvo mayor afinidad por el dominio catalítico de la HMGCoA reductasa, inhibió la síntesis de colesterol durante más
tiempo, y mostró una mayor selectividad de captación por
parte de las células hepáticas (ver punto 2.1). La biodisponibilidad oral de la rosuvastatina fue comparable a la observada con pravastatina, fluvastatina y atorvastatina, pero
superior a la de lovastatina y simvastatina.[82] Además, la
rosuvastatina tiene una t½β más prolongada (20 hs) que las
demás estatinas (1-4 hs para fluvastatina, lovastatina y pravastatina, 14 hs para atorvastatina), lo cual a su vez puede
estar correlacionado con la inhibición prolongada de la síntesis de colesterol in vivo en ratas [ver punto 2.1.1].[82] Cabe
destacar que la rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado y no es metabolizada por la isoenzima CYP3A4
(ver punto 3.2), a diferencia de la atorvastatina, la lovastatina y la simvastatina.[82, 91] Por lo tanto, la rosuvastatina
tiene bajo potencial de interacciones farmacológicas clínicamente significativas con la administración concomitante
de agentes que inhiben la CYP3A4 como la eritromicina, el
ketoconazol y el itraconazol, mientras que los niveles plasmáticos de las estatinas metabolizadas por la CYP3A4 aumentan y, por consiguiente, el potencial de efectos adversos puede incrementarse.[82, 91, 92]
Diversos ensayos de prevención secundaria[93-95] y prima[96, 97]
ria
realizados con estatinas (simvastatina[93], pravastatina[94, 95, 97] y lovastatina[96]) han demostrado que el tratamiento con estos fármacos reduce significativamente las variables cardiovasculares aproximadamente en un 30% en comparación con la dieta sola. [83] Estos estudios no sólo ilustraron la eficacia de las estatinas para reducir las variables cardiovasculares en un amplio espectro de CC, sino que también demostraron que por lo general las estatinas son bien
toleradas durante la administración a largo plazo durante
varios años. [96, 97]
Hasta el momento no se han realizado estudios que evalúen estas variables cardiovasculares con el tratamiento con
rosuvastatina, lo cual en parte refleja que éste es el agente
más nuevo aprobado en su clase. Cabe destacar que actualmente se están realizando varios ensayos extensos[2] que evalúan estas variables, incluyendo los estudios ASTEROID (n
= 450 pacientes incorporados), AURORA (n = 2050), JUPITER[3] (n = 15.000), METEOR (n = 840) y ORION (n = 46)
(tabla I), cuyos resultados se esperan con gran expectativa.
Ciertamente, los estudios experimentales in vitro e in vivo
respaldan el concepto de que la rosuvastatina tiene varios
efectos beneficiosos sobre el desarrollo de la ateroesclerosis
(como reducir la acumulación de células inflamatorias en
las placas, mejorar la función endotelial, inhibir la proliferación celular en el músculo liso vascular y mejorar la función
endotelial) que pueden ser independientes de sus efectos
sobre los lípidos (punto 2.3). Los resultados de los ensayos
clínicos en curso pueden definir si estos datos experimentales positivos se traducen en beneficios clínicos en términos
de mejores resultados cardiovasculares.
Por lo general, la rosuvastatina fue bien tolerada en las
dosis recomendadas y el perfil de tolerabilidad global fue
similar al de la atorvastatina, la simvastatina o la pravastatina (ver punto 5). En los ensayos clínicos, los eventos adversos posible o probablemente relacionados con la rosuvastatina informados con mayor frecuencia fueron mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal y náuseas (incidencia no
informada) [ver punto 5.1]. En su mayoría, los eventos adversos fueron leves y transitorios, y menos del 4% de los
pacientes discontinuó el tratamiento debido a un evento
adverso atribuido al fármaco. Si bien algunos pacientes desarrollaron proteinuria o hematuria microscópica durante
el tratamiento con rosuvastatina (incidencia <1% con rosuvastatina 10 ó 20 mg/día [similar a la observada con las dosis aprobadas de otras estatinas] y <1,5% con la dosis de 40
mg/día), con las dosis recomendadas estos eventos no estuvieron asociados con deterioro agudo o progresivo de la función renal y en su mayoría fueron de naturaleza transitoria
(ver punto 5.1). Se requieren datos de tolerabilidad a largo
plazo para determinar si estas incidencias de proteinuria
asociadas con la dosis de 40 mg/día de rosuvastatina generalmente transitorias son clínicamente significativas. Es importante mencionar que en los estudios clínicos controlados
se observó una muy baja incidencia de aumentos en los niveles de la CPK (0,2%-0,4% de los pacientes) y miopatía
(≤0,1%) relacionados con el tratamiento en individuos tratados con rosuvastatina 5-40 mg/día. En los ensayos clínicos
se informaron casos raros de rabdomiolisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria durante el tratamiento con rosuvastatina 80 mg, una dosis superior a la recomendada (ver punto 5.1).
