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Curso: Farmacología Aplicada
Autores: Aguirre, J.A.; Bernet, J.; Cecchetto, E.; García, A.J.; López,
A.C.; Roitter, C.V.
Esta obra está licenciada bajo una
Licencia Creative Commons Atribución-No Comercial-Compartir Obras Derivadas Igual 2.5 Argentina.
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
Disponible en el sitio OCW de la Universidad Nacional de Córdoba.
Cómo citar el material:
Aguirre, J.A.; Bernet, J.; Cecchetto, E.; García, A.J.; López, A.C.; Roitter, C.V. (2014).
Farmacología Aplicada I – II, Hospital Tránsito Cáceres de Allende. Facultad de Ciencias
Médicas, Universidad Nacional de Córdoba. Recuperado del sitio OCW de la Universidad
Nacional de Córdoba.
[Fecha de consulta:……………]
Curso l Farmacología Aplicada
Autores l Aguirre, J.A.; Bernet, J.; Cecchetto, E.; García, A.J.; López, A.C.; Roitter, C.V.
FARMACOLOGÍA APLICADA – HOSPITAL TRÁNSITO CÁCERES DE ALLENDE
Tabla de contenido
DESARROLLO DE FÁRMACOS ................................................................................................................. 1
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS ................................................................................................... 13
Material de lectura obligatoria.......................................................................................................... 27
PUBLICIDAD DE MEDICAMENTOS E INDUSTRIA FARMACÉUTICA ...................................................... 28
ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOGICOS................................................................................................ 45
ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS ..................................................................... 61
Cuadernos de estadística .................................................................................................................. 87
Material de lectura obligatoria........................................................................................................ 108
FARMACOVIGILANCIA – REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS............................................. 109
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES ...................................................................................... 126
OSTEOARTROSIS ................................................................................................................................. 144
Glosario de Osteoartrosis ................................................................................................................ 152
VALORACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR................................................................................... 154
DISLIPEMIAS ........................................................................................................................................ 166
HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL ................................................................................................... 194
DIABETES TIPO 2 ................................................................................................................................. 213
ANGINA CRONICA ESTABLE ................................................................................................................ 243
INSUFICIENCIA CARDÍACA .................................................................................................................. 258
FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS ............................................................................ 271
NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD ................................................................................... 300
INFECCIONES DE VIAS AEREAS SUPERIORES ...................................................................................... 310
INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO ................................................................................................... 323
Material de lecutra obligatoria........................................................................................................ 335
TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA ..................................................................................... 336
ASMA BRONQUIAL ............................................................................................................................. 347
MATERIAL DE LECTURA OBLIGATORIA .............................................................................................. 371
FORMULACIÓN DE PREGUNTAS Y NIVELES DE EVIDENCIA ............................................................. 371
AÑO 2014
REVISIONES SISTEMATICAS Y METAANALISIS ................................................................................. 378
GUIAS DE PRACTICA CLINICA (GPC)................................................................................................. 390
AÑO 2014
DESARROLLO DE FARMACOS – LEGISLACION Y REGULACION DE MEDICAMENTOS
DESARROLLO DE FÁRMACOS
LEGISLACIÓN Y REGULACIÓN SOBRE MEDICAMENTOS
“Hacemos las reglas para los demás
y las excepciones para nosotros mismos”.
Charles Lemesle
Algo de historia…
El primer uso de medicamentos del que se tiene registro ocurrió hace aproximadamente 4.000 años, en
1
las culturas babilonio-asiria y egipcia.
Las escrituras de conocimiento médico más antiguas se encontraron en Mesopotamia y están
constituidas por tablillas de arcilla grabadas en escritura cuneiforme; allí se describe el uso de plantas como la
casia, el tomillo y la adormidera. En el código de Hammurabi (1.760 A.C.) se describe el uso del regaliz entre
2
otros remedios.
La administración de estos medicamentos fue a menudo acompañada de rituales, indicando que la
magia y lo sobrenatural jugaron un papel importante en el concepto de las enfermedades y su respectivo
tratamiento. La preparación de tales remedios y el control de su uso estuvieron generalmente en las manos de
los sacerdotes, quienes sirvieron como exorcistas, adivinos, curanderos y además funcionaban como “agencia
1
reguladora” del uso de los medicamentos.
Hipócrates (Grecia, Siglo IV A.C.) cambio el concepto de enfermedad y enfatizó en la simplicidad de los
tratamientos y su independencia de lo irracional y lo sobrenatural. Galeno (129-200 A.C.), médico de
gladiadores; se fundamentó en las teorías de Hipócrates para construir una clasificación de los fármacos
racional y sistemática. Fue tan grande la influencia de Galeno que hasta nuestros días se utiliza el término de
2
preparaciones galénicas.
En la Grecia antigua y durante el Impero Romano, la responsabilidad de la manufactura de los
medicamentos y la regulación de su uso permaneció aun en manos de los médicos.
Entre los siglos VII y XI los árabes hicieron aportes que resultaron de gran importancia para la
farmacología. En química y alquimia los sarracenos desarrollaron el método experimental que 500 años más
tarde impulsaría el crecimiento de la química en Europa.
Los árabes elaboraron el fundamento de los primeros esfuerzos encaminados a la protección del
consumidor, al someter a los farmacéuticos a reglamentos e inspecciones estatales, producir el primer
formulario farmacéutico, determinar reglas para el correcto almacenamiento y preparación de fármacos, así
como castigar a los boticarios que vendían medicamentos falsos o deteriorados.
En la ciudad de Florencia, Italia, se publicó el primer libro europeo que legislaba la preparación de
fármacos. El Novo Receptario fue publicado en 1498 y se destacó no sólo como la primera farmacopea oficial
de Europa, sino como la primera compilación impresa de preparados medicinales. Sin embargo, es en Alemania
en 1.545 que fue publicada la primera farmacopea propiamente dicha, titulada “Dispensatorium”.
La primera norma oficial para todo un país se publicó en Inglaterra en 1.618.
Durante el siglo XIX se originaron ciencias como la patología celular, biología molecular, bacteriología y
farmacología experimental, que sentaron las bases para el desarrollo de los medicamentos tal y como nosotros
los conocemos en el presente.
En la actualidad la mayoría de los medicamentos nuevos son desarrollados y producidos por
2
corporaciones internacionales.
No sabemos cuanto tiempo les tomó a los antiguos egipcios desarrollar sus medicamentos; pero en
nuestros días, el proceso desde que un medicamento se sintetiza hasta que se vende comercialmente dura
1
aproximadamente 10 años.
DESARROLLO DE MEDICAMENTOS NUEVOS
El hallazgo de un nuevo fármaco pasa por el
descubrimiento de una nueva sustancia que posea
potencial terapéutico. Para identificarlo y
1
seleccionarlo existen distintos métodos :
AÑO 2014
Un medicamento nuevo es aquel que
no se ha vendido por un tiempo suficiente o en
cantidades
suficientes
para
establecer
satisfactoriamente su seguridad y efectividad.
Esta misma definición también se aplica a
cualquier nueva indicación o presentación de
1
cualquier medicamento registrado.
1
1- Purificación de medicamentos a partir de fuentes naturales
Al comienzo las sustancias naturales fueron la única fuente de medicamentos.
Algunos antibióticos son particularmente un ejemplo de esto. El primer paso en la identificación y
desarrollo de un nuevo antibiótico implica el empleo de un sistema de muestreo a gran escala en los que
prácticamente decenas de millares de muestras de suelos se investigan sistemáticamente en busca de
microorganismos con actividad antimicrobiana o antimicótica.
Otro ejemplo de fuentes naturales es el descubrimiento del curare, que se realizó a partir de estudios
químicos sistemáticos del veneno agregado a las puntas de flechas usadas por los nativos sudamericanos.
Algunas veces el descubrimiento de la actividad de un medicamento no proviene de un programa
sistemático sino de la observación con un gran componente de azar, tal es el caso del descubrimiento por parte
de Fleming de la actividad antibacteriana del Penicillium notatum. Luego, Florey y Chain fueron quienes
consiguieron producir y presentar la pecinilina en una forma utilizable.
2- Modificación de la estructura química
La manipulación molecular se usa ampliamente para obtener medicamentos nuevos. Con frecuencia
esto se hace para producir un producto que se pueda patentar y que compita con otro producto existente en el
mercado. Pueden sin embargo existir razones más importantes como:
a- Modificaciones con el objeto de mejorar la acción deseable. Ej.: la modificación de la molécula de
procaína con intención de producir compuestos mas estables con una mayor duración de la acción anestésica
local.
b- Modificaciones para alterar la absorción, distribución o eliminación. Ej.: el desarrollo de hormonas
progestacionales activas por vía oral, resultando en la producción de los anticonceptivos orales.
c- Modificaciones con el objeto de mejorar la selectividad de la acción. Ej.: la adición de un grupo metilo
a la atropina (metatropina), reduce la capacidad del compuesto para atravesar la barrera hematencefálica, y así
aumentar la selectividad por tejidos periféricos.
3- Sustitución con el objeto de reducir los costos
Por ejemplo el dietilestilbestrol, sustituto económico no esteroideo para los estrógenos naturales; la
metadona como sustituto económico de la morfina.
Otro ejemplo también es el de los anticonceptivos inyectables, que además de modificarse la forma de
administración disminuyen su costo.
4- Creación “de novo” de medicamentos
No siempre se producen medicamentos nuevos como resultado de un programa altamente racional
basado en el conocimiento completo de la relación estructura-actividad. Generalmente el azar y las
observaciones casuales también llevan a la identificación de la actividad farmacológica de una molécula
1
específica.
Sin embargo, en años recientes, las compañías farmacéuticas han desarrollado programas sistemáticos
utilizando modelos animales, para seleccionar sustancias químicas en busca de actividades farmacológicas
específicas. Por ejemplo, varios antidepresivos que no provocan los efectos anticolinérgicos de los compuestos
1
tricíclicos, se han desarrollado utilizando este procedimiento; tal es el caso de la fluoxetina.
También con este tipo de procedimientos es que surgieron fármacos como los antagonistas H2 de
histamina, cimetidina y ranitidina o los bloqueadores adrenérgicos, como el propranolol.
Esta nueva estrategia metodológica adoptada en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se basa
en las etapas enumeradas a continuación:
 Inventarios de los componentes y mecanismos celulares sobre los que se pretende actuar.
 Síntesis química de compuestos concebidos con vistas a provocar los efectos específicos
deseados.
 Constatación de la actividad del nuevo principio activo, lo que incluye la posibilidad de
efectuar previsiones en cuanto a la actividad terapéutica.
AÑO 2014
2
5- Explotación de los efectos colaterales de los medicamentos existentes
Recordemos un fármaco puede tener efectos indeseados colaterales (consecuencia directa de la acción
farmacológica), sin embargo éstos pueden ser utilizados como efectos principales y desarrollar así nuevos usos
de un mismo compuesto.
El aprovechamiento de esta situación con las sulfamidas condujo, por ejemplo, al desarrollo de agentes
no antibacterianos, sino diuréticos (inhibidores de la anhidrasa carbónica y tiazidas), y antidiabéticos
(sulfonilureas).
Por otro lado, el minoxidil un fármaco antihipertensivo, cuando empezó a usarse por vía oral, se
descubrió que en muchos pacientes originaba una hipertricosis, que también afectaba al cabello. Esto se
consideró un efecto colateral, y se aprovechó utilizando el minoxidil disuelto en alcohol para aplicarlo
directamente en la cabeza de personas que padecían algunos tipos concretos de alopecia (la alopecia
androgénica ).
La industria no es especialmente innovadora. Por mucho que cueste creerlo en los últimos
años sólo se han comercializado un puñado de medicamentos nuevos de verdadera importancia
terapéutica, y la mayoría se basaron en investigación financiada con impuestos, realizada en
instituciones académicas, en pequeñas compañías de biotecnología, o en los Institutos Nacionales
de la Salud (NIH). La gran mayoría de medicamentos “nuevos” no son realmente medicamentos
nuevos sino variaciones de otros que ya están comercializados, por lo que se conocen como
medicamentos “me too” O “yo también”. La idea es acaparar una parte de un mercado establecido,
que es lucrativo, produciendo algo parecido al producto que tiene las mayores ventas. Por ejemplo,
ahora tenemos en el mercado seis estatinas para disminuir los niveles de colesterol, todas son
variaciones de la primera.
Marcia Angell LA VERDAD SOBRE LAS COMPAÑÍAS FARMACÉUTICAS (Departamento de Medicina Social, Facultad
de Medicina, Harvard University) Traducido por Núria Homedes de: The truth about the drug companies de The
New York Review of Books, 15 de Julio, 2004:52-57
Estudios preclínicos
Una vez identificado un compuesto con potencial terapéutico se entra en la denominada FASE 0, que
comprende los estudios necesarios para proceder, luego de su aprobación, a realizar los primeros ensayos en
3
sujetos humanos.
Estos estudios constan a su vez de dos grupos de procedimientos:
1- Estudios de síntesis química, análisis de impurezas, estabilidad y formulación galénica en relación con el
compuesto o la formulación a administrar.
2- Estudios farmacológicos, toxicológicos y de ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción)
en animales
Respecto a los primeros, la solubilidad de la materia prima y su estabilidad en forma sólida y en
solución, son factores esenciales para conseguir una formulación galénica adecuada, que no sólo es útil para
encontrar la forma de administración aceptable para los primeros ensayos clínicos sino también para acelerar
3
el desarrollo de la formulación definitiva.
Dentro del segundo grupo, los estudios farmacológicos constan de los experimentos necesarios para
poner en evidencia el supuesto efecto terapéutico y su mecanismo de acción; además de reconocer los
3
posibles efectos no deseados sobre otros órganos o tejidos.
Toda actividad farmacológica potencial suele estar acompañada de efectos no deseados, en algunos
casos claramente perjudiciales; por lo tanto los estudios de toxicidad tienen una gran importancia en los
programas de identificación y selección de compuestos a desarrollar.
Los estudios de toxicidad pretenden establecer la dosis máxima que no da lugar a efectos nocivos y el
3
tipo de toxicidad que ocurre a dosis altas. En general se requiere que se ejecuten investigaciones en un
1
mínimo de tres especies diferentes de mamíferos (una de las cuales no debe pertenecer a los roedores).
AÑO 2014
3
Se usan pruebas de toxicidad para un principio activo y/o sus metabolitos en varios sistemas biológicos
con el objeto de poder predecir el riesgo potencial en seres humanos. Éstas consisten en estudios agudos,
subagudos y crónicos. Actualmente existe el requisito de evaluar el efecto del medicamento sobre la
reproducción lo mismo que el potencial carcinogénico o de daño genético.
Los estudios agudos de toxicidad son aquello que consisten en la administración de una dosis única, o
unas pocas dosis idénticas en el lapso de 24 hs, con intervalos establecidos. Los de larga duración (subagudos y
crónicos) son aquellos que involucran la administración diaria por periodos que van desde días hasta años.
Éstos están dirigidos a valorar los efectos tóxicos cuando un medicamento se administra repetidamente así
como la relación dosis/respuesta para tales efectos. También permiten identificar órganos blanco de éstos, y
evaluar la reversibilidad y los factores que influyen (sexo, edad, estado nutricional).
La primera administración del medicamento a los seres humanos esta fundamentada en información
obtenida en estudios a animales y por tanto, se basa en la creencia de que la toxicidad demostrada en
animales, o la falta de la misma, es aplicable para los seres humanos.
Los estudios toxicológicos en animales son en general útiles indicadores de reacciones adversas
relacionadas con la dosis en humanos, mientras que las reacciones adversas no relacionadas con las dosis no se
1
detectan normalmente en las pruebas tradicionales de toxicidad.
En la fase preclínica los estudios de ADME son de especial importancia para explicar los hallazgos
farmacológicos o tóxicos. Además, los efectos suelen estar mejor relacionados con las concentraciones
3
plasmáticas que con las dosis administradas.
Los resultados de los experimentos preclínicos forman parte de la documentación que se utiliza para
tomar la decisión de proseguir o no con el proyecto. Asimismo, a partir de la documentación disponible, se
elabora el informe resumido que se entrega a los comités de ética y a los investigadores clínicos para su estudio
antes de iniciar los ensayos en voluntarios sanos o pacientes.
AÑO 2014
4
Fases del desarrollo clínico
El desarrollo clínico de un fármaco consta de 4 fases consecutivas, cuyas características se desarrollan a
3
continuación.
Fases
1
Objetivos
Seguridad, farmacocinética y
farmacodinamia* en humanos *cuando
es posible
Sujetos
Voluntarios
sanos
n 30-100
2
Eficacia, indicaciones, búsqueda
de dosis, mecanismo de acción,
acción farmacológica, seguridad y
farmacocinética de dosis múltiples
Pacientes
n 100- 400
3
Confirmación de eficacia, indicaciones
dosis, pautas de tratamiento, seguridad a
largo plazo, farmacocinética, clínica y
biodisponibilidad, formulación definitiva
Pacientes
n 1000 –
3000
Diseño de ensayos
Duración
Abiertos
9 – 18
meses
Aleatorizados, doble
ciego, controlados con
placebo.
Criterios de
inclusión/exclusión
estrictos
placebo y/o fármaco de
referencia. Criterios de
inclusión/exclusión
menos estrictos
1 – 3 años
2 –4 años
(fase a)
1 – 3 años
(fase b)
Nuevas indicaciones, nuevas
El tiempo
formulaciones, o vías de administración.
que el
Pacientes
4
Efectividad y seguridad en grupos
producto
n ≥5000
fármaco de referencia.
especiales y en condiciones reales de la
esta en el
Estudios observacionales
práctica clínica.
mercado.
Tabla 1. Características principales de las fases del desarrollo clínico (Explicación en texto)
La columna que describe el diseño de los estudios recoge la tendencia general de la mayoría de los
ensayos y no refleja la necesidad obvia de utilizar gran variedad de diseños en todas las fases.
3
Los datos fueron extraídos del libro Ensayos clínicos con medicamentos.
Estudios de fase 1
Estos constituyen la primera administración a seres humanos. El medicamento se administra a
voluntarios sanos, primero en dosis única con incrementos graduales, y luego en dosis múltiples hasta cubrir el
rango de las posibles dosis terapéuticas. Vale aclarar que, si se trata del desarrollo de un fármaco muy tóxico,
como citostáticos, la fase 1 se realiza únicamente con pacientes.
Estos estudios se efectúan para obtener datos sobre seguridad y farmacocinética, puesto que los
síntomas relevantes para investigar eficacia raramente están presentes en los voluntarios sanos. La selección
de la dosis inicial es difícil. Los estudios en animales sobre el metabolismo y la toxicidad del medicamento son
de utilidad limitada para la selección de la dosis inicial. Una regla de sentido común es empezar con una dosis
que corresponda entre 1/10 y 1/5 de las dosis máximas toleradas. Las dosis del medicamento se aumentan
1
gradualmente hasta que se alcanza la dosis efectiva estimada o se producen efectos colaterales.
Estudios de fase 2
Estos constituyen la primera administración del medicamento a pacientes. Se debe evaluar la
eliminación del medicamento por el organismo, debido a que los pacientes pueden metabolizarlo diferente a
los sujetos sanos. Estos ensayos se clasifican en tempranos y tardíos. Los ensayos de fase 2 tempranos,
corresponden a la administración del medicamento a pacientes con el objeto de estudiar el potencial
terapéutico y los efectos colaterales. También se hace el
intento de determinar los rangos de la dosis. Los tardíos,
El objetivo final del desarrollo de un
1
están dirigidos a establecer la eficacia.
fármaco es el de obtener la aprobación de
las autoridades sanitarias para proceder al
Estudios de fase 3
registro y la comercialización del
En esta fase se pone de manifiesto la utilidad de la
3
producto.
3
práctica clínica.
Estos estudios corresponden a los estudios doble
ciego controlados con distribución al azar en un número suficiente de pacientes con el objeto de proveer
información que permita el análisis estadístico de la eficacia y seguridad del medicamento.
AÑO 2014
5
Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agente terapéutico eficaz y
seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo regulador correspondiente (por ejemplo, FDA
1
– Food and Drugs Administration- EEUU) para obtener una licencia para comercializar el medicamento nuevo.
Estudios de fase 4
Estos estudios se hacen
después que el medicamento
ha recibido una licencia para su
comercialización. En los años
siguientes al inicio de la venta,
el empleo del medicamento se
evalúa ya que puede suceder
que el uso extensivo del
producto
resulte
en
el
descubrimiento de efectos
indeseables
relativamente
raros,
toxicidad
crónica
desarrollada
solamente
después de años de exposición
(cáncer por ej.), interacciones
con
medicamentos
previamente
desconocidas,
usos potenciales nuevos o
recomendaciones
sobre
esquemas de dosificación más apropiados. El fármaco puede permanecer con la denominación de
“medicamento nuevo” por varios años. Mientras el producto posee esta denominación, el fabricante tiene la
obligación de comunicar cualquier novedad en relación con su seguridad o eficacia. La agencia puede
1
suspender la notificación de aceptación concedida, si el hacerlo es en beneficio publico.
LEGISLACIÓN Y REGULACION SOBRE MEDICAMENTOS
Las disposiciones legales que se deben cumplir para registrar y comercializar una sustancia como
medicamento varían de un país a otro; estos requisitos resultan más exigentes en los países desarrollados, que
generalmente son los productores de medicamentos nuevos.
Son varios los factores que influyen en el tipo de legislación, relativa al registro de medicamentos, que
se encuentra en los diferentes países. En general, los siguientes grupos desempeñan un papel importante:
las compañías farmacéuticas multinacionales,
compañías productoras de medicamentos genéricos,
los gobiernos federales
1
el público consumidor.
Con frecuencia estos grupos tienen intereses y necesidades antagónicas que a veces son difíciles de
arbitrar.
La producción de medicamentos esta principalmente dominada por compañías multinacionales que son
1
responsables de gran parte del volumen de ventas a nivel mundial.
Mientras que en los países que concentran la mayor parte del mercado como Estados Unidos, Canadá,
Francia, Alemania, Italia, España, Reino Unido y Japón, se llevan a cabo las actividades de investigación y
desarrollo de nuevos fármacos, en los países subdesarrollados, las actividades más importantes están
representadas por la manufactura de productos terminados tales como tabletas, cápsulas, grageas, líquidos,
ungüentos, polvos e inyectables. La síntesis de productos nuevos y la investigación y desarrollo de estos
productos se efectúan de manera muy limitada.
Algunos consideran que la legislación excesiva puede impedir la innovación farmacéutica y producir un
freno en el estímulo para la investigación farmacológica y en consecuencia la disponibilidad de los
medicamentos nuevos.
En algunos países como Estados Unidos, Japón o Australia, existe una vía rápida (fast-track) para la
autorización de fármacos destinados a tratar ciertas enfermedades en las que no existe ninguna otra
AÑO 2014
6
alternativa de tratamiento. A estos medicamentos destinados a enfermedades raras, caracterizadas por poner
en peligro la vida o producir una incapacidad crónica y que tienen una baja prevalencia (menos de 5 casos cada
10.000 personas) se los denomina “medicamentos huérfanos”.
Este beneficio ha sido aprobado también por la Comisión Europea, sólo bajo estrictas condiciones de
seguridad y en supuestos muy concretos. Se trata, de permitir que los pacientes con patologías raras o muy
mortíferas puedan tener acceso a nuevas terapias lo antes posible, incluso mientras los fármacos se
encuentran aun en fase de investigación. Las nuevas autorizaciones tendrán un año de validez (que podrá
renovarse después), durante el que las compañías farmacéuticas estarán obligadas a llevar a cabo estudios de
4
seguimiento sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos.
La cuestión sobre la cual corresponde hacer un hincapié es si de hecho los medicamentos
constituyen instrumentos que siempre ofrecen resultados positivos, en cumplimiento a las
promesas y/o esperanzas depositadas en ellos, o si realmente una serie de otros
condicionantes son indispensables, tanto en el plan individual como en el colectivo, para
que los niveles deseables o elevados de la salud sean alcanzados (Laporte, JR). 5
Legislación de medicamentos en Estados Unidos
La legislación moderna respecto a los medicamentos, comenzó en 1.938 con la creación en EEUU de la
Food, Drug and Cosmetic Act, que estableció que los fabricantes de medicamentos eran responsables de la
seguridad de sus productos. En 1.953 esto se modifica para permitir a la Autoridad de regulación de
medicamentos, la Food and Drug Administration (FDA), inspeccionar las fábricas y
conocer la idoneidad de las instalaciones y de los métodos utilizados en la producción
de los productos farmacéuticos. Una enmienda posterior (1962), autorizó a la FDA a
Pueden buscarse
los términos
exigir que la producción de los medicamentos siguiese unas normas denominadas de
desconocidos en
Buena Práctica de Fabricación (BPF); hasta ese momento el control sobre las fases de
el Glosario
investigación había sido escaso. A partir de aquí, los fabricantes deben responder no
3
solo por la seguridad de los productos, sino también por su eficacia.
Inspecciones realizadas a principio de los años 70 pusieron en evidencia la
dudosa calidad, incluso la falsedad, en algunos datos de farmacología y toxicidad en animales; los que dieron
lugar a la creación de normas de Buena Práctica de Laboratorio.
A partir de 1977, la FDA propuso varias normas para los estudios en sujetos humanos. Algunas de ellas
son de índole ético y están basadas en la Declaración de Helsinki; desde 1971 la FDA exige la aprobación de
todos los protocolos por un comité de ética y debe obtener el consentimiento informado de los sujetos de
investigación. Otras normas incorporan principios de trabajos más técnicos y de garantía de calidad. Para este
conjunto de directrices la industria farmacéutica norteamericana acuñó el término de Normas de Buena
3
Práctica Clínica (BPC), aunque este término no fue definido oficialmente por la FDA.
En 1995 la OMS elaboro la guía de buenas prácticas clínicas (BPC) para investigaciones de productos
farmacéuticos cuyo propósito es de contar con estándares aplicables a nivel mundial para la conducción de
6
investigaciones biomédicas en humanos.
Antes de comenzar los ensayos clínicos, el promotor debe enviar una solicitud de Investigational New
Drug (IND) a la FDA, adjuntando una amplia documentación.
La solicitud de un fármaco nuevo (New Drug Application, NDA) es el vehículo mediante el cual los
solicitantes del fármaco nuevo presentan una propuesta formal para que la FDA lo apruebe para la venta en los
Estados Unidos de Norteamérica. Para obtener esta autorización, el fabricante presenta la NDA junto con los
análisis y los datos sobre estudios clínicos (seres humanos) y pre-clínicos (animales), la información sobre el
fármaco y la descripción de los procedimientos de fabricación.
La NDA debe contener la suficiente información, datos y análisis para que los evaluadores de la FDA
puedan llegar a varias decisiones fundamentales, entre otras:
• Si el fármaco es seguro y efectivo para el uso o usos propuestos, y si los beneficios exceden los riesgos.
• Si el etiquetado propuesto para el fármaco es el apropiado, y si no lo fuera, cual debería ser.
• Si los métodos para la elaboración del fármaco y los controles de calidad son adecuados para
conservar su identidad, potencia, calidad y pureza.
AÑO 2014
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El propósito del trabajo pre-clínico (ensayos fármaco-toxicológicos en animales) es el de obtener
suficientes datos que apoyen con cierto nivel de seguridad la decisión para el uso del fármaco en seres
humanos. Los estudios clínicos constituyen la prueba clave antes de la comercialización de los fármacos.
Durante estos estudios, se administra un compuesto de investigación a seres humanos y se evalúa su seguridad
y eficacia para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o estado de salud especifico. El resultado de esta
7
prueba encierra el factor principal para la aprobación o el rechazo de un NDA.
Legislación de medicamentos en Argentina
¿Qué es la ANMAT?
En noviembre de 1992 nace la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología
Médica (ANMAT) con el objetivo de conformar una estructura profesional, material y humana que estuviera a
la altura de los desafíos que, en material de salud, se planteaban de cara a los comienzos del Nuevo milenio.
La ANMAT es un organismo descentralizado perteneciente a la Administración Publica Nacional creado
mediante decreto 1490/92 en cumplimiento de los objetivos prioritarios de las políticas de salud dispuestas por
el Poder Ejecutivo Nacional.
Su misión es realizar las acciones conducentes al registro, control, fiscalización y vigilancia de la sanidad
y calidad de los productos, sustancias, elementos, procesos, tecnologías, y materiales que se consumen o
utilizan en medicina, alimentación y cosmética humanas y de controlar las actividades y procesos que median o
están comprendidas en estas materias. (10)
La legislación de medicamentos en nuestro país, es decir, las leyes y decretos que regulan el registro y
circulación de medicamento en nuestro país son los siguientes:
La ley Nro 16.463, también llamada ley Oñativia (por ser el Dr. Oñativia el ministro de Salud del gobierno
del Dr. Arturo Illia, que fue quien promovió dicha ley) y su decreto reglamentario Nro 9763/64 (que fuera
parcialmente derogado durante el gobierno de Ongania). Luego, en el año 1992, durante el gobierno del Dr.
Menem, y a instancia de su ministro de Economía Domingo Cavallo se elabora el decreto 150/92 que es el que
rige en la actualidad, para la registro, importación, producción y comercialización de medicamentos.
El mismo fue modificado por los decretos 1890/92 y 177/93
AÑO 2014
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Esquemáticamente podríamos plantearlo así:
AÑO 1964:
Ley de Medicamentos Nro 16.463 y su Decreto Reglamentario (como se dijo parcialmente derogado)
Nro 9763/64. Estableció el régimen de los precios de los productos farmacéuticos, así como las bases actuales
de la vigilancia sanitaria en relación a drogas, productos químicos, reactivos, formas farmacéuticas,
medicamentos, elementos de diagnóstico y todo otro producto de uso y aplicación en la medicina humana. Es
decir que también definió lo que se debería llamar medicamentos, así como su registro y comercialización.
También se creó mediante esa ley el Instituto de Farmacología y Normalización de drogas y medicamentos,
cuyas funciones eran regular toda actividad relacionada con los medicamentos y otros productos de uso
humano. Básicamente su producción y calidad.
AÑO 1992:
Se derogar todas las disposiciones vigentes sobre registro, importación, producción, etc, y rigen a partir
de allí lo normatizado por los Decretos No. 150 y 1.890. Estos decretos clasifican a los productos farmacéuticos
en tres categorías diferentes:
1. Medicamentos innovadores, o sea los constituidos por principios activos que no se han registrado
previamente en el país o que presentan alguna novedad o ventaja terapéutica por su forma farmacéutica o vía
de administración, dosis o concentración, o por proponerse para una nueva indicación terapéutica.
2. Medicamentos autorizados para su
Anexo I
consumo en el mercado interno, a aquellos que de
EEUU
Alemania
acuerdo al anexo I (ver tabla anexo 1) se producían y
Confederación Helvética
Países Bajos
consumían en los países que figuraban en dicho
Australia
España
anexo
bajo la presunción de que si fueron
Reino
Unido
Suecia
registrados y autorizados en dichos países se
Dinamarca
Canadá
aseguraba la eficacia e inocuidad para su uso por la
Japón
Francia
población en general. El registro de estos productos
Israel
Bélgica
farmacéuticos se tendría que realizar en forma
Italia
automática previa verificación de la documentación
que
acredite
la
aprobación,
registro
y
comercialización en alguno de los países mencionados, y siempre y cuando no haya sido rechazado o retirado
del mercado en alguno de ellos. Estas condiciones permiten el registro casi “automático” de medicamentos.
3. Medicamentos similares a los ya registrados para su comercialización en el mercado local.
Los productos farmacéuticos incluidos en esta categoría podrán ser elaborados en el país o importados
de países del anexo I o II que tendrán en el caso de que fueran países del anexo II que adjuntar certificados de
su país de origen y/o que los mismos estén en acuerdo a los términos recomendados por la OMS (Resolución
WHA 41.1811988) y que posean un grado de desarrollo científico y técnico de su industria farmacéutica
aceptable para los Ministerios de Salud y Acción Social y de Economía.
Solo se requerirá la presentación de documentación que acredite la eficacia y la inocuidad de los
(11)
mismos para su uso propuesto, según las Normas Técnicas que elabore la autoridad sanitaria.
Decreto 150/92 Además…
• El Decreto No. 150 estableció adicionalmente en su
Anexo II
Capítulo IV la obligatoriedad del uso de los nombres genéricos
México
Noruega
en todos los textos normativos, en las adquisiciones de
Australia
Brasil
medicamentos que realice la administración pública nacional,
en los rótulos y prospectos de productos farmacéuticos y en las
Cuba
Finlandia
prescripciones médicas, sí bien de acuerdo con las Resoluciones
Hungría
China
No. 268 y 748, el médico podrá agregar una marca si desea que
Luxemburgo
Nueva Zelanda
esta sea la única dispensada imposibilitando la sustitución
Chile
Irlanda
genérica. También dice que los farmacéuticos deben ofrecer al
público las especialidades medicinales que correspondan al medicamento prescripto por el nombre o los
(11)
nombres genéricos de sus principios activos componentes de la formulación.
Lo curioso de esto es que al generar el estado el anexo II, (básicamente por solicitud de las empresas
farmacéuticas), la “calidad” de los países que inicialmente estaban en el anexo I, desciende a niveles no del
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9
todo deseables o a presuponer que los países que están en el anexo II tienen una calidad de registro similar a la
de los países centrales, aunque a veces esto no es tan cierto. España e Italia en el momento del dictado del
decreto 150 no eran modelos en cuanto a calidad de registro y tenían en cada país movimientos de
profesionales que reclamaban por que se dieran de baja una importante cantidad de medicamentos.
Entre 1993 y 1999 salen diferentes decretos y resoluciones que agregan situaciones favorables para el
uso racional de medicamentos tales como regulación de prospectos de los medicamentos de venta libre,
reglamentaciones sobre quienes pueden vender o importar medicamentos en el país y una propuesta de
registro.
En 1999 sale una disposición de ANMAT (Nro 3185) que reglamenta y propone la biodisponibilidad de
los medicamentos y propone un cronograma. El mismo se cumple de manera no sistemática.
En 2002 sale la ley de Genéricos Nro. 25649, que obliga a todos los prescriptores a hacerlo por nombre
genérico o denominación común internacional (DCI) . Lo curioso en la aplicación de esta ley es que el PAMI o
INSSJyP (Instituto Nacional de Seguridad Social de Jubilados y Pensionados) nunca la respeto.
En 2004 ANMAT saca una disposición que exige el cumplimiento de normas GMP 92 Buenas Prácticas de
Manufactura y Control (GMP, según su sigla en inglés) - para la fabricación de medicamentos a los laboratorios
productores e importadores con Control de Calidad inscriptos en ANMAT. Se exige para el registro que los
establecimientos Farmacéuticos elaboradores o importadores con laboratorio de Control de Calidad, inscriptos
en ANMAT el cumplimiento como se dijo de las normas. Se exige también un pago de arancel que va
cambiando.
Se exige cumplir con las normas de calidad, seguridad y eficacia del decreto 150/92.
Los trámites actualmente se pueden hacer vía Internet.
Los certificados con validez federal duran 5 años
Los productos previos a su comercialización requieren de aprobación y verificación de INAME (Instituto
Nacional de Medicamentos) del Primer Lote de Producción o Importación. Disposición 6877/2000.
En el año 2007 se regula la promoción de los productos bajo receta, “Buenas Prácticas de Promoción de
medicamentos bajo receta”, una buena iniciativa, pero con graves falencias en su aplicación.
En el año 2009 se regula a través de una ley del congreso la “cadena de frío” en medicamentos.
En el año 2011 se promueve la ley 26.688 que declara de interés la investigación y producción publica de
medicamentos, a la fecha no se encuentra reglamentada para su puesta en práctica.
Esto permitiría el aprovechamiento de laboratorios públicos con capacidad de producir medicamentos a
más bajo costo.
PATENTES
Una patente es el derecho exclusivo a la explotación de una invención sobre un periodo de tiempo
limitado (20 años aproximadamente) dentro del país donde se solicita. Las patentes son concedidas para
aquellos inventos originales, novedosos (no obvios) y que tienen una aplicación industrial (útiles). Hay otros
tipos de derechos exclusivos sobre cualidades intangibles, derechos de escritor, diseños protegidos, marcas de
fábrica, pero estas patentes tienen una protección más amplia y se extienden por más tiempo.
Debido a este control sobre la tecnología, el poseedor de la patente esta en posición de fijar el
precio competitivo más alto por el correspondiente bien o servicio, lo cual permite recuperar los gastos de la
invención.
Como una patente es valida solo dentro del país en el cual es otorgada, esta sujeta a las leyes nacionales
y a litigios de cortes nacionales. El futuro de la patente comunitaria en Europa será una excepción, ya que esta
protegida en todos los países que constituyen la Unión Europea, y los litigios se realizan en una corte
11
especializada.
Las empresas propietarias de fármacos originales procuran proteger sus descubrimientos mediante la
síntesis y la descripción de la actividad farmacológica, no solo del compuesto seleccionado sino también de sus
análogos. Ello se hace así para incluirlos en la patente con el fin de que la competencia no pueda introducirse
3
en el campo.
Tanto el sector público como el sector privado contribuyen a la investigación y el desarrollo (I+D) de
preparaciones farmacéuticas. Muchos de los descubrimientos de medicamentos nuevos tienen lugar en el
sector público. El sector privado, que se centra en el desarrollo, depende en gran medida de las patentes.
Aunque se supone que éstas recompensan auténticas invenciones, la laxitud de las normas acerca de la
patentabilidad y los fallos de los procedimientos permiten obtener protección para innumerables desarrollos
de poca importancia. Estas patentes, aunque poco consistentes y posiblemente carentes de validez en muchos
AÑO 2014
10
casos, se usan para restringir la competencia y retrasar la introducción de medicamentos genéricos. Los países
en desarrollo deben diseñar y aplicar leyes en la materia, que les permita: 1- hacer primar la salud de la
población por sobre los intereses económicos que protegen las patentes, 2- evitar las patentes estratégicas y
12
promover la competencia y el acceso a los medicamentos.
¿CUAL ES EL COSTO REAL DE LA PRODUCCION DE UN MEDICAMENTO?
Resumen de la presentación del libro “La píldora de los 800 millones de dólares”.
La industria farmacéutica no afronta sola el costo de la investigación, ya que el sistema es mixto, con
participación pública y privada. Las compañías aducen que la mayor contribución proviene de sus arcas, pero
expertos independientes estiman que entre los gobiernos y los consumidores financian el 84% de la
investigación en salud, mientras que solo el 12% correspondería a los laboratorios farmacéuticos, y un 4% a
organizaciones sin fin de lucro.
Durante los últimos años la industria farmacéutica (ID) internacional ha
venido diciéndole al mundo que la protección de los derechos de propiedad
intelectual mediante el otorgamiento de patentes y otras salvaguardias, y la
consecuente fijación de altos precios de monopolio, son indispensables para que
ella pueda seguir invirtiendo en la investigación de nuevos medicamentos.
Para sustentar esta tesis el principal argumento ha sido, y es, que el
desarrollo de un medicamento tiene para la industria un costo promedio de 800
millones de dólares, dinero que debe ser recuperado por ella en todos los
mercados, cualquiera sea su capacidad de compra. Esta cifra se basa en un
estudio realizado hace más de 20 años por el Centro para el Estudio del Desarrollo
de los Medicamentos de la Universidad de Tufts, el cual fue creado a mediados de
los años 80 por iniciativa de un grupo de economistas financiado por la industria
farmacéutica internacional.
Dicho estudio se basa en encuestas entre los funcionarios de investigación
de la propia industria y ha sido fuertemente cuestionado desde su divulgación.
El grupo Public Citizen publicó una crítica detallada del estudio de Tufts. La conclusión es que el costo
real de desarrollar un medicamento nuevo no es de 800 millones de dólares sino de 108 millones antes de
impuestos o de 71 millones con el ajuste de las deducciones tributarias, o sea once veces menor.
Cualquiera que sea la cifra verdadera (800 o 71 millones de dólares), lo que nadie discute es que la
mayor parte de ella proviene no de la industria farmacéutica sino de los contribuyentes, con cuyos impuestos
el gobierno paga los gastos de investigación básica de los laboratorios del Instituto Nacional Salud y hace
millonarias donaciones a las instituciones académicas y los centros médicos de investigación aplicada.
El resultado de esta situación, es que la mayor parte de las drogas más significativas desarrolladas en
tienen sus raíces en investigaciones hechas o pagadas por el gobierno con aportes de los contribuyentes; pero
13
son los laboratorios privados quienes patentan las invenciones y se quedan con los beneficios del monopolio.
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AÑO 2014
12
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS
Es esencial que la disciplina no se practique como una regla impuesta desde afuera,
sino que se convierta en una expresión de la propia voluntad,
que se sienta como algo agradable.
Erich From
Promoción del uso racional de los medicamentos
La prescripción que el médico extiende al final de la visita es en un sentido muy general, el reflejo
resumido de sus actitudes y expectativas en relación con el curso de la enfermedad y con el papel que los
fármacos pueden jugar en su tratamiento. En la prescripción se reflejan los fármacos disponibles, la
información que ha sido difundida sobre ellos. Los siguientes factores también colaboran de una u otra forma
en la calidad de las prescripciones: tiempo de consulta, medios diagnósticos, patologías prevalentes; en las que
se desarrolla la atención médica.
1
La prescripción no es más que uno de los eslabones de “la cadena del medicamento” (ver Gráfico 1) .
Gráfico 1: La Cadena del Medicamento
Cadena del medicamento: se denomina así al conjunto de los sucesivos eslabones desde su registro
hasta su empleo por el usuario. Cada uno de estos eslabones es un determinante de los efectos finales del
medicamento sobre la salud del paciente en particular y de la comunidad en general.
Si consideramos el gráfico anterior es claro que el médico a través de la prescripción médica no es el
único determinante de los efectos finales del fármaco. Las autoridades sanitarias de un país tienen
AÑO 2014
13
responsabilidad directa en el registro y comercialización de un medicamento a través de la legislación y
regulación de los mismos (Ver Legislación y regulación de medicamentos). Las autoridades son las
encargadas de establecer políticas que darán el marco regulatorio al Sistema de Atención de Salud.
Como podemos ver cada uno de los eslabones de la cadena del medicamento juega un rol que tendrá
como resultado final ideal la recuperación de la salud, prevención o diagnóstico adecuado de acuerdo al
empleo de los medicamentos. La complejidad de la “cadena del medicamento”, hace que muchas veces este
objetivo no sea alcanzado.
Se evalúan algunos de los eslabones de esta cadena y su implicancia en el uso racional‐irracional del
medicamento.
Determinantes del consumo de medicamentos
Algunos de éstos determinantes son:
1.
La oferta de medicamentos disponibles.
2.
La estructura y las prioridades del sistema de salud.
3.
La promoción e información sobre medicamentos.
4.
La educación fármaco‐terapéutica del prescriptor y otros profesionales sanitarios.
5.
Las actitudes de los usuarios y sus presiones para que se les prescriba algún
1
medicamento
1. La oferta de medicamentos
Cuando se considera la posible autorización del registro de un nuevo fármaco, o bien su inclusión en una
lista limitada de medicamentos se debería hacer las siguientes preguntas:
 ¿El nuevo producto es más o menos eficaz que otros fármacos ya disponibles para las mismas
indicaciones? ¿Es más seguro?, ¿Es necesario?, ¿Cuál es su costo en comparación con otras
alternativas?
 ¿Cómo será utilizado, en qué cantidad?
 ¿Qué información se dará al prescriptor y al usuario? ¿Quién la dará?
Raramente un juicio de este tipo esta desprovisto de presiones “extracientificas”. Muchos
medicamentos presentes en el mercado farmacéutico son inútiles: su eficacia no ha sido demostrada. Otros (en
su mayoría combinaciones de dos o más principios activos) son inaceptables, es decir que la probabilidad de
que den lugar a reacciones adversas y la gravedad potencial de estas pesan más que la probabilidad de que
produzcan efectos beneficiosos. A menudo la presencia de estos medicamentos da lugar a que falten los
medicamentos necesarios o que no se prescriban. Así, los “fármacos‐consumo” pasan a ocupar el lugar de los
1
“fármacos‐necesidad” .
Planteada esta situación es importante considerar que existen algunas diferencias de acuerdo al país del
que se trate. El número de especialidades farmacéuticas comercializadas en los países europeos occidentales
presenta amplia variabilidad, consecuencia de las diferentes estructuras de mercado y de las diferentes
1
regulaciones en relación con las patentes .
En Argentina, existen 1.723 principios activos en total (1.085 monodrogas y 638 asociaciones a dosis fijas‐
racionales e irracionales‐)
Estos productos se encuentran en 7.067 nombres comerciales (o de fantasía).
En total existen 39.884 productos de los cuales el 32% son medicamentos de venta libre
(Se excluyen los productos de alto costo porque el laboratorio los comercializa sin participación de la
farmacia, pueden estimarse en alrededor de 30 productos, 15 principios activos, 10 nombres de fantasía)
AÑO 2014
14
El gasto generado en relación al consumo de medicamentos también difiere entre los distintos países,
de acuerdo a datos del año 2008, el mercado farmacéutico argentino es por su dimensión el cuarto de
Latinoamérica, con una participación cercana al 9% y sólo superado por los mercados de Brasil, México y
2
Venezuela .
En el año 2005, en nuestro país, los laboratorios facturaron alrededor de $ 6.836 millones, lo que
3
llevado a valores de mercado en las farmacias alcanza la suma de $10.435 millones .
Desde entonces la facturación de la industria farmacéutica en Argentina registró un progresivo
aumento.
En el gráfico 2 se presentan datos del segundo trimestre de 2009, comparados con los correspondientes
a iguales períodos de los años 2005 a 2008.
Estos grupos de medicamentos son los de mayor facturación, corresponden a fármacos con acción sobre
el sistema nervioso, aparato digestivo y metabolismo, antiinfecciosos para empleo sistémico y aparato
4
cardiovascular .
Gráfico 2: Medicamentos de mayor facturación 2º trimestre 2005‐2009
Fuente: http://www.indec.gov.ar/nuevaweb/cuadros/13/h050709.xls
Ante esta situación cabe preguntarnos, si ¿es factible un aumento en la prevalencia de enfermedades
correspondientes a estos 4 grupos?, ¿este aumento en el gasto sanitario se correlaciona con un aumento en el
consumo de medicamentos? ¿o con indicadores positivos a nivel sanitario?, ¿qué factores son los que
desencadenan el aumento del gasto?, ¿cuántos de estos medicamentos son utilizados racionalmente?
Esta misma tendencia se observa en los diez medicamentos más vendidos en Argentina, en su mayoría
correspondientes a los cuatro grupos descriptos más arriba; con algunas variaciones, se mantienen en el
ranking de los medicamentos más vendidos en los ultimos años.
En la tabla 1, se encuentran los diez medicamentos más vendidos en Argentina en el período enero‐
setiembre del 2005, (tres de estos diez medicamentos son psicofármacos).
En la tabla 2, se encuentran los diez medicamentos más vendidos en diciembre del año 2008 en millones
de unidades.
AÑO 2014
15
Tabla 1: Los diez medicamentos más vendidos en Argentina (enero‐setiembre 2005)
Fuente: IMS y IADAF. Modificado de Diario Clarín 03/11/2005
Tabla 2: Los diez medicamentos más vendidos en Argentina (Diciembre 2008)
Fuente: IMS 12/2008
2.
Estructura y prioridades del sistema de salud
Una de las intervenciones más importantes en la regulación del consumo de medicamentos es contar
con un organismo nacional multidisciplinario que coordine políticas sobre el uso de medicamentos. La
autoridad nacional reguladora elabora y aplica la mayor parte de la legislación y reglamentación relativa a los
productos farmacéuticos. Es necesario un organismo nacional para coordinar las políticas y las estrategias
nacionales, tanto en los sectores públicos como privados. La instrumentación que realiza cada gobierno variará
de un país a otro pero debería siempre tender a que sean incluidos e interactúen coordinadamente: el
Ministerio de Salud, los profesionales sanitarios (sean éstos prestadores del estatales o privados), los
profesionales académicos, las agencias reguladoras, la industria farmacéutica, los grupos de consumidores y las
5
organizaciones no gubernamentales que trabajan en el sector sanitario .
AÑO 2014
16
El sistema de salud en Argentina:
La estructura del sistema de salud en nuestro país está fragmentada en 3 sectores de atención, que
asisten a poblaciones diferentes (aunque en un pequeño número se superponen las coberturas):
 Subsector público: tiene diferentes niveles de atención, que corresponden a la Nación,
Provincias y Municipios, con escasa coordinación entre sí.
 Subsector de obras sociales: abarca casi 300 obras sociales nacionales, 24 provinciales, las
obras sociales de las universidades y fuerzas armadas, con diferentes características y normativas.
 Subsector privado (pre‐pagas): sin reglamentación a la fecha, también presentan
características diferentes y normativas que regulan el ingreso.
Fuente: Elaboración propia de acuerdo a datos del Censo 2010 INDEC
La accesibilidad al medicamento difiere en función del subsector.
El sistema así establecido, está provisto de múltiples dificultades para ser equitativo, si consideramos
que “un sistema es equitativo cuando cada beneficiario del sistema aporta en función de lo que tiene y recibe
la atención que necesita”.
En nuestro país, en el año 2003 en el contexto de la grave crisis sanitaria, se formularon una serie de
medidas entre las que debe mencionarse:
 Prescripción por nombre genérico o Denominación Común Internacional (DCI)
 Programa REMEDIAR: provisión gratuita de medicamentos esenciales en sistemas de
atención primaria de la salud.
 Elaboración de un Formulario Terapéutico y precios de referencia para la seguridad social.
 Desgravación de insumos críticos importados.
5
 Provisión a programas prioritarios y negociación conjunta de precios .
Estas medidas a la fecha han dado respuesta a una parte de la necesidad pero dista aún de garantizar la
accesibilidad a los medicamentos a todos los habitantes que lo requieran, mucho mas lejos aún de asegurar el
uso racional de los mismos.
3.
La promoción e información sobre los medicamentos
En los países con economía de mercado, la información sobre medicamentos procede en su mayoría de
los propios fabricantes, es decir, de una fuente objetivamente sesgada, con un interés más comercial que
sanitario.
AÑO 2014
17
La industria farmacéutica gasta entre un 15 y un 25% de su presupuesto total en actividades de
publicidad, de esta cantidad, por norma general, se destina un 60% a la visita médica, un 12% a la distribución
de muestras, un 7% a los anuncios enviados por correo, un 8% a anuncios en revistas, un 8% a congresos y
1
reuniones y un 5% a documentación y material bibliográfico .
La promoción realizada por la industria farmacéutica, utiliza todas las vías de llegada posibles, los
pacientes, la comunidad a través de los medios de comunicación, los profesionales de la salud, reuniones
científicas, etc.
Este punto será desarrollado en el capítulo de publicidad e industria farmacéutica.
4.
La educación farmacológica del prescriptor y otros profesionales sanitarios
La calidad de la formación básica sobre farmacoterapia que reciben los estudiantes de medicina y otras
ciencias de la Salud puede influir enormemente en las prescripciones futuras. La formación es más positiva si se
basa en problemas concretos, se concentra en dolencias clínicas comunes, tiene en cuenta los conocimientos,
la actitud y la habilidad de los estudiantes y contempla futuras necesidades. La Guía de la buena Prescripción
de la OMS describe el enfoque basado en problemas concretos y ya ha sido adoptada por varias facultades de
5
Medicina .
Luego de que el estudiante se convierte en profesional la educación médica continua debería ser un
requisito para el desempeño de la profesión. Considerando que los conocimientos médicos se duplican cada 5‐
10 años y que no toda la información médica es trascendente, la educación médica continua adquiere gran
importancia, esta será más eficaz si se dirige a problemas concretos, incluye a asociaciones profesionales,
universidades y ministerios de salud.
No obstante, debemos reconocer y tener en cuenta el lugar que ocupan en la formación médica, los
Congresos y reuniones científicas que mayoritariamente son financiadas por la industria farmacéutica lo cual
implica que gran parte de la “formación –información” se encontrará probablemente sesgada. Muchos
seminarios educacionales, simposios médicos, conferencias científicas están financiadas por grandes
compañías farmacéuticas. Una de las posibles consecuencias de esto es que los conferencistas referentes
no declaran conflictos de interés y a los oídos del auditorio, su exposición suena como no patrocinada,
cuando en realidad si lo es, entonces miles de médicos reciben mensajes sesgados. En sesiones que se cree son
6
independientes se genera información interesada .
Dicha situación hace que crezca la preocupación sobre los límites (aparentemente tenues) entre las
actividades educativas y promocionales.
No obstante, los médicos que se dejan comprar directamente por la Industria farmacéutica son la
excepción, la mayoría cae en la persuasión sutil. Algunos autores sugieren que la educación patrocinada es
parte de un proceso de influencia mucho más grande, “creando conflictos de intereses para los prescriptores,
que pueden afectar su juicio sobre el cuidado de pacientes, esto conducen inadvertidamente al aumento del
7
costo del cuidado médico” .
Una encuesta reveló que una cantidad importante de facultades de medicina norteamericanas y
grandes hospitales docentes tienen relaciones financieras con compañías farmacéuticas y que dichos recursos
se utilizan para apoyo a seminarios de investigación, financiación de residencias y otros programas de
8
formación, como también a programas de formación médica continuada .
Esta actividad ha ganado cada vez más espacio, y evidentemente se ha destinado mayor cantidad de
recursos económicos para tal fin.
En la actualidad, las actividades de educación médica continua son, en su mayor parte, patrocinado por
la industria farmacéutica, que tiene un interés en la promoción de sus productos. Este es un gran negocio: en
Estados Unidos de los $ 2,6 mil millones invertidos acreditados en actividades de educación médica continua
en 2006, 1,45 mil millones dólares (60%) procedían de la industria farmacéutica.
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18
IMS, una empresa privada especializada en información sobre la industria farmacéutica, reveló que en el
año 2004, a nivel mundial, la industria farmacéutica gastó 27,7 mil millones dólares en actividades de
9
promoción y 29,6 mil millones dólares en investigación y desarrollo .
También influye en la formación de los profesionales (probablemente los más jóvenes) las influencias
del entorno profesional: el jefe de servicio, los líderes de opinión y sus pares que le transmiten con énfasis su
10
“experiencia” .
5.
Las actitudes de los usuarios y sus presiones para que se les prescriba algún medicamento
Las demandas de los pacientes con sus creencias personales, entre las que se destaca la de considerar al
10
medicamento como solución para cualquier problema de salud .
Además la industria farmacéutica, en los últimos años ha destinado mayores recursos económicos a la
publicidad directa al consumidor, es decir, la dirigida a la población general, este apartado también será
desarrollado en el capítulo de publicidad e industria farmacéutica.
¿COMO DEFINIMOS EL USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS?
“El uso racional de medicamentos consiste en que el paciente reciba la medicación
apropiada a su necesidad clínica, en las dosis correspondientes con sus requerimientos
individuales, por un periodo adecuado de tiempo, y al menor costo para él y su comunidad”.
Conferencia de Expertos en Uso Racional de Medicamentos convocada por la Organización
Mundial de la Salud en Nairobi en 1985.
En principio lo podemos definir como: “La aplicación del conjunto de conocimientos avalados
científicamente y por evidencias basadas en calidad, eficacia, eficiencia y seguridad, que permitan seleccionar,
prescribir, dispensar y utilizar un determinado medicamento en el momento preciso y problema de salud
apropiado, con la participación activa del paciente posibilitando su adhesión y el seguimiento del tratamiento”
Sin embargo…
“Un medicamento puede ser seguro, eficaz y de calidad pero pierde todos
estos atributos si no es accesible”
El uso irracional o no racional es la utilización de medicamentos de un modo no acorde con la definición
del recuadro. En todo el mundo, más del 50% de todos los medicamentos se recetan, se dispensan o se toman
de manera inadecuada.
También podríamos decir que una prescripción será más racional si al momento de tener que efectuarla
se tuvieron en cuenta criterios y decisiones clínicas para la elaboración de un diagnóstico certero o incierto,
contando también con la elaboración de una adecuada historia clínica y de los recursos auxiliares necesarios
(laboratorio, rayos X, etc.).
En segundo lugar cuando se toma una decisión terapéutica es importante recorrer las cuatro
posibilidades que ello implica:
1.
Medicamentos
2.
Medicamentos más otras medidas terapéuticas
3.
Tratamiento terapéutico no medicamentoso
4.
No tratarlo
AÑO 2014
19
Si se decide por las dos primeras opciones, deberá analizar entonces con que medicamento (decisión
farmacológica), en qué dosis, cuál intervalo de dosis, durante cuánto tiempo, cuales son los efectos deseados y
los posibles efectos adversos para cada enfermo en particular, como así también el costo del tratamiento a
11
instituir .El conocimiento adecuado de estas situaciones es una manera de evitar el uso irracional de
medicamentos.
A continuación se describen algunos tipos de prescripción irracional:
Tipos de prescripción irracional de medicamentos1
La prescripción irracional de medicamentos puede ocurrir cuando: el medicamento prescripto es
incorrecto, inapropiado, excesivo, innecesario, o inadecuado para la enfermedad a tratar.
Prescripción Incorrecta:
Se receta al paciente el medicamento equivocado como por ejemplo…
1.
Diagnóstico equivocado o conocimiento inadecuado del medicamento.
2.
Falta de conocimiento del médico sobre las indicaciones terapéuticas apropiadas,
desconocimiento de alternativas, más seguras o más efectivas.
3.
Administración por una vía inadecuada (puede resultar en falta de eficacia).
4.
Preparación incorrecta de medicamentos o condiciones de almacenamiento
inadecuadas (por Ej. Falta de facilidades de refrigeración para vacunas).
Prescripción Inadecuada:
Resulta cuando no se selecciona el medicamento más adecuado para tratar la enfermedad
1.
Un medicamento costoso, raro o escaso es prescripto en vez de uno menos costoso
y/o fácilmente disponible que es igualmente seguro y efectivo.
2.
La prescripción de un medicamento que requiere ser administrado por una vía que
no es fácil o adecuada para el paciente.
Prescripción excesiva:
Prescripción de un medicamento que no se necesita. Por Ej.: dosis excesiva, período prolongado, en el
caso de los antimicrobianos está trayendo como consecuencia un aumento de la resistencia bacteriana. Esto
supone además un desperdicio de recursos a menudo pagado por los pacientes.
Prescripción múltiple:
La prescripción múltiple es el uso de un número innecesario y excesivo de medicamentos cuando menor
cantidad de fármacos puede producir un efecto beneficioso equivalente. Ej. El uso de otro medicamento para
contrarrestar los efectos indeseables producidos por el medicamento principal.
Submedicación:
Se receta una dosis inadecuada o cantidad insuficiente o cuando no se prescribe un medicamento
necesario.
Estrategias para mejorar el uso de medicamentos
En este contexto se han diseñado diversas estrategias con el fin de mejorar el uso de medicamentos:
1.
Listado de medicamentos esenciales.
2.
Formularios de medicamentos.
3.
Guías farmacológicas dirigidas a los distintos niveles de atención (primaria,
secundaria, terciaria).
4.
Boletines u otras publicaciones periódicas sobre medicamentos.
AÑO 2014
20
5.
6.
Asesoramiento proporcionado por centros de consulta terapéutica.
Información sobre medicamentos y salud dirigida a los usuarios del sistema sanitario.
En estudios sobre la información sobre medicamentos, en los que se han utilizado la técnica del ensayo
clínico controlado para comparar diferentes estrategias, pusieron de manifiesto el valor del contacto personal
con el prescriptor, en comparación con el escaso o nulo valor inmediato de los boletines y otros materiales
escritos no compilados, utilizados como único recurso.
Desarrollaremos algunas de éstas estrategias.
1. Listado de medicamentos esenciales
Un grupo de personas expertas de varios países, reunido por la Organización Mundial de la Salud (OMS),
llegó a la conclusión que de los miles de medicamentos que existen en el mundo, solamente un poco más de
300 son suficientes para atender la mayoría de los problemas de salud de la población.
Esos medicamentos fueron llamados medicamentos esenciales y la OMS publicó en 1977, una primera
lista modelo de los esenciales, expresados con sus nombres genéricos. Periódicamente se revisa esta lista
tomando en cuenta las enfermedades más frecuentes y los conocimientos nuevos sobre medicamentos. El
número de medicamentos varía poco. La OMS recomienda que cada país establezca su propia lista de
12
medicamentos esenciales .
“Aquellos que satisfacen las necesidades de asistencia sanitaria de la población y que por lo tanto
deben estar disponibles en todo momento, en cantidades adecuadas, en las formas farmacéuticas y
dosis apropiadas. Son los medicamentos que cuentan con pruebas científicas de eficacia, seguridad, la
mejor relación costo/efectividad, con garantía de calidad e información adecuada y a un precio que los
pacientes y la comunidad puedan pagar”.
OMS
Debido a que la lista de medicamentos esenciales es considerada “modelo”, cada país adaptará la
misma en función de su política de salud, prevalencia de enfermedades, sistema de atención, prioridades
sanitarias, es por ello que la selección exacta de los medicamentos que han de considerarse esenciales sigue
siendo una decisión de ámbito nacional.
La meticulosa selección de una gama limitada de medicamentos esenciales es un instrumento que
favorece una mejor calidad de la asistencia, adecuada gestión y un uso más eficiente de los recursos sanitarios.
Las listas nacionales de medicamentos esenciales suelen estar estrechamente relacionadas con las
directrices nacionales para la práctica de atención clínica empleadas en la formación y supervisión de los
profesionales de la salud.
Como producto modelo, la Lista Modelo de la OMS tiene por objeto identificar los medicamentos más
costo‐eficaces para tratar las enfermedades prioritarias, junto con las razones para su inclusión, teniendo en
cuenta las directrices clínicas basadas en la evidencia y haciendo especial hincapié en aspectos de salud pública
13
y consideraciones sobre la racionabilidad de los precios .
A partir de su implementación el número de personas con acceso a los medicamentos esenciales pasó
de 2,1 mil millones en 1977 a 3,8 mil millones en la década del 90. Sin embargo todavía un tercio de la
población mundial no tiene acceso a los medicamentos y en zonas como África y Asia la inaccesibilidad puede
ser menor al 50% de la población. Además, en los países en desarrollo, entre el 50% y el 90% de la población
paga sus medicamentos siendo totalmente lo contrario en los países desarrollados.
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¿Qué características debe tener un medicamento para ser considerado esencial?
12
Los expertos de la OMS, realizan un arduo trabajo en la continua actualización del listado, éstos deben
reunir las siguientes características:
 Indispensables: para prevenir, tratar y diagnosticar los problemas de salud de la mayoría de la
población.
 Eficaces: cuando ha demostrado un efecto beneficioso en el contexto de un estudio
científico, habitualmente un ensayo clínico.
 Seguros: las reacciones adversas son conocidos y aceptables si se usan bien.
 Económicos: la selección se realiza comparando su beneficio en relación a su costo incluyendo
estabilidad y biodisponibilidad con los demás medicamentos disponibles para la misma indicación.
 Denominación común internacional (DCI).
 Calidad: los productos seleccionados deben satisfacer adecuadamente los patrones de
14
control de calidad .
Los medicamentos esenciales constituyen probablemente, luego de las inmunizaciones, el instrumento
13
más costo/efectivo en la promoción de la salud .
Está comprobado que un tercio de la población mundial carece de acceso a medicamentos esenciales.
Sabemos además que la selección y uso racional aumentan el acceso al permitir que, los recursos ahorrados
cuando la adquisición se efectúa teniendo en cuenta la relación beneficio/riesgo/costo, se destinen al
tratamiento de mayor número de pacientes que los necesitan.
Criterios de selección cuando se comparan medicamentos equivalentes
14
Cuando dos medicamentos son terapéuticamente equivalentes se debe dar preferencia a:
- El medicamento que ha sido más extensamente estudiado y cuyas propiedades beneficiosas y sus
limitaciones son mejor conocidas.
- El medicamento que posee utilidad clínica en el tratamiento de más de una condición o enfermedad.
- El medicamento con las propiedades farmacocinéticas más favorable, tales que permitan una mejor
adherencia al régimen terapéutico o que reduzcan el riesgo de complicaciones en diferentes estados
fisiopatológicos.
- Medicamentos que permitan dosificación flexible y facilitan su administración por parte del personal
de salud y que puedan ser administrados de manera segura al paciente.
- Medicamentos que el paciente pueda tomar fácilmente.
- Preparaciones farmacéuticas que posean buena estabilidad bajo las condiciones locales de
almacenamiento.
Combinaciones de medicamentos a dosis fijas
14
Es útil contar con algunas asociaciones con la finalidad de garantizar un mejor cumplimiento y
adherencia a los tratamientos, por ejemplo en el uso de antiretrovirales, fármacos para la tuberculosis,
antimicrobianos (trimetoprima + sulfametoxazol), si el uso de la combinación de medicamentos es más segura
que el uso de un solo medicamento, el costo del producto combinado es menor que la suma de los costos
individuales de los componentes o si se dispone de un suficiente número de dosis predeterminadas que
permitan ajustes satisfactorios de la dosis de acuerdo a las necesidades de la mayoría de la población.
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No obstante en nuestro mercado farmacéutico, así como en numerosos países en vías de desarrollo,
existe un número importante de asociaciones a dosis fijas con características irracionales, tales como:
1.
Principios activos que no cuentan con suficientes evidencias científicas de eficacia
y/o seguridad.
2.
La concentración en la que se incorporan algunos de los principios activos en la
combinación no es la óptima.
Las asociaciones de principios activos a dosis fijas no permiten adecuar la dosificación de cada uno de
sus componentes de acuerdo a las necesidades particulares de cada paciente (Ej. Hidroclorotiazida 50mg +
5mg de enalapril). Existen situaciones en las que la dosis de enalapril es adecuada pero se requiere disminuir
ladosis de la tiazida a 6.25 mg/día
Ventajas de usar una lista limitada de medicamentos esenciales
12
Mejora el tratamiento de las personas
 Se evitan la prescripción y el consumo de medicamentos innecesarios, demasiado peligrosos
o excesivamente caros.
 El personal de salud puede conocer mejor cada medicamento.
 Se disminuyen las posibilidades de confusión en la prescripción, el despacho y el uso por parte
de las personas.
 Es más fácil controlar la calidad de los medicamentos cuando son pocos.
 Todo eso significa que los tratamientos pueden ser más eficaces y más seguros. Es una gran
ventaja desde el punto de vista de la salud.
Mejora la economía y la equidad
 Al usar medicamentos esenciales se evita gastar en medicamentos excesivamente caros.
 La mayoría de los medicamentos considerados como “esenciales” son bien conocidos y ya no
están protegidos por una patente. Eso significa que los pueden producir varios laboratorios y se
pueden conseguir a precios favorable con la aplicación de una estrategia de genéricos. Incluso es
posible que los gobiernos elaboren leyes que les permitan conseguir medicamentos esenciales
todavía patentados a precio favorable.
 Los gastos administrativos, de distribución y de almacenaje se ven también reducidos al usar
una lista reducida de medicamentos.
Todo eso es una ventaja desde el punto de vista económico. Junto con el uso adecuado, permite tener
más medicamentos en los servicios de salud y hacer que estén más accesibles a la mayoría de la población, en
particular a la gente pobre, o sea, lograr más equidad.
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12
Tomado de AIS : Los medicamentos esenciales y las recomendaciones de la OPS OMS
2.
Formularios de medicamentos
Un Formulario Terapéutico contiene un listado de medicamentos, e incluye información básica sobre los
mismos: nombre genérico, indicaciones terapéuticas, dosis, efectos adversos, contraindicaciones e
interacciones, y su clasificación anatomo‐terapéutica; siendo opcional los nombres comerciales y los precios.
El Formulario Terapéutico Nacional de Argentina realizado por la Confederación Médica de la República
Argentina (FTN COMRA 2005), provee información útil para el uso de la lista modelo de medicamentos
seleccionados en base a las necesidades sanitarias de la población de nuestro país. Los medicamentos incluidos
cuentan con evidencias científicas sobre eficacia y seguridad.
El Formulario consta de un listado principal y listado complementario, en éste último se incluyen drogas
que requieren de normatización para su uso, o son de uso restringido, o debe ser manejado por un especialista
(ejemplo: antineoplásicos, anestésicos). Tiene veintiséis capítulos donde se agrupan los medicamentos por su
acción terapéutica, cada capítulo se encuentra sub‐dividido a fin de agrupar los medicamentos en relación a la
patología, mecanismo de acción o indicación más precisa; cada capítulo está acompañado del listado de precios
disponible para su venta en las farmacias (al momento de su impresión).
Un formulario se diferencia de un listado de medicamentos, en que el primero posee, aunque en
forma resumida, información básica sobre los medicamentos incluidos: nombre genérico,
indicaciones terapéuticas, dosis, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones, y su
clasificación terapéutica; siendo opcional los nombres comerciales y los respectivos precios
(ejemplo: FTN – COMRA). En cambio un listado posee solamente su denominación por nombre
genérico (DCI, denominación común internacional) y su ubicación o clasificación terapéutica o
ATC (anatómica, terapéutica y química) y datos sobre presentación y vías de administración
(ejemplo: Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS)
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24
3.
Guías farmacológicas
Una guía farmacológica se puede definir como una fuente de información que persigue un uso racional
de medicamentos a través de la aplicación de criterios de selección e principios activos y estrategias
terapéuticas. Sus dos principales características son que incluye un número limitado de medicamentos (los más
adecuados) para un entorno sanitario concreto (nacional o local, atención primaria u hospitalaria). La guía debe
definir el papel de cada fármaco disponible, es evidente que debe orientarse más a los problemas que a los
(1)
fármacos: para razonar correctamente sobre éstos es necesario definir antes los problemas clínicos .
4.
Boletines u otras publicaciones periódicas sobre medicamentos
Estos boletines son realizados por diferentes entidades nacionales, gubernamentales, universidades o
entidades independientes que persiguen como objetivo el uso racional de medicamentos, generalmente se
encuentran dirigidas a profesionales del sistema de atención primaria. Citamos unos pocos ejemplos son:
o Boletines REMEDIAR, realizado por el Ministerio de Salud de la Nación.
(http://www.remediar.gov.ar/site/boletines.asp)
o TheMedical Letter on Drugs Therapeutics, boletín estadounidense independiente de medicamentos.
Se edita quincenalmente y sólo está disponible en Internet para suscriptores, aunque ofrece la
posibilidad de pago por artículos. (http://www.medletter.com/)
o La Revue Prescrire, publicación francesa de gran calidad, posiblemente el que contenga las más
elaboradas evaluaciones sobre medicamentos y en el que se pueden ver duras críticas cuando
corresponden. En Internet se recogen sólo los índices. ( http://www.esculape.com/prescrire/)
o Butlletí Groc, boletín de farmacovigilancia editado desde 1984 por la Fundación Instituto Catalán de
Farmacología, y cuya versión en catalán en la web contiene un boletín bibliográfico bimestral. Boletín de
altísima calidad que contiene exhaustivos análisis sobre reacciones adversas a medicamentos, y últimamente
contiene interesantísimos análisis de medicamentos y críticas a propuestas terapéuticas no racionales.
(http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/asp/bg_e.asp)
5.
Asesoramiento proporcionado por centros de consulta terapéutica
Existen centros destinados al asesoramiento a través de consultas terapéuticas por ejemplo
o Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos. Escuela de Salud Pública de la
Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Argentina.
(http://www.cfe‐fcm.unc.edu.ar/)
o Centro de Información de Medicamentos de la Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional
de Córdoba. Argentina. (http://www.fcq.unc.edu.ar/cime/)
o Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Noroeste (UNNE).
Argentina. (http://med.unne.edu.ar/farmaco.html)
o Instituto Catalán de Farmacología. Universidad Autónoma de Barcelona. España.
(http://www.icf.uab.es/consulta/presenta_e.htm)
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Concluyendo…

Un medicamento puede ser eficaz, seguro y de buena calidad, pero pierde esos
atributos si no es accesible.

Los medicamentos esenciales satisfacen las necesidades de asistencia sanitaria de la
mayoría de la población.

Los medicamentos esenciales poseen pruebas científicas de eficacia, seguridad,
conveniencia y calidad a un costo accesible a la población.

Prescribir por nombre genérico contribuye a aumentar la accesibilidad a los
medicamentos.

El proceso de elaboración de la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de OMS y
su Formulario, sirven como modelo a los países para la elaboración de sus listas y formularios
nacionales y provinciales.
BIBLIOGRAFIA
1.
Tognoni G, Laporte JR. Principios de Epidemiología del Medicamento. Capítulo 3. Promoción
del Uso Racional de Medicamentos y Preparación de Guías Clínicas. Disponible en:
https://www.icf.uab.es/ca/productes/publi/subllibres/pem.html.
2.
El mercado farmacéutico argentino. Disponible en
http://www.abeceb.com/noticia.php?idNoticia=1101963.
3.
Anónimo. El mercado de los medicamentos. Módulo 0.Curso de educación a distancia. Uso
racional de Medicamentos en Atención Primaria de Salud. REMEDIAR 2006. Ministerio de Salud de la Nación.
4.
La industria Farmacéutica en la Argentina. Informe 2º trimestre 2009, Ministerio de economía
y finanzas públicas. Instituto Nacional de Estadísticas y Censos. Disponible en
http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000171.pdf
5.
Anónimo. Promoción del uso racional de medicamentos: componentes centrales (cap 5).
Perspectivas políticas sobre medicamentos de la OMS. Septiembre 2002.
6.
Moynihan R. Doctors’ education: the invisible influence of drug company sponsorship. BMJ
2008;336;416‐417.)
7.
Moynihan R. Who pays for the pizza? Redefining the relationships between doctors and drug
companies. 1:Entanglement BMJ 2003;326;1189‐1192
8.
Tanne JH. US medical schools have financial ties to drug companies. BMJ.2007;335: 793.
9.
Hébert P. "The need for an Institute of Continuing Health Education". CMAJ. 2008;178:805‐06.
10.
Anónimo. Introducción al uso racional de los medicamentos. Módulo 1.Curso de educación a
distancia. Uso racional de Medicamentos en Atención Primaria de Salud. REMEDIAR 2006. Ministerio de Salud de
la Nación.
11.
Formulario Terapéutico Nacional COMRA. 10ª Ed. COMRA 2005.
12.
Acción Internacional por la Salud (AIS) Nicaragua. Los medicamentos esenciales y las
recomendaciones de la OMS/OPS. Disponible en
http://www.aisnicaragua.org/download/bronline/primera/70%20‐%2076.pdf
13.
Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS (WHO‐OMS 2002). Disponible en:
http://cidbimena.desastres.hn/docum/ops/publicaciones/s2873s/s2873s.2.htm. [acceso mayo 2006].
14.
Naranjo C; Busto U. Importancia de la lista de Medicamentos Esenciales en la promoción de
una terapia racional.
Los resúmenes y síntesis que se presentan son adaptaciones de sus versiones originales. En todos
los casos figuran acompañados de su correspondiente referencia.
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Material de lectura obligatoria

