Congenital Heart Disease

Transcripción

Congenital Heart Disease
Outcomes and Predictors of Perinatal Mortality in Fetuses
With Ebstein Anomaly or Tricuspid Valve Dysplasia
in the Current Era
A Multicenter Study
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016
Lindsay R. Freud, MD; Maria C. Escobar-Diaz, MD; Brian T. Kalish, MD;
Rukmini Komarlu, MD; Michael D. Puchalski, MD; Edgar T. Jaeggi, MD;
Anita L. Szwast, MD; Grace Freire, MD; Stéphanie M. Levasseur, MD;
Ann Kavanaugh-McHugh, MD; Erik C. Michelfelder, MD; Anita J. Moon-Grady, MD;
Mary T. Donofrio, MD; Lisa W. Howley, MD; Elif Seda Selamet Tierney, MD;
Bettina F. Cuneo, MD; Shaine A. Morris, MD, MPH; Jay D. Pruetz, MD;
Mary E. van der Velde, MD; John P. Kovalchin, MD; Catherine M. Ikemba, MD;
Margaret M. Vernon, MD; Cyrus Samai, MD; Gary M. Satou, MD; Nina L. Gotteiner, MD;
Colin K. Phoon, MD; Norman H. Silverman, MD; Doff B. McElhinney, MD; Wayne Tworetzky, MD
Background―Ebstein anomaly and tricuspid valve dysplasia are rare congenital tricuspid valve malformations associated
with high perinatal mortality. The literature consists of small, single-center case series spanning several decades. We
performed a multicenter study to assess the outcomes and factors associated with mortality after fetal diagnosis in the
current era.
Methods and Results―Fetuses diagnosed with Ebstein anomaly and tricuspid valve dysplasia from 2005 to 2011 were
included from 23 centers. The primary outcome was perinatal mortality, defined as fetal demise or death before neonatal
discharge. Of 243 fetuses diagnosed at a mean gestational age of 27±6 weeks, there were 11 lost to follow-up (5%),
15 terminations (6%), and 41 demises (17%). In the live-born cohort of 176 live-born patients, 56 (32%) died before
discharge, yielding an overall perinatal mortality of 45%. Independent predictors of mortality at the time of diagnosis
were gestational age <32 weeks (odds ratio, 8.6; 95% confidence interval, 3.5–21.0; P<0.001), tricuspid valve annulus
diameter z-score (odds ratio, 1.3; 95% confidence interval, 1.1–1.5; P<0.001), pulmonary regurgitation (odds ratio, 2.9;
95% confidence interval, 1.4–6.2; P<0.001), and a pericardial effusion (odds ratio, 2.5; 95% confidence interval, 1.1–6.0;
Received February 10, 2015; accepted June 5, 2015.
From Boston Children’s Hospital, Department of Cardiology, Harvard Medical School, Department of Pediatrics, MA (L.R.F., M.C.E.-D., R.K., W.T.);
Boston Children’s Hospital, Department of Medicine, Harvard Medical School, Department of Pediatrics, MA (B.T.K.); Primary Children’s Hospital,
University of Utah School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Salt Lake City (M.D.P.); Hospital for Sick Children, University of
Toronto Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, ON, Canada (E.T.J.); Children’s Hospital of Philadelphia, Perelman School of
Medicine at the University of Pennsylvania, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, PA (A.L.S.); All Children’s Hospital, Johns Hopkins Medicine,
Department of Pediatrics, Division of Cardiology, St. Petersburg, FL (G.F.); Morgan Stanley Children’s Hospital of New York-Presbyterian, Columbia
University Medical Center, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, New York (S.M.L.); Monroe Carell Jr. Children’s Hospital, Vanderbilt University
School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Nashville, TN (A.K.-M.); Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University
of Cincinnati College of Medicine, Department of Pediatrics, The Heart Institute, OH (E.C.M.); UCSF Benioff Children’s Hospital, University of CaliforniaSan Francisco School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology (A.J.M.-G., N.H.S.); Children’s National Medical Center, Division of
Cardiology, George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Department of Pediatrics, Washington, DC (M.T.D.); Heart Institute
Children’s Hospital Colorado, University of Colorado School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Aurora (L.W.H.); Lucile Packard
Children’s Hospital, Stanford School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Palo, Alto, CA (E.S.S.T., N.H.S., D.B.M.); Advocate
Children’s Hospital, Oak Lawn, IL (B.F.C.); Texas Children’s Hospital, Baylor College of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Houston
(S.A.M.); Children’s Hospital Los Angeles, University of Southern California Keck School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology
(J.D.P.); University of Michigan Congenital Heart Center, C.S. Mott Children’s Hospital, University of Michigan Medical School, Department of Pediatrics,
Division of Cardiology, Ann Arbor (M.E.v.d.V.); Nationwide Children’s Hospital, Ohio State University College of Medicine, Department of Pediatrics,
Division of Cardiology, Columbus (J.P.K.); Children’s Medical Center, University of Texas Southwestern Medical School, Department of Pediatrics, Division
of Cardiology, Dallas (C.M.I.); Seattle Children’s Hospital, University of Washington School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology,
Seattle (M.M.V.); Children’s Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Atlanta, GA
(C.S.); Mattel Children’s Hospital, University of California-Los Angeles David Geffen School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology
(G.M.S.); Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Department of Pediatrics, Division
of Cardiology, IL (N.L.G.); and Hassenfeld Children’s Hospital, New York University School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology
New York (C.K.P.). B.F.C. is currently affiliated with Heart Institute, Children’s Hospital Colorado, Colorado School of Medicine, Aurora, CO.
Guest Editor for this article was James S. Tweddell, MD.
Correspondence to Lindsay R. Freud, MD, Boston Children’s Hospital, Department of Cardiology, 300 Longwood Ave, Boston, MA 02115. E-mail
[email protected]
© 2015 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839
481
482 Circulation August 11, 2015
P=0.04). Nonsurvivors were more likely to have pulmonary regurgitation at any gestational age (61% versus 34%;
P<0.001), and lower gestational age and weight at birth (35 versus 37 weeks; 2.5 versus 3.0 kg; both P<0.001).
Conclusion―In this large, contemporary series of fetuses with Ebstein anomaly and tricuspid valve dysplasia, perinatal
mortality remained high. Fetuses with pulmonary regurgitation, indicating circular shunt physiology, are a high-risk
cohort and may benefit from more innovative therapeutic approaches to improve survival. (Circulation. 2015;132:481489. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839.)
Key Words: Ebstein anomaly ◼ echocardiography ◼ heart defects, congenital ◼ mortality
◼ tricuspid valve insufficiency
E
bstein anomaly and tricuspid valve dysplasia (EA/TVD)
are rare congenital tricuspid valve malformations1,2
characterized by apical displacement of the valve or leaflet
deformation, respectively.3 In severe cases of dysplasia, the tricuspid valve orifice may become unguarded.4,5 Although there
is a broad morphologic spectrum, these malformations lead to
the same hemodynamic burden, namely, tricuspid regurgitation (TR) and its pathophysiological sequelae. Although older
children and adults with EA/TVD may be asymptomatic for
years, the diagnosis of EA/TVD in the perinatal period carries
a poor prognosis. In the fetus, severe TR may lead to cardiomegaly, hydrops, and arrhythmia, with demise rates as high
as 48%.6 Among prenatally diagnosed patients who survive
to live birth, hemodynamic instability, cyanosis, and respiratory compromise are common. Although neonatal mortality
approached 80 to 85% in early series,7,8 various single-center
series have reported reduced mortality in the past 2 decades,
ranging from 17% to 56%.9–12
Clinical Perspective on p 489
Fetal risk factors for perinatal mortality have been identified, including lack of antegrade flow across the pulmonary valve and retrograde duct flow9–12 and fetal distress.12
However, studies were limited by small sample sizes, with
Yu et al12 reporting the largest series to date with 46 prenatally diagnosed patients. The prognostic value of indices of
cardiomegaly, such as the cardiothoracic area (CTA) ratio and
the right atrial area index, has been mixed.9–13 Importantly,
hemodynamic factors with potentially important influences
on perinatal mortality, such as right ventricular pressure and
the presence of pulmonary regurgitation (PR), have not been
investigated.
Since our understanding of fetuses diagnosed with EA/
TVD is derived from single-center experiences, often spanning long periods of time to capture sufficient patients for
analysis, we embarked on a multicenter study across North
America to investigate a large cohort of fetuses in the contemporary era of medical and surgical management. In the present
study, we aim to report the current perinatal outcomes of EA/
TVD and to investigate clinical and fetal echocardiographic
predictors of perinatal mortality.
Methods
Study Design and Patient Selection
We performed a multicenter, retrospective cohort study among fetuses
diagnosed in the recent era, January 2005 to September 2011. Thirty
fetal echocardiography laboratories in the United States and Canada
were contacted; 23 agreed to participate. Each center obtained institutional review board approval with a waiver of informed consent.
De-identified clinical and echocardiographic data, from the time of
diagnosis to neonatal hospital discharge (if applicable), were sent to
the lead site and core laboratory at Boston Children’s Hospital for
review and analysis. If multiple fetal echocardiograms were performed, the first and last complete studies in gestation were reviewed.
We included singleton fetuses with EA/TVD. We excluded
fetuses with complex associated cardiac anomalies, such as congenitally corrected transposition of the great arteries or left heart
obstruction, those with hypertrophied and hypoplastic right ventricles
consistent with pulmonary atresia with intact ventricular septum, and
those with TR with an otherwise normal-appearing tricuspid valve
(TV), as may occur with cardiomyopathy or premature closure of the
ductus arteriosus.
Primary Outcome
The primary outcome was perinatal mortality, defined as fetal demise
or neonatal death before hospital discharge. A secondary outcome was
fetal demise only. Additional outcomes limited to descriptive analyses included lost to follow-up and elective termination of pregnancy.
Patients were categorized as lost to follow-up when the mother did not
return to the diagnosing center for additional prenatal care or delivery,
and there was no documentation of fetal demise or termination.
Clinical Variables
Prenatal clinical variables included maternal age at diagnosis; maternal medical history, including medications and substance use; family
history of congenital heart disease; gestational age (GA) at diagnosis
(determined from the time of the first complete fetal echocardiogram
at the referring center); results of amniocentesis, obstetric ultrasound,
and magnetic resonance imaging (MRI), if performed; diagnosis of
arrhythmia; and administration of medications for fetal indication,
such as digoxin for arrhythmia or steroids for prematurity. Peripartum
data consisted of whether delivery was performed for fetal distress
and the mode of delivery. Postnatal variables included GA and weight
at birth, Apgar scores, and the diagnosis of a genetic abnormality or
syndrome.
Fetal Echocardiograms
The fetal echocardiograms were reviewed independently at the lead
site by readers blinded to clinical outcome. Both the first and last complete studies in gestation were reviewed, if applicable. To assess for
cardiomegaly, the CTA ratio was calculated from measurement in the
transverse plane. Two-dimensional measurements were obtained at
the hinge points of the atrioventricular valves in diastole and of the
semilunar valves in systole. These measurements were converted to
gestational age–adjusted z-scores based on internally collected Boston
Children’s Hospital data. TR was assessed qualitatively as none, mild
(narrow jet of regurgitation), or ≥moderate (broad jet) and quantitatively by calculating the vena contracta width in the lateral dimension.