En los sistemas de salud actuales, la asignación y el uso
de recursos requieren una inspección minuciosa cada vez
mayor y la recomendación o la adopción de cualquier
agente depende no sólo de su eficacia y tolerabilidad sino
también de consideraciones farmacoeconómicas. Los estudios de costo-eficacia basados en los datos de los estu-
136
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
137
dios STELLAR [98, 99] y MERCURY I[100, 101] han demostrado
que la rosuvastatina es más efectiva con relación al costo
que otras estatinas evaluadas desde la perspectiva del médico de atención primaria en el Reino Unido, si bien la discusión en profundidad de estos estudios farmacoeconómicos está más allá del alcance de esta revisión concentrada en
los Estados Unidos. Hasta el momento no se han publicado
estudios farmacoeconómicos que hayan evaluado la relación
costo-eficacia de la rosuvastatina en relación con otras estatinas desde la perspectiva de los Estados Unidos.
En conclusión, el tratamiento con rosuvastatina mejora
efectiva y rápidamente el perfil lipídico en pacientes con un
amplio espectro de dislipidemias. En aquellos que tienen
hipercolesterolemia (incluyendo los pacientes de alto riesgo), la rosuvastatina fue más eficaz y generalmente mejor
tolerada que la atorvastatina, la simvastatina y la pravastatina, y la cantidad de pacientes que lograron los objetivos de
C-LDL recomendados por el ATP III del NCEP fue significativamente mayor con rosuvastatina. Por lo tanto, la rosuvastatina ha surgido como una opción valiosa como terapia
de primera línea en el control de pacientes de riesgo bajo a
elevado que requieren tratamiento hipolipemiante.
Bibliografía
1. Carswell CI, Plosker GL, Jarvis B. Rosuvastatin. Drugs 2002; 62
(14): 2075-85; discussion 2086-7
2. Schuster H. Rosuvastatin: a highly effective new 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor: review of clinical trial data at 10-40 mg doses in dyslipidemic patients. Cardiology 2003; 99 (3): 126-39
3. Ridker PM, on behalf of the JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among
patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale
and design of the JUPITER trial. JUPITER Study Group. Circulation 2003 Nov 11; 108 (19): 2292-7
4. Schuster H. I Study Group on behalf of the MERCURY, Effects of
switching to rosuvastatin from atorvastatin or other statins
on achievement of international low-density lipoprotein cholesterol goals: MERCURY I trial. J Am Coll Cardiol 2003 Mar
19; 41 Suppl. A: 227-8. Plus poster presented at 52nd Annual
Scientific Session of the American College of Cardiology; 2003
Mar 30-Apr 2, Chicago
5. Schuster H, Cheung R, Bonnet J, et al. Switching to rosuvastatin
from other statins has beneficial effects on lipid ratios [abstract no. 1P-0281]. Atheroscler Suppl 2003; 4 (2): 81
6. Stein EA, Jones PH, Rhyne JM, et al. Rosuvastatin improves apolipoproteins A-1 and B more than atorvastatin, simvastatin,
and pravastatin (STELLAR trial results) [abstract no. 2P-0585].