OMS. Guía de la Buena prescripción. Programa de acción sobre medicamentos
esenciales.
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PUBLICIDAD DE MEDICAMENTOS E INDUSTRIA FARMACEUTICA
PUBLICIDAD DE MEDICAMENTOS E INDUSTRIA FARMACÉUTICA
La promoción sobre medicamentos se refiere a todas las “actividades informativas y de persuasión que
realizan los productores de medicamentos con el fin de inducir a la prescripción, el suministro, la
1
adquisición o la utilización de los mismos”.
Por otro lado, la información sobre los medicamentos puede ser difícil de conseguir y en muchas
ocasiones se recurre a la que nos proporciona el mismo laboratorio. La información sobre medicamentos que
proporciona la industria farmacéutica es a veces útil, pero con frecuencia sesgada a favor de sus productos, por
lo que el profesional sanitario debe hacer una valoración crítica de esta información y contrastarla con fuentes
independientes y objetivas. A su vez, cuando buscamos nuestra propia información, debemos tener en cuenta
que habitualmente se publican aquellos ensayos que dan lugar a unos resultados más o menos favorables para
el fármaco. En este sentido, puede ocurrir que uno se encuentre con dificultad para conseguir la información
sobre un ensayo que se ha suspendido o que no se ha publicado porque los resultados no son los que se
2
esperaban.
“En los países con economía de mercado la información sobre medicamentos
procede en su mayor parte de sus propios fabricantes, es decir, de una fuente
3
objetivamente sesgada con un interés más comercial que sanitario”.
La publicidad es una forma de comunicación que pretende dar a conocer o estimular el deseo de
compra de un producto. Para ello se recurre a técnicas sociológicas y psicológicas, que permiten organizar la
campaña publicitaria en función de las necesidades del consumidor, así como atraer su atención sobre los
aspectos más atractivos del producto.
Las formas de promoción farmacéutica son variadas: publicidad en revistas especializadas o en otras
publicaciones (incluyendo los diarios), folletería (para el público y profesionales); incentivos económicos;
financiamiento de reuniones de profesionales; aprovechamiento de las asociaciones de pacientes o de
organizaciones científicas. En los últimos tiempos, la comunicación virtual también está siendo utilizada para
promocionar medicamentos, induciendo con frecuencia a una conducta no prudente sobre el uso de los
medicamentos.
Hay evidencia clara e incuestionable de que la publicidad de medicamentos que se dirige a los
profesionales de la salud contiene información sesgada y dirigida a aumentar la prescripción y demanda de
esos productos. Las estrategias que utiliza la industria para alcanzar sus objetivos son muy sofisticadas y muy
4
variadas.
El hecho de que en la gran mayoría de los países, los profesionales de la salud dependan de la
información que proviene de la industria para actualizarse en temas de farmacoterapia es muy grave. La
industria invierte el doble o triple de lo que invierte en investigación y desarrollo de nuevos productos en
propaganda. También se sabe que la industria invierte mucho más en propaganda para los prescriptores que
en propaganda para los consumidores. Sin embargo, las estrategias dirigidas al público en general han ido
4
aumentando.
En 1968 la Asamblea Mundial de la Salud (AMS) aprobó los Criterios Éticos y Científicos Aplicables a la
5
Publicidad de Productos Farmacéuticos. En 1982, la Federación Internacional de la Industria del
Medicamentos (FIIM) publicó su Código de Normas de Comercialización de Productos Farmacéuticos que fue
actualizado en una versión publicada en 1994 y otra revisada en el 2000; las dos últimas versiones toman en
cuenta algunos aspectos señalados en los Criterios Éticos para la Promoción de Medicamentos aprobados por
1
la AMS en 1988.
El Código de la industria transnacional no ha producido un impacto relevante en el control de la
promoción inapropiada y su ámbito de acción se restringe a sus asociados; muchos productores y
distribuidores farmacéuticos no son afectados por el código. De otro lado, el código no evita la publicidad
inapropiada, sino que actúa sobre la base de quejas o demandas, donde la industria es juez y parte. Un
5
mecanismo ineficaz para controlar la promoción no ética que hacen las compañías farmacéuticas.
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FORMAS DE PUBLICIDAD
6
La mayor parte de la promoción está dirigida a profesionales y estudiantes de ciencias de la salud; sin
embargo existe un aumento gradual en la promoción dirigida a la población en general, con un doble objetivo:
aprovechar los elevados niveles de autoconsumo y hacer que la población presione sobre la prescripción de
determinados medicamentos.
1. Publicidad destinada a profesionales relacionados con la salud
La promoción dirigida a profesionales de la salud incluye en realidad varios métodos, como:
⇒ Avisos en publicaciones científicas
⇒ Envíos por correo
⇒ Exhibiciones en congresos y actividades científicas
⇒ Representantes que a través de visitas distribuyen material impreso o audio-visuales
⇒ Muestras médicas
⇒ Regalos diversos
Otras modalidades contemplan:
⇒ el financiamiento de programas de educación continua
⇒ revistas médicas o asociaciones profesionales
⇒ relación especial con autoridades sanitarias o con médicos lideres de opinión (personal
universitario o especialistas famosos)
Supuestamente el texto y las ilustraciones de los anuncios destinados a profesionales de la salud
deberían ser enteramente compatibles con la hoja de datos científicos aprobada para el medicamento o con
cualquier otra fuente de información de contenido análogo.
La promoción tendría que cumplir con lo siguiente:
• Nombre de los ingredientes activos, utilizando la denominación común internacional (DCI) o el nombre
genérico aprobado del medicamento.
• Nombre comercial.
• Contenido de los ingredientes por forma farmacéutica o régimen.
• Nombre de otros ingredientes que se sabe pueden causar problemas.
• Usos terapéuticos aprobados.
• Forma farmacéutica o régimen.
• Efectos secundarios y principales reacciones adversas.
• Precauciones, contraindicaciones y advertencias.
• Principales interacciones.
• Nombre y dirección del fabricante o distribuidor.
• Referencia a documentación científica, si procede.
Cuando se permiten los anuncios sin reclamo publicitario (anuncios recordativos), deben incluir por lo
menos el nombre comercial, la denominación común internacional o el nombre genérico aprobado, el nombre
de cada ingrediente activo y el nombre y la dirección del fabricante o distribuidor para poder recibir
información complementaria.
2. Publicidad para el público en general
Los anuncios dirigidos al público en general deberían contribuir a que la población pueda tomar
decisiones racionales sobre la utilización de medicamentos que están legalmente disponibles sin receta. Existen
únicamente dos países en el mundo que permiten la publicidad directa al consumidor (PDC) de medicamentos
que necesitan receta para ser dispensados: EEUU y Nueva Zelanda. En ambos países, se ha mostrado que la
7
PDC tiene efectos perjudiciales sobre la salud.
Existen distintas legislaciones alrededor del mundo, pero la que garantiza mejor uso del medicamento
es aquella que limita la publicidad directa al público (DTCA) a los medicamentos que no son de prescripción
médica ya que son los que, en principio, tienen menor riesgo de efectos secundarios y mal uso. El principal
riesgo de la DTCA es que busque persuadir, más que informar.
Aunque resultaría conveniente la educación en salud entre los niños, los anuncios no deben estar
dirigidos a ellos en ningún caso.
La siguiente lista es un ejemplo del tipo de información que deberían contener los anuncios destinados
al público en general, habida cuenta del medio informativo utilizado:
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• Nombres de los ingredientes activos utilizando la denominación común internacional o el nombre
genérico aprobado del medicamento.
• Nombre comercial.
• Principales indicaciones para su uso.
• Principales precauciones, contraindicaciones y advertencias.
• Nombre y dirección del fabricante o distribuidor.
• Precio para el consumidor, de manera exacta y veraz.
Representantes de productos farmacéuticos
Los representantes de productos farmacéuticos, Visitadores Médicos (VM) o Agentes de Propaganda
Medica (APM), deben poseer conocimientos médicos y técnicos suficientes y la integridad necesaria para
presentar información sobre los productos y llevar a cabo otras actividades de promoción de una manera
correcta y responsable.
Los empleadores son responsables de la formación básica y continua de sus representantes. Esa
formación debe comprender instrucciones relativas a la conducta ética apropiada teniendo en cuenta los
criterios de la OMS.
En este contexto, puede ser muy útil que los representantes de productos farmacéuticos y quienes
quieran dedicarse a esa profesión reciban información, sobre todo acerca de los riesgos, de la profesión médica
y otras profesiones, así como de miembros independientes de la población.
Se calcula que las visitas a profesionales suponen un 50% del presupuesto dedicado a promoción de los
laboratorios farmacéuticos, conscientes estos de que la interacción personal es el método más potente de
comunicación.
Es importante saber que el médico puede elegir no ver al representante del laboratorio. No hay ninguna
obligación legal de atender a un visitador médico.
Según el coste de los medicamentos prescritos, se demostró que los contactos frecuentes con los
visitadores médicos estaban asociados con una mayor probabilidad de prescribir nuevos fármacos y mayor
8
conformidad con la voluntad de los pacientes para prescribir fármacos clínicamente no indicados.
Otros representantes de la IF pueden ser Médicos “líderes de opinión”. Las presentaciones que hace un
medico patrocinado por una empresa pueden no parecer publicidad directa al público, y eso puede aumentar
su efectividad. A su vez, los responsables de la comercialización de la IF llaman “líderes de opinión clave” a los
profesionales de la salud que actúan como voceros remunerados, argumentando que “una cantidad enorme de
8
médicos del público no se da cuenta de que se trata de charlas de ventas”.
Muestras gratuitas para promoción de medicamentos
Si bien la entrega de pequeñas cantidades de muestras gratuitas de medicamentos vendidos con receta,
se puede realizar previa solicitud de las personas encargadas del sector, la entrega de muestras gratuitas de
forma no restringida redunda en un uso irracional del medicamento.
Las actitudes varían en lo que respecta a la distribución de muestras gratuitas para promover entre el
público medicamentos vendidos sin receta. Hay que distinguir además entre la distribución gratuita por
organismos de salud para tratar a ciertos grupos y la distribución entre el público en general con fines de
promoción; esta última es difícil de justificar desde el punto de vista medico - sanitario y por desgracia es muy
habitual en muchos países con resultados negativos para la salud individual y pública.
Muchos médicos ven con buenos ojos las muestras gratuitas, y las guardan para proporcionárselas a
pacientes que, de lo contrario, tendrían que pagar por los medicamentos y no pueden hacerlo. Sin embargo
9
esta justificación puede concluir en un uso irracional de medicamentos.
En un estudio se compararon las decisiones prescriptivas antes y después de que una clínica de medicina
familiar para pacientes ambulatorios introdujera una política que prohibía las muestras gratis. Las guías de
tratamiento vigentes habían identificado a los diuréticos y los betabloqueantes como tratamientos de primera
línea para la hipertensión arterial sin complicaciones. Estos medicamentos económicos, sin patente, no se
estaban promocionando activamente. Cuando había muestras disponibles los pacientes recibían más a menudo
como terapia inicial tratamientos de segunda o tercera línea, que deben reservarse para casos especiales de
intolerancia o falta de eficacia. La conclusión del estudio establecía que la prohibición de dar muestras gratis
9
mejoraba la calidad de atención proporcionada a los pacientes.
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Figura 1: Efecto de las muestras gratis de medicamentos sobre las decisiones de prescripción.
Extraída de: Comprender la promoción farmacéutica y responder a ella. Guía Práctica. HAI-OMS. Sitio de descarga:
http://www.aisnicaragua.org/index.php?option=com_content&view=article&id=122&Itemid=74 (Último ingreso Marzo 2014)
Auspicio de reuniones, congresos y ONG
El patrocinio de congresos y reuniones por parte de un fabricante o distribuidor de productos
farmacéuticos es otra forma de promoción de sus productos. De igual manera los agasajos y cualquier otro
gesto de hospitalidad, así como los regalos ofrecidos a los miembros de las profesiones médicas y afines,
deberían ocupar un lugar secundario con respecto al objetivo principal de la reunión pero frecuentemente no
es así.
Entre 1998 y 2003, en Estados Unidos, casi se triplicó la financiación de la formación médica continua
9
(FMC) por parte de las empresas farmacéuticas, y a su vez, la mayor parte de la FMC está financiada por la IF.
En ocasiones se recurre al "apoyo" a profesionales de salud en forma individual para participar en
reuniones nacionales o internacionales, con la única condición de promover algún producto específico entre
sus pacientes.
También las ONG sanitarias son blanco del marketing farmacéutico, al ser organizaciones presentes en
numerosos países, utilizar gran cantidad de medicamentos, y tener, al menos hasta el momento, buena imagen
entre los profesionales sanitarios. Así, hay laboratorios que ofrecen a las ONG publicitar su imagen entre el
colectivo médico a cambio de respaldar un medicamento concreto de ese laboratorio, o bien les ofrecen
donaciones de medicamentos concretos con el objeto de darlos a conocer y no tanto de satisfacer las
6
necesidades de la ONG.
La evidencia demuestra que la promoción sí afecta a la atención a la salud
Si la promoción de medicamentos no incidiera en las decisiones sobre los tratamientos, ¿acaso las
empresas farmacéuticas invertirían miles de millones de dólares en técnicas de mercado dirigidas a los
profesionales? Habida cuenta de que las empresas tienen que mostrar buenas ganancias a sus accionistas, esto
parece poco probable.
En el 2004, empresas de investigación de mercado calcularon en 8,34 USD el rendimiento promedio en
aumento de ventas por cada dólar invertido en la promoción de fármacos.
A pesar de esta rentabilidad y de los numerosos ejemplos de la influencia de la industria en la atención a
la salud, muchos profesionales subestiman los efectos de la promoción de un fármaco sobre sus decisiones y su
práctica profesional.
Los médicos que afirman confiar en gran medida en la promoción, prescriben menos adecuadamente,
tienen volúmenes de prescripción más elevados y adoptan nuevos medicamentos más rápidamente.
Una Revisión sistemática que examino los efectos de las interacciones entre los médicos y la IF y los
efectos sobre el conocimiento, las actitudes y las conductas, obtuvo como principales resultados que: la
mayoría de los médicos negaba que los obsequios pudieran influir en su práctica; cuanto más obsequios
recibían los médicos, menos dispuestos estaban a creer que su prescripción se viera afectada; una mayor
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exposición a las charlas de los visitadores médicos se asoció a una menor capacidad para reconocer las
afirmaciones incorrectas acerca de los medicamentos; la financiación de la formación médica continua
aumentaba la probabilidad de prescribir los productos de los patrocinadores; un contacto más frecuente con
los visitadores médicos se asoció a costos de prescripción más elevados, con prescripciones de nuevos
9
medicamentos más rápidas y con una menor prescripción de genéricos.
Consideraciones éticas
La interpretación de lo que es ético varía según las regiones y las sociedades, pero en todas lo
importante está en saber lo que constituye un comportamiento adecuado. Los criterios éticos para la
promoción de medicamentos deben ofrecer una base indicativa del comportamiento adecuado en esa materia
y deben contribuir a decidir si las prácticas publicitarias relacionadas con los medicamentos son compatibles
con normas éticas aceptables.
Estos criterios son principios generales de normas éticas aplicables a la situación política, económica,
cultural, social, educativa, científica y técnica, y a las leyes del país, tomando en cuenta, el perfil de morbilidad,
las tradiciones terapéuticas y grado de desarrollo del sistema de salud. También son aplicables a los
medicamentos vendidos tanto con receta como sin ella (EFP). Deben aplicarse de igual manera a las "medicinas
6
tradicionales" cuando proceda y a cualquier otro producto anunciado como medicina.
En este marco, se incluye personal de salud participante en la prescripción, la dispensación, el
suministro y la distribución de medicamentos; universidades y otras instituciones docentes; asociaciones
profesionales; grupos de pacientes y de consumidores; y medios informativos profesionales y generales
(inclusive directores y editores de revistas de medicina y publicaciones afines). Lamentablemente, estos
criterios no constituyen obligaciones legales en muchos países, sino que tienen un carácter voluntario, y deben
6
ser compatibles con las políticas de salud nacional.
Algunos de los criterios propuestos por la OMS son:
 La reglamentación sobre medicamentos no debe garantizar solamente la inocuidad, eficacia y calidad de
los mismos, sino también la exactitud de la información.
 La población y personal de salud deben tener acceso a información apropiada y comprensible acerca de
los medicamentos y sus efectos secundarios.
 Toda la propaganda que contenga afirmaciones relativas a los medicamentos ha de ser fidedigna, exacta,
verdadera, informativa, equilibrada, actualizada, susceptible de comprobación y de buen gusto.
 Debe ser presentada de manera tal que se ajuste a los requisitos legales y también a altos estándares
éticos.
 Las afirmaciones publicitarias deben estar acordes con datos científicos válidos y actualizados, haciendo
todo lo posible por evitar la ambigüedad.
 No debe contener declaraciones que se presten a una interpretación equívoca o que no pueda
comprobarse, o bien omisiones que puedan inducir a la utilización de un fármaco que no esté
médicamente justificado o que provoque riesgos indebidos.
 La palabra "inocuo" sólo debe emplearse cuando esté plenamente fundada.
 La comparación de productos ha de basarse en los hechos y ser imparcial y susceptible de verificación.
 El material de propaganda no debe estar concebido de manera que oculte su verdadera naturaleza.
 La promoción en forma de beneficios financieros o materiales no se extenderá al personal de salud ni
será recabada por éste, ya que podría influir en la prescripción de medicamentos.
 Y las actividades científicas y educativas no deben utilizarse deliberadamente con fines de propaganda.
Técnicas de marketing
Las actividades de mercadeo de la industria farmacéutica logran generar ventas porque son capaces de
influir en el proceso de toma de decisiones de los profesionales de la salud y de los pacientes, y por lo tanto, en
la prescripción y dispensación de medicamentos.
Cualquier persona puede verse influenciada por unas técnicas de mercadeo sofisticadas, y con
demasiada frecuencia no somos conscientes de dicha influencia. Los profesionales de la salud no son distintos
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de los demás seres humanos. La diferencia radica en que las decisiones de consumo de los profesionales de la
salud recaen en las recomendaciones a sus pacientes y no en su propia persona.
Los profesionales de la salud tienen la responsabilidad de poner los intereses de los pacientes por
encima de su propio beneficio personal. Por su parte, las empresas farmacéuticas deben asegurarse de que sus
actividades parezcan contribuir al cuidado de los pacientes, tanto si el fármaco que están promocionando es el
mejor tratamiento disponible como si no lo es. En este proceso interviene una serie de técnicas de mercado
que sumadas a dos factores claves (la creencia en la propia invulnerabilidad y el uso de “atajos para acelerar las
decisiones”) aumentan la influencia y persuasión de los mensajes promocionales dirigidos a los profesionales
9
de la salud.
Respecto a la creencia en la invulnerabilidad, muchos profesionales creen que la promoción de fármacos
no les influye personalmente, pero a sus colegas sí. La psicología ha encontrado que es normal que la gente
cree que solo los demás son proclives a caer en los engaños de las técnicas promocionales. Es lo que se conoce
9
como ilusión de invulnerabilidad única.
La evidencia científica muestra que, en efecto, esas creencias son solo ilusiones: “el aumento de la
promoción de asocia al aumento de las ventas de medicamentos; la promoción influye en las prescripciones
más de los que los médicos piensan, y los médicos rara vez reconocen que la promoción ha influido en sus
prescripciones”.
Por otro lado, los médicos continuamente deben decidir si es necesario aplicar un tratamiento, y cual
recomendar de entre todos los disponibles. A menudo utilizan “atajos” en la toma de las decisiones, a fin de
resolver son prontitud y eficacia los problemas de salud de los pacientes. Por ejemplo, pueden confiar en las
recomendaciones de expertos, utilizar un medicamento porque muchos colegas lo están prescribiendo, o
escoger el primer tratamiento que les viene a la mente o del que tienen una muestra médica, en lugar de
9
investigar todas las alternativas disponibles para tratar una afección concreta.
Estos atajos hacen más vulnerables a los médicos, y acrecientan la influencia de la promoción.
Figura 2: Técnicas de persuasión utilizadas por los visitadores médicos.
Extraída de: Comprender la promoción farmacéutica y responder a ella. Guía Práctica. HAI-OMS. Sitio de descarga:
http://www.aisnicaragua.org/index.php?option=com_content&view=article&id=122&Itemid=74 (Último ingreso Marzo 2014)
Dentro de las técnicas o artimañas de las Industria Farmacéutica (IF) para publicitar sus productos “a su
manera” encontramos:
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• Publicar sólo parte de los datos de un estudio:
Un ejemplo: en el estudio VIGOR, en que se compara la seguridad gastrointestinal de rofecoxib frente a
otro antiinflamatorio (naproxeno), se presentaron datos de 9 meses de seguimiento. Posteriormente se supo
que, en realidad, existían datos de 15 meses de tratamiento que fueron ocultados por el laboratorio. El uso a
largo plazo de este fármaco puede aumentar el riesgo de hipertensión e insuficiencia cardiaca, así como la
mortalidad total en comparación con el otro fármaco en estudio. Para evitar hacer referencia a esta
6
información sólo se publicaron los datos del inicio del estudio.
• Ocultar datos no favorables:
En ocasiones industrias farmacéuticas amenazan a los investigadores que tienen intención de publicar
datos que no son favorables a los intereses de los laboratorios, incluso a aquellos que han llegado a publicar
resultados negativos de estudios se les ha intimidado, desacreditado profesionalmente y se les han interpuesto
demandas judiciales exigiéndoles indemnización por las supuestas pérdidas económicas que se podían derivar
6
de la publicación de los resultados.
• Manipular los estudios para obtener resultados favorables:
Una estrategia habitual en la industria farmacéutica es manipular los estudios que realizan para obtener
resultados favorables. En ocasiones se introducen sesgos en el diseño del ensayo, se eligen fármacos de
comparación inadecuados para resultar favorecidos, se usan dosis inapropiadas en el fármaco de comparación
(normalmente se infradosifica si se compara la eficacia y se sobredosifica si se compara el perfil de seguridad),
o se manipula la obtención de resultados. Un ejemplo de este último caso es el estudio CLASS. Se trata de un
ensayo clínico en que se afirma que el celecoxib es un antiinflamatorio que produce menos úlceras y
6
complicaciones gastrointestinales que ibuprofeno o diclofenaco.
Posteriormente se ha sabido que se trataba de dos estudios diferentes (uno comparaba celecoxib frente
a ibuprofeno y otro frente a diclofenaco) y, a la hora de integrar los resultados de los dos estudios, se hizo con
un método inadecuado de tal forma que se obtuvieron diferencias a favor del celecoxib donde no las hay en
realidad. Además, también se ocultó información en este caso pues se mostraron datos de 6 meses de
tratamiento cuando se disponía de 12 meses de seguimiento.
Figura 3: Curvas de incidencia acumulada de úlceras complicadas
Adaptado de: Butleti Groc. Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude científico. Vol. 15, n.º 4. Julio - Septiembre 2002.
Disponible en: http://ddd.uab.cat/pub/butgroc/butgrocSPA/butgroc_a2002m7-9v15n4iSPA.pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)
 Sesgo de Publicación
La publicación médica cumple por lo menos con dos propósitos: amplía la base de conocimientos de las disciplinas de la medicina y renueva estas disciplinas en sus principios y en sus métodos.
De esta manera, difundir los hallazgos de una investigación es una de nuestras funciones más
10
importantes. El no comunicar esta información puede ser nocivo en varias formas.
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El denominado sesgo de publicación es un fenómeno bien conocido que afecta a todas las ramas del
conocimiento biomédico. Se estima que incluso 50% de los estudios de investigación que se realizan en
diferentes disciplinas no se publica nunca. Debe subrayarse que hay una posibilidad dos veces mayor de que los
estudios estadísticamente no significativos (estudios negativos) no se publiquen ni se den a conocer a la
comunidad científica; por el contrario, los estudios con información estadísticamente significativa se publican
10
más rápidamente.
Los intentos de estudiar la publicación selectiva es complejo por la falta de disponibilidad de los datos
de ensayos no publicados. Los investigadores han encontrado pruebas de publicación selectiva mediante la
comparación de los resultados de ensayos publicados con información de las encuestas de autores, registros,
11
juntas de revisión institucional, y organismos de financiación, e incluso con la publicación de los metodos.
El sesgo de publicación puede causar un efecto negativo en el progreso de la ciencia, con implicaciones
negativas para la salud humana. Las decisiones que se toman acerca del cuidado del paciente, la protección
contra agentes nocivos y las recomendaciones en el estilo de vida se fundamentan en la literatura
considerada como un todo, no sólo en un estudio aislado. Si sólo se publica la mitad de los resultados
científicos, entonces se afecta el progreso de la ciencia. Por ejemplo, un tratamiento clínico puede considerarse
efectivo cuando se revisa la literatura que está expuesta a sesgo de publicación, pero cuando se toma en
10
cuenta toda la evidencia, resulta que esta afirmación es errónea.
Como ejemplo de lo anterior se realizó una revisión sobre 12 fármacos antidepresivos, con una
búsqueda sistemática para identificar las publicaciones correspondientes. Para los ensayos publicados, se
compararon los resultados publicados con los resultados de los informes de la FDA, los datos no publicados.
Como resultados se observó un claro sesgo hacia la publicación de los ensayos con resultados positivos: entre
los 74 ensayos registrados por la FDA, un 31%, con 3449 participantes no se publicaron. Se identificaron 38
ensayos favorables al fármaco, 12 con resultados discutibles y 24 con resultados desfavorables. La revisión de
las publicaciones médicas con medios convencionales (búsqueda en Medline y análisis de cada artículo) indicó
que un 94% de los ensayos eran positivos. Por el contrario, el análisis de la FDA mostró que sólo un 51% fueron
11
positivos.
Los autores concluyen que no se puede determinar si el sesgo tan importante observado en su estudio
es consecuencia de un fallo al enviar los manuscritos por parte de los autores o promotores, si procede de las
decisiones de los editores de las revistas, o ambas cosas. La publicación selectiva de los resultados de los
ensayos clínicos puede tener consecuencias adversas potencialmente graves para los investigadores, los
participantes en los ensayos, los profesionales sanitarios y los propios pacientes.
Vale recalcar que las revistas también contribuyen a este sesgo cuando rechazan la publicación de
10
estudios que contienen resultados negativos.
El sesgo de publicación puede llevarnos a formular y probar hipótesis basadas en falsas impresiones de
la literatura científica, desperdiciando oportunidades de investigación, tiempo y dinero. Esto viola la
10
confianza de quienes patrocinan la actividad científica.
 Realización de "ensayos siembra"
Otra estrategia que utilizan algunos laboratorios es la realización de ensayos "siembra".
Se denomina así a los estudios que no ofrecen ningún rigor metodológico y de los cuales no se pueden
obtener conclusiones científicamente válidas. Es la promoción de un nuevo medicamento a través de la
promoción de un ensayo clínico en el que los médicos usan el fármaco a medida que aplican el protocolo del
ensayo. Esta práctica, es marketing disfrazado de ciencia. El objetivo aparente es probar una hipótesis, pero el
6
verdadero es acostumbrar a los médicos a prescribir el nuevo fármaco.
El principal objetivo de un ensayo de siembra no es obtener información científica de calidad, sino
modificar los hábitos de prescripción de un gran número de médicos. Un segundo objetivo consiste en
convertir a estos médicos en promotores del fármaco en cuestión. La compañía ensalza al médico al
seleccionarlo porque "es un líder de opinión", y lo incorpora al equipo como "investigador". Además le paga:
una cantidad como consultor para que aconseje a la compañía sobre el uso del fármaco, y otra por cada
paciente incluido en el ensayo.
Un ejemplo de estos estudios es el ensayo ADVANTAGE, un ensayo de siembra de rofecoxib promovido
12
por Merck.
• Influenciar a expertos y sociedades científicas:
Otra dinámica muy extendida es la influencia de laboratorios farmacéuticos sobre sociedades científicas
y expertos para sesgar los protocolos, documentos de consenso, etc., a favor de los intereses del laboratorio.
AÑO 2014
35
Entre los muchísimos ejemplos, podríamos destacar uno reciente en el que los representantes de la Sociedad
Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SemFyc) se negaron a firmar un protocolo sobre osteoporosis
al cuál habían sido invitados a participar. El encuentro fue organizado por la Asociación Española para el
Estudio de la Menopausia y la Sección de Menopausia de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. La
conferencia de consenso se celebró en Madrid del 19 al 21 de abril de 2002. Según los autores, a pesar de que
en las distintas mesas de trabajo se apreciaba confusión y cierta subjetividad en la interpretación de los
contenidos científicos de las ponencias, en la mayoría de las mesas se llegaron a conclusiones que permitía
pensar en la posibilidad de alcanzar un consenso de mínimos. Con posterioridad, en la deliberación del jurado
6
para redactar el documento final, se introdujeron importantes cambios.
Los autores señalaban la presencia velada de la industria farmacéutica en las sesiones de trabajo, que
6
podía hacer dudar de posibles conflictos de intereses en la elaboración del consenso.
Tampoco se escapan los editores de revistas científicas a estas tramas. El editor del British Journal of
Psiquiatry, por ejemplo, recibió anualmente 2.000 dólares de un laboratorio farmacéutico por publicar un
6
escrito favoreciendo a uno de sus productos.
• Promoción y publicidad excesiva y poco transparente:
Tradicionalmente, uno de los argumentos esgrimidos por la industria farmacéutica para justificar el
precio de los medicamentos es la fuerte inversión en investigación que realizan los Laboratorios. En España,
según datos de Farmaindustria, supone un 13% del total de ventas de medicamentos aproximadamente. Esta
cantidad es superior a la de otros sectores industriales. Sin embargo, lo que la mayoría de ciudadanos ignora es
que los gastos en promoción y publicidad de medicamentos suponen un 40-50% del precio de los
medicamentos, lo que es lo mismo, entre el doble y el triple del dinero destinado a investigar. En el año 2.000,
la inversión en promoción y publicidad en España fue de unos 3.000 millones de euros, mientras que el gasto
global en farmacia fue de 6.000 millones de euros. Es decir, de cada medicamento que compramos, la mitad
del dinero es destinado a promoción y publicidad. Y de la cantidad empleada en este concepto,
aproximadamente la mitad se dirige directamente al profesional de la medicina en concepto de "regalos" (unos
6
1.500 millones de euros al año en España).
A pesar de que en España las cuestiones de promoción y publicidad de medicamentos están reguladas
desde 1994, las irregularidades e incumplimiento de la ley son habituales. Como ejemplo podemos mencionar
6
el caso de la cerivastatina (Lipobay®).
En agosto de 2001 fue retirada del mercado por el Laboratorio que la comercializaba (Bayer) debido a
varios casos de muertes en relación con el uso del medicamento. Se sabe que el Laboratorio ocultó información
sobre el número de fallecidos y que, al menos, se registraron 52 muertes. El Laboratorio Bayer ofertaba un
ordenador de regalo ("logiciel") valorado en 1.372 euros, a cada médico que iniciase 20 tratamientos con
Lipobay®. El Laboratorio tenía previsto regalar unos 40.000 logiciels en Francia (según datos publicados por "La
6
Revue Prescrire" en el año 2002).
• Financiación de Agencias reguladoras de medicamentos:
Otro aspecto a destacar es que la Industria Farmacéutica contribuye a la financiación de las Agencias
Reguladoras de medicamentos, lo que también constituye un conflicto de interés. La FDA, por ejemplo, cubre
aproximadamente un 12% de su presupuesto a través de las tasas que pagan los laboratorios. En ocasiones,
dichos laboratorios amenazan con utilizar otras Agencias de Evaluación "más flexibles" para obtener los
registros de los medicamentos y se ha podido observar una cierta competencia entre Agencias para captar
solicitudes de registro. En el año 1.996 se realizó una investigación en el seno de la Agencia Británica de
Evaluación y se comprobó que sólo un 25% de los expertos no tenían conflictos de interés financiero con los
laboratorios. En la FDA la proporción de expertos que no tienen conflictos de interés es tan solo de un 10%
6
aproximadamente.
La Industria Farmacéutica está intentando rebajar las exigencias de los ensayos clínicos previos a la
comercialización de medicamentos y la duración de los mismos, a la vez que presiona a la OMS para que
6
promueva estos estándares en los países empobrecidos.
Por ejemplo, proponen que no sea obligatorio informar sobre los efectos adversos registrados en los
ensayos clínicos cuando sean "esperables", "no graves" o si no hay una clara evidencia de la posible relación
entre la toma del medicamento y la aparición de la reacción adversa. También se propone reducir la duración
mínima de los ensayos de 12 a 6 meses, a pesar de que un 25% de las reacciones adversas graves a
6
medicamentos aparecen en los ensayos después de los 6 meses del inicio del tratamiento.
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En resumen, la Industria Farmacéutica emplea mucho más dinero en la promoción y publicidad de sus
productos que en la investigación y desarrollo de los mismos, y los métodos empleados en muchas ocasiones
6
están muy lejos de unos principios éticos mínimos.
Todo ello contribuye a un uso irracional e innecesario de muchos medicamentos y a un incremento
6
superfluo de los costes sanitarios.
 Ampliación del rango de las indicaciones
En EE.UU. la gabapentina fue promocionada en 11 indicaciones no autorizadas para las cuales existía
6
poca base científica.
En mayo del 2004; una firma farmacéutica se declaró culpable de numerosos cargos por promover usos
no autorizados para gabapentina. Entre 1994 y 2000 este fármaco fue promocionado en 11 indicaciones no
autorizadas entre ellas migraña, déficit de la atención infantil y trastorno bipolar. En la campaña publicitaria de
este producto se utilizaron varios incentivos, como entradas a los Juegos Olímpicos, viajes a Disney World y
6
vacaciones familiares en complejos de golf.
Un ex empleado de la empresa aseguró que existía poca base científica para muchas de esas
indicaciones y los representantes de ventas presentaban una imagen sesgada sobre la eficacia del fármaco. Por
ejemplo, a inicio de 1998 se conoció un estudio que demostraba que el fármaco era inútil para tratar el
trastorno bipolar; los datos se ocultaron y se presentaron 2 años después; durante ese tiempo se continuó
6
promocionando esta indicación.
El fármaco en el 2003 generó más de 2700 millones de Dólares en ingresos por ventas (90% de recetas
son para indicaciones no autorizadas). El laboratorio aceptó pagar una fianza criminal de 240 millones de
dólares y 152 millones adicionales al estado y programas federales de salud. A pesar que las evidencias sobre
6
eficacia no respaldan su uso, las ventas continúan en ascenso.
 Medicalización
Los estudios sobre la medicalización la presentan como un proceso por el que ciertos fenómenos que
formaban parte de otros campos, como la educación, la ley, la religión, etc., han sido redefinidos como
fenómenos médicos. El diccionario de salud pública de Kishore conceptualiza la medicalización como “la forma
en que el ámbito de la medicina moderna se ha expandido en los años recientes y ahora abarca muchos
problemas que antes no estaban considerados como entidades médicas”. Y añade que incluye una gran
variedad de manifestaciones, como las fases normales del ciclo reproductivo y vital de la mujer (menstruación,
embarazo, parto, menopausia), la vejez, la infelicidad, la soledad y el aislamiento por problemas sociales, así
13
como la pobreza o el desempleo.
La práctica de hacer creer a la gente que está enferma cuando en realidad está sana no es
nueva. Es una de las diversas estrategias usadas por algunos médicos para reforzar su posición social. Debe
ser tan vieja como la propia medicina, la cual, en formas diferentes según la cultura, ha sido y es una
forma de poder –dominación sobre los demás– basada en la magia.
Sólo que en la actualidad la magia se reviste de argumentos aparentemente científicos. La
atención a la salud está cada día más impregnada de valores de mercado, y las funciones de cuidar, curar y
14
rehabilitar han perdido la centralidad.
La medicalización puede adoptar tres grandes modos:
1) Redefinir las percepciones de profesionales y legos sobre algunos procesos, caracterizándolos como
enfermedades e incorporándolos a la “mirada médica” como entidades patológicas abiertas a la intervención
médica.
2) Reclamar la eficacia incontestada de la medicina científica, y la bondad de todas sus aportaciones,
desatendiendo las consideraciones sobre el necesario equilibrio entre sus beneficios y los riesgos o pérdidas
que implican.
3) La marginación de cualquier modo alternativo de lidiar con las dolencias, incluyendo tanto terapias de
eficacia probada empíricamente como las formas desprofesionalizadas de manejo de todo tipo de procesos
13
que van desde el parto hasta la muerte.
Los factores que contribuyen al creciente fenómeno de la medicalización de la vida son diversos y
complejos. Una panorámica no exhaustiva exigiría empezar a mirar hacia los proveedores sanitarios, tanto los
profesionales como las empresas médico-farmacéuticas, sin dejar de lado el importante papel desempeñado
por la industria de la comunicación. Aun así todo análisis será incompleto si no contempla las tendencias
apreciadas en la propia población y las respuestas aportadas por los responsables de la política y la gestión
13
sanitaria.
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37
Los médicos son los principales agentes de la medicalización. El carácter desconcentrado de las
decisiones sobre diagnóstico y tratamiento exige la anuencia de los clínicos sobre los beneficios de las
intervenciones terapéuticas. Sin su concurso los demás actores de la medicalización no conseguirían la
respuesta deseada a sus demandas o una extensión de su oferta compatible con sus lógicos objetivos
empresariales de crecimiento. La percepción médica o mejor, la mirada médica es el proceso a través del cual
13
objetos sociales específicos, es decir, categorías de enfermedad, cobran su existencia.
En el proceso de medicalización las interacciones y sinergias son múltiples. Los médicos como
investigadores o prescriptores, solos o unidos en sociedades científicas, a veces recorren su camino profesional
de la mano de la industria. De hecho, la construcción de nuevas enfermedades es frecuentemente liderada por
grupos de investigadores que tienen estrechos lazos con las empresas farmacéuticas, y las recomendaciones y
consensos parten de las sociedades científicas y de los médicos líderes de opinión. Estas recomendaciones son
especialmente relevantes en áreas con mayor incertidumbre, donde la guía de los expertos, los referentes
13
profesionales, se configura como una de las fuentes primordiales de orientación.
Atendiendo a una conducta estrictamente racional, es de esperar que la industria no repare en
esfuerzos para ampliar mercados, lo que hace de ella un actor clave en la creación de nuevas enfermedades,
especialmente en aquellos ámbitos en los que es más verosímil que se pueda disponer de una elevada
sensibilización por parte de los potenciales beneficiarios: aspectos estéticos, molestias fisiológicas o síntomas
leves pero frecuentes, reducción de factores de riesgo, o evicción de las consecuencias de comportamientos no
saludables a los que no se desea renunciar. En algunas de estas consideraciones pueden encuadrarse la
calvicie, el colon irritable, la osteoporosis, algunos síntomas que pueden acompañar a la menopausia o ciertas
13
disfunciones sexuales.
Para la construcción de nuevas enfermedades y la comercialización de tecnologías que las diagnostiquen
y las traten, la industria necesita compañeros de viaje. Para ello, financia a grupos de investigación de
instituciones académicas y de sociedades científicas, que –además de participar en las investigaciones– van a
ser elementos valiosísimos en la promoción de los nuevos medicamentos. Muchos productos se promocionan
gracias a los artículos de apoyo escritos por médicos que son líderes de opinión, y que se publican en
13
importantes revistas especializadas.
Las actuaciones para lograr que los médicos prescriban pasan también por facilitar los medios para que
puedan hacer el diagnóstico. Y es aquí donde entran los regalos de equipos y tecnologías a los centros
sanitarios, ante los que una cierta miopía contable puede hacer creer que los equipamientos se consiguen a
coste cero. Entre la variada casuística al respecto, se pueden citar como ejemplo los densitómetros para
13
diagnosticar la osteoporosis.
Las preguntas fundamentales que debemos plantearnos se refieren a qué consecuencias tiene la
medicalización de la vida y a dónde nos conduce la senda por la que nos encaminamos. En primer lugar, se está
etiquetando de enfermos a personas que podemos considerar sanas y se les está sometiendo a tratamientos
que conllevan indudables efectos adversos, tanto por el mismo proceso de etiquetado como “anormal”, como
por los posibles efectos de las terapias, que nunca son absolutamente inocuas. En segundo lugar, las formas no
médicas de afrontar las dificultades se están devaluando y olvidando, y la capacidad de valerse por sí mismo y
sentirse capaz de superar los problemas se está reduciendo. Las personas y la sociedad se hacen así
dependientes de la medicina y los servicios sanitarios, que necesitarán cada vez más recursos para dar
13
respuesta a la demanda que va induciendo.
Una reflexión sobre el fenómeno de la medicalización lleva a la pregunta de si realmente queremos un
mundo donde todos llevemos etiquetas de riesgo de padecer esta o aquella enfermedad en el futuro. Si
queremos una sociedad donde hay mastectomizadas para evitar el cáncer de mama, gente sana pero que cree
estar enferma y toma varias píldoras para reducir su “riesgo” de acabar teniendo una u otra enfermedad. Una
sociedad donde ya todos los niños nacen por cesárea la gente está insegura sobre si es normal o no en sus
relaciones sexuales, el miedo a la enfermedad se ha apoderado de todos, y casi nadie se muere con un poco de
13
paz.
La consecuencia de una aceptación acrítica de todas las ofertas de la medicalización sería una sociedad
13
viviendo de manera insana por su preocupación por la salud y muriendo más enferma.
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EVALUACIÓN DE UNA PUBLICIDAD…
Todo el material que procede de una fuente subjetiva se debe evaluar cuidadosamente. Se proponen
una serie de ejemplos sobre las trampas promocionales que se utilizan con cierta frecuencia y en los que hay
2
que poner gran atención.
Una gran novedad…
Desgraciadamente, la verdadera originalidad, en términos de beneficio terapéutico, es un bien
infrecuente en estos días. El hecho de que un medicamento lleve más de 3 años en el mercado no significa que
sea arcaico. En cambio, un medicamento nuevo es un proyecto inacabado del que sólo se conocerá bien el
perfil de eficacia/seguridad cuando lleve un tiempo de uso en condiciones reales. La consigna es paciencia y
2
precaución.
Veinte veces más potente…
Es una falacia el afirmar "este producto es preferible porque es mucho más potente: con sólo 40 mg el
efecto es el mismo que 300 mg de otro".
Si 40 mg del fármaco A son equivalentes (tienen el mismo efecto) a 300 mg del fármaco B, ¿qué
importancia tiene que se utilicen a dosis distintas si éstas son equipotentes?
En radiografía de cerebro de rata se demuestra una mayor afinidad por los receptores…
En primer lugar, ninguno de nuestros pacientes son ratas. La investigación en animales es un
prerrequisito para la investigación clínica, pero no la sustituye. Sólo se deben aceptar datos clínicos.
El uso de pruebas de laboratorio muy sofisticadas suele usarse para enmascarar la ausencia de criterios
sólidos de evaluación clínica.
Sistemáticamente, la promoción de medicamentos insiste en la idea (normalmente falsa) de que una
actividad farmacológica entraña forzosamente una eficacia clínica.
Mecanismos de acción, efecto clínico, beneficios reales para la salud…
La farmacología experimental puede implicar un posible efecto clínico, pero no necesariamente. Es muy
frecuente que nuevos fármacos se presenten como más selectivos sobre determinados receptores,
supuestamente responsables del efecto del fármaco (cardioselectividad, uroselectividad, etc), y después en la
práctica, esto no implica siempre mejoras de la eficacia o de la seguridad.
Un efecto clínico, supuestamente deseable, puede implicar un beneficio real, pero no siempre. Es
posible que un fármaco consiga reducir la mortalidad específica por cardiopatía isquémica. Pero también es
posible que incremente la mortalidad global, porque aumente la mortalidad por otras causas, ¿estaría ya
justificado el empleo de este fármaco?
Un ensayo clínico randomizado, controlado, doble ciego…
Todo ello es esencial, pero… ¿cuál es el objetivo del ensayo?, ¿el tamaño de la muestra es el adecuado?,
¿las variables estudiadas son clínicamente relevantes? Si hablamos de un antiagregante ¿preferiremos que nos
digan si reduce la mortalidad o que nos hablen de los test de agregación plaquetaria in vitro?, ¿se ha
comparado con la mejor alternativa posible?, ¿la dosificación del fármaco control es la adecuada o está
infradosificado? Las reglas metodológicas son indispensables pero no se deberían usar para apoyar una
cuestión que es de por sí irrelevante.
Además, un único ensayo no es suficiente para sacar conclusiones aplicables a la práctica clínica por dos
razones:
_ un ensayo clínico nunca garantiza que una hipótesis de investigación sea cierta, simplemente autoriza
a mantenerla provisionalmente.
_ extrapolar los resultados obtenidos a la población real no siempre es fácil, ya que requiere experiencia
clínica y un profundo conocimiento de la metodología del ensayo.
Obsesión por pruebas de significación estadística p <0,05…
Dado que la p depende del tamaño muestral y de la dispersión de los datos, en un estudio con grupos
homogéneos y suficientemente grandes es posible dotar de significación estadística a diferencias mínimas,
aunque clínicamente sean insignificantes. Se puede leer que el antihipertensivo A fue más eficaz que el B en
AÑO 2014
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5.000 hipertensos (p <0,00001), pero la diferencia de mmHg de presión diastólica fue de 0,5 mmHg ¿Es
clínicamente relevante esta diferencia?
Datos siempre del riesgo relativo…
Mientras que los epidemiólogos tradicionalmente han estado más interesados en conocer el riesgo
relativo de una intervención, ya que indica la fuerza de asociación, los clínicos deberían estar más preocupados
por los valores de reducción del riesgo absoluto, que nos da una idea del número de pacientes que
necesitamos tratar para prevenir un caso.
Cómo se observa un gráfico…
Los gráficos suelen ser de impacto. Algunas veces pueden representarse con cierta manipulación que
distorsiona la realidad. Por ejemplo, cuando se representan valores en un gráfico de barras y el origen de
ordenadas es un valor superior al cero, las diferencias no son proporcionales. Se consigue que diferencias
pequeñas parezcan enormes.
Critica publicitaria del Comité de evaluación de nuevos medicamentos de Euskadi. Disponible en:
www.osanet.euskadi.net/cevime/es
En otros casos, puede variarse las escalas de los valores de los ejes, de tal forma que la pendiente de
una recta pase de ser inapreciable a muy llamativa.
Los datos numéricos de los dos gráficos que presentamos son los mismos, pero impresiona más uno que
otro.
Figura 4: Comparación de efectos a diferentes inicios de escala
Una ganancia relativa del 200%…
Un grupo de pacientes con claudicación intermitente camina una media de 100 metros. Pacientes que
se asignan aleatoriamente a dos intervenciones: con placebo camina de media 110 metros, ganancia del 10%, y
con el fármaco 130 metros, ganancia del 30%. O mejor aún, con el fármaco se obtiene una ganancia relativa
AÑO 2014
40
del 200% frente a placebo. Todo ello con diferencias que nunca fueron significativas y aún menos clínicamente
relevantes.
Un tratamiento de 7 días con el fármaco A es tan eficaz como 14 con…
Los "estudios negativos" o los estudios de “no inferioridad” (los que se diseñan buscando no encontrar
diferencias entre el fármaco de estudio y el control) suelen ser tendenciosos. Si nos dicen que 7 días con el
antibiótico A son tan eficaces como 14 con amoxicilina, puede NO significar que A sea el doble de eficaz. Quizás
7 días de amoxicilina hubieran sido igualmente eficaces.
Alta tolerancia, sin efectos secundarios. Inocuo…
Nada está libre de efectos secundarios. Cuando un fármaco nuevo sale al mercado se ha administrado a
unos pocos miles de pacientes, perfectamente seleccionados y controlados, por lo que sólo se habrán
descubierto los efectos adversos más frecuentes. Una reacción adversa fatal que ocurra con una frecuencia de
1/10.000, probablemente habrá pasado inadvertida, pero 50.000 prescripciones pueden significar cinco
muertes. La tolerancia siempre parece mejor al principio, pero sólo con el tiempo se podrá establecer el
verdadero perfil de seguridad.
Abundante bibliografía…
A veces nos encontramos que las referencias son publicaciones desconocidas, salvo para sus editores, o
datos internos del propio laboratorio. El número de referencias de calidad da idea de la fiabilidad de la
información del medicamento. Si los estudios son de tanta calidad ¿por qué no se han publicado en revistas
incluidas en Medline?
Los cardiólogos/urólogos/reumatólogos… del "hospital" lo utilizan…
Con ello, se nos intenta convencer de que el producto es bueno, ya que ha pasado por las comisiones
oportunas y le han dado la aprobación para estar en la guía del hospital. Además, si no lo prescribimos, nos
estamos quedando atrás y estamos privando a nuestros pacientes de los nuevos descubrimientos de la
medicina.
El que un fármaco esté incluido en la guía del hospital no significa que sea la mejor herramienta
terapéutica en atención primaria o en especializada. Puede ocurrir que esté incluido en la guía del hospital,
pero represente un tratamiento alternativo a la terapia de primera elección y que se deba utilizar únicamente
en casos esporádicos.
Y por último… Pruébalo y verás…
No hablamos de detergentes. La experiencia personal tiene muchos sesgos y limitaciones, por lo que
existen métodos científicos para la evaluación de medicamentos: los ensayos clínicos. Ir "probando" los
medicamentos que van saliendo, sin una metodología rigurosa, no conduce a nada y priva a los pacientes de los
2
beneficios de medicamentos mejor conocidos y de mayor garantía.
RECOMENDACIONES
Para favorecer el uso (racional) seguro y eficaz de los medicamentos, la OMS ha establecido la
información básica sobre medicamento que debe facilitarse al personal prescriptor. Esta información debe ser
fidedigna, exacta, verdadera, sin omisiones, de manera que favorezca la selección de la mejor alternativa
terapéutica.
De acuerdo a la Guía de la Buena Prescripción de la OMS, para seleccionar un medicamento-P (el más
apropiado) es necesario contar con información comparativa sobre eficacia (beneficio), seguridad (riesgo)
conveniencia y costo total del tratamiento de las diferentes alternativas disponibles.
Esta información debe ser objetiva, o sea basarse en evidencias científicas.
Ante esta situación, se propone otorgar algunos lineamientos generales para realizar un ANALISIS DEL
DISCURSO PUBLICITARIO por medio de una LECTURA:
► ATENTA (cuidadosa, vigilante, despierta)
► CRÍTICA (no indiferente)
► REFLEXIVA (no ingenua)
► ALERTA (no necesariamente denunciante)
► SERIA y MADURA de todos los elementos persuasivos que utiliza la industria como ESTRATEGIAS DE VENTA.
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41
Los aspectos más importantes que hay que tener en cuenta cuando leemos el material utilizado en la
promoción de los medicamentos son:
1. Comprobar las afirmaciones, sobre todo de los encabezamientos.
Se suelen exagerar las cualidades o prometer algo que luego no se cumple con el tratamiento o no tener en
cuenta el balance beneficio/riesgo.
Presentación de información contradictoria, inexactitud, indicaciones no autorizadas, etc.
2. Comprobar las referencias.
• Tipo de revistas: dudar de referencias en revistas desconocidas, datos de archivo, abstract…
• Referencias completas.
• Año de edición.
Se debe dudar de las referencias de revistas poco conocidas, de los data on file o datos de archivo no
publicados y de las ponencias o presentaciones en congresos o symposium.
Las referencias citadas en la folletería a menudo son de pobre calidad y no soportan las afirmaciones que
respaldan. Las más utilizadas por la industria como evidencia son:
- Avales del propio Staff de la compañía.
- Aprobaciones del gobierno.
- Avales de "expertos" anónimos.
- Estudios animales in Vitro.
- Ensayos Clínicos con fallas metodológicas mayores.
3. Comprobar el tipo de estudio realizado.
• Siempre en personas enfermas.
• No en animales o “in vitro”.
• Comprobar que las variables medidas son clínicamente relevantes.
• Buscar comparaciones frente al referente del grupo o tratamiento de elección.
4. Comprobar las gráficas.
• Que no estén distorsionadas.
• Que incluyan referencias.
• Tipo de medida del efecto utilizada: RRR o RAR
Los gráficos, los diagramas, histogramas, etc., tan abundantes en el material que suministran los laboratorios,
son susceptibles de manipulación. Es importante, por tanto, comprobar que la intersección de los ejes de
coordenadas sea el cero, para evitar que puedan exagerarse resultados insignificantes.
El efecto visual (ilusión óptica) que provocan los contrastes de colores, el uso de barras y conos de diferentes
dimensiones, líneas, etc., tienen el objetivo de resaltar las bondades de un fármaco y reforzar los mensajes
claves de la publicidad.
5. Omisión de información importante
En la mayoría de los anuncios hay escasa información para lograr una prescripción racional como por ejemplo
datos de eficacia, seguridad, advertencias y/o costos.
6. Medidas de efecto
En la promoción farmacéutica para resaltar el beneficio de un producto, generalmente se usa reducciones
relativas del riesgo (RRR) antes que reducciones absolutas (RAR). Ambas son validas para medir la magnitud del
efecto. El valor RRR usualmente es el mayor de las dos; sin embargo, la RRA es más relevante para el paciente.
Es el efecto de los números.
Ejemplo:
“Simvastatina reduce el riesgo de muertes por enfermedad del corazón en un 42%”.
El anuncio se refiere a los resultados del estudio 4S publicado en la revista The Lancet. Considerando que el
número de eventos fue 189 / 2223 (Grupo control) y 111 / 2221 (grupo experimental), la RRR es 41.2%; sin
embargo, la RAR es de solo 3.5%. (La Reducción Absoluta del Riesgo (RAR): es la diferencia entre el porcentaje de eventos en el
grupo control (PEC) y el porcentaje de eventos en el grupo experimental (PEE). 8.5% - 5% = 3.5)
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42
CONCLUSIONES
Las interacciones entre la industria farmacéutica y los profesionales de la salud suelen empezar al
comienzo de su formación. Hablar de ello puede ayudarnos a distinguir entre las relaciones éticas de las que no
lo son, así como la diferencia entre la información sesgada y la información científicamente válida. La
enseñanza de la terapéutica es una parte importante de la formación profesional. También es importante
9
comprender el contexto en el que se toman las decisiones acerca de la terapéutica y el uso de medicamentos.
Los nuevos medicamentos se presentan siguiendo un ritual, una sutil mezcla de argumentos científicos y
comerciales. Los recursos habituales utilizados en la promoción de medicamentos son presentaciones
habilidosas, de impacto, policromáticas, en papel satinado y con fotos apropiadas, que destacan la novedad y
bondad del producto. No obstante, la realidad es más austera: los progresos terapéuticos de un año para otro
suelen ser mucho más modestos. Además, conocer bien el manejo de un fármaco conlleva un cierto esfuerzo y
tiempo para el clínico, por lo que merece la pena ser más conservador a la hora de utilizar nuevos
medicamentos.
La información difundida para promocionar un producto de consumo es segada, tiene tendencia a
maximizar los beneficios del producto y minimizar sus riesgos; no es comparativa y en general no contempla
información sobre el costo. Su principal objetivo es inducir al consumo.
Para lograr buenas prácticas de prescripción el profesional necesita consultar fuentes independientes de
información farmacéutica.
Para determinar la utilidad y el lugar que un fármaco ocupa en la terapéutica, se recomienda trabajar
bajo los principios de la Medicina Basada en la Evidencia y utilizarlos como instrumento práctico a la hora de
tomar decisiones. Así mismo, se deben consultar las guías y/o protocolos que estén a nuestra disposición, ya
que tendrán detrás un trabajo de revisión de la bibliografía existente sobre el tema. La promoción de los
2
medicamentos por los laboratorios se debe valorar de forma crítica.
Bibliografía
1-
OMS; Criterios Éticos para la promoción de medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza, 1988. Disponibles en:
http://www.who.int/medicinedocs/collect/medicinedocs/pdf/whozip09s/whozip09s.pdf (Ultimo ingreso Marzo
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3- Laporte, JR; Tognoni, G. “Principios de epidemiología del medicamento”. 2º ed, 1993: 55-56
4- Barros José Augusto C. La propaganda de los medicamentos ¿ayuda a promover su adecuada utilización? Boletín
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2006.
Volumen
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Disponible
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http://www.boletinfarmacos.org/062006/ventana_abierta.asp
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6- Natalia Herce. Medicamentos y desarrollo. La realidad de los medicamentos: un viaje alrededor del mundo.
Medicus
Mundi.
Noviembre
2003.
Disponible
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http://biblioteca.hegoa.ehu.es/system/ebooks/13440/original/MedicamentosyDesarrollo.pdf (Ultimo ingreso
Marzo 2014)
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lobo con piel de cordero? Julio 2007. Vol 15 Nº 6. Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.net/r85pkfarm02/eu/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjuntos/infac_v15_n6.pdf (Ultimo ingreso Marzo
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8- Watkins C, Moore L, Harvey I, Carthy P, Robinson E, Brawn R. Characteristics of general practitioners who
frequently see drug industry representatives: national cross sectional study. BMJ 2003;326:1178-79
9- Comprender la promoción farmacéutica y responder a ella. Guía Práctica. HAI-OMS. Sitio de descarga:
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AÑO 2014
43
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Volumen
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Nº
4.
Página(s)
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Ref.
SIETES
ID
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http://www.sietes.org/buscar/cita/83816. (Ultimo ingreso Marzo 2014)
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Volumen 5. Número 2. Verano de 2003. Pg 47-53 Disponible en: http://www.iiss.es/gcs/gestion16.pdf. (Ultimo
ingreso Marzo 2014)
14- Laporte, JR .Prólogo del libro Los inventores de enfermedades. Jorg Blech. Disponible en: http://nogracias.eu/wpcontent/uploads/2011/06/invencion_enfermedades_prologo.pdf (Ultimo ingreso Marzo 2014)
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44
ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOGICOS
“Las causas están ocultas.
Los efectos son visibles para todos”
Ovidio – Poeta Latino (43 – 17 a.C.)
NOCIONES SOBRE RELACIONES DE CAUSALIDAD EN MEDICINA
El término “causalidad” hace alusión a la relación entre dos o más acontecimientos cuya ocurrencia
consistente y secuencia de aparición permiten atribuir a uno de ellos la aparición del otro. El estudio de las
relaciones de causalidad en medicina ha estado muy influido por los postulados de Koch, basados en la
creencia de que para enunciar una relación de causalidad era necesario que la causa propuesta fuera a la vez
necesaria y suficiente (relación unicausal y unívoca). Hacia mediados del siglo XIX comienzan a desarrollarse
herramientas metodológicas que intentan explicar un fenómeno de salud-enfermedad según su asociación a
ciertos factores considerados como sus determinantes. La mayoría de los procesos patológicos encuentran una
representación mas apropiada en estos modelos multicausales o de determinación múltiple. En ellos, la idea
determinística de causa (donde una causa determina un efecto) ha sido sustituida por otra de orden
probabilístico. La presencia de la causa ya no es necesaria ni suficiente para que se presente el efecto; en esta
nueva delimitación del concepto, la causa contribuye a aumentar la probabilidad de que éste se produzca
1, 2, 4
(causa contributiva)
.
Estos modelos, a lo largo de la historia, han intentado representar la relación entre una causa y un efecto:

Modelo de Koch – Henle (1882): Surge a propósito de la tuberculosis, y es el modelo paradigmático en
el estudio de las enfermedades infecciosas. El modelo plantea:
o Que el microorganismo debe poderse aislar siempre en los casos de enfermedad (causa
necesaria).
o Que el microorganismo debe distribuirse de acuerdo a las lesiones y ellas deben explicar las
manifestaciones de la enfermedad.
o Que el microorganismo aislado debe ser una estructura viva y diferente de las que pueden
hallarse en otras enfermedades.
o Que la inoculación de este microorganismo a un animal de experimentación debe ser capaz de
reproducir la enfermedad en éste (causa suficiente).
Si bien este modelo ha sido la base del estudio de las enfermedades infecciosas durante mucho tiempo, hoy se
conoce que la exposición a M. tuberculosis es necesaria para desarrollar la tuberculosis, pero no es suficiente:
otros factores que actuando conjuntamente con el bacilo, explican la ocurrencia del efecto (el estado
nutricional, las condiciones de vivienda e higiene, el estado inmunológico, etc.). A este modelo de causa
necesaria pero no suficiente responden la gran mayoría de las enfermedades infecciosas y no infecciosas (por
ejemplo, en la ocurrencia de un accidente automovilístico es necesaria la presencia de uno o más vehículos; sin
embargo, otros factores -como las condiciones del ambiente, del camino, el estado del vehículo, la pericia o la
capacidad de reacción del conductor, elementos que distraen su atención, la legislación de un país en materia
vial, etc.- contribuyen a aumentar o reducir las probabilidades de ocurrencia del accidente.

Modelo de Austin Bradford-Hill (1965): Bradford-Hill planteó un modelo paradigmático en el estudio
de enfermedades no infecciosas, que responde a una relación causal no necesaria ni suficiente. El
modelo se basa en los siguientes postulados:
1.- Fuerza de asociación: Da una idea de cuántas veces más probable es la ocurrencia del efecto en las
personas expuestas al factor de riesgo en comparación a las personas no expuestas. Mientras mayor
sea la fuerza de asociación, mayor es la fuerza de la relación causal.
2.- Consistencia: La asociación causa-efecto ha sido demostrada previamente en distintas poblaciones
y bajo diferentes circunstancias.
3.- Especificidad: Una causa origina un efecto en particular.
AÑO 2014
45
4.- Secuencia temporal: Obviamente, una causa debe preceder a su efecto. Esta es una condición sin
la cual no se puede postular una relación causal. Sin embargo muchas veces es difícil definir con
certeza si efectivamente la causa ha precedido al efecto.
5.- Relación dosis-respuesta: La frecuencia de aparición del efecto aumenta con el nivel de exposición.
6.- Plausibilidad biológica: El nivel del conocimiento debe explicar de forma lógica la relación causal.
No obstante, el estado actual del conocimiento puede ser insuficiente para explicar nuestras
observaciones, o no existir.
7.- Evidencia experimental: Es un criterio de alta validez, pero rara vez disponible en seres humanos.
8.- Reversibilidad: Si se retira el factor de riesgo, cabe esperar que desaparezca o al menos disminuya
1, 2, 4
el efecto a la salud
.
En base a esto, podemos distinguir:
Tipos de causa:
1. Causa suficiente: Si el factor (causa) está presente, el efecto (enfermedad) siempre ocurre.
2. Causa necesaria: Si el factor (causa) no está presente, el efecto (enfermedad) no puede ocurrir.
3. Factor de riesgo: Su presencia aumenta la probabilidad de que el efecto (enfermedad) ocurra.
Tipos de relaciones causales:
1. Asociación causal directa: El factor ejerce su efecto en ausencia de otros factores o variables
intermediarias. En estos casos se habla de causa necesaria y suficiente. Es muy rara en procesos
biológicos.
2. Asociación causal indirecta: El factor ejerce su efecto a través de factores o variables intermediarias.
3. Necesaria y no suficiente: Cada factor es necesario pero no suficiente para producir la enfermedad.
Por ejemplo virus de papiloma humano y cáncer de cuello uterino, bacilo de Koch y tuberculosis.
4. No necesaria y suficiente: El factor puede producir la enfermedad por sí solo, pero también pueden
hacerlo otros factores que actúan asimismo solos. Por ejemplo la leucemia puede ser producida por
exposición a radiaciones y al benceno.
5. No necesaria y no suficiente: Ningún factor por sí solo es necesario ni suficiente. A este tipo de
relación responden la mayoría de las enfermedades crónicas, como la diabetes o la hipertensión.
6. Relación o asociación no causal: Si bien puede existir una asociación estadística entre la presunta
causa y el efecto, no existe relación de causalidad, ya sea porque la secuencia temporal es incorrecta o
porque otro factor que actúa como factor de confusión es el responsable de la aparición del efecto.
Asociación estadística versus asociación causal: La dependencia estadística que existe entre dos o más
factores, donde la presencia de uno aumenta (o disminuye) a medida que varía el otro, no implica
causalidad. Además de la asociación estadística (que cuantifica la constancia de la relación), para que
ésta se pueda considerar como causal son necesarias otras características: La temporalidad –la presunta
1
causa precede al efecto en el tiempo- y la dirección –la relación va de causa a efecto, no al revés- .
Supongamos que un grupo de
investigadores intentara conocer la relación
existente entre la temperatura global media
en °C y el número de piratas que surcan los
mares del mundo desde el año 1820 hasta el
año 2000. Los resultados de tal investigación
se representan en el gráfico 1. En él existe una
correlación negativa entre el número de
piratas y la temperatura global (a menos
piratas, más temperatura), sin embargo, no es
posible concluir a partir de este hecho que los
piratas tengan algún efecto refrigerante sobre
el planeta ni tampoco que se estén
extinguiendo debido al calentamiento global!
Gráfico 1. Temperatura global vs. número de piratas.
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46
En terapéutica para considerar que una intervención es eficaz (es decir, ha contribuido a modificar
favorablemente el estado de salud inicial) debe haber precedido al efecto, y en algunos casos (cuando no son
de esperar efectos irreversibles) la modificación o eliminación de la intervención debe modificar
consecuentemente la magnitud o la naturaleza del efecto. Sin embargo, debido a la variabilidad interindividual,
a menudo no es posible aislar una sola variable, de manera que en biología la causa contributiva es identificada
como un valor promedio, que no es necesariamente observable en todos los individuos, y a veces ni tan sólo
en la mayoría. Así, no todos los pacientes tratados con un fármaco probadamente eficaz para cierta
enfermedad responderán favorablemente a su administración.
La variabilidad intra e interindividual obliga a plantear la evaluación de los efectos de una intervención
5
médica desde una perspectiva de grupo, y no individual .
En este capítulo abordaremos el estudio de distintas estrategias metodológicas en epidemiología que intentan
conocer las relaciones entre diferentes factores que actuando solos o en conjunto, contribuyen a modificar los
fenómenos de salud-enfermedad.
El problema de investigación
Cualquier investigación surge de la necesidad de responder a ciertos interrogantes en un área temática
determinada. Así se gesta el problema de investigación que se intentará resolver a través de un proceso
sistemático denominado método científico, es decir, la estrategia seguida para generar conocimiento científico
por medio de una serie de procedimientos mentales y empíricos, articulados a través de una secuencia
ordenada de actividades sucesivas e interrelacionadas.
De la secuencia necesidad  problema  motivación para resolverlo, se gestan los proyectos de
investigación.
El método científico se puede resumir en el siguiente gráfico:
OBSERVACION
HIPOTESIS
PRUEBA
SE CONFIRMA LA
HIPOTESIS
PROBLEMA DE
INVESTIGACION
TEORIA
SE RECHAZA LA
HIPOTESIS
DIVULGACION
Grafico 2. El método científico.
El proceso de investigación inicia con un problema derivado de la observación de un fenómeno, tras lo
cual se plantea una hipótesis que deberá ser confirmada o rechazada a través de cierta estrategia. Del carácter
3
de esta hipótesis depende esa estrategia a seguir, y por eso nos detendremos en ella .
De las hipótesis, las variables y las relaciones que se establecen entre ellas
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47
Las hipótesis son soluciones probables al problema planteado, que se expresan como conjeturas o
suposiciones planteadas para tratar de explicar hechos, situaciones o circunstancias que durante el proceso de
investigación se buscará corroborar o refutar.
El enunciado de la hipótesis debe:
▪
Servir para explicar y predecir hechos y/o fenómenos.
▪ Apoyarse en un sistema de conocimientos organizado (aunque es una conjetura, una
hipótesis no es arbitraria sino que se fundamenta en conocimientos preexistentes).
▪
Establecer una relación entre dos o más variables.
▪
Ser pasible de verificación.
Una hipótesis se expresa como un enunciado afirmativo que generalmente relaciona, a través de
términos de unión, al menos dos elementos (variables) entre si, y con las unidades de observación. Las
unidades de observación (objetos de estudio) son los sujetos sobre los cuales versa la investigación (personas,
grupos de personas, objetos, hechos, fenómenos, etc.). Las variables son los atributos que se estudiarán en las
unidades de observación. Los términos de unión determinan el tipo de hipótesis.
Antes de continuar, definiremos brevemente el concepto de “variable” y su clasificación.
Variables: son atributos o características de las personas, objetos o fenómenos, que pueden medirse
cuali o cuantitativamente y que tienen la propiedad de asumir valores alternativos, mutuamente excluyentes,
entre los distintos objetos de estudio o incluso en un mismo objeto de estudio en distintas mediciones (es
decir, tienen la propiedad de variar; si no fuera así serían constantes).
Según su naturaleza pueden ser:

Cualitativas o Categóricas: Se identifican porque sus elementos de variación no son numéricos, sino
cualidades que se agrupan en categorías. El sexo, la raza, el nivel socioeconómico son ejemplos de variables
categóricas. A su vez pueden ser:
1. Nominales: Sus categorías no adoptan ningún tipo de jerarquía u ordenamiento. Por ejemplo la raza,
el sexo, la nacionalidad, etc.
2. Ordinales: En éstas subyace alguna jerarquía entre las categorías. Por ejemplo para la variable “nivel
socioeconómico” las categorías pueden ser clase baja, media y alta, para la variable “grado de
instrucción alcanzado” pueden ser analfabeto, primario, secundario, terciario y universitario, etc.