The maximum TR jet velocity in systole was measured if an adequate
Doppler pattern was present. The TV inflow pattern was documented
as normal if biphasic and abnormal if partially fused or monophasic.
The presence or absence of PR was noted. Right ventricular (RV)
Freud et al Perinatal Mortality in Fetuses With EA/TVD 483
and left ventricular (LV) systolic function were assessed qualitatively
and categorized as normal or depressed. The presence of a pericardial or pleural effusion, ascites, and subcutaneous/scalp edema were
noted; fetal hydrops was defined as fluid accumulation in ≥2 of these
compartments.
Table 1. Maternal and Fetal Characteristics (n=243)
Statistical Analysis
Fetal characteristics
Descriptive data are reported as frequency (%), mean±standard deviation, or median (minimum, maximum) where appropriate. Data on
patients LFTU and pregnancy terminations are presented but were
not compared with the other groups owing to the small numbers. As
mentioned previously, such cases were also not included in analyses
of associations with mortality.
Univariable analysis of factors associated with perinatal mortality
was performed using the independent samples t test or the Wilcoxon
rank sum test for continuous variables and χ2 analysis or Fisher exact
test for categorical variables where appropriate. Variables with a
2-sided P value of <0.05 were considered for inclusion in forwardstepwise multivariable logistic regression models. For continuous
variables, such as CTA ratio, TV annulus diameter z-score, and TR jet
velocity, receiver operator characteristic analyses were performed to
identify thresholds that optimized the sensitivity and specificity of their
association with survival. However, for a variety of reasons, including
normal distribution of the values, lack of clear threshold effects with
relatively modest explanatory power, and clinically inconvenient cutoff values, only the continuous forms of these variables were included
in the multivariable models. Based on preliminary analyses treating
the center as a fixed effect in the models, we decided not to perform
mixed modeling methods to adjust for potential center-level effects.
Odds ratios (OR) are presented with 95% confidence intervals (CIs).
We first investigated variables associated with perinatal mortality
at the time of diagnosis. Because the GA at diagnosis ranged considerably and the disease is often progressive, we sought to determine
whether there was a natural GA threshold for differences in perinatal
outcome. Receiver operator characteristic analysis was performed,
with GA at diagnosis grouped into 2-week bins and plotted against
outcome. This analysis demonstrated significantly worse outcomes
among fetuses diagnosed at <32 weeks. Therefore, subanalyses were
performed for perinatal mortality, and fetal demise, as well, in this
higher-risk GA cohort. Finally, we analyzed the subset of patients
who had late-gestation echocardiograms performed, defined as >30
weeks, to determine whether there were unique late-gestation variables related to third trimester fetal demise or neonatal death. If both
the first and last fetal echocardiograms in gestation occurred after 30
weeks, the later study was used.
Results
Of 307 patients sent to the lead site, 261 were eligible for
inclusion and 243 had at least 1 complete fetal echocardiogram available for review. The median number of patients from
each center was 9 (1–23). Table 1 demonstrates the maternal
and fetal characteristics of the population. Only 1 mother was
known to be taking lithium at the time of diagnosis.
The overall perinatal outcome for the 243 fetuses is
depicted in Figure 1. There were 15 known pregnancy terminations, all but 1 of which occurred at less than 24 weeks GA
(median, 21 weeks GA [14–31]). There were 41 fetal demises,
and the median GA at demise was 30 weeks (22–37). Among
live-born patients, information regarding 2 patients was insufficient to determine survival to neonatal hospital discharge;
thus, further analysis refers to the cohort of 241 fetuses.
Excluding pregnancies categorized as LFTU or termination, perinatal mortality was 45% (97/215). When all eligible
fetuses were analyzed, regardless of the availability of a complete echocardiogram (n=261), the proportion of patients in
each perinatal outcome group was unchanged.
Maternal characteristics
Maternal age at diagnosis, y
Family history of congenital heart disease (n=227)*
Gestational age at diagnosis, wk
29.9±6.4
23 (10)
27.0±5.9
Amniocentesis performed (n=176)*
55 (31)
Abnormal†
11 (20)
Trisomy 21
Other
Obstetric ultrasound performed (n=186)*
8 (15)
3 (5)
176 (95)
Abnormal/extracardiac anomaly
50 (28)
Fetal MRI performed (n=196)*
18 (9)
Abnormal fetal lung volumes
10 (56)
Arrhythmia
15 (6)
Treatment for arrhythmia or ventricular dysfunction
18 (7)
Administration of steroids for lung maturity
44 (18)
Values are presented as mean±standard deviation or frequency (%).
*Numbers in parentheses indicate the number of fetuses for which the
variable in question (affirmative or negative) was reported.
†Abnormal among studies performed.
Table 2 demonstrates the characteristics of the various
perinatal outcome groups at the time of diagnosis. The lost to
follow-up and termination groups were diagnosed at an earlier GA. Aside from earlier diagnosis, however, cardiovascular
and other parameters in these fetuses did not appear to differ
markedly from fetuses that survived or experienced a perinatal death. Perinatal outcome according to GA at diagnosis is
depicted in Figure 2. Perinatal mortality was higher among
fetuses diagnosed at <32 weeks GA in comparison with those
diagnosed later. Among fetuses diagnosed at <32 weeks, mortality was 54% and without a significant survival difference
according to GA at diagnosis.
Clinical and fetal echocardiographic factors associated
with perinatal mortality at the time of diagnosis are summarized in Table 3. In the entire cohort, significant associations
by multivariable analysis included GA at diagnosis <32 weeks,
larger TV annulus diameter z-score, the presence of PR, and
a pericardial effusion. Multivariable analysis limited to the
cohort of fetuses diagnosed at <32 weeks revealed nearly the
same associations with perinatal mortality: TV annulus diameter z-score (nonsurvivors 6.9±3.1 versus survivors 4.0±2.5;
P<0.001; OR, 1.4; 95% CI, 1.2–1.6) and the presence of PR
(44% versus 14%; P=0.04; OR, 3.4; 95% CI, 1.0–11.2). The
relationship among CTA ratio, TV annulus diameter z-score,
and perinatal mortality in this cohort, with or without PR,
is demonstrated in Figure 3. Fetuses with larger CTA ratios
and TV annulus diameter z-scores and PR fared worse. With
regard to fetal demise only, the same variables as the cohort
diagnosed <32 weeks GA were found to be significant by
multivariable analysis: TV annulus diameter z-score (7.7±3.0
versus 4.9±2.9; P<0.001; OR, 1.3; 95% CI, 1.2–1.5) and PR
(54% versus 22%; P=0.008; OR, 3.0; 95% CI, 1.3–6.9).
Three-quarters of the cohort (n=165) had a late-gestation fetal echocardiogram performed. Among these patients,
Figure 1. Flow diagram depicting perinatal
outcomes for the population of eligible fetuses
with at least 1 complete fetal echocardiogram
for review. *Data were insufficient to determine
survival to neonatal hospital discharge for 2
patients. EA/TVD indicates Ebstein anomaly/
tricuspid valve dysplasia; and LTFU, lost to
follow-up.
there were 4 lost to follow-up and 1 termination; therefore,
160 patients were included in the analysis. The late-gestation factors associated with perinatal mortality are presented
in Table 4. Fetuses who had PR at any point (at the time of
diagnosis or at the time of the last fetal echocardiogram) were
nearly twice as likely to experience fetal demise or neonatal
death (61% versus 34%; P<0.001).
Among live-born patients (n=174), the mean GA and
weight at birth of nonsurvivors and survivors were 35.4±0.4
weeks versus 37.5±0.2 weeks and 2.5±0.1 kg versus 3.0±0.1
kg (both P<0.001), respectively. Figure 4 demonstrates the
relationship among GA at diagnosis, GA at birth, and birth
weight. Of 120 patients with further perinatal information for
analysis, nonsurvivors were more likely to be induced for fetal
distress (53% versus 28%; P=0.01) and to deliver by cesarean delivery (66% versus 48%; P=0.04). In the delivery room,
Apgar scores also differed between nonsurvivors and survivors: 1-minute 3 versus 8 and 5-minute 6 versus 8, respectively (both P<0.001).
After birth, the families of 7 patients elected for comfort
care only. An additional 11 patients died within 24 hours of
life; 4 deaths occurred in the delivery room. Of the remaining
cohort (n=154; 2 patients with insufficient data), 71 patients
(46%) had a neonatal procedure: cardiac surgery (n=53), interventional catheterization (n=12), or both (n=6). There was no
significant mortality difference between patients who underwent a neonatal procedure versus those who did not (30%
versus 20%; P=0.19), nor between patients who underwent
cardiac surgery versus those who did not (32% versus 20%;
P=0.09). Of the 38 patients who died beyond 24 hours of
life, the median age at the time of death was 16 days (1–180).
There were 9 patients who survived >30 days but died before
hospital discharge. Nineteen patients (11%) were confirmed
to have a genetic abnormality or syndrome before death or
hospital discharge. The most common abnormalities detected
were Trisomy 21 (n=11), CHARGE syndrome (n=2), and
chromosome 1p36 deletion (n=2). Despite 2 patients receiving comfort care only, there was no significant relationship
between the presence of a genetic abnormality or syndrome
and mortality (P=0.69). Finally, there was no substantial difference in mortality by center, with both high-volume and
low-volume centers performing similarly.
Table 2. Characteristics of the Perinatal Outcome Groups at the Time of Prenatal
Diagnosis (n=241)
LTFU
(n=11)
Termination
(n=15)
Fetal Demise or
Neonatal Death (n=97)
Neonatal Survival
(n=118)
29.9±6.0
32.6±5.5
29.6±6.3
29.9±6.6
GA at diagnosis, wk
24.5±5.3
20.4±4.1
25.9±5.0
29.1±5.8
CTA ratio
0.40±0.12
0.38±0.12
0.47±0.12
0.40±0.11
4.7±3.3
6.0±3.1
6.8±3.0
4.3±2.7
9 (82)
13 (87)
86 (89)
84 (71)
2.8±0.7
TV annulus diameter z-score
≥ Moderate TR
2.4±0.6
2.0±0.7
2.3±0.6
No antegrade PV flow
TR jet velocity,* m/s (n=174)
5 (45)
9 (60)
65 (67)
46 (39)
Pulmonary regurgitation
4 (36)
3 (20)
44 (45)
24 (20)
Depressed RV function
3 (27)
5 (33)
37 (38)
31 (26)
Depressed LV function
3 (27)
1 (7)
22 (23)
11 (9)
Pericardial effusion
3 (27)
2 (13)
33 (34)
17 (14)
Hydrops
0 (0)
1 (7)
10 (10)
4 (4)
Values are presented as mean±standard deviation or frequency (%). CTA indicates cardiothoracic area; GA,
gestational age; LTFU, lost to follow-up; LV, left ventricle; PV, pulmonary valve; RV, right ventricle; TR, tricuspid
regurgitation; and TV, tricuspid valve.
*Data not available for all patients.
Figure 2. Perinatal outcome by gestational age at diagnosis. LTFU indicates lost to follow-up.
Discussion
In this contemporary, multicenter cohort of fetuses with EA/
TVD, the perinatal mortality was 45%, substantially higher
than other forms of congenital heart disease in the current
era.14,15 However, in comparison with previous single-center
series of EA/TVD over the past several decades, a greater proportion of fetuses survived to birth. This may be attributable to
a combination of factors, including a lower rate of pregnancy
termination and progress in prenatal diagnosis resulting in
greater likelihood of identifying less severely affected fetuses.
