Introducción Diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand
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Introducción Diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand
LVII Congreso Nacional de la SEHH / XXXI Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional Palabras clave: factor von Willebrand, enfermedad de von Willebrand, diagnóstico, estudio genético, secuenciación NGS. Introducción La enfermedad de von Willebrand (EVW) es el trastorno hereditario hemorrágico más frecuente y un modelo de complejidad molecular1. Se clasifica en tres grandes grupos (Tabla 1): tipo 1 con reducción del factor de von Willebrand (FVW) plasmático, estructuralmente normal; tipo 2, con variantes cualitativamente anormales de FVW; y tipo 3, con ausencia prácticamente completa del FVW2. La mayoría de las mutaciones de tipo 2 son sustituciones puntuales que influyen en la estructura multimérica del FVW y en sus interacciones con la glicoproteína plaquetaria colágeno Ib (GPIba), y el factor VIII (FVIII). Diferentes tipos de mutaciones producen ya sea un fenotipo nulo o secreción anormal de FVW en la EVW tipo 3. Por el contrario, se conocen todavía escasamente los mecanismos patogénicos responsables de la EVW tipo 1. Diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand Se requiere evidencia de una historia hemorrágica del paciente, por lo general también presente en otros miembros de la familia. Pueden emplearse cuestionarios objetivos de evaluación cuantitativa estandarizada de la misma3,4. debido a muchos inconvenientes de las pruebas disponibles1,5,6. Anomalías del FVW pueden acontecer en trastornos que imitan la EVW y que constituyen el síndrome de von Willebrand adquirido (SVWA)7. Existen diversas pruebas que se deben utilizar de manera eficiente3,8. Es aconsejable considerar tres niveles de estas pruebas en el proceso diagnóstico: detección o cribado, confirmación y definición del subtipo (Tabla 2). Presentan diversas limitaciones e inconvenientes (Tabla 3)8. La medición de FVW antígeno (FVW:Ag) y la actividad del cofactor de la ristocetina (FVW:RCo) son componentes clave en el diagnóstico de la EVW, aunque la introducción de ensayos dependientes de unión directa del FVW a la GPIba pueden llegar a convertirse en los ensayos funcionales de elección1. Muchos individuos inicialmente diagnosticados con EVW no presentan un descenso o anomalía del FVW incluso tras su seguimiento. La asignación de algunos pacientes a las categorías aceptadas puede no ser fácil2,9,10. La disponibilidad de diferentes metodologías aumenta el problema. También algunas pruebas, como la aglutinación plaquetar inducida por ristocetina (RIPA) y el análisis multimérico del FVW, generalmente no se encuentran disponibles en Diagnóstico de laboratorio de enfermedad de von Willebrand El diagnóstico de la EVW requiere un panel de pruebas y es difícil en una proporción significativa de pacientes Tabla 1. Clasificación revisada de la EVW Tipo Descripción 1 Deficiencia cuantitativa parcial del FVW 3 Deficiencia virtualmente completa del FVW. (1 x millón de habitantes) 2 Deficiencia cualitativa del FVW 2A ↓ de la adhesión plaquetar del FVW y deficiencia selectiva de los MAPM* 2B ↑ de la afinidad del FVW por la glicoproteína Ib plaquetar 2M ↓ de la adhesión plaquetar del FVW sin deficiencia selectiva de los MAPM 2N ↓ de la afinidad del FVW por el FVIII (Normandía) Frecuencia (65-80%) Tabla 2. Pruebas de laboratorio para diagnostico de la EVW Pruebas de cribado • Tiempo de hemorragia (actualmente en desuso) • Análisis de función plaquetar (PFA-100) • Recuento plaquetar • Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) Pruebas confirmatorias • Antígeno del FVW (FVW:Ag) • Adhesión plaquetar dependiente del FVW*: – FVW:RCo. Método convencional, generalmente por ATL – FVW:RCo-Ab. Ensayo mediante anticuerpo frente a epítope funcional – FVW:RCo-Ib. Prueba que emplea fragmento recombinante de GPIb – FVW:RCo-Sp. Unión espontánea a fragmento de la GPIb con ganancia de función con hiperafinidad por el FVW en ausencia de ristocetina • Actividad del FVIII (FVIII:C) Pruebas para definición de subtipo (20-35 %) • Aglutinación plaquetar inducida por ristocetina (RIPA) • Análisis multimérico del FVW: baja resolución (1-1,2 %) y alta resolución (1,8-2 %) • Capacidad de unión del FVW al colágeno (FVW:CB) • Capacidad de unión del FVW al FVIII exógeno (FVW:FVIIIB) • Estudio de mutaciones del FVW • Propéptido del FVW (FVWpp) * A la espera de datos de comparación más amplios entre estas diferentes metodologías, así como requerir la validación de grandes series de pacientes, se ha sugerido esta distinción entre ellos (pendiente de aprobación por la ISTH FVW SSC). ATL: agregometría por transmisión de luz. Tomado de: Sadler y cols.2 MAPM: multímeros de alto peso molecular del FVW. I 49 I