Cuantitativas o Numéricas: Los elementos de variación tienen carácter numérico y se expresan en
forma de valores de diferente grado o magnitud, distribuidos a lo largo de una escala. El número de partos
realizados en una institución, la talla o la cifra de glucemia capilar son ejemplos de variables numéricas. Se
clasifican en:
1. Discretas: Surgen por conteo y por tanto adoptan valores enteros. Ejemplos de ellas son el número
de hijos por familia, la cantidad de fallecimientos en una ciudad en un año determinado o la cantidad
de casos de dengue en un período. Una familia puede estar integrada por 2 o 3 hijos, pero no puede
estar integrada por 2,7 hijos.
2. Continuas: Surgen de mediciones efectuadas sobre las unidades de observación y pueden adoptar
infinitos valores dentro de un rango dado. Ejemplos de este tipo de variables son el peso, la talla, la
trigliceridemia, el ingreso familiar, las temperaturas medias estacionales en una región, la cantidad
de lluvia caída en cierto lugar, etc. La cantidad de valores que existen entre 2 valores cualquiera es
infinita: entre 1.71 metros y 1.72 existen 1.711, 1.712, 1.713, 1.714… entre 1.712 y 1.713 existen
1.7121, 1.7122… bueno, infinita cantidad de números.
Con un criterio de máxima generalización, todas las cosas y realidades del mundo pueden ser aceptadas
como variables categóricas con dos categorías posibles (variables dicotómicas), es decir la presencia o ausencia
3
del atributo en cuestión (hipertenso-no hipertenso, rico-pobre, empleado-desempleado, etc.) .
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La relación que pueden establecer dos o más variables entre sí determina el tipo de hipótesis que se
plantea el investigador ante un problema de investigación y el tipo de estudio clínico epidemiológico que más
probablemente le permita llegar a resolverlo.
De acuerdo al tipo de relación que establecen entre sí, las variables pueden ser:
 Independientes: Explican, condicionan o determinan la variación de otras (dependientes) en la
relación.
 Dependientes: Son las variables cuya variación en una relación es explicada por, o se da en función de
otra (independiente).
Una variable no es en sí misma independiente ni dependiente, esta denominación deriva de su posición
en la relación.
En una relación de causalidad (o asimétrica) una variable sólo puede ser independiente y la otra sólo
3
dependiente . Por ejemplo: “El humo del cigarrillo (variable independiente) contribuye a aumentar las
probabilidades de padecer cáncer de pulmón (variable dependiente)”. Es obvio que la situación inversa no es
posible.
HUMO DEL
CIGARRILLO
CANCER DE
PULMON
No obstante, una variable independiente en una relación puede ser dependiente en otra. Por ejemplo: Si
suponemos que la alimentación que se recibe en la infancia (A), determina o influencia el nivel de inteligencia
posterior de la persona (B), expresaremos esta relación diciendo que las variaciones de B dependen, en cierta
medida, de lo que ocurra con A. Llamaremos entonces independiente a la variable A y dependiente a la
variable B, pues sus valores dependen de los que asuma A.
A
B
La variable A es independiente en la relación establecida, pero podría resultar dependiente si
estudiáramos otro problema. Por ejemplo, la variable “nivel socioeconómico” tiene una relación evidente con
la calidad de alimentación que se recibe. Si llamamos C a esta nueva variable obtendremos:
C
A
Ahora A juega el papel de variable dependiente y C asume el de variable independiente. Es posible
entonces agrupar las dos relaciones planteadas en un solo esquema, que muestre el modo en que se
entrelazan las tres variables. La variable A resulta ahora dependiente de C, pero independiente con respecto a
B.
AÑO 2014
49
C
A
B
Corresponde aquí definir otro tipo de variables que, si bien no forman parte de la relación causal, sí
producen efectos en la variable dependiente. Son las variables intervinientes (o factores de confusión),
variables que están vinculadas a las variables independientes y dependientes, y que pueden alterar la relación
entre ellas, produciendo modificaciones sobre la variable dependiente en el mismo sentido que la variable
independiente. Por ejemplo: En un estudio epidemiológico se concluyó que la ingesta de café producía cáncer
de pulmón. Sin embargo, no se tuvo en cuenta que quienes ingerían café en exceso eran además grandes
fumadores, por lo cual la variable “ingesta de café” era sólo una variable interviniente en la relación entre la
4, 5
variable independiente (consumo de cigarrillos) y la dependiente (cáncer de pulmón) .
CONSUMO DE
CAFE
CONSUMO DE
CIGARRILLOS
CANCER DE
PULMON
En este ejemplo, la flecha sólida de color oscuro representa una relación causal (asimétrica) entre el consumo
de cigarrillos y el cáncer de pulmón, la flecha blanca de línea continua representa una relación simétrica (no
causal, ver abajo), y la flecha blanca de línea punteada representa una falsa relación causal en la que el
consumo de café se comporta como factor de confusión.
Una relación asimétrica entre dos variables implica que una es causa de la otra, ya que existe una
variable independiente que determina un cambio o variación en otra dependiente.
Finalmente, existen ocasiones en que dos variables establecen una relación recíproca o simétrica entre
ellas, modificándose mutuamente, por lo tanto no se puede hablar de relación de causalidad. Por ejemplo:
 A mayor dolor mayor contractura muscular.
3
 A mayor contractura muscular mayor dolor .
CONTRACTURA
MUSCULAR
DOLOR
Según su carácter, las hipótesis pueden ser:
 Descriptivas: Postulan ciertas uniformidades dadas en hechos o fenómenos que se presentan en las
unidades de observación. Son afirmaciones que se postulan a comprobación, pero no son explicaciones
de esos hechos o fenómenos. En el enunciado de la hipótesis descriptiva pueden existir una o más
variables, pero no se establece ningún tipo de relación entre ellas, por lo tanto no existen variables
dependientes ni independientes. Por ejemplo: “La prevalencia de cáncer de ovario en la población de
mujeres de 35 a 75 años en la ciudad de Córdoba durante el año 2010 es del 2%”, lo cual se debería
AÑO 2014
50
someter a verificación a través de un estudio descriptivo como son los estudios de prevalencia
(generalmente este tipo de hipótesis no se explicitan).
 Correlacionales o de asociación: Expresan que un cambio o alteración en una o mas variables se
acompaña de un cambio correlativo en el mismo sentido o sentido contrario de la/s otra/s. En estas
hipótesis no se precisa cuál de las variables determina la dirección del cambio, por lo tanto, las variables
establecen una relación simétrica entre ellas. Es el caso del ejemplo que estudiamos anteriormente, en
el que las personas que más cantidad de café consumen, también son quienes fuman más, pero no se
puede afirmar que el consumo de café sea causa del consumo de cigarrillo, ni viceversa. Este es un
ejemplo de una asociación estadística no causal.
 Explicativas: Señalan que el comportamiento de una variable independiente determina la variación de
otra variable dependiente, existiendo por lo tanto una secuencia de hechos o fenómenos de los cuales la
variable independiente (causa) debe ocurrir antes que la variable dependiente (efecto). Es decir, las
3
variables establecen una relación asimétrica (causal) entre ellas .
TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO-EPIDEMIOLÓGICOS
Existen muchos criterios de clasificación.
1. De acuerdo al grado de intervención por parte del investigador:
 Observacionales: Son aquellos estudios en los que el investigador no manipula la exposición a cierto
factor (intervención), sino que se limita a “observar” la realidad.
 Experimentales: En estos estudios el investigador manipula la exposición a cierto factor y
posteriormente registra los resultados.
2. Según la perspectiva temporal (entendida no en términos de tiempo calendario sino en función de
las relaciones en el tiempo que establecen las estrategias con que se examinan las variables).
 Estudios transversales: Son aquellos estudios descriptivos que abordan el estudio de una o más
variables tal como se presentan en un momento determinado. En ellos el tiempo calendario es sólo un
instrumento que permite la recolección de la información (de hecho, su duración es muy variable, desde
horas hasta años). Ejemplos de éstos son los estudios de prevalencia, los estudios de utilización de
medicamentos, etc.
 Estudios longitudinales: Estos diseños se interesan por los cambios en las unidades de observación a lo
largo del tiempo (eso los diferencia de los transversales). Ejemplos de este tipo de estudios son los
estudios de crecimiento y desarrollo de cierta población de niños, los estudios de cohortes, los de casos y
controles y los ensayos clínicos.
A veces no resulta sencillo comprender esta diferencia y el por qué la temporalidad no
tiene que ver con el tiempo calendario. Va un ejemplo que (creemos) puede hacer un
poco más fácil la tarea: Los estudios transversales pueden compararse a una fotografía
en el sentido de que registran un evento o serie de eventos que ocurren
simultáneamente en un período de tiempo determinado. La “fotografía” de la
izquierda nos permite afirmar que en el instante en que el diafragma de la cámara
fotográfica permaneció abierto había dos personas conversando. Sin embargo no
podremos saber quien llegó primero al cuadro, quien se fue último, o si permanecieron
sonrientes durante todo el tiempo en que estuvieron charlando. Los estudios longitudinales superan esa
limitación porque permiten registrar los cambios que suceden en las unidades de observación durante un
período de tiempo. En este sentido son comparables a una filmación, y ahora entonces sí podremos saber quien
llegó primero al cuadro (o, en términos epidemiológicos, que ocurrió primero, la presunta causa o el efecto).
3. De acuerdo al objetivo del estudio y por lo tanto a la hipótesis que les da origen:
 Estudios descriptivos: Son aquellos que describen aspectos de la realidad. Estos estudios se realizan
sobre una o mas variables que son analizadas independientemente, esto es, no buscan relaciones entre ellas.
Los estudios de incidencia o prevalencia de alguna enfermedad o de algún factor de riesgo, los estudios de
utilización de medicamentos, los estudios de casos y series de casos, el estudio de las características
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51
demográficas de cierta población, el estudio del comportamiento de ciertos grupos de personas, etc. son
ejemplos de estudios descriptivos. De acuerdo a la secuencia temporal, pueden (y suelen) ser transversales si
registran la/s variable/s en estudio como se presentan en el momento de la investigación (como es el caso de
los estudios de prevalencia). En cambio, si estudian la evolución de una o más variables, registrándolas a lo
largo del tiempo y relacionándolas con él, serán estudios descriptivos longitudinales (como los estudios de
crecimiento y desarrollo de un colectivo de niños a lo largo de un tiempo determinado).
 Estudios correlacionales: Estos estudios buscan descubrir relaciones simétricas entre dos o más
variables. Este diseño pone en evidencia la magnitud en que los cambios en una variable corresponden a
cambios en otro u otros factores. No permiten estudiar relaciones causales. Por ejemplo, un estudio que
relacione el peso de los individuos (variable 1) y las cifras de tensión arterial (variable 2), o el consumo de café
(variable 1) y el consumo de cigarrillos (variable 2) plantearía una relación como la que sigue:
 Estudios explicativos o analíticos: La noción de explicación esta ligada, en el estudio de los procesos de
salud-enfermedad, a la noción de causa o relaciones causales. Por esto, los estudios explicativos buscan
desentrañar la dirección de una relación entre variables, o los factores determinantes de un hecho o fenómeno.
Son diseños que se elaboran con el propósito de investigar posibles relaciones causa-efecto, en los que se
espera que la acción de una variable independiente produzca ciertos cambios en la variable dependiente según
3
lo previsto en la hipótesis correspondiente .
Los estudios descriptivos o correlacionales pueden ser longitudinales o transversales. Los estudios
explicativos sólo pueden ser longitudinales, ya que el estudio de la causalidad requiere la certeza de que
la causa precede al efecto.
CARÁCTER DE LAS HIPOTESIS
DESCRIPTIVAS
CORRELACIONALES
EXPLICATIVAS
MODALIDAD DE INTERVENCION
OBSERVACIONALES
EXPERIMENTALES
*Transversal simple
*Longitudinal simple
*Casos y series de casos
*Correlacional simple
*Estudio de cohortes
*Estudio de casos y controles
*Ensayo clínico controlado
aleatorizado
Tabla 1. Clasificación de los estudios epidemiológicos.
Estudios explicativos: ¿Que diferencia a los estudios observacionales de los experimentales?
En un estudio experimental o ensayo clínico controlado, los sujetos de investigación son distribuidos al
azar en dos grupos: uno de ellos recibe la intervención en estudio (un medicamento, por ej.) mientras que el
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otro (control) no lo recibe o es expuesto a una intervención diferente (un medicamento distinto, un placebo,
etc.). Esta distribución al azar propia del ensayo clínico permite que los grupos formados sean idénticos en
todas sus características salvo en la intervención que recibe cada uno. Así, cualquier diferencia en el resultado
del ensayo que se registre entre los grupos podrá ser atribuida a las diferentes modalidades de tratamiento.
El ensayo clínico es el “gold standard” para establecer relaciones de causalidad y es indispensable para
demostrar la eficacia terapéutica de un medicamento.
Sin embargo, no siempre es factible, por razones éticas y operativas, realizar un ensayo clínico para
demostrar una relación de causalidad en seres humanos. Supongamos que quisiéramos demostrar una relación
causal entre la exposición a cierta radiación ionizante y la aparición de cáncer genital. Para ello deberíamos
seleccionar una muestra de individuos sin cáncer genital y asignarlos al azar a uno de dos grupos, a uno
exponerlo a la radiación en estudio durante cierto tiempo y al otro no. Luego restaría seguir a los grupos en el
tiempo y medir la incidencia de cáncer genital en el grupo expuesto y en el grupo no expuesto. Si esta
incidencia es mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto a la radiación, y ambos grupos fueron
inicialmente iguales entre sí en todas sus características excepto en la exposición a la radiación ionizante,
podemos afirmar con cierto grado de confianza que tal radiación es la causa de la mayor incidencia de cáncer
en el grupo expuesto. Sería entonces relativamente fácil probar la relación causal que nos propusimos. Sin
embargo, exponer a un grupo de personas a una radiación ionizante con el propósito de investigar únala
ocurrencia de una enfermedad oncológica es una práctica éticamente reprochable.
Frente a estas dificultades existen abordajes que, si bien no tienen la validez que tienen los ensayos
clínicos, permiten subsanar este inconveniente a la hora de estudiar relaciones de causalidad. Este abordaje
son los estudios observacionales.
La diferencia fundamental entre un estudio experimental y uno observacional radica en que en el
primero el investigador controla, mediante la asignación al azar, la distribución de los participantes entre los
grupos (con lo que se logran grupos comparables) mientras que en el enfoque observacional el investigador se
limita a “observar” una realidad que existiría aún si el estudio no se llevara a cabo. Debido a que en los estudios
observacionales la asignación de los individuos a los grupos no se realiza aleatoriamente no se puede asegurar
que otros factores distintos de la exposición no difieran entre uno y otro grupo.
Vamos a intentar ejemplificar esto:
Supongamos que intentamos estudiar la relación que establecen las dos variables de interés (en este
caso la variable independiente es la exposición a una radiación ionizante y la dependiente la aparición de
cáncer genital). En este caso podemos elegir entre dos caminos: a partir de la supuesta causa buscar el efecto o
recorrer el camino inverso. Veamos:
 En el primer caso reclutamos una “n” cantidad de personas sin cáncer genital que hayan estado
expuestas por algún motivo (laboral, accidental, etc.) a la radiación ionizante y otro número similar de
personas (también sin cáncer genital) que no hayan estado expuestas.
En el enfoque observacional la exposición existe a pesar de la realización del estudio. En el enfoque
experimental la exposición existe debido a la realización del estudio.
Luego de un período de seguimiento de estas dos “cohortes” (una cohorte es un grupo de unidades de
observación con alguna característica común) de personas durante un tiempo (habitualmente
prolongado) registramos la incidencia de cáncer genital en ambos grupos. Si la incidencia de cáncer es
mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto, podremos inferir una relación causal entre ambas
variables, aunque el grado de confianza que tendremos en ella es menor que si hubiéramos realizado un
ensayo clínico. ¿Por qué? Pues porque no podríamos asegurar que al inicio del estudio los grupos hayan
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sido iguales en todas sus características excepto la exposición, ya que la asignación a uno u otro grupo
se hizo en función de ésta, y no al azar. Este tipo de diseño se denomina “Estudio de Cohortes”.
Queremos enfatizar una diferencia –sutil, pero muy importante- entre los estudios experimentales y los
observacionales:
En un ensayo clínico –experimental- los individuos son asignados aleatoriamente a uno de dos grupos y
son expuestos a cierta intervención a la que no hubieran estado expuestos si no participaban del estudio.
Es decir, se expone activamente a los sujetos de investigación al factor de exposición en estudio.
En el caso del estudio de cohortes –observacional- los sujetos se seleccionan en función de haber estado
expuestos o no a cierto factor en estudio. Es decir, los individuos que recibieron la radiación la habrían
recibido aunque el estudio no se llevara a cabo porque fueron expuestos en circunstancias externas al
estudio (por eso la denominación de “observacional”, el investigador observa algo que ocurre aún sin su
intervención).
 En el caso de recorrer el camino inverso, seleccionamos una “n” cantidad de personas con cáncer
genital (casos) y otro número similar de personas sin cáncer genital (controles). Posteriormente
deberíamos averiguar cuántas personas han estado expuestas en el pasado a la radiación ionizante en
uno y otro grupo. El grado confianza que podamos tener en sus resultados (su validez) dependerá de
que seamos capaces de recabar esta información lo mas fielmente posible, ya que muchas veces la
exposición ocurrió muchos años antes y los sujetos pueden no recordar haber estado expuestos. Esto se
denomina “sesgo de memoria o de recuerdo” y es uno de los puntos débiles de los diseños
retrospectivos. Si en el grupo de personas con cáncer genital hay una mayor proporción de sujetos que
alguna vez estuvieron expuestos a la radiación ionizante que en el grupo control, podríamos hablar -con
ciertos recaudos- de una relación causal. Este diseño comparte con los estudios de cohortes el llamado
“sesgo de selección”, es decir, no podremos asegurar que los grupos formados al inicio del estudio
hayan sido iguales en todas sus características (excepto, obviamente, en el hecho de tener o no cáncer),
ya que los sujetos se asignaron a uno u otro grupo en función de la presencia o ausencia de la
enfermedad y no al azar. Además, como es un estudio retrospectivo (a partir del efecto busca la causa)
no siempre se puede estar seguro que la exposición ocurrió antes que la enfermedad, por lo que su
validez es menor que la de los estudios de cohortes o los ensayos clínicos (prospectivos). Este diseño se
denomina “Estudio de Casos y Controles”.
En conclusión:
1. Los diseños explicativos permiten poner en evidencia relaciones asimétricas entre una variable
independiente que explica o determina la variación de una variable dependiente.
2. El método epidemiológico de mayor validez para estudiar relaciones de causalidad es el ensayo
clínico controlado, sin embargo muchas veces su realización no es factible por razones éticas.
3. Los diseños observacionales son herramientas que permiten estudiar relaciones de causalidad en los
casos en que un ensayo clínico no se puede realizar.
4. La validez del estudio de cohortes es mayor que la de los estudios de casos y controles, pero
requieren más tiempo y recursos para llevarlos a cabo.
Luego de haber introducido el tema con un ejemplo abordaremos cada uno de estos estudios de manera
conceptual.
AÑO 2014
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Los estudios de cohortes
El principio sobre el cual se fundamentan estos estudios es relativamente sencillo: la frecuencia de
ocurrencia de cierto efecto (en general, una enfermedad) es mayor en el grupo de individuos expuestos al
supuesto factor causal que en el grupo no expuesto; a partir de este hecho se infiere la relación causal. Para
ello se selecciona una muestra de sujetos que no hayan manifestado el resultado clínico en estudio, con la
condición de que sean susceptibles de manifestarlo (por ej. si se estudian factores de riesgo para cáncer de
endometrio, todos los individuos de la cohorte deben tener un útero intacto) y se los clasifica en dos grupos,
uno expuesto al presunto factor de riesgo en estudio (puede ser un medicamento, un tóxico, o cualquier otra
sustancia o circunstancia que se considere que modifica el riesgo de padecer una enfermedad) y otro no
expuesto a este factor. Estas cohortes son seguidas durante un tiempo y se registra la incidencia de una (o más)
patología en uno y otro.
El sentido de incorporar un grupo control es el de proveer una estimación del efecto que se espera que
ocurra en los expuestos si no hubiera asociación entre exposición y daño, ya que éste tipo de estudios permiten
determinar tasas de incidencias, tanto en la cohorte de expuestos como en la de no expuestos.
POBLACION
MUESTRA
ANALISIS
DE RESULTADOS
COHORTES
SEGUIMIENTO
EXP
NO EXP
EXPOSICION
Si la incidencia en EXP es
mayor que en NO EXP, se
puede inferir una relación
causal.
DAÑO
Gráfico 3. Representación esquemática de los estudios de cohortes.
La muestra en los estudios de cohorte se construye a partir de la exposición a un determinado factor.
La cohorte expuesta se selecciona teniendo en cuenta la exposición común de un subgrupo de población
a uno o más factores de riesgo. La cohorte no expuesta (grupo control) debe ser comparable a la cohorte
expuesta respecto a las variables pronósticas de la enfermedad, a excepción del factor de riesgo que se
estudia. Esta circunstancia es, como dijimos, diferente a la que ocurre en un ensayo clínico, en el cual la
distribución de los participantes a cada grupo es controlada por el investigador mediante el procedimiento de
asignación aleatoria; y es por esto que siempre está latente en un estudio de cohortes la posibilidad de que los
grupos no sean comparables entre sí, lo que puede generar un sesgo de selección y disminuye su validez en
comparación a los ensayos clínicos controlados.
Otro punto débil de este diseño, y que también comparte con los ensayos clínicos, son las posibles
pérdidas de seguimiento de pacientes de ambos grupos durante el tiempo que dura el estudio. Idealmente se
debería procurar que el seguimiento de ambos grupos en el tiempo sea completo de modo de no perder casos,
que pueden resultar diferentes respecto al resultado en relación con los que continúan bajo investigación, lo
que incorpora la posibilidad de generar grupos no comparables y por lo tanto sesgos a la hora de interpretar
3, 6
los resultados .
Ventajas de este diseño:
1. Permite establecer una correcta secuencia temporal y por tanto se minimizan los errores de
medición (partir de la exposición para llegar a la enfermedad equivale a seguir la secuencia natural de
los hechos). Es por esto que la asociación entre la exposición y el fenómeno a explicar está menos
expuesta a distorsión en los diseños prospectivos que en los estudios de casos y controles, ya que no
dependen del recuerdo ni de la declaración del investigado.
2. Se pueden estudiar varios efectos a partir de una sola exposición.
3. Permiten el cálculo directo de las tasas de incidencia en el grupo expuesto y no expuesto.
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55
Desventajas:
1. No son útiles para estudiar enfermedades poco frecuentes.
2. Suelen ser de larga duración.
3. Requieren un número elevado de participantes.
4. Posibilidad de pérdidas de seguimiento.
3, 6
5. Elevado costo .
Los estudios de casos y controles
En este tipo de diseños, la información se recoge cuando la causa potencial ya ha actuado y el efecto ya
se ha producido. El estudio de casos y controles consiste en la comparación de uno o más grupos de estudio
(casos), constituidos por la población que ha sufrido un daño, y uno o más grupos controles de la misma
población, que no lo han sufrido. En todos ellos se analiza la frecuencia de exposición en el pasado a los
eventuales factores causales (o factores de riesgo). La idea que subyace a esta estrategia metodológica supone
que los factores de exposición bajo investigación han estado presentes en el pasado con mayor frecuencia en
quienes sufrieron el daño que en quienes no lo sufrieron. Estos estudios se diferencian de los estudios de
cohortes mencionados anteriormente en que en éstos los grupos se construyen a partir del daño y no de la
exposición.
Por la relación en el tiempo entre las variables dependiente e independiente, éstos son estudios
longitudinales retrospectivos.
ANALISIS
DE RESULTADOS
POBLACION
MUESTRA
RELACION
CAUSAL
CASOS
CONTROLES
TIEMPO
RELOJ
DAÑO
Si la presencia de la
exposición es mayor entre
los CASOS que entre los
CONTROLES, se puede
sospechar una relación
causal.
EXPOSICION
Gráfico 4. Representación esquemática de los estudios de casos y controles.
Por la naturaleza retrospectiva de este diseño la medición o registro de la información necesaria para
valorar la exposición puede resultar dificultosa e introducir sesgos.
Ventajas:
1. Son útiles para estudiar enfermedades poco frecuentes.
2. Permiten estudiar enfermedades con largos periodos de latencia (por ejemplo, cáncer).
3. Pueden evaluar múltiples factores de riesgo para una misma enfermedad.
Desventajas:
1. Es fácil que se introduzcan sesgos tanto en la selección de los grupos como en la recolección
de la información.
2. En ocasiones es difícil establecer con seguridad la secuencia temporal entre la exposición y la
enfermedad.
3. No son un buen diseño para estudiar más de una enfermedad simultáneamente.
4. No permiten calcular la incidencia o prevalencia de la enfermedad porque la asignación de
los sujetos a los grupos se realiza en función de la presencia o ausencia de la enfermedad. Así, si se
decide incluir sujetos en una relación 1 caso:1 control, la prevalencia de la enfermedad sería de 50%, lo
3, 6
cual no es (habitualmente) cierto .
AÑO 2014
56
La tabla de contingencia o tabla de 2x2
Ya sea que se trate de un ensayo clínico, un estudio de cohortes o un estudio de casos y controles, los
resultados finalmente obtenidos se dispondrán en una tabla con cuatro casillas centrales: la del número de
expuestos que presenta el acontecimiento en cuestión (A), la del número de expuestos que no presenta el
acontecimiento en cuestión (B), la del número de no expuestos que presenta el acontecimiento (C) y la del
número de no expuestos que no presenta el acontecimiento (D).
ENFERMOS
NO ENFERMOS
EXPUESTOS
A
B
NO EXPUESTOS
C
D
Tabla 2. Tabla de contingencia o tabla de 2x2.
En epidemiologia, la cuantificación de la frecuencia de una enfermedad es la base para la comparación de
poblaciones. Si se mide la incidencia de cáncer de pulmón en una población expuesta al humo del cigarrillo y se
compara con la incidencia de cáncer de pulmón en una población no expuesta, es posible determinar si la
exposición al humo del cigarrillo constituye un factor de riesgo para padecerlo. El objetivo es determinar si
existe un aumento o una reducción del riesgo del evento entre las poblaciones a comparar (expuestas y no
expuestas al factor en estudio). Las “medidas de asociación o efecto” permiten cuantificar el aumento o
disminución del riesgo de padecer una enfermedad por estar expuesto a este factor (de riesgo si aumenta el
riesgo, o protector si lo disminuye).
El término “riesgo” hace referencia a la probabilidad de algún resultado adverso. En epidemiología
constituye una medida de la probabilidad de que los individuos expuestos a ciertos factores desarrollen
posteriormente una enfermedad determinada. Un factor de riesgo es entonces cualquier circunstancia que
aumenta el riesgo de sufrir alguna enfermedad o acontecimiento adverso. Es importante destacar que el riesgo
es una probabilidad y no una certeza, por lo tanto no todos los individuos que estén expuestos al factor de
riesgo desarrollarán la enfermedad ni tampoco todos los individuos que no estén expuestos no la desarrollarán
(lo mismo se puede decir de la respuesta a cualquier terapia médica).
Estudiaremos algunas medidas de asociación o efecto:
 RIESGO ABSOLUTO (RA): La incidencia de una enfermedad en una población es su riesgo absoluto.
Éste permite cuantificar la magnitud del riesgo –la probabilidad- de sufrir una enfermedad en un grupo de
personas expuestas a cierto factor de riesgo. Por ejemplo, el riesgo absoluto de morir un año después de un
infarto agudo de miocardio es la tasa de mortalidad calculada en un grupo de pacientes que han sufrido un
infarto, alrededor del 8% (8 de cada 100 pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio habrán
muerto al cabo de un año).
Como este valor no compara el riesgo de la población expuesta al factor de riesgo con el de la no
expuesta, no indica si hay asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad (en este caso el factor de riesgo
es el infarto y la “enfermedad” es la muerte al cabo de un año).
¿Cómo calcular el RA? Veamos la tabla 2x2: El cálculo del RA en el grupo de los individuos expuestos
(RAexp) es A/A+B (los individuos expuestos con la enfermedad sobre todos los expuestos). En el grupo de los no
expuestos (RAno exp) es C/C+D (los no expuestos con la enfermedad sobre todos los no expuestos).
 RIESGO RELATIVO (RR): Para determinar si existe asociación entre un factor de riesgo y una
enfermedad, es decir, si hay un aumento del riesgo en el grupo expuesto, debemos comparar el riesgo absoluto
del grupo expuesto con el riesgo absoluto del grupo no expuesto. Esto se realiza mediante el cociente
RAexp/RAno exp.
Entonces:
RIESGO RELATIVO =
Incidencia expuestos
Incidencia no expuestos
AÑO 2014
=
A/A+B
C/C+D
57
Por ejemplo: En un estudio de cohortes se han seguido a sujetos expuestos a una dieta con alto
contenido de grasas y a sujetos expuestos a una dieta baja en grasas y se midieron las tasas de incidencia de
enfermedad coronaria en ambos grupos a los 10 años.
ENFERMEDAD CORONARIA
NO ENFERMEDAD CORONARIA
TOTAL
DIETA GRASA
40
160
200
DIETA NO GRASA
20
180
200
TOTAL
60
340
400
Tabla 3. Tabla de 2x2 aplicada a un estudio de cohortes ficticio.
Riesgo absoluto de enfermedad coronaria en el grupo expuesto a dieta grasa =
A/A+B = 40/200 = 0,2 X 100 = 20%
Riesgo absoluto de enfermedad coronaria en el grupo no expuesto a dieta baja en grasa =
C/C+D = 20/200 = 0,1 X 100 = 10%
Riesgo relativo = RA expuestos/RA no expuestos = 0,2/0,1 = 2
Esto significa que el grupo expuesto a una dieta rica en grasas tiene el doble de riesgo de enfermedad
coronaria que el grupo no expuesto, o lo que es lo mismo, el grupo expuesto tuvo un 100% más de enfermedad
coronaria que el grupo no expuesto.
Ahora supongamos que los riesgos absolutos de ambos grupos hubieran sido iguales, por ejemplo, del
20%. En este caso el RR sería igual a 1 ya que 0,2/0,2=1. Un RR igual a 1 significa que no hay asociación causal
entre el factor de riesgo y la enfermedad, es decir que la exposición no aumenta ni disminuye el riesgo de
padecer la enfermedad.
Cuando el RR es mayor que 1 debemos interpretar que el grupo expuesto tiene un riesgo absoluto mayor
que el grupo no expuesto, y por tanto, la exposición aumenta el riesgo de padecer la enfermedad (la exposición
es entonces un “factor de riesgo”), como en el caso del ejemplo.
Cuando el RR toma un valor inferior a 1 (siempre mayor o igual que cero, ya que un cociente no puede
tomar valores negativos), implica que el grupo expuesto tuvo un riesgo absoluto menor que el grupo no
expuesto, y por tanto la exposición disminuye el riesgo de padecer la enfermedad (es un “factor de
protección”).
El riesgo relativo, entonces, le da magnitud a una probable asociación causal entre cierta exposición y
una enfermedad. Mientras más grande sea este valor más seguros podemos estar de esta relación (recordemos
el modelo de Bradford Hill), ya que no es lo mismo afirmar que el RR de padecer cáncer de pulmón debido al
tabaquismo es de 1,35 (lo cual implicaría un 35% de aumento de riesgo por sobre los no expuestos) que un RR
de 3,5 (lo cual implica un 250% de exceso de riesgo).
En resumen
• Para calcular el RR primero se debe calcular la incidencia o riesgo absoluto de la enfermedad en el
grupo expuesto y en el no expuesto.
• Luego se calcula el cociente “incidencia en expuestos/incidencia no expuestos”.
Si:
- RR = 1. El riesgo en expuestos es igual al de los no expuestos. No hay asociación entre exposición y
enfermedad.
- RR < 1. El riesgo en expuestos es menor que el de los no expuestos. La exposición protege frente a la
enfermedad.
- RR > 1. El riesgo en expuestos es mayor que el de los no expuestos. La exposición aumenta el riesgo
7, 8
de padecer la enfermedad .
En los estudios de casos y controles, dado que los grupos se generan a partir de la enfermedad, no es
posible calcular tasas de incidencia y por lo tanto tampoco es posible calcular el riesgo relativo. En este tipo de
estudios se utiliza una medida conocida como ODDS RATIO y que tiene una interpretación similar a la del
AÑO 2014
58
riesgo relativo, es decir si la OR es > a 1 la exposición aumenta el riesgo, si es < a 1, la exposición confiere
7, 8
protección frente a la enfermedad y si es = a 1 no hay asociación causal entre las variables .
El cálculo de la OR a partir de los datos de la tabla de contingencia es el siguiente:
ODDS RATIO =
PASADO
COHORTES
Determina la
presencia o ausencia
de la exposición al
factor de riesgo.
PRESENTE
AxD
BxC
FUTURO
Define los grupos según
la presencia o ausencia
de la exposición a un
factor de riesgo.
Define los grupos según
la presencia o ausencia
de la enfermedad o
daño.
Determina la
presencia o
ausencia de la
enfermedad o
daño.
CASOS Y
CONTROLES
Gráfico 5. Comparación de algunas características de los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles.
COHORTES
CASOS Y CONTROLES
Suelen durar mucho tiempo, tienen un coste elevado
y su organización es compleja
En general son breves, relativamente económicos y de
fácil realización.
Puede ser el único método para estudiar las causas de
enfermedades raras o para estudiar patologías con
largos periodos de latencia entre la exposición y la
enfermedad.
Por definición estudia solo una patología o grupo de
patologías, pero permiten estudiar múltiples factores
de riesgo para esa enfermedad.
Son útiles sólo para el estudio de la etiología de
patologías relativamente comunes
Permite estudiar varias patologías al mismo tiempo en
relación a un factor de riesgo.
En general están menos sujetos a sesgos (los más
importantes son los de selección, de migración y de
observación).
Suele ser más difícil identificar y corregir los sesgos.
En farmacovigilancia son el método ideal para el
estudio de patologías frecuentes en relación a
fármacos que tienen una prevalencia de uso baja.
AÑO 2014
Esta especialmente sujeto a sesgos de información y
de selección de los casos y los controles.
Suele ser más fácil identificar y corregir los sesgos.
En farmacovigilancia son el método ideal para el
estudio de patologías raras en relación a fármacos
que tienen una prevalencia de uso elevada.
59
Se inicia con una población en riesgo definida.
El grupo control, no seleccionado por el investigador,
evoluciona de forma natural.
La exposición se mide antes del desarrollo de la
enfermedad (correcta secuencia temporal exposicióndaño).
El riesgo o la incidencia de la enfermedad y el riesgo
relativo se miden directamente.
La población en riesgo a menudo no está definida.
Los controles son seleccionados por el investigador
para que sean similares a los casos.
La exposición se mide, se reconstruye o se recoge
después del desarrollo de la enfermedad.
El riesgo o la incidencia de la enfermedad no pueden
medirse directamente. El riesgo relativo de la
exposición puede estimarse por medio de la odds
ratio.
Tabla 4. Comparación de algunas características de los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles.
BIBLIOGRAFIA
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Álvarez Martínez, H.; Pérez Campos, E. “Causalidad en medicina”. Gac Méd Méx Vol. 140 No. 4, 2004.}
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3.
Sabulsky, J. “Investigación Científica en Salud-Enfermedad”. Editorial Sima, 4ª edición (2002).
4.
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Masson – Williams & Wilkins, 2ª edición (1998).
5.
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Disponible
en
http://www.conarec.org.ar/revista/89/06_iintroduccion_epidemiologia_investigacion.pdf
[Acceso febrero 2010]
AÑO 2014
60
ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS
La naturaleza es probabilística,
la información, incompleta,
los resultados, esenciales,
los recursos, limitados,
las decisiones, inevitables.
H. Fraiser (Harvard, 1980)
Un poco de historia…
La historia moderna de los ensayos clínicos comienza en los años 1946-50 con la elaboración y
publicación del primer estudio planificado por Austin Bradford Hill sobre el efecto de la estreptomicina en la
tuberculosis. Sin embargo, ya en la Biblia puede leerse lo que quizás fue el primer estudio controlado
prospectivo en seres humanos.
*
“En el Antiguo Testamento se narra que Daniel, llevado a Babilonia en tiempos del Rey Nabucodonosor
II (605 a.C. – 562 a.C.), sugirió a Meltsar, quien por orden del jefe de los eunucos del citado rey cuidaba de él y
sus compañeros, que les diera, a él y a sus compatriotas, legumbres para comer y agua para beber, y
comparara los efectos de esta dieta con los producidos por la dieta real en los muchachos que la ingerían. Al
cabo de los 10 días, Meltsar observó que el rostro de Daniel y sus compañeros se veía mejor y más robusto que
1*
el de los muchachos que comían la porción de la comida del rey”. Libro de Daniel, capítulo 1.
A pesar de las falencias metodológicas sentaba ya las bases del ensayo clínico a través de un estudio
prospectivo controlado. Desde entonces se ha perfeccionado la ciencia de los ensayos clínicos. Así es que en el
año 1946 Bradford Hill pone en marcha el primer ensayo clínico controlado aleatorizado, financiado por el
Medical Research Council inglés, sobre los efectos de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis
pulmonar. En este ensayo los pacientes fueron distribuidos al azar en dos posibles modalidades de
tratamiento: estreptomicina más reposo en cama o bien sólo reposo en cama. Dos radiólogos y un clínico
evaluaron las radiografías de cada paciente de manera independiente y a ciegas. La supervivencia y la mejoría
radiológica fueron superiores con estreptomicina. Bradford Hill adquirió un gran prestigio y sentó las bases del
1, 2
pensamiento conceptual moderno sobre los ensayos clínicos .
Más tarde, en 1950, se efectúa un estudio sobre el rol de los antihistamínicos en el resfrío común, con
un diseño multicéntrico, doble ciego. Se concluyó que éstos no eran superiores a placebo (y aún así se
continúan utilizando antihistamínicos para el tratamiento sintomático de este cuadro).
En 1961 se llevó adelante el UGDP, el primer estudio multicéntrico norteamericano comparando
antidiabéticos orales financiado por la industria farmacéutica. El ensayo fue suspendido por exceso de
mortalidad con la tolbutamida y luego con la fenformina. La detención precoz hizo que los efectos adversos no
pudieran ser claramente establecidos, y este ensayo no influyó la práctica médica. Es uno de los primeros
ejemplos de la compleja convivencia entre la ciencia, orientada al beneficio de los pacientes, y los empresarios,
orientados al rédito económico.
Durante la década del 60 comienzan los estudios sobre los efectos de la quimioterapia en tumores en
Estados Unidos. Se crean por primera vez grupos multicéntricos cooperativos a gran escala.
Un hecho muy influyente en la evolución de los ensayos clínicos fue la tragedia de la talidomida, un
medicamento tranquilizante, que indujo malformaciones graves en niños cuyas madres lo habían ingerido
durante el embarazo. La indignación popular llevó a la creación de rígidas regulaciones gubernamentales para
la aprobación de nuevos productos farmacéuticos, con la creación de la Food and Drugs Administration (FDA)
en EEUU y un sistema similar en Inglaterra y otros países europeos.
Durante la década del 70 se llevaron adelante grandes estudios particularmente en el área de la
cardiología, que contaron con la industria farmacéutica como motor, tal es el caso de los ensayos con beta
1
bloqueantes en el infarto y post infarto .
1
“El primer ensayo clínico controlado” J Díaz Novás y BR Gallego Machado. En www.bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol23_3_07/mgi15307.ht
Consultado en Octubre de 2009.-
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Criterios para la adopción de conductas médicas: El nuevo paradigma
El desarrollo de los grandes ensayos clínicos nos ofrece la posibilidad de contar con invaluable
información respecto del tratamiento de numerosas enfermedades y el análisis comparativo de diferentes
estrategias terapéuticas. La mejora progresiva en los diseños de los estudios y el desarrollo de la técnica
metaanalítica, entre otros, han sido fundamentales en este sentido.
Existe a su vez una verdadera revolución en el campo de la posibilidad de acumular y comunicar la
información entre profesionales. Estos elementos han reorientado la mirada médica intentando basar las
decisiones en conocimientos demostrados científicamente. En cierta forma esto puede ser considerado un
cambio en el paradigma del criterio de verdad médico.
Durante muchísimos años la práctica de la medicina se ha apoyado en algunos supuestos:
1) Las observaciones que se desprenden del conocimiento obtenido a partir de la experiencia clínica,
no sistemática, tienen un gran valor.
2) La experiencia de los médicos y su "autoridad" académica constituyen la forma más válida para
desarrollar y mantener los conocimientos para el manejo clínico de los pacientes.
3) El conocimiento de la fisiopatología es suficiente para la práctica de la medicina.
En este escenario aparecen los postulados de la Medicina Basada en la Evidencia, buscando
fundamentar las conductas médicas en la información provista por la investigación contenida en los ensayos
clínicos. Si bien intuición y experiencia son necesarias para ser un médico competente, no alcanzan. En el
mismo sentido, el conocimiento profundo de los mecanismos fisiopatológicos tiene gran importancia para la
práctica correcta de la medicina, pero tampoco alcanza. La Medicina Basada en la Evidencia pone el centro de
su mirada en la evaluación rigurosa de las consecuencias que comportan las acciones clínicas. Otorga un valor
menor a la autoridad: para resolver problemas clínicos los médicos deben consultar regularmente la literatura
original. Se necesita comprender algunas normas relativas a la evidencia, cómo consultar la literatura y cómo
utilizarla.
Veamos algunos de estos criterios:
1.- Criterio de autoridad: La opinión de los profesionales considerados referentes de su especialidad
fue en su momento el mejor criterio de selección de conductas, debido a la dificultad en el acceso a la
información médica y a la pronunciada distancia técnico-científica entre los centros académicos y el
médico práctico. Es un criterio débil, ante la subjetividad de la observación y el arte médico, y quizá su
mejor lugar hoy es la consulta ante temas conflictivos. Este criterio de autoridad ha sido reemplazado en
algunos casos por los consensos o recomendaciones de paneles de expertos. Sin restarle valor, debemos
distinguir entre las conclusiones basadas en la evidencia de ensayos definitivos y las simples opiniones
de sentido común de un grupo de colegas, que tienen un valor limitado.
2.- Criterio fisiopatológico: Una conducta médica adquiere una extraordinaria fuerza de convicción
cuando al resultado de un gran ensayo clínico se suma una explicación fisiopatológica sólida de los
mecanismos por los cuales actúa. Un ejemplo es el uso de trombolíticos en el infarto de miocardio, que
reduce la mortalidad al inducir la lisis del trombo oclusivo en las primeras horas restituyendo el flujo. Sin
embargo, el criterio fisiopatológico aislado, en ausencia de ensayos con puntos finales clínicos
(mortalidad, morbilidad) es muy débil, dado que no existe forma de predecir confiablemente la
respuesta clínica a ninguna intervención en patologías complejas sobre la base de un aspecto
fisiopatológico aislado. No son pocos los ejemplos en los cuales una teoría con fuerte sustento
fisiopatológico condujo a predicciones incorrectas acerca de la eficacia de cierto tratamiento.
3.- Criterio empírico: Es imprescindible que un médico práctico se base en su experiencia, pero es
crucial que adopte una mirada crítica sobre ella e intente guardar la información en forma rigurosa.
Existen numerosos mecanismos de distorsión en la interpretación de la experiencia propia. La práctica
del médico de consultorio está sesgada por varios motivos: i) los pacientes consultan en períodos de
agudeza de la enfermedad y por lo tanto tienden a mejorar en forma espontánea aún sin mediar
intervención, ii) los que no responden al tratamiento o no les agrada no vuelven, de tal manera que la
sala de espera está habitada por los pacientes que andan bien o sobreviven, iii) la memoria es
traicionera, y tendemos a vernos influidos por las experiencias recientes. Debemos recordar que
durante centurias y hasta mediados del siglo XIX, la sangría contaba con una inmensa popularidad y era
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la intervención habitual del médico general, con un alivio marcado de diversos síntomas y cuadros
clínicos. Bastó un ensayo controlado sencillo para echar por tierra este método inútil. Durante 70 años
la mutilante mastectomía radical ampliada era la cirugía indicada para los tumores de mama, y en
ensayos clínicos controlados se demostró que no tenía ventajas respecto de la mastectomía simple. Es
útil recordar el aforismo: “no pocas veces la experiencia es la repetición de los errores”. El ensayo clínico
controlado es, sin duda, la mejor herramienta para comparar conductas en forma rigurosa.
4.- Criterio basado en la evidencia de ensayos clínicos controlados aleatorizados: Los ensayos clínicos
controlados y aleatorizados, constituyen la base más sólida para juzgar la validez de estrategias
terapéuticas. La metodología para desarrollar e interpretar los resultados de ensayos clínicos se ha
perfeccionado, y constituye una especialidad en sí misma con un cierto grado de complejidad. Sin
embargo, el médico práctico no puede dejar de conocer algunos elementos básicos de esa metodología
3
para poder juzgar el valor de los resultados publicados .
¿Qué son los ensayos clínicos controlados y aleatorizados?
Los ensayos clínicos controlados son estudios...
 explicativos, pues intentan desentrañar una relación de causalidad,
 longitudinales, como todo estudio explicativo,
 prospectivos, ya que sigue la secuencia causa  efecto,
 experimentales, porque el investigador controla las condiciones en que se conduce el ensayo,
 controlados, en el sentido de incorporar un grupo de comparación o referencia (grupo control),
 aleatorizados, puesto que los grupos de individuos que serán sometidos a una u otra intervención
se construyen al azar...
...diseñados para medir la eficacia, la seguridad o los efectos farmacocinéticos o farmacodinámicos de una
intervención profiláctica, terapéutica o diagnóstica mediante su aplicación a seres humanos.
2, 4
Actualmente se los considera el patrón oro en la evaluación de la terapéutica médica .
Es conveniente definir 3 términos que se confunden a menudo, pero que expresan conceptos a la vez
diferentes y complementarios:
 Eficacia: Probabilidad de que una intervención produzca un beneficio en el curso de una enfermedad,
síntoma o en el pronóstico de los pacientes en condiciones “ideales” de experimentación; se mide en
base a los resultados de los ensayos clínicos.
 Efectividad: Juicio sobre la probabilidad de que la eficacia se traduzca en un beneficio en las
condiciones “reales” de la práctica clínica. La efectividad de un fármaco en la práctica médica no sólo
dependerá de su eficacia – como condición necesaria – sino también de la habilidad diagnóstica del
prescriptor, de las condiciones farmacéuticas del producto cuando esté en el mercado, de la
información dada al paciente, de las características clínicas de éste, del uso concomitante de otros
medicamentos, del entorno del paciente y de muchos otros factores. La efectividad se puede medir en
grandes ensayos clínicos con orientación pragmática (ver más adelante).
 Eficiencia: La eficiencia es una medida del esfuerzo empleado (en términos monetarios, de recursos y
de tiempo) en lograr un beneficio determinado. El constante incremento de los costos en salud junto a
un presupuesto acotado han obligado a considerar el costo – directo e indirecto, económico o no – de
las intervenciones profilácticas, terapéuticas o diagnósticas como un factor decisivo a la hora de
2
ponerlas en práctica .
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Introducción: ¿De dónde surge la necesidad de realizar un ensayo clínico?
No fue necesario realizar un ensayo clínico para poner en evidencia el efecto analgésico obvio de la
morfina, aislada del opio a principios del siglo XIX. Asimismo, la eficacia de la penicilina fue ya claramente
demostrada en el primer paciente con sepsis por cocos Gram positivos tratado en el Hospital de Radcliffe,
Oxford, en febrero de 1941. Otros fármacos de reconocida eficacia introducidos en terapéutica sin ensayos
clínicos han sido los barbitúricos, la insulina, el curare, varios anestésicos, los antiácidos, la vitamina B12 y las
sulfamidas, entre otros. Pero no todos los fármacos tienen efectos beneficiosos tan espectaculares y evidentes
como para poderse detectar a partir de los primeros pacientes tratados. Algunos actúan modificando
levemente el curso de las enfermedades a medio o largo plazo, de tal forma que es difícil apreciar de inmediato
su efecto terapéutico. Ello da más juego a la subjetividad de la observación y la experiencia clínica. Es por esto
que durante muchos siglos se han utilizado miles de modalidades terapéuticas, muchas veces sin ninguna
eficacia y a menudo con efectos tóxicos. Durante las décadas de 1920 y 1930, por ejemplo, se utilizó insulina
como tratamiento para la esquizofrenia, con la finalidad de inducir un coma hipoglucémico. La idea era la de
“paralizar y desorganizar la conducción neuronal” y permitir, a continuación, el restablecimiento del normal
2
funcionamiento de las neuronas .
La teoría biológica y la práctica clínica demuestran que no hay dos seres iguales. De forma análoga, en
terapéutica se puede comprobar experimentalmente la variabilidad cuantitativa (de la intensidad) de la
respuesta, tras por ejemplo, la administración de dosis iguales de un fármaco determinado a diferentes
individuos. Así, es frecuente que algunos pacientes presenten la respuesta esperada, otros respondan de
manera excesiva y otros muestren una respuesta farmacológica insuficiente o incluso nula.
La identificación de factores que determinan la variabilidad en la respuesta a los fármacos explica las
razones por las que lo observado en un paciente no va a ser necesariamente confirmado en todos los que
presenten la misma enfermedad. Aunque en la actualidad los ensayos clínicos constituyan el patrón oro en la
evaluación de la eficacia de los medicamentos, es preciso recordar que la mayoría de los ensayos se realizan
para cumplir con un requisito regulador, y que su objetivo es establecer la eficacia “promedio” del fármaco.
Pero un fármaco con “eficacia demostrada” no es necesariamente eficaz en todos los pacientes que lo toman.
La variabilidad interindividual obliga a plantear la evaluación de los efectos de una intervención médica en una
4
perspectiva de grupo y no individual .
Además de la variación intra e interindividual de la respuesta a los medicamentos, otros factores
condicionan esta respuesta, a saber:
El efecto placebo: El término placebo deriva del latín y significa literalmente “complaceré”. El efecto placebo es
cualquier efecto manifestado habitualmente como una mejoría de los síntomas de la enfermedad en una parte
sustancial de los pacientes que es atribuible a una píldora, un líquido o un procedimiento, pero no a sus
propiedades farmacodinámicas específicas. El porcentaje de pacientes que manifiestan mejoría de los síntomas
durante el tratamiento con un placebo varía considerablemente según el trastorno en estudio. Con frecuencia
se manejan cifras entre el 30 y el 40%, pero pueden variar desde cero hasta casi 100%, según las circunstancias.
Las molestias subjetivas, como el dolor postoperatorio, la cefalea, la tos, el prurito, son los síntomas más
agradecidos, con porcentajes de mejoría de hasta el 50%. Es así que la respuesta a cualquier medicamento
2
tiene una proporción variable de efecto “placebo” y de efecto del fármaco por su farmacodinamia .
MAYORMENTE
ESPECÍFICA
FARMACODINAMIA
NARCÓTICOS
ANTIDEPRESIVOS
MIXTA
MAYORMENTE
INESPECÍFICA
ANTIMICROBIANOS
ANTIMETABOLITOS
PLACEBO
ANTIPRURIGINOSOS
AINES
Figura 1. Los efectos de la mayor parte de los fármacos son parcialmente atribuibles al efecto placebo. Tomado de Fletcher,
R.H., Fletcher, S.W., Wagner, E.H. Epidemiología Clínica: Aspectos fundamentales. 2° edición (1998).
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Cualquier persona puede ser susceptible al efecto placebo. En este contexto cuanto mayor es el estrés
del sujeto, mayor es el efecto placebo. Asimismo, el efecto placebo es, a través de la sugestión del paciente y
del facultativo, una de las principales causas de la introducción y el mantenimiento de las falsas terapias en
2
medicina .
El efecto Hawthorne: Así se denomina a la tendencia de las personas a modificar sus hábitos porque son objeto
de interés y atención especial en un estudio, independientemente de la naturaleza específica de la intervención
que reciben. Este término tiene su origen en estudios realizados en los años veinte en las obras de la Compañía
Western Electric en Hawthorne, Illinois. En ellos se intentaba conocer el efecto de la exposición de los obreros
a diferentes intensidades de luz en su productividad. Finalmente se encontró que la productividad de los
operarios se incrementó independientemente de que la intensidad lumínica hubiera aumentado, disminuido o
no hubiera variado. Se consideró que determinadas características de la situación del estudio, independientes
de la iluminación, fueron la causa de los cambios de productividad. En un ensayo sin grupo control es imposible
4
distinguir entre el efecto Hawthorne y el efecto del tratamiento .
La regresión a la media: Cuando los médicos nos encontramos con un resultado inesperadamente anormal de
una prueba tendemos a repetirla. Frecuentemente el segundo resultado está más próximo a valores normales.
¿Por qué ocurre esto? En general, los pacientes seleccionados por presentar un valor extremo de una
distribución tenderán a presentar, en promedio, valores menos extremos en mediciones subsiguientes. Esto se
produce por razones puramente estadísticas, y no porque los pacientes hayan mejorado. La regresión a la
media es propia de las enfermedades agudas y autolimitadas y también de las crónicas que cursan a brotes o
de manera ondulante: el paciente tiende a ir al médico cuando se encuentra peor, pero en la visita
subsiguiente puede estar curado o haber mejorado, sin que ello pueda atribuirse necesariamente a alguna
intervención específica. También en enfermedades crónicas se puede registrar un fenómeno de regresión a la
media por otros mecanismos. Así, por ejemplo, los pacientes que presentan una presión arterial elevada en
una primera visita, presentarán cifras más bajas en visitas posteriores, sin que se haya hecho ninguna
recomendación sobre hábitos de vida ni se haya instaurado ningún tratamiento. Por ejemplo, se ha puesto de
manifiesto en un estudio que la mitad de las pruebas de dosaje de T4 libre en suero que en un estudio se
encontraron fuera de los límites normales, se hallaron dentro de éstos cuando se repitieron. Sin embargo,
cuanto más extremo es el valor inicial, menos probable es que sea normal cuando se repita.
La regresión a la media contribuye al efecto placebo y pone de relieve la necesidad de que cualquier
4, 5
intervención terapéutica sea evaluada con un grupo de comparación o control .
En resumen:
La respuesta de un paciente a una determinada intervención terapéutica, pongamos por caso, a un
medicamento, está determinada por múltiples factores (en condiciones ideales de experimentación esos
factores son los descriptos hasta ahora, pero las cosas se complican mucho más en la práctica clínica):
1.- La variabilidad propia entre los sujetos, un factor idiosincrático que es imposible conocer a priori,
hace que algunas personas respondan más y otras menos (e incluso que algunas no respondan) a la
administración de un medicamento (aún siendo un medicamento probadamente eficaz).
2.- El efecto placebo, que es la respuesta terapéutica a la administración de un placebo (una sustancia
inerte desde el punto de vista farmacológico, no así del terapéutico). La “intensidad” del efecto placebo
en una persona es variable y está condicionada por múltiples factores, muchos de ellos no conocidos.
Todos los medicamentos actúan, en parte, por su efecto placebo, otra proporción es debido a su acción
farmacodinámica. Es conveniente también hacer mención al efecto placebo propio del médico y del acto
médico. Este hecho explica el por qué algunos médicos por su personalidad, su renombre o su capacidad
para establecer una buena relación médico – paciente, inspiran más confianza que otros y por ello, su
éxito terapéutico es mayor.
3.- El efecto Hawthorne contribuye al efecto placebo. Es la respuesta condicionada de los individuos a
las expectativas de otros. Este efecto se da cotidianamente en situaciones no médicas. Las personas
tendemos a comportarnos como creemos que se espera que nos comportemos.
4.- La regresión a la media es otro condicionante de la respuesta terapéutica global. Debemos tener en
claro que éste es un fenómeno estadístico, y como tal, no podemos esperar que se presente en todos los
pacientes y en todas las circunstancias. Hay enfermedades en las que este fenómeno ocurre con mayor
intensidad y otras en que la contribución de la regresión a la media a su mejoría es prácticamente nula.
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Podemos graficar lo dicho anteriormente de la siguiente manera:
MEJORIA
EFECTO ESPECÍFICO DEL TRATAMIENTO
EFECTO PLACEBO
EFECTO HAWTHORNE
HISTORIA NATURAL – REGRESION A LA MEDIA
Figura 2. Componentes de la respuesta terapéutica global. Debe entenderse que la contribución relativa de cada uno de
estos factores a la respuesta global es sumamente variable. Tomado de Fletcher, R.H., Fletcher, S.W., Wagner, E.H.
Epidemiología Clínica: Aspectos fundamentales. 2° edición (1998).
El efecto global del tratamiento es la suma de varios factores: la historia natural de la enfermedad, la
regresión a la media, el efecto Hawthorne, el efecto placebo y el efecto específico del tratamiento.
Intentemos una experiencia (no perdamos de vista la figura de arriba):
Supongamos que seleccionamos un paciente que refiere “mucho dolor de cabeza” y le decimos que vamos a
indicarle un analgésico antiinflamatorio muy potente, que con gran seguridad aliviará su sintomatología. Acto
seguido le administramos un comprimido de almidón. Al cabo de cierto tiempo lo reevaluamos y el paciente
refiere una franca mejoría de su cefalea. ¿A qué respondió la cefalea del paciente? Ciertamente no a la
inhibición de las prostaglandinas. La gran mayoría de los cuadros de cefalea cede espontáneamente, es decir
que el paciente, tarde o temprano, se hubiera aliviado aún sin mediar intervención alguna. Posiblemente, el
hecho de haberle prometido al paciente que el analgésico “casi con seguridad” lo aliviaría pudo haber
colaborado bastante en este sentido. Ahora bien, si efectivamente le hubiésemos administrado un analgésico,
¿cómo podríamos distinguir si la respuesta terapéutica se debió al efecto analgésico propiamente dicho o a
cualquiera de esos otros factores?
Esto permite comprender por qué la única forma de evaluar la eficacia de un tratamiento es
comparándola con una intervención alternativa, ya que no existe otra manera de poder aislar el efecto
específico del medicamento de todos aquellos otros factores que contribuyen, en más o en menos, a la
respuesta global a un tratamiento.
Continuemos con nuestra experiencia:
Supongamos ahora que reclutamos a dos pacientes, por lo demás sanos, ambos con cefalea tensional que
calificaron como “muy intensa”. Para evitar confusiones vamos a bautizarlos como “Uno” y “Dos”. Decidimos
aleatoriamente (por ejemplo, tirando una moneda) administrarle un analgésico antiinflamatorio no esteroideo
a Uno, y un placebo a Dos, y al cabo de un tiempo los reevaluamos. Dos refiere un dolor leve, mientras que
Uno, agradecido, manifiesta no sentir dolor. ¿A qué respondieron ahora estos dos pacientes? En este caso
podemos esperar también cierto grado de mejoría espontánea en ambos. A ambos le administramos un
comprimido, asumamos entonces que tanto Uno como Dos respondieron, al menos parcialmente, al efecto
2
placebo propio del acto médico, del médico y del comprimido, a lo que colabora también el efecto Hawthorne ,
al que ambos también estuvieron sometidos. Pero a Uno le fue mejor que a Dos. ¿Por qué? La respuesta “más
2
En referencia al efecto placebo es propicio hacer un comentario sobre su dependencia de lo simbólico del acto terapéutico. Tan es así
que se ha comprobado que los comprimidos de colores fuertes muestran un efecto placebo mayor que aquellos de color blanco, que la vía
de administración parenteral ejerce un mayor efecto placebo que la vía oral e incluso que la respuesta es proporcional al precio. Esta
dependencia de lo simbólico explica el efecto “sanador” de muchos rituales llevados a cabo durante miles de años en todas las sociedades
humanas.
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a mano” sería atribuirle la mejoría de Uno a la inhibición de las prostaglandinas, propia de este grupo de
medicamentos. Sin embargo, unos párrafos antes dijimos que la eficacia de un medicamento debía ser
evaluada en grupos de pacientes, ya que la variabilidad interindividual a la respuesta a los medicamentos
ensombrecería los resultados. Entonces, ¿es posible que a Uno le haya ido mejor que a Dos debido al efecto
específico del medicamento? Si, es posible. Pero también es posible que, aunque se hubiera dado la situación
inversa (es decir, que Dos haya recibido el analgésico y Uno el placebo), aún así a Uno le fuera mejor, en cuyo
caso consideraríamos que el medicamento es inútil para tratar la cefalea tensional (o que es menos útil que el
placebo). No todas las personas responden igual a los medicamentos, por eficaces que sean. Existen
muchísimos factores, que muchas veces desconocemos, que condicionan la respuesta a los medicamentos.
Debemos recordar que la eficacia de un medicamento no es más que una respuesta promedio de un grupo de
personas estudiadas en un ensayo clínico, pero de ninguna manera garantiza que la respuesta será la misma en
todos los pacientes que utilicen ese medicamento. Si el peso promedio de una población de personas adultas
es de 70 kg, ¿quiere eso decir que todas las personas de esa población pesan 70 kg? Por supuesto que no.
Dos conclusiones importantes:
*No se puede estudiar la eficacia de una intervención terapéutica sin un grupo control.
*No se puede estudiar la eficacia de una intervención sobre bases individuales (hay algunas excepciones).
Hemos avanzado mucho, pero hasta ahora este tipo de estudios no difieren demasiado de los estudios
de cohortes. Sin embargo existen entre ellos diferencias fundamentales.
En el segundo tramo de nuestra experiencia no pudimos afirmar que el mayor alivio de la cefalea de
Uno en comparación con el de Dos fuera debida a que Uno recibió un analgésico y Dos un placebo, porque la
variabilidad interindividual actuó como un potencial factor de confusión que podría conducirnos a conclusiones
erróneas. La tercera parte de esta experiencia, entonces, debe encaminarse a reducir (idealmente eliminar) la
variabilidad interindividual, lo cual no es tarea fácil. Lo que necesitamos para continuar es formar dos grupos
de pacientes con la enfermedad que nos interesa (cefalea tensional en este caso) que sean iguales entre sí.
Recapitulemos: Necesitamos dos grupos de pacientes para que uno de ellos sirva de comparación y así
poder aislar el efecto propio del medicamento de todos aquellos otros factores que condicionan la respuesta
terapéutica. Debemos, finalmente, lograr que los dos grupos de pacientes sean idealmente iguales entre sí,
porque de otra forma no podremos asegurar que la diferencia en la magnitud del efecto terapéutico que
observemos al finalizar nuestro ensayo sea debida a la diferente intervención que recibieron, y no a alguna otra
característica diferencial.
Muy bien, supongamos entonces que reclutamos para nuestra experiencia a 500 pacientes con cefalea
tensional. Seguramente ya no es noticia que el objetivo de nuestro estudio es comparar la eficacia de cierto
analgésico contra placebo para el tratamiento de la cefalea tensional, bajo la hipótesis de que el alivio del dolor
será mayor entre aquellos pacientes que consumieron el analgésico que entre los que consumieron placebo. Lo
próximo que necesitamos hacer es formar dos grupos idénticos entre sí de 250 pacientes cada uno. ¿Idénticos
en qué características? Todas. Las que conocemos, como el sexo, la edad, la raza, las comorbilidades, los
medicamentos que consumen, su historia de cefaleas, sus características antropométricas, etc. y las que no
conocemos también. Los dos grupos deben ser virtualmente iguales, y esto es tan importante, que un error
introducido en esta etapa del diseño de nuestro ensayo podría echar por la borda todo el trabajo realizado.
Pero, ¿cómo formar, a partir de un grupo de 500 personas, dos grupos de 250 que sean exactamente iguales
entre sí? El procedimiento que permite lograrlo se llama asignación aleatoria, aleatorización o randomización
(del inglés “random” = aleatorio) y conceptualmente no es más que un sorteo. La asignación aleatoria consiste
en distribuir a cada participante a uno de los grupos de tratamiento por un método disciplinado de azar, de
modo que cada sujeto tenga las mismas probabilidades de formar parte de uno u otro grupo de tratamiento.
Los pacientes de un grupo tienen, en promedio, la misma probabilidad de poseer una característica
determinada que los de otro grupo. Esto ocurre con todos los factores pronósticos, conocidos o no (un “factor
pronóstico” es cualquier característica de los pacientes que pueda influir sobre el resultado, que en nuestro
caso, es el alivio de la cefalea). Cuando el número de pacientes incluidos en un ensayo clínico es limitado, la
asignación aleatoria puede determinar la formación de grupos algo diferentes, pero esto es tanto menos
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3
probable cuanto mayor sea el número de pacientes incluido . Con el fin de valorar si hemos tenido “suerte” en
la asignación aleatoria, al final del ensayo es preciso comparar la distribución de las características pronósticas
conocidas en cada grupo. La mayoría de las publicaciones de ensayos clínicos contienen una tabla que compara
4
estas características .
Ahora sí podemos reconocer dos diferencias fundamentales entre los estudios de cohortes y los ensayos
clínicos:
 En primer lugar, la manera como se generan los grupos de investigación. En el estudio de
cohortes los grupos se forman de acuerdo a si están o no expuestos a cierto factor, en el ensayo clínico
los grupos se forman al azar. Esta no es una diferencia menor, ya que la aleatorización permite que los
grupos que se formen sean iguales en todas sus características.
 En segundo lugar (y casi como consecuencia de lo anterior), en el ensayo clínico el
investigador activamente expone a los sujetos a dos intervenciones terapéuticas diferentes,
mientras que en el estudio de cohortes sólo observa lo que sucede en los grupos de individuos
expuestos y no expuestos a un cierto factor.
Luego de asignar aleatoriamente a los pacientes a cada uno de los grupos le administraremos a uno de
ellos el analgésico que estamos ensayando y al grupo restante el placebo y los evaluaremos al cabo de un
tiempo para registrar la variable de resultado o punto final (outcome o end point, en inglés). Vamos a
detenernos a analizar las variables de resultado. Veamos.
¿Qué estamos intentando medir con este estudio? Podríamos medir la proporción de pacientes que
refieren una reducción de su dolor de al menos un 50% (para ello habremos buscado inicialmente alguna forma
de darle un “puntaje” al dolor de los pacientes, por supuesto). O podríamos medir la diferencia en el promedio
del puntaje de dolor referido por los pacientes en uno y otro grupo, antes y después de la intervención. Parece
que estuviéramos hablando de lo mismo, pero el tratamiento estadístico de una y otra variable de resultado es
diferente.
Analicemos, mediante un ejemplo, estas dos situaciones. En principio deberemos seleccionar algún
instrumento que nos permita “medir” objetivamente el dolor de los pacientes, ya que de otra manera las
comparaciones son imposibles. Decidimos usar una escala visual análoga, en la que cada paciente deberá
asignarle un “puntaje” a su dolor, desde el cero, que es la ausencia de dolor, al 10 que es el máximo dolor
imaginable. Supongamos que el promedio de dolor antes de la intervención es de 8,2 para ambos grupos
(recordemos que, gracias a la aleatorización, ambos grupos son iguales entre sí, también en la intensidad de su
cefalea). Luego de la intervención (analgésico o placebo) reevaluamos a los pacientes y nuevamente medimos
la intensidad de su dolor.
Al trabajar con proporciones definimos como “éxito” a aquellos pacientes que manifiestan una
reducción en su puntaje de dolor igual o mayor a 50%, aquellos que no alcanzan ese grado de reducción son
categorizados como “fracasos”. La siguiente tabla ilustra los (hipotéticos) resultados.
ANALGESICO
PLACEBO
TOTAL
ÉXITO
175
137
FRACASO
75
113
312
188
PROPORCION ÉXITOS
175/250 = 70%
137/250 = 55%
TOTAL
250
250
500
Tabla 1. Proporción de “éxitos” en el alivio de la cefalea en dos grupos de pacientes asignados a un analgésico y a placebo.
Observemos que en el grupo de los pacientes que consumieron el analgésico, un 70% de ellos logró un
alivio de la cefalea igual o mayor a 50%, mientras que sólo un 55% de los que consumieron placebo lograron
una mejoría de esa magnitud. De acuerdo a estos resultados, el analgésico conduce a un alivio significativo de
la cefalea en mayor proporción que el placebo.
3
Esto se denomina “Ley de los grandes números”, que dice que la frecuencia de los factores pronósticos en cualquiera de los grupos
converge hacia una igual presencia en los mismos a medida que el tamaño muestral aumenta. Podemos reproducir esto tirando una
moneda. Si lo hacemos 10 veces, existen grandes probabilidades de que obtengamos proporciones cara/cruz extremas, del orden de 8/2,
7/3 o incluso 9/1. Pero si nos tomamos la molestia de tirar la moneda 100 veces, con gran seguridad obtendremos proporciones muy
cercanas al 50%, y, mientras más “observaciones” hagamos, más nos acercaremos.
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Al trabajar con promedios en lugar de proporciones, debemos restar al promedio de puntaje de dolor
pre-intervención (8,2 en ambos grupos) el promedio de puntaje de dolor post-intervención. Podemos entonces
afirmar que en el conjunto de pacientes asignados a placebo se logró una reducción absoluta en el puntaje de
dolor de 4,3 puntos (un descenso relativo del 52%), mientras que en el grupo de pacientes que fueron
aleatorizados a analgésico la reducción absoluta alcanzada fue de 5,5 puntos (con un descenso relativo de
67%). Como nos interesa conocer “cuánta analgesia extra” proporcionó, en promedio, el analgésico en
comparación con el placebo hacemos la diferencia 5,5 – 4,3 = 1,2 puntos menos “de dolor”. Esta “cantidad
menos de dolor” es lo que aporta el medicamento por sus propiedades analgésicas. Hemos logrado así “aislar”
y medir el efecto farmacodinámico. Esta es una respuesta promedio. Es posible que en el grupo de pacientes
asignados al placebo haya habido algunos que alcanzaron una reducción de su score de dolor superior a la
alcanzada por algunos pacientes asignados a analgésico, pero en promedio este último se asoció a puntajes de
dolor menores que el placebo.
ANALGESICO (n=250)
PLACEBO (n=250)
SCORE PREVIO
8,2
8,2
SCORE POSTERIOR
2,7
3,9
DIFERENCIA ABSOLUTA
5,5
4,3
% DE REDUCCION
67%
52%
Tabla 2. Diferencias en los promedios de “puntajes” de dolor alcanzados en dos grupos de pacientes, uno asignado a recibir
un analgésico, y otro un placebo.
En conclusión:
1. La asignación aleatoria es la única estrategia metodológica que, idealmente, asegura que los
grupos que se formen sean iguales en todos los factores pronósticos. Teóricamente, la única
diferencia que debe existir entre los grupos es la diferente intervención que recibe uno y otro. Esta
estrategia diferencia a los ensayos clínicos controlados de los estudios de cohortes.
2. Un ensayo clínico intenta establecer una relación de causalidad que se puede resumir
genéricamente de la siguiente manera: “la mejoría del grupo de pacientes ‘A’ en comparación al
grupo de pacientes ‘B’ es debida a que los pacientes en ‘A’ recibieron el medicamento ‘C’, mientras
que los pacientes en ‘B’ no lo recibieron; los pacientes de ‘A’ están mejor que los de ‘B’ gracias a ‘C’”.
Al establecer una relación de causalidad entre la mejoría del grupo ‘A’ (variable dependiente) y el
medicamento ‘C’ (variable independiente) estamos intentando predecir que eso mismo ocurrirá en
la población general (la capacidad de predicción es el por qué del estudio de la causalidad).
3. Es importante, para poder realizar las comparaciones correspondientes entre los grupos,
buscar alguna manera de medir la variable de resultado de la forma más objetiva posible.
Supongamos que la variable de resultado de nuestro interés sea la “ansiedad” ¿Cómo definir cuán
ansioso está un paciente? ¿Está más o menos ansioso hoy que ayer? ¿O que antes de la
intervención? ¿O que otro paciente? Sin una forma objetiva de medir la variable de resultado es
imposible extraer conclusiones de un ensayo clínico.
Este ejercicio que llevamos a cabo es un ensayo clínico. Es un diseño muy complejo, que requiere de
conocimientos que aventajan enormemente las intenciones de este apunte, pero a pesar de su complejidad,
conceptualmente es relativamente sencillo. Toda esta experiencia fue introductoria, con ella intentamos
reconocer los por qué de ciertos requisitos metodológicos de los ensayos clínicos. A continuación abordaremos
algunos aspectos metodológicos y estadísticos básicos de los ensayos clínicos controlados.
AÑO 2014
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ASPECTOS METODOLÓGICOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
La siguiente figura ilustra la estructura básica de los ensayos clínicos. Iremos desarrollando a lo largo del
capítulo los diferentes aspectos metodológicos de los ensayos clínicos, desde la obtención de la muestra hasta
el análisis de resultados. Luego estudiaremos el tema de la ética en los ensayos clínicos controlados, y
finalmente, abordaremos el estudio de algunos conocimientos básicos de estadística.
3
ASIGNACIÓN
ALEATORIA
1 2
P
4
6
e
M
3
c
ANALISIS
5
DE
RESULTADOS
Figura 3. Estructura básica de los ensayos clínicos controlados. P: Población, M: Muestra, e: grupo experimental, c: grupo
control.
1.- La población de estudio
GENERALIZACIÓN
P
U
M
Es aquella población en la que se desea realizar
el experimento, y que está definida por los criterios de
4
selección (criterios de inclusión y de exclusión ) del
protocolo.
Las conclusiones extraídas a partir de los
resultados del estudio llevado a cabo sobre la muestra
se generalizarán al universo. Mientras más se parezcan
los pacientes de M a los de U, el ensayo tendrá más
validez externa, en cambio, mientras más rigurosos
sean los criterios de selección, menos se parecerán los
pacientes de M a los de U, por tanto, la capacidad del
estudio para generalizar los resultados al universo será
2
menor .
Figura 4. La población de estudio (P) procede de una más amplia, el universo (U), que es la que comprende a todos aquellos
pacientes a los cuales finalmente se pretende generalizar los resultados obtenidos. Las intervenciones terapéuticas del
ensayo se aplicarán finalmente a un grupo más pequeño de pacientes que den su consentimiento para participar del
ensayo, la muestra (M).
2.- La muestra
Un protocolo de ensayo clínico debe especificar la fuente de la que se van a reclutar los participantes,
así como los criterios de inclusión y exclusión. Además, antes de dar comienzo al ensayo se debe estimar
cuántos participantes serán necesarios.
4
Criterios de inclusión: Todas aquellas características de los sujetos que los hacen elegibles para participar del ensayo.
Criterios de exclusión: Todas aquellas características de los sujetos que impiden su participación en el ensayo.
AÑO 2014
70
La fuente u origen de los pacientes puede ser un determinante de la representatividad de la muestra, así
como de su homogeneidad. Así, por ejemplo, si en un ensayo sobre el tratamiento de la insuficiencia arterial
periférica se reclutan los pacientes en centros de atención primaria será dificultoso identificar el número de
pacientes necesarios (porque los pacientes que acuden a un centro de atención primaria habitualmente no
sufren arteriopatía periférica). Una alternativa puede ser acudir a un servicio de angiología de un hospital. La
muestra finalmente incluida en el ensayo será diferente según de donde procedan los participantes: será más
representativa de la población de referencia de pacientes con insuficiencia arterial periférica si los pacientes
son reclutados en un centro de atención primaria; los pacientes reclutados de un servicio de angiología
tenderán a presentar formas más evolucionadas y graves de la enfermedad.
Los criterios de inclusión pueden ser más o menos restrictivos, según los objetivos del ensayo. Por
ejemplo, se puede desear comparar los efectos de dos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes que
reúnen criterios de artritis reumatoidea de la American College of Rheumathology, o en pacientes con “dolores
reumáticos” sin mayores especificaciones. En el primer caso, la muestra estudiada será clínicamente muy
homogénea, con lo que será más fácil detectar diferencias entre ambos fármacos en caso de que las haya. Con
criterios más amplios la muestra estudiada será más heterogénea, pero las conclusiones del ensayo serán
2
aplicables a un universo más amplio .
De las numerosas razones por las que los pacientes con la enfermedad en cuestión pueden no formar
parte un ensayo, tres explican la mayor parte de las exclusiones: los pacientes no cumplen los criterios de
selección, rechazan participar o no cooperan con la realización del ensayo. Algunos criterios de exclusión
comunes son una enfermedad atípica, otras enfermedades, un pronóstico inusitadamente malo (que puede
provocar como consecuencia que los pacientes abandonen el grupo asignado de tratamiento) o la falta de
confiabilidad en el diagnóstico. Los pacientes con contraindicaciones a uno de los tratamientos también son
5
excluidos por razones obvias . Algunos criterios de exclusión se aplican con el fin de proteger a posibles
participantes que puedan ser grupos de riesgo elevado. Aunque esto puede estar justificado en las primeras
fases del estudio de un nuevo medicamento, en ocasiones, una motivación aparentemente ética impide el
estudio científico de la terapéutica en ciertas poblaciones (niños, ancianos, embarazadas, mujeres en edad
2
fértil) .
Cuando la heterogeneidad de la muestra se limita de esta manera se gana en validez interna. Además, la
generalización de los de los resultados es más precisa porque se sabe exactamente a quienes se aplican, pero
las exclusiones originan como consecuencia una disminución de la validez externa, puesto que las
características que excluyen a los pacientes se observan a menudo entre los individuos atendidos en la práctica
clínica, lo que limita la posibilidad de generalizar los resultados a estos pacientes, para quienes precisamente
5
más necesaria es la información .
Homogeneidad versus heterogeneidad (ver fig. 5): Desde lo estrictamente metodológico, la posibilidad
de contar con una población de estudio homogénea para poner de manifiesto un determinado efecto
terapéutico es muy atractiva, puesto que reduce al mínimo el “ruido de fondo” del experimento, a la vez que
5
comporta una mayor sensibilidad en la detección del efecto. Mientras más se parezcan los pacientes entre sí,
más homogénea es la muestra. La heterogeneidad disminuye la sensibilidad en la detección de la respuesta
terapéutica y puede entrañar mayores desigualdades entre los grupos experimental y control con respecto a
los factores pronósticos. Por tanto, una muestra homogénea:
 Nos permite ganar en validez interna y sensibilidad.
 Pero perdemos en validez externa.
5
La sensibilidad es una medida de la magnitud del efecto que el ensayo es capaz de detectar. No es lo mismo intentar
demostrar que la aspirina reduce la mortalidad por causas cardiovasculares en un 20% que en un 2%. Para demostrar lo
segundo necesitaremos o bien muestras muy homogéneas (con lo cual ganamos validez interna pero perdemos validez
externa) o muestras no tan homogéneas pero de una gran cantidad de pacientes. En cambio, en el primer caso, la magnitud
del efecto es tan grande que se puede poner de manifiesto incluso en muestras más pequeñas y heterogéneas.
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71
Figura 5. Se representan distribuciones de frecuencias de valores de una variable continua. En a) los criterios de inclusión
en el ensayo han sido restrictivos, con el fin de reunir una muestra de características homogéneas; la distribución de
frecuencias de los valores de la variable continua (por ej. presión arterial, etc.) se dispersa poco a partir de su valor medio y
es relativamente fácil demostrar diferencias entre ambos grupos de tratamiento, porque, al ser homogéneas, las dos
poblaciones se superponen en grado mínimo. En cambio, en b) los criterios de inclusión en el ensayo han sido amplios, con
el fin de reunir una muestra más representativa de la población de referencia; la diferencia entre los valores medios de
ambos grupos es la misma que en el caso a, pero es más difícil demostrar que estas diferencias son estadísticamente
4
significativas porque hay un grado notable de superposición en la respuesta de ambos grupos al tratamiento .
Validez interna frente a validez externa: De cara a lo comentado anteriormente, cuando las muestras
son homogéneas, se favorece la detección del efecto terapéutico. De ahí el concepto de validez interna, que es
la confianza en que las diferencias observadas en el estudio entre los grupos experimental y control en las
4
variables dependientes estudiadas pueden atribuirse solamente a la intervención sometida a investigación .
Por tanto, si la muestra seleccionada ha sido homogénea y el ensayo ha sido correctamente realizado, poseerá
una validez interna elevada, aunque los resultados pueden no ser extrapolables al universo. De todas maneras,
la existencia de poblaciones de estudio homogéneas en ensayos de gran validez interna tampoco garantiza la
detección de los efectos terapéuticos de los fármacos. Por ejemplo, si se seleccionaran pacientes con un
estadío muy avanzado de su enfermedad, un fármaco realmente eficaz para la mayoría de los pacientes del
universo parecería ineficaz en este ensayo.
La validez externa de un ensayo clínico se refiere a su representatividad y a la facilidad con que sus
resultados se pueden extrapolar o generalizar a pacientes no incluidos en el mismo. Volvamos al caso del
ensayo sobre el tratamiento de la insuficiencia arterial periférica. Si reclutamos los pacientes en un servicio de
angiología (se supone que son pacientes en un estadío avanzado de su enfermedad), la posibilidad de
extrapolar los resultados del ensayo a pacientes con grados menos severos de arteriopatía se reduce; en
cambio, si incorporamos al estudio a pacientes en diferentes estadíos de su enfermedad, desde casos leves
hasta casos graves, los resultados del ensayo podrán ser aplicados a un amplio rango de enfermos.
Es importante resaltar que tan sólo los ensayos con una adecuada validez interna pueden tener validez
externa. No existe validez externa sin validez interna previa.
En el aparente conflicto entre validez interna y externa radica una de las controversias más interesantes
en el campo de los ensayos clínicos. ¿Resignamos validez externa en pos de la metodología o resignamos
validez interna en pos de la atención sanitaria? Es necesario intentar establecer un compromiso entre ambas
consideraciones, utilizando criterios de selección idóneos para cada ensayo en función de la fase del desarrollo
clínico y del estado del conocimiento sobre el fármaco en estudio. A propósito de ello se deben definir las
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72
premisas de los estudios y distinguir entre dos tipos de ensayos clínicos, los explicativos y los pragmáticos. En
principio ambos planteamientos son correctos, pero sus objetivos son diferentes (vamos a abordar el tema más
2
adelante) .
Sobre el número de pacientes que es necesario incluir en la muestra: El número de pacientes que se
incluyen en un ensayo clínico (para ser más amplios, en cualquier estudio epidemiológico) no es arbitrario.
Incluir un número mayor o menor del necesario comporta a la vez problemas metodológicos, éticos y hasta
económicos. Si la cantidad de participantes incluidos en el ensayo es excesiva estaremos, en primer lugar,
perdiendo el tiempo y el dinero. Pero además, si el resultado del estudio es positivo (es decir, favorable a la
intervención experimental), éste podría ser tildado de poco ético aunque se haya planteado a partir de una
duda terapéutica razonable. Y esto porque habremos sometido a una parte de los participantes a una opción
terapéutica inferior sin necesidad alguna, puesto que la evidencia científica acerca de la superioridad de una de
las alternativas se podría haber definido con menos pacientes. Por el contrario, un ensayo con un tamaño de
muestra insuficiente no será capaz de detectar una diferencia entre los grupos por más que ésta exista, es por
tanto científicamente inútil y en consecuencia, también éticamente reprochable.
Los factores de los que depende el número de pacientes necesarios en un ensayo clínico son,
básicamente, tres:
 El nivel de sensibilidad en la comparación de los grupos en estudio.
 La variabilidad de la variable investigada.
2
 El nivel de protección deseado frente a los errores de tipo I y tipo II .
3.- La asignación aleatoria
Como ya mencionáramos previamente, la asignación aleatoria define y diferencia el ensayo clínico
controlado de los estudios de cohortes, porque es la única intervención metodológica que teóricamente da
lugar a una distribución equilibrada de las características de los pacientes entre los diferentes grupos de
tratamiento. En consecuencia, asegura que los grupos incluidos en el ensayo sean semejantes en todas las
4
características menos en una: la intervención que cada uno recibe .
Cualquier tipo de asignación sistemática (no aleatoria) conocida por los investigadores (por ej. según las
iniciales del paciente, según sea un día par o impar, o la fecha de nacimiento, o bien alternando los
6
tratamientos) puede introducir sesgos , a veces difíciles de prever. Sobre todo, el hecho de conocer el
tratamiento que corresponde al próximo paciente puede influir sobre el criterio médico, que determina si
finalmente éste se incluye o no en el estudio. De esta manera, el grupo tratado con un fármaco activo
fácilmente contendrá enfermos menos graves que el grupo placebo.
Con la aleatorización se pretende que todos los sujetos tengan una probabilidad determinada y
conocida de formar parte de uno u otro grupo. En el caso más sencillo y habitual, la probabilidad de recibir el
fármaco activo sería de 0,5, la misma que la de recibir placebo. En otro caso, las probabilidades
correspondientes podrían ser, por ejemplo, de 0,666… y 0,333…, si fuera de interés incluir el doble de pacientes
2
(n=2/3) en el grupo experimental respecto al placebo (n=1/3) .
Con el fin de evitar sesgos en la formación de los diferentes grupos, la asignación se debe realizar
después de que se haya comprobado que el paciente reúne los criterios de inclusión y exclusión
preespecificados, de que, una vez informado, haya dado su consentimiento para participar y lo más cercana
posible al comienzo de la intervención, puesto que mientras más tiempo pase entre la aleatorización y el
comienzo de la intervención, nos encontraremos con más perdidas post aleatorización.
A pesar de que el proceso de asignación aleatoria es no sesgado, los resultados de la misma sí pueden
serlo. La aleatorización no garantiza que los grupos formados sean similares. Algunas diferencias entre los
grupos pueden surgir sólo por azar, especialmente cuando el número de pacientes aleatorizados es pequeño.
Para evaluar si este tipo de “mala suerte” ha tenido lugar, en la publicación de los ensayos clínicos se presenta
una tabla donde se compara la frecuencia de una serie de características en el grupo experimental y en el
grupo control, especialmente las conocidas por guardar relación con la variable de resultado. Es importante
5
observar que las características importantes se distribuyan por igual en los grupos de comparación (ver figura
6).
6
Sesgos: Los sesgos son errores que se pueden producir en cualquier etapa de una investigación, y que tienden a producir resultados que
se apartan sistemáticamente de los verdaderos.
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73
En la figura 6 se muestran las características basales de los grupos experimental y control de un ensayo
clínico realizado para comparar los efectos del nebivolol, un bloqueante selectivo beta 1 con propiedades
vasodilatadoras relacionadas con la modulación del óxido nítrico, versus placebo sobre la mortalidad por todas
las causas y las hospitalizaciones por causas cardiovasculares en pacientes mayores de 70 años con diagnóstico
de insuficiencia cardíaca. Como podemos ver, los grupos nebivolol y placebo son muy similares entre sí al inicio
del ensayo en todas sus características. Pueden existir pequeñas diferencias por cuestiones del azar, pero no
son importantes desde lo metodológico. En caso de que se encontrara alguna diferencia considerable entre los
grupos en alguna variable, habrá que juzgar cuál es la posible influencia de ella en los resultados. Una
6
diferencia muy extrema podría invalidar los resultados del estudio .
Si bien existen varios métodos de aleatorización, describiremos
las más representativas.
1.
Asignación aleatoria simple: La aleatorización simple es
análoga al procedimiento de tirar una moneda a cara o cruz. La
probabilidad de ser asignado a cada uno de los grupos se define de
antemano y permanece constante a lo largo del ensayo. El
inconveniente más grave que tiene la asignación aleatoria simple es
que puede dar lugar a una distribución desigual de los factores
pronósticos determinantes. No es probable que surjan grandes
diferencias si el número total de pacientes es elevado, sin embargo, en
ensayos pequeños pueden aparecer diferencias sustanciales. Así, por
ejemplo, si en el ensayo del nebivolol una de las variables de resultado
fuese la muerte, la edad constituiría un factor pronóstico muy
importante que es crucial que se distribuya equitativamente entre los
grupos. Supongamos que esto no ocurre, y que la edad media en el
grupo de nebivolol fuera de 76,1 años, y en el grupo placebo de 82,3
años. Supongamos entonces que se realiza la intervención y se
concluye que la mortalidad de los pacientes asignados a nebivolol fue
menor que en los asignados a placebo debido a la eficacia del primero.
¿No es posible que los pacientes asignados a placebo hayan muerto
más simplemente porque eran más viejos que los asignados a
nebivolol, y que en realidad éste no haya tenido nada que ver con la
reducción de la mortalidad? Si, es posible. Existen otros métodos de
asignación que permiten asegurar que los factores pronósticos se
repartan equitativamente entre los grupos.
2.
Asignación aleatoria estratificada: Permite asegurar antes de
la aleatorización que, como mínimo, algunas de las características
conocidas por asociarse estrechamente con el resultado aparecen de
manera idéntica tanto en el grupo experimental como en el grupo
control. La aleatorización estratificada se realiza mediante la
clasificación de los pacientes en diferentes estratos o categorías, según
determinados criterios pronósticos conocidos. Los pacientes de cada
estrato son luego asignados de forma independiente a los grupos
experimental o control, mediante un procedimiento de aleatorización
simple. Este método de aleatorización tiene su principal justificación
Figura 6. Características basales.
en ensayos de pequeño tamaño, ya que en grandes ensayos no suele
Tomado de European Heart Journal
presentar ventajas notables por sobre la asignación simple. Por
2005; 26:215-225.
ejemplo, si en el ensayo del nebivolol necesitamos que los pacientes se
repartan equitativamente en los grupos experimental y control de
acuerdo a la clase funcional de la insuficiencia cardíaca porque consideramos que ésta es una variable
pronóstica importante, podemos armar 4 estratos con pacientes en diferentes clases funcionales (I, II, III, IV)
y luego realizar una aleatorización simple sobre cada estrato de manera independiente.
3. Apareamiento: La técnica del apareamiento consiste en seleccionar, para cada uno de los pacientes
del estudio, a otro sujeto con unos factores pronósticos similares. Dentro de cada par, y según la asignación
aleatoria, un sujeto recibe el fármaco experimental y otro el de control. Posteriormente se comparan los
resultados entre ambos, utilizando métodos estadísticos para datos apareados. En teoría, en ausencia de
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74
intervención, la variabilidad de la enfermedad y del resultado debería ser menor entre los sujetos de cada
par que entre los pacientes de la muestra en general. En los ensayos clínicos, en general, el proceso del
2
apareamiento entraña considerables dificultades prácticas .
4.- La exposición a los diferentes tratamientos en estudio
Una vez aleatorizados los pacientes, se inicia con la fase de intervención, donde a cada uno se le
administra el preparado asignado de acuerdo al grupo al que pertenece. En esta fase del desarrollo del ensayo
clínico debemos prestar atención a una serie de consideraciones.
Las intervenciones a comparar: La mayoría de las veces la intervención experimental puede ser
comparada contra más de una alternativa. Sobre este tema es importante preguntarse si la intervención de
control es la apropiada. En materia de ensayos clínicos con medicamentos, las intervenciones de control más
comunes son algún tipo de terapia no farmacológica, un placebo u otro medicamento. La comparación contra
placebo debería utilizarse únicamente en los casos en que no se disponga de otra alternativa terapéutica de
eficacia demostrada, contrariamente a lo que ocurre habitualmente. Debemos recordar que la mayoría de los
ensayos clínicos con medicamentos que se realizan son llevados a cabo por la industria farmacéutica y se hacen
con la finalidad de cumplir un requisito regulatorio para poder ingresar un nuevo fármaco al mercado. Las
autoridades sanitarias exigen que el nuevo medicamento haya demostrado tener una eficacia superior a
placebo para autorizar su comercialización. Esto permite que, desafortunadamente, existan en el mercado
muchos medicamentos del mismo grupo terapéutico que nunca han sido comparados entre ellos, lo cual no
sólo dificulta la selección de una alternativa terapéutica en la práctica médica, incrementa los costos en salud y
no supone ningún tipo de avance en el tratamiento de una enfermedad, sino que la comparación contra
placebo además puede suponer violaciones a los códigos de ética en investigación en seres humanos cuando
existe otra alternativa de tratamiento que ya se conoce eficaz.
Es también importante tener en cuenta, cuando el medicamento experimental se compara contra otra
alternativa farmacológica, que la pauta de administración (en cuanto a la vía, la dosis, los intervalos interdosis,
etc.) del control sea la apropiada. Existen no pocos ejemplos de ensayos clínicos donde el fármaco
experimental se compara a dosis plenas contra otro medicamento administrado a dosis menores a las
recomendadas, simplemente para lograr una “ventaja” adicional en cuanto a la eficacia del primero.
El enmascaramiento: Los participantes de un ensayo clínico pueden modificar su conducta de manera
sistemática si conocen el tratamiento que reciben. Una forma de minimizar este efecto es mediante el
enmascaramiento, un procedimiento mediante el cual se garantiza que los sujetos participantes en un ensayo
clínico, los observadores o ambos, e incluso hasta quienes interpretan los resultados, desconocen el
tratamiento a que fueron asignados los pacientes, de modo que éste conocimiento no condicione su
comportamiento, con lo que se afectaría la validez interna del estudio.
En base al grado de enmascaramiento entonces, los ensayos clínicos pueden clasificarse en:
 Ensayos abiertos: Es aquél ensayo en el que no se “ciega” a sus participantes.
 Ensayos a simple ciego: En ellos, los pacientes desconocen a qué intervención han sido aleatorizados.
Esta técnica pretende reducir la subjetividad de éstos.
 Ensayos a doble ciego: Se refiere a aquella situación en que tanto los pacientes como los médicos que
participan en el ensayo desconocen el tratamiento que corresponde a cada individuo. Este método
pretende no sólo reducir la subjetividad propia de los pacientes, sino evitar que los médicos que están en
contacto con ellos les presten –consciente o inconscientemente- una atención diferente a unos u otros
por el hecho de conocer a qué grupo pertenecen. Es cierto que, en principio, si se hace un ensayo clínico
es porque no se conoce cuál de las opciones en él incluidas es la mejor. Sin embargo el investigador puede
depositar más esperanzas en una de las intervenciones en detrimento de la otra u otras, y por este motivo
es preferible que desconozca qué toma cada paciente. Con el fin de asegurar que un ensayo se realiza
realmente a doble ciego, es preciso que la forma farmacéutica, vía de administración y aspecto de los
medicamentos comparados no difieran. El ensayo clínico a doble ciego no está indicado si implica riesgos
innecesarios para el paciente, si no es posible disponer de una formulación galénica apropiada, si los
efectos farmacológicos permiten identificar fácilmente al menos uno de los fármacos estudiados (por
ejemplo, si se comparan un beta bloqueante y un diurético) o si por cualquier circunstancia se considera
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75
que el diseño a doble ciego puede perjudicar la relación médico paciente. Tampoco es tan necesario el
enmascaramiento cuando el ensayo mide variables “duras” como la mortalidad, ya que están poco
influidas por el efecto placebo. Es buena costumbre comprobar, al final del tratamiento, hasta qué punto
se ha mantenido el enmascaramiento en cada caso (la denominación “doble ciego” hace referencia a la
intención, no necesariamente al logro de mantener un enmascaramiento completo hasta el final).
 Evaluación ciega por terceros: Este procedimiento es una alternativa interesante cuando el
tratamiento es complejo o difícil de enmascarar, o bien cuando el enmascaramiento no se puede
mantener por cuestiones éticas u otras relacionadas con la seguridad de los pacientes. Según esta
modalidad, otro médico, que no está involucrado en el seguimiento y el control de los pacientes y que
ignora la medicación administrada realiza la evaluación de la respuesta. Los miembros del comité de
revisión de datos, los patólogos que valoran cortes histológicos, los microbiólogos que realizan e
interpretan cultivos, los radiólogos que interpretan imágenes, etc. son todos ellos ejemplos de personal
frecuentemente involucrado en la interpretación de la respuesta y que no debe conocer la medicación
2
que recibe cada uno de los pacientes .
5.- El seguimiento
La comparabilidad de los grupos a lo largo del ensayo: Idealmente, todos los pacientes incluidos en el estudio
deberían concluirlo en el mismo grupo al que fueron originalmente asignados. Sin embargo, durante la
ejecución de la gran mayoría de los ensayos clínicos se producen desviaciones del protocolo que pueden
generar grupos no comparables o reducir el número de pacientes del ensayo por debajo de la cantidad mínima
requerida para detectar un efecto terapéutico en caso de que existiera (es decir, se reduce su “potencia
estadística”).
 Las pérdidas postaleatorización: Las causas más habituales de este tipo de pérdidas son que el
paciente no cumpla, en realidad, con los criterios de selección, la aparición de un criterio de exclusión
secundario, acontecimientos adversos, falta de eficacia, enfermedades intercurrentes, fallecimientos por
causas no relacionadas con la enfermedad en estudio, falta de cooperación o de voluntad de continuar en el
ensayo, pérdida de contacto durante el seguimiento, incumplimiento en el tratamiento prescripto.
El problema con este tipo de pérdidas es que pueden reducir la potencia estadística del estudio y que
pueden generar grupos no comparables. En el tratamiento de las pérdidas postaleatorización es importante
considerar que no necesariamente se producen al azar. Si así fuera, sería menos probable que se generen
grupos no comparables ya que las mismas ocurrirían tanto en el grupo experimental como en el grupo placebo.
Aún si así fuera, todavía permanecería el “fantasma” de la pérdida de un número excesivo de pacientes y la
consecuente disminución de la potencia estadística, pero esto se soluciona relativamente fácil, sólo hay que
preverlo en la fase de diseño del ensayo e incluir un número de pacientes un poco mayor que el realmente
necesario, de acuerdo al porcentaje de pérdidas esperadas. ¿Pero qué sucede cuando se pierden más pacientes
de un grupo que del otro? En general se debe distinguir entre las pérdidas que se deben a la aparición de
acontecimientos adversos u otras circunstancias especificadas en el protocolo (retiradas), de las que se
producen por otras razones, como rechazo o falta de voluntad para continuar en el ensayo o pérdida de
contacto (abandonos). También puede suceder que los pacientes no respondan o no toleren una de las
opciones terapéuticas en estudio, o que elijan la otra o bien otros tratamientos de “rescate”. Estas
desviaciones del protocolo siempre deben contabilizarse en el análisis de los datos. Si el número de pérdidas
por ineficacia, el de pacientes que han requerido un tratamiento de rescate o que se han retirado por
acontecimientos adversos difiere sustancialmente entre los grupos, esta circunstancia puede estar reflejando
una diferencia en cuanto a la utilidad terapéutica de alguno de los fármacos en estudio.
Si, por ejemplo, en uno de los grupos de tratamiento un número importante de pacientes no completa
el ensayo debido a acontecimientos adversos y estos se excluyen del análisis final, el resultado obtenido por el
fármaco correspondiente (en cuanto a la tolerabilidad) puede aparecer como demasiado favorable.
Con frecuencia, se producen más retiradas por efectos adversos entre los pacientes que reciben el
medicamento experimental que entre los que son tratados con placebo. El análisis de la eficacia sin tener en
cuenta estas pérdidas puede resultar seriamente sesgado. Supongamos que en un ensayo de un fármaco
antihipertensivo frente a placebo en pacientes de edad avanzada, una parte importante de los participantes
padece insuficiencia cardíaca además de la hipertensión. Si entre los que reciben el medicamento activo, varios
de los más afectados se retiran por sufrir episodios de lipotimia, los pacientes pertenecientes a este grupo y
que permanecen en el ensayo tendrán un mejor pronóstico que los del grupo placebo, en el que dicho
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76
acontecimiento adverso no se presenta. En este caso, el análisis de la mortalidad de los “casos válidos”
(considerando sólo a los que continúan en el ensayo, sin tener en cuenta los que se retiraron) estaría sesgado,
en el sentido de que el grupo del fármaco activo partiría con “ventaja”, debido al mayor número de pacientes
2
con insuficiencia cardíaca que permanecen en el grupo placebo .
En cuanto a las pérdidas de seguimiento (aquellos pacientes de los que no se tienen datos), mientras
mayor sea su número, mayor es la probabilidad de que se introduzca un sesgo. Se podría, en estos casos,
decidir cuándo la pérdida de pacientes en su seguimiento es excesiva, en los estudios positivos, asumiendo que
a todos los pacientes perdidos del grupo experimental les fue mal, y que a todos los del grupo control les fue
bien, y bajo estos supuestos recalcular los resultados. Si las conclusiones de la investigación no cambian,
entonces las pérdidas de seguimiento no fueron excesivas. Si las conclusiones se llegaran a modificar bajo estos
7
supuestos, la fuerza de la inferencia se debilitaría. Esto se denomina análisis de sensibilidad .
 El entrecruzamiento: En un ensayo clínico se produce un entrecruzado no intencionado de los
tratamientos cuando un paciente que había sido asignado a un grupo recibe el tratamiento que corresponde a
otro grupo. Así, por ejemplo, en un ensayo sobre bypass aortocoronario, un paciente asignado a recibir
tratamiento médico podría decidir someterse al tratamiento quirúrgico durante el período de seguimiento
porque sus síntomas empeoran; asimismo, un paciente asignado al tratamiento quirúrgico podría rechazar el
procedimiento y optar por el tratamiento médico. Por ejemplo, en el Coronary Artery Surgery Study (CASS), el
24% de los pacientes asignados a tratamiento médico se sometió finalmente a tratamiento quirúrgico,
mientras que el 8% de los asignados a tratamiento quirúrgico optó por el tratamiento médico. Tasas de
entrecruzado de estas magnitudes plantean dudas sobre posibles sesgos. En el estudio CASS, los pacientes que
pasaron del tratamiento médico originalmente asignado al tratamiento quirúrgico presentaban más síntomas y
mayor grado de afectación anatómica que los que se mantuvieron en el tratamiento originalmente asignado.
Las tasas anuales de entrecruzado para los pacientes con afectación de uno, dos o tres vasos fueron,
respectivamente, de 2, 4 y 8% (p<0,001). Por el contrario, los pacientes que pasaron del tratamiento quirúrgico
al médico presentaban menos síntomas y menor afectación anatómica: un 15 % de los que tenían enfermedad
de un solo vaso rechazaron el tratamiento quirúrgico y pasaron al médico, mientras que eso sólo lo hizo un 3%
de los que presentaban afectación vascular triple (p<0,02). Por lo tanto, en este ensayo, la tasa de
entrecruzado guardaba relación con la magnitud de la isquemia miocárdica y en consecuencia con el riesgo de
ulteriores acontecimientos coronarios. Este sesgo tiende a favorecer al tratamiento médico, porque los
pacientes más graves de entre los originalmente asignados al tratamiento médico tendían a adoptar el
tratamiento quirúrgico, con lo que se determinaba una disminución de la proporción de acontecimientos entre
4
los receptores de tratamiento médico .
Hay varias posibles soluciones a estos problemas, todas ellas imperfectas. El manejo de este tipo de
desequilibrios se realiza en la fase de análisis de los datos. La decisión sobre qué pacientes incluir en el análisis
de resultados es controversial. La única opción válida, si se quiere mantener intacta la premisa de la
aleatoriedad, es evaluar todos los pacientes incluidos según el principio conocido como “análisis por intención
de tratar” (o según la asignación aleatoria). En él, los pacientes se analizan según el tratamiento asignado
inicialmente por la aleatorización, independientemente de si el paciente finalmente cumplió o no con ese
tratamiento. En el esquema de la figura 7, el análisis por intención de tratar compararía los grupos 1+2 frente a
los grupos 3+4.
MUESTRA
FARMACO A
FARMACO A
1
FARMACO B
NINGUNO,
INCOMPLETO U
OTRO
2
FARMACO B
3
NINGUNO,
INCOMPLETO U
OTRO
Figura 7. Análisis de los datos.
Tomado de Ensayos clínicos con
medicamentos:
Fundamentos
básicos, metodología y práctica.
Ediciones Doyma 1994. Barcelona.
4
Un sistema alternativo al análisis por intención de tratar, y que a primera vista, parece más correcto,
sería comparar los pacientes que han sido asignados y verdaderamente tratados con los fármacos en estudio, y
además, seguidos hasta el final del ensayo. En el esquema anterior equivaldría a analizar sólo los pacientes de
AÑO 2014
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los grupos 1 y 3, descartando del análisis los de los grupos 2 y 4. Este principio se denomina análisis por
protocolo o análisis de “casos válidos”, términos que reflejan que en la comparación sólo se incluyen aquellos
pacientes que han recibido el tratamiento asignado según lo especificado en el protocolo y para los cuales se
dispone de todos los datos.
Sin embargo, debido al hecho ya comentado de que las pérdidas y los entrecruzamientos en los ensayos
clínicos no suelen producirse al azar, y que su exclusión del análisis puede generar sesgos y conclusiones
erróneas, el análisis por intención de tratar se adecúa más al criterio de medición de la efectividad, y es más
2
propio de los ensayos clínicos pragmáticos, por contraposición a los ensayos clínicos explicativos .
 Ensayo clínico explicativo: Es aquél cuyo objetivo es fundamentalmente adquirir
conocimientos científicos y explicaciones biológicas sobre eficacia. Suele realizarse en las fases más
tempranas del desarrollo de un medicamento, con criterios de inclusión restrictivos, con el fin de
obtener una muestra de participantes homogénea, representativa sólo de determinados subgrupos de
población, y de tamaño limitado. Los principales parámetros medidos como variables de resultado son
de carácter más bien biológico (por ejemplo, desobstrucción de las arterias coronarias en pacientes
que han padecido un infarto de miocardio). Se suele realizar en condiciones distintas de las de la
práctica habitual y en ellos tiene sentido el análisis por protocolo. Suele ser más fácil evitar los sesgos y
los errores aleatorios, pero su poder de inferencia es menor que en los ensayos pragmáticos (tienen
gran validez interna, pero menos validez externa).
 Ensayos clínicos pragmáticos: Son aquellos ensayos cuyo objetivo es fundamentalmente
conocer el lugar en la terapéutica de un fármaco o estrategia en las condiciones de su aplicación
clínica habitual (se aproxima más al concepto de “efectividad” que de eficacia, y es más útil en cuanto
a la ayuda que brinda a la hora de tomar decisiones). Suele realizarse en las fases más avanzadas del
desarrollo de un fármaco, con criterios de inclusión laxos, lo que origina una muestra de participantes
amplia y heterogénea, más representativa de la población potencialmente receptora del tratamiento
que la participante en fases más precoces del desarrollo. Los parámetros principales medidos como
variables de resultado son de carácter eminentemente clínico (por ejemplo, mortalidad tras un infarto
de miocardio). Se suele realizar en condiciones más parecidas a las de la práctica habitual, y en ellos
4
tiene pleno sentido el análisis por intención de tratar .
6.- El análisis de los datos
Una vez concluido el seguimiento de los participantes en el ensayo, corresponde finalmente llevar a
cabo el análisis de los datos generados. Cabe la aclaración: a pesar de que el análisis definitivo de los datos se
realiza al finalizar el seguimiento, durante el mismo se realizan análisis intermedios. El objetivo de los mismos
es detectar situaciones que obligarían a detener el ensayo clínico precozmente, fundamentalmente por
reacciones adversas o porque una de las alternativas de tratamiento se muestra claramente superior a la otra
antes de la culminación del estudio.
En el diseño del ensayo debemos tener en cuenta no sólo lo que vamos a medir, sino también el por qué
y cómo queremos hacerlo. De esta manera estaremos en las mejores condiciones posibles para escoger los
métodos de medición más adecuados y, así, obtener unos datos consistentes y acordes con los objetivos del
estudio.
Las variables de resultado, outcomes o end points
Acción farmacológica versus efecto terapéutico: Habitualmente, el objetivo último de un tratamiento no
es la modificación de una determinada variable fisiológica o bioquímica, ni siquiera su normalización. La única
razón por la que intentamos reducir el tamaño tumoral en un paciente con una neoplasia sin posibilidades de
resección completa es porque pensamos que, de esa manera, aumentamos la sobrevida de los pacientes, o
mejoramos su calidad de vida. ¿Tendría sentido un medicamento antineoplásico que reduzca el tamaño
tumoral maravillosamente pero que no se asocie por ello a una mayor sobrevida, a una reducción de la
sintomatología o a una mejora en la calidad de vida de los pacientes con una neoplasia? Por otro lado, ¿sería
inútil un quimioterápico antineoplásico que, a pesar de no reducir en absoluto el tamaño tumoral, se asociara a
una sobrevida libre de síntomas de más de 5 años? Son ejemplos extremos y quizás absurdos, pero permiten
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ejemplificar lo siguiente: el conocimiento de la acción farmacológica de un medicamento (por ejemplo, que un
cierto antineoplásico logre reducciones importantes del tamaño tumoral en el cáncer de mama avanzado) es
importante, porque demuestra que el medicamento “hace algo” y tiene mucha relevancia en las fases
tempranas del desarrollo de un medicamento. Sin embargo, las variables de respuesta de verdadero interés
durante las fases avanzadas del desarrollo de un fármaco deben referirse, en último término, a alguno de estos
aspectos: a) mejorar los síntomas del paciente, b) curar o prevenir una determinada enfermedad, si ello es
posible, c) retrasar al máximo un suceso perjudicial o inevitable (como la muerte). En definitiva, nuestro interés
2
reside en estudiar el efecto terapéutico de un fármaco en estudio, más que su mera acción farmacológica .
Para ello podemos recabar información acerca de unas variables que nos reflejen directamente el
aspecto clínico de interés, como por ejemplo, el tiempo de supervivencia. En otras ocasiones esto no es posible
y deberemos contentarnos con recoger información que sólo aporta indirectamente datos sobre la verdadera
variable de interés, como puede ser, en el ejemplo anterior, la medición del tamaño del tumor. En este caso,
hablamos de variables intermedias de respuesta, sustitutas o subrogadas.
Este tipo de variables se utilizan con frecuencia porque muchas veces su medición es más fácil que la
medición de las variables clínicamente relevantes. No obstante, sólo tiene sentido utilizarlas si demostraron en
estudios previos una buena relación con la variable de interés. Por ejemplo, la velocidad de
eritrosedimentación ha demostrado una relación muy débil con el curso clínico de la artritis reumatoidea, por
2
lo tanto no es un buen parámetro para valorar la eficacia de los antiinflamatorios no esteroideos .
El tomar decisiones en la práctica médica sólo sobre resultados de eficacia medida a través de variables
subrogadas puede tener graves consecuencias. De hecho, ya ha ocurrido más de una vez en el pasado: durante
mucho tiempo se utilizaron antiarrítmicos de la clase I (ecainida, flecainida) para la profilaxis de arritmias
ventriculares post infarto agudo de miocardio, sobre la base de estudios que demostraron que estos
medicamentos reducían la frecuencia de aparición de ciertas arritmias en el ECG que se consideraban
“precursoras” de arritmias más graves (como la fibrilación o la taquicardia ventricular), con la creencia de que
si se “borraban” del ECG estas arritmias “premonitorias” (la variable subrogada) se reduciría la mortalidad de
los pacientes en el período post infarto inmediato (la variable clínicamente relevante). Sin embargo, un ensayo
realizado posteriormente midiendo como variable de resultado la mortalidad de causa cardiovascular concluyó
que los pacientes asignados a ecainida o flecainida tuvieron una tasa de mortalidad por causas cardiovasculares
dos veces mayor que los asignados a placebo. En efecto, los antiarrítmicos de clase I “mejoraban la apariencia”
8
del ECG, pero duplicaban la mortalidad de los pacientes . Ejemplos como éste abundan, y ponen de relieve el
hecho de que basar la toma de decisiones médicas sobre variables subrogadas solamente, sin tener en cuenta
la relación que éstas establecen con la variable clínicamente relevante puede ser un grave error.
Variables duras versus variables blandas: Desde lo metodológico se entiende por variable “dura” aquella
que es sensible, o sea que permite detectar pequeños cambios en la condición patológica estudiada, y que es a
la vez consistente o estable, es decir que permite que diferentes mediciones hechas por el mismo observador
en circunstancias iguales proporcionen resultados parecidos, y/o que exista concordancia entre diferentes
mediciones realizadas por distintos observadores. Las variables que no presentan dichas características se
conocen como “blandas”. La sensación dolorosa, el estado de ánimo o la disnea son variables blandas por
naturaleza. En cambio, la tensión arterial, la diuresis o el nivel plasmático de creatinina son variables más
duras. La muerte es, sin duda, una variable muy dura. Sin embargo, si le añadimos adjetivos deja de serlo tanto.
En este caso puede haber diferencias de criterio al concluir que la muerte de una persona ha sido súbita, o
debido a una arritmia, o de causa cardiovascular. Por ello, la variable más dura en el contexto de un ensayo
clínico es la de “muerte por cualquier causa”. Muchos criterios que parecen objetivos, porque, por ejemplo, sus
resultados son proporcionados por una máquina (un aparato de rayos X, un ECG), requieren siempre una
interpretación que es ineludiblemente de carácter subjetivo. Ello se hace patente cuando observadores
2
diferentes evalúan dichos resultados y discrepan sustancialmente en su interpretación .
Métodos para la valoración de variables subjetivas: El carácter sintomático o subjetivo de muchos de los
efectos terapéuticos que se estudian en los ensayos clínicos nos obliga a mencionar los métodos que
habitualmente se emplean para medir este tipo de respuestas. Conceptos como los de fatiga, cansancio, tos,
disnea, dolor o confusión justifican con frecuencia una intervención terapéutica.
- Cuestionarios y escalas categóricas: Se pueden utilizar cuestionarios de preguntas con diferentes
respuestas opcionales, un método idóneo para la información de tipo nominal. La escala de valoración
ordinal es otro método frecuentemente utilizado en medicina para cuantificar fenómenos sin una
dimensionalidad clara, pero que se pueden clasificar de menor a mayor en una escala ordinal. Las
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79
opciones suelen ser adverbios que definen la frecuencia o la intensidad del síntoma (a menudo, rara vez
o mucho, poco, nada, etc.). Entre ellas el paciente debe elegir la que mejor exprese su situación.
- Escalas visuales analógicas (EVA): La valoración del fenómeno doloroso es un buen ejemplo que puede
ilustrar la utilización de este tipo de escalas. Se trata de una experiencia compleja, muy personal y
difícilmente transferible a otras personas. Con el fin de ayudar al paciente con dolor a expresar mejor su
experiencia y así obtener respuestas más validas y fiables, se han utilizado diferentes escalas. La escala
visual analógica es una de ellas. Típicamente consiste en una representación grafica en forma de línea
recta, los límites de la cual se definen como los límites extremos de la sensación o de la respuesta que se
quiere medir. El paciente marca en la escala el punto que, a su juicio, representa la intensidad de su
síntoma. Las EVA se utilizan a menudo no sólo en la valoración del dolor, sino también de otros síntomas
percibidos por el paciente más o menos subjetivamente.
- Escalas combinadas: A menudo, en clínica no existe una variable única que, por sí sola, nos exprese
toda la complejidad del fenómeno que se intenta medir. En estos casos se pueden utilizar diferentes
criterios, cada uno de los cuales representa un aspecto diferente de la acción del fármaco y de la
respuesta del paciente. Para ello se pueden utilizar escalas combinadas en las que pueden agruparse
incluso variables de naturaleza diferente. Un ejemplo de este tipo de escalas es el cuestionario WOMAC
para la artrosis, que, a través de preguntas estructuradas intenta medir tres dimensiones diferentes del
9
complejo fenómeno mórbido que es la artrosis: el dolor, la rigidez y la capacidad funcional .
Jerarquía de las variables: En la valoración de los efectos clínicos de los tratamientos, siempre
disponemos de más de una alternativa entre las que escoger. Por ejemplo, si queremos evaluar el efecto
antiinflamatorio de un AINE tenemos varias opciones. Por un lado podemos medir la circunferencia de las
articulaciones afectadas, o su capacidad funcional, o alternativamente aplicar diferentes escalas de puntuación
referidas a distintos signos flogóticos. O también el paciente puede referir el grado de rigidez matutina o
describir el dolor que experimenta a lo largo del día. La elección de una u otra opción depende del proceso en
estudio y del punto de vista desde el que se esté planteando el ensayo.
En la fase de diseño de un ensayo clínico se puede estar tentado de incluir muchas variables diferentes,
con el objeto de medir el efecto terapéutico del fármaco con mayor detalle, o simplemente porque ignoramos
cuál de ellas es la medida más sensible del efecto estudiado. Dicha práctica suele ser causa de numerosos
problemas y debe ser evitada. En primer lugar, cuanto mayor sea el número de variables estudiadas y de
ocasiones en que éstas se miden, mayor será la probabilidad de hallar diferencias falsas, atribuibles
simplemente al azar. En segundo lugar, el cálculo del tamaño muestral se realiza a partir de unas
especificaciones determinadas sobre la diferencia mínima a detectar y la varianza, que son propias de cada una
de las variables estudiadas. Por todo ello y porque el estudio con una gran cantidad de variables complica el
ensayo, es conveniente reducir el número de variables en estudio, y a la vez, distinguir entre las que
consideramos principal y secundarias. La variable principal (o end point primario) es aquella variable clínica que
se considera, por lo que se conoce de la enfermedad en estudio, que mejor refleja el fenómeno de interés. Es la
variable a partir de la cual se ha hecho el cálculo del tamaño muestral.
Otro sistema que se ha propuesto para solventar el problema de la multiplicidad de variables consiste
en utilizar los índices combinados de respuesta. Se trata de crear índices, a partir de la suma de diferentes
variables de distinto tipo. Sin embargo, son sistemas de una notable complejidad y que muchas veces informan
2
poco sobre el verdadero efecto terapéutico del medicamento .
La comparación de los resultados
El análisis de los resultados en un ensayo clínico se basa en la comparación de las observaciones
realizadas sobre los grupos de tratamiento. El tipo de análisis estadístico de los datos depende
fundamentalmente de las variables de resultado que se hayan medido, de la distribución de estas variables en
la población y de la manera en cómo se han medido. Las situaciones más comunes son la comparación de
proporciones y la comparación de diferencias de medias, como hemos visto con un ejemplo más arriba.
Las variables dicotómicas, aquellas que sólo pueden adoptar una de dos categorías en cada unidad de
observación (muerto/vivo, infarto/no infarto, mejoría/no mejoría, etc.), se miden a través de la comparación
de proporciones. Las variables continuas suelen compararse mediante la diferencia de medias.
AÑO 2014
80
Análisis de subgrupos
Algunos protocolos prevén el análisis de determinados subgrupos de pacientes, además de la evaluación
de todos ellos en conjunto. El análisis de determinados subgrupos de acuerdo con unos criterios concretos
expuestos de antemano es siempre lícito. Por ejemplo, en un ensayo de un nuevo antihipertensivo puede ser
de interés el estudiar, por separado, los pacientes de raza negra de los de otras razas, o los que son además
diabéticos, etc. La controversia se centra en la práctica, no poco frecuente, de “buscar diferencias” a través de
comparaciones múltiples una vez finalizado el ensayo. El principal problema reside en la falta de distinción
entre los objetivos establecidos a priori y los que surgen a posteriori, o sea, a partir de la información obtenida
en el ensayo. Los análisis de subgrupos no preespecificados plantean dos problemas. Uno es el aumento de la
probabilidad de encontrar algún efecto terapéutico en un subgrupo de pacientes, cuando éste en realidad no
existe sino que se da por azar. Mientras más comparaciones entre subgrupos se realicen, mayor es esta
probabilidad. La otra duda surge en los casos de una conclusión falsamente negativa. La evaluación de
subgrupos en los ensayos clínicos se relaciona con una gran disminución de los datos disponibles, de modo que
la potencia estadística del estudio para encontrar una diferencia se reduce también. Esto significa que, aún si
esa diferencia existe, no seremos capaces de detectarla por falta de potencia estadística.
Naturalmente, no es aceptable, desde un punto de vista metodológico, limitar la publicación de los
resultados de un ensayo clínico sólo a los pacientes incluidos que presentan una característica determinada, así
como tampoco sería aceptable sacar conclusiones de superioridad o equivalencia terapéutica de los
tratamientos comparados a partir de un análisis de subgrupos que no se acompañe de los ajustes estadísticos
necesarios y de una extremada prudencia. Debe quedar claro que cualquier análisis o comparación adicional es
siempre de carácter exploratorio, es decir, sirve para generar nuevas hipótesis, pero no para establecerlas o
2
confirmarlas .
Clasificación de los ensayos clínicos controlados. Tipos de diseño.
1.
Según el grado de desarrollo del medicamento se clasifican en: Ensayos de fase I, II, III y IV.
2.
Según el grado de enmascaramiento pueden ser: Abiertos, simple, doble o triple ciego.
3.
Según que se realicen en uno o muchos centros pueden ser multicéntricos o no.
4.
Según el tipo de diseño pueden ser:
 Ensayos de brazos paralelos: Es el diseño clásico (el que describimos a lo largo del texto) y
sigue siendo el más utilizado para la mayoría de las situaciones. La denominación de “brazos
paralelos” indica la coincidencia en el tiempo de las intervenciones mediante la utilización de
controles concurrentes. El caso más corriente corresponde al ensayo con dos grupos de n 1 y n2
pacientes, uno de los cuales recibe el fármaco en estudio y el otro un preparado de control. Pero
en muchas ocasiones interesa averiguar no sólo si el producto en estudio es mejor que el
placebo, sino también cuál es su eficacia en comparación con otro/s medicamento/s. También
puede pretenderse conocer qué dosis de las varias ensayadas es la óptima. Para responder a
estas preguntas se puede optar por realizar ensayos clínicos con tres o cuatro brazos paralelos.
Conceptualmente, la metodología es la misma con 2, 3 o 4 brazos. El ensayo de brazos paralelos
tiene la ventaja de ser uno de los diseños más “robustos” frente a posibles errores de
interpretación.
 Ensayos cruzados: En la mayoría de los casos, la variación de una determinada variable en un
sujeto (intraindividual) es menor que la que existe entre sujetos diferentes (interindividual); y
mientras menor variación muestre la variable, más fácil es detectar la influencia de una
intervención terapéutica. Los ensayos clínicos son más eficientes y su poder estadístico es mayor
si la variación es mínima. Esta es la supuesta ventaja de utilizar a los pacientes como sus propios
controles. En este tipo de ensayos los pacientes reciben de forma secuencial los dos
tratamientos. La secuencia es asignada a los pacientes de forma aleatoria, de tal manera que
aproximadamente la mitad de ellos reciben los fármacos en un orden (por ejemplo AB) y la
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otra mitad los reciben en el orden inverso (BA). Entre los dos tratamientos de estudio se suele
incluir un período de “lavado” con placebo, que intenta suprimir los efectos del primer fármaco.
Los datos luego se comparan mediante tests estadísticos para datos apareados. Este tipo de
ensayos sólo se pueden considerar en enfermedades y trastornos estables que varían poco en el
tiempo. No es un método útil para estudiar el efecto de intervenciones terapéuticas en
condiciones agudas, ni tampoco si se trata de intervenciones curativas en las que un eventual
éxito del primer fármaco dejaría pocas posibilidades de éxito para los siguientes tratamientos.
Tampoco tiene sentido para estudiar intervenciones profilácticas, o cuando la variable principal
de evaluación es la mortalidad, las complicaciones orgánicas u otros acontecimientos
irreversibles.
 Ensayos factoriales: Su característica fundamental es la inclusión de combinaciones de
factores o intervenciones con la finalidad de poder analizar las interacciones entre ellos. El caso
más interesante es el estudio de la eficacia de dos fármacos por separado y en combinación. Esta
situación ocurre con frecuencia en la terapia oncológica, en la que es habitual administrar pautas
combinadas de dos o más fármacos, conjuntamente o en secuencia. Para el registro de
asociaciones a dosis fijas se requiere, en algunos países, la demostración de que cada
componente contribuye a la eficacia, en el sentido de que ésta debe ser mayor para la asociación
que para cada uno de los componentes por separado. El caso más sencillo de un diseño factorial
es el 2x2 para el estudio de la eficacia de dos fármacos por separado y en combinación. La
asignación aleatoria se realiza de manera tal que los pacientes tienen una probabilidad, fijada en
0,25, de recibir cada uno de los tratamientos: placebo, fármaco A, fármaco B o bien la
combinación de A y B.
 Ensayos secuenciales: Un ensayo secuencial es aquél en el que el número de participantes no
está predeterminado y el análisis de las observaciones se realiza a medida que se dispone de
ellas, de tal forma que se siguen incluyendo pacientes en función de los resultados hasta obtener
unos determinados, según los criterios clínicos y estadísticos establecidos. La principal ventaja de
este diseño es una consideración ética. La asignación aleatoria de una muestra de pacientes a
diferentes tratamientos se justifica solo a partir de la ignorancia que tiene el investigador, al
inicio, acerca de las potenciales ventajas e inconvenientes de los tratamientos a comparar, ya que
se supone la existencia de una condición de no superioridad de una sobre la otra. El problema
surge cuando el estado de ignorancia va desapareciendo conforme se va obteniendo, a lo largo
del ensayo, más información. Si un fármaco es extraordinariamente eficaz, interesa terminar el
ensayo lo antes posible, para no privar al grupo de control de un importante avance médico.
2
Asimismo, si es tóxico, conviene llegar a una conclusión definitiva al respecto cuanto antes .
Figura 8. Valoración secuencial de los resultados de un
ensayo clínico sobre la prevención del infarto agudo de
miocardio y la mortalidad con AAS en pacientes con
angina de pecho inestable. En un diseño secuencial
como éste, se comparan pares de pacientes (en este
caso, uno tratado con AAS y otro con placebo, cuyos
tratamientos han sido decididos por aleatorización). La
línea quebrada representa los resultados que se fueron
obteniendo con cada par de pacientes: la línea se traza
hacia arriba si el acontecimiento estudiado (en este
caso la muerte o infarto de miocardio no mortal) se
produce en el paciente tratado con placebo (“AAS
mejor”) y hacia abajo si el acontecimiento se observa en
el paciente tratado con AAS (“placebo mejor”). El
ensayo se interrumpe cuando la línea quebrada
sobrepasa el límite de significación para alguno de los
dos tratamientos. Tomado de Principios Básicos de
Investigación Clínica. 2° edición. Editorial Astra-Zeneca.
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82
Las limitaciones de los ensayos clínicos
A pesar de la complejidad de los estudios necesarios para desarrollar un nuevo fármaco, cuando han
finalizado se conoce poco sobre la futura efectividad terapéutica de éste. Las limitaciones del ensayo clínico
para predecir la futura efectividad en la práctica habitual pueden resumirse los siguientes apartados:
Los objetivos de los ensayos clínicos difieren de los de la práctica habitual: Los ensayos clínicos son
promovidos principalmente por laboratorios fabricantes de medicamentos, y en la mayoría de los casos su
objetivo es reunir pruebas de eficacia en una determinada indicación para presentar a las autoridades
reguladoras. Fabricantes y reguladores desean saber si un determinado medicamento es “eficaz”. En este
contexto un fármaco es eficaz si da lugar a mejores resultados que un placebo; así pues, el término eficacia no
es más que una probabilidad de mejorar superior a la proporcionada por un placebo, pero no puede
interpretarse como garantía de respuesta favorable en todos los pacientes tratados. Por otro lado se
encuentran los pacientes y los médicos prescriptores. Éstos no se preguntan si el efecto “promedio” del
fármaco es superior al del placebo, sino si el fármaco será efectivo en aquel paciente concreto. Aunque parezca
paradójico, a pesar de que el ensayo clínico es el método epidemiológico más fiable para el estudio de
relaciones de causalidad, su misma naturaleza determina que no esté intrínsecamente diseñado para
identificar a los pacientes que responderán favorable o desfavorablemente al tratamiento. Esto limita su valor
para la toma de decisiones relativas a la prescripción para pacientes determinados.
La brecha entre eficacia y efectividad: Las condiciones en que se realizan los ensayos clínicos (donde se
mide la eficacia) se parecen poco a las que se dan en la práctica clínica habitual (donde se mide la efectividad).
En la siguiente tabla se resumen las principales razones de esta diferencia.
ENSAYO CLINICO CONTROLADO
(eficacia)
PRACTICA CLINICA HABITUAL
(efectividad)
Limitado (10 - 10 )
Potencialmente toda la población
4
7
(10 - 10 )
Bien definido
Mal definido, a menudo con
enfermedades asociadas
Duración
Días a semanas
Días a años
Población
Se excluye a los pacientes con
contraindicaciones potenciales,
mujeres gestantes, niños, personas de
edad avanzada, etc.
Potencialmente toda la población,
mayor heterogeneidad
Patologías
Más evolucionadas, más definidas
Menos evolucionadas,
más prodrómicas o iniciales
Tratamientos
concomitantes
A menudo se evitan
Es probable que se tome
más de un fármaco a la vez
Dosis
Generalmente fijas
Más variables
Forma de uso
Generalmente continua
A menudo intermitente
Seguimiento
Riguroso, mayor información
Menos riguroso, paciente
generalmente menos informado
N° de pacientes
Problema estudiado
2
3
Tabla 3. Limitaciones de los ensayos clínicos para predecir la utilidad de un medicamento en la práctica habitual. Tomado
de Principios Básicos de Investigación Clínica. 2° edición. Editorial Astra-Zeneca.
El contexto de uso del medicamento: El contexto social es el conjunto de factores que difieren entre los
pacientes que participan en ensayos clínicos y los que no (por ejemplo, distancia entre el domicilio del paciente
y el centro donde se realiza el ensayo, limitaciones presupuestarias de los centros o sistemas de atención a la
salud, capacidad adquisitiva y disposición a pagar de cada paciente, sus hábitos de vida, percepciones e
intereses). Estas variables determinan el pronóstico de las enfermedades crónicas y su diferente distribución
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83
entre los sujetos de investigación y los pacientes de la práctica habitual puede determinar diferencias entre la
eficacia y la efectividad. Asimismo, las diferencias culturales, por ejemplo la dieta, o factores climáticos y
genéticos también determinan que la historia natural y la epidemiología de las enfermedades no sean las
mismas en todos los países. Los resultados del estudio Seven Countries Study sobre la epidemiología de la
cardiopatía isquémica en siete regiones del mundo indican que en hombres de 40 a 59 años con una
distribución poblacional de los valores de presión arterial similar en las siete poblaciones, la mortalidad anual
por cardiopatía isquémica fue de 70/10.000 en Estados Unidos y norte de Europa y 3,5 veces menor
(20/10.000) en Japón y sur de Europa; en cada población la hipertensión se asociaba a una mortalidad por
cardiopatía isquémica del doble. Esto implica que aunque el riesgo relativo asociado a hipertensión sea el
mismo en todas las poblaciones, la traducción de este incremento en cifras de riesgo absoluto varían mucho de
un país a otro, y en consecuencia, la relación beneficio/riesgo de los tratamientos antihipertensivos diferirá
ampliamente de una población a otra. Este ejemplo recuerda que antes de adoptar cualquier tratamiento, e
independientemente de la calidad de las pruebas que apoyan su eficacia, se debe considerar la necesidad de su
aplicación. La evaluación de los métodos, resultados e interpretación de un ensayo clínico no tiene sentido si
no se sitúa en el contexto epidemiológico adecuado. Si no se dispone de datos locales sobre la epidemiología
de las enfermedades, cualquier juicio sobre la posible efectividad de intervenciones que han mostrado eficacia
en ensayos clínicos estará rodeado de incertidumbre.
La traducción clínica de las pruebas: El hecho de que una propuesta esté basada en pruebas no implica
que deba ser aplicada. Imaginemos un ensayo clínico que sugiera la eficacia de un antibiótico nuevo con
mecanismo de acción novedoso para el tratamiento de las infecciones urinarias. Aunque el nuevo antibiótico
presentara una ventaja respecto a los ya disponibles, probablemente lo más prudente seria reservarlo para
4
cuando la aparición de resistencias invalidara los antibióticos anteriormente disponibles .
La ética del ensayo clínico controlado
Una de las consecuencias de lo ocurrido en los campos de concentración nazis fue la creación de los
llamados Códigos Históricos: el Código de Núremberg y la Declaración de Helsinki. El código de Núremberg vio
la luz en 1947, tras el juicio celebrado en esa ciudad alemana al terminar la Segunda Guerra Mundial, en el que
se condenó a los responsables de la realización de macabros experimentos en seres humanos y diversos
crímenes de guerra. Hubo que esperar hasta 1964 en que fue redactada la Declaración de Helsinki por la 18°
Asamblea de la Academia Médica Mundial, que fue revisada en 6 oportunidades desde entonces, la última en
la 59° Asamblea, que se llevó a cabo en Seúl en el año 2008.
Principios básicos de la bioética
El Congreso de los Estados Unidos creó en los años setenta, la Comisión Nacional para la Protección de
las Personas objeto de Experimentación Biomédica y de la Conducta, comisión que en 1978 produjo un
documento titulado Informe Belmont, en el cual se establecieron los principios básicos de la bioética.
El primer principio ético es el llamado principio de autonomía o respeto por las personas. El respeto por
las personas incorpora al menos dos convicciones éticas: la primera, que los individuos deberían ser tratados
como entes autónomos, y la segunda, que las personas cuya autonomía este disminuida deben ser objeto de
protección. La autonomía esta disminuida en casos de ignorancia, inmadurez, o incapacidad psíquica,
cualquiera sea su causa. La proyección práctica de este primer principio es la necesidad de obtener el
consentimiento informado antes de poner en marcha cualquier proyecto de investigación. El gesto de
obtenerlo se considera la piedra angular de la ética en la investigación clínica.
El segundo gran principio es el principio de beneficencia, entendido en su sentido más radical, como una
obligación casi absoluta de hacer el bien, que sólo vendría limitada por la necesidad de respetar
concomitantemente el principio de autonomía. Este principio está profundamente arraigado en la tradición
médica hipocrática, cuyo precepto clásico es “ayudar, o al menos no hacer daño”.
Algunos autores prefieren deslindar el principio de beneficencia del que se ha dado en llamar principio
de no maleficencia, ahora el tercer principio.
El cuarto gran principio es el principio de justicia, entendido en su acepción de “justicia distributiva”. La
proyección práctica del principio de justicia es la respuesta a la pregunta: ¿Quién debe recibir los beneficios de
la investigación y sufrir sus cargas? Debe existir un equilibrio entre los sujetos seleccionados para participar en
un experimento y el colectivo que recibirá los posibles beneficios.
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84
Jerarquía de principios
Una vez definidos los cuatro grandes principios hay que establecer la relación que existe entre ellos.
Parece obvia la imposibilidad de conceder un valor absoluto a cada uno de ellos, por lo cual habrá que buscar,
para cada caso, una situación de equilibrio. Según la metodología propuesta por Diego Gracia, se deben
establecer dos niveles:
En el primer nivel colocaríamos a los principios de justicia y no maleficencia, dándoles en lo posible un
valor absoluto. Todo experimento que quebrante alguno de estos dos principios debe ser prohibido. Por
ejemplo, no deberían permitirse experimentos en los cuales el sujeto vaya a sufrir un daño gratuito, sea
seleccionado para participar en función de su situación de indefensión moral o, lo que quizás constituye el
problema más frecuente, el sujeto vaya a participar en un experimento erróneamente diseñado y del cual, por
lo tanto, la sociedad no podrá obtener beneficios.
En el segundo nivel quedarían los principios de beneficencia y autonomía, a los cuales no puede darse
un valor absoluto, ya que el respeto máximo a cada uno de ellos no es posible sin lesionar el principio
complementario. Por ejemplo, si un investigador está plenamente convencido de que lo mejor para un
determinado paciente es la participación en un experimento concreto, pero el paciente no desea participar en
él, nos encontraríamos en la situación, frecuente por cierto, de que la consideración absoluta del principio de
beneficencia no es posible sin lesionar el principio de autonomía.
El consentimiento informado
El principio número 1 del Código de Nuremberg proporciona una definición del consentimiento
informado de la cual han derivado todos los códigos y regulaciones sobre la materia.
“El consentimiento voluntario del sujeto de la investigación es absolutamente esencial. Esto significa que
la persona involucrada debería tener capacidad legal para dar el consentimiento; debería estar en una situación
que le permitiera obrar con absoluta libertad de elección, sin que intervenga ningún elemento tal como presión,
fraude, engaño, brusquedad, picaresca u otras formas de agobio o coerción; y debería tener suficiente
conocimiento y comprensión de los asuntos en cuestión para permitirle tomar una decisión consciente y lúcida”.
De acuerdo a la definición clásica de Levine, para que un consentimiento informado sea válido, debe
gozar de cuatro características: informado, comprendido, competente (legalmente) y voluntario.
Las dos primeras características van íntimamente unidas: la información debe darse de tal manera que
pueda ser comprendida por el sujeto de la investigación. Para facilitar la comprensión se debe dar la
información al paciente, primero verbalmente y luego por escrito, y después dejar un periodo de reflexión. La
información otorgada debe adaptarse a la capacidad de comprensión del paciente, utilizándose el lenguaje más
coloquial posible. La tercera característica, la de la competencia legal, plantea la necesidad de obtener el
consentimiento a través de un representante legal en los casos de sujetos menores de edad o incapaces. La
cuarta característica, la de la voluntariedad del consentimiento, es quizás la más controvertida, por la dificultad
práctica de obtenerla. Para que un acto pueda ser reputado como voluntario debe cumplir dos condiciones:
ausencia de control externo y autenticidad. Se distinguen tres tipos de control externo: la coerción, la
manipulación y la persuasión. Coerción existe cuando alguien presiona a otro deliberadamente con tales
amenazas que no le permiten resistirse. La manipulación consiste en modificar de forma intencionada la
percepción de las alternativas que tiene la otra persona, recurriendo al engaño, con el objeto de conseguir que
elija obligadamente una determinada alternativa. La persuasión consiste en inducir a una persona, a través de
procedimientos racionales, a compartir las opiniones del que persuade.
Resulta difícil imaginar la obtención de un consentimiento sin ningún tipo de control externo. Es más
realista admitir que la persuasión está casi siempre, y la manipulación, con más frecuencia de lo que sería
deseable. La coerción debe considerarse absolutamente inaceptable.
La autenticidad es considerada por algunos como la condición más importante para definir la
autonomía. Un acto se considera autónomo (auténtico) cuando es coherente con el sistema de valores y
actitudes generales que una persona ha asumido a lo largo de la vida.
En conjunto, pues, es difícil aceptar que el consentimiento que se otorga habitualmente en la
investigación médica cumple con todos los preceptos teóricos que serian deseables. Para ello, todos los
ciudadanos deberían ser conscientes de que la incertidumbre es el estado normal de la ciencia y que las
decisiones han de basarse en probabilidades. Así, la situación experimental perdería la característica de
excepcionalidad que la acompaña, y se imbricaría definitivamente en el contexto asistencial.
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El bien común frente a los derechos de los individuos
Cuando un médico participa como investigador en un ensayo clínico, debe actuar simultáneamente
como médico y como científico, situación que produce un ineludible conflicto ético. Como médico debería velar
fundamentalmente por los derechos de sus pacientes, como científico, debería buscar la verdad de los hechos
pensando en el bien común. Este conflicto reproduce las tensiones que existen entre las teorías morales
basadas en los derechos y las utilitaristas.
Las teorías morales establecen que los seres humanos no deben ser tratados como medios para
conseguir un fin, sino como un fin en sí mismos. El utilitarismo, por contraste, define lo que es correcto como lo
que produce el mayor bien para el mayor número, esto es, como utilidad social. Consideran que la distribución
de placeres (entendidos en sentido amplio para incluir placeres como la salud y el bienestar) y sufrimientos no
tienen consecuencias morales.
Esta última circunstancia hace que los médicos tengan dificultades para comportarse como utilitaristas,
pues deben tener en cuenta escrupulosamente la distribución de dolor y placer cuando entran en contacto con
un paciente individual. Aunque la sociedad pueda ganar con el sufrimiento de unos pocos y aunque el médico
pueda creer que merece la pena, la obligación ética requiere que aquél vele por los intereses de ese paciente
individual de forma obligada.
Sin embargo, el ensayo clínico exige rutinariamente a los médicos que sacrifiquen los intereses de sus
pacientes por el éxito del estudio y para que la información esté disponible en beneficio de toda la sociedad. La
tensión producida puede paliarse, en parte, si damos un valor relativo, tanto a los derechos del paciente como
a la utilidad social. Si el derecho del paciente que está siendo comprometido no es un derecho fundamental y
el avance social es muy grande, el estudio puede justificarse.
Admitiendo que es éticamente reprobable que un médico proponga participar a un paciente en un
ensayo clínico, en el cual pueda recibir una terapia inferior a las previamente establecidas, la discusión se
centra en distinguir con claridad entre terapias establecidas y aquellas que son prometedoras pero no
probadas. Es este matiz entre terapias probadas y terapias posiblemente efectivas lo que define con mayor
certeza el rigor ético de un ensayo clínico. El médico-investigador que solicita a su paciente que participe en un
ensayo clínico lo debe hacer explicándole que la comunidad científica no está persuadida de que los datos
existentes muestren que la terapia experimental es superior a la estándar o viceversa. Es este estado de
incertidumbre sobre las ventajas relativas entre dos o más intervenciones (que Bradford Hill bautizó como
“clinical equipoise”) el que legitima la realización de los ensayos clínicos.
Por tanto, para que un ensayo clínico sea éticamente aceptable deben exigirse tres premisas:
1. Consentimiento informado.
2. Diseño que permita obtener conclusiones válidas.
3. Clinical equipoise (asunción de no superioridad de una de las alternativas sobre la o las otras).
Ensayos frente a placebo
La utilización de placebo como grupo control sigue siendo objeto de controversia ética. Las críticas más
habituales se centran en que utilizando un placebo se pone en riesgo a un paciente concreto en beneficio de un
grupo de pacientes inespecificado, y que además, hay casi siempre evidencia de que al menos un tratamiento
tiene alguna ventaja. El argumento clásico utilizado a favor del placebo, el de que su empleo disminuye el
número de pacientes necesarios para obtener una determinada significación estadística, carece de interés
practico desde la perspectiva del paciente individual que puede recibir el placebo. Siguiendo el precepto de
“clinical equipoise”, sería aceptable utilizar placebo en aquellos ensayos en que para la enfermedad estudiada
no existiera terapia establecida, o que la que existiera no tuviera eficacia probada o estuviera asociada con una
frecuencia excesiva de efectos adversos. Existe una cierta tendencia a evitar el placebo en caso de duda. Sin
embargo, tal como lo ha expresado Lasagna, no debe olvidarse que “en ocasiones, los que reciben el placebo
2
son los afortunados” .
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CUADERNOS DE ESTADÍSTICA
En la ciencia, no existe la certeza absoluta,
el conocimiento científico es hipotético,
se basa en conjeturas. En consecuencia,
no pueden existir autoridades.
Karl Popper, 1983
Las ciencias biomédicas se basan en la medición de observaciones que como característica fundamental,
varían de un sujeto a otro (variabilidad interindividual), a la vez que varían en un mismo individuo según el
tiempo y las circunstancias (variabilidad intraindividual). La estadística es el instrumento adecuado para
recoger, resumir y analizar datos de los cuales la variabilidad es una de sus características principales.
Clásicamente se distingue entre estadística descriptiva y estadística inferencial. La primera trata de la
organización, presentación y síntesis de la información, mientras que la segunda comprende las bases lógicas
mediante las cuales se establecen conclusiones relacionadas con poblaciones a partir de los resultados
obtenidos en muestras de las mismas. En otras palabras, la estadística inferencial nos permite sacar
conclusiones aplicables a una población más amplia que la muestra estudiada, que es, precisamente la
2
situación en que nos encontramos cuando planteamos un ensayo clínico .
ESTADISTICA DESCRIPTIVA
En epidemiología, la observación implica mediciones o recuentos y producen números o datos. Estos
suelen presentarse como extensas colecciones de números cuyo examen directo suele ser dificultoso, agotador
e improductivo. En tanto, su elaboración mediante los distintos métodos de la estadística descriptiva produce
resultados más fácilmente interpretables. Puede decirse que los grandes conjuntos numéricos son traducidos a
conceptos más comprensibles, intuitivos y concisos. Por ejemplo, un listado con la presión arterial sistólica de
150 pacientes puede resultar muy poco informativo si se limita a la simple lectura de una columna de 150
números. Sin embargo, esa información se podría resumir para hacerla más manejable, y se podría calcular el
promedio de las cifras de tensión arterial y tomar nota del valor más bajo y del más alto del listado. El informe
diría entonces que “la presión arterial sistólica promedio del grupo fue de 121 mmHg, con un rango de 82 a
183”. Esto resume en una frase fácilmente comprensible, lo que ocurre con las cifras tensionales de 150
pacientes. De la comparación estadística entre dos grupos como el mencionado pueden surgir conclusiones
10
como “los individuos del grupo A tienen una presión arterial sistólica promedio mayor que los del grupo B” .
La estadística descriptiva se encarga del resumen, la organización, la presentación y la síntesis de la
información a través de ciertas medidas, tablas y gráficos, lo que permite entonces la comparación de
poblaciones. La manera en que se pueden resumir los datos depende fundamentalmente del tipo de variables
con la que trabajemos. Recordemos lo visto en el capítulo de “Tipos de estudios clínico epidemiológicos” sobre
la clasificación de las variables. Las variables más frecuentemente utilizadas en los ensayos clínicos son de tipo
categóricas dicotómicas (vivo/muerto, infarto/no infarto, hospitalizado/no hospitalizado) y de tipo numéricas
continuas o discretas.
Las variables dicotómicas, aquellas donde las observaciones pueden presentar uno de dos valores
posibles, se resumen mejor a través del uso de proporciones o razones (odds). Las variables de tipo numéricas
pueden resumirse a través de diferentes medidas que veremos a continuación.
Medidas de posición o de tendencia central
Las medidas de posición son la media, la mediana y el modo. Se denominan así porque “posicionan” a
una población determinada en algún punto de la escala de valores posibles de la variable en cuestión. Sigamos
con el ejemplo de la tensión arterial. Ésta es una variable de tipo numérica continua, por tanto, su rango de
valores posible va desde cero hasta, supongamos, 400 mmHg (en realidad, estadísticamente, la escala de
posibles valores va de “menos infinito” a “más infinito” como en toda variable de este tipo, pero eso es más
conceptual que biológicamente posible, por tanto vamos a acotar el rango en pos de la didáctica). De todo ese
rango de posibles valores, la muestra de 150 pacientes del ejemplo “posicionó” su centro en 121 mmHg.
Diferentes muestras de 150 pacientes podrán posicionarse en valores superiores o inferiores a éste.
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¿Por qué su “centro”? Porque las medidas de posición o “tendencia central” indican dónde está el valor
de la variable que con mayor frecuencia se ha presentado en el conjunto de observaciones en cuestión. En una
distribución simétrica (como es la distribución normal, que veremos más adelante) ese valor se encuentra en el
centro de la misma. Siguiendo el ejemplo anterior, debemos interpretar que la mayoría de los 150 pacientes
tuvo cifras de presión arterial sistólica cercanas a 121 mmHg, y que la frecuencia de presentación de diferentes
valores de presión arterial sistólica tiende a disminuir al alejarse del “centro”, a partir del cual se “dispersan”.
La media aritmética: Es la medida de posición más frecuentemente utilizada al describir variables
numéricas y es utilizada en una gran cantidad de tests estadísticos. Este estimador de tendencia central es la
sumatoria de todos los datos individuales dividida por el número total de datos. En distribuciones de frecuencia
simétricas, la media suele ser el mejor estimador del centro.
La mediana o percentil 50: La mediana es el valor que se halla en la mitad de la serie de valores cuando
los datos son ordenados en forma ascendente o descendente. Si el número de datos es impar, la mediana será
el valor que equidiste de los extremos. Si el número de datos es par, habrá dos observaciones centrales, y se
acepta como mediana al promedio de éstas. La mediana es un mejor estimador del centro en distribuciones
asimétricas. Asimismo, una ventaja de la mediana es que no se ve influida por valores extremos como la media.
Supongamos la siguiente serie numérica:
1, 2, 2, 3, 3, 3, 4, 4, 4, 5, 5, 5, 5, 6, 6, 6, 7, 7, 7, 8, 8, 9
La media es igual a 5 (1+2+3+3+3+4+4+……+9/22 = 5) y la mediana es también igual a 5. Esta es una
distribución simétrica, pero ¿qué pasa cuando incluimos un valor extremo?
1, 2, 2, 3, 3, 3, 4, 4, 4, 5, 5, 5, 5, 6, 6, 6, 7, 7, 7, 8, 8, 70
En este caso la media ya no es 5 sino 7,77, mientras que la mediana sigue siendo 5. Esto ocurre porque
la media es un estadístico que se ve influido por el valor extremo 70. No obstante, el papel de la media en la
teoría estadística es mucho más importante que el de la mediana, precisamente por tomar en cuenta las
magnitudes de todos los datos.
Cabe alguna descripción de los percentiles. Dijimos que la mediana es el percentil 50. Esto es porque el
valor de la mediana deja al 50% de la distribución de valores por debajo y al 50% por encima. Un percentil es la
centésima parte de una distribución de valores. Así, el percentilo 1 dejará el 1% de valores por debajo y el 99%
de los valores por encima de él. El percentilo 25 dejará 25 y 75% de los valores por debajo y por encima de él,
respectivamente, y así sucesivamente. Los percentilos 25, 50 y 75 pueden dar cierta idea de la dispersión de
una distribución de frecuencias. Si el percentilo 25 y 75 equidistan del percentilo 50, podemos hablar de una
distribución simétrica, como la normal. Por ejemplo, si en una distribución de tallas de una cierta muestra de
personas la media y los percentiles 25, 50 y 75 arrojan respectivamente los siguientes valores: 177, 174, 176 y
180 cm., podemos afirmar en primer lugar que no es una distribución simétrica ya que la media y la mediana
no coinciden y el percentilo 75 está más alejado de la mediana que el percentilo 25; en segundo lugar que el
50% de las personas de esa muestra miden entre 174 y 180 cm (es el 50% “central” de la distribución, es decir,
todos los datos comprendidos entre los percentilos 25 y 75); y el hecho de que la media tenga un valor superior
a la mediana implica que la distribución se inclina hacia valores más elevados.
El modo: Es el valor del dato que se presenta con mayor frecuencia dentro de un conjunto de
observaciones. Pueden presentarse varios modos en un grupo de datos (distribuciones bi o polimodales). Este
10
estadístico es poco utilizado como medida de posición .
Medidas de dispersión
Las medidas de posición referidas nos dan una idea de en qué lugar de una escala numérica continua se
encuentra una muestra de “datos”. Sin embargo, son poco informativas sobre qué tanto se dispersan los datos
alrededor del centro de la distribución de frecuencias.
Pongamos un ejemplo:
Consideremos dos conjuntos de tres individuos cada uno. Los pesos de los individuos del primer
conjunto son 68, 70 y 72 kilogramos, mientras que los pesos del segundo conjunto son 60, 70 y 80 kilogramos.
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En ambos casos la media y la mediana son 70 kg. (éste es el centro de la distribución), sin embargo, los
individuos del segundo conjunto se “alejan” mucho más del centro que los del primero, es decir se “dispersan”
más.
Las medidas de dispersión informan justamente sobre qué tanto se dispersan los datos a partir del
centro (vamos a considerar como el “centro” de la distribución a la media, porque de hecho, las medidas de
dispersión que vamos a abordar se calculan a partir de ésta). Con el objeto de evaluar la dispersión de los datos
alrededor de la media, se puede restar a ésta el valor de cada dato. Las diferencias así obtenidas tendrán signos
positivos o negativos, según el respectivo dato sea mayor o menor que la media. Si estas diferencias se suman
con el propósito de promediarlas se verá que la suma es siempre igual a cero, con lo cual, el método es
inaplicable. Veamos esto en el ejemplo anterior (recordemos que la media, en ambos casos, era de 70 kg.):
Conjunto 1: (68 – 70) + (70 – 70) + (72 – 70) = -2 + 0 + 2 = 0 kilogramos
Conjunto 2: (60 – 70) + (70 – 70) + (80 – 70) = -10 + 0 + 10 = 0 kilogramos
Los estadísticos han ideado el recurso de elevar al cuadrado cada diferencia entre el dato individual y la
media, con lo que se elimina el problema de los signos, ya que el cuadrado de todo número, negativo o
positivo, es siempre un número positivo. Ahora sí se pueden sumar los cuadrados de las diferencias entre cada
dato y la media y promediar estos resultados. Este estadístico se denomina “varianza”. Por tanto la varianza es
el promedio del cuadrado de las desviaciones de los datos individuales alrededor de la media. Siguiendo el
ejemplo anterior:
2
2
2
2
Conjunto 1: (68 – 70) + (70 – 70) + (72 – 70) = 4 + 0 + 4 = 8 / 3 = 2.66 kilogramos
2
2
2
2
Conjunto 2: (60 – 70) + (70 – 70) + (80 – 70) = 100 + 0 + 100 = 200 / 3 = 66.66 kilogramos
Vemos que en el segundo conjunto, los datos se dispersan más alrededor de la media que en el primero.
Como en el cálculo de la varianza las diferencias entre los datos individuales y la media han sido elevadas al
cuadrado, la unidad de medida también se eleva al cuadrado, lo cual a veces puede resultar difícil de
interpretar. Para volver a las dimensiones originales se deberá aplicar a la varianza la raíz cuadrada, estadístico
de dispersión que se conoce con el nombre de desvío estándar:
Conjunto 1: √2.66 = 1.63 kilogramos
Conjunto 2: √66.66 = 8.16 kilogramos
El resultado es el mismo, los datos del conjunto 2 se dispersan más alrededor de la media que los datos
del conjunto 1, sin embargo, el desvío estándar tiene las mismas dimensiones que los datos originales y es el
que permite obtener una idea más clara e inmediata del grado de dispersión de éstos. De todas maneras es
importante conocer la varianza ya que muchos tests estadísticos utilizados habitualmente se basan en la
10, 11
comparación de varianzas para hacer inferencias (por ejemplo, el “ANOVA” o “análisis de la varianza”)
.
FRECUENCIA Y PROBABILIDAD DE UN SUCESO
En la vida diaria es un hecho habitual el manejar ideas acerca de las probabilidades que tienen de ocurrir
los más variados sucesos, y la manera de estimarlas no está estrictamente definida. En el campo de las ciencias,
el concepto de probabilidad está sujeto a consideraciones más rigurosas, aunque existe un modo de entenderla
que además de ser suficiente para una gran mayoría de aplicaciones, está de acuerdo con el concepto corriente
e intuitivo de la misma: la probabilidad de un suceso está dada por la frecuencia con la que éste ocurre. Cuando
un suceso ocurre a menudo, aceptamos que tiene una probabilidad alta de volver a presentarse. La frecuencia
de ocurrencia del suceso se expresa por el cociente entre el número de veces en que se observa su aparición y
el número total de observaciones realizadas. Por ejemplo, un informe del estudio Framingham señala que
entre 4684 individuos de ambos sexos con estudios ecocardiográficos adecuados, se hallaron 755 con
hipertrofia ventricular izquierda. La proporción entre los 755 casos con hipertrofia ventricular izquierda y el
total de 4684 individuos examinados es igual a 755/4684 = 0,161 (si lo multiplicamos por 100 es igual 16,1%), y
es una estimación de la probabilidad de que un sujeto elegido al azar de la población estudiada presente esta
condición (es lo mismo decir que, si seleccionamos aleatoriamente a 1000 individuos de esa población,
aproximadamente 161 de ellos tendrán hipertrofia ventricular izquierda). Es lógico pensar que los resultados
del experimento de seleccionar individuos aleatoriamente pueden variar en cada repetición, pero el hecho es
AÑO 2014
89
que tenderán a oscilar alrededor de un valor central. Por este motivo se habla de “estimaciones” de la
probabilidad de ocurrencia de un suceso y no de su valor real, que es desconocido en tanto no se tengan los
datos de todos los individuos que forman el universo. Sin embargo, es posible aproximarse cada vez más a ese
valor real, promediando los resultados de varios experimentos repetidos o agrandando la muestra de estudio.
Un elemento esencial del concepto de probabilidad consiste en que, si se agranda indefinidamente la muestra,
la proporción entre sucesos y total de casos observados se estabiliza y tiende a un límite. Este límite es la
probabilidad del suceso en cuestión.
Algo diferente ocurre con los resultados posibles en tiradas de dados. Parece obvio que las
probabilidades de obtener un uno al tirar un dado son de 1/6 = 0,166 (o 16,6%), y que esto mismo ocurrirá para
cualquiera de las otras cinco caras. En este caso no consideraríamos necesario hacer una prueba experimental
para determinar las probabilidades de ocurrencia de cada una de las caras. Sin embargo, en la práctica, para
poder obtener una aproximación a 0,166 lo suficientemente exacta, se debería realizar una gran cantidad de
tiradas, pues de hacerlo unas pocas veces, las desviaciones por azar podrían ser importantes y el resultado
estar muy lejos del deducido en forma teórica. Este hecho exige que los universos donde se estiman
probabilidades permitan muestreos suficientemente grandes. Las probabilidades definidas por modelos como
los de las tiradas de monedas o dados se conocen como clásicas, en contraste con las derivadas de frecuencias,
denominadas frecuenciales, como en el caso del estudio Framingham. El modelo frecuencial de la probabilidad
es el más utilizado y por tanto mencionaremos el enunciado de la teoría frecuencial de la probabilidad, que
dice que “podemos asociar una determinada probabilidad p(A) a un suceso A surgido por medio de la
realización de un experimento aleatorio, de manera tal que la frecuencia relativa del suceso será
aproximadamente igual p(A) si se considera una larga serie de repeticiones del experimento”.
La probabilidad es siempre un número entre 0 y 1. Para cualquier experimento, el número de
ocurrencias o apariciones de un suceso (n) no puede ser mayor que el número total de casos evaluados (N) ni
menor que cero. Como la probabilidad se estima mediante el cociente n/N, cuando n = N, la probabilidad es 1 y
cuando n = 0, la probabilidad es cero. Cuando la probabilidad es 1, el hecho estudiado ocurre en todos los
casos, y se tiene la certeza de que ocurrirá siempre; es la probabilidad del suceso seguro. Cuando la
probabilidad es cero, también se tiene certeza, pero de que no ocurrirá. Un suceso con probabilidad cero es un
suceso imposible (por ejemplo, que una mujer tenga cáncer de próstata es un suceso imposible).
La probabilidad de un suceso A se denota habitualmente como p(A), por lo cual, la probabilidad de
hallar individuos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) al seleccionar sujetos aleatoriamente de la muestra
de pacientes de Framingham se expresará como p(HVI) = 0,161.
Es importante tener en cuenta que la probabilidad de que ocurra un determinado acontecimiento,
sumada a la probabilidad de que no ocurra debe ser igual a 1, ya que no hay otros sucesos que puedan ocurrir.
Si la probabilidad de que ocurra un suceso A es igual a p(A) = 0,3, la probabilidad de que A no ocurra debe ser
igual a 0,7. En símbolos p(A) + p(no A) = 1. Los sucesos (A) y (no A) se denominan sucesos complementarios.
Si se divide a la probabilidad de ocurrencia de un suceso A, por la probabilidad de que el mismo suceso
no ocurra, el resultado del cociente puede entenderse como las “chances” de ocurrencia del suceso A contra el
suceso “no A”. Por ejemplo, una enfermedad que tiene una probabilidad de estar presente de 0,75, tiene por
tanto una probabilidad complementaria de no estarlo de 0,25, y por tanto, sus “chances” son iguales a
0,75/0,25 = 3. Esto se puede entender como “chances de 3 a 1” a favor de la enfermedad presente. Entendido
de otra manera podría decirse que por cada 3 casos de la enfermedad hay 1 caso sin la enfermedad. La
expresión corrientemente utilizada para esta razón de probabilidades es el término odds (sin traducción
aceptada al castellano, el odds se aproxima al concepto de chance). Resumiendo, para un suceso A con
probabilidad p(A) de ocurrir, sus odds están dados por el cociente p(A)/p(no A), genéricamente odds = p / 1 – p.
Sin embargo, si la enfermedad tiene una probabilidad de ocurrencia de 0,25, su odds sería 0,25/0,75 =
0,33. Este resultado ya no es tan intuitivo, ya que hay que imaginar las probabilidades originales para darse
cuenta que la expresión decimal indica una chance de cada tres de estar enfermo (dicho de otra manera, por
cada individuo con la enfermedad en cuestión habrá tres sin la misma). Conociendo los odds de un suceso, la
probabilidad original se obtiene de la expresión p = odds / (odds + 1). En el ejemplo anterior p = 0,33 / 0,33 + 1
= 0,25.
Las odds pueden variar entre cero (que se correspondería con la probabilidad de ocurrencia igual a cero)
hasta infinito. Así, un suceso con una probabilidad de ocurrencia igual a 0,95 tiene una odds igual a 0,95/0,05 =
19. Como se ve, no hay un límite superior para el valor de odds, pero sí hay un límite inferior, ya que al ser un
cociente no puede adoptar valores negativos.
El lenguaje de los odds es mucho menos intuitivo que el de las probabilidades. Su importancia en
estadística deriva del hecho de que se utilizan en varios procedimientos y técnicas estadísticas, como veremos
AÑO 2014
90
más adelante al estudiar los odds ratios. Baste decir ahora que un odds ratio es el cociente entre dos odds (el
odds de un suceso en una población sobre el odds del mismo suceso en una población diferente) y se utilizan
10
como medidas de efecto en los estudios de casos y controles .
DISTRIBUCIONES DE PROBABILIDAD
Muchas veces se necesita conocer las probabilidades de ocurrencia de los diferentes valores que puede
adoptar una variable o suceso en estudio, a fin de poder realizar previsiones respecto de su posible
comportamiento en las poblaciones de las que procede. Las distribuciones y funciones de probabilidad
constituyen modelos teóricos que permiten alcanzar esos objetivos al ajustarse al comportamiento de las
observaciones realizadas en las muestras. En estos casos el concepto de “variable” hace referencia a su
carácter aleatorio, esto es, que no permite predecir con certeza cuál de los posibles valores tomará en una
determinada situación, y se habla entonces de variables aleatorias. De hecho, la gran mayoría de los
fenómenos biológicos son variables aleatorias. Para poner un ejemplo, no se puede conocer la presión arterial
sistólica de una persona cualquiera hasta que no se la mida a través de algún método. Sin embargo, sí se puede
predecir a partir de conocer cómo se distribuye la variable “presión arterial sistólica” en la población, que ésta
rondará los 120 mmHg por término medio (con una dispersión, supongamos, de 100 a 140 mmHg). Incluso
podemos afirmar, que la probabilidad de que la presión arterial sistólica en el paciente sea superior a los 160
mmHg o inferior a los 80 mmHg es muy baja, supongamos, menor a 0,05 (los valores son ficticios y sólo sirven
a modo de ejemplo). De todas maneras este conocimiento no permite predecir la presión arterial de un
individuo hasta no haberla medido. Esto se asemeja al siguiente hecho: sabemos que la probabilidad de sacar
un número determinado al tirar un dado, por ejemplo un 6, es igual a p(6) = 1/6 = 0,166, pero este
conocimiento no permite saber cuál será el resultado de una tirada concreta hasta no haberla realizado.
Entonces, dada una variable aleatoria, las distribuciones de probabilidades proporcionan las
probabilidades asociadas con cada uno de los valores posibles de la variable. Estas distribuciones son teóricas y
describen, con mayor o menor exactitud, el comportamiento de las observaciones realizadas en los distintos
campos de la biología. Con un número finito de posibles valores de la variable tales distribuciones se pueden
tabular y representar en forma de histogramas, mostrando dichos valores en el eje horizontal y sus respectivas
probabilidades en el eje vertical.
Tomemos como ejemplo la variable aleatoria “número de caras
0.50
obtenidas al lanzar al aire dos monedas”. Esta variable así definida es una
variable numérica discreta con sólo tres posibles valores: al lanzar dos
monedas al aire podemos obtener cero, una o dos “caras”. No existen otras
0.25
posibilidades. Al tabular esto y calcular sus respectivas probabilidades vemos
que: la probabilidad de obtener “cero caras” es 0,25 (cruz – cruz), la
probabilidad de obtener “dos caras” es también 0,25 (cara – cara) y la
probabilidad de obtener “una cara” es el doble, es decir, 0,50 (cara – cruz y
0
1
2
cruz – cara). Como vemos, la suma es igual a 1, que son todos los posibles
Número de caras
valores que puede tomar la variable aleatoria. Las funciones de probabilidad
Figura 9. Distribución de
asignan probabilidades a cada valor x que pueda adoptar la variable aleatoria
probabilidades de la variable
X, de modo que las probabilidades resultan una función de los valores de la
aleatoria “número de caras
variable aleatoria y se expresan como p(X = x) o más sencillamente, p(x). En
obtenidas al lanzar al aire
el ejemplo de la tirada de dos monedas, las probabilidades de obtener 0, 1 o
dos monedas”.
2 caras son función de estos valores y se expresan como p(X=0 caras) = 0,25,
p(X=1 cara) = 0,50 y p(X=2 caras) = 0,25. Las funciones de probabilidad deben
cumplir con el requisito de que la suma de todas las probabilidades de ocurrencia de todos los posibles valores
que puede adoptar la variable sea igual a la probabilidad total, es decir, 1.
En las representaciones gráficas, las funciones de probabilidad pueden corresponder a histogramas (si la
variable es discreta) o áreas delimitadas por líneas curvas (si es continua). En cualquier caso, el área de estos
histogramas o curvas de probabilidades debe ser siempre igual a 1, que es el valor de la probabilidad para
todos los posibles valores de la variable aleatoria (ver figura 9).
Las distribuciones de probabilidad tienen importancia por su capacidad para describir con cierta
exactitud el comportamiento de distintos tipos de variables obtenidas de mediciones en muestras de
poblaciones. La información que se obtiene del estudio de las funciones de probabilidad está contenida en su
estructura matemática y, en gran parte, se encuentra resumida o condensada en un pequeño grupo de
expresiones que las caracterizan, de las cuales las fundamentales son la media, la varianza y el desvío estándar.
AÑO 2014
91
La media y la varianza son constantes que caracterizan a cada una de las distintas funciones de
probabilidad y se conocen como parámetros. Las funciones de probabilidad se utilizan para describir de forma
teórica distintos universos o poblaciones.
El hecho de poder caracterizar y medir la posición y la dispersión de los datos muestrales mediante
ciertos estadísticos como la media, la varianza y el desvío estándar obtenidos a partir de esas muestras lleva a
plantear la pregunta acerca del objeto de introducir funciones de probabilidad, que son construcciones
matemáticas de índole teórica, para tratar con datos empíricos que están bien descriptos por los estadísticos
muestrales ya mencionados. El motivo es que las llamadas funciones de probabilidad demuestran ajustarse
notablemente bien al comportamiento de los datos muestrales y por otra parte, a partir de sus propiedades,
posibilitan la elaboración teórica de predicciones e inferencias hacia la población que no podrían obtenerse sin
ellas. Por ejemplo, veremos que en una distribución normal o gaussiana, las observaciones que se hallan
comprendidas entre la media y dos desvíos estándar a cada lado de la misma constituyen alrededor del 95% de
los casos. Por ende, la probabilidad de encontrar observaciones o casos por fuera de la media ± 2 desvíos
10
estándar es sólo del 5% (2,5% para cada “cola”) .
La distribución normal
Cuando nace un bebé, el médico lo lleva a la balanza y observa que pesa 3,500 Kg. Lo primero que
pensará es que tiene un peso normal. Luego, cuando el niño comienza su vida escolar, es probable que alguna
psicopedagoga luego de efectuarle un test, informe a la maestra que tiene una inteligencia normal. Cuando ya
adolescente asista a un colegio secundario y termine el año con 5 amonestaciones, la madre probablemente
tratará de justificarlo diciendo que es un chico normal. Si al llegar a adulto, se dedica a sembrar papas y obtiene
un rendimiento de 10.000 Kg. por hectárea seguramente pensará que eso es lo normal.
Ahora bien, ¿qué queremos expresar cuando decimos es “normal”? Lo que queremos decir es que a la
mayoría de las personas, en situaciones similares a las del joven del ejemplo, le pasa lo mismo. Podemos
pensar, por ejemplo, que el 95% de los recién nacidos pesan entre 3 Kg. y 4 Kg., que el mismo porcentaje de
niños tienen un coeficiente de inteligencia entre 95 y 105, que el 95% de los adolescentes terminan un año
escolar con entre 3 y 7 amonestaciones y que el 95% de las hectáreas sembradas con papas rinden entre 9.000
y 11.000 Kg. Pero, como toda regla tiene excepciones, siempre habrá un porcentaje mínimo de nacimientos
prematuros, de niños superdotados, de adolescentes que siempre se comportan de acuerdo a las normas
escolares, o de hectáreas sembradas con papas que sufrieron una determinada plaga y produjeron mucho
menos. Sin embargo, un análisis estadístico lógico nos llevará a concluir que todas estas situaciones tienen una
baja probabilidad de ocurrir.
Ahora bien, si un médico se tomara el trabajo de pesar,
por ejemplo, a 500 niños recién nacidos, registrar estos valores
en una planilla, construir con ellos intervalos de clase, calcular
las frecuencias absolutas en dichos intervalos y luego graficar
los datos por medio de un histograma, es muy probable que
obtenga un gráfico similar a la distribución de la izquierda.
Figura 10. Histograma de pesos de
niños al nacer.
Si unimos los puntos medios de los rectángulos de este
histograma podemos dibujar una línea curva bastante parecida
a una campana simétrica. Esta curva, obtenida empíricamente,
se asemeja a una curva teórica unimodal y perfectamente
simétrica que caracteriza a una distribución de probabilidad
conocida como distribución normal o Gaussiana. La distribución
normal presenta un valor de mayor frecuencia y, a partir de él,
decae hacia ambos lados con una simetría perfecta. Esta
simetría hace que a valores situados a igual distancia del valor
central por izquierda y por derecha de la distribución, les
corresponda la misma probabilidad.
AÑO 2014
92
La representación gráfica de esta distribución es la siguiente:
µ
Figura 11. La distribución normal o gaussiana.
Esta figura refleja las situaciones expresadas en el ejemplo inicial. Así, en la primera situación planteada,
podemos pensar que existe una gran cantidad de bebés que tienen un peso de 3,500 Kg. y a partir de este valor
las frecuencias disminuyen a ambos lados respetando la perfecta simetría de la distribución normal.
Los dos parámetros que caracterizan a una distribución normal son la media µ y el desvío estándar σ.
Por ser la distribución perfectamente simétrica, la media μ coincide con la mediana y la moda. Se encuentra en
el punto del eje de abscisas que divide a la distribución en dos partes iguales y, a su vez, registra el valor de la
variable de mayor frecuencia. La desviación estándar σ determina la mayor o menor dispersión de los datos
alrededor de μ. Cuando σ crece, la curva se achata reflejando esta situación. Por ejemplo, si consideramos la
variable peso de personas, es razonable pensar que el peso de los niños al nacer presenta una variabilidad
mucho menor que el peso de adolescentes de 14 años, ya que a esta edad algunos están desarrollados como
un adulto y otros, más retrasados en su crecimiento, tienen todavía un cuerpo infantil. Si graficamos la
distribución de la variable peso al nacer y a los 14 años, la curva correspondiente a esta última situación
presentará una forma mucho más achatada, reflejando una mayor dispersión de los pesos alrededor del valor
promedio. Los siguientes gráficos ayudarán a comprender mejor estos conceptos.
Figura 12. En este caso, µ cambia y σ permanece constante.
Esta situación podría plantearse al estudiar la altura de
determinada planta, en tres estadíos de crecimiento: por
ejemplo al mes, a los 3 meses y a los 5 meses. Es probable que
la variabilidad sea muy parecida en los tres momentos de la
experimentación y, en cambio, que el promedio de altura en el
primer mes sea inferior al que registra a los 3 meses y éste, a
su vez, inferior a la altura promedio a los 5 meses. En síntesis
en este gráfico se observa que un cambio en el valor de μ
desplaza toda la distribución a lo largo de la escala de valores
posibles de alturas de las plantas, pero no altera su forma.
Otra situación diferente podría graficarse de esta forma:
Figura 13. Un ejemplo de lo expresado en el gráfico podría ser
que σ1 fuera la desviación estándar de los pesos de niños de 10
años en escuelas privadas de clase social alta, con similar
estado nutricional, σ2 la de los pesos de los niños de 10 años de
escuelas públicas y privadas, de clase social media y alta, con
estado nutricional más variable y σ3 la medida de variabilidad
correspondiente al peso de niños de 10 años de escuelas
públicas en general, donde se observa una gran variabilidad
respecto del estado nutricional de los alumnos. El análisis de
estas curvas demuestra que un cambio en el valor de σ no
desplaza la curva sino que altera su forma, haciéndola más
estrecha a medida que disminuye su valor.
AÑO 2014
93
Como ya hemos expresado anteriormente al hablar de las curvas de distribución de probabilidad, el área
total bajo la curva normal es también igual a 1. En símbolos: p(-∞<x<∞) = 1 (esto se lee como “la probabilidad
de que la variable X adopte un valor comprendido entre -∞ y +∞ es igual a 1”).
A su vez, al ser la curva simétrica con respecto a μ, el 50% de las observaciones se encuentran por
debajo de la media μ y el 50% por encima de ella. Es decir: p(- ∞ < x < μ) = 0,50 y p(μ < x < ∞) = 0,50
La distribución normal es una distribución teórica, ideal, que cumple con ciertas propiedades. Estas
propiedades son:



En el intervalo (μ ± σ) se encuentra el 68,2% de las observaciones, o: p(μ - σ < x < μ + σ) = 0,682
En el intervalo (μ ± 2σ) se encuentra el 95,4% de las observaciones, o: P(μ - 2σ < x < μ + 2σ) = 0,954
En el intervalo (μ ± 3σ) se encuentra el 99,8% de los datos, o: p(μ - 3σ < x < μ + 3σ) = 0,998
Veremos la aplicación de estas propiedades por medio de un ejemplo. Supongamos que se está
considerando la variable continua "altura de niños" de una determinada edad escolar en la ciudad de Córdoba.
Una vez medida la altura de una muestra de niños y sistematizando la información podríamos haber obtenido
los siguientes valores: µ = 130 cm. y σ = 12 cm. Si la distribución de la variable "altura de niños" es
aproximadamente “normal”, se podrían aplicar las propiedades enunciadas precedentemente obteniendo las
siguientes conclusiones:



El 68,2% de los niños medirá entre (130 – 12) y (130 + 12) cm., es decir, tendrán una altura
comprendida en el intervalo de 118 a 142 centímetros.
Conociendo la distribución de las alturas en una muestra
aleatoria de niños de cierta edad escolar, y asumiendo que esta
variable se distribuye normalmente, podemos calcular las
probabilidades de que la variable adopte cierto valor. Por
ejemplo, podemos afirmar que las probabilidades de seleccionar
aleatoriamente a un niño con una altura superior a los 154 cm. es
inferior a 0,023 [(1-0,954)/2], y las de seleccionar a uno con una
11
altura superior a los 166 cm es inferior a 0,001 [(1-0,998)/2] .
Es importante hacer dos consideraciones al respecto de la
distribución normal. La primera es que el término “normal” es
sólo el nombre de la distribución, no debe entenderse como
“normalidad clínica”, “sano”, “libre de anomalías” ni ninguna otra
Figura 14. Distribución normal de la talla
referencia al respecto. Lo que es normal o no lo es no se define
de niños de una determinada edad
según se encuentre “por dentro” o “por fuera” de cierto intervalo
escolar.
de una distribución normal por muchos motivos, pero quizás el
más importante es que no todas las variables aleatorias continuas
se distribuyen “normalmente”. La referencia a datos
“normalmente distribuidos” sólo alude a que sus probabilidades se distribuyen siguiendo la función normal o
10
de Gauss . En segundo lugar, debemos entender que el campo de variación, es decir, los distintos posibles
valores que puede adoptar la variable en una distribución normal, va de “menos infinito” a “más infinito” (- ∞
< x < ∞). Desde la teoría estadística, esto querría decir que, considerando el ejemplo anterior de la variable
continua “altura de niños”, podría existir un niño con una talla “infinita”, u otros que tuvieran tallas
“negativas”, hasta el infinito. Si bien es cierto matemáticamente, no lo es biológicamente. De todas formas, la
distribución normal teórica tiene ese campo de variación, y ya hemos visto que la probabilidad de que un niño
de cierta edad mida más de 166 centímetros era muy pequeña (1 de cada 1000), tanto más pequeña será a
medida que nos vayamos alejando del centro, hasta que lleguemos a un valor cuya probabilidad de ocurrencia
sea prácticamente nula.
AÑO 2014
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Hemos hecho referencia a la distribución normal porque es la distribución a la que se ajustan muchas
variables utilizadas habitualmente en las ciencias biológicas. Muchas, no todas. No se debe asumir que
cualquier variable continua se distribuye normalmente, hay muchas otras distribuciones de probabilidad, tanto
para variables aleatorias discretas como para variables continuas. De todas formas, muchos tests estadísticos
requieren que la variable se distribuya normalmente para poder ser utilizados, de ahí su importancia.
LA VARIACIÓN ALEATORIA
La media y la desviación estándar que se infieren en base a una muestra aleatoria, son estimaciones más
o menos exactas de la media y la desviación estándar de la población a partir de la cual se obtuvo la muestra. A
la media y desviación estándar de la población se les llama “parámetros”, mientras que a la media y la
desviación estándar de la muestra aleatoria se les denomina “estimadores” (en general, a cualquier estadístico
poblacional se le llama parámetro, y a los estadísticos muestrales, estimadores). Los “estimadores” intentan
“estimar” (justamente) el valor del “parámetro”. Pero una muestra aleatoria específica utilizada para calcular
estos estadísticos no tiene nada de especial, y las diferentes muestras aleatorias posibles proporcionan cálculos
distintos de la media y la desviación estándar de la población. Para cuantificar la precisión de estas operaciones
se calculan sus errores estándar. Para cualquier estadístico es posible calcular su error estándar, pero sólo
describiremos el error estándar de la media.
El error estándar de la media mide la certeza con la que la media calculada en base a una muestra
aleatoria “se aproxima” a la media de la población a partir de la cual se tomó la muestra.
Veámoslo con un ejemplo. Supongamos que tomamos una muestra aleatoria de 10 individuos a partir
de una población de 200 y se les mide su talla (vamos a asumir en este caso que conocemos la media y el
desvío estándar poblacionales, lo que habitualmente se desconoce, que son µ = 170 cm. y σ = 5 cm.). Los 10
individuos de la muestra tienen una altura promedio x = 171,5 cm. y la desviación estándar de la muestra es s =
3,8 cm. (aclaramos que µ y σ son parámetros poblacionales, x y s son sus estimadores muestrales). Estos
valores obtenidos a partir de la muestra son cercanos, pero no iguales, a los de la población.
Tal muestra de 10 individuos no tiene nada de especial, después de todo se obtuvo aleatoriamente, así
que imaginemos una segunda muestra aleatoria de 10 individuos obtenida a partir de la misma población de
200. Pese a que la media y el desvío estándar, de 166 y 5 cm. respectivamente, de esta segunda muestra
aleatoria también son similares a los de la población, no son idénticos. Si hacemos lo mismo con una tercera
muestra, obtendremos valores de media y desvío estándar de, por ejemplo, 170 y 5 cm. respectivamente. Si
continuamos repitiendo esta operación de seleccionar muestras aleatorias de la población y medir la media y el
desvío estándar de su talla, hasta obtener una serie de 25 valores de cada estimador, veremos que éstos se
aproximan bastante a los parámetros poblacionales, pero no siempre son idénticos. Ahora, una vez que se
recogen 25 muestras aleatorias de 10 individuos, ¿se ha agotado la población completa de 200? No. Existen
16
más de 10 maneras de seleccionar a 10 individuos aleatoriamente a partir de una población de 200.
Pues bien, ahora contamos con los datos de las medias y desviaciones estándar de 25 muestras
aleatorias. Tengamos en cuenta que los valores ya no corresponden a un individuo, sino a las medias de altura
de cada una de las 25 muestras de 10 individuos elegidas aleatoriamente de la población; cada media es ahora
una observación individual, ¿se entiende? Si promediamos las 25 medias de estas 25 muestras y calculamos su
desvío estándar, obtendremos, respectivamente, X = 170 y S = 1,6 centímetros. Si graficáramos luego el
conjunto de medias de las 25 muestras de 10 individuos veríamos que la forma de la distribución de éstas es
aproximadamente “normal”.
Vemos que el promedio de las medias de las 25 muestras (X = 170 cm.) es, dentro de cierto error de
redondeo, igual a la talla promedio µ de la población total de 200 individuos a partir de la cual se obtuvieron las
muestras aleatorias. Es un resultado sorprendente, puesto que X no es la media de una muestra, sino el
promedio de 25 medias de 25 muestras aleatorias obtenidas a partir de la población de 200 individuos.
¿Será S igual a la desviación estándar σ de la población de 200 individuos? No. En realidad es bastante
menor. La desviación estándar del conjunto de 25 muestras S es de 1,6 cm., mientras que la desviación
estándar poblacional σ es de 5 cm. Así como la desviación estándar s de la primera muestra aleatoria que
consideramos es un cálculo de la variabilidad de la talla de los individuos de la muestra alrededor de la media, S
es un cálculo de la variabilidad de las medias muestrales alrededor de la media poblacional; S es, por tanto una
medida de la precisión con la que la media muestral estima la media poblacional y se llama “desviación
estándar de las medias de las muestras aleatorias obtenidas a partir de la población original” o, por motivos de
brevedad, “error estándar de la media”. El error estándar de la media es cada vez más pequeño (es decir, el
cálculo de la media poblacional es cada vez más exacto) a medida que las muestras son de mayor tamaño y sus
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95
desvíos estándar son más pequeños, o sea que mientras mayor el tamaño muestral y menor la variabilidad de
la muestra, mayor es la precisión de la estimación.
Los matemáticos han demostrado que las medias de las muestras tienen una distribución casi normal sin
importar cuál sea la distribución de la población a partir de la cual se obtuvieron. Esto es lo que se conoce
como “teorema central del límite” y es de mucha importancia en estadística inferencial (aquí sólo lo
mencionamos). El teorema dice que:
 La distribución de las medias de las muestras es más o menos normal a pesar de la distribución
de los datos en la población original a partir de la cual se recogieron las muestras.
 El promedio del conjunto de medias muestrales es igual a la media de la población original.
 La desviación estándar del conjunto de medias posibles obtenidas a partir de muestras
aleatorias de una población se denomina “error estándar de la media” y su valor es
directamente proporcional al tamaño muestral e inversamente proporcional al desvío estándar
de la muestra.
Así, la media poblacional (que no podemos conocer) se encuentra dentro de dos “errores estándar” de
la media casi el 95% de las veces.
Como ya habremos comprendido, desvío estándar y error estándar suenan parecido, pero miden elementos
distintos. La desviación estándar mide la variabilidad o dispersión de los datos (de la muestra o de la población)
alrededor de la media, mientras que el error estándar cuantifica la incertidumbre en el cálculo de la media
poblacional a través de un estimador muestral. Como creemos que la mejor manera de comprender algo es
practicándolo, veremos un ejemplo de esta diferencia.
Supongamos que en una muestra de 20 pacientes un investigador informa que el gasto cardíaco
promedio fue de 5 litros/minuto, con una desviación estándar de 1 litro/minuto. Asumiendo que la variable
“gasto cardíaco” se distribuye normalmente, un 95% de los miembros de la población “cae” dentro de los dos
desvíos estándar de la media, así, este informe indicaría que sería raro observar un gasto cardíaco menor a 3 o
mayor a 7 litros/minuto. Con esto ya se tiene un informe rápido de la muestra descrita en el artículo. Pero si en
lugar de informar esto, el investigador hubiera informado que el gasto cardíaco es de 5 litros/minuto ± 0,22 (el
error estándar) litros/minuto como medida de dispersión, se asumiría que el 95% de la población tiene valores
de gasto cardíaco de entre 4,56 a 5,44 litros/minuto, lo cual no es cierto. El valor 0,22 litros/minuto no es un
valor de dispersión, sino de la exactitud con que la media muestral “estima” la media poblacional. Lo que sí
podemos afirmar a partir de conocer el error estándar es que el intervalo 4,56 – 5,44 litros/minuto “contiene a
la media poblacional con una confianza del 95%”, o que existe una probabilidad menor a 0,05 de que el valor
de la media poblacional, que estamos intentando estimar a partir de la media muestral, se encuentre por fuera
12
de ese intervalo .
Toda esta teoría estadística adquiere sentido desde el hecho inobjetable de que en biología en muy
raras ocasiones podemos obtener conclusiones a partir de poblaciones, sino que debemos conformarnos con
intentar conocer lo que ocurre en éstas a partir de las observaciones que realizamos sobre muestras aleatorias
obtenidas de esas poblaciones. El hecho es que al seleccionar una muestra aleatoria a partir de una población
debemos aceptar cierto “margen de error” derivado de la misma aleatorización. La estadística no nos permite
controlar ese “error aleatorio”, pero sí nos permite cuantificar sus probabilidades de ocurrencia, y eso es lo que
vamos a abordar en el apartado correspondiente. Por ejemplo, si bien al estimar la media de una población
mediante la media de una muestra la diferencia exacta entre ambas no se puede conocer con exactitud, la
probabilidad de que la media poblacional se halle comprendida dentro de determinados límites alrededor de la
media muestral puede ser calculada con precisión. Éste es uno de los aspectos más característicos de la
inferencia estadística.
EL CONTRASTE DE HIPÓTESIS
En la investigación biomédica, el método de inferencia estadística tradicionalmente utilizado es el
denominado “contraste de hipótesis”. De aquí en más nos referiremos fundamentalmente a los ensayos
clínicos controlados, pero el mecanismo es similar en muchas otras situaciones de investigación.
¿Qué es el contraste de hipótesis? Cuando un investigador lleva a cabo un ensayo clínico, se
sobreentiende que lo realiza sobre la base de una duda sobre los efectos de cierta intervención terapéutica,
duda que conduce a la formulación de una hipótesis de trabajo que se intentará comprobar o refutar a través
de una prueba como es el ensayo clínico. Hasta ahora no es más que el método científico que ya hemos visto.
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Contraste de hipótesis se le llama a la estrategia de confrontar dos hipótesis mutuamente excluyentes a
través de la realización de una prueba. Supongamos que se establece la siguiente hipótesis (H):
H: "La droga A mata a las bacterias X"
A partir de esta hipótesis, el investigador formula la siguiente deducción (D):
D: “Si se exponen colonias de bacterias X a la droga A, las bacterias morirán”
Podemos resumir los posibles resultados de la experiencia de la siguiente manera:
-
Si D no se cumple, H es falsa.
Si D se cumple, decir que H es verdadera no es totalmente cierto (las bacterias podrían haber
muerto por muchas otras causas, temperatura inadecuada del medio, pH, medio de cultivo mal
preparado, etc.)
Otro ejemplo muy simple puede ayudarnos a clarificar estas ideas. Supongamos que establecemos la
siguiente hipótesis y su correspondiente deducción con respecto a un aula de la Facultad que está con las
puertas cerradas:
H: “El aula está vacía”
D: “No se ve a nadie por el ojo de la cerradura”
Si miramos por el ojo de la cerradura y vemos un alumno sentado en un banco, podemos
afirmar con toda seguridad que la hipótesis es falsa, ya que en el aula hay, por lo menos, un
alumno. Es decir, si la deducción no se cumple, la hipótesis es falsa.
Pero si miramos por el ojo de la cerradura y no vemos a nadie (D se cumple), decir que el
aula está vacía es incorrecto.
Observemos las siguientes figuras:
El hecho de mirar por el ojo de la cerradura
equivale a observar sólo una parte del aula. Podemos
asimilar esta situación con la inferencia estadística
por cuanto debemos tomar una decisión en base a
una información limitada (muestra) respecto a la totalidad del aula (población). Generalmente, en una
investigación científica se trabaja con muestras obtenidas a partir de una cierta población. Por ello se debe
tener mucho cuidado al establecer conclusiones a partir de ellas. Si la evidencia de la muestra lleva a la decisión
de rechazar la hipótesis planteada estaremos mucho más seguros de nuestra determinación que cuando no
existan evidencias para su rechazo.
En resumen, cuando se analiza sólo una parte de la población (una muestra), siempre se puede rechazar
una hipótesis pero no podemos aceptarla (la evidencia únicamente nos llevará a no rechazarla). Por esto, y por
motivaciones éticas (recordemos el concepto de clinical equipoise), un ensayo clínico parte de la hipótesis de
13
no diferencia entre dos alternativas terapéuticas .
Veamos cuáles son las hipótesis en el caso de un ensayo clínico diseñado por ejemplo, para comparar la
eficacia de dos tratamientos, A y B, expresada en términos de alguna diferencia (menos dolor, menos
mortalidad, etc.):
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97


La hipótesis de no diferencia podría ser: “Toda diferencia observable entre la eficacia de ambos
tratamientos es debida simplemente al azar o a la variabilidad biológica, ya que el efecto de
ambos no difiere sustancialmente uno del otro”.
La hipótesis complementaria sería: “Además de la variabilidad biológica o por azar, los dos
grupos estudiados difieren en otro factor o característica, que es el efecto del tratamiento en
estudio”.
Estas son las hipótesis que se contrastan en un ensayo clínico. A aquella hipótesis que afirma que no
existen diferencias entre dos intervenciones se la denomina “hipótesis nula” (H0). Todas aquellas hipótesis
diferentes de la H0 se denominan “hipótesis alternativas” (H1). El ensayo clínico intentará entonces demostrar
que H0 es falsa.
LOS ERRORES ALEATORIOS
Se denomina “error aleatorio” a la variación aleatoria que puede originarse a partir del propio proceso
de medición o del fenómeno biológico que se está midiendo. Si bien se denominan “errores” no lo son en el
sentido de haber hecho algo mal, sino que, por motivos propios del azar, pueden conducir a conclusiones
erróneas.
El error aleatorio es inherente a todas las observaciones. Puede minimizarse, pero nunca puede ser
evitado por completo. La condición de “aleatorio” hace que, en promedio, sea tan probable que produzca
resultados por encima como por debajo del valor real.
Volvamos al ejemplo de la población de 200 individuos, a partir de la cual seleccionamos una serie de
muestras de tamaño n = 10, para medir la talla de sus individuos. En ese momento asumimos conocer la media
y el desvío estándar de toda la población, que fueron, respectivamente µ = 170 cm. y σ = 5 cm. Pero cuando
seleccionamos diferentes muestras aleatorias a partir de esa población, comprobamos que la talla promedio de
las muestras no siempre coincidía exactamente con la media poblacional, aunque la mayoría de las veces
tomaba valores cercanos. Esta divergencia del estimador muestral con respecto al parámetro poblacional,
debida únicamente al azar, recibe el nombre de error o variación aleatoria. Resulta que los errores aleatorios
tienen una propiedad importante: como son producidos por el azar, existen tantas probabilidades de que
desvíen el resultado hacia un lado como hacia el otro del verdadero resultado. Esto significaría, en el ejemplo,
que existen tantas probabilidades de que la talla promedio calculada sobre la base de una muestra aleatoria de
la población adopte valores inferiores a la media poblacional, como de que adopte valores superiores a ella. De
hecho, los errores aleatorios muestran una distribución normal, sin importar cuál sea la distribución de la
variable en la población (esto es el teorema central del límite, y es sobre la base de la medición de los errores
aleatorios que se describió por primera vez la distribución normal).
Este mismo efecto, el error aleatorio, es aplicable cuando se evalúan los efectos de dos tratamientos, A
y B. Supongamos que se eliminaran todos los sesgos del estudio y que los dos tratamientos son igualmente
efectivos. Aún en este caso, debido únicamente al azar, un solo estudio que incluyera un número n de
pacientes en cada grupo de tratamiento podría identificar que uno de ellos es superior al otro, sólo sobre la
5
base del azar. Veamos la siguiente tabla .
REALIDAD
CONCLUSION OBTENIDA
EN EL ENSAYO
A MEJOR QUE B
A NO MEJOR QUE B
A MEJOR QUE B
A NO MEJOR QUE B
CORRECTO
ERROR DE TIPO 1
ERROR DE TIPO 2
CORRECTO
Tabla 4. Errores aleatorios. Tomado de Epidemiología Clínica: Aspectos fundamentales. 2° edición (1998). Editorial Masson Williams&Wilkins.
Cuando las conclusiones de un ensayo se expresan en términos dicotómicos, existen cuatro
posibilidades por las cuales las conclusiones de la prueba pueden relacionarse con la realidad. Dos de las cuatro
posibilidades conducen a conclusiones correctas: cuando en realidad los tratamientos tienen efectos diferentes
y ésta es la conclusión del estudio, y cuando los tratamientos en realidad tienen efectos similares y el estudio
llega a dicha conclusión. Pero también hay dos formas de llegar a conclusiones equivocadas: la primera es
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cuando se llega a la conclusión de que un tratamiento es superior a otro cuando en realidad no lo es (error de
tipo 1), y la segunda cuando se concluye que no hay diferencias en los tratamientos, cuando en realidad sí las
5
hay (error de tipo 2) .
El error de tipo 1, entonces, rechaza la H0 como falsa cuando en realidad ésta es verdadera. Sería
asimilable a una conclusión “falsa positiva”. A la probabilidad de cometer este tipo de error se la denomina alfa
y si bien no es posible controlarla, sí es posible conocerla. Asumiendo que al realizar un ensayo clínico partimos
de desconocer cuál de las alternativas de tratamiento es superior, la probabilidad de cometer el error de tipo 1
(α) es doble: hay tantas probabilidades de afirmar que A es mejor que B, como de que B es mejor que A,
cuando en realidad ambos tratamientos son similares en eficacia.
Esa probabilidad doble (2α) de cometer el error de tipo 1 se denomina “p” o “valor de significación
estadística”. Para comprender lo que significa p es necesario conocer la lógica de la comprobación estadística
de hipótesis. Por ejemplo, supongamos que un investigador desea comprobar si un medicamento modifica o no
la temperatura corporal. El experimento más obvio consistiría en seleccionar a dos grupos similares de
personas, administrar placebo a uno y el medicamento a otro, medir la temperatura corporal en ambos grupos
y calcular la media y la desviación estándar de las temperaturas en cada grupo. Es probable que las respuestas
promedio de ambos grupos sean distintas, tanto si el fármaco tiene algún efecto como si no, por la misma
razón de que las diferentes muestras obtenidas a partir de una misma población generan distintas medias. Por
lo tanto la cuestión no es sólo si hay diferencias entre los grupos, sino qué tan probable es que la diferencia de
la temperatura media de ambos grupos se deba sólo a una variación aleatoria vinculada a la asignación de los
sujetos a los grupos experimentales o sea en realidad un efecto propio del fármaco. Para esgrimir esta
cuestión, los estadísticos definen un cierto límite de una prueba estadística, por encima del cual se considera
que la probabilidad de obtener esa diferencia sólo sobre la base del azar es inferior a un cierto margen de error
12
tolerado .
Consideremos el ensayo sobre la temperatura corporal anteriormente referido. A partir de una muestra
formamos aleatoriamente dos grupos y asignamos a uno de esos grupos a recibir un medicamento A y al otro
un medicamento B, bajo la H0 de que la diferencia de temperaturas medias entre los grupos A y B es igual a
cero.
PROM T° ANTES DE LA INTERVENCIÓN
PROM T° DESPUÉS DE LA INTERVENCIÓN
GRUPO A
37°C
36,5°C
GRUPO B
37°C
35,5°C
Tabla 5. Promedios de temperatura antes y después de la intervención en los grupos sometidos a los medicamentos A y B.
Como las temperaturas medias de ambos grupos al inicio del ensayo eran iguales gracias a la asignación
aleatoria, consideraremos como prueba estadística para verificar nuestra hipótesis a la “diferencia de
temperaturas medias post intervención”.
Recordemos que H0  T° media post intervención A – T° media post intervención B = 0°C
El resultado del ensayo es:
T° media post intervención A – T° media post intervención B = 36,5°C – 35,5°C = 1°C
Como es notorio existe una diferencia de 1°C entre las temperaturas medias post intervención de los
grupos A y B. La pregunta es entonces, ¿qué tan probable es que esa diferencia encontrada entre los
tratamientos A y B en realidad no sea tal y los resultados sean atribuibles al error de tipo 1? Para responder a
esta pregunta se define un cierto límite de la prueba estadística por encima del cual se considera que la
probabilidad de que ese resultado se deba al azar es inferior a un nivel establecido por convención,
habitualmente p<0,05. Pongamos a manera de ejemplo que ese “limite” se establezca en 0,7°C. Como la
diferencia observada entre los tratamientos A y B es mayor a 0,7°C diremos que la probabilidad de ocurrencia
del error de tipo 1 es inferior a 0,05 (o 5%), con lo cual aceptamos que es muy probable que esa diferencia sea
debida a la superioridad del medicamento B por sobre el medicamento A y concluiremos que “el medicamento
B es significativamente superior al medicamento A para reducir la temperatura corporal”.
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En cambio, si la diferencia entre las temperaturas medias de A y B hubiera sido inferior a 0,7°C (el límite
establecido para la prueba estadística) la probabilidad de haber encontrado esa diferencia sólo sobre la base
del azar sería lo suficientemente grande (p>0,05) como para reducir nuestra confianza en la superioridad de un
medicamento sobre el otro. Cuando una diferencia entre dos grupos es “estadísticamente no significativa” no
debemos interpretar que no existe diferencia entre los grupos, sino que no se pudo demostrar que la hubiera.
En definitiva:


p<0,05: La diferencia entre los grupos es estadísticamente significativa. Poca probabilidad de
ocurrencia del error de tipo 1. Podemos rechazar la H0 con bastante confianza.
p>0,05: La diferencia entre los grupos es estadísticamente no significativa. La probabilidad de
ocurrencia del error de tipo 1 es lo suficientemente alta como para no permitirnos rechazar la
12
H0 (observemos que no decimos “aceptamos H0”, sino simplemente que no la rechazamos) .
El error de tipo 2 es similar, pero en sentido contrario. Este error consiste en afirmar que no hay
diferencias entre los grupos de tratamiento cuando en realidad las diferencias sí existen. Sería equivalente a
concluir, en el ejemplo anterior, que los medicamentos A y B son similares en cuanto a su eficacia antipirética
cuando en realidad uno es superior al otro. A la probabilidad de cometer este error se la denomina beta y a
diferencia de alfa (que es doble), β es sólo una. ¿Por qué? Veamos.