Importantly, neonatal mortality, at approximately one-third of
live-born patients, was relatively unchanged in comparison
with previous reports.6,9–11
Predictors of Mortality
While previous smaller studies focused on the lack of antegrade
flow across the pulmonary valve or retrograde duct flow as the
most important markers of mortality risk,9–12 we found that the
presence of PR at the time of diagnosis was a more powerful
hemodynamic indicator of risk by multivariable analysis. We
believe that this finding is critical to understanding the pathophysiological aberrations that occur in the fetus with EA/TVD.
In the context of severe TR, lack of antegrade flow across the
pulmonary valve leads to retrograde duct flow, which increases
afterload on the RV. Meanwhile, the chronic volume overload from TR leads to RV dilatation, which may accentuate
underlying myocardial abnormalities. Because TR favors the
high-capacitance systemic venous circuit, inadequate filling
ensues, and, as a result of diminished preload, reduced contractile reserve, and increased afterload, the RV fails to generate
adequate pressure. Lack of antegrade pulmonary valve flow,
retrograde duct flow, and low RV pressure, all of which were
found to be significantly associated with adverse outcome in
our univariable analysis, appear to be necessary precursors to
the development of PR. In this manner, PR serves as the final
insult that completes the circular shunt, whereby an ineffective shunt bypasses both the systemic and pulmonary capillary
beds, produces systemic steal, and contributes to further volume
overloading of the RV. As a result of septal displacement and
adverse ventriculo-ventricular interactions, there may be subsequent ineffective volume loading and dysfunction of the LV,16
leading to reduced systemic cardiac output, diminished endorgan perfusion, acidosis, and ultimately, demise in the fetus.
The other risk factors for perinatal mortality at the time
of diagnosis by multivariable analysis were GA <32 weeks,
larger TV annulus diameter z-score, and a pericardial effusion. More severe disease was likely detected by obstetric
ultrasound earlier in pregnancy as a result of cardiomegaly
or a fluid collection. In addition, perhaps the longer a fetus
is exposed to the progressive pathophysiological aberrations
of EA/TVD in utero, the more likely the patient is to experience its adverse sequelae. The relationship between mortality
and TV annulus diameter z-score, insofar as a larger dimension was associated with a worse prognosis, underscores the
importance of not only a stretched annulus from severe TR
but also that of right-sided dilation and cardiomegaly that
result from its hemodynamic burden. Right-sided dilation may
cause ineffective LV loading and inadequate systemic cardiac
output from direct compression, as mentioned previously, as
well as by distortion of atrial septal anatomy diminishing right
to left flow at the atrial level. Meanwhile, cardiomegaly may
restrict pulmonary growth and lead to deleterious cardiorespiratory interactions, particularly in the postnatal setting. In
this population of fetuses with structural heart disease, a pericardial effusion, regardless of size,17 was likely a harbinger
of hydrops, which is well known to be associated with high
perinatal mortality.18–20
The size of the TV annulus likely indicates a similar set
of conditions as previously described by Celermajer et al.21
However, the right atrial area index was initially developed
in neonates, and its ability to predict mortality among fetuses
has yielded inconsistent results.9,10,12,13 We suspect that this
variability may relate to the difficulty of performing the contour tracing in fetuses. An advantage of using the linear TV
annulus diameter instead is that it is a commonly measured
index on routine fetal echocardiography, which may augment
its feasibility and reproducibility.
Among fetuses with late-gestation echocardiograms,
similar findings were identified with regard to the relationship between the underlying pathophysiology and perinatal
mortality. In particular, low TR jet velocity (indicative of
low RV pressure) suggests a failing RV, which augments the
development of PR; and a larger CTA ratio, like TV annulus
size, is a marker of cardiac chamber enlargement. In the second model without TR jet velocity (owing to the number of
patients with missing data), both TV annulus size and CTA
Table 3. Clinical and Echocardiographic Factors at the Time of Prenatal Diagnosis Associated With
Perinatal Mortality (n=215)
Nonsurvivors
(n=97)
Survivors
(n=118)
Unadjusted UVA
OR (95% CI)
29.6±6.3
29.9±6.6
0.99 (0.95–1.04)
0.79
GA at diagnosis, wk
25.9±5.0
29.1±5.8
0.90 (0.85–0.95)
<0.001
GA at diagnosis <24 wk
39 (40)
26 (22)
2.4 (1.3–4.3)
5.6 (2.6–11.8)
Unadjusted UVA
P Value
87 (90)
73 (62)
CTA ratio†
0.47±0.12
0.40±0.11
≥ Moderate TR
86 (89)
84 (71)
3.1 (1.5–6.5)
0.003
6.8±3.0
4.3±2.7
1.4 (1.2–1.5)
<0.001
TR vena contracta diameter, cm
0.5±0.2
0.4±0.2
4.5 (1.2–17.8)
0.03
TR jet velocity,† m/s (n=152)
2.3±0.6
2.9±0.7
0.25 (0.14–0.45)
<0.001
<0.001
8.6 (3.5–21.0)
<0.001
1.3 (1.2–1.5)
<0.001
2.9 (1.4–6.2)
<0.001
2.5 (1.1–6.0)
0.04
<0.001
Abnormal TV inflow pattern† (n=171)
28 (36%)
31 (33%)
1.2 (0.6–2.3)
0.60
PV annulus z-score
–1.9±1.7
–1.6±1.4
0.9 (0.8–1.1)
0.25
No antegrade PV flow
65 (67)
46 (39)
3.6 (2.0–6.4)
<0.001
Retrograde duct flow
78 (80)
62 (53)
4.7 (2.4–9.1)
<0.001
44 (45)
24 (20)
3.4 (1.9–6.3)
<0.001
37 (38)
31 (27)
1.8 (1.0–3.2)
0.05
22 (23)
11 (9)
2.9 (1.3–6.2)
0.009
32 (33)
16 (14)
3.1 (1.6–6.2)
0.001
Hydrops
10 (10)
4 (4)
3.3 (1.0–10.8)
0.05
4 (4)
9 (8)
0.5 (0.2–1.7)
0.52
Arrhythmia
MVA
P value
0.004
GA at diagnosis <32 wk
1.6‡ (1.2–2.0)
MVA* OR
(95% CI)
Values are presented as mean±standard deviation or frequency (%). CI indicates confidence interval; CTA, cardiothoracic area; GA,
gestational age; LV, left ventricle; MVA, multivariable analysis; OR, odds ratio; PV, pulmonary valve; RV, right ventricle; TR, tricuspid
regurgitation; TV, tricuspid valve; and UVA, univariable analysis.
*MVA models were developed with and without TR jet velocity owing to the relatively large number of patients with missing data. In the
model with TR jet velocity, this potential covariate was not retained; therefore, only the model without TR jet velocity is presented.
†Data not available for all patients.
‡ORs are for every 0.1 difference in the CTA ratio (ie, 0.4 vs 0.5).
ratio, and depressed LV function, as well, were significantly
associated with perinatal mortality. The relationship between
depressed LV function in late gestation to mortality not only
builds on previous investigations of LV function in smaller
cohorts of fetuses with EA/TVD,22,23 but also underscores the
significance of adverse ventriculo-ventricular interactions and
Figure 3. Scatterplot of tricuspid valve (TV) annulus diameter z-score and cardiothoracic area (CTA) ratio for patients diagnosed <32
weeks gestational age. PR indicates pulmonary regurgitation.
Table 4. Late Gestation (>30 Weeks) Fetal Echocardiographic Findings Associated With Perinatal Mortality (n=160)
Nonsurvivors Survivors
(n=54)
(n=106)
Unadjusted UVA
OR (95% CI)
GA at last fetal echocardiogram,
wk
33.4±2.6
34.6±2.4
0.80 (0.69–0.93)
CTA ratio† (n=152)
Unadjusted UVA MVA Model 1 OR MVA Model 1 MVA Model 2* MVA Model 2
P Value
(95% CI)
P value
OR (95% CI)
P value
0.003
0.53±0.1
0.45±0.1
1.9‡ (1.4–2.6)
<0.001
≥ Moderate TR† (n=160)
49 (91)
79 (75)
3.2 (1.2–9.0)
0.02
6.5±2.9
4.9±3.0
1.2 (1.1–1.3)
0.002
TR jet velocity,† m/s (n=110)
2.3±0.7
3.0±0.7
0.23 (0.12–0.47)
No antegrade PV flow† (n=159)
39 (74)
49 (46)
3.2 (1.5–6.5)
<0.001
Retrograde duct flow† (n=157)
47 (89)
62 (60)
5.3 (2.1–13.5)
24 (44)
27 (26)
2.4 (1.2–4.7)
33 (61)
36 (34)
3.1 (1.6–6.0)
0.001
21 (39)
15 (14)
3.9 (1.8–8.4)
<0.001
24 (44)
26 (25)
2.5 (1.2–4.9)
0.01
Hydrops
12 (22)
7 (7)
4.0 (1.5–11.0)
0.006
0.002
1.7‡ (1.1–2.6)
0.28 (0.13–0.55)
0.01
1.5‡ (1.1–2.1)
0.05
<0.001
3.6 (1.3–10.2)
0.017
3.6 (1.5–8.5)
0.003
<0.001
0.016
Values are presented as mean±standard deviation or frequency (%). CI indicates confidence interval; CTA, cardiothoracic area; GA, gestational age; LV, left ventricle;
MVA, multivariable analysis; OR, odds ratio; PV, pulmonary valve; RV, right ventricle; TR, tricuspid regurgitation; TV, tricuspid valve; and UVA, univariable analysis.
*MVA model 1 was developed with TR jet velocity and MVA model 2 was developed without TR jet velocity, owing to the relatively large number of patients with
missing data.
†Data not available for all patients.
‡ORs are for every 0.1 difference in the CTA ratio (ie, 0.4 vs 0.5).
decreased systemic cardiac output that may occur with disease
progression.
Although it may be more clinically useful to propose multivariable models with dichotomization of continuous variables,
the data, as depicted in Figure 3, did not support the robustness of this approach in this complex patient population with
progressive disease. The continuous variables were kept intact
to provide the best statistical resolution, but they also highlight
the importance of understanding the pathophysiology that
defines the highest-risk population of fetuses. There are several
explanations as to why slightly different factors emerged in the
late-gestation analysis. First, it was a smaller cohort of patients
who, by virtue of surviving to the third trimester, exhibited a
survival bias in comparison with the entire cohort at the time
of diagnosis. Although the cohort was smaller, findings such as
depressed LV function were more prevalent owing to the progressive nature of EA/TVD in utero. Finally, the development
of specific features, that is, a pericardial effusion or hydrops,
along with fetal distress and maternal illness in the third trimester, may have prompted earlier delivery, with a subset of
those patients surviving to neonatal discharge.