Atheroscler Suppl 2003; 4 (2): 168. Plus poster hyper-presented at the XIII International Symposium on Atherosclerosis;
2003 Sep 28-Oct 2, Kyoto
7. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J
Cardiol 2003 Jul 15; 92 (2): 152-60
8. Jones PH, Hunninghake DB, Ferdinand KC, et al. Statin therapies for elevated lipid levels compared across doses to rosuvastatin (STELLAR): non-high-density lipoprotein cholesterol
results and goals [abstract no. P2362]. Eur Heart J 2003; 24
Suppl.: 460
9. McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA, et al. Comparison of
the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin,
and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin 2003; 19 (8): 689-98
10. McTaggart F, Buckett L, Davidson R, et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin, a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am J Cardiol 2001
Mar 8; 87 (Pt 5A): 28B-32B
11. Holdgate GA, Ward WH, McTaggart F. Molecular mechanism
for inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA)
reductase by rosuvastatin. Biochem Soc Trans 2003 Jun; 31
(Pt 3): 528-31
12. White CM. A review of the pharmacologic and pharmacokinetic
aspects of rosuvastatin. J Clin Pharmacol 2002 Sep; 42 (9): 96370
13. Buckett L, Ballard P, Davidson R, et al. Selectivity of ZD4522 for
inhibition of cholesterol synthesis in hepatic versus non-hepatic cells [abstract no. MoP29:W6]. Atherosclerosis 2000; 151
Suppl.: 41
14. Smith G, Davidson R, Bloor S, et al. Pharmacological properties
of ZD4522 - a new HMG-CoA reductase inhibitor [abstract
no. MoP20:W6]. Atherosclerosis 2000; 151: 39
15. Watanabe M, Koike H, Ishiba T, et al. Synthesis and biological
activity of methanesulfonamide pyrimidine- and N-methanesulfonyle pyrrole-substituted 3,5-dihydroxy-6-heptenoates, a
novel series of HMG-CoA reductase inhibitors. Bioorg Med
Chem 1997; 5 (2): 437-44
16. AstraZeneca. Crestor (rosuvastatin calcium): US prescribing information. Wilmington (DE): AstraZeneca Pharmaceuticals
LP, 2003
17. Nezasa K, Higaki K, Matsumura T, et al. Liver-specific distribution of rosuvastatin in rats: comparison with pravastatin and
simvastatin. Drug Metab Dispos 2002 Nov; 30 (11): 1158-63
18. Chapman MJ, McTaggart F. Optimizing the pharmacology of statins: characteristics of rosuvastatin. Atheroscler Suppl 2002
Apr; 2 (4): 33-6; discussion 36-7
19. Brown CDA, Windass A, Bleasby K, et al. Rosuvastatin is a high
affinity substrate of hepatic organic anion transporter OATPC [abstract no. 166]. Atheroscler Suppl 2001; 2 (2): 88
20. Evans M, Rees A. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on
skeletal muscle: are all statins the same? Drug Saf 2002; 25
(9): 649-63
21. McTaggart F. Comparative pharmacology of rosuvastatin. Atheroscler Suppl 2003; 4 (1): 9-14
22. Martin PD, Mitchell PD, Schneck DW. Pharmacodynamic effects
and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in
healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2002 Nov; 54 (5): 4727
23. Cameron NE, Smith GJ, McTaggart F, et al. Effects of treatment
with the statin, ZD4522, on peripheral nerve function and
perfusion in diabetic rats [abstract]. Diabetologia 2000 Aug;
43 Suppl. 1: A50
24. Caslake MJ, Bedford D, Stewart G, et al. Rosuvastatin: kinetics
of apo B-containing lipoproteins in moderate hypercholesterolaemia [abstract no. 3P-0786]. Atheroscler Suppl 2003; 4 (2):
234
25. Prassl R, Caslake MJ, Packard CJ, et al. Rosuvastatin enhances
lipid fluidity in atherogenic apoB-containing lipoproteins [ab-
137
26/07/2004, 11:58 a.m.