Si A = B, podemos cometer un error de tipo 1 en dos sentidos: podemos concluir que A es
superior a B o que B es superior a A, y existen tantas probabilidades para una conclusión que
para la otra. Por tanto, α es doble.
En cambio, tanto si A es superior a B o si B es superior a A, cometer un error de tipo 2 sería
equivalente a concluir que A y B son iguales. Ese error es uno solo, y por tanto, β (la
probabilidad de cometerlo) es una sola.
Así como 2α se fija habitualmente por convención en 0,05 (o 0,01 en ciertas ocasiones), β se fija,
también por convención, en 0,1 – 0,2. Si β equivale a la probabilidad de no encontrar una diferencia que existe,
su probabilidad complementaria (es decir 1 – β) es equivalente a concluir que existen diferencias entre los
grupos cuando esas diferencias sí existen. Esto se denomina “potencia o poder estadístico” de un ensayo y
hemos hecho referencia a este concepto cuando tratamos el tema del tamaño muestral en un ensayo clínico.
Por tanto, la potencia de un ensayo clínico se define como su capacidad de demostrar una diferencia entre dos
tratamientos cuando esta diferencia existe y es directamente proporcional al tamaño muestral e inversamente
proporcional a la variabilidad de la variable en la población.
En conclusión:

Cuando en un ensayo clínico el resultado es favorable a alguna de las intervenciones existen
dos posibilidades: o realmente una intervención es superior a la otra, o debido al error de tipo
1 hemos llegado a una conclusión errónea. Frente a este interrogante deberemos tener en
cuenta el valor de significación estadística. Si éste es inferior a 0,05 (o 0,01, dependiendo del
límite fijado por el investigador), podemos confiar en que las probabilidades de haber
cometido un error de tipo 1 son lo suficientemente pequeñas como para rechazar H0 con
bastante confianza. Pero si el valor de p es superior al límite de la significación estadística, no
podremos afirmar que las diferencias encontradas sean debidas a la superioridad de una
intervención por sobre la otra (tampoco podemos afirmar que las intervenciones son iguales).
 En cambio, cuando un ensayo clínico no logra demostrar una diferencia
estadísticamente significativa entre dos intervenciones debemos considerar dos alternativas:
o realmente no existe una diferencia entre las intervenciones A y B, o no pudimos
demostrarla porque el ensayo no tuvo la “potencia estadística” suficiente (es decir, las
probabilidades de ocurrencia del error de tipo 2 son grandes).
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100
Los intervalos de confianza
Cuando se compara la eficacia de dos intervenciones, una prueba de significación estadística calcula la
probabilidad de que los resultados observados entre los grupos puedan ser debidos al azar, en el supuesto de
que ambas intervenciones fueran igual de eficaces (H0). Esta probabilidad es el nivel de significación
estadística. Por convención se adopta el valor de p=0,05 como punto de corte, por debajo del cual se considera
que se dispone de suficientes evidencias para rechazar la hipótesis de igualdad entre ambas intervenciones y
concluir que el resultado es estadísticamente significativo. Si el valor es superior a 0,05 se considera que la
probabilidad de que los resultados obtenidos sean debidos al azar es demasiado elevada y se concluye que son
estadísticamente no significativos. No se concluye que ambas intervenciones son igual de eficaces, sino que no
hay suficientes pruebas para afirmar que son diferentes.
Pero el valor de significación estadística no mide la magnitud o relevancia de la diferencia entre los
grupos de sujetos que reciben las diferentes intervenciones. El intervalo de confianza (IC), además de dar
respuesta a la cuestión de si los resultados son estadísticamente significativos o no, tiene la ventaja de expresar
los resultados en las unidades en que se han realizado las mediciones, lo que facilita su interpretación en
términos de magnitud y relevancia clínica. El IC permite conocer entre qué limites es probable que se encuentre
la verdadera diferencia o asociación. Sin embargo, es frecuente que se interpreten los IC simplemente como un
valor de significación estadística, sin tener en cuenta la relevancia clínica del resultado.
Recordemos lo aprendido sobre el error estándar de la media para poder entender el IC. Dijimos que la
media poblacional se encuentra a 2 errores estándar de la media muestral el 95% del tiempo. El error estándar
se puede calcular no sólo para la media, también puede calcularse para la varianza, la desviación estándar, las
proporciones, las diferencias de medias, y para muchos otros estadísticos muestrales. Consideremos entonces
la prueba estadística que realizáramos unos párrafos más arriba, cuando utilizamos el ejemplo del ensayo que
comparaba la eficacia de dos medicamentos A y B para reducir la temperatura corporal. En ese estudio, la
prueba estadística que utilizamos para confrontar la H0 fue la “diferencia de medias post intervención” bajo la
asunción de que ésta diferencia era igual a cero (H0). Al realizar la prueba comprobamos que la H0 era falsa, ya
que la diferencia de medias encontrada en el estudio fue de 1°C y dijimos que, como superaba a cierto límite
previamente establecido, era una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05). Ahora bien, si calculáramos
el error estándar, ya no de una media, sino de una “diferencia de medias” (la forma de cálculo es muy similar)
podríamos afirmar que, la verdadera diferencia de las medias entre los grupos (es decir, el verdadero efecto del
medicamento en la población) se encuentra a “dos errores estándar” de la diferencia de medias muestral el
95% del tiempo. Eso es, justamente, un intervalo de confianza al 95% (IC95%) y es una medida de significación
estadística como la p, pero tiene algunas ventajas sobre ésta, a las que ya nos referiremos. Pero ahora vamos a
aplicar la teoría del IC95% al ejemplo.
A partir de la diferencia de medias muestrales, de 1°C a favor de B, calculamos el error estándar (ES) de
este estadístico. Supongamos que el ESdiferencia de medias muestrales = 0,22°C. Si 1ES = 0,22°C, entonces 2ES = 0,44°C.
Ahora que sabemos que la verdadera diferencia de medias (es decir, el verdadero efecto del tratamiento que
se espera que ocurra en la población) se encuentra en el intervalo comprendido por los ±2ES a uno y otro lado
de la diferencia de medias muestrales un 95% del tiempo, podremos calcular con los datos del ejemplo, su
IC95% que entonces será: 1°C ± 0,44. Es decir, que la diferencia de medias poblacionales, que no podemos
conocer con certeza, se encontrará entre 0,56°C y 1,44°C un 95% del tiempo, y eso es un intervalo de confianza
al 95% (es decir, asumimos un margen de error de un 5%, que sería equivalente a decir que la verdadera
diferencia “cae” por fuera del intervalo). Como vemos, el parámetro poblacional es una magnitud desconocida,
pero la estadística nos permite estimarlo a través de alguna prueba estadística y conocer el grado de
incertidumbre con el que realizamos la estimación.
¿Y cómo utilizar el IC95% como medida de significación estadística? Digamos que, si el intervalo incluye
al valor de la hipótesis nula (que puede ser cero en caso de que la prueba estadística sea una diferencia, o uno,
en el caso que sea un cociente) la diferencia entre los grupos será estadísticamente no significativa, porque
existe la probabilidad de que la verdadera diferencia entre los grupos sea nula, sea favorable a un tratamiento
o al otro, y por tanto no se puede rechazar la H0. Pero dijimos que un intervalo de confianza no es tan solo un
valor de significación estadística, sino que tiene otras ventajas.
Tanto si un resultado es estadísticamente significativo como si no lo es, ¿cómo podemos concluir que es
clínicamente relevante? Al diseñar un estudio, los investigadores establecen una magnitud mínima de la
diferencia o asociación que consideran de relevancia clínica, y de acuerdo con ella calculan el tamaño de la
muestra necesaria. Al finalizar el estudio, la interpretación del resultado observado y de su IC debe tener en
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101
cuenta esta magnitud. Se ha de determinar si el IC incluye o excluye el valor de la mínima diferencia de
relevancia clínica para evaluar si el estudio es concluyente acerca de una diferencia clínicamente importante.
Si el valor del límite inferior de un IC es mayor que la diferencia considerada clínicamente relevante, el
estudio será concluyente y estadísticamente significativo, mientras que si el IC incluye el valor considerado
clínicamente relevante el resultado no es concluyente, con independencia del valor de significación estadística.
Supongamos un estudio que compara la eficacia de un tratamiento activo con la de un placebo y utiliza
como medida de resultado la diferencia en el porcentaje de curación. Los investigadores establecieron, al
diseñar el estudio, que la diferencia mínima que consideraban de relevancia clínica es del 20% favorable al
tratamiento activo. En la figura 15 se sintetizan cinco resultados hipotéticos con su correspondiente IC y las
conclusiones que se pueden extraer. Imaginemos que después de analizar los datos se obtiene una diferencia
del 20% (IC95%, de +10 a +30%) (situación A). Aunque la diferencia es del 20%, y además estadísticamente
significativa ya que el IC95% no incluye al valor de la H0, el resultado no puede considerarse concluyente, ya
que el límite inferior del IC está por debajo de este valor, lo que implica que la verdadera diferencia podría ser
menor que el valor de relevancia clínica establecido
por los investigadores antes de iniciar el estudio. Sólo
cuando el límite inferior del IC se sitúe por encima del
20% el resultado se puede considerar clínicamente
relevante (situación B). Igualmente, si el valor del
límite superior del IC está por debajo del valor fijado
por los investigadores como clínicamente relevante,
el resultado del estudio es concluyente (en el sentido
de que no relevante clínicamente). Imaginemos ahora
que el resultado observado en el estudio presentado
anteriormente es una diferencia en el porcentaje de
curaciones del 10% favorable al tratamiento activo (IC
del 95%, de +5 a +15%) (situación C). Dado que el
Figura 15. Resultados hipotéticos de un estudio que
valor del límite superior del IC está por debajo del
compara un tratamiento activo contra un placebo y
fijado como clínicamente relevante, el estudio es
utiliza como medida de efecto la diferencia entre las
concluyente en el sentido de no otorgar relevancia
proporciones de curación observadas. Se considera
clínica al resultado, aunque la diferencia sea
clínicamente relevante una diferencia superior al 20%.
estadísticamente significativa ya que el IC excluye el
H0: Hipótesis nula; RC: Relevancia clínica.
valor 0. En cambio, si el resultado hubiera sido
igualmente del 10%, pero con un IC mucho más
amplio, por ejemplo, -5 a +25% (situación D), la diferencia no sería estadísticamente significativa, ya que el
valor 0 está entre los probables, pero el resultado sería poco concluyente porque no permite descartar que la
diferencia sea clínicamente relevante, puesto que el valor 20% también está dentro del IC y es una diferencia
probable. No todos los valores dentro de un IC son igualmente probables. Cuanto más se aleja un valor de la
estimación puntual menor será la probabilidad de que sea el verdadero valor de la diferencia o asociación. Por
consiguiente, un IC no debe interpretarse mecánicamente en función de si contiene o no el valor considerado
de significación estadística o de relevancia clínica, sino de lo probable o improbable de que se produzca este
resultado. Si en el ejemplo hipotético obtenemos una diferencia del 25% con un IC que va desde +15 a +35%
(situación E), la conclusión sería similar a la situación anterior en la que los limites inferior y superior del IC eran
-5 y +25% respectivamente, ya que el IC contiene al valor 20%. Sin embargo, con este resultado el valor 20%
está más cerca de la estimación puntual, y es más probable que, como mínimo, el tratamiento activo sea un
20% más efectivo que el placebo, que no en la situación anterior. De hecho, en este caso el valor de estimación
puntual es mayor que el valor fijado como mínimo (20%) para establecer que el resultado es clínicamente
relevante. Al igual que sucedía en la situación anterior, el tamaño de la muestra de un estudio de estas
características sería inadecuado para establecer definitivamente la idoneidad de administrar el tratamiento
activo, aunque la potencia estadística seria mayor.
La prueba de significación estadística (p) continúa siendo el procedimiento estadístico utilizado con
mayor frecuencia, probablemente más por tradición que por utilidad real. Los defensores de los contrastes
argumentan que su ventaja radica en que, en ocasiones, se precisa una respuesta explicita, positiva o negativa
a una pregunta, pero incluso en esta situación los IC son igualmente útiles, y lo son más si la respuesta debe
14
darse de acuerdo con información procedente de diversos estudios .
En definitiva, el IC es una medida de significación estadística. Pero tiene algunas características
adicionales que aportan ciertas ventajas por sobre el valor de p.
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


La p establece un límite duro, o es estadísticamente significativo, o no lo es. El IC al ser
justamente un intervalo, permite un poco mas de “movilidad”. No es lo mismo un IC95% (-0,5 a
0,5) que un IC95% (-0,01 a 0,99). Ambos intervalos son estadísticamente no significativos, es
cierto, pero la interpretación de uno y otro son diferentes. El segundo intervalo es, muy
probablemente, no significativo debido a una falta de potencia estadística del estudio.
El intervalo de confianza permite, además de valorar la significación estadística, interpretar la
magnitud de una diferencia, principalmente porque las unidades de medida del intervalo son
las mismas que las de la variable en estudio.
También tiene la ventaja de aportar herramientas para la evaluación de la precisión de un
resultado, entendiendo por precisión a la amplitud de dicho intervalo. Mientras más estrecho
sea, más preciso es el estudio.
MEDIDAS DE ASOCIACIÓN O EFECTO
En el ejemplo anterior no sólo dijimos que B era superior a A para reducir la temperatura corporal, sino
que pudimos calcular “cuán mejor” era. El fármaco B se asoció a una reducción promedio de la temperatura
corporal de 1°C mayor que A. Estos índices, que cuantifican una relación de causalidad se denominan medidas
de asociación o efecto. Ya dijimos en el apartado anterior que no basta con que una diferencia entre dos
intervenciones sea estadísticamente significativa, también debe ser de una magnitud suficiente como para
considerarse relevante desde un punto de vista clínico (de hecho, cualquier diferencia, por pequeña que sea,
puede ser “estadísticamente significativa” si el tamaño muestral es lo suficientemente grande).
Muchas veces se confunden las medidas de asociación y las medidas de significación estadística. Para
simplificar las cosas, diremos que las medidas de asociación o efecto nos informan sobre “qué tan superior” es
una alternativa de tratamiento en comparación con la otra, en el caso del ensayo clínico, o cuánto más riesgo
supone la exposición a cierto factor para la ocurrencia de una enfermedad, en el caso de un estudio
observacional. Un medicamento al ser comparado en un ensayo clínico con otra intervención de control puede
asociarse a una mayor analgesia, o reducir más las cifras de glucemia, o aumentar el tiempo de sobrevida, o
enlentecer la progresión de una enfermedad, etc. Un colectivo de personas que fuman pueden tener tanto más
riesgo de padecer cáncer de pulmón o enfermedades obstructivas de las vías aéreas que las personas que no
fuman; otro grupo de personas expuestas a cierto medicamento tendrán tanto más riesgo de sufrir cierto
efecto adverso que las no expuestas, y así sucesivamente. La medida específica de asociación que se utilice
dependerá de las características de las variables de resultados que se decidan usar, pero todas las medidas de
asociación o efecto le asignan un valor numérico a una relación de causalidad.
En cambio, las medidas de significación estadística nos permiten conocer qué tan probable es que las
diferencias que encontramos entre los grupos sean debidas al azar. Para lograr entender este concepto
debemos aceptar el hecho de que la incertidumbre es el estado natural de cualquier ciencia (mucho más de las
ciencias biológicas, y quizás aún más de la medicina) y esta incertidumbre se debe, en gran parte, a los efectos
del azar en las observaciones.
A algunas de estas medidas de asociación o efecto ya nos referimos cuando abordamos el tema de los
estudios observacionales, fundamentalmente al riesgo absoluto, al riesgo relativo y al odds ratio. Repasando
brevemente, el riesgo absoluto es la incidencia del evento estudiado en el grupo de personas expuestas y en el
grupo de personas no expuestas. El riesgo relativo es el cociente de ambos riesgos absolutos, y un RR = 1 es
equivalente a la hipótesis nula. Si el RR > 1 el factor de exposición es un factor de riesgo para la ocurrencia del
evento (el evento es tanto más probable mientras más grande sea el valor del RR), mientras que si el RR < 1 el
factor de exposición se constituiría en un factor “protector” para la aparición del evento.
En materia de ensayos clínicos, se supone que el factor de exposición (el medicamento experimental)
debería ser un factor protector frente a la aparición del evento, por tanto, las medidas de asociación utilizadas
en ellos podrían también llamarse medidas de “eficacia terapéutica”. Conceptualmente no difieren mucho de
lo ya aprendido, pero hay algunas cosas a tener en cuenta. Veamos cómo funciona.
Observemos la siguiente tabla, donde se muestran los resultados de un estudio aleatorizado que utilizó
una droga versus placebo y cuya variable de resultado fue la mortalidad.
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MUERTOS
VIVOS
TOTAL
DROGA
350
974
1324
PLACEBO
404
921
1325
TOTAL
754
1895
2649
Tabla 6. Resultados de un estudio que comparó una droga activa versus placebo y cuyo punto final primario fue la
mortalidad.
El RA o incidencia de muerte fue:


Para el grupo placebo: 404/1325 = 0,3 (IC95% 0,28 – 0,33)
Para el grupo droga: 350/1324 = 0,26 (IC95% 0,24 – 0,28)
Vemos que el riesgo absoluto de muerte en el grupo droga fue inferior al del grupo placebo. Ahora con
estos datos podremos calcular el riesgo relativo:

RR = RAdroga/RAplacebo = 0,26/0,3 = 0,86 (IC95% 0,82 – 0,98)
El RR fue 0,86 (y el IC95% no incluye al 1, que es el valor de la H0, por tanto es una diferencia
estadísticamente significativa), lo que significa que el grupo expuesto a la droga tuvo menor mortalidad que el
grupo expuesto a placebo, por tanto, menor riesgo. Ahora, como partimos de la asunción de que la droga no es
superior al placebo para reducir la incidencia de muerte, entonces RR = 1. Si al finalizar el ensayo obtenemos, a
partir de la evidencia muestral, un RR = 0,86, entonces el riesgo con la droga se redujo en 0,14 (ya que 1 – 0,86
= 0,14). Esta medida se denomina reducción del riesgo relativo (RRR) y se calcula como:
RRR = 1 – RR
Pero el RR = 0,86 es sólo el estimador puntual del verdadero RR de la población, que, según el IC95%
puede asumir valores entre 0,82 y 0,98 el 95% de las veces. Por tanto, asumiendo que el RR poblacional puede
variar en ese rango, la RRR, obviamente, también tendrá el mismo rango de variación. En el mejor de los casos
lograremos valores de RRR de 0,18 (para un RR = 0,82), pero también puede ocurrir que obtengamos RRR =
0,02 (para un RR = 0,98). Decir que la reducción relativa del riesgo de muerte asociada a una droga puede
variar entre un 2 y un 18% es poco alentador (a pesar de que la diferencia es estadísticamente significativa).
Siempre hay que tener en cuenta el IC95% del RR y de la RRR para determinar cuál es el rango posible de
beneficio de una droga o intervención.
Supongamos ahora que en otro estudio la incidencia de mortalidad con droga fue 0,043 versus 0,05 en
el grupo placebo. El RR sería también 0,86, y la RRR otra vez 0,14.


Primer estudio: 0,23/0,3  RR = 0,86
Segundo estudio: 0,043/0,05  RR= 0,86
Si bien en ambos casos la RRR es de 0,14, no son situaciones iguales. El 14% del 30% de muertos en el
primer estudio no es igual que el 14% del 5% de muertos en el segundo estudio. Por lo tanto, cuando se
informa la RRR, se está omitiendo informar el riesgo del grupo control (la incidencia basal) y la verdadera
diferencia de riesgos absolutos entre los dos tratamientos.
En el primer estudio la diferencia absoluta de riesgo (o reducción absoluta del riesgo, RRA) fue de 0,04
(o 4%), es decir 0,3 – 0,26, mientras que en el segundo fue de 0,007 (o 0,7%), es decir 0,05 – 0,043.
Calcular la diferencia absoluta de riesgo (RRA) es muy importante, ya que de ello se desprende el
beneficio real que se obtiene con una intervención y permite el cálculo de otros índices muy importantes a la
hora de valorar la utilidad de una intervención.
Uno de los índices que permite determinar el beneficio de un tratamiento o intervención en una
población determinada, además del riesgo relativo, es el cálculo de cuántos pacientes es necesario tratar para
evitar un evento. A este índice se lo conoce como número necesario a tratar (NNT).
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El NNT es importante a nivel de administración de recursos, ya que implementar una determinada
intervención muchas veces significa retirarle esos recursos a otra.
En el ejemplo utilizado antes, el grupo de pacientes tratado con la droga tuvo una incidencia de muerte
(RA) de 26% y el grupo de pacientes tratado con placebo de 30%. La reducción del riesgo absoluto (RRA) es de
30 – 26 = 4%. El NNT es la inversa de la RRA multiplicada por 100:


NNT = (1 / RRA) x 100
NNT = (1 / 4) x 100 = 0,25 x 100 = 25 pacientes
En este caso decimos que, para evitar una muerte es necesario tratar a 25 pacientes con la droga en
cuestión por el tiempo en que fueron tratados durante el estudio y a la misma dosis.
En el segundo ejemplo la incidencia de mortalidad con la droga fue de 4,3% y con el placebo de 5%. La
RRA es de 0,7%. El NNT es:

NNT = (1 / 0,7) x 100 = 1,42 x 100 = 142 pacientes
En este caso habría que tratar 142 pacientes con la droga para evitar una muerte, por el mismo periodo
de tiempo en que se trataron los pacientes del estudio.
En el caso que el estudio tenga como punto final sólo un evento, el cálculo del NNT es fácil de
interpretar, pero cuando el punto final es combinado, solo podemos decir que necesitamos tratar, por ejemplo,
142 pacientes para evitar ya sea una muerte y/o una hospitalización y/o el desarrollo de insuficiencia cardiaca,
etc. En este caso la interpretación del beneficio es mucho más dificultosa.
Como vemos, dependiendo de la incidencia del evento en cada grupo y de su diferencia, el NNT es muy
diferente, a pesar de que la RRR es la misma.
Quizás se comprenda mejor en este ejemplo: Si con una droga logro reducir la cantidad de infartos en
un grupo de 100 personas de 2 a 1, habré logrado reducir la incidencia de infarto en un 50%, pero sólo obtengo
un paciente infartado menos. Pero si con otra droga logro reducir la cantidad de infartos en el grupo de 100
personas de 20 a 10, igualmente lograría reducciones de la incidencia de infarto de un 50%, pero con 10
pacientes infartados menos.
Si consideramos esta diferencia, el tiempo en que hay que tratar a los pacientes, los costos de la
intervención, posibles efectos adversos y análisis de costo/efectividad, podremos determinar el real beneficio
de implementar una intervención.
Así como es posible determinar el NNT para evitar un evento (o punto final combinado), también es
posible determinar el número de pacientes necesarios a tratar para que ocurra un evento adverso. A este
índice se lo conoce como número necesario para dañar (NND). Esto se difundió mucho en los estudios con
trombolíticos, donde el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico es una posibilidad con consecuencias
graves. El cálculo es la inversa de la diferencia absoluta de eventos adversos serios de cada rama de
tratamiento (esta diferencia de riesgos absolutos ya no se llama reducción del riesgo absoluto, porque
justamente, el riesgo aumenta; se denomina por tanto aumento del riesgo absoluto, aunque la manera de
interpretarse es la misma).
Supongamos que la droga tuvo un 18% de eventos adversos serios y el placebo un 10%. La diferencia es
del 8% y el NND:

NND = (1 / 8) x 100 = 12,5 pacientes.
Si el evento adverso serio considerado en el estudio es el sangrado mayor intracraneal, entonces
tratando 12,5 pacientes por el mismo periodo de tiempo del estudio esperaríamos que se produzca un caso de
sangrado mayor intracraneal.
Si analizamos el NNT versus el NND, podremos determinar la probabilidad de beneficiar o dañar con un
determinado tratamiento. En el primer ejemplo, el NNT fue de 25 pacientes y el NND de 12,5. Esto es
equivalente a decir que, por cada 25 pacientes tratados con el fármaco nos “ahorraremos” una muerte, pero
esa muerte nos va a “costar” dos casos de sangrado mayor intracraneal.
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En síntesis:
 A la hora de interpretar los resultados de una intervención para determinar el posible beneficio
a nivel individual de cada paciente hay que analizar los riesgos absolutos, su diferencia y el RR.
Recuerde que la RRR es solo una medida relativa del beneficio producido.
 Para determinar el beneficio a nivel de asignación de recursos, el cálculo del NNT y NND es de
suma utilidad.
 El NNT “ideal” para cualquier situación es 1. En cambio, el NND “ideal” es el más grande
15
posible .
Los sesgos
Para finalizar vamos a estudiar otro tipo de error que no podemos dejar de mencionar por dos motivos.
El primero es que ocurren con mucha frecuencia en la investigación, y son quizás la principal causa por la que
se llega a conclusiones erróneas en los estudios. Y el segundo es que, a diferencia de los errores aleatorios, los
sesgos se pueden prever y controlar.
Tanto en el contexto de la observación clínica como en el de los estudios observacionales o
experimentales, un sesgo es una interferencia o un factor que tiende a producir resultados o interpretaciones
que se apartan sistemáticamente de los verdaderos. De ahí la utilización de error sistemático como sinónimo
de sesgo, ya que éste da lugar a una desviación de la realidad en un sentido determinado.
Este tipo de error debe distinguirse de los errores aleatorios. Estos últimos pueden producir resultados
que se apartan de los verdaderos, pero no de forma sistemática. Los sesgos desvían la realidad hacia un lado o
el otro, pero no hacia los dos (un sesgo determinado conduce a conclusiones erróneas en un solo sentido, a
diferencia de los errores aleatorios). A diferencia de los sesgos, los errores aleatorios tienden a disminuir a
medida que aumenta el número de observaciones (ley de los grandes números). Los sesgos son errores en el
diseño, la realización o la interpretación de los resultados del estudio y por tanto pueden ser evitados. Los
errores aleatorios se producen por interferencia del azar, por lo que no pueden preverse ni eliminarse por
completo.
Supongamos por ejemplo que se identifica que el tratamiento A es más eficaz que el B. ¿Qué tipo de
sesgos podrían explicar esta observación si no fuera cierta? Quizás A se ha administrado a individuos más sanos
que B. Así pues, los resultados podrían deberse a una diferencia sistemática en el estado de salud entre los
grupos de pacientes y no a diferencias de la eficacia del tratamiento. O el fármaco A podría tener mejor sabor
que B, de modo que los pacientes tomaran el fármaco con mayor regularidad. O A podría ser un fármaco
nuevo, muy popular, y B un fármaco antiguo, de modo que investigadores y pacientes podrían sentirse
inclinados a pensar que el fármaco nuevo es más eficaz, con independencia de si es así o no. Todos estos son
ejemplos de sesgos potenciales.
Aunque se han definido docenas de sesgos, la mayor parte de ellos se pueden incluir en unas pocas
categorías:
 Sesgo de selección: Este se produce cuando se comparan grupos de pacientes que difieren en
factores pronósticos relevantes además de la diferente intervención a la que están sometidos. Cuando
el grupo tratado con un determinado medicamento ineficaz presenta unas características que
favorecen una mejoría superior a la habitual, se corre el riesgo de concluir erróneamente que el
fármaco es eficaz. También existe el riesgo de que los pacientes seleccionados estén tan graves que el
fármaco, por muy eficaz que sea, no logre cambiar el curso de la enfermedad. Este tipo de distribución
desigual es quizás uno de los principales riesgos que se corre en los estudios observacionales, pero
también puede ocurrir en los ensayos clínicos, a pesar de la asignación aleatoria de los pacientes.
 Sesgo de medición: Los sesgos de medición ocurren cuando los instrumentos o métodos
utilizados para medir las diversas variables biológicas se aplican de forma diferente o con distinto
criterio, según el tratamiento que ha recibido el paciente. Este tipo de sesgo se produce con más
facilidad cuando las variables que evaluamos tienen un componente subjetivo, pero también pueden
producirse en valoraciones objetivas, por ejemplo, cuando la calibración de los instrumentos, o la
estandarización de los procedimientos es inconsistente.
 Sesgo de confusión: Se produce cuando dos factores están asociados entre sí (“viajan juntos”)
y el efecto de uno está confundido con otro o distorsionado por el efecto del otro. Esto podría
producirse debido al sesgo de selección, por azar, o porque en realidad ambos factores se asocian por
naturaleza. Por ejemplo, ¿constituye el virus del herpes simple una causa de cáncer de cuello uterino?
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Se ha observado que la prevalencia de la infección por el VHS es superior en las mujeres con cáncer de
cuello que en las que no lo padecen. No obstante, tanto el VHS como otros agentes infecciosos que en
sí mismos son causas posibles de cáncer de cuello, se transmiten mediante el contacto sexual. En
especial, existen pruebas convincentes de que la infección por el virus del papiloma humano conduce
a cáncer de cérvix. Quizás la mayor prevalencia de la infección por VHS en las mujeres con un cáncer
de cérvix es sólo una consecuencia de una mayor actividad sexual, y por tanto, guarda una relación
indirecta con la causa real, que también se transmite sexualmente. Para poner de manifiesto que la
infección por el VHS se asocia con un cáncer de cuello uterino, independientemente de otros agentes,
sería necesario observar los efectos del virus sin los otros factores relacionados con la mayor actividad
sexual.
 Sesgo de publicación: Este es un tipo de sesgo de selección, que tiene su origen en la
publicación selectiva de los resultados positivos, mientras los resultados negativos de los estudios
tienden a no ser publicados. El hecho de que se publiquen únicamente los ensayos clínicos favorables
a cierta intervención y no los ensayos negativos a ella puede hacer que nuestra interpretación sobre la
verdadera eficacia de ésta esté distorsionada.
En conclusión, para que un investigador o lector aborde eficazmente el sesgo, en primer lugar, es
necesario saber dónde y cómo buscarlo y lo que puede hacerse al respecto. Luego de reconocer que el
sesgo se encuentra realmente presente, es preciso determinar cuál es su posible dirección y magnitud,
para decidir si es lo suficientemente importante como para modificar las conclusiones del estudio de
manera significativa. Es menester destacar que, una vez realizado un estudio, la mayoría de los sesgos no
son corregibles, aunque sí existen, en algunos casos, métodos de ajuste estadísticos que permiten
minimizar sus efectos. Pero obviamente, la mejor forma de lidiar con los sesgos es evitando que ocurran,
2
en la fase de diseño de los estudios .
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

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Paenza A. Regresión a la media. Página 12. 2010 Junio 9. Contratapa.
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108
FARMACOVIGILANCIA- REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
FARMACOVIGILANCIA – REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
"La mitad de los medicamentos actuales podrían tirarse por la ventana....
si no fuera porque podrían ser comidos por los pájaros"
M. Fisher, 1897-1962
Introducción:
Una vez comercializado, habiendo pasado por las fases preclínica, y clínicas 1, 2 y 3 de desarrollo, el
fármaco se convierte legalmente en un producto de consumo público.
Lo más frecuente es que en ese momento sólo se hayan comprobado la eficacia y seguridad a corto
plazo del medicamento en un pequeño número de personas cuidadosamente seleccionadas.
En ocasiones son apenas 500, y rara vez superan los 5000, quienes han recibido el fármaco antes de su
salida al mercado. Por tal razón es fundamental controlar la eficacia y seguridad que presentan en condiciones
reales, una vez puestos a la venta, los tratamientos nuevos y todavía poco contrastados desde el punto de vista
médico.
Generalmente falta información sobre su uso en determinados grupos de población, como niños,
embarazadas y ancianos. También se desconoce la efectividad luego de períodos de exposición prolongados,
cuando es utilizado en combinación con otros medicamentos, como sucede en la práctica médica, en la que a
su vez, quienes lo reciben pueden tener varias patologías, etc.
La experiencia y abundantes publicaciones demuestran que gran número de efectos adversos,
interacciones (con alimentos u otros fármacos) y factores de riesgo, no salen a la luz hasta pasados unos años
1
de la comercialización de un medicamento .
La farmacovigilancia (ver más adelante) es la que realiza la recolección, registro y evaluación sistemática
2
de la información concerniente a las reacciones adversas a medicamentos una vez comercializados éstos .
Los medicamentos nuevos pueden comenzar a mostrar los riesgos de su uso, con reacciones adversas
leves, con poca trascendencia en la salud, o patologías severas haciendo así que sus beneficios sean superados
por los riesgos de daños. Como consecuencia, algunos son retirados del mercado o terminan ocupando un
lugar diferente en la terapéutica. Un ejemplo conocido es el cerivastatina un fármaco hipolipemiante retirado
del mercado en agosto del 2001 debido a su elevado riesgo de rabdomiólisis, éste renombrado caso tiene
varias aristas para analizar. Por ahora sólo comentaremos que al momento de ser retirado del mercado se
habían reportado en España 82 casos de rabdomiólisis atribuidos a cerivastatina, 6 de los cuales fueron
mortales, la FDA había recibido 31 notificaciones de muerte por rabdomiólisis grave asociadas a la misma
3
causa .
Este es uno más de los casos en el que las reacciones adversas importantes se hacen evidentes una vez
que el medicamento ya está en situación de consumo masivo y cuando, como consecuencia de la misma, la
exposición de los pacientes es mucho mayor y menos controlada que en los estudios que condujeron a su
aprobación.
Es el médico quien tiene aquí un papel protagónico; y la anamnesis farmacológica, ocupa un lugar
destacado ya que ésta puede hacer que se encuentren signos y síntomas atribuibles al uso de medicamentos.
REACCION ADVERSA
Cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la administración de las dosis normalmente
4
utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad
AÑO 2014
109
¿Son frecuentes las Reacciones Adversas a Medicamentos?
 Son la 4°-6° causa de muerte: cardiopatía isquémica, cáncer, accidente cerebrovascular,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reacciones adversas a medicamentos (cifras de EEUU).
 En el medio hospitalario: 15% de las causas de internación son producidas por reacciones
adversas a medicamentos. En los pacientes hospitalizados: 10-20% presentan reacciones adversas, 7%
graves y 0.32% fatales
 En Atención Primaria: se consumen el 90% de los medicamentos, 2,5% de las consultas son
por reacciones adversas, 40% de los pacientes presentan como mínimo una reacción adversa a
5
medicamentos durante el tratamiento farmacológico .
Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos (RAM):
Un medicamento se selecciona con un fin terapéutico, los efectos que éste puede producir son los
buscados (efectos terapéuticos) o efectos indeseados. Los efectos no deseados pueden ser considerados como
“efectos adversos” (secundarios) éstos no suelen ser nocivos, e incluyen manifestaciones como la xerostosmía
6
que ocasionan los antidepresivos tricíclicos, o “efectos tóxicos” cuando son nocivos . Estos términos se usan
de maneras muy variables y suelen generar confusión
(4)
Actualmente, se considera la clasificación de Rawlins y Thompson como la más adecuada . Las clasifica en:
Tipo A: (augmented) resultado de una acción y un efecto farmacológicos exagerados, pero por otra
parte normales, de un fármaco administrado a las dosis terapéuticas habituales. Algunos ejemplos serían la
bradicardia por bloqueadores beta-adrenégicos, la hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por un
ansiolítico. Se trata de cuadros predecibles si se conocen las propiedades farmacológicas del producto
administrado. Forman lo que se podría considerar como uno de los extremos del espectro de variabilidad
interindividual en la respuesta a los fármacos, y al igual que esta variabilidad, pueden ser debidas a causas
farmacéuticas (cantidad de fármaco, velocidad de su liberación), farmacocinéticas(variaciones en la absorción,
la distribución, el metabolismo o la excreción) y farmacodinámicas (por variabilidad en la sensibilidad del
receptor o en los mecanismos homeostáticos que condicionan el efecto farmacológico). Generalmente
dependen de las dosis. La morbilidad que producen en la comunidad, es elevada y en general su letalidad es
baja.
Tipo B: (bizarre) no suelen ser predecibles , no derivan de la acción farmacológica buscada, no tienen
relación con la dosis, son raros y en general son más graves. Suelen identificarse después de la
comercialización. La hipertermia maligna por anestésicos, la porfiria aguda y la enorme mayoría de las
reacciones de hipersensibilidad alérgica forman parte de ese grupo. Aunque su incidencia es baja, su letalidad
puede ser alta.
Tipo C: (chronic) en ésta categoría se encuentran los efectos asociados a tratamientos prolongados (por
ejemplo, necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de AINEs).
Tipo D: (delayed) éstos efectos son los que se producen por efecto retardado, como por ejemplo, la
.4
carcinogénesis o la teratogénesis
Tipo E: (end of use) “de retirada”. Tienen lugar luego de la interrupción del uso del fármaco
Como por ejemplo lo que sucede con diazepinas, betabloqueantes y corticoides
Tipo F: (failure) algunos autores asignan la letra F a un fallo inesperado en la terapia. (embarazo
utilizando anticonceptivos)
Cuanto más se profundiza en el conocimiento de un fármaco, se puede cambiar la primera
consideración o clasificación, por ejemplo, una reacción adversa tipo B en un principio puede pasar a ser tipo
4
A, como es el caso de “depresión por flunaricina” .
Cuando hablamos de reacciones adversas tipo A y tipo B, también para otros autores pueden ser
nombradas como reacciones dosis dependiente (correspondientes a las reacciones adversas tipo A) y
2
reacciones dosis independiente (correspondientes a las reacciones adversas tipo B) . Ver tabla 1.
Las reacciones adversas también se pueden clasificar de acuerdo a su gravedad en:
 Mortal o letal: es aquella que conduce directa o indirectamente a la muerte del paciente
 Grave: Amenaza la vida: peligro vital o de muerte si existe o si prosigue el uso. Provoca
hospitalización o la prolonga. Produce incapacidad persistente, permanente significativa o daño
funcional o estructural al paciente.Teratogenicidad
AÑO 2014
110
 Moderada: la reacción interfiere con las actividades habituales, pero no amenaza directamente la
vida del paciente (por ejemplo diarrea aguda, distonía aguda). Puede requerir hospitalización o
atención en el Servicio de Urgencias o bien ausencia laboral o escolar.
 Leve: son signos y síntomas leves bien tolerados, no necesita antídoto, generalmente de corta
duración, no interfieren sustancialmente en la vida normal del paciente, ni prolongan la
7
hospitalización. (Por ejemplo: nauseas, cefaleas) .
Existen factores que influyen o condicionan la aparición de reacciones adversas es importante
conocerlos y tenerlos presente a la hora de prescribir
Tabla 1: Diferencias entre las reacciones adversas dosis dependiente e independiente
Naturaleza de la
anormalidad
DOSIS DEPENDIENTE
DOSIS INDEPENDIENTE
Cuantitativa
Cualitativa
SI
NO
¿Es la RAM predecible?
En presencia de disfunción
hepática y/o renal
Aumento de la toxicidad
dependiendo de la vía de
eliminación del medicamento en
cuestión
Prevención
Ajuste de la dosis
Tratamiento
Ajuste de la dosis
Mortalidad
Usualmente baja
No está afectada
Evitar el uso
Discontinuar la administración
Usualmente alta
2
Factores Fisiológicos:
Edad:
Feto, niño y ancianos; poseen mayor posibilidad de presentar reacciones adversas. En los dos primeros
casos es porque sus procesos de maduración no se encuentran totalmente maduros y en los ancianos debido a
los cambios fisiológicos que acompañan al proceso de envejecimiento.
Sexo:
Se afirma en la literatura que la incidencia de reacciones adversas es mayor en el sexo femenino. Por
ejemplo: en mujeres de edad avanzada más susceptibles que los hombres, de presentar complicaciones
hemorrágicas por anticoagulantes y por heparina. Estos datos aun faltan de corroborar dado que también se
acompañan de un mayor consumo de medicamentos por parte de las mujeres.
Patologías:
Hay patologías que predisponen a los pacientes por sí mismas o por los medicamentos que éstos
reciben, a sufrir reacciones adversas.
De acuerdo al tipo de patología será la repercusión e implicancia de la misma según esté comprometido
o alterado el metabolismo o la excreción del fármaco.
Entre las patologías a tener en cuenta se encuentran:
 Insuficiencia renal
 Insuficiencia hepática
 Insuficiencia cardíaca
 Algunas patologías endocrinas
AÑO 2014
111
¿Por qué se considera importante reconocer y evitar las reacciones adversas a medicamentos (RAM)?
 Afectan la calidad de vida del paciente
 Pueden generar pérdida de confianza en el profesional que receta el fármaco
 Aumenta los costos en la asistencia de la salud
 Implican un cambio en el tratamiento
 Imitan una enfermedad
8

Dificultan la detección de una enfermedad
¿Cómo podemos hacer diagnóstico de las R.A.M (reacciones adversas a medicamentos)?
ENFERMEDAD, SIGNO
O SÍNTOMA
¡¡SOSPECHAR!!
¿¿REACCION
ADVERSA??
OBSTÁCULOS
EVALUAR!!!
Las RAM suelen manifestarse por un cuadro
clínico inespecífico, indiferenciable de una
enfermedad o síntoma de otra causa
La posibilidad que ese síntoma o signo
pueda se producido por un fármaco
ES IMPORTANTE EL DIAGNOSTICO DE
REACCION ADVERSA Y NO SOLAMENTE EL TRATAMIENTO DE
SÍNTOMAS SIN VALORAR SU CAUSA
En todos los niveles de atención y en todas las especialidades se debe tener en cuenta la posible etiología
iatrogénica cuando se hace el diagnóstico diferencial de cualquier cuadro. A modo de ejemplo, citamos algunos
diagnósticos que son causa de morbilidad , mortalidad y demanda de atención médica: fiebre; fatiga; crisis de
asma y otros cuadros respiratorios; artritis; artralgias; mialgias; lupus; rabdomiólisis y destrucción de
cartílagos articulares; hipertensión, enfermedad tromboembólica; paro cardíaco, IAM; ginecomastia;
aumento de peso y otras alteraciones endocrinas; sobre todo trastornos metabólicos, hipotalámicos y de
tiroides; esterilidad masculina y femenina; impotencia y disminución de la libido; También priapismo;
parkinsonismo; cuadros de inestabilidad; convulsiones; estupor y coma; hipertensión endocraneal; miastenia
gravis o incluso meningitis aséptica; muerte súbita; cuadros psiquiátricos: confusión, depresión, ansiedad,
manía o reacciones psicóticas agudas, que pueden ser desencadenadas por psicofármacos pero también por
otros medicamentos. Hepatopatías, que incluyen hepatitis aguda y crónicas, fibrosis, colestasis, cuadros
vasculares y neoplásicos, insuficiencia renal aguda reversible o no, necrosis papilar, nefritis intersticial aguda
con síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, litiasis renal e incluso tumores de vías urinarias;
AÑO 2014
112
trastornos hidroelectrolíticos con sus múltiples consecuencias potenciales; tumores de diversos tipos
histológicos y localizaciones anatómicas. Cuadros de tratamiento quirúrgico: hemorragia gastrointestinal;
pancreatitis; colecistitis y colelitiasis; oftalmología: glaucoma, cataratas, retinopatías, miopía, daltonismo;
ORL: sordera, otros síntomas de ototoxicidad, anosmia; traumatología: accidentes de tránsito, fracturas de
1
cuello de fémur
FARMACOVIGILANCIA
La OMS define «farmacovigilancia» como la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación,
comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema
relacionado con ellos.
MÉTODOS EN FARMACOVIGILANCIA
Incluyen la notificación espontánea de reacciones adversas, series de casos (publicadas en revistas o
boletines), estudios de cohortes, estudios de casos y controles, y la supervisión intensiva en pacientes
hospitalizados.
Sabemos que las condiciones en que se realizan los estudios previos a la comercialización de un
medicamento difieren de la práctica clínica habitual (ver tabla 2).
Tabla 2: Diferencias entre el ensayo clínico controlado y la práctica habitual
Ensayo Clínico Controlado
Participantes
Pocos, a veces hasta 10.000
Población
Mayoría hombres de edad media
Control
Estricto por parte del médico
AÑO 2014
Práctica Clínica
millones
Mujeres, niños, ancianos,
embarazadas, población en general
Por lo general, no hay un control estricto
113
¿Quiénes nos hablan de la posible relación entre reacción adversa y fármaco?
4
Experiencia Clínica
Casos aislados
Series de pacientes
Generan Hipótesis
de relaciones causales
Contrastadas con
estudios más específicos
Sistema Potencial
de Alerta Rápida
Asignación aleatoria
del tratamiento
Asignación del tratamiento
no aleatorio
ESTUDIO OBSERVACIONAL
ESTUDIO EXPERIMENTAL
Selección según la
patología
Ensayo Clínico Controlado
Selección según la
exposición
Estudio de Casos y controles
(Retrospectivos)
Estudio de Cohortes
(prospectivos)
Objetivos de la Farmacovigilancia:





Identificar las reacciones adversas,
Buscar la relación de causalidad entre el signo o síntoma y el fármaco en cuestión
Notificar al ente encargado en cada región
Proporcionar conclusiones de las notificaciones revisadas.
En nuestro país, reportar la sospecha de falta de eficacia
4
Tabla 3: Características de los estudios de Casos y Controles y de Cohortes .
Casos y controles
En general son breves,
económicos y de fácil realización
Cohortes
relativamente
En general duran mucho tiempo, tienen un
coste elevado y su organización es compleja
AÑO 2014
114
Puede ser el único método para el estudio
Generalmente son útiles sólo para el estudio
etiológico de patologías raras.
etiológico de patologías relativamente comunes.
Permite recoger información específica y
El tamaño de la muestra impide recoger datos
detallada sobre cada individuo incluido en el estudio muy detallados sobre cada participante.
Por definición estudia sólo una patología o
Permite estudiar varias patologías al mismo
grupo de patologías.
tiempo.
Está especialmente sujeto a sesgos de
En general están menos sujetos a sesgos; los
información y de selección de los casos y de los más importantes son los de selección, entremezcla
controles.
de las cohortes y recogida de información.
En general es más fácil identificar, evitar y
En general es más difícil identificar y corregir
corregir los sesgos.
los sesgos.
No permite estudiar las variables susceptibles
Permiten estudiar las variables susceptibles
de ser alteradas por la propia patología en estudio de ser alteradas por la propia patología en estudio.
(por ejemplo “estado hormonal” en caso de cáncer
de mama)
Desde el punto de vista estadístico es el
Desde el punto de vista estadístico son el
método ideal para el estudio de patologías raras en método ideal para el estudio de patologías
relación con fármacos que tienen una elevada frecuentes en relación con fármacos que tienen una
prevalencia de uso.
prevalencia de uso baja.
ESTUDIOS DE COHORTES:
Se identifican dos grupos de sujetos, uno Expuesto al agente etiológico objeto de estudio (por
ejemplo: usuarias de contraceptivos orales) y otro No Expuesto a este agente (por ejemplo: mujeres
que utilizan otros métodos de contracepción). Estos dos grupos son supervisados durante un tiempo
(generalmente prolongado) y se registra la incidencia de diversas patologías. Después se comparan
directamente las tasas de incidencia de cada una de las patologías con un interés específico 4.
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES:
Se identifican pacientes con una enfermedad determinada (“casos”) y se comparan con controles que
son parecidos en otros aspectos, pero No padecen la enfermedad. Se determinan las frecuencias de uso de
fármacos en ambos grupos. Las asociaciones identificadas entre un fármaco y una enfermedad se estudian con
detalle, con el fin de determinar si se debe considerar o no una hipótesis de relación causal.
Los criterios utilizados para hacer estas valoraciones son consideraciones sobre la significación
estadística, la magnitud de la asociación (razón de ventajas), la consistencia interna, el grado de concordancia
con los resultados de otros tipos de estudios (y con los de otros estudios epidemiológicos) y la plausibilidad
biológica en cuanto a los efectos farmacológicos o experimentales del producto investigado (entre los que se
consideran, cuando procede, las relaciones entre dosis e intensidad del efecto). Un ejemplo de este estudio es
el de focomelia producida por talidomida.
Cuando se produjo la epidemia de focomelia en Europa Occidental y en otros países en 1960-1962, no
se disponía de métodos sistemáticos para el estudio de las reacciones adversas producidas por medicamentos.
La primera alarma fue dada por un médico en una carta al director de la revista Lancet. Poco después, un
pediatra alemán escribió a la misma sección de la citada revista para presentar 52 casos adicionales de
AÑO 2014
115
focomelia, junto a datos que incriminaban a al talidomida en la producción de esta grave malformación
congénita y de otras. De 50 madres de niños con focomelia, todas ellas reconocieron haber ingerido talidomida
en algún momento del embarazo: 45 entre los días 30 y 50, y 5 entre los días 50 y 60 (entre los 21 casos en los
que se conocía con exactitud la fecha de la concepción, la madre había tomado talidomida entre los días 28 y
42).
En el mismo período, en Alemania, se tomaron datos de las historias clínicas de una serie de 300
mujeres que habían dado a la luz hijos normales. En ninguna de estas historias constaba que hubiera habido
ingesta de talidomida durante el embarazo.
A pesar de las claras diferencias de exposición a la talidomida reveladas en uno y otro grupo, se debe
tener en cuenta que en esta comparación, no se respetó la norma de la simetría en la obtención de datos de
exposición en casos y controles. Para los casos, cuando la madre decía no haber tomado el producto estudiado,
se pusieron en marcha diversos mecanismos (visitas al médico, al farmacéutico o a familiares, segunda
entrevista con la madre, etc.), hasta que reconocía haberlo tomado. Las madres “controles” fueron
entrevistadas en otros centros, presumiblemente con otra técnica. A pesar de ello, el carácter explosivo de la
epidemia, la frecuencia extraordinariamente baja de la malformación antes de la comercialización de la
talidomida y el hecho de que la focomelia sólo se registrara en países en los que éste fármaco había sido
comercializado, sugerían una relación causal entre su ingesta en los primeros meses del embarazo y la
aparición de graves malformaciones de las extremidades. Se puede decir que, sin ser un verdadero estudio de
casos y controles, éste es uno de los primeros ejemplos de comparación entre casos y controles en la historia
2
de la farmacovigilancia .
Resumiendo…
ESTUDIO
DE COHORTE
ESTUDIO DE
CASOS Y
ONTROLES
1 FÁRMACO
DIVERSAS
O GRUPO DE
FÁRMACOS
1 PATOLOGÍA
O GRUPO DE
PATOLOGÍAS
PATOLOGÍAS O
REACCIONES
ADVERSAS
DIVERSOS
FÁRMACOS O
GRUPOS DE
FÁRMACOS
En caso de que se empleen cualquiera de los dos estudios, los datos obtenidos, se dispondrán para su
análisis en la TABLA DE 2 X 2: (1)
EXPUESTOS
SI
NO
TOTAL
PADECEN LA ENFERMEDAD
SI
NO
A
B
C
D
A+C
B+D
TOTAL
A+B
C+D
A+B+C+D
En un estudio de Cohortes, la cohorte de los Expuestos equivale a A+B y la de los No Expuestos a C+D.
En un estudio de casos y controles, Casos son A+C y los Controles son B+D.
En donde (a): número de expuestos que presenta en acontecimiento en cuestión
(b): número de expuestos que no presenta el acontecimiento en cuestión
(c): número de no expuestos que presenta el acontecimiento en cuestión
(d): número de no expuestos que no presenta el acontecimiento
En un Ensayo clínico controlado o en un Estudio de Cohortes, se “entra” conceptualmente en la tabla
4
desde la izquierda; en un Estudio de Casos y Controles se “entra” desde arriba .
AÑO 2014
116
Una reacción adversa, puede aparecer inmediatamente después de la administración de un fármaco,
siendo probablemente más fácil llegar a la conclusión de una RELACIÓN DE CAUSALIDAD, por ejemplo:
reacción de anafilaxis en una persona alérgica a penicilina; pero también hay que tener presente, que una
reacción adversa puede manifestarse luego de un período prolongado de tratamiento o inclusive después de la
suspensión del fármaco, por ejemplo: anemia aplásica con cloranfenicol.
Entonces….
Para establecer causalidad entre
REACCION
ADVERSA
FARMACO
Para establecer la asociación entre fármaco y evento adverso se analiza la RELACIÓN DE CAUSALIDAD,
¿De qué hay que asegurarse?

Intervalo de tiempo adecuado: (temporalidad o secuencia temporal)
Es indispensable que el paciente haya tomado o recibido el fármaco antes que se produjera la
reacción. A veces el establecimiento de esta secuencia temporal adecuada parece obvio y sencillo, pero en
otros casos no. Hay muchas reacciones que se manifiestan clínicamente y son diagnosticadas tiempo
después de haberse producido, como por ejemplo una anemia aplásica. Cualquier fármaco que se hubiera
tomado para tratar algún síntoma incipiente de una anemia aplásica podría ser erróneamente implicado
en su producción. En realidad, cuando no se puede definir de manera exacta el momento del comienzo de
una reacción adversa, puede resultar difícil establecer la secuencia temporal entre la administración del
fármaco y la producción de la reacción.

Plausibilidad biológica:
“Es decir la concordancia de la asociación encontrada con los conocimientos biológicos y clínicos
sobre la exposición de interés. No obstante, este es un criterio de importancia relativa, porque lo
biológicamente plausible depende de los conocimientos biológicos que se tienen en cada momento sobre
un problema determinado. En otras palabras la asociación registrada puede ser nueva para la ciencia o la
8
medicina y por lo tanto en caso de ‘ignoracia biológica’ no se puede descartar su plausibilidad.”
Ejemplos: un beta bloqueante que se asocia con bradicardia o la asociación del uso de rosiglitazona
5, 6
con mayor riesgo de fracturas .

Patología o fármaco concomitante:
Saber si existen otros factores, además del fármaco sospechoso, que hayan podido causar el
acontecimiento adverso. Estos factores pueden ser otros fármacos, la enfermedad tratada, alguna
enfermedad concomitante o la exposición a otros productos no farmacológicos. Otro ejemplo relacionado
con la anemia aplásica es el de uno de los casos más citados de inducción de esta enfermedad por gotas
oftálmicas de cloranfenicol: el paciente se había estado aplicando un preparado que contenía cloranfenicol
y sulfacetamida

Efecto de retirada:
Valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del tratamiento, aplicando también en este
caso criterios apropiados para cada reacción.

Efecto de re-exposición:
Saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el fármaco, en los raros casos en los
que hay reexposición, bien sea deliberada o inadvertida. Investigar si en anteriores exposiciones al mismo
4
fármaco o a otros similares se produjeron episodios iguales o similares al actual .
La respuesta a estas preguntas puede ayudar a establecer en mayor o menor medida la relación de
causalidad. Sin embargo, ante un mismo caso dos evaluaciones pueden contestar a las preguntas de
manera diferente y llegar a conclusiones distintas. Por este motivo se han propuesto diversos algoritmos o
tablas de decisión, en los que se incluye una serie de preguntas cerradas, que generalmente deben
responderse de forma dicotómica, en “sí” o “no”. Hasta ahora se han publicado una veintena de
AÑO 2014
117
algoritmos de decisión para la evaluación de sospechas de reacciones adversas producidas por
4
medicamentos. Uno de los más ampliamente difundidos es la tabla de decisión de Karch y Lasagna , el de
2
Naranjo y col. (ver tablas 4 y 5)
La aplicación de algoritmos se ha mostrado útil para unificar criterios de diferentes evaluadores que
trabajen en el mismo centro de farmacovigilancia y de diferentes organismos nacionales o regionales,
cuando deben intercambiar información. Sin embargo, su empleo pone de manifiesto algunas de sus
limitaciones. En principio cualquier información que deba ser codificada y almacenada puede perder
matices que podrían tener importancia. Así por ejemplo, es difícil aceptar que deba haber una “reaparición
tras la reexposición” para que una reacción pueda ser clasificada como “definida”, una dificultad
respiratoria seguida de shock vascular, acompañada de prurito y urticaria, que apareciera unos segundos o
minutos después de la administración parenteral de penicilina en un paciente sin antecedentes de asma y
sin que haya ninguna explicación alternativa inmediata (por ejemplo, picadura de insecto), sólo podría ser
clasificada como máximo, como “probable”. Análogamente, ninguna reacción de desenlace mortal podría
ser clasificada como “definida” (dado que no se puede morir dos veces). Lo mismo sucede con el
acontecimiento previo de la reacción. Hay reacciones que han sido ocasionalmente descriptas y otras para
las que se dispone de estudios epidemiológicos más o menos bien diseñados que confinarían la posibilidad
de que se produzcan en algunos pacientes.
Los algoritmos de decisión diagnóstica, como cualquier técnica médica, han sido objeto de abuso.
Sin que ello signifique negar su utilidad potencial, la recogida de informaciones detalladas para contestar a
preguntas de algoritmos complejos-desde luego más complejos que el de Karch y Lasagna- se ha
convertido en un argumento de algunos laboratorios farmacéuticos para no calificar como definidas, a
menudo ni tan solo como probables, numerosas sospechas de reacción, con el argumento de que “la
información no es suficientemente precisa”.
Las reacciones adversas de los medicamentos son descubiertas gracias a una atenta información de
los acontecimientos clínicos que presentan los pacientes tratados. Está claro que una farmacovigilancia de
calidad debe basarse en informaciones clínicas de calidad. Sin embargo la descripción clínica tiene, como
se ha visto en este capítulo sus limitaciones para establecer relaciones de causalidad entre la exposición
previa a un fármaco y la aparición de acontecimientos clínicos adversos. Los estudios epidemiológicos
sobre cuestiones relacionadas con la seguridad de los medicamentos tienen por objeto superar estos
problemas de decisión clínica. Nos sólo los estudios experimentales y los observacionales, sino también la
notificación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos pueden ayudar a generar y comprobar
hipótesis.
¿En qué situaciones definiríamos como: definido, probable, posible, dudoso y condicional?
Definido




Evento o prueba de laboratorio anormal con una posible relación temporal con la
administración de la droga.
No puede ser explicado por la enfermedad ni por administración de otra droga.
Evento farmacológicamente o fenomenológicamente definitivo
Re-exposición positiva necesaria.
Probable




Evento o prueba de laboratorio anormal con una razonable relación temporal con la
administración de la droga
Rara posibilidad de asociación con la enfermedad o administración de otra droga.
Respuesta clínicamente razonable al retiro
Re-exposición no se requiere.
Posible


Evento o prueba de laboratorio anormal con una razonable relación temporal con la
administración de la droga.
Puede ser explicado por la enfermedad u otra droga.
AÑO 2014
118

La información sobre el retiro de la droga puede ser escasa o no clara.

Evento o prueba de laboratorio anormal con una relación temporal con la administración
de la droga improbable (no imposible).
La explicación de asociación con la enfermedad o administración de otra droga es
plausible
Dudoso

Condicional



Evento o prueba de laboratorio anormal
Se requieren más datos para una correcta relación de causalidad.
La información sobre el retiro de la droga puede ser escasa o no clara.
Desestimado


Reporte que sugiere una reacción adversa, no puede ser analizado por falta de datos o
datos controversiales.
8
Los datos no pueden ser verificados ni investigados
Tabla 4: Tabla de decisión para valorar causalidad de reacciones adversas
TABLA. Elementos
valorados en la tabla de
decisión de Karch y
Lasagna para evaluar la
“fuerza” de la relación
de causalidad ante
sospechas individuales
de reacciones adversas
producidas por
4
medicamentos
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Tabla 5: Tabla de decisión de Naranjo para valorar causalidad de reacciones adversas
Pregunta
Sí No
No se
sabe
¿Existen informes previos concluyentes acerca de esta reacción?
+1
0
0
El acontecimiento adverso ¿apareció después de que se administrara el fármaco sospechoso?
+2 -1
0
La reacción adversa ¿mejoró al interrumpirse el tratamiento o cuando se administró un antagonista +1
específico?
0
0
¿Reapareció la reacción adversa cuando se volvió a administrar el fármaco?
+2 -1
0
¿Hay otras causas (distintas de la administración del fármaco) que puedan por sí mismas haber
ocasionado la reacción?
-1 +2
0
¿Se ha detectado el fármaco en sangre (o en otros humores) en una concentración cuya toxicidad
es conocida?
+1
0
0
¿Aumentó la gravedad de la reacción al aumentarse la dosis o disminuyó al reducirla?
+1
0
0
¿Había sufrido el paciente una reacción similar al mismo fármaco o a fármacos análogos en alguna
exposición previa?
+1
0
0
¿Se confirmó el acontecimiento adverso mediante pruebas objetivas?
+1
0
0
Puntuación total
Las categorías correspondientes a la puntuación total son las siguientes:
La RAM es: segura: > 9; probable: 5-8; posible: 1-4; improbable: 0.
Fuente: MSH (1996).
En nuestro país y en nuestra provincia existen entidades destinadas a realizar actividades de
Farmacovigilancia; revisaremos un poco su historia.
En 1992 nace en la Argentina la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y
Tecnología Médica) para estar al nivel de los desafíos que en materia de salud se planteaban por esos tiempos.
Es un organismo descentralizado, perteneciente a la Administración Pública Nacional, creado mediante
el decreto 1490/92 en cumplimiento de los objetivos prioritarios de las políticas de salud, y como tal trabaja
con distintos actores sociales para dar así a su trabajo la mayor efectividad.
Su misión es realizar las acciones conducentes al registro, control, fiscalización y vigilancia de la sanidad
y calidad de los productos, substancias, elementos, procesos, tecnologías y materiales que se consumen o
utilizan en medicina, alimentación y cosmética humanas y del contralor de las actividades y procesos que
median o están comprendidos en estas materias.
Depende técnica y científicamente de las normas y directivas que le imparte la Secretaría de Políticas,
Regulación y Relaciones Sanitarias del Ministerio de Salud y Ambiente, con un régimen de autarquía
9
económica, financiera y jurisdicción en todo el territorio de la Nación .
El sistema Nacional de Farmacovigilancia (SNF) coordina las actividades de 61 efectores periféricos
10
distribuidos en 16 provincias .
Cada centro o efector periférico es responsable de colectar las sospechas de reacciones adversas
producidas por medicamentos. Las notificaciones de cada centro son enviadas al SNF y este es responsable de
10
enviarlas al centro internacional de monitorización de fármacos de la OMS .
En Córdoba, el Gobierno de provincia, a través del Ministerio de Salud y la Agencia Córdoba Ciencia
impulsó, en el año 2002, una política de control creando el Servicio de Control de Calidad de Medicamentos y
Productos biomédicos (Servicio CMB). Por Resolución Nº 00183 del Ministerio de Salud de la Provincia de
Córdoba crea el Sistema Unificado de Farmacovigilancia (SUFV)* que tendrá a su cargo unificar los reportes de
farmacovigilancia recabados por sus efectores con el objetivo de analizar los reportes y garantizar el monitoreo
11
continuo de la calidad de los medicamentos que se consumen en el territorio de la Provincia .
RECOLECCIÓN, REGISTRO Y EVALUACION SISTEMATICA
DE LA INFORMACIÓN CONCERNIENTE A SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS Y FALTA DE EFICACIA
*Agrupación de entidades académicas deontológicas, hospitalarias, públicas y privadas de la Provincia
de Córdoba, siendo algunas de ellas Efectores Periféricos ante ANMAT y otras colaboradores de dicho sistema.
AÑO 2014
120
INTEGRANTES de este sistema:
 Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba
 Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Córdoba
 Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Córdoba
 Consejo de Médicos de la Provincia de Córdoba
 Hospital Privado S.A.
 Facultad de Ciencias Médicas UNC
 Facultad de Odontología UNC
 Facultad de Ciencias Químicas UNC
 Facultad de Ciencias Químicas UCC
 DASPU (Obra Social Universitaria de Córdoba)
Sus OBJETIVOS:
 Consensuar los criterios de trabajo entre los integrantes del SUFV
 Capacitar a los profesionales de la salud y difundir los principios y métodos de la Farmacovigilancia.
 Receptar y procesar los reportes voluntarios, adoptando las medidas pertinentes.
 Derivar las muestras al CMB o ANMAT cuando corresponda.
 Informar a la población sobre los posibles problemas relevantes asociados al uso de los
medicamentos.
Los reportes de efectores periféricos son derivados al ANMAT
Una vez ingresada la notificación al departamento, se analiza la imputabilidad (relación causal entre el
evento adverso y el medicamento sospechoso) y la gravedad del evento producido. Luego la droga y el efecto
adverso son codificados según pautas internacionales consensuadas. Estos datos así ordenados son
incorporados a la base de datos del Departamento de donde luego se obtendrá la información como por
ejemplo:
o Reacción adversa producida
o Medicamento que la produce
o lmputabilidad (relación de causalidad: probada, probable, posible, dudosa)
o Grupos etários afectados
o Gravedad de las RAM (leve, moderada, grave o letal)
o Nº de notificaciones por grupo notificador
o Etc.
Se anulan todas las notificaciones que no se puedan evaluar por falta de datos en la hoja amarilla, y
aquellas que no cumplan la definición de evento adverso propuesta por la OMS. Las mismas quedan archivadas
en el departamento como DESESTIMADAS.
Con la información suministrada por la base de datos se elaboran informes y se contestan consultas
sobre determinadas reacciones adversas medicamentosas, enviadas por los distintos efectores periféricos,
complementando la información con una exhaustiva búsqueda bibliográfica.
AÑO 2014
121
Proceso que sigue el evento adverso al ingresar la notificación al SNF (Argentina)
Las notificaciones recibidas son enviadas cuatrimestralmente
10
Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (Uppsala, Suecia) .
al
Centro
Colaborador
de
Direcciones de los organismos de Farmacovigilancia:
www.sufv.cba.gov.ar
Sistema Unificado de farmacovigilancia de la Prov. De Córdoba.
Corro 146.
Tel: 0351-4249511. Int:230
[email protected]
Av. de Mayo 869 piso 11° (C.P. 1084) Bs. As.
Tel: 011-4340-0866
Tarjeta de notificación que se puede imprimir desde la página web del ANMAT,
www.anmat.gov.ar
Completar la tarjeta que aparece en la página web
Línea gratuita: 0800-333-1234
Fax: 0114342-4578
Horario de Atención: Lunes a Domingos 8-20 hs.
ANMAT RESPONDE:
[email protected]
OTRAS SITUACIONES QUE INFLUYEN EN LA RETIRADA DE LOS MEDICAMENTOS
Existen situaciones donde la seguridad o “la falta de seguridad” ha sido conocida por entidades reguladoras,
sin embargo por diversos motivos las medidas tomadas por éstas no fueron contundentes a la hora de tomar
medidas que resguarden la seguridad de los consumidores de éstos medicamentos. Estas situaciones
motivaron la toma de medidas por parte de organizaciones no gubernamentales y también medidas judiciales,
12.
se resume a continuación algunos ejemplos publicados en un artículo de la revista JAMA
AÑO 2014
122
Rofecoxib (Vioxx®).
Se había omitido el riesgo de infarto de miocardio (IAM) en los estudios publicados. Como resultado
cambió la percepción de las revistas médicas y del público sobre los estudios financiados por la industria. En la
actualidad hay miles de demandas de indemnización en curso. El fabricante fue acusado de manipulaciones
para disminuir el impacto de los efectos adversos cardiovasculares. Se conoció la manipulación del ensayo
VIGOR cinco años después de su publicación.
Dexfenfluramina (Redux®).
Las autoridades belgas de farmacovigilancia habían advertido a la FDA de notificaciones de lesiones
valvulares en mujeres usuarias de este fármaco. Demandas por hipertensión pulmonar causada por el fármaco
pusieron de manifiesto las iniciativas de la compañía para resistirse a que la FDA obligara a incluir un recuadro
negro de advertencia sobre este riesgo en los envases. La dexfenfluramina fue retirada del mercado un año
después a causa del riesgo de valvulopatía.
Paroxetina (Paxil®).
La compañía no había hecho públicos los datos sobre riesgo de suicidio al comienzo del tratamiento y en
niños. La FDA publicó una advertencia y modificó la información sobre el producto. Esto llegó a la justicia y la
compañía argumento que la FDA no había aprobado de manera específica la indicación de uso en adolescentes,
"por lo que la legislación federal le impedía seriamente comunicar estos resultados a los médicos". GSK y otros
fabricantes de antidepresivos ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina) hicieron públicos
los resultados de los estudios en niños y adolescentes
Valdecoxib (Bextra®).
La empresa y FDA no hicieron público los datos sobre el riesgo cardiovascular por considerarlo “secreto
comercial”, en el año 2001 se presenta la solicitud de registro para dismenorrea, la artrosis, la artritis
reumatoide y el dolor agudo; la FDA lo aprobó, pero sólo para las tres primeras. El fabricante y la FDA se
negaron a hacer públicos los resultados de eficacia y efectos adversos de los ensayos sobre dolor. A la vez, se
esperaba que el fármaco fuera prescrito "off label", es decir, que en la práctica se prescribe para indicaciones
que no fueron aprobadas, en general por promoción de la propia empresa. Public Citizen (una organización no
gubernamental en defensa del interés público) inició una demanda, por lo cual la FDA publicó la mayor parte
de la información sobre efectos adversos: "exceso de efectos indeseados graves, incluida muerte". Un año
después el valdecoxib fue retirado del mercado.
Estos casos son un ejemplo más de lo que puede suceder cuando un fármaco nuevo sale al mercado,
poco es lo que se conoce acerca de su seguridad, y en algunos casos los intereses de la industria farmacéutica
pueden ocultar resultados hasta que adquieran conocimiento tanto en el ámbito científico como público.
13-14
El cuadro que sigue a continuación es un recorte de dos publicaciones
del Instituto Catalán de
Farmacología, denominada Butlleti Groc, su objetivo es informar acerca de la seguridad de los medicamentos,
en estos números encontrarán ejemplos de la importancia de la información continua en materia de seguridad
de medicamentos.
AÑO 2014
123
Cuadro 1: Butlleti Groc noticias sobre seguridad de medicamentos
Bibliografía
1.
2.
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OMS La farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos. 2004
Naranjo C; Busto U. Desarrollo de fármacos y regulaciones sobre medicamentos.
Anónimo. Cerivastatina reflexiones sobre una retirada. Butll Groc 2001;14:13-15.
http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/bg144.01e.pdf
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monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427-43. ID 78703
Valsecia M. Farmacovigilancia y mecanismos de reacciones adversas a medicamentos
http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/13_farmacovigi.pdf
Laporte, JR. Principios Básicos de Investigación Clínica . 2ª ed. Barcelona 2001.
ANMAT. En línea: http://www.anmat.gov.ar/principal.html [acceso abril 2006]
Sistema Nacional de Farmacovigilancia. En línea: http://www.anmat.gov.ar/Medicamentos/Farmaco.htm#ante
[acceso abril 2006]
Sistema Unificado de Farmacovigiliancia. En línea: http://www.sufv.cba.gov.ar/noticias/creacion.htm. Acceso
[abril 2006].
The role of litigation in defining drug risks JAMA 2007;297:308.
Anónimo. Noticias recientes de interes. Butlletic Groc. 2007;20:9-12.
Anónimo. Noticias recientes. Butlletic Groc. 2008;21:1-4.
AÑO 2014
124
AÑO 2014
125
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES
INTRODUCCIÓN
El Derecho a la Salud está consolidado en el artículo 12 del Pacto Internacional de Derechos
Económicos, Sociales y Culturales y hace referencia a que “todo ser humano tiene derecho al disfrute del más
alto nivel posible de salud que le permita vivir dignamente”. Dentro del Derecho a la Salud encontramos a los
Derechos Sexuales y Reproductivos, entendiendo a éstos como el derecho de todos los seres humanos a
ejercer su sexualidad de forma plena y a gozar de salud sexual y reproductiva.
Se define a la salud reproductiva “como un estado general de bienestar físico, mental y social en todos
los aspectos relacionados con el sistema reproductivo y con sus funciones y procesos. Ello lleva implícito el
derecho del hombre y la mujer a obtener información y tener acceso a métodos de su elección que sean
seguros, eficaces, aceptables y económicamente asequibles en materia de planificación de la familia, así como
a otros métodos de su elección para la regulación de su fecundidad, que no estén legalmente prohibidos, y el
derecho de la mujer a tener acceso a los servicios de atención de la salud que propicien los embarazos y los
partos sin riesgos. La atención de la salud reproductiva incluye la salud sexual, cuyo objetivo es el desarrollo de
la vida y de las relaciones personales…”. Se entiende por salud sexual a “la capacidad de mujeres y hombres de
disfrutar y expresar su sexualidad y de hacerlo sin riesgo de enfermedades transmitidas sexualmente,
embarazos no deseados, coerción, violencia y discriminación. La salud sexual significa ser capaz de tener una
vida sexual informada, gozosa y segura…”
Éstos conceptos de salud sexual y reproductiva, que corresponden a una visión integral del ser humano
y están dentro del marco de los Derechos Humanos; están plasmados en nuestra legislación mediante la
incorporación de numerosos tratados, pactos y declaraciones a la Constitución Nacional y a través de la sanción
de leyes específicas como la Ley 25.673 que da origen al Programa Nacional de Salud Sexual y Procreación
Responsable o la Ley 26.150 que crea el Programa Nacional de Educación Sexual Integral.
El Consejo de Derechos Humanos de la Asamblea de Naciones Unidas en el año 2009 hace referencia a
que: “… la Organización Mundial de la Salud ha calculado que más de 11,500 mujeres y niñas mueren cada día
como resultado de complicaciones prevenibles que ocurren antes, durante y después del embarazo y parto; y
que, a nivel global, la mortalidad materna es la principal causa de muerte en mujeres y niñas en edad
reproductiva […] la mayoría de los casos de mortalidad y morbilidad maternas son prevenibles; y que la
mortalidad y la morbilidad maternas prevenibles son retos para la salud, el desarrollo y los derechos humanos,
lo cual también requiere de la promoción y protección efectiva de los derechos humanos de mujeres y niñas,
en especial su derecho a la vida, a ser iguales en dignidad, a la educación, a tener libertad de buscar, recibir e
impartir información, a gozar de los beneficios del avance científico, a vivir libres de discriminación y a gozar
del más alto nivel posible de salud física y mental, incluida la salud sexual y reproductiva…”
Evaluando algunos de los indicadores de vigilancia de la salud sexual y reproductiva propuestos por la
Organización Mundial de la Salud se puede observar que si bien “la Argentina tiene una tasa de fecundidad
baja (2,2 por mujer), las mujeres están expuestas a riesgos desproporcionados al quedar embarazadas: en
2008, murieron 40 mujeres cada 100,000 nacidos vivos (NV) por causas relacionadas con el embarazo, parto y
puerperio mientras que en el mismo período, países como Chile y Uruguay presentaron niveles de
19,8/100.000 NV y 15/100.000 NV, respectivamente. Es así como la razón de mortalidad materna (RMM) en la
Argentina resulta alta en relación con otros indicadores de salud reproductiva a nivel nacional, como la
proporción de partos institucionales (99%), la de partos atendidos por personal calificado (99%) y la prevalencia
de uso de anticonceptivos (78,3%), incluso teniendo en cuenta las diferencias regionales (68,8% en NOA y
83,9% en Patagonia). La estructura de causas de las muertes maternas en la Argentina ha variado poco en las
últimas dos décadas y las complicaciones relacionadas con el aborto siguen siendo la primera causa de muerte.
cuadro 1)
AÑO 2014
126
Cuadro 1. Causas de mortalidad materna en Argentina. Fuente: Dirección de estadística e información de salud
del Ministerio de Salud de la Nación.
La OMS propone criterios de elegibilidad como guía en cuanto a quien puede utilizar anticonceptivos
de forma segura
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: PERFIL FARMACOLÓGICO Y CLASIFICACION DE LOS
Los anticonceptivos hormonales orales están compuestos por un estrógeno, el etinilestradiol, y
distintos tipos de sustancias con efecto progestágeno: los derivados de la progesterona, los derivados de la
nortestosterona y los derivados de la 17-alfa-espironolactona.
Derivados de la Progesterona: Ciproterona.
Primera generación: Norestisterona y Linestrenol.
Segunda generación: Norgestrel y Levonorgestrel.
Tercera generación: Desogestrel, Gestodeno, Dinogest y Norgestimato.
Derivados de la 17-alfa-espironolactona: Drospirenona, llamado de cuarta generación.
A su vez, la combinación del componente estrógeno y progestágeno se puede realizar a distintas dosis y
de diferentes formas:
a) Combinados monofásicos: todas las grageas contiene la misma dosis de estrógeno y progestágeno.
Macrodosificados: tienen 50 microgramos o más de etinilestradiol; no suelen utilizarse para la
anticoncepción habitual pero pueden utilizarse en anticoncepción de emergencia.
AÑO 2014
127
Microdosificados: tienen 35 microgramos o menos de etinilestradiol; existen presentaciones con 35,
30, 20 y 15 microgramos del componente estrogénico.
b) Combinados trifásicos: las grageas no tienen la misma dosis de estrógeno y progestágeno sino tres
combinaciones diferentes que se identifican por los distintos colores de cada una. La dosis de etinilestradiol es
similar en todos los comprimidos o aumenta levemente a la mitad del ciclo mientras que las dosis del
progestágeno aumentan en forma progresiva siendo sensiblemente más elevada en los últimos 7 comprimidos.
c) Mensuales: se administra un comprimido por mes y contienen una alta dosis de un estrógeno de
depósito, el quinestrol, y un progestágeno derivado de la nortestosterona, el diacetato de etinodiol. Su uso es
restringido debido a los frecuentes trastornos del sangrado asociados a la excesiva dosis de estrógeno.
d) Minipildora o anticonceptivo sólo de progesterona: no poseen componente estrogénico, sólo
contienen levonorgestrel, norgestrel o linestrenol.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los anticonceptivos hormonales orales combinados producen como efecto principal la inhibición de la
ovulación mediante el bloqueo de la secreción de FSH y de LH en la hipófisis; esto origina inhibición de la
aparición del folículo dominante y del pico de LH. A su vez también ocasionan modificaciones del moco cervical,
haciéndolo denso y hostil a los espermatozoides e impidiendo así el ascenso de los mismos; y modificaciones
del endometrio que lo hacen no receptivo a la implantación (estas últimas acciones son principalmente del
componente progestacional). La minipíldora, al contener solo el componente progestágeno, no inhibe la
ovulación y su efecto anticonceptivo esta dado principalmente por las modificaciones del moco cervical.
ABSORCIÓN Y ELIMINACIÓN
Dada la naturaleza lipofílica de los estrógenos, la absorción por lo general es buena con la preparación
apropiada. La administración por vía oral es bastante frecuente y pueden utilizarse estradiol, ésteres de
estrona y otros estrógenos así como etinilestradiol. El estradiol no se usa a menudo por vía oral debido al
intenso metabolismo hepático de primera paso. El etinilestradiol suele administrarse por vía oral, sea solo o
con un progestágeno en anticonceptivos orales; la sustitución etinil en el C17 disminuye el metabolismo
hepático de primer paso.
Debido en gran parte a diferencia del metabolismo, la potencia de diversas formulaciones por vía oral
difieren mucho; por ejemplo el etinilestradiol es mucho más potente que los estrógenos conjugados. El
quinestrol es una preparación de acción prolongada por vía oral que se almacena en la grasa corporal. Se libera
con lentitud durante varios días y se metaboliza a etinilestradiol.
La administración de estradiol por medio de parches transdérmicos proporciona liberación lenta y
sostenida de la hormona, distribución sistémica y concentraciones sanguíneas más constantes que las que se
obtienen con dosis por vía oral. Además, la vía transdérmica no genera altas concentraciones del medicamento
que entra al hígado por medio de la circulación porta, ello podría explicar el diferente comportamiento frente a
la lipoproteínas con respecto a la vía oral. La vía transdérmica no modifica el perfil lipídico, mientras que los
preparados vía oral aumentan los triglicéridos y el colesterol total, sin que este patrón haya demostrado
relevancia clínica.
El estradiol, el etinilestradiol y otros componentes circulan en el plasma unidos de manera extensa a
proteínas plasmáticas. El estradiol y otros estrógenos naturales están unidos principalmente a globulina de
unión a esteroides sexuales (SSBG) y en menor grado a albumina sérica. En contraste, el etinilestradiol está
unido extensamente a albumina sérica pero no a SSBG. Debido a su amaño y naturaleza lipofílica, los
estrógenos no unidos salen con facilidad del espacio plasmático y se distribuyen en los tejidos.
En general la hormona sufre transformación hepática rápida con una vida media plasmática en minutos.
El estradiol es convertido de modo primario por la 17ß hidroxiesteroide dehidrogenasa en estrona que sufre
conversión en estriol, que es el principal metabolito urinario.
AÑO 2014
128
La progesterona no tiene actividad apreciable por vía oral, debido al intenso metabolismo hepático de
primer paso. Esta hormona está disponible en una solución oleosa para administración por vía intramuscular.
Se dispone de ésteres como caproato de hidroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona para
administración intramuscular. Los esteroides 19.nor poseen actividad adecuada por vía oral debido a que el
sustituto etinil en C17 hace muy lento el metabolismo en el hígado.
En plasma la progesterona está unida a albumina y globulina de unión a corticosteroide. Los compuestos
19.nor se unen a la globulina de unión a esteroides y albumina, y los ésteres como la medroxiprogesterona se
unen principalmente a la albumina. La unión total de todos estos compuestos sintéticos a las proteínas
plasmáticas es de alrededor del 90% o más, aunque la distribución de la unión a diferentes proteínas es
específica para el compuesto.
La vida media de la progesterona es de alrededor de cinco minutos, la hormona se metaboliza
principalmente en hígado y los metabolitos se eliminan por orina. Los progestágenos sintéticos tienen vidas
medias mucho más prolongadas, por ejemplo de unas siete horas para la noretindrona, 12 para el gestodeno,
24 para la medroxiprogesterona.
REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES
Cardiovasculares: Aumento del riesgo de tromboembolismo venoso, aumento del riesgo de Infarto de
miocardio, aumento del riesgo de accidente cerebro-vascular.
: Aumento la resistencia periférica a la insulina.
: Ictericia colestásica, prurito.
Oncológicas: aumento leve del riesgo de carcinoma mamario.
Náuseas y vómitos, cefalea, disminución de la libido, retención hidrosalina, depresión.
CONTRAINDICACIONES
a) Contraindicaciones absolutas
hepatitis hasta que la función hepática se normalice.
b) Contraindicaciones relativas
AÑO 2014
129
La OMS propone una guia denominada criterios medicos de elegibilidad, los mismos hacen referencia a
situaciones medicas especificas y si es posible o no administrar anticonceptivos orales u otro metodo
anticonceptivo.
Para ello propone la siguiente clasificacion.
AÑO 2014
130
INTERACCIONES
Los medicamentos que inducen el metabolismo hepático de las hormonas sexuales reducen su eficacia
por lo que deben considerarse métodos alternativos para la anticoncepción si se administra: carbamacepina,
oxcarbamacepina, fenitoína, fenobarbital, primisona, griseofulmina, rifampicina, rifabutina, nelfinavir,
ritonavir, nevirapina.
Por otro lado, los antibióticos orales de amplio espectro como ampicilina o doxiciclina pueden reducir la
eficacia de los anticonceptivos por alteración de la flora intestinal y de la recirculación del etilinestradiol por lo
que se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional durante el tratamiento antibiótico y por una
semana más. (Ver gráfico 2).
Cuadro 2. Interacciones de los anticonceptivos hormonales
AÑO 2014
131
PRESENTACIONES COMERCIALES
Los anticonceptivos hormonales orales existen en el mercado argentino bajo las siguientes
presentaciones comerciales:
Anticonceptivos hormonales orales monofásicos:
Envase de 21 grageas con 21 comprimidos activos de un solo color.
Envase de 28 grageas con 21 comprimidos activos mas 7 comprimidos placebos, de dos colores
distintos.
Envase de 24 grageas con 24 comprimidos activos de un solo color.
Envase de 28 grageas con 24 comprimidos activos mas 4 placebos, de dos colores distintos.
Envase de 21 grageas con 21 comprimidos activos con 5 comprimidos de un color, 6 de otro y
10 de otro según las distintas dosis.
Envase de 21 grageas con 21 comprimidos activos 7 de un color, 7 de otro y 7 de otro según las
distintas dosis.
Envase de 1 comprimido activo.
Envase de 28 comprimidos activos.
Envase de 35 comprimidos activos.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Anticonceptivos hormonales orales combinados monofásicos:
Inicio: se tomará la primera pastilla de la caja el primer día de menstruación o hasta el 5° día de la
misma. Se tomará un comprimido por día hasta finalizar la caja, es decir 21 o 24 comprimidos en total según
corresponda, y luego se realizará un descanso de 7 días. Continuación: pasados los 7 días de descanso se
comenzará una nueva caja siguiendo la misma metodología.
Inicio: se tomará la primera pastilla de la caja el primer día de menstruación o hasta el 5° día de la
misma. Se tomará un comprimido por día hasta finalizar la caja, 21/24 comprimidos activos de un color y luego
7/4 comprimidos placebo de otro color. Continuación: al finalizar una caja se comenzará al día siguiente con
otra nueva siguiendo la misma metodología.
Situaciones especiales:
AÑO 2014
132
Lactancia: si está en amenorrea y han pasado más de 6 meses post-parto, puede comenzar a utilizar
anticonceptivos orales tal como se aconseja para otras mujeres en amenorrea. Si han pasado más de 6 meses
post-parto y ya presenta ciclos menstruales, puede comenzar a utilizarlos tal como se aconseja para otras
mujeres con ciclos menstruales. Las mujeres con menos de 6 semanas post-parto que amamantan no deben
utilizar anticonceptivos orales.
Anticonceptivo de sólo progesterona:
es: puede comenzar a utilizar las minipíldoras dentro de los 5 días de
iniciado el sangrado menstrual y no se necesita protección anticonceptiva adicional. También puede comenzar
en cualquier otro momento, si está razonablemente segura de que no está embarazada y teniendo en cuenta
que si han pasado más de 5 días desde el inicio del sangrado menstrual, deberá abstenerse de mantener
relaciones sexuales o utilizar protección anticonceptiva adicional durante los siguientes 2 días.
Inicio en la lactancia: si se encuentra entre las 6 semanas y 6 meses de post-parto y está en amenorrea,
puede comenzar a utilizar las píldoras de progesterona sola en cualquier momento.
CONDUCTA ANTE VÓMITOS O DIARREA SEVERA
s de haber tomado la píldora activa: hay riesgo
de perder la eficacia anticonceptiva de forma similar a la de un olvido; por ello deberá tomar otra píldora
activa. Se recomienda comprar una caja nueva y reponer la píldora olvidada de esa caja y continuar luego con
la caja original, se puede guardar dicha caja extra para futuras situaciones similares.
no hay
riesgos de perder eficacia anticonceptiva, no se debe tomar otra píldora.
: a pesar de su incomodidad, deberá seguir tomando las
píldoras (si es que puede). Si los vómitos o la diarrea severa continúan por 2 o más días, deberá seguir los
procedimientos indicados para cuando se saltean píldoras.
CONDUCTA ANTE EL OLVIDO DE COMPRIMIDOS