Prenatal Evaluation and Monitoring
The identification of fetuses at high risk for perinatal mortality serves several important purposes. From a diagnostic
standpoint, prenatal evaluation of such fetuses should be
comprehensive. Surprisingly, less than one-third of patients
in the current study had an amniocentesis performed. Among
those, 20% of the results were abnormal. A similar proportion of patients were found to have at least 1 abnormality
on obstetric ultrasound. Although the presence of a genetic
abnormality or syndrome was not associated with perinatal
mortality in our series, such a diagnosis, with or without
extracardiac anomalies, has been shown to increase morbidity
Figure 4. Neonatal outcome by gestational age
at diagnosis, gestational age at birth, and birth
weight (Wt).
or mortality in other forms of congenital heart disease.24–26
The availability of this information may be critical to help
families make informed decisions. In addition, the role of
MRI to quantify fetal lung volumes in this population has not
been studied, and, given the high proportion of patients with
abnormal findings in the current study, it may be worthy of
further investigation.
Serial monitoring should occur frequently in high-risk
fetuses, especially in the third trimester. As opposed to other
forms of congenital heart disease in which fetuses have relatively stable physiology in utero, fetuses with EA/TVD may
rapidly decompensate. Therefore, a low threshold for performing nonstress testing or a biophysical profile is likely
warranted.27 An abnormal test, however, must be interpreted
cautiously in the context of GA and the relative risks associated with premature delivery, which both the current study
and others22,23 suggest is associated with worse neonatal outcome. Unfortunately, the optimal timing of delivery cannot be
definitively addressed by the current data, and a prospective
study with a standardized approach among multiple centers
may help guide clinical practice.
them into routine practice and ultimately to include them in
prospective research protocols.
Categorization of TV morphology as EA or TVD was
difficult in a large proportion of fetuses for a variety of reasons, including relatively modest apical displacement of
the septal leaflet and poor image resolution. The correlation
between echocardiographic and pathological findings for distinguishing these TV malformations has been demonstrated
to be imperfect,7 and given the shared hemodynamic burden
of TR, the distinction was not pursued in our analyses. The
high proportion of patients with genetic abnormalities or syndromes and abnormal obstetric ultrasound findings may relate
to ascertainment bias, because all patients were prenatally
diagnosed. Perinatal management, including the indication
for, timing, and mode of delivery, varied among institutions,
which made it difficult to draw definitive conclusions regarding the influence of these potentially modifiable variables on
mortality. Finally, based on preliminary analyses suggesting
that center-level confounding was not important in the multivariable models, mixed modeling methods were not used to
adjust for potential center-level effects.
Future Directions
Conclusions
We have demonstrated that fetuses with PR, suggestive of a
circular shunt, are at increased risk for mortality. An important question that arises is whether we can use our understanding of the natural history and pathophysiology of EA/TVD
to improve outcomes. In particular, could better identification of high-risk patients prenatally help stratify management
postnatally? The ductus arteriosus plays a critical role in the
development and maintenance of the circular shunt, and early
ductal closure has been associated with improved survival in
neonates.28 However, if a fetus manifests low RV pressure
with PR, then medical management or ductal closure alone
may not be viable strategies. More innovative coordination of
care, from the delivery room to the operating room, may need
to be explored. While further analysis of neonatal risk factors
and postnatal management strategies among this cohort is ongoing, the current study identifies a high-risk fetal subgroup
that deserves a more thoughtful and comprehensive approach,
beginning from the time of prenatal diagnosis.
Limitations
This study has several important limitations. Since it was performed retrospectively, there was no standardized protocol for
fetal echocardiograms. The frequency of prenatal follow-up
and the timing of the last complete echocardiogram in gestation varied considerably, which likely impacted the analysis
of the late-gestation predictors of mortality in particular. The
absence of a protocol also meant that some studies lacked
important Doppler data, such as TR jet velocity and aortic
valve indices, which can be used to quantify LV myocardial
performance and output. Although an additional model was
created to account for the missing TR jet velocity data, there
were too few patients with aortic valve indices for analysis.
Therefore, the relationship between decreased LV myocardial
performance or output and mortality could not be adequately
investigated in this series. Recognition of the potential importance of these factors may help guide clinicians to incorporate
Despite major advances in prenatal care and the diagnosis and
management of congenital heart disease over the past several
decades, perinatal mortality in fetuses with EA/TVD remains
alarmingly high. Patients at highest risk are those with PR,
suggestive of circular shunt physiology, as well as earlier GA
at diagnosis, larger TV annulus size, and a pericardial effusion. This high-risk cohort may be targeted for novel prenatal
therapies or a more unified perinatal approach, including timing of delivery and postnatal interventional strategy. Given the
rarity and severity of EA/TVD diagnosed in fetal life, multicenter collaboration will remain essential for helping improve
the care of these complex patients.
Sources of Funding
Dr Freud is supported by the National Institutes of Health
(T32-HL007572) and the Kenrose Kitchen Foundation. This research
was also supported by the Ossenbeck family of New York.
Disclosures
None.
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Clinical Perspective
Ebstein anomaly and tricuspid valve dysplasia are rare congenital tricuspid valve malformations associated with high perinatal mortality. Previous literature has consisted of single-center series, often spanning several decades. We report a series
of 243 fetuses with Ebstein anomaly or tricuspid valve dysplasia from 23 centers across North America in the recent era.
Unfortunately, perinatal mortality remained high at 45%, with one-third of patients not surviving to neonatal hospital discharge. Independent risk factors for mortality included gestational age at diagnosis of <32 weeks, larger tricuspid valve
annulus z-score, the presence of pulmonary regurgitation, and a pericardial effusion. The presence of pulmonary regurgitation, in particular, signifies circular shunt physiology, which often culminated in mortality. An understanding of this unique
physiology in utero may help clinicians better counsel expectant parents, develop and pursue novel treatment and perinatal
management strategies, and ultimately improve mortality for fetuses with this rare and complex disease.
Outcomes and Predictors of Perinatal Mortality in Fetuses With Ebstein Anomaly or
Tricuspid Valve Dysplasia in the Current Era: A Multicenter Study
Lindsay R. Freud, Maria C. Escobar-Diaz, Brian T. Kalish, Rukmini Komarlu, Michael D.
Puchalski, Edgar T. Jaeggi, Anita L. Szwast, Grace Freire, Stéphanie M. Levasseur, Ann
Kavanaugh-McHugh, Erik C. Michelfelder, Anita J. Moon-Grady, Mary T. Donofrio, Lisa W.
Howley, Elif Seda Selamet Tierney, Bettina F. Cuneo, Shaine A. Morris, Jay D. Pruetz, Mary E.
van der Velde, John P. Kovalchin, Catherine M. Ikemba, Margaret M. Vernon, Cyrus Samai,
Gary M. Satou, Nina L. Gotteiner, Colin K. Phoon, Norman H. Silverman, Doff B. McElhinney
and Wayne Tworetzky
Circulation. 2015;132:481-489; originally published online June 9, 2015;
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
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Freud y cols
Resultados y predictores de mortalidad perinatal en fetos
Cardiopatía congénita
1
Resultados y predictores de mortalidad perinatal en
fetos con anomalía de Ebstein o displasia de la válvula
tricúspide en la era actual
Estudio multicéntrico
Lindsay R. Freud, MD; Maria C. Escobar-Diaz, MD; Brian T. Kalish, MD;
Rukmini Komarlu, MD; Michael D. Puchalski, MD; Edgar T. Jaeggi, MD;
Anita L. Szwast, MD; Grace Freire, MD; Stéphanie M. Levasseur, MD;
Ann Kavanaugh-McHugh, MD; Erik C. Michelfelder, MD; Anita J. Moon-Grady, MD;
Mary T. Donofrio, MD; Lisa W. Howley, MD; Elif Seda Selamet Tierney, MD;
Bettina F. Cuneo, MD; Shaine A. Morris, MD, MPH; Jay D. Pruetz, MD;
Mary E. van der Velde, MD; John P. Kovalchin, MD; Catherine M. Ikemba, MD;
Margaret M. Vernon, MD; Cyrus Samai, MD; Gary M. Satou, MD; Nina L. Gotteiner, MD;
Colin K. Phoon, MD; Norman H. Silverman, MD; Doff B. McElhinney, MD; Wayne Tworetzky, MD
Antecedentes—La anomalía de Ebstein y la displasia de la válvula tricúspide son malformaciones congénitas raras de la
válvula tricúspide asociadas con elevada mortalidad perinatal. La literatura incluye pequeñas series de casos de centros
individuales a lo largo de varias décadas. Realizamos un estudio multicéntrico para determinar los resultados y los factores
asociados con mortalidad después del diagnóstico fetal en la era actual.
Métodos y criterios de valoración—Se incluyeron fetos con diagnóstico de anomalía de Ebstein y displasia de la válvula tricúspide entre 2005 y 2011 de 23 centros. El criterio principal de valoración fue mortalidad perinatal, definida como muerte
fetal o muerte antes del alta neonatal. De 243 fetos con diagnóstico a una edad gestacional media de 27 ± 6 semanas, hubo
11 perdidos para el seguimiento (5%), 15 interrupciones del embarazo (6%) y 41 muertes fetales (17%). En la cohorte
de 176 pacientes nacidos vivos, 56 (32%) fallecieron antes del alta, lo que arroja una mortalidad perinatal del 45%. Los
Recibido el 10 de febrero de 2015; aceptado el 5 de junio de 2015.
Del Boston Children’s Hospital, Departamento de Cardiología, Harvard Medical School, Departamento de Pediatría, MA (L.R.F., M.C.E.-D., R.K.,
W.T.); Boston Children’s Hospital, Departamento de Medicina, Harvard Medical School, Departamento de Pediatría, MA (B.T.K.); Primary Children’s
Hospital, University of Utah School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Salt Lake City (M.D.P.); Hospital for Sick Children,
University of Toronto Faculty of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, ON, Canadá (E.T.J.); Children’s Hospital of Philadelphia,
Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, PA (A.L.S.); All Children’s Hospital,
Johns Hopkins Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, St. Petersburg, FL (G.F.); Morgan Stanley Children’s Hospital of New YorkPresbyterian, Columbia University Medical Center, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, New York (S.M.L.); Monroe Carell Jr. Children’s
Hospital, Vanderbilt University School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Nashville, TN (A.K.-M.); Cincinnati Children’s
Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, Departamento de Pediatría, The Heart Institute, OH (E.C.M.); UCSF Benioff
Children’s Hospital, University of California-San Francisco School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología (A.J.M.-G., N.H.S.);
Children’s National Medical Center, División de Cardiología, George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Departamento de
Pediatría, Washington, DC (M.T.D.); Heart Institute Children’s Hospital Colorado, University of Colorado School of Medicine, Departamento de Pediatría,
División de Cardiología, Aurora (L.W.H.); Lucile Packard Children’s Hospital, Stanford School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de
Cardiología, Palo, Alto, CA (E.S.S.T., N.H.S., D.B.M.); Advocate Children’s Hospital, Oak Lawn, IL (B.F.C.); Texas Children’s Hospital, Baylor College
of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Houston (S.A.M.); Children’s Hospital Los Angeles, University of Southern California
Keck School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología (J.D.P.); University of Michigan Congenital Heart Center, C.S. Mott
Children’s Hospital, University of Michigan Medical School, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Ann Arbor (M.E.v.d.V.); Nationwide
Children’s Hospital, Ohio State University College of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Columbus (J.P.K.); Children’s
Medical Center, University of Texas Southwestern Medical School, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Dallas (C.M.I.); Seattle Children’s
Hospital, University of Washington School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Seattle (M.M.V.); Children’s Healthcare
of Atlanta, Emory University School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Atlanta, GA (C.S.); Mattel Children’s Hospital,
University of California-Los Angeles David Geffen School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología (G.M.S.); Ann & Robert
H. Lurie Children’s Hospital of Chicago, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología,
IL (N.L.G.); y Hassenfeld Children’s Hospital, New York University School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología New York
(C.K.P.). B.F.C. está afiliado actualmente al Heart Institute, Children’s Hospital Colorado, Colorado School of Medicine, Aurora, CO.