138
Scott et al.
stract no. 528]. 73rd European Atherosclerosis Society Congress; 2002 7-10 Jul; Salzburg
in human proximal tubules [abstract]. J Am Soc Nephrol 2003;
14 Suppl.: 376A
26. LaRosa JC. Pleiotropic effects of statins and their clinical significance. Am J Cardiol 2001; 88 (3): 291-3
42. Martin PD, Dane AL, Nwose OM, et al. No effect of age or gender on the pharmacokinetics of rosuvastatin: a new HMGCoA reductase inhibitor. J Clin Pharmacol 2002 Oct; 42 (10):
1116-21
27. Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, et al. Statin effects beyond
lipid lowering - are they clinically relevant? Eur Heart J 2003;
24 (3): 225-48
28. Laufs U, Nickenig G, Bohm M, et al. Rosuvastatin, a new HMGCoA reductase inhibitor, up-regulates endothelial nitric oxide synthase and protects from stroke in mice [abstract no.
2604]. Eur Heart J 2002; 23 Suppl.: 499
29. Laufs U, Bohm M, Gertz K, et al. The hydrophilic HMG-CoA
reductase inhibitor rosuvastatin regulates endothelial NO
synthase and ischaemic stroke in vivo [abstract no. 1370]. Circulation 2002; 106 (19 Suppl.): II272
30. Hermann M, Ruschitzka F, Camici G, et al. Rosuvastatin improves
endothelial dysfunction in a rat model of normocholesterolemic mineralocorticoid hypertension. Hypertension 2002 Sep; 40:
439-40
31. Jones SP, Gibson MF, Rimmer III DM, et al. Direct vascular and
cardioprotective effects of rosuvastatin, a new HMG-CoA
reductase inhibitor. J Am Coll Cardiol 2002 Sep 18; 40 (6):
1172-8
32. Stalker TJ, Lefer AM, Scalia R. A new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, exerts anti-inflammatory effects on the
microvascular endothelium: the role of mevalonic acid. Br J
Pharmacol 2001 Jun; 133 (3): 406-12
33. Nangle MR, Cotter MA, Cameron NE. Effects of rosuvastatin on
nitric oxide-dependent function in aorta and corpus cavernosum of diabetic mice: relationship to cholesterol biosynthesis
pathway inhibition and lipid lowering. Diabetes 2003 Sep; 52
(9): 2396-402
34. Calhoun D, Dai S, Oparil C, et al. Rosuvastatin-induced modulation of NO-dependent superoxide formation [abstract no.
4P-1039]. Atheroscler Suppl 2003; 4 (2): 303
35. Pelat M, Dessy C, Massion P, et al. Altered blood pressure and
heart rate variability in hypercholesterolemic apoE-/- mice is
corrected by rosuvastatin independently of its plasma lipid
lowering activity [abstract no. 4P-1061]. Atheroscler Suppl
2003; 4 (2): 308
36. Werner N, Priller J, Laufs U, et al. Bone marrow-derived progenitor cells modulate vascular reendothelialization and neointimal formation: effect of 3-hydrox-y-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2002 Oct 1; 22 (10): 1567-72
37. Kleemann R, Princen HM, Emeis JJ, et al. Rosuvastatin reduces
atherosclerosis development beyond and independent of its
plasma cholesterol-lowering effect in APOE*3-Leiden transgenic mice: evidence for antiinflammatory effects of rosuvastatin. Circulation 2003 Sep 16; 108 (11): 1368-74
38. Susic D, Varagic J, Ahn J, et al. Beneficial pleiotropic vascular
effects of rosuvastatin in two hypertensive models. J Am Coll
Cardiol 2003 Sep 17; 42 (6): 1091-7
39. Bellosta S, Monetti M, Canavesi M, et al. Rosuvastatin displays
anti-atherothrombotic properties in apo-E deficient mice [abstract no. 4P-1081]. Atheroscler Suppl 2003; 4 (2): 312
40. Ikeda Y, Young LH, Lefer AM. Rosuvastatin, a new HMG-CoA
reductase inhibitor, protects ischemic reperfused myocardium in normocholesterolemic rats. J Cardiovasc Pharmacol
2003 Apr; 41 (4): 649-56
41. Verhulst A, D’Haese PC, De Broe ME. Statins inhibit endocytosis
43. Warwick MJ, Dane AL, Raza A, et al. Pharmacokinetic and safety profile for the new HMG-CoA reductase inhibitor ZD4522
(single and multiple doses) [abstract no. 397]. Can J Cardiol
2000 Sep; 16 (Suppl. F): 196
44. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL, et al. Absolute oral bioavailability of rosuvastatin in healthy white adult male volunteers.