Olvido de menor de 12 hs: tomar el comprimido olvidado y proseguir la toma en horarios
habituales

Olvido de más de 12 hs: ídem anterior y utilizar 7 días otro método anticonceptivo

2 olvidos: Tomar un comprimido olvidado con el correspondiente al día en el que nota el
olvido, al día siguiente tomar el otro comprimido olvidado junto con el correspondiente al día siguiente.
Utilizar durante 7 días con otro método anticonceptivo

3 olvidos: Completar 7 días sin tomar la pastilla y comenzar una nueva caja. Utilizar 7 días
otro método.
AÑO 2014
133
RESUMEN DE LA EVIDENCIA SOBRE ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES COMBINADOS
EFICACIA
1.
Selección de Prácticas recomendadas para la Utilización de Anticonceptivos; 3° edición;
Departamento de Salud Reproductiva e Investigaciones Conexas; Organización Mundial de la Salud;
2005.
“ … La elección anticonceptiva depende en parte de la eficacia del método anticonceptivo en la prevención de
un embarazo no planificado, que –a su vez– depende para algunos métodos no sólo de la protección ofrecida
por el mismo método, sino también de cuán correcta y consistentemente se lo usa. La Tabla 1 compara el
porcentaje de mujeres que tienen un embarazo no planificado durante el primer año del uso del método
anticonceptivo cuando el método se utiliza a la perfección (correcta y consistentemente) y cuando se lo usa
típicamente. El uso correcto y consistente puede variar enormemente en función de algunos factores, tales
como edad, ingresos, deseo de la o el usuaria/o de prevenir o demorar el embarazo, y cultura. Los métodos
que dependen del uso correcto y consistente por parte de las personas tienen un amplio rango de eficacia. La
mayoría de los hombres y las mujeres tienden a ser usuarios más efectivos a medida que adquieren mayor
experiencia con un método. Sin embargo, los aspectos programáticos también tienen un efecto importante en
el uso efectivo del método…”
Tabla 1. Porcentaje de mujeres con embarazo no planificado durante el primer año de uso y porcentaje que
continúa el uso del método al final del primer año (Estados Unidos deNorteamérica)
AÑO 2014
134
2.
Van Vliet HAAM, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF, Helmerhorst FM. Anticonceptivos orales trifásicos
versus monofásicos para el control de la natalidad (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane
Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión
sistemática se hizo por última vez el 08 Mayo 2006. (ACTUALIZACIÓN DEL AÑO 2011)
Antecedentes: Los efectos secundarios de los anticonceptivos orales (AO) desalientan el cumplimiento y la
continuación de los regímenes con dichos fármacos. Las estrategias para disminuir los efectos adversos
provocaron la introducción del anticonceptivo oral trifásico en la década de 1980. Se desconoce si los AO
trifásicos presentan tasas más altas de embarazo accidental que los monofásicos. También se desconoce si las
píldoras trifásicas proporcionan un mejor control del ciclo y menos efectos secundarios que las monofásicas.
Objetivos: Comparar los AO trifásicos con los AO monofásicos en cuanto a eficacia, control del ciclo e
interrupción debido a efectos secundarios. Criterio de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios
(ECA) que compararan cualquier AO trifásico con cualquier píldora monofásica utilizada para prevenir el
embarazo. Las intervenciones debían incluir al menos tres ciclos de tratamiento. Resultados principales: De 21
ensayos incluidos, 18 evaluaron la efectividad anticonceptiva: las preparaciones trifásicas y monofásicas no
presentaron diferencias significativas. Varios ensayos informaron patrones de hemorragia favorables, es decir
menor manchado (spotting), hemorragia intercurrente o amenorrea, en mujeres que recibían AO trifásicos
versus monofásicos. Sin embargo, en general no se pudo realizar un metaanálisis debido a las diferencias en la
medición e informe de los datos de trastorno del ciclo, diferencias en el tipo de progestágeno y las dosis
hormonales. No se encontraron diferencias significativas en el número de mujeres que interrumpieron debido
a causas médicas, trastornos del ciclo, hemorragia intermenstrual o eventos adversos. Conclusiones de los
autores: Las pruebas disponibles no son suficientes para determinar si los AO trifásicos son diferentes de los
AO monofásicos en cuanto a efectividad, patrones de hemorragia o tasas de interrupción. Por lo tanto, las
píldoras monofásicas se recomiendan como primera elección para las mujeres que comienzan a utilizar AO. Se
requieren ECA de gran tamaño y alta calidad que comparen AO trifásicos y monofásicos con progestágenos
idénticos para determinar si los AO monofásicos son diferentes de los trifásicos. Los estudios futuros deben
seguir las recomendaciones de la OMS sobre el registro de los patrones de hemorragia menstrual y las guías de
información CONSORT.
AÑO 2014
135
3.
Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF . Anticonceptivos orales combinados con 20 mcg versus >20
mcg de estrógeno para la anticoncepción (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3,
2008. Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se
hizo por última vez el 11 Agosto 2004. (ACTUALIZACON 2013)
Antecedentes: Las preocupaciones por los efectos adversos relacionados con los estrógenos ha provocado la
reducción progresiva de la dosis de estrógeno en los anticonceptivos orales combinados (AOC). Sin embargo, la
reducción de la cantidad de estrógeno para mejorar la seguridad también podría dar lugar a una disminución
en la efectividad anticonceptiva y cambios inaceptables en los patrones de sangrado. Objetivos: Probar la
hipótesis de que los AOC que contienen 20 mcg de etinil estradiol (EE) tienen un desempeño similar a los que
contienen >20 mcg en cuanto a efectividad anticonceptiva, patrones de sangrado, interrupción y efectos
secundarios. Criterio de selección: Fueron elegibles los informes en idioma inglés de ensayos controlados
aleatorios que compararan un AOC que contenía 20 mcg de EE con un AOC que contenía >20 mcg de EE. Se
excluyeron los estudios donde las intervenciones se diseñaron para ser administradas durante menos de tres
ciclos consecutivos o para utilizarlas principalmente como tratamiento con fines no anticonceptivos. Para
incluirlos en la revisión, los ensayos tenían que informar la efectividad anticonceptiva, los patrones de
sangrado, la interrupción del ensayo debida a razones relacionadas con el sangrado u otros efectos
secundarios. Resultados principales: No se encontraron diferencias en cuanto a la efectividad anticonceptiva
para los 11 pares de AOC en los cuales se informó este resultado. Varios AOC que contenían 20 mcg de EE se
asociaron con mayores tasas de interrupción temprana del ensayo (general y debida a eventos adversos como
sangrado irregular), así como a un mayor riesgo de trastornos del sangrado (amenorrea/sangrado poco
frecuente y sangrado irregular, prolongado y frecuente o sangrado episódico o manchado [spotting]) que las
tabletas de comparación con más estrógeno. Conclusiones de los autores: Aunque los AOC que contenían 20
mcg de EE pueden ser teóricamente más seguros, esta revisión no se centró en los eventos infrecuentes
necesarios para evaluar dicha hipótesis. Los datos de los ensayos controlados aleatorios no son adecuados para
detectar posibles diferencias en la efectividad anticonceptiva. Los AOC con dosis bajas de estrógeno dieron
lugar a mayores tasas de trastornos en el patrón de sangrado. Sin embargo, la mayoría de los ensayos
compararon AOC que contenían diferentes tipos de progestina y los cambios en los patrones de sangrado
pudieran estar relacionados con el tipo de progestina, así como la dosis de estrógeno.
4. Lawrie Theresa A, Helmerhorst Frans M, Maitra Nandita K., Kulier Regina, Bloemenkamp Kitty,
Gülmezoglu A Metin. Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and sideeffects. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 2, Art. No.
CD004861. DOI: 10.1002/14651858.CD004861.pub3
Antecedentes: El componente progestágeno de los anticonceptivos orales (ACO) ha experimentado cambios
desde que se reconoció por primera vez que sus estructuras químicas podrían influir el espectro de efectos
menores adversos y beneficiosos. Los determinantes principales de los ACO son la efectividad, el control del
ciclo y los efectos secundarios comunes. La justificación de esta revisión es aportar una comparación
sistemática de los ACO que contienen los progestágenos que actualmente se utilizan en todo el mundo.
Objetivos: El objetivo de esta revisión es comparar los ACO actualmente disponibles de dosis baja que
contienen etinilestradiol y diferentes progestágenos en cuanto a la efectividad anticonceptiva, el control del
ciclo, los efectos secundarios y las tasas de continuidad. Criterio de selección: Se consideraron para su
inclusión todos los ensayos controlados aleatorios que informaron resultados clínicos. Excluimos los estudios
que comparaban píldoras monofásicas con píldoras multifásicas y los ensayos cruzados (cross-over) con
ensayos en los cuales la diferencia en el contenido total del etinilestradiol entre los preparados excedió 105 μg.
Resultados principales: En esta revisión se incluyeron 22 ensayos que generaron 14 comparaciones. Dieciocho
ensayos fueron patrocinados por las compañías farmacéuticas y en sólo cinco casos se intentó un ensayo ciego.
La mayoría de las comparaciones entre las diferentes intervenciones incluían entre uno y tres ensayos. Había
menos interrupción con la segunda generación de progestágenos - comparado con los progestágenos de
primera generación (RR: 0,79; IC del 95%: 0,69-0,91). El control del ciclo parece mejorar cuando se usan
progestágenos de segunda generación - comparado con los progestágenos de primera generación para ambos
preparados monofásicos - (RR: 0,69; IC del 95%: 0,52-0,91) y trifásicos (RR: 0,61; IC del 95%: 0,43-0,85). La
efectividad anticonceptiva, la hemorragia en manchas (spotting), la hemorragia intercurrente y la ausencia de
hemorragia de retiro fueron similar al usar GSD comparado con LNG, aunque había menos hemorragia
AÑO 2014
136
intermenstrual en el grupo de GSD (RR: 0,71; IC del 95%: 0,55; 0,91). La drospirenona (DRSP) parecía ser similar
a DSG. Conclusiones de los autores: Basado en los datos de un ensayo, comparadas con las píldoras que
contienen LNG, aquellas que contienen GSD pueden asociarse con una menor hemorragia intermenstrual,
aunque muestran patrones similares de hemorragia en manchas, hemorragia intercurrente y ausencia de
hemorragia de retiro. GSD también es equivalente a DSG. Con respecto a la aceptabilidad, todos los índices
muestran que se prefieren los progestágenos de tercera y de segunda generación a los preparados de primera
generación. Las investigaciones futuras deberían centrarse en ensayos aleatorios realizados de forma
independiente, bien diseñados que comparen progestágenos de tercera y segunda generación en particular.
SEGURIDAD
5. Kemmeren J M, Algra A, Grobbee D E (BMJ 2001; 323: 131-134). Database of Abstracts of Reviews of
Effects (DARE). Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis
(Tercera generacion de anticonceptivos orales y riesgo de thrombosis venosa: metaanálisis).
Objetivo: Evaluar cuantitativamente artículos que comparen los efectos de los progestágenos de segunda y
tercera generación sobre el riesgo de tromboembolismo venoso.
Selección de estudios: Estudios de casos y controles y de cohortes que comparen contraceptivos de segunda y
tercera generación.
Resultados de la revisión: Nueve estudios de casos y controles (n13007) y 3 estudios de cohortes (n=1180038)
compararon contraceptivos con progestágenos de segunda y tercera generación y 3 estudios de casos y
controles (n=16891) compararon contraceptivos con progestágenos de tercera generación con otros
contraceptivos. La odds ajustada general fue de 1.7 (95% IC 1.4-2). Similar riesgo fue encontrado cuando los
anticonceptivos que contienen desogestrel o gestodeno fueron comparados con los que tienen levonorgestrel.
Entre las usuarias de primera vez, la Odds para los de 3° gen vs los de 2° gen fue de 3.1 (95% IC 2-4.6). La Odds
fue de 2.5 (95% IC 1.6-4.1) para usuarias de corto tiempo comparado con 2 (95% IC 1.4-2.7) para usuarias de
tiempo prolongado.)
Conclusiones de los autores: Esta meta análisis apoya la opinión que los contraceptivos con progestágenos de
3°gen se asocian a un incremento de riesgo de tromboembolismo venoso en comparación con los de 2° gen.
6. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Stijnen T, et al.
Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and
network meta-analysis. BMJ (Clinical research ed). 2013;347:f5298. Epub 2013/09/14.
Objetivo: Proporcionar una visión global del riesgo de trombosis venosa entre las mujeres que utilizan
diferentes anticonceptivos orales combinados. Diseño: Revisión sistemática y meta- análisis.
Fuentes de datos: PubMed, Embase , Web of Science , Cochrane , Cumulative Index de Enfermería y Salud
Aliada Literatura , Academic Search Premier y ScienceDirect hasta al 22 de abril de 2013.
Métodos de revisión: estudios observacionales que evaluaron el efecto de los anticonceptivos orales
combinados sobre trombosis venosa en mujeres sanas. La variable de estudio primaria fue primer evento de
trombosis venosa fatal o no fatal o embolia pulmonar. Publicaciones con al menos 10 eventos en total fueron
elegidas.
Resultados: 3,110 publicaciones se recuperaron a través de la estrategia de búsqueda ; 25 publicaciones que
informaban sobre 26 estudios fueron incluidos . La incidencia de trombosis venosa en las no usuarias de dos
cohortes incluidas fue de 1,9 y 3,7 por 10.000 mujeres-año , en línea con la incidencia de 1-6 por cada 10.000
mujeres-año, informada anteriormente . El uso de anticonceptivos orales combinados aumenta el riesgo de
trombosis venosa en comparación con la no utilización (riesgo relativo: 3,5 , IC 95% 2.9 a 4.3 ) . El riesgo
relativo de trombosis venosa de los anticonceptivos orales combinados con etinilestradiol de 30-35 microg y
gestodeno , desogestrel , acetato de ciproterona o drospirenona fueron similares y aproximadamente un 5080% superior a la de los anticonceptivos orales combinados con levonorgestrel. Se observó un efecto
relacionado con la dosis de etinilestradiol para gestodeno , desogestrel , levonorgestrel y , con dosis más altas
que se asocian con un mayor riesgo de trombosis .
Conclusión: Todos los anticonceptivos orales combinados investigados en este análisis se asociaron con un
aumento del riesgo de trombosis venosa . El tamaño del efecto dependía tanto en el progestágeno utilizado y
la dosis de etinilestradiol.
AÑO 2014
137
Fig 2 Network meta-analysis, per contraceptive plotted on a logarithmic scale. 20LNG=20 μg ethinylestradiol
withlevonorgestrel; 30LNG=30 μg ethinylestradiol with levonorgestrel; 50LNG=50 μg ethinylestradiol with
levonorgestrel;20GSD=20 μg ethinylestradiol with gestodene; 30GSD=30 μg ethinylestradiol with gestodene;
20DSG=20 μg ethinylestradiolwith desogestrel; 30DSG=30 μg ethinylestradiol with desogestrel; 35NRG=35 μg
ethinylestradiol with norgestimate;35CPA=35 μg ethinylestradiol with cyproterone acetate; 30DRSP=30 μg
ethinylestradiol with drospirenone; dots (lines)=overallrelative risk (95% confidence interval) of venous
thrombosis; non-use=reference group
7. Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H. Riesgo de tromboembolismo venoso no fatal con
anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel comparado con anticonceptivos que
contienen levonorgestrel. Contraception 2006 Jun; 73(6):566-70. Epub 2006 Mar 29
Contexto: Estudios previos han reportado que usuarias de la tercera generación de anticonceptivos orales
tienen un riesgo 2 veces mayor para tromboembolismo venoso comparado con las usuarias de anticonceptivos
con levonorgestrel. Objetivos: obtener información cuantitativa del riesgo de tromboembolismo no fatal entre
usuarias de anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel en comparación con mujeres que
toman levonorgestrel. Diseño, contexto y participantes: Se utilizo un estudio de casos y controles anidado
para estimar el riesgo relativo de la tromboembolia no fatal entre usuarias de 15 a 39 años de anticonceptivos
que contenían norgestimato con 35 μ de EE, desogestrel con 30μ de EE o levonorgestrel con 30μ de EE, ambos
preparados monofásicos y trifásicos durante el periodo enero del 2000 y marzo del 2005. Casos fueron mujeres
con tromboembolismo bien documentado de origen incierto que se diagnostico entre usuarias actuales del
fármaco. Hasta 4 controles por cada caso muy similar en edad y tiempo. Resultados: Basado en 281 casos
nuevos de tromboembolismo idiopático diagnosticados y 1055 controles, encontramos que la odds ajustada
para tromboembolismo no fatal comparando anticonceptivos que contienen norgestimato o desogestrel vs
levonorgestrel fue 1.1 (95% IC 0.8-1.6) y 1.7 (95% 1.1-2.4) respectivamente.
La incidencia de
tromboembolismo fue de 30.6 (95% IC 35.5-36.5), 53.5 (95% IC 42.9-66) y 27.1 (95% IC 21.1-34.3) por 100000
mujeres año para usuarias de norgestimato, desogestrel y levonorgestrel respectivamente. Conclusiones: el
riesgo de tromboembolismo no fatal entre usuarias de desogestrel es significativamente mas elevado que los
preparados con levonorgestrel.
AÑO 2014
138
8. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type:
results of the MEGA case-control study. A van Hylckama Vlieg, research fellow,1 F M Helmerhorst,
professor of clinical epidemiology of fertility,1,2 J P Vandenbroucke, professor of clinical
epidemiology,1 C J M Doggen, research fellow,1 F R Rosendaal, professor of clinical epidemiology,
head of department1,3. BMJ 2009;339:b2921 doi:10.1136/bmj.b2921.
Objetivo: Evaluar el riesgo trombotico asociado al uso de anticonceptivos enfocándose en la dosis de
estrógenos y tipo de progesterona del anticonceptivo oral disponible en los Países Bajos. Diseño: Estudio de
casos y controles. Participaron seis clínicas de Hepatología en los Países Bajos (Amersfoort, Amsterdam, The
Hague, Leiden, Rotterdam, y Utrecht). Participantes: Mujeres premenopáusicas menores de 50 años quienes
no cursaban con un embarazo, ni se encontraban en puerperio inmediato, no usaban DIU ni anticonceptivos
inyectables de depósito. El análisis incluyo 1524 pacientes y 1760 controles. Resultados: Variable primaria:
trombosis venosa profunda de la pierna o embolia pulmonar. Se calculo odds ratio con un IC 95% según el
método de Woolf. Resultados: Usar anticonceptivos orales en la actualidad, aumenta el riesgo de TVP 5 veces
vs la no utilización (OR 5 IC95% 4,2-5,8). El riesgo difiere según el tipo de progesterona analizada y la dosis de
estrógeno. El uso de anticonceptivos que contienen levonorgestrel se asociaron a un riesgo 4 veces mayor en
comparación con las no usuarias (odds ratio 3.6, 2.9 to 4.6) para gestodeno, 5.6 veces mas riesgo (3.7 to 8.4),
7.3 para desogestrel (5.3 -10.0), 6.8 para ciproterona (4.7-10.0), y 6.3 para drospirenona (2.9 - 13.7). El riesgo
de TVP fue positivamente asociado con la dosis de estrógeno. Nosotros confirmamos el riesgo más alto de TVT
en el primer mes de uso independientemente del tipo de anticonceptivo. Conclusión: Los anticonceptivos
orales disponibles en la actualidad, tienen impacto en el riesgo de TVT.
9. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing
drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: casecontrol study using. United States claims data Susan S Jick, director and senior epidemiologist Rohini K
Hernandez, epidemiologist; BMJ 2011;340:d2151 doi:10.1136/bmj.d2151
Objetivo: Evaluar el riesgo de TVT no fatal entre mujeres que usan anticonceptivos con drospirenona, vs
usuarias de anticonceptivos con levonorgestrel. Diseño: estudio de casos y controles y cohortes. Material y
metodos: El estudio se baso en la información suministrada por PharMetrics, una compañia de USA que
recoge las solicitudes de cobertura del sistema de salud. Participantes: Se incluyo mujeres de 15 a 44 años
quienen recibian un anticonceptivo oral con drospirenona o levonorgestrel luego del 1 de enero de 2002. Los
casos fueron mujeres quienen usaban anticonceptivos orales al momento del studio y tenian diagnostico de
TVT en ausencia de otros factores de riesgo. Se seleccionaron hasta 4 controles por cada caso. Medidas
principales de resultado: Se midio la OR comparando el riesgo de TVT no fatal en usuarias de 2 anticonceptivos.
Resultados: se diagnosticaron 186 casos de TVP, los casos de TVT idiopaticos fueron identificados en la
poblacion de studio y comparados con 681 controles. En el analisis de caso.control se observo que el riesgo de
TVP con drospirenona vs levonorgestrel fue 2.3 (IC95% 1.6 - 3.2). La incidencia de TVP fue de 30.8 por 100 000
woman año entre usuarias de anticonceptivos que contienen drospirenona y de 12.5 por 100 000 mujeres año
entre usuarias de anticonceptivos que contienen levonorgestrel. La incidencia de TVP ajustada por la edad
entre usuarias actuales de ACO con drospirenona vs levonorgestrel fue 2.8 (2.1 - 3.8). Conclusion: El riesgo de
TVT entre usuarias de drospirenona, parece ser el doble que entre usuarias de levonorgestrel.
10. Wu CQ, Grandi SM, Filion KB, Abenhaim HA, Joseph L, Eisenberg MJ. Drospirenone-containing oral
contraceptive pills and the risk of venous and arterial thrombosis: a systematic review. BJOG : an
international journal of obstetrics and gynaecology. 2013;120(7):801-10. Epub 2013/03/28.
Estudios previos han ofrecido resultados contradictorios sobre el efecto de los anticonceptivos orales que
contienen drospirenona ( ACO ) en el riesgo de trombosis venosa y arterial. Objetivos: realizar una revisión
sistemática para evaluar el riesgo de tromboembolismo venoso ( TVP) , infarto de miocardio (IM) y accidente
cerebrovascular en personas que toman ACO que contienen drospirenona . Estrategia de búsqueda: Se
realizaron búsquedas sistemáticas en CINAHL, The Cochrane Library , Dissertation Abstracts y , EMBASE,
HealthStar , Medline, y el Science Citation Index desde su inicio hasta noviembre de 2012. Criterios de
selección: Se incluyeron todos los casos clínicos, estudios observacionales y estudios experimentales que
AÑO 2014
139
evalúan el riesgo de trombosis venosa y arterial de los ACO que contienen drospirenona . Recopilación y
análisis de datos: Los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos revisores. Resultados principales
: Un total de 22 estudios [ seis informes de casos , tres series de casos (incluyendo 26 casos) y 13 estudios
comparativos ] se incluyeron en la revisión sistemática . Los 32 casos identificados sugieren una posible
relación entre los anticonceptivos orales que contienen drospirenona y trombosis venosa y arterial. Las tasas
de incidencia de TVP entre los usuarios de OCP que contienen drospirenona variaron 23,0 a 136,7 por 100 000
mujeres-año, mientras que entre los usuarios de OCP con levonorgestrel varió 6,64 a 92,1 por 100 000 mujeresaño. El riesgo de TVP entre los usuarios de OCP que contienen drospirenona varió desde 4,0 hasta 6,3 en
comparación con las no usuarias de ACO , y 1,0 a 3,3 en comparación con los usuarios de OCP que contienen
levonorgestrel . Los efectos arteriales de los ACO que contienen drospirenona fueron no concluyentes.
CONCLUSIONES DEL AUTOR : Esta revisión sistemática sugiere que el uso de ACO que contienen drospirenona
se asocia a un mayor riesgo de TVP que entre no usuarias y entre usuarias de ACO que contienen
levonorgestrel.
Anticoncepción de emergencia.
(Anticoncepción hormonal de emergencia. Guía de procedimientos para profesionales de la salud.:
Métodos anticonceptivos / Eugenia Trumper ; edición literaria a cargo de: M. Valeria Isla - 1a ed. - Buenos Aires
: Ministerio de Salud de la Nación, 2007.)
Médicos de atención primaria debemos saber brindar información acerca de la anticoncepción de
emergencia.
La AHE sólo debe ser usada, como su nombre lo indica , en situaciones críticas que lo requieran, como
último recurso y no en forma regular. En este sentido se considera que una situación es de emergencia siempre
que haya habido coito no protegido, tal como en los siguientes casos:
• Relación sexual sin uso de método anticonceptivo
• Uso incorrecto, accidente o falla potencial de un método anticonceptivo.
1) Rotura o deslizamiento del preservativo.
2) Desplazamiento del diafragma.
3) Expulsión completa o parcial del DIU.
4) Toma incorrecta de píldoras anticonceptivas combinadas o con progestágenos solos.
5) Uso incorrecto de la anticoncepción hormonal inyectable.
La AHE no sustituye a los métodos anticonceptivos de uso regular.
La efectividad de una terapia preventiva se suele medir comparando la probabilidad que la condición
ocurra si la terapia es usada, con la probabilidad de que ocurra sin ella. La posibilidad de embarazo sin el uso de
AHE se estima indirectamente utilizando datos publicados sobre la probabilidad de embarazo en cada día del
ciclo menstrual.14 A modo de ejemplo se ha estimado que si 100 mujeres tienen relaciones sexuales en la
segunda o tercera semana del ciclo menstrual 8 lograrán embarazarse; en cambio, con el uso de AHE habrá
sólo 2 embarazos.
Otra forma de medir la efectividad es mediante el cálculo del número de embarazos prevenidos por la
AHE por relación sexual.15 La AHE presenta en promedio un índice de efectividad del 75%, esto significa que se
podrían evitar 3 de cada 4 embarazos que ocurrirían después de una relación sexual desprotegida.
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140
Varios estudios han indicado que ambos regímenes son más efectivos cuanto más rápido sean ingeridos luego
de una relación sexual no protegida. Debe transcurrir el menor tiempo posible entre la relación sexual no
protegida y la administración de la AHE, pues la efectividad disminuye a medida que el tiempo transcurre:
menos de 12 horas 95%, entre 25 - 48 horas 85% y 58% entre 49 y 72 horas, con el régimen de levonorgestrel
sólo.18 El retraso en la ingestión de la primera dosis incrementa el riesgo de embarazo en un 50% cada 12
horas.
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141
Es necesario tener presente que ninguno de ambos regímenes es 100% efectivo.Esto contrasta
notoriamente con la eficacia de la anticoncepción hormonal de uso regular la cual, usada correctamente,
previene el embarazo hasta en un 99% de las mujeres que tienen relaciones sexuales a lo largo de todo 1
año.19
Los resultados sobre la eficacia son lo suficientemente contundentes para permitir afirmar que la AHE
debe ser administrada tan rápido como sea posible y preferentemente en dosis única dentro de los 5 días de
una relación sexual no protegida.
De acuerdo a los criterios médicos de elegilibilidad de la OMS, no hay ninguna condición clínica en la
cual los riesgos de utilizar AHE superen los beneficios de su uso (categorías 1-2).
ANTICONCEPTIVOS INYECTABLES
(Métodos anticonceptivos - Guía para profesionales de la salud. Elaborada por la Asociación Médica
Argentina de Anticoncepción (AMADA) y el Programa Nacional de Salud Sexual y Procreación Responsable
(PNSSyPR) del Ministerio de Salud de la Nación. Elaboración de contenidos médicos: Dra. Belen Provenzano
(PNSSyPR), Dra. Silvia Chera (PNSSyPR) y AMADA.)
Puntos clave
 Se aplican de forma intramuscular profunda una vez al mes siempre en la misma fecha
calendario.
 La aplicación puede retrasarse o adelantarse hasta 3 días, aunque conviene realizarla siempre
en la misma fecha.
 Alta eficacia anticonceptiva.
 Pueden producir cambios en el patrón de las menstruaciones. Al inicio del método:
menstruaciones irregulares o prolongadas. Con la continuación del método: disminución o ausencia
del sangrado menstrual.
Clasificación
Estrógeno de acción breve + gestágeno de acción prolongada: hay dos presentaciones:
• Valerato de estradiol 5 mg + Enantato de noretisterona 50 mg (Mesigyna® - Ginediol®)
• Cipionato de estradiol 5 mg + Acetato de medroxiprogesterona 25 mg (Cyclofem®)
Estrógeno de acción prolongada + gestágeno de acción breve: fueron de uso muy extendido, no en la
actualidad. Se aplican entre el séptimo y el décimo día del ciclo, preferentemente el octavo o noveno. Hay una
presentación:
• Acetofénido dihidroxiprogesterona 150 mg + Enantato de estradiol 10 mg (Perlutal® - Atrimon®)
Eficacia anticonceptiva
Son muy eficaces. La eficacia depende de la puntualidad en la aplicación.
Con el uso correcto: cuando la mujer se aplica las inyecciones en fecha, hay menos de 1 embarazo cada
100 mujeres que utilizan ACI en el correr del primer año (5 por 10.000 mujeres).
Con el uso habitual: se producen cerca de 3 embarazos cada 100 mujeres que utilizan ACI en el correr
del primer año, o sea 97% de eficacia.
Condiciones en las que se desaconseja el uso de ACO
(Categoría 3 de los Criterios de elegibilidad de la OMS) pero podría usarse ACI de manera segura
(Categoría 2 de los Criterios de elegibilidad de la OMS).
• Patología de vesícula biliar sintomática: con tratamiento médico o en curso.
• Antecedentes de colestasis: relacionada con ACO en el pasado.
• Interacciones medicamentosas: rifampicina, ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina,
barbitúricos, primidona, topiramato, oxcarbazepina).
Condiciones en las que se contraindica el uso de ACO
(Categoría 4 de los Criterios de elegibilidad de la OMS) pero se desaconseja el uso de ACI (Categoría 3 de
los Criterios de elegibilidad de la OMS).
• Cirrosis descompensada.
Tumor benigno del hígado (adenoma hepatocelular).

AÑO 2014
142
Bibliografía
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 “Cuestiones sustantivas que se plantean en la aplicación del Pacto Internacional de Derechos
Económicos, Sociales y culturales: Observación General N° 14”; documento del 22° s período de
sesiones del Comité de Derechos Económicos, Sociales y Culturales; Consejo Económico y Social de la
Organización de Naciones Unidas; Ginebra; año 2000.
 Conferencia Internacional sobre Población y Desarrollo; Organización de Naciones Unidas; El
Cairo; año 1994.
 International Women's Health Coalition: Health, Empowerment, Rights and Accountability
(HERA) Action Sheets, 1999
 “La situación de la mortalidad materna en Argentina”; Hoja Informativa del Observatorio de
Salud Sexual y Reproductiva; n° 1 año 2010.
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OSTEOARTROSIS
OSTEOARTROSIS
Introducción:
La osteoartrosis es la más común de las enfermedades articulares. Se trata de una enfermedad
degenerativa que se produce al alterarse las propiedades mecánicas del cartílago y del hueso subcondral y que,
a su vez, es expresión de un grupo heterogéneo de patologías de etiología multifactorial, con manifestaciones
biológicas, morfológicas y clínicas similares.
Las enfermedades osteomusculares están relacionadas con el 50.7% de las incapacidades laborales. La
OA es la enfermedad más frecuente tanto en número de episodio de Incapacidad Temporal como en número
1
de días de pérdida laboral .
1
Se estima que en EEUU afecta 20 millones de personas y en España es de un 10,2% para OA de rodilla y
de 14% para OA de manos, desconocemos datos acerca de la incidencia en nuestro país. Su elevada
prevalencia también significa costos elevados en la sociedad, tanto directos (atención médica, medicamentos,
intervención quirúrgica) como indirectos (debido a la incapacidad laboral que produce). Si bien su prevalencia
aumenta con la edad los cambios degenerativos se pueden demostrar desde la segunda década de la vida, y
algunas anormalidades por carga en una mayoría de los de 40 años. De esa edad en adelante aumenta la
frecuencia y existe en todas las personas de 75 años o más. Afecta por igual ambos sexos y las diferencias
raciales son sólo en lo que a localización se refiere (coxofemoral, en particular).
Fisiopatología:
Tradicionalmente se consideraba a la osteoartrosis como una enfermedad del cartílago articular, los
conceptos actuales comprometen a toda la articulación incluyendo el hueso subcondral y la membrana
sinovial. Afecta todas las estructuras articulares. No solo afecta el cartílago hialino también se produce un
remodelado óseo con engrosamiento capsular y debilidad de los músculos peri-articulares.
Objetivo del tratamiento:
Los objetivos del tratamiento de la osteoartrosis son: aliviar el dolor, mantener o mejorar la función
articular y retrasar la progresión del daño estructural de las distintas articulaciones. El tratamiento de esta
3
enfermedad debe ser individualizado y multidisciplinar .
Cuadro Clínico:
El síntoma predominante es el dolor articular que se alivia con el reposo pero aumenta al reanudar la
actividad. Este dolor de tipo mecánico aumenta con la actividad, pero en la enfermedad avanzada puede ser
espontáneo. La inflamación existe sólo como un factor añadido, de complicación, dando lugar a brotes
inflamatorios añadidos al estado doloroso articular. Las localizaciones más frecuentes son:
Rodillas. Es una forma clínica por demás incapacitante. Además del dolor y de los brotes inflamatorios a
veces añadidos, hay crepitación y se suma atrofia muscular del cuádriceps y bursitis anserina. Ocurre también
la condromalacia rotuliana.
Cadera. La articulación coxo-femoral sufre cambios relacionados con anormalidades anatómicas o en
forma idiopática. El dolor se localiza en la cadera misma o bien irradia hacia el muslo y la rodilla; es clásico el
consejo clínico: si duele la rodilla, no olvides estudiar la cadera.
Manos. Hay dos localizaciones típicas. Una es la de las articulaciones interfalángicas distales (los
osteofitos aparecen como Nódulos de Heberden) y las proximales (Nódulos de Bouchard); la otra es la
rizartrosis, (osteoartrosis de la articulación metacarpofalángica de los pulgares). Además del dolor, el
diagnóstico se hace por los cambios exteriores evidentes de los nódulos interfalángicos y los cambios en la base
de los pulgares, respectivamente.
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OSTEOARTROSIS
Pie. La articulación más afectada es la metatarsofalángica del primer dedo. El estudio radiográfico es
esencial para determinar la naturaleza osteoatrósica del problema.
Columna. La osteoartrosis afecta los discos intervertebrales, los cuerpos vertebrales y las articulaciones
apofisiarias, así como los segmentos cervical, dorsal y lumbosacro. El estudio radiográfico es determinante para
conocer naturaleza y extensión; estudios de mayor precisión como la tomografía computada o la resonancia
magnética ofrecen información valiosa del problema mismo y sus consecuencias sobre estructuras vecinas
(raíces medulares, canal medular, etc). Sin embargo, estos estudios requieren sustentación clínica.
Variantes. La osteoartrosis primaria generalizada afecta en forma agresiva clínica y patológica (cambios
radiológicos mayores) las articulaciones interfalángicas proximales y distales en forma bilateral, las
2
metatarsofalángicas, las rodillas y las caderas .
El diagnóstico de la OA es clínico y radiológico. La radiología por sí misma no es diagnóstica, mientras el 6070% de las personas mayores de 60 años presentan alteraciones radiográficas de OA, sólo el 20% tienen
3
sintomatología de enfermedad
Tratamiento No Farmacológico
Las intervenciones no farmacológicas incluyen la educación del paciente, la pérdida de peso, el ejercicio,
la terapia física, la terapia ocupacional, y disminución de la carga en ciertas articulaciones (rodilla, cadera).
Reducción de la carga articular: instruya al paciente para evitar la carga sobre la articulación afectada,
aliente a pacientes obesos a adelgazar, y disminuir el peso sobre las rodillas o caderas afectadas.
Terapia física: debe evitar la atrofia del desuso del cuádriceps, estos músculos ayudan a proteger el
cartílago articular del peso adicional. Instruir al paciente para realizar ejercicio aeróbico y ejercicio de músculorefuerzo. La hidroterapia puede ser beneficiosa. Algunos pacientes encuentran que el alivio con crema de calor
y capsaicina colocada localmente sobre la articulación afectada, y una minoría de pacientes proclama el alivio
con hielo.
Ejercicio Físico: ha demostrado disminuir el dolor y mejorar la capacidad funcional en pacientes con
artrosis de rodilla, no obstante los datos no son óptimos para recomendar un tipo de ejercicio y la cantidad de
4
ejercicio físico .
Bibliografía
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3.
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médicos generales.[en línea] disponible en:<http://med.unne.edu.ar/farmaco.html> [acceso marzo de 2006]
Castaño Carou A, Díaz Garel JJ, Castro Míguez B. Guía de osteoartrosis. 2005. [en línea] Disponible en:
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http://www.updatesoftware.com/Clibplus/ClibPlus.asp> [acceso Marzo de 2006].
Año 2014
145
OSTEOARTROSIS
Tratamiento Farmacológico
1.Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminofeno para la osteoartritis
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. No. CD004257. DOI:
10.1002/14651858.CD004257.pub2 [último acceso Febrero de 2014]
Resumen
Antecedentes
La osteoartritis (OA) es la forma más frecuente de artritis. Las guías publicadas y la opinión experta se
encuentran divididas respecto del papel relativo del acetaminofeno (también llamado paracetamol o Tylenol) y
los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como tratamiento farmacológico de primera línea.
También es importante considerar la seguridad comparativa del acetaminofeno y los AINE. Esta actualización
de la revisión original de 2003 incluye nueve ECA adicionales.
Objetivos
Evaluar la eficacia y seguridad del acetaminofeno versus placebo y los AINE [ibuprofeno, diclofenac,
artrotec(asociación de diclofenac y misoprostol), celecoxib, naproxeno, rofecoxib] para el tratamiento de la OA.
Estrategia de búsqueda
Se hicieron búsquedas en MEDLINE (hasta julio 2005), EMBASE (2002-julio 2005), Cochrane Central Register of
Controlled Trials (CENTRAL), ACP Journal Club, DARE, Cochrane Database of Systematic Reviews (todos desde
1994 hasta julio 2005). También se buscaron las listas de referencias de los ECA y los artículos de revisión
relevantes.
Criterio de selección
Sólo se consideraron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA) publicados que evaluaran la
eficacia y la seguridad del acetaminofeno solo para la OA.
Recopilación y análisis de datos
Se describieron el dolor, función física y resultados de la evaluación general. Los resultados con medidas de
resultado continuas se expresaron como diferencias de medias estandarizadas (DME) (Ver Glosario Anexo II).
Las medidas de resultado dicotómicas se combinaron mediante el riesgo relativo (RR) y se calculó el número
necesario a tratar (NNT).
Resultados principales
Se incluyeron en esta revisión 15 ECA con 5986 participantes. Siete ECA compararon acetaminofeno con
placebo y diez compararon acetaminofeno con los AINE. En los ECA controlados con placebo, el acetaminofeno
fue superior al placebo en cinco de los siete ECA y presentó un perfil de seguridad similar. En comparación con
el placebo, un análisis agrupado de cinco ensayos acerca del dolor en general que utilizó métodos múltiples
demostró una reducción estadísticamente significativa del dolor (DME -0,13; IC del 95%: -0,22 a -0,04), lo que
es de significación clínica cuestionable. El porcentaje de mejoría relativa con respecto al inicio fue del 5% con
un cambio absoluto de cuatro puntos en una escala de 0 a 100. El NNT para lograr una mejoría en el dolor varió
de 4 a 16. En los ECA controlados con comparador, el acetaminofeno en general fue menos efectivo que los
AINE para disminuir el dolor en las evaluaciones generales y en las mejorías del estado funcional. No se
observaron diferencias significativas en general entre la seguridad del acetaminofeno y los AINE, aunque los
pacientes que recibían AINE tradicionales tuvieron más probabilidad de experimentar un evento
gastrointestinal (GI) adverso (RR 1,47; [IC del 95%: 1,08 a 2,00]). Un 19% de los pacientes en el grupo de AINE
tradicional versus un 13% en el grupo de acetaminofeno experimentaron un evento adverso GI. Sin embargo, la
mediana de la duración del ensayo fue de sólo seis semanas y es difícil evaluar los resultados adversos en un
período relativamente corto.
Conclusiones de los autores
Las pruebas hasta la fecha sugieren que los AINE son superiores al acetaminofeno para mejorar el dolor de la
rodilla y la cadera en las personas con OA. El tamaño del efecto del tratamiento fue modesto y la mediana de la
duración de los ensayos fue de sólo seis semanas, por lo tanto, se deben tener en cuenta consideraciones
adicionales al tomar la decisión de utilizar acetaminofeno o AINE. En los sujetos con OA con niveles moderados
a graves de dolor, los AINE parecen ser más efectivos que el acetaminofeno.
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OSTEOARTROSIS
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
¿En qué medida funciona bien y es seguro el acetaminofeno comparado con los antiinflamatorios para tratar
la osteoartritis?
Se revisaron quince estudios de moderada a alta calidad que proporcionan las mejores pruebas disponibles
hasta la fecha. Se realizaron estudios en casi 6000 personas con osteoartritis de la cadera o la rodilla. Los
estudios compararon las personas que recibían 4000 mg al día de acetaminofeno (Tylenol, Paracetamol)
con las que recibían placebo (comprimido falso) o fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). La
mayoría de los estudios tuvieron una duración de aproximadamente seis semanas.
¿Qué mostraron los estudios?
Acetaminofeno comparado con placebo
 Los estudios muestran que las personas que recibieron acetaminofeno presentaron menos dolor (en
reposo, en movimiento, durante el sueño y en general) y se sintieron mejor en general que las
personas que recibieron placebo. El dolor (medido en una escala diferente), la función física y la
rigidez fueron similares.
 El dolor disminuyó cerca de cuatro puntos más en una escala de cero a 100 en las personas que
recibieron acetaminofeno en lugar de un placebo.
Acetaminofeno comparado con los AINE
 Los estudios muestran que las personas que recibieron los AINE presentaron menos dolor y rigidez y
una mayor función física que las personas que recibían acetaminofeno.
 El dolor disminuyó cerca de seis puntos más en una escala de cero a 100 en las personas que
recibieron los AINE en lugar de acetaminofeno.
¿Qué seguridad tiene el acetaminofeno y los AINE?
 Al comparar las personas que recibieron acetaminofeno o un placebo, o las personas que recibieron
acetaminofeno o un AINE, el tipo y la cantidad de efectos secundarios fueron similares.
 Este resultado también fue válido cuando se compararon los AINE cox II con acetaminofeno. Sin
embargo, las personas que recibieron los AINE tradicionales, como el ibuprofeno o el naproxeno
tuvieron más probabilidad de presentar problemas estomacales (diarrea, náuseas, pirosis o gastralgia)
que las personas que recibieron acetaminofeno.
 De 100 personas, 19 presentaron efectos secundarios con los AINE tradicionales
 De 100 personas, 13 presentaron efectos secundarios con el acetaminofeno
¿Qué conclusión puede establecerse?
 El nivel de calidad de las pruebas es "platino" (Ver Anexo I Glosario). En las personas con osteoartritis
de la cadera o rodilla, el acetaminofeno mejora el dolor más que ningún tratamiento. Los fármacos
antiinflamatorios no esteroides mejoran el dolor, la función y la rigidez más que el acetaminofeno,
especialmente, en las personas con dolor moderado a grave. No parece haber una diferencia
importante en los efectos secundarios entre el acetaminofeno y los AINE, aunque las personas que
recibieron los AINE tradicionales tuvieron más probabilidad de presentar problemas estomacales. […]
2. Cepeda MS, Camargo F, Zea C, Valencia L. Tramadol para la osteoartritis (Cochrane Review). In: La
biblioteca Cochrane, Issue 1, 2014. CD005522. DOI: 10.1002/14651858.CD005522.pub3 [último acceso
Febrero de 2014].
Resumen
Antecedentes
El tramadol se utiliza cada vez más para el tratamiento de la osteoartritis porque, a diferencia de los fármacos
antiinflamatorios no esteroides (AINEs), el tramadol no produce hemorragia gastrointestinal o problemas
renales, y no afecta el cartílago articular.
Objetivos
Determinar la efectividad analgésica, el efecto sobre la función física, la duración del beneficio y la seguridad
del tramadol oral en personas con osteoartritis.
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en las bases de datos: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane
Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) MEDLINE, EMBASE y LILACS hasta agosto 2005.
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Criterio de selección
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaran el efecto del tramadol o el tramadol más
paracetamol sobre los niveles de dolor o la función física en personas con osteoartritis. No se aplicó ninguna
restricción de idioma.
Recopilación y análisis de datos
Se analizaron por separado los estudios controlados con placebo y los estudios controlados con tratamientos
activos. Para los metanálisis se utilizaron modelos de efectos fijos, debido a que los resultados entre los
estudios fueron similares.
Resultados principales
Se incluyeron 11 ECA con 1 019 participantes que recibieron tramadol o tramadol/paracetamol y 920
participantes que recibieron placebo o control activo. Los estudios controlados con placebo indicaron que los
participantes que recibieron tramadol presentaron menos dolor (-8,5 unidades en una escala de 0 a 100;
intervalo de confianza (IC) del 95%: -12,0 a -5,0) que los pacientes que recibieron placebo. Lo anterior
representa una disminución relativa del 12% en la intensidad del dolor, a partir del valor inicial. Los
participantes que recibieron tramadol tenían una probabilidad 37% mayor (IC del 95%: 1,2 a 1,5) de informar
una mejoría moderada (número necesario a tratar para un beneficio = 6; IC del 95%: 4 a 9). Los participantes
que recibieron tramadol tenían un riesgo 2,27 veces mayor de desarrollar eventos adversos leves y un riesgo
2,6 veces mayor de desarrollar eventos adversos graves, comparados con los participantes que recibieron
placebo. De cada ocho personas que reciben tramadol o tramadol/paracetamol, uno dejará de tomar la
medicación debido a eventos adversos; número necesario a tratar para dañar (NNTD) = 8 (IC del 95%: 7 a 12)
para los eventos adversos graves. No se pudieron obtener conclusiones sobre la comparación de tramadol o
tramadol/paracetamol con los tratamientos farmacológicos disponibles debido al número limitado de estudios
que evaluaron tales tratamientos.
El tramadol o tramadol/paracetamol reduce la intensidad del dolor, produce alivio de los síntomas y mejora la
función, pero estos beneficios son pequeños. Los eventos adversos, a pesar de ser reversibles y no ser
potencialmente mortales, a menudo hacen que los participantes interrumpan el fármaco, lo que pudiera
limitar la utilidad del tramadol o el tramadol más paracetamol.
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
Este resumen de una revisión Cochrane presenta lo que se conoce de las investigaciones acerca del efecto del
tramadol para la osteoartritis. La revisión muestra que:
Hay pruebas de nivel de oro (Ver Anexo II Glosario), que indican que el tramadol administrado durante un
periodo de hasta tres meses puede reducir el dolor, mejorar la rigidez, la función y el bienestar general en el
tratamiento de la osteoartritis. El tramadol puede provocar efectos secundarios como náuseas, vómitos,
mareo, constipación, cansancio y cefalea.
Los beneficios del tramadol son pequeños y los efectos secundarios pueden provocar la interrupción del
fármaco, lo que puede limitar la utilidad del tramadol para tratar la osteoartritis.
¿Cuáles son los resultados de esta revisión?
Las personas de los estudios tomaron aproximadamente 200 mg de tramadol por día, o un placebo
(comprimidos falsos o polvo), o un AINEs, o un analgésico diferente. Las personas tomaron los fármacos
durante una semana a tres meses.
Beneficios del tramadol
En las personas con osteoartritis:
 El tramadol puede reducir el dolor en mayor medida que el placebo
 El dolor puede disminuir en 8,5 puntos más en una escala de 0 a 100 con tramadol
 El tramadol puede mejorar el bienestar general en mayor medida que el placebo
50 de cada 100 personas pueden mejorar cuando toman un placebo
69 de cada 100 personas pueden mejorar cuando toman tramadol
 El tramadol puede reducir levemente la rigidez y mejorar la función en mayor medida que el placebo
 La función puede mejorar 0,32 puntos más en una escala de 0 a 10 con tramadol
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No se conoce si el tramadol mejora los síntomas de la osteoartritis más que otros fármacos. Tampoco se sabe si
el tramadol aún es efectivo después de utilizarlo por un período prolongado. Lo anterior se debe a que el
seguimiento de los estudios fue corto.
Daños del tramadol
En las personas con osteoartritis:
 El tramadol puede causar efectos secundarios leves en más personas que el placebo, como náuseas,
vómitos, mareo, constipación, cansancio y cefalea
* 18 de cada 100 personas pueden padecer efectos secundarios leves cuando toman placebo
* 39 de cada 100 personas pueden padecer efectos secundarios leves cuando toman tramadol
 El tramadol puede causar efectos secundarios graves que provoquen que la persona interrumpa el
tratamiento
* 8 de cada 100 personas presentaron efectos secundarios graves con placebo
* 21 de cada 100 personas presentaron efectos secundarios graves con tramadol
 No se sabe si el tramadol causa más efectos secundarios que otros fármacos para la osteoartritis.
3. Cecilia Calvo Pita. Fármacos sintomáticos de acción lenta y administración oral para la artrosis: dudosa
eficacia en el control sintomático y nula actividad condroprotectora. El Comprimido. 2010, Número 18.
[…] En los últimos años se ha incrementado el empleo de un grupo de medicamentos autorizados
específicamente para el tratamiento de la artrosis y disponibles en el mercado desde hace tiempo: los
fármacos de acción lenta o también llamados SYSADOA (por symtomatic slow action drugs for
osteoarthritis). Se denominan de acción lenta en contraposición a los analgésicos tradicionales —cuyo inicio
de acción es inmediato—porque su efecto clínico se produce varias semanas después de iniciar el
tratamiento y se mantiene temporalmente después de retirarlo. Se denominan de acción lenta en
contraposición a los analgésicos tradicionales —cuyo inicio de acción es inmediato— porque su efecto clínico
se produce varias semanas después de iniciar el tratamiento y se mantiene temporalmente después de
retirarlo.
[…] 1.1 Eficacia sintomática
La mayoría de los ensayos clínicos se han realizado en artrosis de rodilla y han evaluado la mejoría de
los síntomas y de la función articular en comparación con placebo. Los más antiguos tienen deficiencias
metodológicas, entre las que destaca la aleatorización inadecuada de los sujetos. También hay sesgos en la
selección de los pacientes, ya que en general no se incluyen los obesos ni los que padecen artrosis grave.
Para medir el grado de dolor suele emplearse la escala visual analógica en formato de escala Likert (ninguno,
leve, moderado, grave y muy grave) o la escala lineal, graduada de 0 a 100 mm. También se utilizan los
índices algofuncionales, como el de Lequesne, que valora el dolor y la capacidad funcional en una escala que
va de 0 a 24 puntos, y la escala WOMAC, que evalúa los dominios de dolor, rigidez y capacidad
funcional.
Es importante señalar que en los estudios publicados, los pacientes podían emplear libremente paracetamol o
AINE para controlar el dolor, lo que enmascara la valoración de la eficacia analgésica intrínseca de los
SYSADOA. […]
a) Glucosamina
En una revisión Cochrane, que incluyó veinticinco ensayos clinicos de glucosamina en artrosis publicados hasta
el año 2008 (4.963 pacientes), ésta resultó superior a placebo en la reducción del dolor (diferencia de 0,47
puntos; IC95% -0,72 a -0,23) y en la mejoría de la capacidad funcional (diferencia de 0,47 puntos; IC95% -0,82 a
-0,12) medidos mediante el índice de Lequesne […].En cambio, no resultó superior en la reducción del
dolor, la mejoría funcional ni la disminución de la rigidez medidas mediante la escala WOMAC.[…] Los
ensayos más antiguos con glucosamina tienen deficiencias metodológicas importantes, entre las que
destaca la aleatorización incorrecta de los pacientes. De modo que, si el análisis se restringe a los
estudios que tuvieron una aleatorización adecuada, no se encuentra ningún beneficio para glucosamina
en la reducción del dolor ni en los resultados de la escala WOMAC, aunque sí en el índice de Lequesne.
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En otro metanálisis publicado en 2007 se investigaron las posibles causas de la heterogeneidad de
resultados entre los diferentes estudios de glucosamina. Se puso de manifiesto que los ensayos patrocinados
por la industria obtienen mejores resultados que los estudios independientes; los autores proponen
como posibles explicaciones el empleo de diferentes preparados de glucosamina, la aleatorización inadecuada
de los pacientes en los ensayos con resultados positivos y el sesgo inherente a la financiación de la
industria farmacéutica.
En 2006 se publicaron dos ensayos con glucosamina en artrosis de rodilla de seis meses de duración,
con un diseño metodológicamente más correcto que los publicados en años anteriores. El primero de
ellos, el estudio GAIT, es un ensayo clínico independiente financiado con fondos de los Institutos
Nacionales de Salud (NIH, por National Institutes of Health), dependientes del Departamento de Sanidad de
los Estados Unidos. Se trata de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 1.583 sujetos
2
que tenían una edad media de 59 años y un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m ; el 78%
presentaba artrosis leve y el resto, artrosis moderada o grave. Se distribuyeron en cinco grupos que
recibieron los siguientes tratamientos: clorhidrato de glucosamina (500 mg tres veces al día), sulfato de
condroitina (400mg tres veces al día), clorhidrato de glucosamina más sulfato de condroitina a las
mismas dosis, celecoxib (200mg cada 24 horas) o placebo. Se permitió usar paracetamol como analgesia de
rescate, a dosis de hasta 4g diarios. La variable primaria de valoración fue el porcentaje de pacientes que
experimentaron un 20% de mejoría en la subescala WOMAC de dolor al final del estudio. Tras 24
semanas de tratamiento no se encontraron diferencias entre glucosamina o la combinación de
glucosamina y sulfato de condroitina respecto a placebo, mientras que celecoxib sí mostró resultados
favorables frente a placebo. Tampoco hubo diferencias entre los grupos en el empleo de analgesia de
rescate con paracetamol.
Por el contrario, en el ensayo GUIDE, de diseño similar al anterior y patrocinado por la industria, se
muestran resultados favorables para glucosamina. Incluye 318 pacientes con una edad media de 64 años y
2
2
menor IMC que en el ensayo GAIT (>27 kg/m ), puesto que el IMC >30 kg/m se considera un criterio de
exclusión a pesar de que la obesidad es un factor directamente relacionado con el desarrollo y la evolución
de la artrosis de rodilla. Los sujetos se distribuyeron en tres grupos que recibieron sulfato de
glucosamina (1.500mg/día), paracetamol (3g/día) y placebo durante 24 semanas. Se debe tener
presente que el estudio fue diseñado para detectar diferencias entre los grupos de glucosamina y
placebo y no para realizar una comparación entre glucosamina y paracetamol. Se permitió usar 400 mg
de ibuprofeno como analgesia de rescate. La variable primaria fue la mejoría en el índice de Lequesne a los
seis meses de tratamiento. Al final de estudio, las reducciones en la puntación del índice de Lequesne
fueron las siguientes: -1,9 con placebo, -3,1 con glucosamina (p=0,032 vs. placebo) y -2,7 con paracetamol
(p=0,18 vs placebo). Se encontraron diferencias entre los grupos en el empleo de analgesia de rescate, que
fue superior en el grupo placebo. Tanto glucosamina como paracetamol fueron más eficaces que
placebo en el control de síntomas, aunque la magnitud del efecto no puede considerarse clínicamente
relevante. […]
c) Diacereína
[…] Se han publicado tres revisiones sistemáticas que evalúan su eficacia en el control de la
sintomatología. En una revisión Cochrane, que incluyó siete estudios (1.228 pacientes) publicados hasta
2004, se encontró un modesto beneficio para el tratamiento con diacereína en comparación con
placebo: una reducción de 5,16 (IC95% -9,75 a -0,57) en una escala de dolor analógica visual que va de
0 a 100mm. Esta modesta eficacia analgésica del fármaco también se apreció en otro metanálisis que
analizó seis ensayos clínicos de diacereína frente a placebo (1.533 pacientes).
En el tercer metanálisis, que incluyó diecinueve estudios con 2.637 sujetos, los resultados frente a
placebo, en lo que respecta a la reducción del dolor y a la mejoría de la funcionalidad volvieron a ser
favorables para diacereína, pero no se apreciaron diferencias entre ésta y los tratamientos habituales,
que incluyen mayoritariamente AINE.
1.2 Eficacia estructural
Los ensayos que investigan la posible actividad condroprotectora de los SYSADOA evalúan el
estrechamiento articular —medido por rayos X— como variable de cambios estructurales en el cartílago.
Año 2014
150
OSTEOARTROSIS
Sin embargo, no está establecida la relación entre este parámetro radiológico y el dolor, la funcionalidad
o la progresión de la enfermedad.
[…]Así, en dos ensayos clínicos de tres años de duración, sulfato de glucosamina a dosis de 1.500mg diarios
demostró reducir en mayor medida que placebo el estrechamiento del espacio articular femorotibial en
un total de 414 pacientes con artrosis de rodilla. En conjunto, a los tres años de tratamiento, la
diferencia entre los resultados obtenidos por los grupos tratados con glucosamina y placebo fue
favorable a la primera en 0,41 mm (IC 95% 0,21 a 0,60, p< 0,001), resultado que fue calificado por los autores
2
como “entre pequeño y mediano efecto estructural”.10 Un IMC superior a 27-30 kg/m era considerado un
criterio de exclusión de los estudios, por lo que éstos no incluyeron pacientes con obesidad; además, los
pacientes presentaban mayoritariamente gonartrosis leve. En ambos casos, menos de dos tercios de los
pacientes incluidos completaron el estudio. […]
Diacereína también dispone de un ensayo clínico de larga duración en el que se evalúa la eficacia
estructural, el estudio ECHODIAH.18 Incluyó 507 pacientes con artrosis de cadera que recibieron 100mg
de diacereína o placebo durante tres años. Se definió la progresión radiográfica como la pérdida de al menos
0,5 mm en el espacio articular. Al final del estudio, el 50,7% de los pacientes tratados con el fármaco
presentaron progresión radiográfica frente al 60,4% del grupo placebo (p=0,036). Este supuesto beneficio
estructural de diacereína no se acompañó de una mayor eficacia sintomática, medida como reducción
del dolor y mejoría de la capacidad funcional, motivo por el que se desconoce la relevancia clínica de
los resultados obtenidos. Hay que tener presente que sólo finalizó el estudio el 55% de los pacientes; los
abandonos se produjeron principalmente como consecuencia de los efectos adversos en el grupo de
diacereína (diarrea) y a la ineficacia en el grupo placebo.
[…]
4.Fidelix TSA, Soares BGDO, Trevisani VF M . Diacereína para la osteoartritis (Cochrane Review). In: La
Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta
revisión sistemática se hizo por última vez el 16 Noviembre 2005.
[…] ¿Cuán segura es la diacereína?
 Efectos secundarios como diarrea, pirosis, heces blandas, dolor de estómago y evacuaciones
intestinales frecuentes. La diarrea fue el efecto secundario más frecuente y ocurrió generalmente
durante las dos primeras semanas después de comenzar a usar la diacereína.
 De cada 100 personas que tomaron la diacereína 42 tuvieron diarrea.
 De cada 100 personas que tomaron la diacereína, 18 se retiraron de los estudios debido a efectos
secundarios comparados con 13 de cada 100 personas en el grupo placebo.
¿Qué conclusión puede establecerse?
El nivel de calidad de las pruebas es "plata". Parece que la diacereína tiene un efecto pequeño para mejorar el
dolor y retrasar el progreso de la osteoartritis (en la cadera). La diarrea es un efecto secundario frecuente de la
diacereína.
Es necesario realizar estudios más largos para determinar los beneficios y los daños a largo plazo de la
diacereína.
Año 2014
151
OSTEOARTROSIS
GLOSARIO DE OSTEOARTROSIS
Diferencia estandarizada de medias
La diferencia entre dos medias dividida por una estimación de la desviación estándar interna del estudio. Cuando un
resultado (como puede ser el dolor) se mide de una manera diferente en los diferentes estudios (utilizando diferentes
escalas) puede no ser posible comparar directamente o combinar los resultados de los estudios de una revisión sistemática.
Si se expresan los efectos como un valor estandarizado, los resultados sí pueden combinarse puesto que entonces no
tienen unidades. Las diferencias estandarizadas de medias a veces se las denomina índice d.
Evidencia de nivel platino
La clasificación de platino se otorga a las pruebas cuando una revisión sistemática incluye al menos dos ensayos
controlados individuales, y cada uno cumple con los siguientes criterios para la(s) medida(s) de resultado principales, según
lo informado:
Tamaños de muestra de al menos 50 participantes por grupo. Si no se encuentra una diferencia estadísticamente
significativa, tienen el poder estadístico adecuado para una diferencia relativa del 20% en la medida de resultado
pertinente.
·Cegamiento de los evaluadores de resultados.
Tratamiento de los retiros con un seguimiento >80% (se aceptan las imputaciones basadas en métodos tales como
la última observación realizada (LOCF).
·Ocultación de la asignación al tratamiento.
Nivel de oro
Se proporciona la clasificación de oro a las pruebas cuando al menos un ensayo clínico aleatorio cumple con todos
los criterios siguientes para las medidas de resultado principales, según lo informado:
Tamaños de muestra de al menos 50 participantes por grupo. Si no se encuentra una diferencia estadísticamente
significativa, tienen el poder estadístico adecuado para una diferencia relativa del 20% en la medida de resultado
pertinente.
·Cegamiento de los evaluadores de resultados.
Tratamiento de los retiros con un seguimiento >80% (se aceptan las imputaciones basadas en métodos tales como
la última observación realizada (LOCF).
·Ocultación de la asignación al tratamiento.
Nivel de bronce
Se proporciona el nivel de bronce a las pruebas si hay al menos una serie de casos sin controles, de alta calidad
(incluidos los estudios de antes y después en los que el paciente actúa como su propio control), o si procede de la opinión
experta según la experiencia clínica, sin referencia a lo anteriormente mencionado (por ejemplo, razonamientos de
fisiología, investigación de laboratorio o principios básicos).
(Tugwell 2004, Tugwell P, Shea B, Boers M, Brooks P, Simon LS, Strand V, Wells G (editors). Evidence-based
Rheumatology. London: BMJ Books, 2004.)
Escala de WOMAC
Evalúa la funcionalidad, suele utilizarse en artrosis y artritis reumatoidea, evalúa 24 situaciones:
Dolor al caminar, dolor al subir las escaleras, dolor nocturno, dolor en descanso, dolor al ponerse de pie, molestia
matutina, molestia durante el transcurso del día; nivel de dificultad para realizar las actividades: al subir escaleras, bajar
escaleras, levantarse de una silla, ponerse de pie, sentarse en el piso, caminar en terreno plano, subir o bajar del auto, ir de
compras, levantarse de una cama, ponerse medias, acostarse, bañarse, sentarse, utilizar el inodoro, labores domésticas
pesadas, labores domésticas leves.
Estas actividades se clasifican en las siguientes categorías, según se caracterice la severidad como: ninguna, leve,
moderada, severa o extrema.
Esta clasificación luego tiene un puntaje para realizar comparaciones ante una determinada intervención.
Índice de Lequesne
Incluye mediciones de dolor (5 preguntas), distancia caminada (1 pregunta) y actividades de la vida diaria (4
preguntas) con versiones separadas para la cadera y la rodilla. Las puntuaciones para cada pregunta se suman para obtener
una puntuación combinada de la gravedad de la enfermedad. Las puntuaciones de 1 a 4 se clasifican como osteoartritis
leve; 5 a 7, moderada; 8 a 10, grave; 11 a 13, muy grave, y 14, extremadamente grave.
Año 2014
152
OSTEOARTROSIS



Javier Garjón Parra, Miguel Ángel Imízcoz Zubicaray, Carlos Amézqueta Goñi.
Antiinflamatorios no esteoideos y riesgo cardiovascular. Boletín de información
Farmacoterapéutica de Navarra. 2008; Volúmen 16, Número 5.
Anónimo. Antiinflamatorios no esteroides y hemorragia digestiva. Butlletí Groc.
2004; Volúmen 17, Número 3.
Anónimo. La decepción de los coxibs. Butlletí Groc. 2005; Volúmen 18, Número 1.
Año 2014
153
DISLIPEMIAS
VALORACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR
"El estudio y, en general, la búsqueda de la verdad y la belleza
conforman un área donde podemos seguir siendo niños toda la vida".
"Albert Einstein-The Human Side" 1979, Princeton University
Introducción
El estudio de los factores de riesgo para eventos cardiovasculares reviste gran importancia
epidemiológica por varias razones. En primer lugar porque éstas suponen una importante carga de
morbimortalidad a nivel mundial, siendo una de las primeras causas de discapacidad y muerte prematura en
1
todo el mundo, y explican gran parte del incremento de los costos en salud . En nuestro país, la mortalidad por
2
causas cardiovasculares constituyó el 31% del total de las causas de muerte en el año 2005 y en 2007 esta
3
proporción fue del 30,2%, representando las enfermedades cerebrovasculares un 6,4% del total . La tasa bruta
2
de mortalidad cardiovascular fue de 2,49 muertes por 1.000 habitantes en el año 2005 y de 2,40 por 1.000
4
habitantes en el año 2009 . Tal es la importancia epidemiológica de las enfermedades cardiovasculares como
causa de muerte que, según datos de la Organización Panamericana de la Salud, representan en nuestro país la
primer causa de defunción en el grupo de individuos mayores de 45 años (en el grupo etario de 45 – 64 años
contribuyen a un 25,4% del total de muertes, y al 32,3% en personas de 65 años y mayores), mientras que
5
entre los más jóvenes son superadas por los accidentes de tránsito, los suicidios, homicidios y el HIV/SIDA . Si
bien no existen datos actualizados para establecer con certeza el número de infartos en la Argentina, de
acuerdo a una encuesta realizada por el Consejo de Emergencias de la Sociedad Argentina de Cardiología en el
año 1987, se estimaron en 2.000 a 3.000 los infartos anuales en Capital Federal y 20.000 a 30.000 en todo el
6
país .
En segundo lugar, porque el evento fisiopatogénico que subyace a la gran mayoría de estas
enfermedades es la aterosclerosis, que progresa asintomática a lo largo de los años, de modo que cuando
aparecen los síntomas, generalmente a mediana edad, suele estar ya en una fase avanzada. Los episodios
coronarios y cerebrovasculares agudos se producen de forma repentina y conducen a menudo a la muerte
7
antes de que pueda dispensarse la atención médica requerida .
Los dos principales componentes de la enfermedad cardiovascular son la enfermedad isquémica del
corazón y la enfermedad cerebrovascular, que en conjunto suponen algo más del 60% de la mortalidad
8
cardiovascular total .
Factores de riesgo cardiovascular
El grueso de eventos cardiovasculares se relaciona fuertemente con el estilo de vida y con factores
bioquímicos y fisiológicos modificables. Las modificaciones de estos factores de riesgo ha demostrado reducir
1,
la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, particularmente en personas de alto riesgo
9
. El conocimiento actual sobre la prevención de la enfermedad coronaria y la enfermedad cardiovascular en
general deriva de estudios realizados sobre poblaciones europeas o norteamericanas. A pesar de ello, hay
datos que sugieren que la importancia relativa de los distintos factores de riesgo para enfermedad coronaria
varía entre poblaciones, e incluso si la asociación de un factor de riesgo con la enfermedad coronaria es similar
entre poblaciones, la prevalencia de este factor puede variar, resultando en diferentes riesgos atribuibles
poblacionales.
Riesgo atribuible: Es una medida que combina el riesgo relativo (medida de la fuerza de asociación causal entre
un factor de riesgo y una cierta enfermedad) con la prevalencia del factor de riesgo en la población. Es decir, el riesgo
atribuible mide la proporción de casos de enfermedad que pueden ser atribuidos al factor de riesgo en una población
determinada.
Por ejemplo, supongamos que el RR de sufrir un evento coronario entre los pacientes hipertensos fuera de 3,
mientras que el RR para los pacientes fumadores fuera de 2. Al parecer, si uno quisiera disminuir la incidencia de
eventos coronarios en la población debería invertir los recursos en controlar la presión arterial, más que en el cese
tabáquico. Pero esto no es necesariamente así, ya que si la prevalencia de tabaquismo en la población es mucho mayor
que la de hipertensión arterial, nuestro programa para controlar la presión arterial en la población tendría un menor
impacto en la incidencia de eventos coronarios que si invirtiéramos en una campaña para el abandono del cigarrillo,
simplemente porque la prevalencia de tabaquismo en la población es mayor que la prevalencia de HTA. Si decimos que
el riesgo atribuible de tener un evento coronario asociado al hecho de fumar es de un 38%, estamos diciendo, que de
10
cada 100 eventos coronarios en la población, 38 pueden ser atribuidos al tabaquismo .
Año 2014
154
DISLIPEMIAS
Los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) son características biológicas o conductuales de los
individuos, que cuando están presentes, aumentan la probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular
o morir por esa causa. Los FRCV que más fuertemente se han asociado con la enfermedad cardiovascular (a la
vez que son los más prevalentes) son la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la hipercolesterolemia y el
tabaquismo. Existen otros factores que actúan asociados a estos últimos, como son la obesidad
(particularmente la obesidad abdominal), el sedentarismo, la historia familiar de enfermedad cardiovascular
prematura y determinadas etnias o características psicosociales. Y finalmente, existen factores con una
asociación más débil, en el sentido de que su relación causal aun no está del todo probada, como son la
hipertrigliceridemia, las partículas de LDL pequeñas y densas, la lipoproteína a, la hiperhomocisteinemia, la
11
proteína C reactiva y el fibrinógeno .
En un estudio de casos y controles publicado en Lancet en el año 2004, y que incluyó 12.461 casos de
infarto agudo de miocardio y 14.637 controles de 52 países de todo el mundo se intentó estudiar la
contribución relativa de nueve factores de riesgo cardiovascular en la ocurrencia del primer infarto. En este
estudio, todos los factores de riesgo estudiados (obesidad abdominal, índice cintura/cadera, tabaquismo,
historia de hipertensión arterial, historia de diabetes, índice apo B/apoA1, consumo de alcohol, nivel de
ejercicio, patrones dietarios y características psicosociales) se asociaron significativamente a la ocurrencia del
primer infarto agudo de miocardio (p<0,0001), aunque el consumo de alcohol tuvo una asociación más débil
(p<0,03). Luego de un análisis multivariado, el tabaquismo actual y la elevación del índice apo B/apoA1
(quintilo superior versus inferior) fueron los factores de riesgo más fuertes (OR ajustados de 2,87 para el
primero y 3,25 para el segundo), seguidos por la historia de diabetes (OR ajustado 2,37), hipertensión (OR
ajustado 1,91) y factores psicosociales combinados. En este mismo estudio, el consumo diario de frutas y
verduras y el ejercicio regular se asociaron significativamente a un menor riesgo de infarto de miocardio, con
un OR ajustado de 0,7 y 0,86 respectivamente. También se pudo evaluar el efecto multiplicador que tienen los
diferentes factores de riesgo cardiovascular sobre el riesgo de infarto agudo de miocardio. Juntos, el
tabaquismo, la diabetes y la hipertensión incrementaron el OR para IAM a 13,01 (IC99% 10,69-15,83) y
representan un 53% del riesgo atribuible poblacional a nivel mundial. La adición de un índice apo B/apo A1
elevado (quintilo superior versus inferior) eleva el OR para IAM a 42,3 (IC99% 33,2-54). El OR para IAM en
aquellos pacientes con los nueve factores de riesgo combinados fue de 129,2 (IC99% 90,24-184,99). Esto
12
representa cerca de un 90% del riesgo atribuible poblacional (ver fig. 1) .
Figura 1: Riesgo de infarto agudo de miocardio asociado con la exposición a múltiples factores de riesgo. Smk: Tabaquismo,
DM: Diabetes Mellitus, HTN: Hipertensión arterial, Obes: Obesidad abdominal, PS: Factores psicosociales. RF: Factor de
riesgo. Nótese que la escala se duplica en el eje de las ordenadas. Los odds ratios están calculados sobre: tabaquismo actual
versus no tabaquismo, tercil superior versus inferior de obesidad abdominal y quintilo superior versus inferior del índice
apoB/apoA1. Si estos tres se sustituyen por tabaquismo actual y pasado versus no tabaquismo, los dos terciles superiores
versus el tercil inferior para obesidad abdominal, y los cuatro quintilos superiores del índice apoB/apoA1, entonces el OR
para la combinación de factores de riesgo es de 129,9 y no de 333,7 como se ve en la figura. Tomado de “Effect of
potencially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol study”. Lancet 2004; 364: 937–52.
Año 2014
155
DISLIPEMIAS
El adecuado control de los FRCV ha demostrado reducir la morbimortalidad cardiovascular,
especialmente en los sujetos que ya han sufrido un evento y en los que poseen un riesgo cardiovascular
elevado. La estimación del riesgo cardiovascular (RCV) mediante cualquiera de los métodos existentes, a pesar
11
de sus limitaciones, es el instrumento más útil que tiene el médico para priorizar su intervención terapéutica .
La paradoja mediterránea
Como fue mencionado más arriba, el riesgo atribuible poblacional para cierto evento cardiovascular
asociado con un factor de riesgo puede variar entre las diferentes poblaciones, a pesar de que la fuerza de
asociación entre el evento y el factor de riesgo sean iguales. Las diferencias en cuanto a la proporción de riesgo
atribuible de cierto evento cardiovascular asociado a un factor de riesgo se deben a las diferentes prevalencias
del evento y del factor de riesgo entre las poblaciones estudiadas, así como también a ciertas características
propias de la población (como sus características genéticas, ambientales, culturales, nutricionales, etc.).
Intentaremos aclarar el tema con algunos ejemplos:
 En Francia, la mortalidad por cardiopatía isquémica es de cerca de un cuarto de la del Reino Unido, sin
embargo, la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular más importantes no es demasiado
13
diferente . Durante la década de 1985 a 1995, la incidencia promedio de eventos coronarios por cada
100.000 hombres de entre 35 y 64 años fue de 210 en Barcelona, 261 en Suiza, 266 en Italia, 274 en
14
Francia, 695 en Belfast y 777 en Glasgow .
 Los resultados del estudio Seven Countries, sobre 25 años de seguimiento de una cohorte de 12.763
hombres de 40 a 59 años de edad, sugieren que el efecto del colesterol elevado sobre la mortalidad
coronaria es diferente en países mediterráneos del sur de Europa que en Estados Unidos o Europa del
15
Norte (ver fig. 2).
Figura 2.
“On the
Tomado de
waves of the
Seven Countries Study”. Eur Heart J 1999; 20: 796-802.
 Las conclusiones de un estudio de prevalencia de factores de riesgo coronario en Girona, España,
afirman que, a pesar de la baja incidencia de infarto agudo de miocardio en esa área (hecho que ocurre
de manera similar en otras regiones de España), la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular es
16
alta .
El objetivo principal en prevención cardiovascular es reducir el riesgo de enfermedad y muerte
cardiovascular en aquellas personas de alto riesgo, y ayudar a aquellas personas de bajo riesgo cardiovascular a
permanecer en ese estado. A pesar de que los individuos en los niveles más altos de riesgo cardiovascular son
Año 2014
156
DISLIPEMIAS
quienes más se benefician con las intervenciones tendientes a reducirlo, la mayoría de las muertes
cardiovasculares a nivel poblacional ocurren en personas con niveles bajos o intermedios de riesgo,
simplemente porque constituyen un grupo más numeroso que los individuos de alto riesgo, quienes,
9
paradójicamente desarrollan menos eventos cardiovasculares en términos absolutos . Es por esto que la
valoración del riesgo cardiovascular de cada individuo es tan importante a la hora de servir como guía para la
intervención sobre los diferentes factores de riesgo.
Valoración del riesgo cardiovascular
Cuando hablamos de valorar el riesgo cardiovascular de un paciente, estamos refiriéndonos a de alguna
manera intentar estimar la probabilidad individual de sufrir un evento cardiovascular en un periodo de tiempo
determinado. Riesgo cardiovascular y riesgo coronario no son sinónimos; el riesgo cardiovascular hace
referencia a la probabilidad de padecer una enfermedad coronaria y cerebrovascular, mientras que el riesgo
coronario, sólo al de sufrir una enfermedad coronaria.
Para este propósito se han construido diferentes instrumentos, basados en datos de cohortes
poblacionales. El primero y más conocido es el score de riesgo de Framingham, que se construyó a partir de un
seguimiento de una cohorte poblacional norteamericana, constituida mayoritariamente por personas
caucásicas en los años setenta. Posteriormente se han desarrollado otros instrumentos que intentan superar
ciertas desventajas del score de riesgo de Framingham.
La estimación del riesgo cardiovascular global debe servir como guía para reconocer a aquellos
pacientes que, por pertenecer a grupos de alto riesgo, deberán ser tratados enérgicamente, y a aquellos
individuos caracterizados como de bajo riesgo en quienes se deberán tomar medidas tendientes a alentar un
estilo de vida saludable.
La importancia de intentar estimar el riesgo cardiovascular global de los pacientes en lugar de intervenir
sobre factores de riesgo individualmente se pone de manifiesto en la figura 3, que relaciona el riesgo de
muerte por enfermedad cardiovascular a 10 años con la razón colesterol total/colesterol HDL. Se puede notar
que cuando la razón colesterol total/colesterol HDL es igual a 7, el riesgo de muerte cardiovascular a 10 años es
cerca de ocho veces mayor para un hombre fumador e hipertenso que para una mujer no fumadora y con cifras
9
de tensión arterial normales .
Figura 3. Relación entre el índice colesterol total/colesterol HDL (TC/HDL) y el riesgo de eventos cardiovasculares fatales a
10 años en hombres y mujeres mayores de 60 años con y sin factores de riesgo adicionales (la línea continua con rombos
representa a los hombres fumadores e hipertensos, la línea discontinua con triángulos representa a mujeres fumadoras e
hipertensas, la línea discontinua con cuadrados representa a hombres no fumadores normotensos y la línea discontinua
con círculos representa a mujeres no fumadoras normotensas). Tomado de “European Guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice: Executive summary”. September 2007, Volume 14, Supplement 2.
Año 2014
157
DISLIPEMIAS
Los estudios de intervención han demostrado que mientras la reducción del riesgo relativo permanece
constante, la reducción del riesgo absoluto varia considerablemente en función del nivel de riesgo inicial.
Esto apoya el concepto de que la estimación del riesgo absoluto es la mejor forma de abordar el tratamiento en
17
prevención cardiovascular .
Por riesgo absoluto se entiende a la probabilidad de que un individuo sufra un evento cardiovascular en
un periodo de tiempo determinado.
El riesgo relativo es la probabilidad de que un individuo con ciertos factores de riesgo cardiovascular
17
sufra un evento comparado al riesgo que tiene otro individuo sin esos factores de riesgo .
Por ejemplo, el riesgo absoluto en personas jóvenes difícilmente alcanzará un cierto nivel umbral a
pesar de tener muy elevados los FR. En estas edades es importante calcular, además del riesgo absoluto, el
riesgo relativo para mostrar la necesidad de cambios en los estilos de vida. El cálculo del riesgo relativo ilustra
cómo una persona joven con un riesgo absoluto bajo puede estar en una situación de riesgo relativo elevado y
ser susceptible de intervención para reducirlo. En cambio, las personas con 60 o más años alcanzan un RCV
elevado en la mayoría de los casos, independientemente de los valores de los factores de riesgo, lo que puede
1
conducir a una sobreindicación de tratamiento farmacológico . Vale la pena hacer mención que no todos los
sistemas de valoración de riesgo ofrecen la posibilidad de cálculo del riesgo relativo.
Prioridades en prevención cardiovascular
El objetivo general en prevención cardiovascular es reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en
aquellos individuos de alto riesgo y ayudar a aquellos de bajo riesgo a permanecer en ese estado a través de la
modificación de hábitos de vida desfavorables. Es por esto que se deben definir prioridades en la prevención de
las enfermedades cardiovasculares, ya que los individuos de más alto riesgo son los que más se beneficiarán de
las intervenciones terapéuticas.