El editor invitado para el presente artículo fue James S. Tweddell, MD.
Correspondencia a Lindsay R. Freud, MD, Boston Children’s Hospital, Department of Cardiology, 300 Longwood Ave, Boston, MA 02115. E-mail
[email protected]
© 2015 American Heart Association, Inc.
Circulation está disponible en http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839
1
2
Circulation
Marzo 2016
factores de mortalidad independientes al momento del diagnóstico fueron edad gestacional < 32 semanas (odds ratio, 8,6;
intervalo de confianza del 95%, 3,5–21,0; P < 0,001), puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo (odds ratio, 1,3;
intervalo de confianza del 95%, 1,1–1,5; P < 0,001), insuficiencia pulmonar (odds ratio, 2,9; intervalo de confianza del
95%, 1,4–6,2; P < 0,001) y derrame pericárdico (odds ratio, 2,5; intervalo de confianza del 95%, 1,1–6,0; P = 0,04). Los
que no sobrevivieron tenían mayor probabilidad de tener insuficiencia pulmonar a cualquier edad gestacional (61% versus
34%; P < 0,001), y menor edad gestacional y peso al nacer (35 versus 37 semanas; 2,5 versus 3,0 kg; ambas P < 0,001).
Conclusión—En esta amplia serie contemporánea de fetos con anomalía de Ebstein y displasia de la válvula tricúspide, la
mortalidad perinatal continuó siendo alta. Los fetos con insuficiencia pulmonar, indicadora de fisiología de shunt circular,
son una cohorte de alto riesgo y pueden beneficiarse con abordajes terapéuticos más innovadores para mejorar la sobrevida. (Circulation. 2015;132:481-489. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839.)
Palabras clave: Anomalía de Ebstein ◼ ecocardiografía ◼ defectos cardíacos congénitos ◼ mortalidad
◼ insuficiencia de la válvula tricúspide
L
a anomalía de Ebstein y la displasia de la válvula tricúspide (AE/DVT) son malformaciones congénitas raras de la
válvula tricúspide1,2 caracterizadas por desplazamiento apical
de la válvula o deformación de las aletas, respectivamente.3
En los casos graves de displasia, el orificio de la válvula tricúspide puede quedar desprotegido.4,5 Si bien existe un amplio espectro morfológico, estas malformaciones dan lugar a
la misma carga hemodinámica, concretamente, insuficiencia
tricuspídea (IT) y sus secuelas fisiopatológicas. Aunque los
niños de mayor edad y los adultos con AE/DVT pueden no
presentar síntomas por años, el diagnóstico de AE/DVT en el
período perinatal tiene un pronóstico desfavorable. En el feto,
la IT grave puede causar cardiomegalia, hidropesía y arritmia,
con tasas de muerte fetal de hasta el 48%.6 En los pacientes
con diagnóstico prenatal que sobreviven al nacimiento, son
frecuentes la inestabilidad hemodinámica, la cianosis y el
compromiso respiratorio. Si bien la mortalidad neonatal alcanzó el 80 al 85% en las primeras series,7,8 varias series de
centros individuales informaron reducción de la mortalidad en
las últimas 2 décadas, con una variación del 17% al 56%.9–12
Perspectiva clínica en la pág. 10
Se han identificado los factores de riesgo fetales para mortalidad perinatal que incluyen ausencia de flujo anterógrado a
través de la válvula pulmonar y flujo ductal retrógrado9–12 y sufrimiento fetal.12 Sin embargo, los estudios se limitaron a muestras de pequeño tamaño, y Yu et al12 informaron la serie más
amplia hasta la fecha de 46 pacientes con diagnóstico prenatal.
El valor pronóstico de los índices de cardiomegalia, como el índice cardiotorácico (ICT) y el índice de área auricular derecha
ha sido ambiguo.9–13 Cabe destacar que los factores hemodinámicos con influencia potencialmente importante en la mortalidad perinatal, como la presión del ventrículo derecho y la presencia de insuficiencia pulmonar (IP), no se han investigado.
Debido a que nuestro conocimiento de fetos con diagnóstico de AE/DVT proviene de experiencias en centros individuales, que con frecuencia se extienden por períodos prolongados
para incluir suficiente cantidad de pacientes para el análisis,
emprendimos un estudio multicéntrico en América del Norte
para investigar una amplia cohorte de fetos en la era actual
de tratamiento médico y quirúrgico. Nuestro objetivo en este
estudio era informar los resultados perinatales actuales de la
AE/DVT e investigar los predictores clínicos y ecocardiográficos fetales de mortalidad perinatal.
Métodos
Diseño del estudio y selección de pacientes
Realizamos un estudio de cohortes multicéntrico retrospectivo en fetos diagnosticados en años recientes, de enero de 2005 a septiembre
de 2011. Se contactó a treinta laboratorios de ecocardiografía fetal en
los Estados Unidos y Canadá, 23 aceptaron participar. Cada centro
obtuvo la aprobación del comité de revisión institucional con exención del consentimiento informado. Los datos clínicos y ecocardiográficos sin identificación obtenidos desde el diagnóstico hasta el alta
hospitalaria del neonato (si correspondía) se enviaron al centro principal y laboratorio central en el Boston Children’s Hospital para su evaluación y análisis. Si se realizaban varios ecocardiogramas fetales, se
evaluaban el primer y el último estudio completo durante la gestación.
Incluimos fetos únicos con AE/DVT. Excluimos fetos con anomalías cardíacas complejas asociadas, como transposición congénitamente corregida de las grandes arterias u obstrucción del corazón
izquierdo, los que tenían hipertrofia o hipoplasia del ventrículo derecho compatible con atresia pulmonar con tabique ventricular intacto,
y los que tenían IT con válvula tricúspide (VT) de aspecto por otra
parte normal, como puede ocurrir con la miocardiopatía o el cierre
prematuro del conducto arterioso.
Criterio de valoración principal
El criterio de valoración principal era la mortalidad perinatal, definida como muerte fetal o muerte neonatal antes del alta hospitalaria.
Un criterio de valoración secundario incluía sólo muerte fetal. Otros
criterios de valoración limitados a los análisis descriptivos incluyeron pérdida para el seguimiento e interrupción voluntaria del embarazo. Se categorizó a los pacientes como perdidos para el seguimiento
cuando la madre no regresaba al centro de diagnóstico para recibir
atención prenatal adicional o para el parto, y no había documentación
de muerte fetal o interrupción del embarazo.
Variables clínicas
Las variables clínicas prenatales incluían edad de la madre al momento del diagnóstico; antecedentes médicos de la madre, incluidos uso
de medicamentos y sustancias; antecedentes familiares de cardiopatía
congénita; edad gestacional (EG) al momento del diagnóstico (determinada desde el momento del primer ecocardiograma fetal completo
en el centro de derivación); resultados de la amniocentesis, ecografía obstétrica y resonancia magnética nuclear (RM), si se realizaban;
diagnóstico de arritmia y administración de medicación por indicación fetal, como por ejemplo digoxina por arritmia o esteroides por
prematurez. Los datos del período periparto consistían en si el parto se
había realizado por sufrimiento fetal y la modalidad del parto. Las variables posnatales incluían EG y peso al nacer, los puntajes de Apgar y
el diagnóstico de anormalidad o síndrome de carácter genético.
Freud y cols
Ecocardiogramas fetales
Los ecocardiogramas fetales fueron analizados en forma independiente en el centro principal por evaluadores que desconocían el resultado
clínico. Se evaluaron tanto el primer como el último estudio completo durante la gestación, si correspondía. Para determinar la presencia
de cardiomegalia, se calculó el ICT a partir de la medición en plano
transversal. Se obtuvieron mediciones bidimensionales en los puntos bisagra de las válvulas auriculoventriculares en diástole y de las
válvulas semilunares en sístole. Estas mediciones se convirtieron en
puntajes z ajustados por la edad gestacional sobre la base de los datos
obtenidos internamente en el Boston Children’s Hospital. La IT se
evaluó cualitativamente como ausente, leve (chorro de regurgitación
estrecho) o ≥ moderada (chorro amplio) y cuantitativamente calculando el ancho de la vena contracta en la dimensión lateral. Se midió la
velocidad máxima del chorro de regurgitación tricuspídea en sístole
si se observaba un patrón Doppler adecuado. El patrón del flujo de
entrada a la VT se documentó como normal si era bifásico o anormal
si estaba parcialmente fusionado o era monofásico. Se indicó la presencia o la ausencia de IVT. La función sistólica del ventrículo derecho (VD) y del ventrículo izquierdo (VI) se evaluó cualitativamente
y se categorizó como normal o deprimida. Se indicó la presencia de
derrame pericárdico o pleural, ascitis y edema subcutáneo/del cuero
cabelludo; hidropesía fetal se definió como acumulación de líquido en
≥ 2 de estos compartimentos.
Análisis estadístico
Los datos descriptivos se informan como frecuencia (%), media ±
desviación estándar, o mediana (mínimo, máximo) donde corresponda. Se presentan los datos de pacientes perdidos para el seguimiento
e interrupciones de los embarazos, pero no se los comparó con los
otros grupos debido al bajo número de casos. Como ya se mencionó,
dichos casos tampoco se incluyeron en los análisis de asociaciones
con mortalidad.
El análisis univariado de los factores asociados con mortalidad perinatal se realizó utilizando la prueba t de muestras independientes o
la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas y
el análisis χ2 o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas
donde correspondía. Se consideraron las variables con un valor de P
bilateral < 0,05 para incluirlas en los modelos de regresión logística multivariado escalonada progresiva. Para las variables continuas,
como el ICT, el puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo y la
velocidad del chorro de regurgitación tricuspídea, se realizaron análisis de las características operativas del receptor para identificar los
umbrales que optimizaban la sensibilidad y la especificidad de su asociación con la sobrevida. Sin embargo, por varias razones, que incluyeron distribución normal de los valores, ausencia de efectos umbral
claros con poder explicativo relativamente moderado y valores límite
clínicamente inconvenientes, en los modelos multivariados sólo se
incluyeron las formas continuas de estas variables. Sobre la base de
los análisis preliminares que trataban el centro como efecto fijo en los
modelos, decidimos no realizar métodos con modelos mixtos para el
ajuste en función de potenciales efectos a nivel centro. Se presentan
las odds ratios (OR) con los intervalos de confianza (IC) del 95%.