Clin Therapeut 2003; 25 (10): 2553-63
45. Martin PD, Dane AL, Schneck DW, et al. An open-label, randomized, three-way crossover trial of the effects of coadministration of rosuvastatin and fenofibrate on the pharmacokinetic
properties of rosuvastatin and fenofibric acid in healthy male
volunteers. Clin Ther 2003 Feb; 25 (2): 459-71
46. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, et al. Effect of itraconazole on
the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther
2003 Apr; 73 (4): 322-9
47. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, et al. The effect of erythromycin on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol 2003 May; 59 (1): 51-6
48. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, et al. Lack of effect of ketoconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2003 Jan; 55 (1): 94-9
49. Martin PD, Kemp J, Dane AL, et al. No effect of rosuvastatin on
the pharmacokinetics of digoxin in healthy volunteers. J Clin
Pharmacol 2002 Dec; 42 (12): 1352-7
50. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, et al. The effect of fluconazole
on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol 2002 Nov; 58 (8): 527-31
51. McCormick AD, McKillop D, Butters CJ, et al. ZD4522-an HMGCoA reductase inhibitor free of metabolically mediated drug
interactions: metabolic studies in human in vitro systems [abstract no. 46]. J Clin Pharmacol 2000 Sep; 40 (9): 1055
52. Martin PD, Dane AL, Schneck DW, et al. Disposition of new
HMG-CoA reductase inhibitor ZD4522 following dosing in
healthy subjects [abstract no. 48]. J Clin Pharmacol 2000 Sep;
40 (9): 1056
53. Simonson SG, Martin PD, Mitchell P, et al. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of rosuvastatin in subjects with hepatic
impairment. Eur J Clin Pharmacol 2003 Feb; 58 (10): 669-75
54. Prueksaritanout T, Tang C, Qiu Y, et al. Effects of fibrates on
metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab
Dispos 2002; 30 (11): 1280-7
55. AstraZeneca UK Limited. Crestor 40mg tablets [online]. Available from URL: http://emc.medicines.org.uk [Accessed 2004
Mar 8]
56. Olsson AG, Pears J, McKellar J, et al. Effect of rosuvastatin on
low-density lipoprotein cholesterol in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001 Sep 1; 88 (5): 504-8
57. Saito Y, Gotto Y, Dane A, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of rosuvastatin in Japanese hypercholesterolemic subjects [abstract no. 620]. Atheroscler Suppl 2002; 3 (2): 199. Plus poster presented at 73rd
European Atherosclerosis Society Congress; 2002 Jul 7-10,
Salzburg
58. Schneck DW, Knopp RH, Ballantyne CM, et al. Comparative effects of rosuvastatin and atorvastatin across their dose rang-
138
26/07/2004, 11:58 a.m.
Rosuvastatina
139
es in patients with hypercholesterolemia and without active
arterial disease. Am J Cardiol 2003 Jan 1; 91 (1): 33-41
71. Best JD, O’Neal DN. Diabetic dyslipidaemia: current treatment
recommendations. Drugs 2000; 59 (5): 1101-11
59. Brown WV, Bays HE, Hassman DR, et al. Efficacy and safety of
rosuvastatin compared with pravastatin and simvastatin in
patients with hypercholesterolemia: a randomized, doubleblind, 52-week trial. Am Heart J 2002 Dec; 144 (6): 1036-43
72. Ballantyne CM, Stein EA, Paoletti R, et al. Efficacy of rosuvastatin 10 mg in patients with the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003 Mar 6; 91 (Pt 5A): 25-27C; discussion 28C
60. Davidson M, Ma P, Stein EA, et al. Comparison of effects on lowdensity lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein
cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients
with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002
Feb 1; 89 (3): 268-75
73. Durrington P, Tuomilehto J, Hamann A, et al. Response to lipidlowering treatment with rosuvastatin in diabetic patients with
the metabolic syndrome [abstract no. P257]. Diabet Med 2003
Apr; 20 Suppl. 2: 100
61. Olsson AG, Istad H, Luurila O, et al. Effects of rosuvastatin and
atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients
with hypercholesterolemia. Rosuvastatin Investigators Group.