Pacientes en prevención secundaria: Se consideran así a aquellos pacientes con antecedentes de
enfermedad aterosclerótica establecida (aquellos que ya han tenido algún episodio isquémico
cardíaco, accidente cerebrovascular, o arteriopatía periférica). Estos pacientes son considerados de
alto riesgo cardiovascular.
Pacientes en prevención primaria de alto riesgo cardiovascular debido a la presencia de nefropatía
diabética o insuficiencia renal de otra etiología, o a un aumento marcado de algún factor de riesgo
(colesterol total ≥ 320 mg/dl, colesterol LDL ≥ 240 mg/dl o cifras de tensión arterial persistentemente
elevadas por encima de 160-170/100-105 mmHg).
1, 7, 9, 17, 21
Pacientes en prevención primaria, sin las características anteriormente referidas
.
¿A quién no debe calcularse el riesgo cardiovascular? Algunos individuos tienen un elevado riesgo
cardiovascular porque ya han sufrido un evento cardiovascular o presentan niveles muy altos de algún factor
de riesgo. En estos casos no es necesario estratificar el riesgo cardiovascular para adoptar decisiones
terapéuticas, pues esas personas pertenecen a la categoría de alto riesgo. Todas ellas requieren intervenciones
de cambio intensivo de su modo de vida y un tratamiento farmacológico adecuado. En el resto de las personas
es importante estimar el RCV a través de algún método válido, porque existen pacientes con elevación
1
moderada de varios FR que superan en conjunto el umbral de riesgo alto .
Se han desarrollado un gran número de sistemas de estimación de riesgo cardiovascular para su uso en
la práctica clínica, la mayoría basados en el estudio de Framingham. Una cuestión central a tener en cuenta al
utilizar sistemas de estimación de riesgo cardiovascular es la consideración sobre su exactitud para una
población determinada. Los sistemas basados en la población de Framingham tienden a sobreestimar el riesgo
en poblaciones donde la incidencia basal de enfermedad cardiovascular es baja o intermedia (ver “Paradoja
mediterránea), e infraestiman el riesgo en ciertos subgrupos, como los diabéticos tipo 2, los diabéticos tipo 1
con microalbuminuria, los pacientes con hipercolesterolemia familiar, o con historia familiar de enfermedad
coronaria prematura, aquellos con hipertrofia ventricular izquierda u algún otro signo de daño de órgano
blanco, con enfermedad renal crónica o en individuos de bajo nivel socioeconómico.
Año 2014
158
DISLIPEMIAS
Sobreestimar el riesgo cardiovascular implicaría que individuos que potencialmente se beneficiarán
poco serán expuestos a tratamientos de por vida, con el riesgo y el costo que ello conlleva.
La infraestimación del RCV implicaría que no se les ofrezca tratamiento a aquellos individuos que más
17
se beneficiarán del mismo .
Sobreestimar conduce a sobretratar. Sobretratar aumenta los costos y los riesgos derivados del
tratamiento, y no ofrece beneficios al paciente. Infraestimar conduce a infratratar, perdiendo la posibilidad de
ofrecer a los pacientes una alternativa terapéutica eficaz que permitiría “ahorrar” eventos cardiovasculares
(discapacidad, muerte, años de vida perdidos, y por qué no, recursos).
Los sistemas de estimación de riesgo cardiovascular:
 Permiten entender el RCV como un continuo.
 Evitan la arbitrariedad en las intervenciones terapéuticas.
 Hacen más eficiente la utilización de recursos limitados en salud, ya que evita exponer
innecesariamente a pacientes a tratamientos prolongados.
 Maximizan el beneficio de los tratamientos al identificar a aquellos individuos que más se
beneficiarán de ellos.
 Asegura una distribución equitativa de los recursos en salud.
17
 Son herramientas potencialmente útiles en auditoria en salud .
Sistemas de estimación del riesgo cardiovascular
Hacia la mitad del siglo 20, las enfermedades cardiovasculares habían alcanzado proporciones
epidémicas, y poco se sabía acerca de los factores de riesgo involucrados en su patogénesis. Es por esto que el
Instituto Nacional del Corazón de los Estados Unidos (actualmente el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y
Sangre, National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI) puso en marcha en 1.948 el primer estudio sobre
factores de riesgo cardiovascular, y uno de los estudios de cohortes más conocido a nivel mundial, el
Framingham´s Heart Study, cuyo objetivo era la identificación de los factores que contribuían a las
enfermedades cardiovasculares a través del seguimiento a largo plazo de un gran número de individuos. Se
reclutaron inicialmente 5.209 varones y mujeres caucásicos, de clase media y de entre 30 y 62 años residentes
en Framingham, Massachussets. Desde entonces, estos voluntarios han sido evaluados cada dos años y
contribuyeron así al conocimiento actual de los factores de riesgo desencadenantes de las enfermedades
cardiovasculares. En el año 1.971 se incorporó una segunda generación de 5.124 voluntarios descendientes de
la primera generación y sus cónyuges. Actualmente ya se cuenta con datos del seguimiento de tres
generaciones de voluntarios en la cohorte de Framingham. Los más de 50 años de seguimiento permitieron la
elaboración de funciones matemáticas que se utilizan actualmente para la predicción del riesgo individual de
enfermedad coronaria fatal o no fatal a cinco años.
Evidencia reciente muestra que las ecuaciones de predicción de riesgo de Framingham no son
directamente aplicables a ciertos grupos étnicos, incluso dentro de los Estados Unidos, ni a otras aéreas
geográficas como la cuenca del Mediterráneo, donde se observa una incidencia mucho menor de enfermedad
cardiovascular que la estimada, lo que sugiere que las distintas condiciones socioculturales, ambientales,
nutricionales, económicas, psicológicas, etc. pueden contribuir a las diferencias de riesgo cardiovascular entre
poblaciones. Estos hechos ponen de manifiesto la importancia de examinar la contribución de los distintos
factores de riesgo a nivel regional, en lugar de recurrir a información generada en ambientes geográficos y
18
culturales diferentes .
En un numero del Journal of the American Medical Association (JAMA) del año 2001 se publicó un
estudio llevado a cabo por el NHLBI donde se comparó la exactitud del score de Framingham para predecir el
riesgo de enfermedad coronaria con otros sistemas de estimación de riesgo desarrollados para diferentes
grupos étnicos, entre los cuales se incluían individuos de raza negra, caucásicos, japoneses, hispanos y nativos
americanos. Para los individuos de raza negra y caucásica, las funciones de Framingham tuvieron una
performance razonablemente buena para la predicción de eventos coronarios a cinco años. Sin embargo, el
score de Framingham sobreestimó sistemáticamente el riesgo de eventos coronarios en japoneses, hispanos y
nativos americanos. Luego de recalibrar las funciones matemáticas tomando en cuenta las diferentes
Año 2014
159
DISLIPEMIAS
prevalencias de los factores de riesgo y la incidencia de eventos coronarios en estas poblaciones, el score de
19
Framingham tuvo una exactitud aceptable .
Desde la publicación de la guía de prevención cardiovascular de las Sociedades Europeas en el año 2003,
se recomienda la utilización del SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) para el cálculo de riesgo
cardiovascular en la Unión Europea. Este nuevo sistema de estimación del riesgo se basa en datos extraídos de
12 estudios de cohorte europeos que incluyeron 205.178 individuos examinados entre 1970 y 1988.
El sistema SCORE, a diferencia de Framingham, estima el riesgo de eventos cardiovasculares fatales a
10 años, incluyendo infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma de aorta abdominal,
entre otros, y clasifica como de alto riesgo a aquellos individuos con un riesgo de muerte cardiovascular mayor
o igual al 5% a los 10 años, mientras que los individuos con un riesgo de sufrir un evento coronario fatal o no
9
fatal a 5 años mayor o igual al 20% son clasificados como de alto riesgo por el score de Framingham .
Una ventaja del sistema SCORE es que se han desarrollado tablas para países de bajo alto riesgo, de
acuerdo a la incidencia basal de muerte cardiovascular en estos países. Las tablas de bajo riesgo deben ser
utilizadas en Francia, Bélgica, España, Grecia, Italia y Luxemburgo, y las de alto riesgo en el resto de los países
europeos.
El SCORE tiene en cuenta el sexo, la edad, el colesterol total, la cifra de tensión arterial y la condición de
tabaquista para la estimación del riesgo. Para utilizar las tablas del proyecto SCORE se debe en primera
instancia buscar, en las columnas correspondientes al sexo y la condición de fumador o no fumador, la celda
más próxima a la edad del paciente, su cifra de tensión arterial y su colesterol plasmático. Las celdas están
graduadas cromáticamente desde el verde oscuro que representa un riesgo menor al 1% hasta el bordo que
9
representa un riesgo mayor al 15% .
En el año 2005 se publicó un estudio descriptivo realizado en atención primaria donde se intentó
comparar la exactitud del score de Framingham y del proyecto SCORE para clasificar como de alto riesgo a 379
varones de entre 45 y 65 años en Asturias. La prevalencia de alto riesgo según la ecuación de Framingham fue
de 24%, y según SCORE de un 17,9%, con una p=0,02, lo que confirma que las tablas de predicción de riesgo de
20
Framingham sobreestiman el riesgo cardiovascular en poblaciones mediterráneas .
Si bien no se cuenta con un sistema de estimación del riesgo cardiovascular propio para nuestro país, la
OMS publicó en el 2008 una serie de tablas de predicción validadas para ser utilizadas por diferentes regiones
del mundo, una de ellas es aplicable a nuestra región (considerada una región de baja mortalidad de adultos).
Estas tablas predicen el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular grave, mortal o no (infarto agudo de
miocardio o accidente cerebrovascular) a 10 años, de acuerdo a la edad, el sexo, las cifras de presión arterial,
el consumo de tabaco, el colesterol total en sangre y la presencia o ausencia de diabetes. Existen dos modelos
de tablas, uno para ser utilizado en contextos donde es posible medir el colesterol total en sangre y otro que se
7
ha concebido para los contextos en que eso no es posible .
La forma de utilizar las tablas es la siguiente:
1.
2.
3.
4.
5.
En primer lugar, seleccionar la tabla adecuada de acuerdo a la presencia o ausencia de diabetes.
Luego, seleccionar el sexo.
Elegir la columna de fumador o no fumador.
Elegir el recuadro de la edad (en décadas).
Finalmente localizar la celda más cercana al cruce entre los niveles de presión arterial y colesterol
total en mmol/litro (para realizar la conversión a mg/dl, multiplicar por 38).
De acuerdo a las tablas de la Guía de Prevención de las Enfermedades Cardiovasculares de la OMS
(2008) se definen categorías de riesgo de sufrir un episodio cardiovascular grave, mortal o no, a 10 años, que
son:
 <10%: Los individuos de esta categoría tienen un riesgo bajo de sufrir un evento cardiovascular grave,
mortal o no, a 10 años (no significa ausencia de riesgo). En éstos, se sugiere un manejo discreto,
centrado en la modificación de hábitos de vida desfavorables. Se debe monitorizar el perfil de riesgo
cardiovascular cada 2 a 5 años.
 10 a <20%: Los individuos de esta categoría tienen un riesgo moderado de sufrir eventos
cardiovasculares a 10 años. Se sugiere modificación de los hábitos de vida desfavorables y
monitorización del perfil de riesgo cardiovascular cada 6 a 12 meses. La decisión de instaurar
tratamiento farmacológico dependerá de los niveles de algún factor de riesgo en particular, pero en
general se recomienda intentar reducirlos a través de medidas no farmacológicas.
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DISLIPEMIAS


20 a <30%: Los individuos en esta categoría tienen un riesgo alto de sufrir episodios cardiovasculares,
mortales o no, a 10 años. Se deberá monitorizar el perfil de riesgo cardiovascular cada 3 a 6 meses. La
gran mayoría de éstos individuos requerirá tratamiento farmacológico, además de la modificación de
hábitos de vida desfavorables, para la reducción de su RCV.
>30%: Los individuos en esta categoría tienen un riesgo muy alto de sufrir episodios cardiovasculares,
mortales o no, a 10 años. Se deberá monitorizar el perfil de RCV cada 3 a 6 meses. Todos requerirán
tratamiento farmacológico, además de la modificación de hábitos de vida desfavorables, para la
reducción de su RCV.
Como en los otros sistemas de estimación de RCV, hay que tener en cuenta que éste puede ser mayor al
estimado en los siguientes casos:
 Personas bajo tratamiento antihipertensivo.
 Menopausia prematura.
 Personas que se aproximan a la siguiente categoría de edad o a la siguiente categoría de presión
arterial sistólica.
 Obesidad (en particular obesidad central).
 Sedentarismo.
 Antecedentes familiares de enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular prematuros en familiar
de primer grado (hombre < 55 años, mujer < 65 años).
 Concentración elevada de triglicéridos (> 180 mg/dl).
 Concentración baja de colesterol HDL (< 40 mg/dl en los hombres, < 50 mg/dl en las mujeres).
 Concentraciones elevadas de proteína C-reactiva, fibrinógeno, homocisteína, apolipoproteína B ó
Lp(a), hiperglucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa.
 Microalbuminuria (aumenta el riesgo a 5 años de los diabéticos en un 5% aproximadamente).
 Bajo nivel socioeconómico.
 Sujetos asintomáticos con evidencia preclínica de enfermedad aterosclerótica (por ejemplo, estenosis
7
carotidea evidenciada ecográficamente) .
Las tablas de estimación de riesgo cardiovascular se desarrollaron para aplicarse a pacientes en
prevención primaria. Los pacientes en prevención secundaria o aquellos en prevención primaria pero con
hipercolesterolemia familiar, colesterol total >320 mg/dl, colesterol LDL >240 mg/dl, hipertensión sostenida no
controlada >160/100 mmHg, diabetes mellitus con nefropatía, insuficiencia renal o mayores de 70 años se
7
consideran de alto riesgo .
Las prioridades de intervenciones en prevención primaria
Las dos utilidades más importantes del riesgo cardiovascular son la de establecer las prioridades de
prevención cardiovascular y la de decidir la intensidad de la intervención con la introducción o no de los terapia
farmacológica, fundamentalmente dirigida a la hipercolesterolemia y a la hipertensión arterial. Son varias las
circunstancias que condicionan la necesidad de establecer un orden de prioridades dentro de la prevención
cardiovascular en atención primaria: la elevada prevalencia de los factores de riesgo, la elevada demanda
asistencial que generan en el sistema de salud, los discretos resultados de las intervenciones realizadas por el
personal sanitario cuando se valora su efecto sobre el total de la población y en pacientes de bajo riesgo y, por
último, los resultados limitados de los estudios para evaluar el control de los factores de riesgo. Además, la
prevención primaria de la enfermedad cardiovascular se centra por definición en personas sanas en las que
una intervención con fármacos debe meditarse cuidadosamente y dirigirse hacia las personas con mayor riesgo
cardiovascular. La forma más razonable y coste-efectiva de determinar las prioridades de prevención es por
medio de la estimación del riesgo cardiovascular, ya que se establece una asignación de los recursos en función
de las necesidades, entendiendo como necesidades el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular. La
finalidad del establecimiento de las prioridades según el riesgo cardiovascular es actuar sobre un grupo de
21
población con un riesgo alto en el que el beneficio absoluto de las intervenciones es mayor .
El propósito de la detección temprana y el manejo de los FRCV es reducir la incidencia de nuevos
eventos clínicos cardiovasculares, o su recurrencia, y de este modo prevenir la muerte prematura por
nfermedad cardiovascular. Para que sea efectiva, una prueba de identificación temprana debe cumplir con
algunos requisitos específicos:
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DISLIPEMIAS
1.- La enfermedad es una causa importante de morbilidad y mortalidad.
2.- La detección precoz puede identificar la enfermedad en una fase temprana presintomática.
3.- La detección precoz y el tratamiento de las personas en una fase temprana de la enfermedad o el
de los factores de riesgo de la misma produce mejores resultados que el tratamiento de los
pacientes cuando ya están en la fase sintomática.
4.- La prueba de detección precoz es aceptable para los pacientes y los profesionales, segura,
22
cómoda, con una tasa aceptable de falsos positivos y a un coste razonable .
Conclusiones
Las enfermedades cardiovasculares se caracterizan por tener una etiología multifactorial, los factores de
riesgo cardiovascular se potencian entre sí y, además, se presentan frecuentemente asociados. Por ello, el
abordaje más correcto de la prevención cardiovascular requiere una valoración conjunta de los factores de
riesgo.
La prevención cardiovascular realizada en la consulta de Atención Primaria es considerada una
estrategia de alto riesgo que debería complementarse con otras actuaciones de ámbito poblacional para
reducir los valores medios de los factores de riesgo. Una de las decisiones que debe tomar el médico es la de
indicar un tratamiento con fármacos. En prevención primaria esta decisión debe estar suficientemente
meditada por el médico, ya que se trata de pacientes asintomáticos, es decir, aparentemente sanos. Las
recomendaciones para instaurar el tratamiento farmacológico deben basarse en la comprobación de la eficacia
de las medidas higiénico-dietéticas, la eficacia del tratamiento farmacológico, la valoración del riesgo
cardiovascular, la elevación del factor de riesgo, la repercusión en los órganos diana y, por último, la reducción
21
esperada del factor de riesgo con el tratamiento farmacológico .
El cálculo del riesgo cardiovascular global es una parte crucial en la atención de estos pacientes, aun
reconociendo la dificultad de imponer límites a una variable continua como el RCV. No obstante, se definen
objetivos específicos en cuanto a niveles deseables de cada FR. Esto debe entenderse como una ayuda a los
clínicos a la hora de planificar las estrategias de manejo del riesgo con sus pacientes, enfatizando la primacía
del manejo del RCV frente al de los FR por separado. Todo lo anterior refleja el esfuerzo por simplificar un
asunto complejo, que debe ser interpretado a la luz del juicio clínico, considerando las guías y condiciones
1
locales .
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TABLAS DE ESTIMACION DEL RIESGO CARDIOVASCULAR DE LA OMS PARA UTILIZAR EN CONTEXTOS DONDE SE
PUEDE DOSAR EL COLESTEROL PLASMATICO TOTAL
Tomado de Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión- Prevención de las enfermedades
cardiovascularesGuía
de
bolsillo
para
la
estimación
y
el
manejo
del
riesgo
cardiovascular.
http://www.who.int/publications/list/cadio_pocket_guidelines/es/
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TABLAS DE ESTIMACION DE RIESGO CARDIOVASCULAR DE LA OMS PARA UTILIZAR EN CONTEXTOS DONDE NO
SE PUEDE DOSAR EL COLESTEROL PLASMATICO TOTAL
Tomado de Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión- Prevención de las
enfermedades cardiovasculares- Guía de bolsillo para la estimación y el manejo del riesgo cardiovascular.
http://www.who.int/publications/list/cadio_pocket_guidelines/es/
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DISLIPEMIAS
DISLIPEMIAS
Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las causas más importantes de discapacidad
y muerte prematura en todo el mundo, y explican en gran parte el incremento de los costos en salud. El
problema subyacente es la aterosclerosis, que progresa a lo largo de los años, de modo que cuando aparecen
los síntomas, generalmente a mediana edad, suele estar en una fase avanzada. Los episodios coronarios y
cerebrovasculares agudos se producen de forma repentina y conducen a menudo a la muerte antes de que
1
pueda dispensarse la atención médica requerida .
El grueso de eventos cardiovasculares se relaciona fuertemente con el estilo de vida y con factores
bioquímicos y fisiológicos modificables. La modificación de estos factores de riesgo ha demostrado reducir la
2
morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, particularmente en personas de alto riesgo .
En nuestro país, las enfermedades cardiovasculares suponen alrededor del 30% del total de las
causas de mortalidad. En el año 2010, según datos del Ministerio de Salud de la Nación, la tasa bruta de
3
mortalidad cardiovascular fue de 2,39 muertes por 1.000 habitantes . Si bien no se puede establecer con
certeza el número de infartos en Argentina, de acuerdo a una encuesta realizada por el Consejo de
Emergencias de la Sociedad Argentina de Cardiología en el año 1987, se estimaron en 2000 a 3000 los infartos
4
anuales en Capital Federal y 20000 a 30000 en todo el país .
Según la Segunda Encuesta Nacional de Factores de Riesgo del año 2009, conducida por el Ministerio
5
de Salud de la Nación, el 29,1% de la población reportó tener cifras de colesterol elevado . De acuerdo a datos
del estudio CARMELA, un estudio transversal publicado en 2008 que estudió la prevalencia de distintos factores
de riesgo cardiovascular en 7 ciudades latinoamericanas, la prevalencia de hipercolesterolemia (definida como
un colesterol total superior a 240 mg/dl) en la ciudad de Buenos Aires fue de 18,7% (IC95% 16,7-20,7), sólo
6
superada por la ciudad de Quito .
El conocimiento actual sobre la prevención de la enfermedad coronaria y la enfermedad
cardiovascular en general deriva de estudios realizados sobre poblaciones europeas o norteamericanas. A
pesar de ello, hay datos que sugieren que la importancia relativa de los distintos factores de riesgo para
enfermedad coronaria varía entre poblaciones, e incluso si la asociación de un factor de riesgo con la
enfermedad coronaria es similar entre poblaciones, la prevalencia de este factor puede variar, resultando en
diferentes riesgos atribuibles poblacionales.
El riesgo de eventos cardiovasculares asociado a las dislipemias
Un estudio publicado en la Revista Argentina de Cardiología en el año 1997, que incluyó 1060
pacientes de 35 centros médicos de Capital Federal, Buenos Aires y 9 provincias argentinas intentó cuantificar
la asociación entre la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y los niveles de colesterol plasmático. En
comparación con las personas con niveles de colesterol menor a 178 mg/dl, los RR para IAM de aquellos con
niveles de 179-199 mg/dl, 200-218 mg/dl, 219-246 mg/dl y más de 246 mg/dl fueron respectivamente para los
7
hombres de 1,10, 1,39, 2,18 y 3,01 (p < 0,001) y para las mujeres de 1,30, 2,83, 2,83, 3,75 (p < 0,001) .
En el estudio INTERHEART, publicado en el año 2004, que incluyó 12.461 casos de infarto agudo de
miocardio y 14.637 controles de 52 países de todo el mundo se intentó estudiar la contribución relativa de
nueve factores de riesgo cardiovascular a la ocurrencia del primer infarto. En este estudio, todos los factores de
riesgo estudiados (obesidad abdominal, índice cintura/cadera, tabaquismo, historia de hipertensión arterial,
historia de diabetes, índice apoB/apoA1, consumo de alcohol, nivel de ejercicio, patrones dietarios y
características psicosociales) se asociaron significativamente a la ocurrencia del primer infarto agudo de
miocardio (p<0,0001). El tabaquismo actual y la elevación del índice apoB/apoA1 (quintilo superior versus
inferior) fueron los factores de riesgo más fuertemente asociados, seguidos por la historia de diabetes,
hipertensión y factores psicosociales. El índice apoB/apoA1 mostró una relación lineal con el riesgo de infarto
de miocardio, con un OR de 4,73 (IC99% 3,9-5,7) para la comparación del decilo superior versus el inferior (ver
Fig. 1.A) (el estudio utilizó el índice apoB/apoA1 como índice de lípidos anormales en sangre, puesto que no se
ve afectado por el estado de ayuno de los individuos). En este mismo estudio, el consumo diario de frutas y
verduras y el ejercicio regular se asociaron significativamente a un menor riesgo de infarto de miocardio, con
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166
DISLIPEMIAS
un OR ajustado de 0,7 y 0,86 respectivamente. También se pudo evaluar el efecto acumulativo que tienen los
diferentes factores de riesgo cardiovascular sobre el riesgo de IAM. Juntos, el tabaquismo, la diabetes y la
hipertensión se asociaron a un OR para IAM de 13,01 (IC99% 10,7-15,8) y representan un 53% del riesgo
atribuible poblacional a nivel mundial. La adición de un índice apoB/apoA1 elevado (quintilo superior versus
inferior) eleva el OR para IAM a 42,3 (IC99% 33,2-54). El OR para IAM en aquellos pacientes con los nueve
factores de riesgo combinados fue de 129,2 (IC99% 90,24-184,99), lo que representa cerca de un 90% del
8
riesgo atribuible poblacional (ver Fig. 1.B) .
A
B
Figura 1.A. OR para infarto agudo de miocardio de acuerdo al índice apoB/apoA1.
Figura 1.B. Riesgo de IAM asociado con la exposición a múltiples factores de riesgo (Smk: tabaquismo, DM:
diabetes mellitus, HTN: hipertensión arterial, apoB/apoA1: índice apoB/apoA1, Obes: obesidad abdominal, PS: factores
psicosociales, AllRFs: todos los factores de riesgo). [Tomado de INTERHEART].
Un estudio similar al INTERHEART, el INTERSTROKE, publicado en el año 2010, intentó conocer la
asociación existente entre distintos factores de riesgo cardiovascular y la ocurrencia de un primer accidente
cerebrovascular (ACV) en 22 países. La elevación del índice apoB/apoA1 (tercilo superior versus tercilo inferior)
9
se asoció con un OR para ACV isquémico de 2,4 (IC99% 1,86-3,11) .
Es indudable que el aumento de los niveles plasmáticos de colesterol incrementa el riesgo de
enfermedad cardiovascular. No obstante, la contribución de las diferentes partículas lipídicas al aumento del
riesgo cardiovascular es diferente, y en muchos casos, es aún tema de controversia. El rol del colesterol LDL en
el incremento del riesgo cardiovascular ha sido confirmado en muchos estudios. La ocurrencia a temprana
edad de eventos cardiovasculares en individuos con desordenes genéticos en los cuales el colesterol LDL se
encuentra marcadamente elevado en ausencia de otros factores de riesgo constituye una fuerte evidencia en
ese sentido. Estudios más recientes, como el Framingham Heart Study, el Multiple Risk Factor Intervention Trial
(MRFIT), y el Lipid Research Clinics Trial (LRC) encontraron una relación directa entre los niveles de colesterol
LDL y la incidencia de enfermedad coronaria nueva o recurrente. Aunque la asociación entre los niveles
plasmáticos de triglicéridos y la enfermedad cardiovascular no es tan fuerte, evidencia reciente sugiere que las
partículas lipoproteicas ricas en triglicéridos (VLDL e IDL) son predictores independientes de enfermedad
aterosclerótica. Lo mismo sucede con el colesterol HDL cuyo descenso en sangre ha sido asociado a un mayor
riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la elevación de los niveles de triglicéridos, así como el
descenso del colesterol HDL están comúnmente asociados a otros factores de riesgo cardiovascular como la
obesidad, el sedentarismo, el tabaquismo, la diabetes, ciertas drogas y factores genéticos, lo que pone en tela
de juicio la asociación entre estos trastornos lipídicos y el riesgo de enfermedad cardiovascular,
10
particularmente en relación a su independencia .
Definición y clasificación
Por dislipemia se entiende a cualquier alteración en los niveles de lípidos en sangre,
fundamentalmente colesterol y triglicéridos. La cifra de lípidos por encima de la cual se debe considerar a un
Año 2014
167
DISLIPEMIAS
paciente como dislipémico continúa siendo un tema de debate. Las dislipemias pueden clasificarse desde un
11
punto de vista etiológico en :
Dislipemias primarias
 Desordenes primarios de las lipoproteínas que contienen Apo-B100, de etiología conocida
1.
Síndrome de hiperquilomicronemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo I
2.
Deficiencia de lipasa hepática
3.
Disbetalipoproteinemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo III
4.
Hipercolesterolemia familiar
5.
Defecto familiar de Apo-B100
6.
Hipercolesterolemia autosómica recesiva
7.
Enfermedad por depósito de esteres de colesterol o enfermedad de Wolman
8.
Sitosterolemia
 Desordenes primarios de las lipoproteínas que contienen Apo-B100, de etiología
desconocida
1.
Hipertrigliceridemia familiar
2.
Hiperlipidemia familiar combinada
3.
Hipercolesterolemia poligénica
 Desordenes genéticos del metabolismo de las HDL, de etiología conocida
1.
Deficiencia y mutaciones de Apo-AI
2.
Enfermedad de Tangier
3.
Deficiencia de lecitina-colesterol-acil-transferasa
4.
Deficiencia de la proteína transportadora de esteres de colesterol
 Desordenes primarios del metabolismo de las HDL, de etiología desconocida
1.
Hipoalfalipoproteinemia primaria
Dislipemias secundarias
1.
Obesidad: Frecuentemente asociada a hiperlipidemia. Suele asociarse a HDL bajos y
LDL alto.
2.
Diabetes mellitus: Los pacientes con diabetes tipo 2 son habitualmente dislipémicos,
aun a pesar de un buen control glucémico. Estos pacientes suelen tener TG y LDL elevados y descenso
de las HDL.
3.
Enfermedad tiroidea: El hipotiroidismo reduce el clearance hepático de LDL, con la
consiguiente elevación de las LDL en plasma. La terapia de reemplazo con hormonas tiroideas
usualmente corrige el trastorno lipídico.
4.
Enfermedad renal: El síndrome nefrótico se asocia frecuentemente con
hiperlipoproteinemia mixta. Los pacientes con enfermedad renal terminal a menudo son
hipertrigliceridémicos. Los pacientes receptores de riñones trasplantados suelen ser hiperlipémicos
por las drogas inmunosupresoras.
5.
Enfermedad hepática: La hepatitis a menudo se asocia a hipertrigliceridemia leve a
moderada. La colestasis también se asocia a hipercolesterolemia, a veces severa.
6.
Consumo de alcohol: El efecto más común del consumo habitual de alcohol es la
elevación de TG. El consumo regular de alcohol está también asociado a un ligero aumento de los
niveles de HDL.
7.
Estrógenos: La administración de estrógenos resulta en una elevación de los TG y el
colesterol HDL. Este patrón es bastante característico, ya que habitualmente los niveles de TG y HDL
típicamente se asocian de manera inversa.
8.
Síndrome de Cushing
9.
Enfermedades por deposito de glucógeno
10.
Drogas: Diuréticos tiazídicos, ciclosporina, estrógenos, estrógenos, beta bloqueantes,
furosemida, glucocorticoides, acido retinoico, antirretrovirales, isotretinoína, hormona de crecimiento,
etc.
Año 2014
168
DISLIPEMIAS
A pesar de la tentación de definir un nivel de colesterol a partir del cual considerar como
hipercolesterolémico a un paciente, se recomienda que la toma de decisiones de intervención se realice
desde la perspectiva de la evaluación del riesgo cardiovascular, teniendo en cuenta el conjunto de
factores de riesgo del paciente. Definir una cifra puede resultar atractivo para reflejar el indudable papel
del colesterol como factor de riesgo cardiovascular, pero tiene el inconveniente de desviar la atención
sobre lo verdaderamente importante que es evaluar el riesgo cardiovascular en lugar de tomar decisiones
a partir de un valor de laboratorio. Por ello, en muchas guías de práctica clínica no se hace referencia a
valores explícitos que definan la hipercolesterolemia, ya que la relevancia de las cifras dependerá de las
situaciones particulares de los pacientes.
El objetivo principal en prevención cardiovascular es reducir el riesgo de enfermedad y muerte
cardiovascular en aquellas personas de alto riesgo, y ayudar a aquellas personas de bajo riesgo cardiovascular a
permanecer en ese estado. A pesar de que los individuos en los niveles más altos de riesgo cardiovascular son
quienes más se benefician con las intervenciones tendientes a reducirlo, la mayoría de las muertes
2
cardiovasculares a nivel poblacional ocurren en personas con niveles bajos o intermedios de riesgo . Es por
esto que la valoración del riesgo cardiovascular de cada individuo es tan importante a la hora de servir como
guía para la intervención sobre los diferentes factores de riesgo.
¿Qué cifra de colesterol debemos lograr?
El tema de las cifras objetivo de colesterol es aún motivo de debate. Si bien el ATP-III (publicado en el
año 2001 y actualizado en el 2004) recomendaba cifras menores a 100 mg/dl de colesterol LDL en personas de
alto riesgo cardiovascular, no existen ensayos clínicos aleatorizados que hayan probado los beneficios de tratar
a los pacientes de acuerdo a cierto objetivo de colesterol LDL. La gran mayoría han ensayado una dosis fija de
drogas hipolipemiantes en poblaciones específicas. La recomendación (ampliamente aceptada) de tratar a los
pacientes hasta lograr cierto nivel objetivo de colesterol LDL surgió de datos provenientes de estudios
epidemiológicos y de análisis post-hoc de ensayos clínicos no diseñados para tal fin.
La estrategia de tratar hasta lograr cierto nivel objetivo de colesterol LDL tuvo muchos aspectos
atractivos. Parecía emerger de un profundo entendimiento de los mecanismos patogénicos de la enfermedad
aterosclerótica, y era bastante intuitiva. Sin embargo, no todos los ensayos clínicos confirmaron que mejorar el
perfil lipídico reducía efectivamente el riesgo cardiovascular de los pacientes. De hecho, la casi totalidad de la
evidencia a favor de un beneficio en la reducción del riesgo de los pacientes surge de ensayos realizados con un
solo grupo de medicamentos hipolipemiantes, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas, del cual se
conoce que posee múltiples efectos biológicos, referidos muchas veces como “efectos pleiotrópicos”. De esta
forma, la evidencia indica que es el uso de estatinas, y no el tratamiento para lograr cierto nivel objetivo de
colesterol, lo que logra reducir el riesgo cardiovascular. No se puede asumir que el descenso del colesterol LDL
13
por cualquier medio mejorará los resultados en salud en los pacientes .
Más aún, los niveles de colesterol LDL contribuyen poco a la predicción de la ocurrencia de eventos
cardiovasculares. La mayoría de los pacientes que sufren un evento cardiovascular no tienen una elevación del
colesterol (y viceversa, la mayoría de los pacientes con colesterol elevado nunca sufrirán un evento
cardiovascular). La figura 2 muestra la distribución de colesterol total en hombres británicos que murieron y no
murieron de cardiopatía isquémica. Para un valor de corte de 8 mmol/l (300 mg/dl) se logra un índice de
12
detección del 15%, con una tasa de falsos positivos del 5% .
Los ensayos clínicos han demostrado que el beneficio
relativo del tratamiento con estatinas no está relacionado con los
niveles de colesterol LDL pretratamiento. En este sentido, se ha
demostrado que la utilización de guías que utilizan la estrategia
de tratar en función de los valores de colesterol LDL conduce
tanto a infratratar a los pacientes al no recomendar el
tratamiento adecuado en pacientes de alto riesgo cardiovascular
con LDL bajo como a sobretratar a los pacientes de bajo riesgo
cardiovascular con LDL alto.
Figura 2. Tomado de BMJ 1999; 319:1562–5
Año 2014
169
DISLIPEMIAS
El nivel objetivo de colesterol LDL es utilizado frecuentemente para promover el uso de nuevos
tratamientos hipolipemiantes, a menudo en combinación con una estatina. Estos tratamientos no tienen
respaldo en la evidencia en cuanto a su eficacia y seguridad y habitualmente son más costosos que las
estatinas. Argumentar que la evidencia sobre descenso del colesterol LDL debiera ser razón suficiente para
promover el uso de medicación hipolipemiante ignora ejemplos recientes de los peligros de confiar en
variables subrogadas. En los últimos años, muchos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el
tratamiento intensivo con antihipertensivos para lograr ciertos valores de presión arterial o con antidiabéticos
para lograr ciertos valores objetivo de hemoglobina glicosilada puede causar daño al paciente e incluso
aumentar la mortalidad. Durante muchos años, la terapia hormonal de reemplazo fue utilizada en mujeres
postmenopáusicas arguyendo múltiples beneficios, entre ellos, mejorar el perfil lipídico, hasta que se demostró
13
que no sólo no lograba reducir el riesgo cardiovascular, sino por el contrario, lo aumentaba .
Debe añadirse que la consecución de cifras tan bajas de colesterol LDL muchas veces es difícil y
requiere la utilización de dosis altas de estatinas o del agregado de otras drogas hipolipemiantes, lo que se
14
asocia a un mayor riesgo de efectos adversos y abandono del tratamiento .
En el año 2013 se publicó la nueva versión del Adult Treatment Panel, el ATP-IV, que supone un
cambio de rumbo en las discutidas recomendaciones emanadas del ATP-III. Algunas de las recomendaciones de
15,16
la nueva guía de la ACC/AHA son
:
1. Alentar la adherencia a un estilo de vida saludable.
2. La terapia con estatinas está recomendada para grupos de pacientes adultos que han
mostrado un beneficio con el tratamiento (salvo pocas excepciones, se desaconseja utilizar otros
hipolipemiantes distintos de las estatinas).
3. Las estatinas tienen un aceptable margen de seguridad cuando se utilizan en individuos
apropiadamente seleccionados y con un adecuado monitoreo del tratamiento.
4. Alentar la discusión médico-paciente antes de iniciar el tratamiento con estatinas,
especialmente en pacientes en prevención primaria.
5. La evidencia es insuficiente para recomendar un tratamiento hasta lograr ciertos niveles de
colesterol LDL o no-HDL.
6. Monitorear regularmente la adherencia de los pacientes a un estilo de vida saludable y al
tratamiento con estatinas.
TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO
El primer paso en cualquier plan terapéutico de un paciente con hiperlipemia es la modificación del
estilo de vida, que incluye un cambio de los hábitos dietéticos y la práctica de ejercicio físico tratando de
alcanzar el peso ideal, así como el abandono de hábitos tóxicos como el consumo de tabaco y alcohol. Esto
debe intentarse entre 3 y 6 meses. En los pacientes en prevención secundaria debe iniciarse tratamiento
simultáneamente con fármacos y dieta si ya se conocía la hipercolesterolemia o si el colesterol LDL supera
17
inicialmente los 130 mg/dl y nunca esperar más de 3 meses .
Dieta
 Una revisión sistemática de Cochrane sobre 27 ensayos clínicos evaluó el efecto de la
reducción o la modificación de las grasas en la dieta sobre la morbimortalidad cardiovascular. En el
análisis de los ensayos con una duración mayor de dos años se observó una reducción significativa en la
tasa de eventos cardiovasculares (RR 0,76; IC 95% 0,65 a 0,90) y una tendencia hacia la reducción del
riesgo de mortalidad total. El grado de protección de los eventos cardiovasculares pareció ser similar en
los grupos de alto y bajo riesgo, pero sólo fue estadísticamente significativo en el primero. Los autores
concluyen que los resultados indican una reducción pequeña pero potencialmente importante en el
riesgo cardiovascular en ensayos de más de dos años, el asesoramiento debe incluir la reducción
18
permanente de las grasas saturadas y el reemplazo parcial por grasas no saturadas en la dieta .
 En un metaanálisis de 12 estudios de cohortes sobre 1.574.299 sujetos seguidos entre 3 y 18
años se estudió la asociación entre la adherencia a una dieta de tipo mediterránea, la mortalidad y la
incidencia de diferentes enfermedades. Los autores concluyeron que una mayor adherencia a la dieta
mediterránea se asoció con una mejoría significativa en el estado de salud, con una reducción de un 9%
19
en la mortalidad total y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares .
Año 2014
170
DISLIPEMIAS
 En un ensayo clínico donde se comparó el efecto de una dieta de tipo mediterráneo con una
dieta convencional en pacientes de alto riesgo cardiovascular, se observó una menor incidencia de todos
los eventos cardiovasculares en el grupo de dieta mediterránea (39 vs 76 eventos, p<0,001). También se
redujo la incidencia de muerte súbita, y de infarto de miocardio no fatal. Los beneficios fueron mayores
20
en aquellos pacientes con enfermedad coronaria preexistente .
La dieta mediterránea se caracteriza por un alto consumo de legumbres, frutas, verduras y frutos
secos, aceite de oliva como fuente principal de materia grasa, bajo consumo de carne, consumo moderado de
pollo, pescado, leche y productos lácteos, consumo moderado de vino y alto grado de actividad física. Como
puede apreciarse, la “dieta mediterránea” debería ser considerada más como un estilo de vida, en la que se
14
incluyen otros hábitos de vida saludables como la actividad física, que como un simple patrón dietético .
Actividad física
La guía de NICE sobre actividad física recomienda la realización de actividad moderada durante 30
21
minutos por lo menos 5 días a la semana .
En prevención primaria, la realización de mayor actividad física se asocia a menos mortalidad global
y a una disminución de eventos coronarios. En estos pacientes se consigue mayores incrementos de actividad
física cuando se aconseja ejercicio de moderada-alta intensidad, o va acompañado de material escrito o de
seguimientos telefónicos. En prevención secundaria, la rehabilitación cardiaca consigue disminuir la mortalidad
14
global y la mortalidad cardiaca .
Descenso de peso
Tanto el sobrepeso como la obesidad se asocian a un incremento del riesgo de enfermedad
coronaria. En el adulto obeso, la pérdida de 10 kg de peso se asocia a una disminución del colesterol total de
9,6 mg/dl y a reducciones de 3,6 mmHg de presión arterial diastólica. El colesterol HDL se incrementa 0,35
mg/dl por cada kilogramo de peso perdido. Estos beneficios son más marcados en población de riesgo
cardiovascular alto. La combinación de diferentes intervenciones (dieta, actividad física y técnicas
conductuales) para conseguir disminuciones de peso es más eficaz que intervenciones aisladas en adultos
14
obesos .
Consumo de alcohol
Algunos estudios han demostrado una asociación entre consumo vino o de cerveza y disminución del
RCV y de enfermedad cardiovascular. El mayor efecto protector se produce con la ingesta de 25g/día de
alcohol en hombres y 10 gr/día en mujeres. Se recomienda aconsejar a la población general y a los pacientes
que han tenido una enfermedad cardiovascular que continúen con el consumo de alcohol, si previamente
14
presentaban un patrón de consumo de alcohol bajo o moderado .
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TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
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Introducción: Mientras que el rol de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en la prevención secundaria de
la morbimortalidad cardiovascular está bien establecido, su valor en prevención primaria es menos claro. Para
Año 2014
172
DISLIPEMIAS
aclarar el rol que juegan las estatinas en el tratamiento de pacientes sin enfermedad cardiovascular
establecida, se llevo a cabo un metaanálisis de ensayos clínicos controlados.
Métodos: Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos controlados publicados entre 1966 y 2005 en las bases
de datos de MEDLINE, EMBASE, Cochrane, y del American College of Physicians Journal Club. Se incluyeron
ensayos clínicos con un seguimiento superior a 1 año, con un 80% o más de la muestra en prevención primaria
y en los que hubiera habido al menos 100 eventos cardiovasculares. Para cada ensayo se extrajeron datos
demográficos, de perfil lipídico, de eventos cardiovasculares y eventos adversos. Se calcularon los riesgos
relativos resultantes con sus intervalos de confianza al 95% usando un modelo de efectos aleatorios.
Resultados: Se incluyeron 7 ensayos clínicos (WOSCOP 1995, AFCAPS/TexCAPS 1998, PROSPER 2002, ALLHATLLT 2002, ASCOT-LLA 2003, HPS 2003, CARDS 2004) con un total de 42.848 pacientes, de los cuales el 90% no
tenia historia de enfermedad cardiovascular. El seguimiento medio fue de 4,3 años. La terapia con estatinas
redujo el riesgo relativo de eventos coronarios mayores, eventos cerebrovasculares mayores y
revascularización en 29,2% (IC95% 16,7 - 39,8, p=0,001), 14,4% (IC95% 2,8 – 24,6, p=0,02), y 33,8% (IC95% 16,9
– 45,5, p=0,001) respectivamente, pero la reducción en el RR de mortalidad por enfermedad coronaria (22,6%)
o mortalidad total (8%) fueron no significativas. No se observaron incrementos en los casos de cáncer, o
elevación de enzimas hepáticas o musculares.
Conclusión: En pacientes sin enfermedad cardiovascular, las estatinas reducen la incidencia de eventos
coronarios y cerebrovasculares mayores y la necesidad de revascularización, pero no la mortalidad por
enfermedad coronaria ni la mortalidad total.
RESULTADO
RRR (%)
RAR (%)
NNT (IC95%)
Episodios coronarios mayores
29,2
1,66
60 (45-106)
Accidente cerebrovascular
14,4
0,37
268 (169-1482)
Infarto de miocardio no fatal
31,7
1,65
61 (50-74)
Revascularización
33,8
1,08
93 (76-133)
Mortalidad coronaria
22,6*
Mortalidad total
8*
*Sin significación estadística
2. Eficacia y seguridad del tratamiento hipolipemiante: un metaanálisis prospectivo de datos de 90.056
participantes de 14 ensayos clínicos con estatinas. The Lancet 2005; 366: 1267–78. Disponible en:
http://download.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140673605673941.pdf?id=caal1tLrRQY8FdWPNQTq
u. [Último acceso: Febrero 2014]
Antecedentes: Resultados de ensayos clínicos previos han mostrado que las intervenciones para bajar las
concentraciones de colesterol LDL pueden reducir significativamente la incidencia de enfermedad coronaria y
otros eventos vasculares mayores en un amplio rango de individuos. Sin embargo, cada ensayo por separado
tuvo un poder limitado para evaluar ciertas variables de resultado en particular o los resultados en ciertos
grupos de individuos.
Métodos: Se llevó a cabo un metaanálisis de datos de 14 ensayos clínicos con estatinas (n=90.056) (en
prevención primaria y secundaria). Se obtuvieron estimadores ponderados de las diferentes variables de
resultado por cada mmol/l de reducción en las concentraciones de colesterol LDL.
Año 2014
173
DISLIPEMIAS
Resultados: Durante una media de
seguimiento de 5 años, hubo 8186 muertes,
14348 individuos tuvieron un evento vascular
mayor, y 5.103 desarrollaron cáncer. Las
diferencias medias de colesterol LDL a 1 año
fueron de 0,35 a 1,77 mmol/l (media 1,09).
Hubo una reducción proporcional del 12% en
la muerte por todas las causas por cada
mmol/l de reducción en el colesterol LDL (RR
0,88 IC95% 0,84-0,91; p=0,0001). Esto refleja
una reducción del 19% en la mortalidad
coronaria (RR 0,81 IC95% 0,76-0,85; p=0,0001)
y disminuciones no significativas en la
mortalidad vascular no coronaria y en la
mortalidad no vascular. Hubo disminuciones
en las tasas de infarto de miocardio o muerte
coronaria (RR 0,77 IC95% 0,74-0,8; p=0,0001),
en la necesidad de revascularización coronaria
(RR 0,76 IC95% 0,73-0,8; p=0,0001), en el ictus
fatal o no fatal (RR 0,83 IC95% 0,78-0,88;
p=0,0001) y una reducción del 21% en la
combinación de cualquier evento vascular
mayor (RR 0,79 IC95% 0,77-0,81; p=0,0001).
La reducción proporcional en los eventos
vasculares mayores difirió significativamente
de acuerdo a la reducción absoluta lograda en
las cifras de colesterol LDL.
Figura 3. Beneficio absoluto a 5 años sobre distintos resultados
cardiovasculares por mmol/L de descenso de colesterol LDL en
participantes con y sin infarto o enfermedad coronaria previos.
Estos beneficios fueron significativos ya dentro del primer año, pero fueron mayores en los años subsiguientes.
Considerando todos los años, la reducción de cerca de un quinto por cada mmol/l de reducción en el colesterol
LDL se traduce en 48 eventos cardiovasculares mayores menos por cada 1000 pacientes en prevención
secundaria, comparado con 25 eventos cardiovasculares mayores menos por cada 1000 pacientes en
prevención primaria. No hubo evidencia de que las estatinas incrementen la incidencia de cáncer.
Interpretación: La terapia con estatinas puede reducir de manera segura la incidencia a 5 años de eventos
coronarios mayores, revascularización coronaria e ictus en cerca de un quinto por cada mmol/l de reducción en
el colesterol LDL independientemente del perfil lipídico inicial u otras características de los pacientes. El
beneficio absoluto depende fundamentalmente del riesgo absoluto individual para tales eventos y de la
reducción absoluta de colesterol LDL lograda. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de considerar la terapia
prolongada con estatinas en los pacientes en alto riesgo de cualquier tipo de evento cardiovascular mayor.
3. MRC/BHF Heart Protection Study (HPS): Descenso del colesterol con simvastatina en 20.536 individuos de
alto riesgo: Un ensayo clínico controlado con placebo. For the Heart Protection Study Collaborative Group.
The Lancet 2002; 360: 7–22. Disponible en:
http://download.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140673602093273.pdf?id=baaB07klLbBDCh-Er1Tqu
[Último acceso: Febrero 2014]
Antecedentes: A través de todo el rango de colesterol LDL en poblaciones occidentales, el descenso de su
concentración plasmática está asociado con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular. En estas
poblaciones por lo tanto, la reducción del colesterol LDL puede reducir el desarrollo de enfermedad
cardiovascular, independientemente del nivel de colesterol basal.
Métodos: 20.536 adultos del Reino Unido de entre 40 y 80 años, con enfermedad coronaria, otra enfermedad
arterial oclusiva o diabetes fueron aleatorizados a recibir 40 mg de simvastatina por día o placebo durante un
periodo de seguimiento de 5 años. El análisis se realizo por intención de tratar. Las variables de valoración
primarias fueron la mortalidad y los eventos vasculares fatales y no fatales. Además se evaluaron el cáncer y
otras causas mayores de morbilidad.
Año 2014
174
DISLIPEMIAS
Resultados: La mortalidad por todas las causas se redujo significativamente (1.328 [12,9%] muertes entre
10.269 individuos aleatorizados a simvastatina versus 1.507 [14,7%] entre 10.267 aleatorizados a placebo,
p=0,0003), debido a una reducción proporcional altamente significativa de un 18% en la incidencia de
mortalidad coronaria (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%], p=0,00005), una tendencia hacia la reducción en otras
muertes vasculares (194 [1,9%] vs. 230 [2,2%], p=0,07) y una reducción no significativa en las muertes de causa
no vascular. Hubo reducciones significativas de cerca de un 25% en las tasas del primer evento para el infarto
de miocardio no fatal o la muerte coronaria (898 [8,7%] vs. 1.212 [11,8%], p<0,00001), para el ictus fatal o no
fatal (444 [4,3%] vs. 585 [5,7%], p<0,00001) y para la revascularización coronaria o no coronaria (939 [9,1%] vs.
1.205 [11,7%], p<0,00001). Para la ocurrencia del primer evento vascular mayor, hubo una reducción
significativa del 24% (IC95% 19-28) en la incidencia de tales eventos (2.033 [19,8%] vs. 2.585 [25,2%],
p<0,00001). Durante el primer año, la reducción en la tasa de eventos vasculares mayores no fue significativa,
pero si lo fue los años subsiguientes. La reducción proporcional en la tasa de eventos fue similar y significativa
en cada subcategoría de participantes estudiada: aquellos sin enfermedad coronaria diagnosticada pero que
tuvieran enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica o diabetes, en hombres y mujeres, en
individuos menores de 70 años al ingreso al estudio y, lo más notable, también en aquellos con colesterol LDL
menor a 116 mg/dl o colesterol total menor a 193 mg/dl. Los beneficios de simvastatina fueron adicionales a
los de otros tratamientos “cardioprotectores”. El exceso anual de riesgo de miopatía con este régimen fue de
0,01%. No hubieron eventos adversos significativos sobre la incidencia de cáncer u hospitalización por causas
no vasculares.
Interpretación: La adición de simvastatina a los tratamientos existentes produce beneficios adicionales en un
amplio rango de pacientes de alto riesgo, independientemente de su nivel inicial de colesterol.
La adición de 40 mg de simvastatina al día a la terapia habitual reduce el riesgo de infarto de miocardio, ictus y
revascularización en aproximadamente un 25%. Por tanto, entre individuos de alto riesgo, el uso de
simvastatina por un periodo de 5 años podría prevenir entre 70 y 100 de estos eventos vasculares mayores por
cada 1000 individuos tratados. La magnitud de este beneficio depende fundamentalmente del riesgo
cardiovascular absoluto de estos individuos, más que de sus concentraciones de colesterol plasmático.
4. Heikki Frick M, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, et al. Helsinki Heart Study (HHS): Ensayo de
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En un ensayo clínico aleatorizado con un seguimiento de 5 años estudiamos la eficacia de elevar
simultáneamente los niveles plasmáticos de colesterol HDL y reducir los de colesterol no-HDL con gemfibrozil
para reducir el riesgo de enfermedad coronaria sintomática en 4081 hombres asintomáticos de mediana edad
(40 a 55 años) con dislipemia primaria (colesterol no-HDL ≥200 mg/dl en dos mediciones consecutivas
pretratamiento). Un grupo (2051 hombres) recibió 600 mg de gemfibrozil dos veces al día, y el otro (2030
hombres) recibió placebo.
El gemfibrozil produjo un marcado incremento en el colesterol HDL y reducciones persistentes en los niveles
séricos de colesterol total, LDL, no-HDL y triglicéridos. Hubo cambios mínimos en los niveles de lípidos séricos
en el grupo de placebo. La tasa acumulada de eventos cardíacos a los 5 años fue de 27,3 por 1000 en el grupo
de gemfibrozil y de 41,4 por 1000 en el grupo del placebo, lo que representa una reducción del 34% en la
incidencia de enfermedad coronaria (IC95% 8,2-52,6; p<0,02). La reducción en la incidencia [de enfermedad
coronaria] en el grupo de gemfibrozil se hizo evidente en el segundo año y continuó a lo largo del estudio. No
hubo diferencias entre los grupos en la tasa de mortalidad total, ni en la incidencia de cáncer.
Los resultados concuerdan con dos ensayos previos con diferentes agentes farmacológicos, e indican que la
modificación de los niveles de lipoproteínas con gemfibrozil reduce la incidencia de enfermedad coronaria en
hombres con dislipemia.
5. Bloomfield Rubins H, Robins S, Collins D, et al. Gemfibrozil para la prevención secundaria de la enfermedad
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Año 2014
175
DISLIPEMIAS
Antecedentes: Aunque esta generalmente aceptado que el descenso de los niveles de colesterol LDL elevados
en pacientes con enfermedad coronaria es beneficioso, existen pocos datos para guiar las decisiones acerca de
la terapia en pacientes cuya alteración lipídica primaria son los niveles bajos del HDL.
Métodos: Se llevó a cabo un ensayo clínico doble ciego comparando gemfibrozil (1.200 mg/día) con placebo en
2.531 hombres con enfermedad coronaria, un nivel de colesterol HDL igual o menor a 40 mg/dl y de colesterol
LDL de 140 mg/dl o menos. La variable principal de resultado fue la ocurrencia de infarto de miocardio no fatal
o muerte de causa coronaria.
Resultados: El seguimiento medio fue de 5,1 años. Al primer año, la media de colesterol HDL fue un 6% más
alto, la media de triglicéridos un 31% más bajo, y el colesterol total un 4% más bajo en el grupo de gemfibrozil
que en el grupo placebo. Los niveles de colesterol LDL no difirieron significativamente entre los grupos. Ocurrió
un evento primario en 275 de los 1.267 pacientes asignados a placebo (21,7%) y en 219 de los 1.264 pacientes
asignados a gemfibrozil (17,3%). La reducción global en el riesgo de un evento fue de 4,4%, y la RRR del 22%
(IC95% 7-35, p=0,006). Se observo una reducción del 24% en la variable combinada de muerte de origen
coronario, infarto de miocardio no fatal e ictus (p<0,001). No hubo diferencias significativas en las tasas de
revascularización coronaria, hospitalización por angina inestable, muerte por cualquier causa o cáncer.
Conclusiones: La terapia con gemfibrozil resulta en una reducción significativa en el riesgo de eventos
cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad coronaria y HDL bajo. Estos hallazgos sugieren que la
tasa de eventos coronarios se puede reducir elevando los niveles de colesterol HDL y reduciendo los de
triglicéridos, sin modificar los niveles de colesterol LDL.
6. Corvol, JC, Bouzamondo, A, Sirol, M, Hulot JS, et al. Efectos de la terapia hipolipemiante sobre la prevención
del ictus: Un metaanálisis de ensayos clinicos controlados. Arch Intern Med. 2003; 163:669-676. Disponible
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Antecedentes: Estudios previos sugieren que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), pero no
otras terapéuticas hipolipemiantes, pueden reducir la incidencia de ictus en pacientes con antecedentes de
enfermedad coronaria.
Objetivo: Investigar la amplitud y las fuentes de heterogeneidad de los efectos de la terapia hipolipemiante
sobre la prevención del ictus.
Métodos: Se realizó una búsqueda de la literatura publicada desde 1966 hasta 2001, y luego se llevo a cabo un
metaanálisis incluyendo ensayos clínicos randomizados en prevención primaria y secundaria de enfermedad
coronaria con estatinas, otras drogas que no fueran estatinas u otras intervenciones no medicamentosas, y que
hubieran reportado datos sobre la incidencia de ictus.
Resultados: El metaanálisis (38 ensayos clínicos, 83.161 pacientes, seguimiento medio 4,7 años) mostró una
RRR del 17% sobre el riesgo de ictus con la terapia hipolipemiante (p<0,001), sin heterogeneidad significativa
entre ensayos ni entre subgrupos, considerando el tipo de prevención (primaria o secundaria) o el tipo de
terapia hipolipemiante. Los efectos más sustanciales fueron obtenidos con estatinas (RRR 26%). El análisis de
regresión mostró una correlación significativa entre la RRR de ictus y los niveles de colesterol total (al inicio, al
final, y la diferencia entre ambos).
Conclusión: La terapia hipolipemiante reduce la incidencia de ictus en pacientes coronarios, especialmente
cuando el colesterol total se reduce a menos de 232 mg/dl, lo que podría explicar los mejores resultados
obtenidos con estatinas.
7. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al. Eventos adversos relacionados a las estatinas: un metaanálisis. Clin
Ther 2006; 28: 26-35. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16490577 [Último acceso: Febrero
2014]
Antecedentes: La frecuencia absoluta de eventos adversos entre estatinas y placebo son bajas en los ensayos
clínicos, haciendo dificultosa la interpretación y aplicación de los datos.
Año 2014
176
DISLIPEMIAS
Objetivos: La intención de este metaanálisis fue sintetizar los datos de eventos adversos observados en
ensayos clínicos prospectivos para facilitar su interpretación clínica.
Métodos: Se revisaron las bases de datos de MEDLINE, EMBASE y la Colaboración Cochrane para la búsqueda
de ensayos clínicos que utilizaran alguna estatina como monoterapia en prevención primaria y secundaria
cardiovascular.
Resultados: Se analizaron dieciocho ensayos clínicos que incluyeron 71.108 personas (36.062 que recibían
estatinas y 35.046 que recibían placebo). La terapia con estatinas incrementó el riesgo de cualquier evento
adverso en un 39% (OR 1,39, IC95% 1,09-1,8; p=0,008; NND=197) comparado con placebo. Por otro lado, las
estatinas se asociaron con una reducción del 26% del riesgo relativo de cualquier evento cardiovascular (OR
0,74, IC95% 0,69-0,8; p<0,001; NNT=27). Tratar a 1000 pacientes con una estatina prevendría 37 eventos
cardiovasculares con un “costo” de 5 eventos adversos. Los eventos adversos serios (elevaciones de la CPK
mayores a 10 veces el límite superior de la normalidad) son infrecuentes (NND=3400) y la rabdomiólisis,
aunque grave, es rara (NND=7428). Atorvastatina se asoció al mayor riesgo de eventos adversos, y fluvastatina
al riesgo más bajo. Simvastatina, lovastatina y pravastatina tuvieron OR similares para eventos adversos. Los
eventos adversos no urgentes, como mialgias o la elevación de las transaminasas fueron responsables de cerca
de dos tercios de los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos.
Conclusiones: La terapia con estatinas se asocia con un mayor riesgo de eventos adversos comparado con
placebo, pero con beneficio clínico sustancial.
8. Kang-Ling Wang, Chia-Jen Liu, Tze-Fan Chao, Chi-Ming Huang, Cheng-Hsueh Wu et al. Estatinas, riesgo de
diabetes e implicancias sobre los resultados en la población general. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(14):12311238. doi:10.1016/j.jacc.2012.05.019.
Disponible en: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1309632 [Último acceso: Febrero 2014]
Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la exposición a estatinas y la incidencia
de diabetes, y los resultados posteriores en la población general.
Antecedentes: Los eventos cardiovasculares como consecuencia de la aterosclerosis y la diabetes se reducen
gracias a las estatinas. Sin embargo, las estatinas se asocian con un riesgo excesivo de diabetes de acuerdo a
análisis de ensayos clínicos. Desde la perspectiva de la práctica cotidiana no está claro si el uso de estatinas
aumenta el riesgo; el pronóstico de la diabetes después de la exposición requiere una mayor claridad.
Métodos: Se identificaron, a partir de una base del Seguro Nacional de Salud de Taiwán, los beneficiarios ≥ 45
años (hombres) y ≥ 55 años (mujeres) de edad antes de 2004 tratados de forma continua con estatinas por más
de 30 días durante los años 2000 a 2003, y se identificaron los no usuarios antes de 2004. Entre los individuos
no diabéticos al ingreso a la cohorte, los controles fueron emparejados a los usuarios de estatinas en una
proporción de 4:1 por edad, sexo, comorbilidad aterosclerótica, y año de ingreso. Los resultados evaluados
fueron la diabetes, eventos adversos cardiovasculares mayores (EACM, la combinación de infarto de miocardio
y accidente cerebrovascular isquémico) y muertes en el hospital.
Resultados: Durante una mediana de 7,2 años, las tasas anuales de diabetes fueron significativamente mayores
en los usuarios de estatinas (2,4% vs 2,1%, p <0,001), mientras que de EACM (hazard ratio [HR] 0,82; IC95%
0,68-0,98 para el infarto de miocardio; HR: 0,94; IC95% 0,86-1,03 para el accidente cerebrovascular isquémico,
HR 0,91; IC95% 0,84-0,99 para EACM) y mortalidad hospitalaria (HR 0,61; IC95% 0,55-0,67) fueron menores. El
análisis del riesgo-beneficio sugiere que el tratamiento con estatinas fue favorable en pacientes de alto riesgo
(HR 0,89; IC95% 0,83-0,95) y en prevención secundaria (HR 0,89; IC95% 0,83-0,96). Entre los pacientes
diabéticos, el uso previo de estatinas se asoció con menos EACM (HR 0,75; IC95% 0,59-0,97). Las muertes
hospitalarias fueron similares en la diabetes relacionada con estatinas entre los sujetos de alto riesgo (HR 1,11;
IC95% 0,83-1,49) y en prevención secundaria (HR 1,08; IC95% 0,79-1,47) en comparación con los sujetos
control no diabéticos.
Conclusiones: El riesgo de diabetes se incrementó después de las estatinas, pero los resultados fueron
favorables.
9. Anónimo. Ezetimibe: efectos adversos musculares y hepáticos. Butlletí Groc 2005; 18:8. Disponible en:
http://.icf.uab.es/informacion/boletines/bg [Último acceso: Febrero 2014]
Año 2014
177
DISLIPEMIAS
Ezetimibe es un nuevo fármaco hipolipemiante con un mecanismo de acción diferente al de los demás
hipocolesterolemiantes. El pasado mes de febrero la Agencia canadiense alertó sobre el riesgo de mialgia,
rabdomiólisis, hepatitis, pancreatitis, y trombocitopenia en pacientes tratados con ezetimibe, por lo que
decidió incluir esta información en la ficha técnica. En marzo la agencia francesa informó que se habían
notificado algunos casos de rabdomiólisis. Hace un año la FDA norteamericana incluyó el riesgo de litiasis biliar
y de colecistitis en la ficha técnica, así como reacciones de hipersensibilidad como angioedema y erupción
cutánea.
Ezetimibe inhibe la absorción intestinal del colesterol y de otros esteroles de origen vegetal, procedentes de la
dieta y de la bilis, y el fabricante afirma que no inhibe la absorción de los triglicéridos ni la de las vitaminas
liposolubles. Ezetimibe está autorizado para la hipercolesterolemia primaria (en combinación con una estatina
o en monoterapia), en la hipercolesterolemia familiar homocigótica (en combinación con una estatina), y en la
hipercolesterolemia familiar.
Dado que su experiencia de uso es muy limitada, la información sobre sus efectos adversos es escasa. En los
ensayos clínicos con ezetimibe en combinación con una estatina, alrededor de un 4% de los pacientes tratados
presentaron mialgias, una tasa que no ha sido diferente de la registrada en los tratados con una estatina sola.
Sin embargo se han publicado algunos casos de miotoxicidad asociados a su uso en pacientes que ya recibían
una estatina, y en los que ésta era bien tolerada. En los ensayos con ezetimibe en monoterapia, la incidencia de
elevación de las CPK de más de 10 veces los valores normales fue de 0,2% con ezetimibe, en comparación con
0,1% con placebo. Desde su comercialización en Alemania se han notificado cinco casos de mialgias, cuatro de
elevación de las CPK, y seis de mialgia con elevación de CPK; algunos pacientes tomaban también una estatina,
pero no habían presentado alteraciones con la estatina sola. En cuanto a los trastornos hepáticos, un 1,3% de
los pacientes tratados con ezetimibe mas una estatina presentaron un aumento de las transaminasas de como
mínimo tres veces el valor normal, en comparación con 0,4% de placebo más una estatina. En Alemania se han
notificado cinco casos de hepatitis y diez de aumento de transaminasas.
Hasta ahora no se ha demostrado que sea eficaz en la prevención de acontecimientos cardiovasculares, ni hay
ensayos clínicos comparativos con resinas o fibratos. En pacientes con hipercolesterolemia, la adición de
ezetimibe al tratamiento con una estatina reduce más el colesterol LDL que la estatina sola, aunque su efecto
en monoterapia es inferior al de la estatina. Además, la adición de ezetimibe a la estatina no se ha mostrado
más segura, y es más cara que aumentar la dosis de estatina. Con los datos disponibles ezetimibe se debería
considerar sólo en pacientes con sitosterolemia familiar y en la hipercolestorelemia homocigótica familiar,
cuando hay que añadir un segundo hipolipemiante a una estatina y no son adecuadas otras opciones como las
resinas.
10. Ezetimibe: Un hipocolesterolemiante sin evidencia clínica demostrada. Anónimo. Prescrire 2004; 24:405.
Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org [Último acceso: Febrero 2014]
El ezetimibe es un hipocolesterolemiante que inhibe la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles
relacionados. En dos ensayos controlados con placebo en pacientes con hipercolesterolemia, el ezetimibe
reduce las concentraciones de colesterol total (en un 13%) y de LDL (en un 18%), pero no se conoce la
traducción clínica de estos efectos en términos de morbimortalidad cardiovascular. Los ensayos con la
combinación de ezetimibe con una estatina muestran un efecto aditivo sobre las LDL, aunque el efecto de
ezetimibe solo no ha sido superior al de la estatina sola. Se han descrito casos de trastornos hepáticos y
musculares, pero faltan datos sobre su toxicidad a largo plazo. En conclusión, en ausencia de evaluación del
ezetimibe sobre variables clínicas, en ausencia de ensayos comparativos con otros hipolipemiantes con eficacia
clínica demostrada, a falta de datos sobre sus efectos adversos a largo plazo, se debería proseguir su
evaluación antes de recomendarse su uso.
Año 2014
178
RESUMEN ENSAYOS CLINICOS EN PREVENCIÓN PRIMARIA
ESTUDIO
AÑO
HHS
1987
WOSCOP
1995
AFCAPS
1998
ALLHAT
2002
PROSPER
2002
ORIGEN
Finlandia
Escocia
Estados Unidos
Estados Unidos
Escocia, Irlanda,
Holanda
40-55
45-64
> 55
Gemfibrozil
1200
Placebo
5
4081
0
0
0
14
2,6
36
270
189
10
11
Pravastatina
40
Placebo
4,9
6595
8
0
0
15
1
44
136/84
272±23
192±17
20
26
Pravastatina
40
Placebo
4,8
10355
15
49
55
>90
35
23
145/84
224±25
148±20
17
28
IM fatal y no fatal
y muerte coronaria
IMNF y
muerte coronaria
0,66 (0,48-0,92)
1,39
71
1,02 (0,67-1,54)
0,7 (0,58-0,54)
2,4
45
0,78 (0,6-1)
0,95 (0,53-1,69)
0,73 (0,37-1,46)
0,68 (0,49-0,98)
0,7
143
0,73 (0,48-1,1)
0,66 (0,48-0,92)
1,39
71
1,48 (0,42-5,25)
0,7 (0,58-0,54)
2,4
45
0,9 (0,61-1,34)
RANGO DE EDAD (EDAD MEDIA)
FARMACO
DOSIS DIARIA (MG)
COMPARADOR
DURACIÓN (AÑOS)
TAMAÑO
HISTORIA ECV (%)
MUJERES (%)
>65 AÑOS (%)
HTA (%)
CARACTERISTICAS
DBT (%)
BASALES
TBQ ACTUAL (%)
TAS/TAD (mmHg)
CT (mg/dl)
LDL (mg/dl)
% DESCENSO CT (inicial-final)
% DESCENSO LDL (inicial-final)
VARIABLE PRIMARIA
MORTALIDAD
TOTAL
MORTALIDAD
CARDIOVASCULAR
MORTALIDAD
CORONARIA
EPISODIOS
CORONARIOS
MAYORES
TUS FATAL
Y NO FATAL
RR
RAR (%)
NNT
RR
RAR
NNT
RR
RAR
NNT
RR
RAR
NNT
RR
RAR
NNT
RR
RAR
NNT
H 45-73
M 55-73
Lovastatina
20-40
Placebo
5,2
6605
0
15
21,5
22
6
13
138/78
221±21
150±17
18
25
IM fatal y no fatal,
angina inestable
y muerte súbita
0,63 (0,5-0,79)
2
50
0,96 (0,71-1,31)
ASCOT-LLA
2003
Reino Unido,
Dinamarca, Islandia,
Finlandia, Noruega,
Suecia
MEGA
2006
70-82 (75,3)
40-79 (63,1)
40-70 (58,3)
Pravastatina
40
Placebo
3,2
5804
44
51,7
100
62
11
27
154/83
216
144
Atorvastatina
10
Placebo
3,3
10305
15
18
63,9 (>60)
100
24
32
164/95
209±30
129±26
24
33
Pravastatina
10-20
Placebo
5,3
7730
0
68
0,99 (0,89-1,11)
27
Muerte coronaria,
IMNF, ictus fatal
y no fatal
0,85 (0,74-0,97)
2,1
48
0,97 (0,83-1,14)
0,68( 0,37-1,59)
0,99 (0,84-1,16)
0,85 (0,67-1,07)
0,73 (0,34-1,59)
0,99 (0,8-1,24)
0,63 (0,5-0,79)
2
50
0,91 (0,79-1,04)
0,76 (0,58-0,99)
0,9
111
0,86 (0,72–1,03)
0,91 (0,75-1,09)
1,03 (0,81-1,31)
Mortalidad por
cualquier causa
0,99 (0,89-1,11)
Japón
0,64 (0,5-0,83)
1,1
90
0,87 (0,71–1,06)
42
21
20
132/78
239±12
154±17
11
18
Muerte coronaria,
IMNF, angina,
revascularización
0,67 (0,49-0,91)
0,8
125
0,72 (0,51-1,01)
0,90 (0,66–1,23)
0,63 (0,3-1,33)
0,71 (0,59–0,86)
4,4
22
0,73 (0,56–0,96)
0,6
166
0,67 (0,49-0,91)
0,8
125
0,83 (0,57-1,21)
IMNF y enfermedad
coronaria fatal
Tomado y modificado de Boletín de información Farmacoterapéutica de Navarra “Estatinas en prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. ¿Uso basado en la evidencia o evidencia tergiversada?- Enero 2007. Volumen 15, Nº 1.
.
RESUMEN ENSAYOS CLÍNICOS EN PREVENCIÓN SECUNDARIA
ESTUDIO
AÑO
ORIGEN
RANGO DE EDAD (EDAD MEDIA)
FARMACO
DOSIS DIARIA (MG)
COMPARADOR
DURACIÓN (AÑOS)
4S
CARE
LIPID
HPS
TNT
IDEAL
VA-HIT
BIP
1994
1996
1998
2002
2005
2005
1999
2000
Países
escandinavos
Canadá y
Estados Unidos
Australia y
Nueva Zelanda
Reino unido
Europa, América
del Norte,
Sudáfrica y
Australia
Países
escandinavos
Estados Unidos
Israel
35-70 (59)
21-75 (59)
31-75 (62)
40-80
35-75 (61)
<80 (61)
<74 (64)
45-74 (60)
Simvastatina
Pravastatina
Pravastatina
Simvastatina
Atorvastatina
Atorvastatina
Gemfibrozil
Bezafibrato
20-40
40
40
40
80
80
1200
400
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Atorvastatina 10
Simvastatina 20
Placebo
Placebo
5,4
5
6,1
5
4,9
4,8
5,1
6,2
4444
4159
9014
20536
10001
8888
2531
3090
MUJERES (%)
18
14
17
25
20
19
0
9
>65 AÑOS (%)
51 (>60)
39
28 (>70)
TAMAÑO
HTA (%)
25
43
42
DBT (%)
4
15
9
TBQ ACTUAL (%)
27
21
10
138/83
129/79
CT (mg/dl)
261
209±17
218
LDL (mg/dl)
188,3
139±15
100
% DESCENSO CT (inicial-final)
% DESCENSO LDL (inicial-final)
CARACTERISTICAS
BASALES
54
21,2
57
32
15
12,1
25
10
13,4
21,2
19
11,8
131/78
137/80
132/77
133/81
227
175±24
196
175
212±17
150
131
98±18
121,5
112
148±17
100
100
65
100
100
100
100
4
15,9
5,2
8,5
25
20
17
35
28
Mortalidad global
IMNF y evento
coronario mortal
Muerte por
enfermedad
coronaria
0,7 (0,59-0,85)
0,77 (0,65-0,91)
RAR (%)
3,5
NNT
29
TAS/TAD
(mmHg)
CARDIOP ISQ (%)
ACV (%)
VARIABLE PRIMARIA
76 (>60)
RR
29
21-35
22
3
4,5
35
34
0
6,5
Eventos CV
mayores
Eventos CV
mayores
Muerte coronaria,
IMNF, angina y
revascularización
IAM mortal y no
mortal
IAM y muerte
súbita
0,77 (0,66-0,89)
0,76 (0,72-0,81)
0,78 (0,69-0,89)
0,89 (0,78-1,01)
0,8 (0,68-0,94)
0,94 (0,84-1,04)
3
1,9
5,4
2,2
4,4
33
52
18
45
22
Tomado y modificado de Boletín de información de Fármacoterapéutica de Navarra. “Prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular con estatinas. ¿Hasta dónde?. Mayo 2008. Volumen 16, Nº 2.
RR
MORTALIDAD
TOTAL
0,7 (0,59-0,85)
0,78 (0,7-0,88)
0,87 (0,81-0,94)
RAR
3,5
3,1
1,8
NNT
29
32
55
0,78 (0,69-0,87)
0,83 (0,75-0,91)
RAR
2,3
1,5
NNT
43
67
0,77 (0,66-0,89)
0,9 (0,85-0,96)
RR
MORTALIDAD
CARDIOVASCULAR
RR
MORTALIDAD
CORONARIA
EPISODIOS
CORONARIOS
MAYORES
0,81 (0,62-1,05)
0,98 (0,85-1,13)
0,9 (0,76-1,08)
1,03 (0,85-1,24)
1,03 (0,89-1,19)
0,8 (0,61-1,03)
0,99 (0,8-1,22)
0,78 (0,59-1,02)
RAR
3,5
1,9
1,2
NNT
29
52
83
0,69 (0,62-0,77)
0,72 (0,63-0,83)
0,73 (0,67-0,79)
0,8 (0,69-0,92)
0,84 (0,76-0,91)
0,8 (0,68-0,94)
RAR
6,7
2,9
3,1
1,6
3,6
4,4
NNT
15
34
32
62
27
22
0,83 (0,68-1,01)
0,75 (0,66-0,85)
0,77 (0,64-0,93)
0,87 (0,7-1,08)
0,75 (0,53-1,06)
RR
RR
ICTUS FATAL
Y NO FATAL
0,58 (0,46-0,73)
1,01 (0,85-1,19)
0,64 (0,47-0,88)
0,69 (0,48-0,97)
RAR
1,6
1,2
1,4
1,1
NNT
62
83
71
91
0,96 (0,81-1,14)
Tomado y modificado de Boletín de información de Fármacoterapéutica de Navarra. “Prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular con estatinas. ¿Hasta dónde?. Mayo 2008. Volumen 16, Nº 2.
DISLIPEMIAS
MATERIAL DE LECTURA OBLIGATORIA
Síntesis de colesterol
El colesterol proviene de 2 fuentes: Una tercera parte de la dieta y el resto es sintetizado en las células,
fundamentalmente en hígado y una pequeña cantidad en intestino. La síntesis de colesterol comienza con la
acetil coenzima A de la cual obtiene todos sus átomos de carbono, y luego de una cascada de reacciones se
produce la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), que por acción de la enzima HMG-CoA reductasa
produce mevalonato, un precursor del colesterol.
Metabolismo de las lipoproteínas
Los lípidos insolubles en medio acuoso, colesterol y triglicéridos, son transportados en sangre merced a
su interacción con proteínas específicas denominadas apoproteínas, formando macromoléculas esféricas
compuestas por un núcleo lipídico de triglicéridos y ésteres de colesterol, y una capa superficial, donde se
encuentran los fosfolípidos, el colesterol libre y las apoproteínas. Las apoproteínas aportan estabilidad
estructural, y además ejercen funciones de ligandos en la interacción con receptores de lipoproteínas o como
cofactores en procesos enzimáticos que regulan el metabolismo lipoproteico.
Existen cuatro clases principales de lipoproteínas plasmáticas que varían en densidad de acuerdo con la
concentración alcanzada por sus diferentes componentes lipídicos y proteicos: los quilomicrones, las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las de intermedia
densidad (IDL) y las de alta densidad (HDL).
El colesterol LDL representa el 60 – 70% del colesterol sérico y es la lipoproteína con mayor poder
aterogénico. Este hecho la convierte en el objetivo primario de la terapia hipolipemiante. El colesterol HDL
representa el 20 – 30% del colesterol total sérico, y existe evidencia de un efecto protector de estas partículas
frente a la aterosclerosis. Las VLDL son lipoproteínas ricas en triglicéridos, pero contienen entre un 10 y un 15%
del colesterol sérico. Algunas de estas partículas, principalmente los remanentes de VLDL, parecen poseer
cierto potencial aterogénico, similar a las LDL. Los remanentes de VLDL consisten en partículas de VLDL
parcialmente degradadas y son relativamente ricos en esteres de colesterol. Aunque las IDL son lipoproteínas
remanentes del metabolismo, en la práctica se las incluye dentro de la fracción LDL. Los quilomicrones son
también partículas ricas en colesterol y se forman en el intestino a partir de las grasas de la dieta. Los
remanentes de quilomicrones probablemente tengan cierto potencial aterogénico. En la tabla 4 se presentan
las características de las diferentes lipoproteínas.
LIPOPROTEINA
QUILOMICRONES
Y REMANENTES
DENSIDAD DE
FLOTACION
(g/ml)
<0.94
MAYOR
CONSTITUYENTE
LIPIDICO
Triglicéridos y
colesterol de la
dieta
RAZON
TG:COL
APOPROTEINAS
SITIO DE SINTESIS
10 a 1
AI, AII, AIV, B48,
CI, CII, CIII, E
Intestino
5a1
B100, E, CI, CII, CIII
Hígado
1a1
B100, E, CII, CIII
Producto del
catabolismo de las
VLDL
Triglicéridos
endógenos
Triglicéridos
endógenos y
esteres de
colesterol
VLDL
0.94-1.006
IDL
1.006-1.019
LDL
1.019-1.063
Esteres de colesterol
NS
B100
Producto del
catabolismo de las
VLDL
HDL
1.063-1.21
Fosfolípidos, esteres
de colesterol
NS
AI, AII, E, CI, CII, CIII
Intestino, hígado,
plasma
Tabla 4. Características de las principales lipoproteínas plasmáticas.
Año 2014
182
DISLIPEMIAS
Quilomicrones: Se sintetizan en la mucosa del intestino a partir de los triglicéridos y el colesterol
incorporados en la dieta. Son las lipoproteínas de mayor tamaño, y las únicas que flotan en la superficie de un
tubo con plasma que haya permanecido en reposo durante 12 horas. Su flotabilidad se debe a su gran
contenido en grasas (98%), de las que el 85% son triglicéridos de la dieta. En individuos normales, los
quilomicrones permanecen en el plasma por 3 a 6 horas luego de la ingestión de una comida rica en grasas.
Las apoproteínas de los quilomicrones incluyen algunas que son sintetizadas por las células de la mucosa
intestinal (B48, AI y AIV) y otras que adquiere desde las HDL (E, CI, CII, y CIII) luego de que ingresan a la
circulación.
Los quilomicrones alcanzan la circulación sistémica a través del conducto torácico, y son metabolizados
en plasma por la lipoproteína lipasa (LPL), una hidrolasa de triglicéridos. Los ácidos grasos resultantes son
reutilizados por los tejidos adyacentes. La interacción de los quilomicrones y la LPL requiere apo-CII como
cofactor. La ausencia de LPL o apo-CII resulta en hipertrigliceridemia severa y pancreatitis en la infancia. Los
fosfolípidos de superficie y las apoproteínas pequeñas (AI, AII, C) son transferidos a las HDL, y los quilomicrones
remanentes que contienen apo-B48 y apo-E son captados por receptores específicos de los hepatocitos, donde
los esteres de colesterol son hidrolizados y el colesterol es eliminado por la bilis, oxidado en ácidos biliares o
vertido de nuevo al plasma en las lipoproteínas. Las alteraciones hereditarias de la apo-E impiden la aclaración
de los remanentes de quilomicrones del plasma, aumentando los niveles de triglicéridos y remanentes ricos en
colesterol en plasma (hiperlipoproteinemia tipo III).
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): Se producen en el hígado cuando la producción de
triglicéridos está estimulada por un flujo incrementado de ácidos grasos libres, o por el incremento de su
síntesis hepática de novo. Las VLDL son lo suficientemente grandes como para causar turbidez del plasma, pero
a diferencia de los quilomicrones, no flotan en su superficie. Sus principales apoproteínas (apo-B100, apo-E, y
apo- CI, II y III) son sintetizadas por el hígado e incorporadas a las VLDL, aunque también ganan apo-E y apo-C a
partir de las HDL del plasma.
En el plasma, las VLDL son catabolizadas por la LPL en los lechos capilares. Cuando la hidrólisis de los
triglicéridos está próxima a ser completada, los remanentes de las VLDL, ahora denominados IDL se liberan de
los capilares y reingresan a la circulación, donde tienen dos posibles destinos: aproximadamente la mitad es
captada por el hígado a través de receptores de apo-B48 y apo-E, la otra mitad se transforma en LDL por
hidrólisis mediante la LPL y una lipasa hepática, que remueven los restos de triglicéridos de las partículas. Las
apo-E y apo-C se redistribuyen a las HDL. Virtualmente todas las partículas de LDL en el plasma se forman a
partir de las VLDL.
Lipoproteínas de baja densidad (LDL): Son las principales portadoras de colesterol en el plasma
humano, la mayoría deriva del catabolismo de las VLDL y tienen una vida media de 2 días. La aclaración de las
LDL del plasma es mediada principalmente por receptores de LDL en el hígado. La apo-B100, la única
apoproteína de las LDL, es el ligando que permite la interacción de éstas con su receptor. Dentro de las células,
la apo-B100 es metabolizada y los ésteres de colesterol son hidrolizados, el colesterol libre es utilizado por la
célula y tiene la capacidad de inhibir la actividad de la HMG-CoA reductasa, enzima que limita la velocidad de
síntesis del colesterol. La expresión de receptores de LDL en el hígado remueve cerca del 75% de las LDL del
plasma, en consecuencia, la manipulación de la expresión de éste receptor es el mecanismo más efectivo para
modular los niveles plasmáticos de colesterol LDL. La regulación de la expresión de este receptor es parte del
complejo proceso por el cual las células regulan su contenido de colesterol libre.
Las LDL se vuelven aterogénicas cuando se oxidan, un requisito para la captación de éstas por los
macrófagos. Este proceso lleva a la formación de las células espumosas en las lesiones ateromatosas de las
paredes arteriales. A pesar de la existencia de un gran cuerpo de evidencia que demuestra que la oxidación de
las LDL es un requisito para la aterogénesis, los ensayos clínicos no han podido demostrar la utilidad de los
agentes antioxidantes en la prevención de la enfermedad cardiovascular.
Lipoproteínas de alta densidad (HDL): El metabolismo de las HDL es complejo debido a los múltiples
mecanismos por los cuales las partículas de HDL son modificadas en el plasma y por los que son sintetizadas.
Las HDL se forman en el hígado y el intestino, pero parte de sus componentes lipídicos y proteicos derivan del
catabolismo plasmático de los quilomicrones y las VLDL. La apo-AI es la apoproteína más importante de estas
lipoproteínas y su concentración plasmática es un predictor inverso de riesgo de enfermedad cardiovascular
más importante que la concentración de colesterol HDL.
Año 2014
183
DISLIPEMIAS
En el hígado y el intestino se sintetizan y liberan HDL “nacientes” que contienen apo-AI y fosfolípidos.
Estas partículas discoidales circulan en plasma y adquieren colesterol no esterificado a partir de las membranas
celulares o los tejidos, como por ejemplo, de los macrófagos de las paredes arteriales, a través de la interacción
con ciertos receptores que ligan apo-AI. Así, el colesterol libre puede ser transferido de los tejidos a la partícula
de HDL. Estos receptores facilitan la transferencia del exceso de colesterol de las células a las HDL, y también la
captación de los ésteres de colesterol desde las HDL a las células hepáticas, sin internalizar ni degradar las
lipoproteínas.
Luego de que la partícula de HDL naciente adquiere colesterol libre, éste es esterificado por la enzima
lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT). El colesterol esterificado se mueve al núcleo de la partícula, y a
medida que ésta se carga de colesterol se torna esférica y menos densa. A medida que aumenta el contenido
de ésteres de colesterol de la partícula de HDL, éstos se intercambian con triglicéridos derivados de otras
partículas lipoproteicas (quilomicrones, VLDL, LDL). El colesterol transferido desde las HDL es luego
metabolizado como parte de la lipoproteína aceptora. Los triglicéridos que fueron incorporados a las HDL son
hidrolizados en el hígado por la lipasa hepática; este proceso genera partículas más pequeñas y esféricas, que
recirculan y reinician el proceso.
Las HDL son lipoproteínas que disminuyen el riesgo cardiovascular. Este efecto protector puede
explicarse por su participación en el transporte inverso de colesterol, aunque también se han involucrado
mecanismos no directamente relacionados al transporte de colesterol desde los tejidos periféricos al hígado,
como ciertos efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antiagregantes, anticoagulantes y profibrinolíticos.
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DISLIPEMIAS
Figura 4. Tamaño relativo y composición química porcentual de las diferentes lipoproteínas plasmáticas (Tomado de
Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16º edition. 2005.
Mc Graw Hill Medical Publishing Division).
DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS
 Inhibidores de la HMG-CoA reductasa o “estatinas”
 Secuestrantes de ácidos biliares o “resinas de intercambio iónico”
 Acido nicotínico o niacina
 Activadores del receptor activado por proliferador de peroxisomas α o “fibratos” (derivados
del acido fíbrico)
 Inhibidores de la absorción de colesterol
Inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reductasa o estatinas
La primera estatina, llamada mevastatina, fue aislada de un hongo, el Penicillium citrinum, y su
capacidad de inhibir la biosíntesis de colesterol fue identificada en el año 1976 por Endo y colaboradores.
Estudios posteriores realizados por Brown y Goldstein (quienes luego ganaron un premio Nobel por el
descubrimiento del receptor de LDL), establecieron que las estatinas actúan a través de la inhibición
competitiva de la HMG-CoA reductasa. Mevastatina no pudo ser utilizada en la clínica por su toxicidad. Sin
embargo, investigadores de Merck desarrollaron posteriormente la primera estatina aprobada para su uso en
seres humanos, denominada lovastatina, que fue aislada de Aspergillus terreus.
Actualmente se dispone de cinco drogas pertenecientes a este grupo. Pravastatina y simvastatina son
derivados modificados químicamente a partir de lovastatina. Atorvastatina, fluvastatina, y rosuvastatina son
compuestos sintéticos estructuralmente diferentes.
Mecanismo de acción: Por su analogía estructural con la HMG-CoA, las estatinas se convierten en
eficaces inhibidores competitivos y reversibles de la HMG-CoA reductasa. De hecho, la afinidad de las estatinas
por la enzima es varias miles de veces mayor que la de su sustrato natural. Al reducir la conversión de HMGCoA a mevalonato, estas drogas disminuyen la biosíntesis intracelular hepática del colesterol y disminuyen su
depósito celular.
La inhibición de la síntesis hepática de colesterol resulta en un aumento en la expresión del gen de los
receptores para LDL y de la expresión de éstos en la superficie de los hepatocitos, a la vez que se reduce la
degradación de estos receptores.
El mayor número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas se traduce en una mayor
capación de las partículas de LDL de la sangre, reduciendo así sus niveles plasmáticos. Algunos estudios
sugieren que las estatinas podrían reducir los niveles de LDL a través del aumento en la aclaración plasmática
de sus precursores, las VLDL y las IDL, y de una disminución de la producción hepática de VLDL. Debido a que
estas partículas lipoproteicas son ricas en apo-E, el incremento del número de receptores de LDL (que
reconocen a apo-E y apo-B100 como ligandos) inducido por las estatinas, aumenta la aclaración de estos
precursores de LDL. La reducción de la síntesis hepática de VLDL podría deberse a la menor cantidad de
colesterol intracelular disponible, mecanismo que también estaría involucrado en la capacidad de las estatinas
para disminuir los niveles plasmáticos de triglicéridos.
 Efecto sobre los niveles de colesterol LDL: Las estatinas disminuyen el colesterol LDL entre un
20 y un 55%, dependiendo de la dosis y la estatina utilizada (de acuerdo a varios estudios controlados,
las dosis equipotentes de las diferentes estatinas son 5 mg simvastatina = 15 mg lovastatina o
pravastatina = 40 mg de fluvastatina; 20 mg simvastatina = 10 mg atorvastatina y 20 mg atorvastatina
= 10 mg rosuvastatina). El efecto máximo sobre los niveles de colesterol plasmático se alcanzan en 7 a
10 días. Estas drogas son eficaces en la mayoría de los pacientes con colesterol LDL elevado. La
excepción son los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, ya que ambos alelos del gen
del receptor de LDL codifican receptores disfuncionales; en estos pacientes, la respuesta parcial
observada es debida a una reducción en la síntesis hepática de VLDL.
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DISLIPEMIAS
 Efecto sobre los niveles de triglicéridos: En aquellos pacientes con cifras de triglicéridos
superiores a 250 mg/dl, el porcentaje de reducción de éstos es similar al de las LDL (entre un 35 y un
45% con dosis altas de simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina). En cambio, aquellos pacientes con
triglicéridos por debajo de 250 mg/dl no consiguen reducciones mayores al 25%, independientemente
de la estatina y la dosis utilizadas. Similares reducciones sobre los niveles de triglicéridos se consiguen
con fibratos o niacina, aunque la acción sobre los niveles de colesterol LDL es menor.
 Efecto sobre los niveles colesterol HDL: En pacientes con niveles reducidos de colesterol HDL
(<35 mg/dl), las estatinas pueden diferir en su efecto sobre éstos. La simvastatina, por ejemplo, a dosis
altas de 80 mg, incrementa los niveles de colesterol HDL más que una dosis comparable de
atorvastatina. Sin embargo, se necesitan más estudios para conocer si los efectos de las estatinas
sobre los niveles de HDL en aquellos pacientes con HDL bajas, son clínicamente significativos.
Potenciales efectos cardioprotectores independientes de la reducción en los niveles de colesterol LDL
(“pleiotrópicos”)
Aunque las estatinas ejercen su mayor efecto sobre la reducción del riesgo cardiovascular a través del
mejoramiento del perfil lipídico, se les ha atribuido en los últimos años una multitud de efectos protectores
sobre la enfermedad cardiovascular que son independientes de la reducción de las cifras de colesterol
plasmático. Sin embargo, los mecanismos a través de los cuales ejercen estos efectos aún no han sido bien
establecidos, y se desconoce si estos efectos pleiotrópicos son un efecto de clase, e incluso si son biológica o
clínicamente relevantes.
Función endotelial: La hipercolesterolemia altera el proceso por el cual el endotelio regula el tono
arterial. La terapia con estatinas acentúa la producción endotelial de oxido nítrico, lo que lleva a una mejora en
la función endotelial. No obstante, similares resultados se han observado luego de la disminución de los niveles
de LDL por aféresis.
Estabilidad de la placa ateromatosa: La vulnerabilidad de la placa a la ruptura es de mayor relevancia
clínica que el grado de estenosis que causa. Las estatinas pueden afectar la estabilidad de la placa de varias
maneras. Modelos animales e in vitro demostraron que reducen la infiltración monocitaria en la pared arterial,
y la secreción de metaloproteínas por los macrófagos, que debilitan la capa fibrosa de la placa aterosclerótica.
También parecen inhibir la proliferación de células musculares lisas y acelerar la apoptosis celular. Aún se
discute si estos efectos pueden ser beneficiosos o dañinos cuando ocurren in vivo, ya que la menor
proliferación muscular y la apoptosis acelerada podrían retardar la hiperplasia inicial y la reestenosis, pero
también podrían debilitar la capa fibrosa y desestabilizar la lesión.
Inflamación: Las estatinas disminuyen los niveles de proteína C reactiva, un marcador independiente de
inflamación y predictor de alto riesgo cardiovascular, independientemente del grado de reducción del
colesterol. Sin embargo, todavía no queda claro si la PCR es sólo un marcador de inflamación o contribuye a la
patogénesis de la enfermedad aterosclerótica.
Oxidación de las lipoproteínas: La oxidación de las LDL parece jugar un rol fundamental en la captación
del colesterol por los macrófagos, y en la citotoxicidad dentro de las lesiones. Las estatinas parecen reducir la
susceptibilidad de las lipoproteínas a la oxidación in vivo.
Coagulación: Las estatinas reducen la agregación plaquetaria. Además, tienen efectos variables sobre los
niveles de fibrinógeno, efectos cuya significación clínica deberá ser determinada.
Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas
varía entre el 20 y el 98%. La ingestión de comidas influye muy variablemente en su absorción. Todas las
estatinas, excepto simvastatina y lovastatina, se administran como un hidroxiácido, que es la forma que inhibe
la actividad de la HMG-CoA reductasa. Simvastatina y lovastatina se administran como lactonas inactivas, que
deben ser transformadas en el hígado a sus formas activas como hidroxiácidos.
Pravastatina y rosuvastatina son moléculas hidrofílicas, mientras que las demás varían en su lipofilia.
Estas drogas luego de absorbidas, sufren un gran metabolismo de primer paso hepático, lo que hace que
la biodisponibilidad de las mismas sea baja, entre un 5 y un 30%.
En el plasma circulan unidas a proteínas en más del 90%, con excepción de pravastatina, que muestra
una unión a proteínas del 50%.
Luego de la administración oral, alcanzan el pico de concentración plasmática en 1 a 4 horas. La vida
media plasmática de las estatinas es también de 1 a 4 horas, con excepción de atorvastatina y rosuvastatina,
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186
DISLIPEMIAS
que tienen una vida media más prolongada, de unas 20 horas. Este hecho puede explicar su mayor eficacia
hipolipemiante. Dada la variación circadiana de la actividad de la HMG-CoA reductasa, que hace que la
biosíntesis hepática de colesterol sea máxima entre la medianoche y las dos de la madrugada, esta corta
semivida hace que, salvo estas dos últimas, las estatinas sean más efectivas cuando se administran a última
hora de la noche.
Todas las estatinas, con excepción de la pravastatina, son metabolizadas en hígado por enzimas del
citocromo P450 casi en su totalidad. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina son metabolizadas por la enzima
CYP3A4, mientras que fluvastatina se metaboliza hasta en un 80% por CYP2C9, aunque también participan
CYP3A4 y otras. Téngase en cuenta que la enzima CYP3A4 metaboliza numerosos fármacos, lo que puede
originar interacciones de importancia. Más del 70% de los metabolitos son excretados por bilis y eliminados
con las heces. Una proporción variable de éstos pueden ser eliminados por orina, de acuerdo a la hidro o
lipofilia de la molécula. Pravastatina prácticamente no sufre metabolismo hepático y se excreta en su mayor
parte por orina como droga activa.
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS DE LAS ESTATINAS
CARACTERISTICA
ABSORCION %
EXTRACCION
HEPATICA, %
UNION A PROTEINAS
BIODISPONIBILIDAD,
%
EFECTO DE LOS
ALIMENTOS
SOBRE LA
BIODISPONIBILIDAD
EXCRECION RENAL, %
SEMIVIDA
PLASMATICA (h)
METABOLITOS
ACTIVOS
RANGO DE DOSIS
(mg)
DOSIS EQUIPOTENTES
(mg)
LOVASTATINA
SIMVASTATINA
PRAVASTATINA
FLUVASTATINA
ATORVASTATINA
ROSUVASTATINA
31
60-85
35
98
30
20
>70
80-90
66
68
>70
90
95
95
50
>99
>98
90
<5
<5
17
10 a 35
12
75
↑50%
No
↓30%
↓30%
↓13%
No
30
13
60
6
2
10
2,5 a 3
2a3
1a3
0,5 a 2
11 a 30
20
Si
Si
No
No
Si
Si
10 a 80
5 a 80
5 a 40
20 a 80
10 a 80
5 a 80
40
20
40
80
10
5 a 10
Tabla 5. Características farmacocinéticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones:
Hepatotoxicidad: En estudios contra placebo, la incidencia de elevación de las transaminasas hepáticas
tres veces por encima de su valor normal fue de hasta un 3% en los pacientes tratados con estatinas,
contra un 1,1% en los pacientes del grupo placebo, sin embargo, no se registraron casos de
insuficiencia hepática. El riesgo de elevación de las transaminasas parece ser dosis dependiente.
Desde el año 1987 al año 2000 se reportaron a la FDA unos 30 casos de insuficiencia hepática asociada
con estatinas, lo que representa una incidencia de un caso por millón de personas-año de uso. Por
esta razón se recomienda realizar dosajes de transaminasas hepáticas (AST y ALT) antes de comenzar
el tratamiento y periódicamente.
 Miopatía: Es el efecto adverso de mayor significación clínica asociado al uso de las estatinas. Entre
1987 y 2001, la FDA registro 42 muertes por rabdomiólisis asociada al uso de estatinas, lo que
representa una incidencia de un caso por millón de prescripciones. En un ensayo clínico se registró
una incidencia de elevación de la creatinfosfoquinasa por encima de diez veces el límite superior
normal (habitualmente el punto de corte para definir la rabdomiólisis por estatinas) de 0,17% entre
los pacientes tratados con estatinas, contra 0,13% entre los pacientes tratados con placebo. Sin
embargo, sólo una pequeña proporción de los pacientes con elevación de la CPK reportaron síntomas
musculares. A pesar de que la incidencia de miopatía es baja (aproximadamente 0,01%), el riesgo de
miopatía y rabdomiólisis se incrementa proporcionalmente con las concentraciones plasmáticas de la
droga. En consecuencia, cualquier factor que las eleve, eleva también el riesgo de miopatía (edad >80