En primer lugar investigamos las variables asociadas con mortalidad perinatal al momento del diagnóstico. Debido a que la EG al
momento del diagnóstico variaba considerablemente y la enfermedad
con frecuencia es progresiva, buscamos determinar si existía un umbral de EG natural para las diferencias en el resultado perinatal. Se
realizó un análisis de las características operativas del receptor con la
EG al diagnóstico agrupada en períodos de 2 semanas y se graficaron
frente al resultado. Este análisis demostró resultados significativamente peores en los fetos diagnosticados antes de las 32 semanas. Por
lo tanto, también se realizaron subanálisis para mortalidad perinatal
y muerte fetal, en esta cohorte de EG de mayor riesgo. Por último,
analizamos el subgrupo de pacientes en los que se realizaron ecocardiogramas en la última etapa de la gestación, definida como > 30 semanas, para determinar si existían variables únicas de la última etapa
3
de la gestación relacionadas con muerte fetal en el tercer trimestre o
muerte neonatal. Si tanto el primer como el último ecocardiograma
fetal durante la gestación se realizaban después de las 30 semanas, se
utilizaba el último estudio.
Resultados
De 307 pacientes enviados al centro principal, 261 fueron
elegibles para inclusión y 243 tuvieron por lo menos 1 ecocardiograma fetal completo disponible para la evaluación. La
mediana del número de pacientes de cada centro fue 9 (1–23).
La Tabla 1 presenta las características de la población materna y fetal. Se supo que sólo 1 madre recibía litio al momento
del diagnóstico.
En la Figura 1 se observa el resultado perinatal general
para los 243 fetos. Se conocieron 15 interrupciones prematuras de los embarazos que, excepto en 1 caso, tuvieron lugar
antes de las 24 semanas de EG (mediana, 21 semanas EG
[14–31]). Hubo 41 muertes fetales y la mediana de EG al
momento de la muerte fetal fue de 30 semanas (22–37). Entre
los pacientes nacidos vivos, la información de 2 pacientes no
fue suficiente para determinar la sobrevida hasta el momento
del alta hospitalaria neonatal; por lo tanto, el análisis subsiguiente se refiere a la cohorte de 241 fetos. Sin incluir los embarazos categorizados como perdidos para el seguimiento o
interrumpidos, la mortalidad perinatal fue del 45% (97/215).
Cuando se analizaron todos los fetos elegibles, independientemente de la disponibilidad de un ecocardiograma completo
(n = 261), la proporción de pacientes en cada grupo de resultado perinatal no se modificó.
La Tabla 2 presenta las características de los diferentes grupos de resultado perinatal al momento del diagnóstico. Los
grupos perdidos para el seguimiento y de interrupción del embarazo recibieron el diagnóstico a una EG anterior. Sin embargo, aparte de un diagnóstico más temprano, los parámetros
cardiovasculares y de otro tipo en estos fetos no parecieron
diferir marcadamente respecto de los observados en los fetos
Tabla 1. Características maternas y fetales (n = 243)
Características maternas
Edad de la madre al momento del diagnóstico, a
Antecedentes familiares de cardiopatía congénita (n = 227)*
29.9 ± 6.4
23 (10)
Características fetales
Edad gestacional al momento del diagnóstico, sem
27.0 ± 5.9
Realización de amniocentesis (n = 176)*
55 (31)
Resultado anormal†
11 (20)
Trisomía 21
8 (15)
Otra
3 (5)
Realización de ecografía obstétrica (n = 186)*
Resultado anormal/anomalía extracardíaca
Realización de RM fetal (n = 196)*
Volumen pulmonar fetal anormal
176 (95)
50 (28)
18 (9)
10 (56)
Arritmia
15 (6)
Tratamiento por arritmia o disfunción ventricular
18 (7)
Administración de corticoides para la maduración pulmonar
44 (18)
Los valores se presentan como media ± desviación estándar o frecuencia (%).
*Los números entre paréntesis indican el número de fetos para los cuales se
informó la variable en cuestión (afirmativa o negativa).
†Resultado anormal entre los estudios realizados.
4
Circulation
Marzo 2016
Fetos elegibles con AE/DVT que
tenían
1 ecocardiograma completo
tenían ≥³ 1
(n = 243)
PPS
5%
(n = 11)
Interrupción
Interrupción del
del
embarazo
embarazo 6%
6%
(n
(n == 15)
15)
Muerte fetal
17%
(n = 41)
Nacidos
Nacidos vivos
vivos
72%
72%
(n
(n == 176)*
176)*
Muerte
Muerte neonatal
neonatal
32%
32%
(n
(n == 56)
56)
Sobrevida
Sobrevida
neonatal
neonatal 67%
67%
(n
(n == 118)
118)
que sobrevivieron o fallecieron en el período perinatal. En la
Figura 2 se observa el resultado perinatal de acuerdo con la EG
al momento del diagnóstico. La mortalidad perinatal fue mayor en los fetos diagnosticados antes de las 32 semanas de EG
en comparación con los que tuvieron un diagnóstico posterior.
Entre los fetos diagnosticados antes de las 32 semanas, la mortalidad fue del 54%, sin diferencia de sobrevida significativa
de acuerdo con la EG al momento del diagnóstico.
Los factores clínicos y ecocardiográficos fetales asociados con mortalidad perinatal al momento del diagnóstico se
resumen en la Tabla 3. En toda la cohorte, las asociaciones
significativas en el análisis multivariado incluyeron EG < 32
semanas al momento del diagnóstico, mayor puntaje z para
el diámetro del anillo tricuspídeo, presencia de IP y derrame
pericárdico. El análisis multivariado limitado a la cohorte de
fetos diagnosticados antes de las 32 semanas reveló casi las
mismas asociaciones con mortalidad perinatal: puntaje z para
el diámetro del anillo tricuspídeo (no sobrevivientes 6,9 ± 3,1
versus sobrevivientes 4,0 ± 2,5; P < 0,001; OR, 1,4; IC del
95%, 1,2–1,6) y presencia de IP (44% versus 14%; P = 0,04;
OR, 3,4; IC del 95%, 1,0–11,2). La asociación entre ICT, puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo y mortalidad pe-
Figura 1. Diagrama de flujo que muestra los
resultados perinatales para la población de fetos
elegibles con por lo menos 1 ecocardiograma
fetal completo para la evaluación. *Los datos no
fueron suficientes para determinar la sobrevida
hasta el alta hospitalaria neonatal en 2 pacientes.
EA/DVT, anomalía de Ebstein / displasia de
la válvula tricúspide; y PPS, perdidos para el
seguimiento.
rinatal en esta cohorte, con o sin IP, se presenta en la Figura
3. Los fetos con mayores ICT, puntajes z para el diámetro del
anillo tricuspídeo e IP tuvieron peores resultados. Con respecto exclusivamente a muerte fetal, se halló que en el análisis
multivariado las variables significativas eran las mismas que
en la cohorte diagnosticadas a una EG < 32 semanas: puntaje
z para el diámetro del anillo tricuspídeo (7,7 ± 3,0 versus 4,9 ±
2,9; P < 0,001; OR, 1,3; IC del 95%, 1,2–1,5) e IP (54% versus
22%; P = 0,008; OR, 3,0; IC del 95%, 1,3–6,9).
En el 75% de la cohorte (n = 165) se realizaron ecocardiogramas fetales en el último trimestre de gestación. En estos
pacientes, hubo 4 perdidos para el seguimiento y 1 interrupción del embarazo; por lo tanto, en el análisis se incluyeron
160 pacientes. Los factores en el último trimestre de gestación
asociados con mortalidad perinatal se presentan en la Tabla 4.
Los fetos con IP en algún momento (cuando se estableció el
diagnóstico o en el último ecocardiograma fetal) tuvieron una
probabilidad casi dos veces mayor de experimentar muerte fetal o muerte neonatal (61% versus 34%; P < 0,001).
Entre los pacientes nacidos vivos (n = 174), los valores medios de EG y del peso al nacer de no sobrevivientes y sobrevivientes fueron 35.4 ± 0.4 semanas versus 37.5 ± 0.2 semanas y
Tabla 2. Características de los grupos de resultados perinatales al momento del diagnóstico prenatal (n = 241)
PPS
(n = 11)
Interrupción del
embarazo (n = 15)
Muerte fetal o
Sobrevida neonatal
neonatal (n = 97)
(n = 118)
Edad de la madre al momento del diagnóstico, a
29.9 ± 6.0
32.6 ± 5.5
29.6 ± 6.3
29.9 ± 6.6
EG al momento del diagnóstico, sem
24.5 ± 5.3
20.4 ± 4.1
25.9 ± 5.0
29.1 ± 5.8
Relación ICT
0,40 ± 0,12
0,38 ± 0,12
0,47 ± 0,12
0,40 ± 0,11
4,7 ± 3,3
6,0 ± 3,1
6,8 ± 3,0
4,3 ± 2,7
Puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo
IT ≥ moderada
86 (89)
84 (71)
2,4 ± 0,6
2,0 ± 0,7
2,3 ± 0,6
2,8 ± 0,7
Ausencia de flujo anterógrado de la VP
5 (45)
9 (60)
65 (67)
46 (39)
Insuficiencia pulmonar
4 (36)
3 (20)
44 (45)
24 (20)
Depresión de la función de la VP
3 (27)
5 (33)
37 (38)
31 (26)
Depresión de la función del VI
3 (27)
1 (7)
22 (23)
11 (9)
Derrame pericárdico
3 (27)
2 (13)
33 (34)
17 (14)
Hidropesía
0 (0)
1 (7)
10 (10)
4 (4)
Velocidad del chorro de RT,* m/s (n = 174)
9 (82)
13 (87)
Los valores se presentan como media ± desviación estándar o frecuencia (%). EG, edad gestacional; ICT, índice cardiotorácico;
IT, insuficiencia tricuspídea PPS, perdidos para el seguimiento; RT, regurgitación tricuspídea; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo
izquierdo; VP, válvula pulmonar y VT, válvula tricúspide.
*Datos no disponibles para todos los pacientes.
Freud y cols
5
Figura 2. Resultado perinatal por edad gestacional al momento del diagnóstico. PPS, perdido para el seguimiento.
2,5 ± 0,1 kg versus 3,0 ± 0,1 kg (ambas P < 0,001), respectivamente. La Figura 4 presenta la relación entre EG al momento
del diagnóstico, EG al nacer y peso al nacer. De 120 pacientes
con información perinatal adicional para el análisis, los que no
sobrevivieron tuvieron mayor probabilidad de parto inducido
por sufrimiento fetal (53% versus 28%; P = 0,01) y parto por
cesárea (66% versus 48%; P = 0,04). En la sala de partos, los
puntajes de Apgar también difirieron entre no sobrevivientes y
sobrevivientes: 3 versus 8 al cabo de 1 minuto y 6 versus 8 a
los 5 minutos, respectivamente (ambas P < 0,001).
Después del nacimiento, las familias de 7 pacientes optaron
por cuidados paliativos solamente. Otros 11 pacientes fallecieron dentro de las 24 horas de vida; hubo 4 muertes en la
sala de partos. De la cohorte restante (n = 154; 2 pacientes
con datos insuficientes), en 71 pacientes (46%) se realizó un
procedimiento neonatal: cirugía cardíaca (n = 53), cateterismo
de intervención (n = 12) o ambos (n = 6). No hubo diferencia
significativa en la sobrevida entre los pacientes sometidos y
no sometidos a un procedimiento neonatal (30% versus 20%,
respectivamente; P = 0,19), ni entre los pacientes sometidos o
no sometidos a cirugía cardíaca (32% versus 20%, respectivamente; P = 0,09). De los 38 pacientes que fallecieron después
de las 24 horas de vida, la mediana de edad al momento de la
muerte fue de 16 días (1–180). Hubo 9 pacientes que sobrevivieron > 30 días, pero fallecieron antes del alta hospitalaria.