Am Heart J 2002 Dec; 144 (6): 1044-51
74. Durrington P, Hamann A, Tuomilehto J, et al. Rosuvastatin alone
and in combination with fenofibrate in hyperlipidaemic patients with type 2 diabetes [abstract no. 631]. Diabetologia
2001; 44 Suppl. 1: 165. Plus poster presented at 37th inhibiAnnual Conference of the European Association for the Study
of Diabetes; 2001 Sep 9-13, Glasgow
62. Paoletti R, Fahmy M, Mahla G, et al. Rosuvastatin demonstrates
greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolaemic patients: a randomized, double-blind study. J Cardiovasc Risk 2001 Dec; 8 (6): 383-90
75. Capuzzi DM, Morgan JM, Weiss RJ, et al. Beneficial effects of
rosuvastatin alone and in combination with extended-release
niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low
high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol 2003
Jun 1; 91 (11): 1304-10
63. Blasetto JW, Stein EA, Brown WV, et al. Efficacy of rosuvastatin
compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups.
Am J Cardiol 2003 Mar 6; 91 (Pt 5A): 3-10C; discussion 10C
76. Brewer HB Jr. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40
milligrams. Am J Cardiol 2003; 92 Suppl.: 23-29K
64. Grundy SM, Bilheimer D, Chait A, et al. Summary of the second
report of the National Cholesterol Education Progam (NCEP)
Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high
blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults. JAMA 1993; 269 (23): 3015-23
77. Shepherd J, Kastelein J, Harris S, et al. Summary of the benefitrisk profile of rosuvastatin 10-40mg from an international clinical trial programme [abstract no. P14]. Circulation [online].
Available from URL: http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/107/19/e131 [Accessed 2003 May 20]
78. Clearfield M. Evolution of cholesterol management therapies:
exploiting potential for further improvement. Am J Ther 2003;
10 (4): 275-81
65. Grundy SM, Becker D, Clark LT, et al. Executive summary of the
third report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment
of high blood cholesterol in adults (Adults Treatment Panel
III). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285 (19): 248697
79. Worz CR, Bottorff M. Treating dyslipidemic patients with lipidmodifying and combination therapies. Pharmacotherapy
2003; 23 (5): 625-37
66. Rader DJ, Davidson MH, Caplan RJ, et al. Lipid and apolipoprotein ratios: association with coronary artery disease and effects of rosuvastatin compared with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin. Am J Cardiol 2003 Mar 6; 91 (Pt 5A): 2023C; discussion 23-24C
81. LaRosa JC. Reduction of serum LDL-C levels: a relationship to
clinical benefits. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3 (4): 271-81
67. Stein EA, Jones PH, Deedwania PC, et al. Rosuvastatin compared
with atorvastatin, simvastatin, and pravastatin for lipid ratios (STELLAR trial results) [abstract no. 2P-0586]. Atheroscler Suppl 2003; 4 (2): 168
83. Gotto AM Jr. Treating hypercholesterolemia: looking forward.
Clin Cardiol 2003; 26 (1 Suppl. 1): I21-8
68. Shepherd J, Hunninghake DB, Barter P, et al. Guidelines for lowering lipids to reduce coronary artery disease risk: a comparison of rosuvastatin with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin for achieving lipid-lowering goals. Am J Cardiol 2003
Mar 6; 91 (Pt 5A): 11-17C; discussion 17-19C
85. Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11 (11): 1587-604
69. Shepherd J, Packard C, Smith K, et al. Evaluation of rosuvastatin
in the treatment of hypercholesterolaemia in postmenopausal women [abstract no. 340]. Atheroscler Suppl 2002; 3 (2):
205. Plus poster presented at 73rd European Atherosclerosis
Society Congress; 2002 Jul 7-10, Salzburg
70. Marais D, Raal F, Stein E, et al. Effect of rosuvastatin on LDLcholesterol, mevalonic acid and other lipid measurements in
patients with homozygous familial hypercholesterolaemia
[abstract no. 435]. Atheroscler Suppl 2002; 3 (2): 159. Plus poster presented at 73rd European Atherosclerosis Society Congress; 2002 Jul 7-10, Salzburg
80. Brown WV. Reaching goal: conquering the treatment gaps in
dyslipidemia management. Clin Cardiol 2003; 26 (4 Suppl.
3): III1-2
82. Cheng-Lai A. Rosuvastatin: a new HMG-CoA reductase inhibitor for the treatment of hypercholesterolemia. Heart Dis 2003;
5 (1): 72-8
84. Darkes MJM, Poole RA, Goa KL. Ezetimibe. Am J Cardiovasc
Drugs 2003; 3 (1): 67-76
86. Bays H, Dujovne C. Colesevelam HCl: a non-systemic lipid-altering drug. Expert Opin Pharmacother 2003; 4 (5): 779-90
87. Stein EA. Management of dyslipidemia in the high-risk patient.
Am Heart J 2002 Dec; 144 (6 Suppl.): S43-50
88. Clark LT. Treating dyslipidemia with statins: the risk-benefit profile. Am Heart J 2003; 145 (3): 387-96
89. Hvizdos KM, Goa KL. Management of dyslipidaemias: the role of
simvastatin. Dis Manage Health Outcomes 2000; 7 (2): 83-109
90. McKenney JM. New cholesterol guidelines, new treatment challenges. Pharmacotherapy 2002 Jul; 22 (7): 853-63
91. Chong PH. Lack of therapeutic interchangeability of HMG-CoA
reductase inhibitors. Ann Pharmacother 2002 Dec; 36 (12):
1907-17
139
26/07/2004, 11:58 a.m.
140
Scott et al.
92. Olsson AG, McTaggart F, Raza A. Rosuvastatin: a highly effective new HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovasc Drug Rev
2002; 20 (4): 303-28
93. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised
trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary
heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study
(4S). Lancet 1994; 344 (8934): 1383-9
94. Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease
(LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and
death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Eng J
Med 1998; 339 (19): 1349-57
95. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA. The effect of pravastatin on
coronary events after myocardial infarction in patients with
average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events
Trial Investigators. N Eng J Med 1996; 335 (14): 1001-9
96. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of
acute coronary events with lovastatin in men and women with
average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS.
JAMA 1998; 279 (20): 1615-22
97. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart
disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia.
West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Eng J
Med 1995; 333 (20): 1301-7
98. Palmer SJ, Brady AJ, Ratcliffe AE. The cost-effectiveness of a new
statin (rosuvastatin) in the UK NHS. Int J Clin Pract 2003; 57
(9): 792-800
99. James M, Hirsch M, Jones P. Cost-effectiveness of rosuvastatin: a
pharmacoeconomic analysis of statin dose comparisons in the
STELLAR trial [abstract no. 2P-0595]. Atheroscler Suppl 2003;
4 (2): 170
100. Brown J, Schuster H, James M. Rosuvastatin is cost-effective
compared with other statins: pharmacoeconomic analysis of
MERCURY 1 [abstract no. 2P-0594]. Atheroscler Suppl 2003;
4 (2): 170
101. James M, Brown J, Schuster H. Switching patients to rosuvastatin from atorvastatin or other statins is cost-effective: pharmacoeconomic analysis of MERCURY I [abstract no. PCV46].
Values Health 2003; 6 (6): 660-1
Correspondencia: Lesley J. Scott, Adis International Inc., 770 Township Line Road, Suite 300, Yardley, PA 19067, USA.
E-mail: [email protected]
140
26/07/2004, 11:58 a.m.

Descargar

Transcripción

Documentos relacionados

Prevención secundaria de la cardiopatía isquémica, atorvastatina

Cápsulas del American Heart Association Scientific Sessions New