En diecinueve pacientes (11%) se confirmó la presencia de una
anomalía o síndrome de tipo genético antes de la muerte o
del alta hospitalaria. Las anormalidades detectadas con mayor
frecuencia fueron trisomía 21 (n = 11), síndrome de CHARGE
(n = 2) y deleción 1p36 (n = 2). A pesar de 2 pacientes que
recibieron sólo cuidados paliativos, no hubo relación significativa entre la presencia de una anormalidad o síndrome de tipo
genético y mortalidad (P = 0,69). Por último, no hubo diferencia sustancial en la mortalidad por centro, con un desempeño
similar para centros de gran volumen y de bajo volumen.
Discusión
En esta cohorte multicéntrica contemporánea de fetos con
AE/DVT, la mortalidad perinatal fue del 45%, considerablemente superior a la de otras formas de cardiopatía congénita
en la era actual.14,15 Sin embargo, en comparación con las series
previas de AE/DVT de centros individuales en las últimas décadas, una mayor proporción de fetos sobrevivió al nacimiento. Esto puede ser atribuible a una combinación de factores,
los cuales incluyen menor tasa de interrupción de embarazos
y avances en el diagnóstico prenatal que llevan a una mayor
probabilidad de identificar fetos con afecciones menos graves.
Cabe destacar que la mortalidad neonatal, en aproximadamente
un tercio de los pacientes nacidos vivos, permaneció relativamente invariable en comparación con los informes previos.6,9–11
Predictores de mortalidad
Si bien estudios más pequeños anteriores se centraron en la
ausencia de flujo anterógrado a través de la válvula pulmonar
o flujo ductal retrógrado como marcadores más importantes
del riesgo de mortalidad,9–12 hallamos que la presencia de IP al
momento del diagnóstico era un indicador hemodinámico de
riesgo más potente en el análisis multivariado. Creemos que
este hallazgo es crucial para comprender las anomalías fisiopatológicas que ocurren en el feto con AE/DVT. En el contexto
de IT grave, la ausencia de flujo anterógrado a través de la
válvula pulmonar produce flujo ductal retrógrado, que aumenta la poscarga en el VD. Al mismo tiempo, la sobrecarga de
volumen crónica de la IT causa dilatación del VD, que puede
acentuar las anormalidades miocárdicas subyacentes. Debido
a que la IT favorece el circuito venoso sistémico de alta capacitancia, se produce llenado insuficiente y, como consecuencia
de la disminución de la precarga, la reducción de la reserva
contráctil y el aumento de la poscarga, el VD no genera una
presión adecuada. La ausencia de flujo anterógrado de la válvula pulmonar, flujo ductal retrógrado y baja presión del VD,
todos significativamente asociados con el resultado adverso en
nuestro análisis univariado, parecen ser precursores necesarios
para el desarrollo de IP. De esta manera, la IP actúa como lesión final que completa el shunt circular, por el cual un shunt
ineficaz elude los lechos capilares sistémicos y pulmonares,
produce robo ductal y contribuye a una mayor sobrecarga de
volumen del VD. Como consecuencia del desplazamiento septal y las interacciones interventriculares, puede sobrevenir carga de volumen inadecuada y disfunción del VI,16 que producen
reducción del gasto cardíaco sistémico, disminución de la perfusión de órganos blanco, acidosis y por último muerte fetal.
Los otros factores de riesgo de mortalidad al momento del
diagnóstico en el análisis multivariado fueron EG < 32 semanas, mayor puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo
y derrame pericárdico. Es probable que la enfermedad más
grave se haya detectado en la ecografía obstétrica en la primera etapa del embarazo como consecuencia de la cardiome-
6
Circulation
Marzo 2016
Tabla 3. Factores clínicos y ecocardiográficos al momento del diagnóstico prenatal asociados con mortalidad perinatal (n = 215)
No sobrevivientes
(n = 97)
Sobrevivientes
(n = 118)
OR AUV no ajustado
(IC 95%)
Valor de P AUV
ajustado
Edad materna al momento del diagnóstico, a
29.6 ± 6.3
29.9 ± 6.6
0,99 (0,95–1,04)
0,79
EG al momento del diagnóstico, sem
< 0,001
25.9 ± 5.0
29.1 ± 5.8
0,90 (0,85–0,95)
EG < 24 sem al momento del diagnóstico
39 (40)
26 (22)
2,4 (1,3–4,3)
EG < 32 sem al momento del diagnóstico
87 (90)
73 (62)
5,6 (2,6–11,8)
0,47 ± 0,12
0,40 ± 0,11
Relación ACT†
IT ≥ moderada
1,6‡ (1,2–2,0)
86 (89)
84 (71)
3,1 (1,5–6,5)
0,003
4,3 ± 2,7
1,4 (1,2–1,5)
< 0,001
Diámetro de RT vena contracta, cm
0,5 ± 0,2
0,4 ± 0,2
4,5 (1,2–17,8)
0,03
Velocidad chorro RT,† m/s (n = 152)
2,3 ± 0,6
2,9 ± 0,7
0,25 (0,14–0,45)
< 0,001
1,2 (0,6–2,3)
0,60
–1,9 ± 1,7
–1,6 ± 1,4
0,9 (0,8–1,1)
0,25
Ausencia flujo anterógrado VP
65 (67)
46 (39)
3,6 (2,0–6,4)
< 0,001
Flujo ductal retrógrado
78 (80)
62 (53)
4,7 (2,4–9,1)
< 0,001
44 (45)
24 (20)
3,4 (1,9–6,3)
< 0,001
Depresión función VD
37 (38)
31 (27)
1,8 (1,0–3,2)
0,05
Depresión función VI
22 (23)
11 (9)
2,9 (1,3–6,2)
0,009
32 (33)
16 (14)
3,1 (1,6–6,2)
0,001
Hidropesía
10 (10)
4 (4)
3,3 (1,0–10,8)
0,05
4 (4)
9 (8)
0,5 (0,2–1,7)
0,52
Arritmia
28 (36%)
31 (33%)
8,6 (3,5–21,0)
< 0,001
1,3 (1,2–1,5)
< 0,001
2,9 (1,4–6,2)
< 0,001
2,5 (1,1–6,0)
0,04
< 0,001
6,8 ± 3,0
Patrón de flujo de entrada anormal de la VT† (n = 171)
Valor de P
AMV
0,004
< 0,001
Puntaje z diámetro del anillo tricuspídeo
Puntaje z anillo VP
OR AMV* (IC
95%)
Los valores se presentan como media ± desviación estándar o frecuencia (%). AMV, análisis multivariado; AUV, análisis univariado; EG, edad gestacional; IC, intervalo
de confianza; ICT, índice cardiotorácico; IT, insuficiencia tricuspídea; OR, odds ratio; RT, regurgitación tricuspídea; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VP,
válvula pulmonar y VT, válvula tricúspide.
*Los modelos de AMV se desarrollaron con y sin velocidad del chorro de RT debido al número relativamente alto de pacientes con datos faltantes. En el modelo con
velocidad del chorro de RT, esta covariable potencial no se mantuvo; por lo tanto, sólo se presenta el modelo sin velocidad del chorro de RT.
†Datos no disponibles para todos los pacientes.
‡Las OR son por cada diferencia de 0,1 en el ICT (es decir, 0,4 vs 0,5).
galia o una acumulación de líquido. Además, quizás ocurra
que cuanto más tiempo esté expuesto el feto a las anomalías
fisiopatológicas progresivas de la AE/DVT en el útero, mayor
sea la probabilidad de que el paciente experimente secuelas
adversas. La relación entre mortalidad y puntaje z del anillo de
la VT, en la medida que una mayor dimensión estuvo asociada
Figura 3. Diagrama de dispersión del puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo y el índice cardiotorácico (ICT) para los pacientes
diagnosticados antes de las 32 semanas de edad gestacional. IP, insuficiencia pulmonar.
Freud y cols
7
Tabla 4. Hallazgos ecocardiográficos fetales en el tercer trimestre de gestación (> 30 semanas) asociados con mortalidad perinatal (n = 160)
No
sobrevivientes Sobrevivientes
(n = 54)
(n = 106)
OR AUV
no ajustado
(IC 95%)
Valor de
P AUV no
ajustado
EG en el último ecocardiograma fetal, sem
33.4 ± 2.6
34.6 ± 2.4
0,80 (0,69–0,93)
Relación ACT† (n = 152)
0,53 ± 0,1
0,45 ± 0,1
1,9‡ (1,4–2,6)
< 0,001
IT ≥ moderada† (n = 160)
49 (91)
79 (75)
3,2 (1,2–9,0)
0,02
Puntaje z diámetro anillo tricuspídeo
6,5 ± 2,9
4,9 ± 3,0
1,2 (1,1–1,3)
Velocidad chorro RT,† m/s (n = 110)
2,3 ± 0,7
3,0 ± 0,7
0,23 (0,12–0,47)
OR Modelo 1
AMV (IC 95%)
Valor de P
Modelo 1
AMV
OR Modelo 2 Valor de P
AMV*
Modelo 2
(IC 95%)
AMV
0,003
1,7‡ (1,1–2,6)
0,01
1,5‡ (1,1–2,1)
0,05
0,002
< 0,001
Ausencia de flujo anterógrado VP† (n = 159)
39 (74)
49 (46)
3,2 (1,5–6,5)
Flujo ductal retrógrado† (n = 157)
47 (89)
62 (60)
5,3 (2,1–13,5)
0,002
24 (44)
27 (26)
2,4 (1,2–4,7)
Depresión de la función del VD
33 (61)
36 (34)
3,1 (1,6–6,0)
0,001
Depresión de la función del VI
21 (39)
15 (14)
3,9 (1,8–8,4)
< 0,001
24 (44)
26 (25)
2,5 (1,2–4,9)
0,01
Hidropesía
12 (22)
7 (7)
4,0 (1,5–11,0)
0,006
0,28 (0,13–0,55) < 0,001
3,6 (1,3–10,2)
0,017
3,6 (1,5–8,5)
0,003
< 0,001
0,016
Los valores se presentan como media ± desviación estándar o frecuencia (%). AMV, análisis multivariado; AUV, análisis univariado; EG, edad gestacional; IC, intervalo
de confianza; ICT, índice cardiotorácico; IP, insuficiencia pulmonar; OR, odds ratio; RT, regurgitación tricuspídea; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VP, válvula
pulmonar y VT, válvula tricúspide.
*El modelo 1 del AMV se desarrolló con velocidad del chorro de RT y el modelo 2 del AMV se desarrolló sin velocidad del chorro de RT, debido al número relativamente
alto de pacientes con datos faltantes.
†Datos no disponibles para todos los pacientes.
‡Las OR son por cada diferencia de 0,1 en el ICT (es decir, 0,4 vs 0,5).
con un peor pronóstico, destaca la importancia no sólo de un
anillo ensanchado por IT grave sino también de la dilatación
del corazón derecho y la cardiomegalia como consecuencia
de su carga hemodinámica. La dilatación del corazón derecho
puede generar carga ineficaz del VI y gasto cardíaco sistémico
insuficiente para la compresión directa, como ya se mencionó,
así como también por distorsión de la anatomía del tabique auricular que reduce el flujo de derecha a izquierda a nivel de las
aurículas. Al mismo tiempo, la cardiomegalia puede restringir
el crecimiento pulmonar y dar lugar a interacciones cardiorrespiratorias nocivas, particularmente en el contexto posnatal. En esta población de fetos con cardiopatía estructural, el
derrame pericárdico, más allá del tamaño,17 fue probablemente
un precursor de hidropesía, que se sabe está asociada con alta
mortalidad perinatal.18–20
Es probable que el tamaño del anillo de la VT indique una
serie de enfermedades similares a las descriptas anteriormente por Celermajer et al.21 Sin embargo, el índice de área de la
aurícula derecha se desarrolló inicialmente en neonatos, y su
capacidad para predecir mortalidad fetal ha arrojado resultados inconsistentes.9,10,12,13 Sospechamos que esta variabilidad
puede estar relacionada con la dificultad para realizar el trazado del contorno en el feto. Una ventaja de usar en su lugar
el diámetro lineal del anillo tricuspídeo es que es un índice
medido con frecuencia en la ecocardiografía fetal de rutina, lo
que puede aumentar su viabilidad y reproducibilidad.
En fetos con ecocardiogramas en el último trimestre de
gestación se identificaron hallazgos similares con respecto
a la relación entre la fisiopatología subyacente y la mortalidad perinatal. En particular, una baja velocidad del chorro
de RT (indicador de baja presión de la RT) indica insuficiencia del VD, lo que aumenta el desarrollo de IP; y un mayor
ICT, como el tamaño del anillo tricuspídeo, es marcador de
agrandamiento de la cámara cardíaca. En el segundo modelo
sin la velocidad de chorro de la RT (debido al número de pacientes con datos faltantes), tanto el tamaño del anillo de la
Figura 4. Resultado neonatal por edad gestacional
al momento del diagnóstico, edad gestacional al
nacer y peso al nacer.
8
Circulation
Marzo 2016
VT como el ICT, y también la depresión de la función del VI,
estuvieron significativamente asociados con mortalidad perinatal. La relación entre depresión de la función del VI en el
último trimestre de gestación y mortalidad no sólo se basa en
investigaciones previas de la función del VI en cohortes más
pequeñas de fetos con AE/DVT,22,23 sino que también destaca
la importancia de las interacciones interventriculares y la reducción del gasto cardíaco sistémico que puede ocurrir con la
progresión de la enfermedad.
Si bien clínicamente puede ser más útil proponer modelos
multivariados con dicotomización de las variables continuas,
los datos presentados en la Figura 3 no respaldaron la robustez
de este método en esta población compleja de pacientes con
enfermedad progresiva. Las variables continuas se mantuvieron intactas para proporcionar la mejor resolución estadística,
pero también resaltan la importancia de conocer la fisiopatología que define la población de fetos de mayor riesgo. Existen
varias explicaciones para la aparición de factores ligeramente
diferentes en el análisis del último trimestre de gestación. En
primer lugar, fue una cohorte más pequeña de pacientes que,
en virtud de sobrevivir al tercer trimestre, presentaban un sesgo de sobrevida en comparación con la cohorte completa al
momento del diagnóstico. Si bien la cohorte era más pequeña,
los hallazgos como depresión de la función del VI fueron más
prevalentes debido a la naturaleza progresiva intrauterina de la
AE/DVT. Por último, el desarrollo de características específicas, es decir, derrame pericárdico o hidropesía, junto con sufrimiento fetal y enfermedad de la madre en el tercer trimestre,
pueden haber ocasionado el parto prematuro, con un subgrupo
de estos pacientes que sobrevivieron hasta el alta neonatal.
Evaluación y monitoreo prenatal
La identificación de fetos con alto riesgo de muerte perinatal
tiene varias finalidades importantes. Desde el punto de vista
diagnóstico, la evaluación prenatal de dichos fetos deberá ser
integral. Es sorprendente que se haya realizado una amniocentesis en menos de un tercio de los pacientes en el presente estudio. En estos pacientes, el 20% de los resultados fueron anormales. Se halló que una proporción similar de pacientes tenía
por lo menos 1 anormalidad en la ecografía obstétrica. Si bien
la presencia de una anormalidad o síndrome de tipo genético
no estuvo asociada con mortalidad perinatal en nuestra serie,
se demostró que dicho diagnóstico, con o sin anomalías extracardíacas, aumenta la morbimortalidad en otras formas de cardiopatía congénita.24–26 Disponer de esta información puede ser
crucial para ayudar a las familias a tomar decisiones informadas. Además, no se estudió el papel de la RM para cuantificar
los volúmenes pulmonares fetales en esta población y, dada
la alta proporción de pacientes con hallazgos anormales en el
presente estudio, esto puede merecer mayor investigación.
En fetos de alto riesgo, deberá realizarse monitoreo seriado
con frecuencia, en especial en el tercer trimestre. A diferencia
de otras formas de cardiopatía congénita en las cuales los fetos
tienen una fisiología relativamente estable en el útero, los fetos
con AE/DVT pueden descompensarse con rapidez. Por lo tanto, es probable que se justifique un umbral bajo para realizar
pruebas sin esfuerzo o un perfil biofísico.27 Sin embargo, una
prueba anormal debe interpretarse con cautela en el contexto
de la EG y los riesgos relativos asociados con el parto prematuro, que tanto éste como otros estudios22,23 indican que están
asociados con peor resultado neonatal. Lamentablemente, los
datos actuales no permiten identificar el momento óptimo del
parto y un estudio prospectivo con un método estandarizado
en varios centros puede ayudar a orientar la práctica clínica.
Direcciones futuras
Hemos demostrado que los fetos con IP, indicadora de shunt
circular, tienen mayor riesgo de mortalidad. Una pregunta importante que surge es si podemos usar nuestro conocimiento sobre la historia natural y la fisiopatología de la AE/DVT
para mejorar los resultados. En particular ¿podría una mejor
identificación prenatal de los pacientes de alto riesgo ayudar
a estratificar el tratamiento posnatal? El conducto arterioso
desempeña un papel esencial en el desarrollo y el mantenimiento del shunt circular, y el cierre temprano del conducto
ha estado asociado con mejor sobrevida en los neonatos.28 Sin
embargo, si un feto manifiesta baja presión del VD con IP,
entonces el tratamiento médico o el cierre ductal solos pueden
no ser estrategias viables. Puede ser necesario explorar una
coordinación de cuidados más innovadora, de la sala de partos
al quirófano. Mientras continúan analizándose los factores de
riesgo neonatales y las estrategias de tratamiento posnatal en
esta cohorte, el presente estudio identifica un subgrupo de fetos de alto riesgo que merece un abordaje más considerado e
integral, comenzando desde el diagnóstico prenatal.
Limitaciones
Este estudio tiene varias limitaciones importantes. Como se
realizó retrospectivamente, no hubo un protocolo estandarizado para los ecocardiogramas fetales. La frecuencia del seguimiento prenatal y el momento del último ecocardiograma
completo durante la gestación variaron considerablemente, lo
que quizás haya incidido en particular en el análisis de los predictores de mortalidad en el último trimestre de gestación. La
ausencia de un protocolo también implicó que algunos estudios carecieran de datos importantes del Doppler, como la velocidad del chorro de la RT y los índices de la válvula aórtica,
que pueden usarse para cuantificar el desempeño miocárdico y
el gasto del VI. Si bien se creó un modelo adicional para explicar los datos de velocidad del chorro de RT, hubo muy pocos
pacientes con índices de la válvula aórtica para el análisis. Por
lo tanto, la relación entre disminución del desempeño o gasto
del VI y la mortalidad no pudo investigarse adecuadamente
en esta serie. El reconocimiento de la potencial importancia
de estos factores puede ayudar a orientar a los médicos a incorporarlos en la práctica de rutina y finalmente incluirlos en
protocolos de investigación prospectivos.
La categorización de la morfología de la VT como AE o
DVT fue difícil en una gran proporción de fetos por diversas razones, entre ellas el desplazamiento apical relativamente moderado de la aleta septal y una baja resolución de las
imágenes. Se demostró que la correlación entre los hallazgos
ecocardiográficos y patológicos para distinguir estas malformaciones de la FT es imperfecta,7 y dada la carga hemodinámica compartida de la IT, no buscamos establecer la distinción
en nuestros análisis. La elevada proporción de pacientes con
anomalías o síndromes genéticos y hallazgos anormales en la
ecografía obstétrica puede estar relacionada con un sesgo de
clasificación, porque todos los pacientes tuvieron diagnóstico prenatal. El tratamiento perinatal, que incluía indicación,
frecuencia y modo de administración, varió en las diferentes
instituciones, lo que hizo difícil obtener conclusiones definiti-
Freud y cols
vas sobre la influencia de estas variables potencialmente modificables sobre la mortalidad. Por último, sobre la base de los
análisis preliminares que indicaban que la confusión a nivel
centro no era importante en los modelos multivariados, no se
utilizaron métodos de modelado mixto para realizar ajustes en
función de potenciales efectos a nivel centro.
Conclusiones
A pesar de los importantes avances en la atención prenatal y
el diagnóstico y tratamientos de la cardiopatía congénita en las
últimas décadas, la mortalidad perinatal en fetos con AE/DVT
continúa siendo alarmantemente alta. Los pacientes con mayor
riesgo son los que tienen IP, indicadora de fisiología de shunt
circular, así como también menor EG al momento del diagnóstico, mayor tamaño del anillo de la VT y derrame pericárdico.
Esta cohorte de alto riesgo puede ser blanco de nuevos tratamientos prenatales o de un abordaje perinatal más unificado,
que incluya el momento del parto y la estrategia de intervención posnatal. Dada la rareza y la gravedad de la AE/DVT
diagnosticada en el feto, la colaboración multicéntrica continuará siendo esencial para ayudar a optimizar la atención de
estos pacientes complejos.
Fuentes de financiación
La Dr. Freud recibe apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (T32HL007572) y de la Kenrose Kitchen Foundation. Esta investigación
fue financiada además por la familia Ossenbeck de Nueva York.
Ninguna.
Declaraciones
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10
Circulation
Marzo 2016
PERSPECTIVA CLÍNICA
La anomalía de Ebstein y la displasia de la válvula tricúspide son malformaciones congénitas raras de la válvula tricúspide asociadas con elevada mortalidad perinatal. La literatura previa ha consistido en series de centros individuales, con
frecuencia a lo largo de varias décadas. Informamos una serie de 243 fetos con anomalía de Ebstein o displasia de la
válvula tricúspide de 23 centros de América del Norte en años recientes. Lamentablemente, la mortalidad perinatal continuó siendo de hasta el 45%, con un tercio de los pacientes que no sobrevivieron hasta el alta hospitalaria neonatal. Los
factores de riesgo independientes para mortalidad incluyeron edad gestacional < 32 semanas al momento del diagnóstico, mayor puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo, presencia de insuficiencia pulmonar y derrame pericárdico.
La presencia de insuficiencia pulmonar, en particular, implica fisiología de shunt circular, que con frecuencia fue fatal.
Un conocimiento de esta fisiología intrauterina única puede ayudar a los clínicos a asesorar mejor a los futuros padres,
desarrollar y buscar nuevas estrategias de tratamiento y control perinatal, y por último reducir las tasas de mortalidad en
fetos con esta enfermedad rara y compleja.

Congenital Heart Disease

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