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187
DISLIPEMIAS


años, insuficiencia hepática o renal, enfermedad multisistémica, especialmente la diabetes mellitus,
hipotiroidismo no tratado, superficie corporal pequeña). El uso concomitante de otras drogas que
aumentan la cantidad de droga en plasma puede asociarse con miopatía o rabdomiólisis. En este
sentido, las interacciones más comunes ocurren con fibratos, especialmente gemfibrozil (38%),
ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%), antibióticos macrólidos (3%), antifúngicos azólicos
(1%), amiodarona, niacina (raro), antirretrovirales inhibidores de la proteasa. Una variedad de
mecanismos farmacocinéticos explican el aumento de riesgo de miopatía por el uso concomitante de
alguna de estas drogas junto con estatinas. Gemfibrozil, por ejemplo, inhibe tanto la captación de las
estatinas como hidroxiácidos por el hepatocito como su transformación por enzimas del citocromo
P450 y glucuronidasas hepáticas. La coadministración de gemfibrozil prácticamente duplica las
concentraciones plasmáticas de rosuvastatina según un estudio de Schneck (2004). Otros fibratos, en
especial fenofibrato, no interfieren con la glucuronidación de las estatinas y se asocian por tanto a un
menor riesgo de miopatía cuando son administrados concomitantemente con estatinas. La miopatía
por estatinas puede ocurrir meses o incluso años después del inicio de la terapia, y cursa con intensas
mialgias, que comienzan en los brazos y muslos y se extienden a todo el cuerpo, junto con astenia y
fatiga. Si el paciente sigue tomando la droga, los síntomas continúan y el cuadro puede progresar a
rabdomiólisis con mioglobinuria, insuficiencia renal y muerte. Los niveles plasmáticos de CPK se
encuentran típicamente elevados, hasta más de diez veces el valor del límite superior de la
normalidad. Tan pronto como se sospeche, se debe retirar la estatina o cualquier otra droga que
pueda contribuir a la miopatía y dosar los niveles plasmáticos de CPK, tomar una muestra de orina
para detectar la presencia de mioglobina y monitorear la función renal. Debido a que la miopatía rara
vez ocurre en ausencia de terapia hipolipemiante combinada, el dosaje rutinario de CPK no está
recomendado a menos que las estatinas se utilicen con alguna de las drogas que predisponen a la
miopatía.
Otros efectos adversos:
Más frecuentes: Dolor abdominal, estreñimiento, nauseas, vómitos.
Menos frecuentes: Cefalea, erupción, vértigo, visión borrosa, disgeusia, insomnio (algunos efectos
adversos derivados de su acción a nivel de sistema nervioso central pueden evitarse utilizando
compuestos hidrofílicos como la pravastatina).
Contraindicaciones: Embarazo y lactancia, niños, insuficiencia hepática, elevación inexplicada de las
transaminasas, insuficiencia renal severa o pacientes en hemodiálisis (puede requerir ajuste de dosis).
Secuestrantes de ácidos biliares o resinas de intercambio iónico
Las dos resinas comercializadas, colestiramina y colestipol (este último no disponible en Argentina),
están entre las drogas hipolipemiantes más antiguas y probablemente las más seguras, ya que no se absorben
en el intestino, y por tanto no presentan reacciones adversas a nivel sistémico. Debido a que las estatinas son
las drogas más eficaces en monoterapia, las resinas se suelen utilizar en combinación con éstas cuando se
quiere lograr una mayor reducción en las cifras de colesterol.
Mecanismo de acción: Las resinas de intercambio iónico son moléculas grandes cargadas positivamente
que se fijan a los ácidos biliares cargados negativamente. Debido a su gran tamaño no pueden ser absorbidas y
se excretan con las heces. Normalmente, más del 95% de los ácidos biliares son reabsorbidos, y la interrupción
de este proceso por su unión a las resinas reduce el pool de ácidos biliares, con lo que se incrementa la síntesis
hepática de los mismos. Como resultado, el contenido hepático de colesterol se reduce, lo que estimula la
producción de receptores de LDL.
Como sucede con las estatinas, el aumento en el numero de receptores de LDL aumenta
proporcionalmente la aclaración de partículas de LDL del plasma y reduce los niveles plasmáticos de colesterol
LDL; sin embargo, este efecto es parcialmente contrarrestado por un aumento en la biosíntesis hepática de
colesterol debido a la regulación en alza de la HMG-CoA reductasa, que aumenta su actividad. La inhibición de
esta enzima por las estatinas incrementa sustancialmente la eficacia hipolipemiante de las resinas.
El incremento en la producción de ácidos biliares inducido por las resinas, se acompaña habitualmente
de un incremento en la biosíntesis hepática de triglicéridos, que puede llegar a ser significativa en pacientes
con hipertrigliceridemia.
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 Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: La reducción del colesterol LDL obtenida con las
resinas es dosis dependiente, y oscila entre 12 y 18% en dosis habituales. Con dosis máximas (24 gr de
colestiramina, 30 gr de colestipol), la reducción puede llegar hasta un 25%, aunque suelen tolerarse
poco por los efectos adversos. En pacientes con triglicéridos normales, éstos pueden elevarse
transitoriamente y luego retornar a los valores basales. El colesterol HDL se incrementa entre un 4 y
un 5%. La combinación de resinas con estatinas o niacina puede lograr reducciones del colesterol LDL
de hasta un 60%.
 Son generalmente drogas muy seguras, ya que al no absorberse, no llegan a la circulación
sistémica. Ambas se presentan en forma de un polvo que debe ser suspendido en agua y beber la
suspensión que suele ser bastante desagradable. Los efectos adversos más frecuentes son distensión
abdominal y dispepsia. Estos síntomas pueden reducirse si se suspende el polvo en agua varias horas
antes de la ingestión. La constipación es también un efecto adverso frecuente, que a veces requiere el
uso de algún laxante.
 Interacciones: Las resinas se unen e interfieren con la absorción de muchas drogas: tiazidas,
furosemida, propranolol, tiroxina, digoxina, warfarina y algunas estatinas, pero el efecto de las resinas
sobre la absorción de la mayoría de las drogas no se ha estudiado, por lo que se recomienda
administrar cualquier droga una hora antes o 3 a 4 horas después de la toma de colestiramina o
colestipol.
 Contraindicaciones: Pacientes con hipertrigliceridemia.
Indicaciones:
1.
En casos de hipercolesterolemia con triglicéridos normales.
2.
Enfermedades obstructivas de las vías biliares que cursan con prurito por
acumulación de sales biliares en la piel. Las resinas se pueden utilizar para reducir el prurito.
3.
Tras resecciones amplias de intestino delgado, cuando se ha resecado el sitio de
absorción de sales biliares, estas pueden llegar al colon y producir diarrea osmótica. Las resinas, al fijar
las sales biliares, evitan la acción irritante de éstas sobre el colon.
Dosificación: La dosis diaria de colestiramina es de 20 – 25 gramos al día, repartidos en 2 o 3 tomas,
preferiblemente con las comidas. La dosis máxima es de 32 gramos al día. Se recomienda comenzar el
tratamiento con dosis bajas y luego ir aumentando semanalmente de acuerdo a la tolerancia del paciente. Se
presenta comercialmente en forma de un polvo contenido en sobres con 4 gramos por dosis.
Ácido nicotínico o niacina
Niacina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que a dosis elevadas afecta favorablemente todos
los parámetros lipídicos. Es el agente más eficaz para elevar los niveles de colesterol HDL. También disminuye
los triglicéridos y el colesterol LDL.
Mecanismo de acción: En el tejido adiposo, inhibe la lipólisis de los triglicéridos por la lipasa intracelular
sensible a hormonas, lo que reduce el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, y disminuye así la biosíntesis
hepática de triglicéridos. También puede ejercer cierto efecto sobre la lipólisis a través de la inhibición de la
adenilciclasa adipocitaria y sobre la diacilglicerol acetiltransferasa 2, una enzima que participa en la síntesis de
triglicéridos. En el hígado reduce la síntesis de triglicéridos al inhibir tanto su síntesis como la esterificación de
ácidos grasos, efecto que estimula la degradación de apo-B. La reducción de la biosíntesis hepática de
triglicéridos reduce la producción hepática de VLDL, lo que contribuye a la disminución de los niveles de
colesterol LDL. También incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa, que promueve el aclaramiento de
quilomicrones y VLDL. La niacina aumenta además los niveles de colesterol HDL a través de la disminución del
aclaramiento hepático de apo-AI, más que de un aumento de su síntesis. El efecto neto de la niacina sobre los
monocitos y los macrófagos es la reducción del colesterol intracelular mediado por HDL.
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 Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: La niacina, en dosis de 2 a 6 gramos por día,
reduce los niveles de triglicéridos en un 35 a 50%, los niveles de colesterol LDL en un 25%, e
incrementa las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL hasta un 30 a 40%. La terapia
combinada con estatinas puede descender el colesterol LDL hasta en un 60%.
Propiedades farmacocinéticas: Se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal. La
concentración plasmática máxima se alcanza en 30 a 60 minutos y tiene una vida media de 60 minutos, por lo
que debe ser administrada 2 a 3 veces por día. En dosis bajas es metabolizada por el hígado casi
completamente, y solo se encuentra un metabolito, el acido nicotinúrico, en orina. A dosis mayores, una mayor
proporción de la droga se excreta en orina sin cambios, como acido nicotínico.
 Los dos efectos adversos más importantes de la niacina, y que limitan la tolerabilidad del
medicamento, son el flushing y la dispepsia. El flushing es el enrojecimiento con sensación de calor de
la cara y la parte superior del tronco, habitualmente se asocia a prurito y está mediado por la
liberación brusca de prostaglandinas. Es una reacción que aparece al inicio de la terapia o con los
incrementos de dosis, y habitualmente muestra fenómeno de tolerancia luego de 1 o 2 semanas de
tratamiento con dosis estables de niacina, aunque puede recurrir si se saltean tan solo una o dos
dosis, o cuando la droga se toma junto con bebidas calientes o que contengan etanol. Para minimizar
el flushing se debe comenzar el tratamiento con dosis bajas (100 a 250 mg dos veces por día) y es
recomendable ingerir la droga luego de una comida. También se puede aliviar tomando una aspirina
por día. Otras reacciones dermatológicas incluyen sequedad de la piel y acantosis nigricans, que puede
manejarse con lociones que contengan acido salicílico.
 Otras reacciones frecuentes son la dispepsia, nauseas, vómitos y diarrea, que pueden
disminuir si la droga se toma luego de una comida.
 La reacción adversa más grave es la hepatotoxicidad, que se manifiesta con la elevación de las
transaminasas hepáticas e hiperglucemia. Tanto la niacina regular o cristalina, como las formas de
liberación sostenida que fueron desarrolladas para disminuir el flushing y el prurito, han sido
asociadas a toxicidad hepática severa, incluso se reportaron casos de falla hepática fulminante con
formas de liberación sostenida. La hepatotoxicidad es más probable en pacientes que toman niacina
de liberación sostenida en dosis mayores a 2 gramos por día y se manifiesta inicialmente como un
síndrome gripal, con astenia y mialgias. Las transaminasas hepáticas se elevan, y disminuyen los
niveles de albumina, colesterol total y LDL. La hepatotoxicidad inducida por niacina puede ocurrir
tempranamente luego del inicio de la terapéutica o varios años después.
 La droga también puede elevar las concentraciones plasmáticas de acido úrico y reactivar una
enfermedad gotosa, por lo que la gota es una contraindicación relativa al uso de niacina. Asimismo
puede elevar las cifras de glucemia ya que produce insulinoresistencia, y empeorar el control de la
diabetes.
 Contraindicaciones: Embarazo (es teratogénica) y lactancia. Insuficiencia hepática. Historia de
úlcera péptica (puede reactivarla). Diabetes mellitus. Gota.
 Interacciones: El uso de niacina concomitantemente con una estatina puede causar miopatía,
por esto, la dosis de la estatina no debe superar el 25% de su dosis máxima y se debe instruir al
paciente a suspender la terapia si aparecen mialgias o astenia.
La niacina está indicada para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, especialmente si además el
paciente tiene niveles bajos de colesterol HDL. También puede ser utilizada para disminuir los niveles de
colesterol LDL, aunque la eficacia de las estatinas en este sentido ha demostrado ser superior.
Existen dos formas de presentación disponibles del acido nicotínico. La forma regular o cristalina se
refiere a las tabletas que se disuelven rápidamente luego de la ingestión y las de liberación sostenida son
aquellas preparaciones que continuamente liberan niacina durante 6 a 8 horas luego de la ingestión. La dosis
máxima, tanto de la niacina regular, como de la de liberación sostenida, es de 6 gramos al día.
La dosis de inicio de la niacina cristalina es de 100 mg dos veces al día, con las principales comidas. Esta
dosis puede incrementarse paulatinamente de a 100 o 200 mg, hasta una dosis total de 1,5 o 2 gramos al día
(dosis mayores incrementan el riesgo de hepatotoxicidad). Luego de 2 a 4 semanas de haber alcanzado una
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DISLIPEMIAS
dosis estable, y cada 3 a 6 meses desde entonces, se recomienda dosar transaminasas, albumina sérica,
glucemia en ayunas y acido úrico.
Activadores del receptor activado por proliferador de peroxisomas α o fibratos
En 1962, Thorp y Waring, reportaron que el clorofenoxiisobutirato reducía los niveles lipídicos en ratas.
En 1967, el éster del clorofenoxiisobutirato, llamado clofibrato, fue aprobado para su uso en los Estados
Unidos, y pronto se convirtió en la droga hipolipemiante mas prescripta. Su uso declinó dramáticamente luego
de que un informe de la OMS de 1978 reportó que, a pesar de una reducción en las cifras de colesterol total de
un 9%, el tratamiento con clofibrato no reducía los eventos cardiovasculares fatales, aunque sí el riesgo de
infartos no fatales. La mortalidad total fue asimismo significativamente más alta en el grupo tratado con
clofibrato, efecto debido aparentemente a varias causas, incluyendo la colelitiasis. El uso de clofibrato fue
virtualmente abandonado luego de estos resultados, sin embargo, éste, junto con otros dos fibratos,
gemfibrozil y fenofibrato, permanecieron en el mercado.
Ensayos posteriores con gemfibrozil reportaron reducciones del riesgo de eventos cardiovasculares
fatales y no fatales en hombres y mujeres, sin un incremento en la morbimortalidad.
Mecanismo de acción: A pesar de haber sido ampliamente estudiados, el mecanismo por el cual los
fibratos disminuyen los niveles de lipoproteínas continúan siendo inciertos. Estudios recientes sugieren que
muchos de los efectos de los fibratos sobre los lípidos sanguíneos están mediados por su interacción con el
receptor activado por proliferador de peroxisomas α (PPAR α), que regula la transcripción genética. Los fibratos
se unen al PPAR α y, a través de de la estimulación de la oxidación de los ácidos grasos, el incremento en la
síntesis de lipoproteína lipasa, y la reducción en la expresión de apo-CIII, disminuyen las cifras de triglicéridos
en sangre. La mayor actividad de la LPL acentúa el aclaramiento de triglicéridos, y la menor producción
hepática de apo-CIII, que inhibe la LPL, acelera en forma indirecta el proceso lipolítico, e incrementa el
aclaramiento plasmático de VLDL. El incremento de los niveles de colesterol HDL mediado por los fibratos es
también resultado de su unión a PPAR α y la estimulación de la expresión de apo-AI y apo-AII. Los niveles de
colesterol LDL pueden permanecer inalterados, disminuir o incluso elevarse, sobre todo en pacientes con
hipertrigliceridemia.
 Efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas: En pacientes con hipertrigliceridemia leve (menos
de 400 mg/dl), el tratamiento con fibratos reduce los niveles de triglicéridos hasta en un 50% e
incrementa las concentraciones de colesterol HDL en un 15 a 20%. Los niveles de colesterol LDL
pueden permanecer sin alteraciones o incluso elevarse. Los agentes de segunda generación, como
fenofibrato, bezafibrato, y ciprofibrato, pueden disminuir los niveles de colesterol LDL en hasta un
20%. En pacientes con hipertrigliceridemia mas marcada ocurre una caída similar en los niveles de
triglicéridos, pero es más frecuente observar una disminución en la concentración de colesterol LDL
hasta un 30%.
Propiedades farmacocinéticas: Todos los fibratos se absorben bien cuando se administran por vía oral,
alcanzando una biodisponibilidad mayor al 90%. La absorción es mejor si se ingiere con alimentos. La
concentración plasmática máxima se alcanza en 1 a 4 horas y más del 95% de estas drogas circulan unidas a la
albúmina (pudiendo incluso, desplazar otras drogas de su unión a proteínas), y tienen un volumen de
distribución muy elevado, alcanzando concentraciones mayores a las plasmáticas en hígado, riñones, intestino,
placenta. Las vidas medias difieren sustancialmente entre los compuestos, variando entre 1 hora para
gemfibrozil, a 20 horas para fenofibrato. Los fibratos son excretados principalmente como conjugados
glucurónidos, entre un 60 y un 90% se excretan por orina. Menores cantidades se excretan con la materia fecal.
 Los efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes y ocurren hasta en un 5% de
los pacientes, aunque rara vez obligan a la suspensión del medicamento.
 Todos los fibratos incrementan la litogenicidad de la bilis, lo que hace duplicar la incidencia de
enfermedad biliar obstructiva. Este efecto fue demostrado particularmente en el caso del clofibrato. Si
bien con los otros compuestos se tiene menos experiencia, también se aprecia un aumento de la
litogenicidad.
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191
DISLIPEMIAS
 Todos ellos producen un síndrome miopático reversible, que puede ocurrir hasta en un 5% de
los pacientes tratados con una combinación de fibratos y altas dosis de estatinas. El riesgo es mayor
con gemfibrozil que con los otros compuestos, mientras que fenofibrato parece ser más seguro en
este sentido. Por esto, los pacientes que toman esta combinación deberían ser instruidos sobre los
potenciales signos y síntomas de enfermedad muscular y ser controlados cada 3 meses, determinando
los niveles de CPK hasta que se logren estabilizar las dosis de ambos fármacos.
 Otros efectos adversos menos frecuentes: Rash, urticaria, alopecia, fatiga, cefalea, impotencia
y anemia. Se han reportado también incrementos leves en las transaminasas y la fosfatasa alcalina.
 Interacciones: Desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a proteínas, por lo que debe
controlarse el tiempo de protrombina cuando se combinan ambos medicamentos.
 Contraindicaciones: Embarazo y lactancia. Niños. Insuficiencia renal. Insuficiencia hepatica.
Inhibidores de la absorción de colesterol
Ezetimibe es el primer compuesto aprobado para descender los niveles de colesterol total y LDL a través
de la inhibición de la absorción del mismo por los enterocitos en el intestino delgado. Logra descensos de los
niveles de colesterol LDL de alrededor de un 18%, y se utiliza en combinación con estatinas.
Mecanismo de acción: Datos recientes indican que ezetimibe inhibe un transportador específico de
colesterol en los enterocitos yeyunales, pero no afecta a la absorción de triglicéridos. En seres humanos,
ezetimibe reduce la absorción de colesterol en un 54%, precipitando un incremento compensatorio en la
síntesis hepática de colesterol. La consecuencia de inhibir la absorción intestinal de colesterol es la reducción
de la incorporación de colesterol a los quilomicrones. Los quilomicrones con bajo contenido en colesterol
reducen el aporte de colesterol al hígado, esto estimularía la expresión de genes que codifican receptores de
LDL y la biosíntesis de colesterol. La mayor expresión de receptores hepáticos de LDL incrementa el
aclaramiento plasmático de estas partículas. Los niveles de triglicéridos en ayunas se reducen en un 5%, y los
niveles de colesterol HDL aumentan en un 1 a 2%.
 Efecto sobre las lipoproteínas plasmáticas: La máxima eficacia de ezetimibe para reducir las
cifras de colesterol LDL se encuentra entre un 15 y un 20% cuando se utiliza en monoterapia.
 Combinación de ezetimibe con estatinas: Las acciones del ezetimibe son complementarias a
las de las estatinas. Las estatinas, al inhibir la biosíntesis de colesterol, incrementan su absorción
intestinal. Ezetimibe, al inhibir la absorción intestinal de colesterol, incrementa su biosíntesis hepática.
Es así que la combinación de ezetimibe con estatinas previene el incremento de la síntesis hepática de
colesterol inducido por el ezetimibe, y el aumento en la absorción intestinal debido al uso de
estatinas. Esta combinación aporta una reducción adicional del 15 al 20% en las cifras de colesterol
LDL.
Propiedades farmacocinéticas: Ezetimibe es una molécula insoluble en agua, lo que imposibilita realizar
estudios de biodisponibilidad. Luego de su ingestión, es glucuronizado en el epitelio intestinal, se absorbe y
entra en la circulación enterohepática. Cerca de un 70% se elimina por heces, y un 10% en la orina.
Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones: Dado que su experiencia de uso es muy limitada,
la información sobre sus efectos adversos es escasa. En los ensayos clínicos con ezetimibe en combinación con
una estatina, alrededor de un 4% de los pacientes tratados presentaron mialgias, una tasa que no ha sido
diferente de la registrada en los tratados con una estatina sola. Sin embargo, se han publicado algunos casos de
miotoxicidad asociados a su uso en pacientes que ya recibían una estatina, y en los que ésta era bien tolerada.
En los ensayos con ezetimibe en monoterapia, la incidencia de elevación de las CPK de más de 10 veces los
valores normales fue de 0,2% con ezetimiba, en comparación con 0,1% con placebo. Desde su comercialización
en Alemania se han notificado cinco casos de mialgia, cuatro de elevación de las CPK y seis de mialgia con
elevación de CPK; algunos pacientes tomaban también una estatina, pero no habían presentado alteraciones
con la estatina sola. En cuanto a los trastornos hepáticos, un 1,3% de los pacientes tratados con ezetimiba más
una estatina presentaron un aumento de las transaminasas de como mínimo tres veces el valor normal, en
comparación con 0,4% con placebo más una estatina. Su seguridad en el embarazo no ha sido establecida. La
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administración conjunta con fenofibrato o ciclosporina puede producir un aumento de la concentración
plasmática de ezetimibe. La colestiramina puede disminuir la concentración de ezetimibe.
Bibliografía
 Florez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología Humana. Cuarta edición. 2004. Editorial
Masson.
 Anónimo. Ezetimiba: Efectos adversos musculares y hepáticos. Butlletí Groc 2005; 18 (2): 7.
th
 Goodman and Gillman´s. The pharmacological basis of therapeutics. 11 edition. 2006. Mc
Graw Hill.
 Formulario Terapéutico Nacional 2005. Comisión de Medicamentos de la República Argentina.
Año 2014
193
HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL
Introducción
La hipertensión arterial (HTA) afecta aproximadamente a 50 millones de personas en Estados Unidos y a
un billón en todo el mundo y es en la actualidad uno de los principales motivos no sólo de consulta médica
sino de prescripción farmacológica a nivel mundial. Su consecuencia, la enfermedad cardiovascular es una de
las principales causas de muerte en la Argentina. Su prevalencia en la población general es alta y ronda el 25%.
En la Argentina, datos provenientes del Estudio Argentino de Prevalencia de Hipertensión Arterial (HTA),
realizado sobre una muestra de 10.461 adultos no institucionalizados en todo el país mostró una prevalencia
del 26%. En la Ciudad de Córdoba, de acuerdo al estudio publicado en la Revista Argentina de Cardiología en el
año 1999 por Nigro y col., se reportó una prevalencia global de 29,9% que aumenta con la edad, ligeramente
1
superior en hombres que en mujeres hasta los 74 años . El estudio CARMELA, publicado en The American
Journal of Medicine en el año 2008, ha comunicado una prevalencia de 29% (IC95% 29,9-31,1%) en adultos de
25 a 64 años de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, la más alta de las siete ciudades latinoamericanas
2
relevadas . Un estudio similar llevado a cabo en nuestro país (RENATA) y publicado en el año 2012 en la Revista
Argentina de Cardiología encontró una prevalencia de 33,5% (IC95% 31,9-34,9%), significativamente mayor en
3
hombres que en mujeres (41,7 versus 25,7%) .
En las últimas décadas ha habido un progresivo aumento de la detección de HTA dado el mayor énfasis
puesto en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. El tratamiento efectivo de la HTA redujo
significativamente en los últimos veinte años la progresión de formas leves de HTA a formas más severas, así
como la incidencia de daño de órgano blanco y fue un factor decisivo en la reducción de los accidentes
cerebrovasculares (ACV) fatales en casi un 60% y de las muertes por enfermedad coronaria en más de un 45%.
Numerosos estudios no controlados en pacientes con HTA maligna realizados en la década del ´50 mostraron
un importante cambio en el pronóstico con la aparición del tratamiento farmacológico, cambio que significó
pasar del 80% de mortalidad a dos años al 85% de sobrevida a los cinco años.
Aun conociendo la evidencia que apoya el diagnóstico temprano y el tratamiento intensivo de esta
condición, sigue existiendo una gran brecha entre eficacia –evidencia sobre el beneficio de la intervención en
condiciones experimentales- y efectividad –que ese beneficio llegue a toda la población susceptible de la
intervención en condiciones reales. Más aun, en
la mayoría de los países desarrollados sigue
prevaleciendo la llamada “regla de las mitades”.
Este concepto, acuñado en la década del ´70 a
partir de diferentes estudios observacionales,
sostiene que la mitad de los hipertensos no
conocen su condición, la mitad de quienes la
conocen no están tratados, y la mitad de quienes
son tratados no están adecuadamente
controlados. En efecto, un estudio canadiense
observa que sólo un 50% de la población conoce
el diagnóstico y en solo el 16% la TA está
Figura 1. Grado de conocimiento, tratamiento y control de la
controlada, aumentando a 25% en los Estados
hipertensión arterial en el estudio RENATA. Tomado de Rev Arg
Unidos. El estudio RENATA también estudió esta
Cardiol 2012; 80(2): 121-128.
cuestión (ver figura 1).
Datos del Estudio Framingham sugieren que las personas normotensas mayores de 55 años tienen un 90% de
4
riesgo de desarrollar HTA a lo largo de su vida . Cuando un problema de salud afectará al 90% de las personas
que vivan lo suficiente, el mismo concepto de enfermedad se pone en tela de juicio.
Año 2014
194
La HTA se define como la elevación persistente de los niveles de presión arterial por encima de 140/90
mmHg
Es importante destacar que la relación entre presión arterial y riesgo de eventos cardiovasculares es
continua, consistente e independiente de otros factores de riesgo, sin que exista ningún punto de inflexión en
la curva de relación entre presión arterial y riesgo cardiovascular que pueda señalarse como criterio de
normalidad o enfermedad. Por lo tanto, la definición de HTA es algo arbitraria; en conclusión, cualquier nivel
de presión arterial puede ser elevado si existen otros factores que incrementen el riesgo cardiovascular, o
dicho de otra manera, una pequeña reducción de la presión arterial puede ser muy beneficiosa si el contexto
5,6
de riesgo es elevado . Para individuos de entre 40 y 70 años, cada incremento 20 mmHg de PAS o 10 mmHg
6
de PAD dobla el riesgo de enfermedad cardiovascular en todo el rango que va de 115/75 hasta 185/115 (ver
figura 2). Por lo tanto, la definición de HTA es más epidemiológica que clínica. Geoffrey Rose, un epidemiólogo
inglés, la definió como “el nivel de tensión arterial por encima del cual la investigación y el tratamiento
producen más beneficio que daño”, aunque es una definición más teórica que práctica.
Figura 2. Relación entre niveles de presión arterial en diferentes grupos etarios y riesgo de muerte cardiovascular. Tomado de
Doval, H, Tajer, C. “Hipertensión arterial en debate”. Rev Arg de Cardiología 2003; 71 (3): 161-163.
Año 2014
195
Clasificación
8
Desde un punto de vista etiológico, se clasifica en :
1) Hipertensión arterial esencial o primaria
2)
Hipertensión arterial secundaria
a) Enfermedad renal parenquimatosa
i)
ii)
iii)
iv)
v)
b)
Renovascular
i)
ii)
c)
Estenosis de arteria renal
Vasculitis intrarrenal
Otras enfermedades renales:
i)
ii)
iii)
d)
Glomerulonefritis
Nefropatía diabética
Nefritis crónica
Enfermedad poliquística
Hidronefrosis
Tumores productores de renina
Retención primaria de sodio
Aplasia renal
Enfermedades endocrinológicas
i)
ii)
iii)
iv)
Acromegalia
Hipo o hipertiroidismo
Hipercalcemia (hiperparatiroidismo)
Causa suprarrenal
(1)
(2)
(3)
(4)
v)
vi)
e)
Aumento de la presión intracraneal
Apnea del sueño
Sindrome de Guillain Barré
Disautonomía familiar
Estrés agudo
i)
ii)
iii)
iv)
v)
vi)
h)
i)
j)
Coartación de aorta
Insuficiencia valvular aórtica
Fistula arteriovenosa, ductus persistente
Enfermedad ósea de Paget
Circulación hiperdinámica
Alteraciones neurológicas
i)
ii)
iii)
iv)
g)
Síndrome carcinoide
Hormonas: Estrógenos, glucocorticoides, simpaticomiméticos
Enfermedades del aparato cardiovascular
i)
ii)
iii)
iv)
v)
f)
Síndrome de Cushing
Hiperaldosteronismo primario
Hiperplasia suprarrenal congénita
Feocromocitoma
Cirugía, postoperatorio
Hiperventilación psicógena
Quemaduras
Pancreatitis
Sindrome de abstinencia
Crisis drepanocítica
Consumo de alcohol o drogas
Aumento del volumen intravascular
Rigidez de aorta
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196
Según los valores de presión arterial (en pacientes sin tratamiento)
CLASIFICACIÓN JNC7 (2003)
5
Normal
Prehipertensión
Hipertensión estadío 1
Hipertensión estadío 2
Hipertensión sistólica aislada
CLASIFICACIÓN SEC
9
PA Sistólica
PA diastólica
Óptima
< 120
y
< 80
Normal
120 - 129
y
80 - 84
Normal-alta
130 - 139
o
85 - 89
Hipertensión grado 1 (leve)
140 - 159
o
90 - 99
Hipertensión grado 2 (moderada)
160 - 179
o
100 - 109
Hipertensión grado 3 (severa)
> 180
o
> 110
Hipertensión sistólica aislada
> 140
y
< 90
Tabla 1. Clasificaciones del Séptimo Reporte del Comité Nacional Conjunto sobre la Prevención, Detección,
Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC 7 Report) y de las Guías de la Sociedad Europea de Hipertensión y
la Sociedad Europea de Cardiología (ESH/ESC) 2013 para el manejo de la HTA.
El 7° Reporte de la JNC considera pre-hipertensos a los pacientes que presentan TA sistólica de 120-139
mmHg o diastólica de 80-89 mmHg (aquellos categorizados como “normal” y “normal-alta” según la Guía de la
ESH/ESC). Un posible inconveniente de esta nomenclatura es su impacto negativo sobre la autopercepción de
los pacientes que pasan a considerarse enfermos. Por otra parte, esto produce un descenso de los valores de
PA que requieren tratamiento y la consiguiente ampliación de la población a diagnosticar, controlar y tratar.
Esta nomenclatura, de acuerdo a lo observado en el 7° Reporte, pretende estimular la educación para
los profesionales sanitarios y la población general para reducir los niveles de presión arterial y prevenir el
10
desarrollo de HTA en la población general (en diciembre de 2013 se publicó el 8° Reporte del JNC , pero la
clasificación de la HTA es la misma que en JNC7).
La HTA como predictor de complicaciones cardiovasculares
La elevación de las cifras de PA aumenta la probabilidad de eventos isquémicos coronarios, accidente
cerebrovascular isquémico y hemorrágico, insuficiencia cardiaca, arteriopatía periférica, enfermedad renal y
5
retinopatía . Un metaanálisis de nueve estudios prospectivos que incluye 420.000 individuos libres de
enfermedad coronaria conocida o enfermedad cerebrovascular en su situación inicial y que fueron
monitorizados durante 6 a 25 años, muestra una asociación directa, continua e independiente de la PAD con el
11
accidente cerebrovascular agudo y la enfermedad coronaria . Los datos indican que incrementos prolongados
en la PAD habitual de 5 mmHg y 10 mmHg se asocian con aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de
34% y 56% y de enfermedad coronaria de 21% y 37%, respectivamente. Según datos del Pooling Project, que
incluye múltiples estudios de seguimiento, incluida la cohorte de Framingham, los hombres de raza blanca con
PAD de 80 – 87 mmHg tienen un riesgo 52% más alto de sufrir un evento coronario en un periodo de 8,6 años
que aquellos con PAD inferior a 80 mmHg. No obstante, este gran aumento de riesgo relativo se traduce en un
aumento del riesgo absoluto de sólo 3,5%. Obviamente, la mayoría de aquellos en el grupo con presiones más
altas no sufrieron un evento coronario mayor. Sin embargo, debido a la elevada prevalencia de la HTA, el
hecho de que incluso una minoría de ellos sufrirá un evento cardiovascular prematuro en la evolución de
su enfermedad hace que la HTA sea un problema sanitario importante. Así, cuando se multiplican los índices de
mortalidad para los diferentes niveles de PAD por la proporción de la población que tiene estos niveles, la
8
mayoría del aumento de muertes atribuibles a la HTA está entre aquellos con PAD mínimamente elevada .
Tanto en estudios transversales como longitudinales, la PAS se incrementa con la edad hasta la octava
década de vida. Por contraste, la PAD se eleva sólo hasta los cincuenta años, después de lo cual permanece
constante o aún disminuye ligeramente.
Tradicionalmente los umbrales de intervención terapéutica sobre los factores de riesgo cardiovascular
se han definido arbitrariamente mediante puntos de corte fijos para cada uno de ellos por separado. Sin
embargo, los factores de riesgo tienden a asociarse en un mismo individuo, y, por otra parte, su relación con el
riesgo CV global es gradual. Por tanto, la intervención debería basarse en umbrales variables en función del
riesgo coronario o del riesgo cardiovascular total, estimados a corto o mediano plazo.
Año 2014
197
En el enfoque de la terapéutica del paciente con hipertensión arterial es necesario jerarquizar la
importancia de no apoyar la estrategia únicamente en los valores de presión arterial, sino en el riesgo
cardiovascular global que presenta cada paciente.
El principal inconveniente de manejar umbrales de intervención variables según el riesgo absoluto a
corto y mediano plazo es que muchos adultos jóvenes o de mediana edad, en especial las mujeres,
probablemente no alcanzarían dichos umbrales, incluso presentando más de un factor de riesgo y,
consiguientemente, un mayor riesgo que sus similares en edad y sexo libres de factores de riesgo. De igual
forma, la mayoría de los varones ancianos alcanzaran fácilmente los umbrales de intervención aun a pesar de
presentar tan sólo un incremento ligero del riesgo.
Fisiopatología
Una cantidad de mecanismos fisiológicos están involucrados en el mantenimiento de la presión arterial
normal; la alteración de esos mecanismos puede jugar un rol en el desarrollo de la HTA esencial. El balance de
sodio y líquidos y el tono vasomotor son las piedras angulares de la regulación de la presión arterial. Ambos
mecanismos se alteran por acción de numerosos factores. El mantenimiento de la presión arterial normal
depende del balance entre el gasto cardiaco y la resistencia periférica. La mayoría de los pacientes con HTA
esencial tiene un gasto cardiaco normal con resistencia periférica elevada. La resistencia periférica está
determinada por las pequeñas arteriolas, cuyas paredes contienen células musculares lisas. La contracción de
esas células musculares está relacionada con un aumento de la concentración intracelular de calcio. La
contracción prolongada del músculo liso induce cambios estructurales con engrosamiento de las paredes
vasculares de las arteriolas posiblemente mediadas por angiotensina, llevando a un aumento irreversible de la
resistencia periférica. En la hipertensión de las personas jóvenes no hay aumento de la resistencia periférica y
la elevación de la presión arterial está causada por un gasto cardíaco elevado, lo que está relacionado con una
sobreactividad del sistema simpático. El consiguiente aumento de las resistencias arteriolares periféricas puede
ser una forma de compensación para prevenir que una presión aumentada sea transmitida al lecho capilar.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no es directamente responsable por el aumento de
la presión arterial en la HTA esencial. Sin embargo, existen evidencias crecientes acerca del rol de sistemas
de renina-angiotensina ¨locales¨ parácrinos y epícrinos no circulantes, que influirían también en el control de
la presión arterial. Estos sistemas han sido localizados en el riñón, el corazón y el árbol arterial.
La estimulación del sistema simpático puede causar tanto vasodilatación como vasoconstricción. Por
tanto, el sistema nervioso autónomo (SNA) tiene un rol muy importante en el mantenimiento de la presión
arterial. Sin embargo, existen pocas evidencias que sugieran que la adrenalina y la noradrenalina puedan tener
un rol de importancia en la etiología de la HTA. Es probable que la HTA esté relacionada con una interacción
entre el SNA y el SRAA, junto con otros factores.
Las células endoteliales vasculares juegan un rol importante en la regulación cardiovascular produciendo
un gran número de agentes vasoactivos locales incluyendo óxido nítrico y un péptido vasoconstrictor: la
endotelina. La disfunción endotelial ha sido implicada también en la HTA esencial humana.
Otros sistemas vasoactivos y los mecanismos que afectan el transporte de sodio y el tono vascular están
involucrados en el mantenimiento de la presión arterial normal.
Aunque genes aislados y factores genéticos se han vinculado al desarrollo de la HTA esencial, múltiples
genes contribuyen al desarrollo de la enfermedad en un individuo particular. De todas maneras es
4
extremadamente difícil determinar con seguridad la contribución relativa de cada uno de estos genes .
Cuadro clínico
Como la HTA no complicada es casi siempre asintomática, una persona puede desconocer el daño
cardiovascular consecuente incluso durante muchos años. Los síntomas atribuidos a menudo a la HTA (cefalea,
tinnitus, mareos y debilidad) se pueden observar frecuentemente en la población normotensa. Por otra parte
muchos síntomas atribuidos a la tensión arterial elevada son de origen psicógeno. Incluso la cefalea,
considerada durante mucho tiempo un síntoma de la HTA, se relaciona escasamente con el nivel de presión
8
arterial .
Año 2014
198
Diagnóstico
La tensión arterial presenta importantes variaciones a lo largo del día y entre distintos días. Por lo tanto,
el diagnóstico de HTA debe basarse en múltiples medidas, hechas en ocasiones separadas. Si la elevación de la
tensión arterial es solo ligera, las medidas deberían hacerse en un período de varios meses, debido al
fenómeno de regresión a la media. Si la elevación es más importante, existe afectación de órganos diana o el
riesgo cardiovascular es alto, las medidas deberían repetirse en un periodo de tiempo más corto, de varios días
a varias semanas. Tanto las elevaciones de tensión arterial transitorias como las persistentes son comunes
cuando se toman en la consulta del médico o en el hospital. Para identificar la HTA de “bata blanca”, se
fomenta el uso más amplio de determinaciones fuera de la consulta con sistemas semiautomáticos o con
registros ambulatorios. La media en ambos sistemas es casi de 10/5 mmHg de PAS y PAD, respectivamente,
menor que la media de múltiples determinaciones en la consulta. Se ha observado una estrecha correlación
entre la presencia de varios tipos de daño en órgano diana, específicamente hipertrofia ventricular izquierda,
estrechamiento de la pared carotídea, proteinuria y retinopatía, mas con niveles ambulatorios que con
niveles de consulta. Sin embargo, sin la evidencia de seguimiento adecuada a largo plazo de los riesgos
asociados con determinaciones domiciliarias o monitorización ambulatoria, las determinaciones en la consulta
8
continuarán siendo la base para el diagnostico y tratamiento de la HTA .
Procedimientos de medida de la TA:
▸ El paciente debe permanecer sentado en una habitación tranquila varios minutos antes
de comenzar la medición.
▸ No se debe tomar cafeína ni fumar en la hora previa.
▸ No se deben tomar agentes exógenos, ni estimulantes adrenérgicos.
▸ No se debe intentar el diagnóstico de HTA en pacientes agudamente enfermos.
▸ Tomar al menos dos medidas espaciadas entre uno o dos minutos, y otra adicional si hay
diferencias importantes entre las dos.
▸ En el diagnóstico obtenga al menos 3 determinaciones separadas en al menos una semana.
▸ Cuando los niveles de PAS y PAD caen en diferentes categorías, se debería seleccionar la
categoría superior para clasificar el estado individual de la tensión arterial.
▸ El manguito debe rodear y cubrir las dos terceras partes del espesor del brazo.
▸ Utilizar un manguito estándar (12-13 por 35 cm.), uno de obesos, o uno de pequeño tamaño
según la circunferencia braquial.
▸ El manguito debe estar a la altura del corazón, sea cual fuere la posición del paciente.
▸ Medir la TA en ambos brazos en la primera consulta, para detectar posibles diferencias por
enfermedad vascular periférica. En tal caso, tomar el valor más alto como referencia si se utiliza el
método auscultatorio.
▸ En paciente ancianos, diabéticos, o ante la sospecha de hipotensión ortostática, medir la
tensión arterial uno y cinco minutos después de pasar del decúbito al ortostatismo.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Todos los pacientes, independientemente del nivel de riesgo y la necesidad de fármacos, deben ser
fuertemente alentados a modificar los hábitos de vida. Las modificaciones en el estilo de vida constituyen el
tratamiento inicial y pueden ser el único tratamiento en muchos pacientes con HTA no complicada.
Muchas veces se duda de la eficacia del tratamiento no farmacológico, debido a que requiere
más tiempo y esfuerzo por parte de los médicos motivar a un paciente a modificar su cultura
que recetar un fármaco. Cambiar los estilos de vida es siempre problemático.
Recientemente, los resultados más importantes del PREMIER Clinical Trial, muestran que la combinación
de la pérdida de peso, práctica de ejercicio, reducción de la ingesta de sal y dieta saludable reducen
7
significativamente la TA, así como el riesgo de enfermedad cardiovascular .
Año 2014
199
Reducción del peso corporal
Existe una clara asociación entre el peso corporal y la TA. Una reducción de 4,5 kg disminuye en promedio 3,7
mmHg la PA sistólica y 2,7 mmHg la diastólica, independientemente de la disminución del consumo de sodio. El
adelgazamiento intensifica el efecto antihipertensivo de los fármacos en los sujetos hipertensos y se asoció con
una incidencia de hipertensión 21% más baja en sujetos con TA limítrofe, tras un seguimiento de 36 meses en
12
los estudios TOHP I y TOHP II . El objetivo es mantener un IMC de 18 a 25. La dieta no debe contener más de
30% de las calorías totales provenientes de grasas, preferentemente poliinsaturadas y monoinsaturadas
(omega 3, 6, y 9), con un mínimo de grasas saturadas (<5% del total de grasas). Además, conviene consumir
menos carnes rojas y más carnes blancas (pechuga de aves y pescados de mar). La dieta DASH (Dietary
13
Approach to Stop Hypertension), de eficacia antihipertensiva comprobada , combina un bajo contenido de
grasas y un generoso aporte de frutas y vegetales, granos enteros, nueces, pescado y aves.
(Se puede encontrar el plan alimentario DASH en:
http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/hbp/dash/new_dash.pdf, disponible sólo en inglés).
Reducción del consumo de sodio
Según varios estudios epidemiológicos y metaanálisis, un consumo de
sodio limitado a 75-100 mEq diarios (17,1 mEq Na = 1 g ClNa) disminuye la
TA por semanas o meses. Como las dietas con muy bajo contenido de sodio
son difíciles de mantener y podrían aumentar el riesgo por activación del
sistema renina-angiotensina-aldosterona y aumento de actividad simpática,
se recomienda un consumo diario menor de 2,4 g de sodio (6 g de cloruro
de sodio) que se consigue no agregando sal en la mesa, no consumiendo
alimentos preelaborados, fiambres o embutidos, quesos comunes (excepto
los de bajo contenido de sodio), cremas, leche entera, etcétera. Más del
80% del sodio de los alimentos proviene de su procesamiento industrial.
Dos revisiones de Cochrane encontraron que la dieta hiposódica disminuye
la tensión arterial sistólica entre 4 y 5 mmHg y la tensión arterial diastólica
14,15
16
entre 2 y 3 mmHg . En el estudio TONE , tras 6 meses de seguimiento,
la incidencia de hipertensión fue de 4,2% en el grupo de dieta
hipocalórica, de 4,5% en el de dieta hiposódica, de 7,3% en el grupo
control, pero de 2,7% en el de dieta combinada hiposódica/hipocalórica.
No hay evidencia directa de que la reducción del consumo de sal
disminuya el riesgo cardiovascular, aunque si se demostró que la
disminución del consumo de sal reducía la necesidad de terapia
17
antihipertensiva en un 31% luego de 18 meses .
La combinación de dieta DASH con una dieta hiposódica tiene un efecto
superior en el descenso de las cifras de presión arterial en comparación con
18
cualquiera de las dos dietas por separado (ver figura 3).
Figura 3. Efecto de la dieta
hiposódica y la dieta DASH sobre la
presión arterial sistólica (A) y
diastólica (B). Tomado de NEJM
2001; 344(1):3-10.
Ejercicio físico regular
Los ejercicios aeróbicos regulares disminuyen la TA, el riesgo de enfermedades cardiovasculares y la
mortalidad global. El riesgo de desarrollar hipertensión aumenta un 20-50% en los individuos sedentarios. Se
considera suficiente una actividad que genere un consumo de oxígeno del 40-60% del máximo para cada
individuo, lo que se consigue con 30-45 minutos de caminatas sostenidas por lo menos 3 veces por semana. La
actividad física adecuada puede inducir un descenso de 6-7 mmHg en la TA tanto sistólica como diastólica. Su
efecto es independiente de la reducción del peso. Además, ofrece beneficios adicionales sobre el metabolismo
lipídico (aumento del colesterol HDL y descenso de triglicéridos), incrementa la sensibilidad a la insulina y
17
puede hacer más fácil dejar de fumar .
Disminución del consumo de alcohol
Si bien se acepta que cantidades reducidas de alcohol (30 ml diarios, equivalentes a 720 ml de cerveza, 300 ml
de vino o 60 ml de whisky) no aumentan la TA y parecen disminuir el riesgo cardiovascular, en cantidades
mayores se correlaciona de manera lineal con el incremento de TA y puede provocar resistencia al tratamiento
antihipertensivo. El consumo indicado antes debe reducirse en 50% en las mujeres y las personas delgadas. No
se recomienda alentar el consumo por personas que no toman alcohol en forma habitual, porque sus efectos
17
protectores no han sido definitivamente probados .
Año 2014
200
Supresión del tabaquismo
El tabaquismo es un potente factor de riesgo cardiovascular. El riesgo de muerte se duplica en hombres
fumadores menores de 65 años. Si se deja de fumar antes de los 35 años, el riesgo se iguala con el de los no
fumadores. Cada cigarrillo que se fuma induce un incremento inmediato de la TA y de la frecuencia cardiaca,
que dura aproximadamente 15 minutos, aunque no está probado que el tabaquismo crónico aumente la TA en
forma sostenida. El efecto nocivo del tabaco es el mismo, cualquiera que sea la forma de uso (cigarrillos, puros,
etc.). Los beneficios por dejar de fumar ya son evidentes al año. El tabaquismo pasivo aumenta el riesgo
cardiovascular, por lo que se recomienda, en lo posible, no permanecer en ambientes donde hay
fumadores o, al menos, asegurar una buena ventilación de esos ambientes. Se ha comprobado que el humo de
tabaco en el ambiente contiene más dióxido de carbono, alquitranes, metano y nicotina que el inhalado por el
17
fumador activo .
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
1. Psaty, B, Lumley, T, Furberg, G, et al. Resultados en salud asociados con varios tratamientos
antihipertensivos utilizados como agentes de primera línea. JAMA 2003; 289: 2534-2544.
Disponible en: http://jama.ama-assn.org/content/289/19/2534.full.pdf+html [Último acceso: Marzo 2014]
Contexto: La posibilidad de establecer el beneficio o daño relativos de varios agentes antihipertensivos
específicos está limitado por la gran cantidad de estudios que comparan estos tratamientos. Los metaanálisis
“en red” (network) combinan evidencias directas e indirectas para permitir definir mejor el riesgo o el
beneficio.
Objetivo: Sintetizar la evidencia disponible a partir de ensayos clínicos sobre la seguridad y la eficacia de varios
agentes antihipertensivos utilizados como agentes de primera línea evaluados en términos de eventos
cardiovasculares mayores y mortalidad por todas las causas.
Fuente de los datos y selección de estudios: Utilizando búsquedas en MEDLINE, metaanálisis previos y
revisiones de revistas médicas desde enero de 1995 a diciembre de 2002, se identificaron ensayos clínicos
controlados randomizados, a largo plazo, que evaluaran eventos cardiovasculares como puntos finales. Los
estudios elegibles incluyeron tanto aquellos comparados contra placebo o no tratamiento como contra
controles activos.
Extracción de datos: La técnica de metaanálisis “en red” se utilizó para combinar comparaciones directas entre
drogas de un mismo estudio y evidencia indirecta de otros ensayos. Las comparaciones indirectas fueron
llevadas a cabo a partir de estudios que tuvieran al menos un tratamiento en común.
Síntesis de los datos: Se combinaron datos de 42 ensayos clínicos que incluyeron 192.478 pacientes
randomizados a 7 estrategias de tratamiento, incluyendo el placebo. Para todas las variables de resultado, los
diuréticos tiacídicos a bajas dosis fueron superiores a placebo: enfermedad coronaria (RR 0,79; IC95% 0,69 –
0,92), insuficiencia cardíaca congestiva (RR 0,51; IC95% 0,42 – 0,62), ACV (RR 0,71; IC95% 0,63 – 0,81), eventos
cardiovasculares (RR 0,76; IC95% 0,69 – 0,83), mortalidad cardiovascular (RR 0,81; IC95% 0,73 – 0,92) y
mortalidad total (RR 0,9; IC95% 0,84 – 0,96). Ninguna de las estrategias de primera línea – beta bloqueantes,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes cálcicos, alfa bloqueantes o bloqueantes
de los receptores de angiotensina – fue significativamente superior a diuréticos para ninguna variable de
resultado. Comparados con los bloqueantes cálcicos, los diuréticos a dosis bajas se asociaron con un menor
riesgo de eventos cardiovasculares (RR 0,94; IC95% 0,89 – 1,00) e insuficiencia cardíaca congestiva (RR 0,74;
IC95% 0,67 – 0,81). Cuando los diuréticos tiacídicos fueron comparados con beta bloqueantes, se asociaron a
un menor riesgo de eventos cardiovasculares (RR 0,89; IC95% 0,8 – 0,98), y, al compararse con alfa
bloqueantes, a un riesgo menor de insuficiencia cardíaca (RR 0,51; IC95% 0,43 – 0,6) y eventos cardiovasculares
(RR 0,84; IC95% 0,75 – 0,93). El descenso de la presión arterial fue similar en los distintos grupos de
tratamiento.
Conclusiones: Los diuréticos tiacídicos a bajas dosis fueron los agentes de primera línea más eficaces para
prevenir la ocurrencia de eventos cardiovasculares, mortales o no. Las guías de práctica clínica y las guías de
tratamiento deberían reflejar esta evidencia, y los futuros ensayos clínicos deberían utilizar diuréticos a dosis
bajas como el standard para realizar comparaciones clínicamente útiles (Ver figura 4).
Año 2014
201
Figura 4. Metaanálisis “en red” de ensayos clínicos controlados aleatorizados sobre diferentes estrategias de tratamiento antihipertensivo
de primera línea. Tomado de JAMA 2003; 289: 2534-2544. Los asteriscos luego del intervalo de confianza al 95% indican que los beta
bloqueantes, IECA, bloqueantes cálcicos, y antagonistas del receptor de angiotensina II fueron significativamente superiores a placebo
para esa variable de resultado (p<0,05). Los alfa bloqueantes no fueron significativamente superiores a placebo para ninguna variable de
resultado. CHF = insuficiencia cardíaca congestiva, CI = intervalo de confianza, CVD = enfermedad cardiovascular, RR = riesgo relativo.
2. The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).
Resultados principales en pacientes hipertensos de alto riesgo randomizados a un inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina o un bloqueantes de los canales de calcio versus un diurético. JAMA 2002;
288:2981-2997. Disponible en: http://jama.ama-assn.org/content/288/23/2981.full.pdf+html [Último acceso:
Marzo 2014]
Objetivo: Determinar si el tratamiento antihipertensivo con un bloqueador de los canales de calcio (BCCA) o un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) reduce la incidencia de cardiopatía isquémica u
otros acontecimientos cardiovasculares respecto al tratamiento con un diurético.
Métodos: Ensayo clínico a doble ciego con control activo, realizado entre febrero de 1994 y marzo de 2002, con
un total de 42.418 pacientes hipertensos de 55 años o más y con, como mínimo, un factor de riesgo
cardiovascular adicional, seleccionados en 623 centros de Estados Unidos. El diseño del ensayo aseguró la
inclusión de un numero grande de pacientes pertenecientes a grupos previamente infrarrepresentados en
ensayos sobre HTA –mujeres (15.658, 47%), personas de raza negra americanos (10.702, 35%), hispanos (5.246,
19%) y personas con diabetes mellitus (12.063, 36%). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir clortalidona
(entre 12,5 y 25 mg al día, n=15.255), amlodipina (de 2,5 a 10 mg al día, n= 9.048), lisinopril (de 10 a 40 mg al
día, n= 9.054) o doxazocina (de 1 a 8 mg al día, n= 9.061), con un seguimiento previsto de entre 4 y 8 años. El
grupo tratado con doxazocina fue interrumpido prematuramente en el 2000, después de reportarse un exceso
de eventos cardiovasculares (principalmente insuficiencia cardiaca congestiva, RR 2, IC95% 1,8-2,3), comparado
con la droga de referencia clortalidona, lo que llevó a que 33.357 pacientes completaran el ensayo. Se evaluó
una variable primaria combinada de acontecimiento isquémico mortal o infarto de miocardio no mortal, según
Año 2014
202
un modelo por intención de tratar. Las variables secundarias fueron mortalidad por cualquier causa, ictus, la
combinación de cualquier acontecimiento coronario (variable principal, revascularización o ingreso por angina),
y la combinación de cualquier acontecimiento cardiovascular (combinación de cualquier acontecimiento
isquémico, ictus, angina sin ingreso, insuficiencia cardiaca y arteriopatía periférica).
Resultados: El seguimiento medio fue de 4,9 años. La variable principal se registró en 2.956 pacientes, y no
mostró diferencias entre los distintos grupos. En comparación con clortalidona (con una tasa a 6 años de
11,5%), los riesgos relativos (RR) fueron de 0,98 (IC95% 0,90-1,07) para amlodipina (tasa a 6 años de 11,3%), y
0,99 (IC95% 0,91-1,08) para lisinopril (tasa a 6 años de 11,4%). Igualmente, la mortalidad por cualquier causa
no difirió entre los grupos. Las cifras de TA sistólica a los 5 años fueron mas elevadas en el grupo tratado con
amlodipina (en 0,8 mmHg; p=0,03) y en el tratado con lisinopril (en 2 mmHg; p<0,001) que en el grupo tratado
con clortalidona. Las cifras de TA diastólica fueron significativamente inferiores con amlodipina (en 0,8 mmHg;
p<0,001). Para las comparaciones entre amlodipina y clortalidona, las variables secundarias fueron similares,
excepto que se registró una mayor tasa de insuficiencia cardiaca congestiva en el grupo tratado con amlodipina
(10,2% frente a 7,7%; RR= 1,38; IC95% 1,25-1,52). Para la comparación entre lisinopril y clortalidona, el
lisinopril se asoció a mayores tasas de acontecimientos cardiovasculares combinados (33% frente a 30,9%; RR=
1,10; IC95% 1,05-1,16); ictus (6,3% frente a 5,6%; RR= 1,15; IC95% 1,02-1,30) e insuficiencia cardiaca congestiva
(8,7% frente a 7,7%; RR= 1,19; IC95% 1,07-1,31) (Ver tabla 2).
Riesgo absoluto (%)
Significación estadística
Clortalidona Lisinopril Amlodipina
C vs L
C vs A
Punto final combinado
11,5
11,4
11,3
NS
NS
Mortalidad
17,3
17,2
16,8
NS
NS
ACV
5,6
6,3
5,4
0,02
NS
Insuficiencia cardíaca
7,7
8,7
10,2
0,001
0,001
30,9
33,3
32
0,001
NS
Enfermedad cardiovascular
Tabla 2. Puntos finales del ALLHAT. Tomado de Doval, H, Tajer, C. “Hipertensión arterial en debate”. Rev Arg de Cardiología 2003; 71 (3):
161-163. C vs L: Clortalidona versus lisinopril. C vs A: Clortalidona versus amlodipina.
Conclusiones: A la luz de estos resultados, los autores sugieren que los diuréticos tiacídicos son más eficaces
para prevenir acontecimientos cardiovasculares de cualquier tipo, y son más baratos. Por ello deberían ser
considerados como el tratamiento de primera línea en el tratamiento de la HTA.
1. El control de la TA fue algo peor en el grupo tratado con lisinopril, sobre todo en los subgrupos de
pacientes de raza negra y >65 años, y el cambio de tratamiento por dicho motivo fue más frecuente.
2. La información sobre toxicidad que proporciona la publicación es limitada, pero se especifica que las
retiradas por efectos indeseados fueron más frecuentes con lisinopril; la incidencia de angioedema
también fue superior en este grupo (0,4% frente a <0,1% en los otros dos grupos).
3. El efecto de clortalidona sobre la incidencia de cardiopatía isquémica y la mortalidad fue similar al de
lisinopril o amlodipina. Sin embargo, tratar a 40 pacientes con clortalidona en lugar de amlodipina
durante 5 años evitaría un episodio de insuficiencia cardiaca. Por otro lado, tratar a 40 pacientes con
clortalidona en lugar de lisinopril durante 5 años evitaría un acontecimiento cardiovascular mayor
(ictus o insuficiencia cardiaca).
4. Es importante destacar que el ensayo ALLHAT no incorpora un grupo de pacientes tratados con
bloqueantes beta adrenérgicos, de manera que las conclusiones acerca de que las tiazidas deben
ser consideradas como drogas de primera elección no invalidan estudios previos que
documentaban que los bloqueantes beta tenían una relación beneficio/riesgo similar a los diuréticos.
Durante las últimas dos décadas, el uso de diuréticos tiacídicos ha disminuido progresivamente a medida que
llegaban al mercado nuevos grupos de antihipertensivos de precios más elevados, lo que ha dado lugar a un
importante aumento del costo del tratamiento farmacológico de la HTA. Tras el ensayo ALLHAT, los diuréticos
tiacídicos deberían ser resituados como los antihipertensivos de primera elección en la práctica clínica, y ser
incluidos en la mayor parte de los tratamientos combinados. Los diuréticos tiacídicos a dosis bajas son seguros,
bien tolerados, cómodos y de bajo costo. La historia pasada del tratamiento de la HTA indica que a partir de
ahora las modificaciones de las recomendaciones sobre los fármacos de primera elección en el tratamiento de
Año 2014
203
la HTA sólo deberían basarse en resultados de ensayos clínicos comparativos en los que las alternativas se
muestren superiores a los diuréticos.
3. Wright James M, Musini Vijaya M. Drogas de primera línea para la hipertensión. Cochrane Database of
Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 10, 2013. Art. No. CD001841. DOI:
10.1002/14651858.CD001841.pub3.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19588327 [Último acceso: Marzo 2014].
Antecedentes: La hipertensión sostenida, que no responde a medidas del cambio del estilo de vida, plantea
una pregunta clínica sumamente importante: ¿Qué clase de fármaco debe usarse en primer lugar? Esta revisión
responde a esa pregunta.
Objetivos: Cuantificar los beneficios y los daños de las principales clases de fármacos hipotensores de primera
línea: las tiazidas, los betabloqueantes, los bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA), los alfabloqueantes y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II
(BRA).
Estrategia de búsqueda: Búsqueda electrónica en MEDLINE (enero 1966 a junio de 2008), EMBASE, CINAHL, el
registro de ensayos clínicos Cochrane, con la estrategia de búsqueda estándar del grupo de revisión de
hipertensión con términos adicionales.
Criterios de selección: Ensayos aleatorios de al menos un año de duración que compararon una de las seis
principales clases de fármacos con un placebo o ningún tratamiento. Más del 70% de las personas debe tener
presión arterial superior a 140/90 mmHg al inicio.
Obtención y análisis de los datos: Los resultados evaluados fueron la mortalidad, el accidente cerebrovascular,
la cardiopatía coronaria, los eventos cardiovasculares, la disminución en la presión arterial sistólica y diastólica,
y los retiros debidos a los efectos adversos del fármaco. Se usó el cociente de riesgos (CR) y un modelo de
efectos fijos para combinar los resultados entre los ensayos.
Resultados principales: De los 57 ensayos identificados, 24 ensayos con 28 brazos y 58040 pacientes
cumplieron con los criterios de inclusión. Las tiazidas (19 ECA) redujeron la mortalidad (CR 0,89; IC95% 0,830,96), el accidente cerebrovascular (CR 0,63; IC95% 0,57-0,71), la cardiopatía coronaria (CR 0,84; IC95% 0,75;
0,95) y los eventos cardiovasculares (CR 0,70; IC95% 0,66-0,76). Las tiazidas en dosis bajas (8 ECA) redujeron la
cardiopatía coronaria (CR 0,72; IC95% 0,61-0,84), pero en dosis alta (11 ECA) no lo hicieron (CR 1,01; IC95%
0,85-1,20).
Los betabloqueantes (5 ECA) redujeron el accidente cerebrovascular (CR 0,83; IC95% 0,72-0,97) y los eventos
cardiovasculares (CR 0,89; IC95% 0,81-0,98) pero no la cardiopatía coronaria (CR 0,90; IC95% 0,78-1,03) o la
mortalidad (CR 0,96; IC95% 0,86-1,07).
Los inhibidores de la ECA (3 ECA) redujeron la mortalidad (CR 0,83; IC95% 0,72-0,95), el accidente
cerebrovascular (CR 0,65; IC 95% 0,52-0,82), la cardiopatía coronaria (CR 0,81; IC95% 0,70-0,94) y los eventos
cardiovasculares (CR 0,76; IC95% 0,67-0,85).
Los bloqueadores de los canales de calcio (1 ECA) redujeron el accidente cerebrovascular (CR 0,58; IC95% 0,410,84) y los eventos cardiovasculares (CR 0,71; IC95% 0,57-0,87) pero no la cardiopatía coronaria (CR 0,77;
IC95% 0,55-1,09) o la mortalidad (CR 0,86; IC95% 0,68-1,09). No se identificaron ECA para los bloqueadores de
los receptores de angiotensina II ni los alfabloqueantes.
Las tiazidas de primera línea en dosis bajas reducen todos los resultados de morbilidad y mortalidad. Los
inhibidores de la ECA de primera línea y los bloqueadores de los canales de calcio parecen ser igualmente
efectivos pero las pruebas son menos sólidas. Las tiazidas de primera línea en dosis altas y los betabloqueantes
de primera línea son inferiores a las tiazidas de primera línea en dosis bajas.
Año 2014
204
4. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Uso de antihipertensivos en la prevención de la enfermedad cardiovascular:
metaanálisis de 147 ensayos clínicos controlados en el contexto de las expectativas de estudios
epidemiológicos prospectivos. BMJ 2009; 338:b1665. doi:10.1136/bmj.b1665. Disponible en:
http://www.bmj.com/content/338/bmj.b1665.pdf%2Bhtml [Último acceso: Marzo 2014]
Objetivos: Determinar la eficacia cuantitativa de diferentes clases de drogas antihipertensivas en la prevención
de la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular (ACV), y quien debería recibir tratamiento.
Diseño: Metaanálisis.
Fuente de datos: Medline (1966-2007).
Selección de estudios: Se seleccionaron ensayos clínicos de drogas antihipertensivas que hubieran registrado
eventos coronarios y ACV. Ciento ocho ensayos estudiaron diferencias en las cifras de PA entre la droga en
estudio y el placebo (o un grupo control que no recibía la droga en estudio) (“ensayos de diferencia de presión
arterial”), y 46 ensayos compararon drogas entre sí (“ensayos de comparación de drogas”). Siete ensayos se
incluyeron en ambas categorías. Los resultados se interpretaron en el contexto de aquellos esperados a partir
de grandes metaanálisis publicados de estudios de cohortes, con un total de 958000 personas.
Participantes: 464000 pacientes fueron clasificados en tres categorías mutuamente excluyentes: sin historia de
enfermedad vascular, con historia de enfermedad coronaria o con historia de ACV.
Resultados: En los ensayos de diferencia de presión arterial los betabloqueantes tuvieron un efecto superior al
esperado debido a la reducción de la presión arterial en la prevención de eventos coronarios recurrentes en
pacientes con historia de enfermedad coronaria (reducción del riesgo 29%; IC95% 22-34%) comparado con un
15% (IC95% 11-19%) en ensayos de otras drogas. Este efecto extra estaba limitado a unos pocos años luego de
un infarto de miocardio, con una reducción del 31% en comparación con un 13% en personas con enfermedad
coronaria sin infarto reciente (p=0,04). En los otros ensayos de diferencia de presión (excluyendo los ensayos
de betabloqueantes en personas con antecedentes de enfermedad coronaria) hubo reducciones de 22%
(IC95% 17-27%) en el riesgo de eventos coronarios y de 41% (IC95% 33-48%) en el riesgo de ACV para una
reducción de la PA sistólica de 10 mmHg y de la diastólica de 5 mmHg, similares a las reducciones del 25% y del
36% en el riesgo de eventos coronarios y ACV, respectivamente, esperadas para la misma diferencia en la PA a
partir del metaanálisis de estudios de cohortes, indicando que el beneficio obtenido es explicado por la misma
reducción de la PA.
Las 5 clases principales de drogas antihipertensivas (tiazidas, betabloqueantes, IECA, ARAII y bloqueantes
cálcicos) tuvieron una eficacia similar en la prevención de eventos coronarios y ACV, con la excepción de que
los bloqueantes cálcicos tuvieron un mayor efecto preventivo sobre el ACV (RR 0,92; IC95% 0,85-0,98). La
reducción porcentual en la incidencia de eventos coronarios y ACV fue similar en personas con y sin historia de
enfermedad cardiovascular e independiente de la PA pretratamiento. [...] El presente metaanálisis también
mostró que las drogas distintas a los bloqueantes cálcicos (con excepción de los betabloqueantes no
cardioselectivos) redujeron la incidencia de insuficiencia cardíaca en un 24% (IC95% 19 a 28%), y los
bloqueantes cálcicos en un 19% (IC95% 6 a 31%).
Conclusiones: Con la excepción del efecto protector adicional de los betabloqueantes administrados en el
postinfarto inmediato y el pequeño efecto adicional de los bloqueantes cálcicos en la prevención del ACV,
todas las clases de drogas antihipertensivas tienen un efecto similar en la reducción del riesgo de eventos
coronarios y ACV para una reducción dada en las cifras de PA, diluyendo así el llamado “efecto pleiotrópico”. La
reducción proporcional del riesgo de eventos cardiovasculares fue similar independientemente de la PA
pretratamiento y de la presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular preexistente. [...] (Ver figura 5).
Año 2014
205
A
B
C
Figura 5. Panel A. Estimaciones del riesgo relativo para eventos coronarios y cerebrovasculares para una reducción de 10 mmHg de la
presión sistólica y de 5 mmHg de la diastólica en ensayos de diferencia de presión y en estudios epidemiológicos. Panel B. Estimaciones del
riesgo relativo para eventos coronarios y cerebrovasculares en ensayos de comparación de drogas de acuerdo al grupo farmacológicos
(excluyendo eventos coronarios en ensayos con betabloqueantes en personas con historia de enfermedad coronaria). Panel C.
Estimaciones del riesgo relativo para eventos coronarios y cerebrovasculares en 46 ensayos en que se compararon cada uno de los cinco
grupos de antihipertensivos con los otros grupos (excluyendo eventos coronarios en ensayos con betabloqueantes en personas con historia
de enfermedad coronaria). Tomado y modificado de Uso de antihipertensivos en la prevención de la enfermedad cardiovascular:
metaanálisis de 147 ensayos clínicos controlados en el contexto de las expectativas de estudios epidemiológicos prospectivos. BMJ
2009; 338:b1665. doi:10.1136/bmj.b1665.
5. Chen Ning, Zhou Muke, Yang Mi, Guo Jian, Zhu Cairong, Yang Jie, Wang Yucai, Yang Xue, He Li. Bloqueantes
de los canales del calcio versus otras clases de drogas para la hipertensión arterial. Cochrane Database Syst
Rev. 2010 Aug 4;(8):CD003654. doi: 10.1002/14651858.CD003654.pub4.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20687074 [Último acceso: Marzo 2014]
Antecedentes: Los antagonistas de los canales del calcio son una relativamente nueva clase de
antihipertensivos. Su efecto como droga de primera línea en comparación con otras clases de antihipertensivos
es desconocido.
Año 2014
206
Objetivos: Determinar si los antagonistas de los canales del calcio utilizados como droga de primera línea para
el tratamiento de la hipertensión arterial son diferentes de otras clases de drogas de primera línea en la
reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores.
Criterios de inclusión para esta revisión: Se realizaron búsquedas electrónicas en el Registro Central de
Ensayos Controlados de Cochrane, MEDLINE, EMBASE y el Registro Colaborativo WHO-ISH (hasta mayo de
2009). También se revisaron las referencias de estudios publicados para identificar ensayos adicionales.
Criterios de selección: Ensayos clínicos controlados aleatorizados comparando antagonistas de los canales del
calcio como droga de primera línea con otras clases de antihipertensivos, con un mínimo de 100 pacientes
hipertensos y un seguimiento de por lo menos 2 años.
Recolección de datos y análisis: Dos autores seleccionaron independientemente los ensayos incluidos,
evaluaron el riesgo de sesgo e ingresaron los datos para el análisis.
Resultados principales: Se incluyeron 18 ensayos clínicos controlados (14 con dihidropiridinas, 4 con nodihidropiridinas) con un total de 141.807 pacientes. La mortalidad por todas las causas no fue diferente entre
los antagonistas de los canales del calcio y cualquier otra clase de antihipertensivos de primera línea.
Los antagonistas de los receptores del calcio redujeron el riesgo de las siguientes variables de resultado en
comparación con betabloqueantes: eventos cardiovasculares totales (RR 0.84, 95% CI [0.77, 0.92]), accidente
cerebrovascular (RR 0.77, 95% CI [0.67, 0.88]) y mortalidad cardiovascular (RR 0.90, 95% CI [0.81, 0.99]).
En comparación con diuréticos, los antagonistas de los canales del calcio incrementaron los eventos
cardiovasculares totales (RR 1.05, 95% CI [1.00, 1.09], p = 0.03) y la insuficiencia cardíaca congestiva (RR 1.37,
95% CI [1.25, 1.51]).
Los antagonistas de los canales del calcio redujeron el riesgo de accidente cerebrovascular (RR 0.89, 95% CI
[0.80, 0.98]) en comparación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y el accidente
cerebrovascular (RR 0.85, 95% CI [0.73, 0.99]) y el infarto agudo de miocardio (RR 0.83, 95% CI [0.72, 0.96]) en
comparación con los antagonistas de los receptores de angiotensina II. Además, también incrementaron el
riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en comparación con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (RR 1.16, 95% CI [1.06, 1.27]) y antagonistas de los receptores de angiotensina II (RR 1.20, 95% CI
[1.06, 1.36]). Las otras variables de resultado evaluadas no fueron significativamente diferentes.
Conclusiones de los autores: Se prefieren los diuréticos como primera línea de tratamiento por sobre los
antagonistas de los receptores del calcio para optimizar la reducción de los eventos cardiovasculares. La
revisión no distingue entre antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II, pero provee evidencia que apoya el uso de
antagonistas de los canales del calcio sobre los betabloqueantes. Muchas de las diferencias encontradas en la
presente revisión no son robustas, y futuros ensayos pueden cambiar las conclusiones. Se necesitan ensayos
clínicos bien diseñados que estudien la mortalidad y morbilidad de los pacientes tratados con antagonistas de
los canales del calcio en comparados con otras clases de antihipertensivos para pacientes con diferentes
estadíos de su hipertensión arterial, de diferentes edades y con diferentes comorbilidades como diabetes.
6. Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, Maroney R, Mbewu A, Opie LH, Volmink J. Betabloqueantes para la
hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD002003. DOI:
10.1002/14651858.CD002003.pub4.
Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD002003.pdf [Último acceso: Marzo 2014]
Antecedentes: Dos revisiones sistemáticas recientes encontraron que los betabloqueantes de primera línea
eran menos efectivos para reducir la incidencia de los accidentes cerebrovasculares y la variable principal de
evaluación combinada de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte, comparados con todos los
otros fármacos antihipertensivos juntos. Sin embargo, los betabloqueantes pueden ser mejores o peores que
una clase específica de fármacos en una medida de resultado particular, de manera que comparar los
betabloqueantes con todas las otras clases juntas puede ser engañoso. Además, estas revisiones sistemáticas
no evaluaron la tolerabilidad de los betabloqueantes en relación con otros fármacos antihipertensivos. Por lo
tanto, se realizó esta revisión para reevaluar el papel del bloqueo betaadrenérgico como tratamiento de
primera línea para la hipertensión en relación con cada una de las otras clases principales de fármacos
antihipertensivos.
Objetivos: Cuantificar la efectividad y seguridad de los betabloqueantes sobre las variables principales de
evaluación de morbilidad y mortalidad en adultos con hipertensión.
Año 2014
207
Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas de estudios elegibles hasta junio 2006 en el Registro Cochrane
de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register), Medline, Embase, listas de referencias de
revisiones anteriores y mediante contacto con expertos en hipertensión.
Criterios de selección: Se seleccionaron ensayos controlados aleatorios que evaluaron la efectividad de los
betabloqueantes comparados con placebo, ningún tratamiento u otras clases de fármacos, como monoterapia
o tratamiento de primera línea para la hipertensión, sobre las variables principales de evaluación de mortalidad
y morbilidad en hombres y mujeres no embarazadas de 18 años de edad o más.
Recopilación y análisis de datos: Al menos dos autores, de forma independiente, aplicaron los criterios de
selección de los estudios, evaluaron la calidad de los mismos y extrajeron los datos; las diferencias se
resolvieron mediante consenso. Se expresaron los resultados del estudio como riesgos relativos (RR) con
intervalos de confianza (IC) del 95% y se realizaron análisis cuantitativos con los participantes del ensayo, en los
grupos a los cuales fueron asignados al azar, independientemente del tratamiento o de la cantidad realmente
recibida. Cuando no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (p > 0,1), se realizó el metanálisis con
el uso de un modelo de efectos fijos. Cuando hubo heterogeneidad se utilizó el modelo de efectos aleatorios y
2
se investigó la causa con un análisis estratificado. Además se utilizó la estadística de Higgins (I ) para cuantificar
la magnitud de la variabilidad del efecto entre los estudios atribuible a una heterogeneidad real y no a la
probabilidad.
Resultados principales: Trece ensayos controlados aleatorios (N = 91.561 participantes), que cumplieron los
criterios de inclusión, compararon los betabloqueantes con placebo o con ningún tratamiento (4 ensayos con
23.613 participantes), los diuréticos (5 ensayos con 18.241 participantes), los bloqueantes de los canales del
calcio (BCC: 4 ensayos con 44.825 participantes) y los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRAA: 3
ensayos con 10.828 participantes). El riesgo de mortalidad por todas las causas no fue diferente entre los
2
betabloqueantes de primera línea y el placebo (RR 0,99; IC del 95%: 0,88 a 1,11; I = 0%), los diuréticos o los
inhibidores del SRAA, pero fue mayor con los betabloqueantes en comparación con los BCC (RR 1,07; IC del
2
95%: 1,00 a 1,14; I = 2,2%; incremento del riesgo absoluto [IRA] = 0,5%; NND = 200). El riesgo de todas las
enfermedades cardiovasculares (ECV) fue inferior con los betabloqueantes de primera línea comparados con
2
placebo (RR 0,88; IC del 95%: 0,79 a 0,97; I = 21,4%; RRA = 0,7%; NNT = 140). Estos valores reflejan
principalmente la disminución significativa de los accidentes cerebrovasculares (RR 0,80; IC del 95%: 0,66 a
2
0,96; I = 0%; RRA = 0,5%; NNT = 200); el riesgo de enfermedad coronaria (EC) no fue significativamente
diferente entre los betabloqueantes y el placebo. El efecto de los betabloqueantes sobre la ECV fue
2
significativamente peor que el de los BCC (RR 1,18; IC del 95%: 1,08 a 1,29; I = 0%; IRA = 1,3%; NND = 80), pero
no fue significativamente diferente del de los diuréticos o los inhibidores de SRAA. El incremento de las ECV
totales fue debido a un aumento de los accidentes cerebrovasculares en comparación con los BCC (RR 1,24; IC
2
del 95%: 1,11 a 1,40; I = 0%; IRA = 0,6%; NND = 180). También se observó un aumento de los accidentes
cerebrovasculares con los betabloqueantes comparado con los inhibidores del SRAA (RR 1,30; IC del 95%: 1,11
2
a 1,53; I = 29,1%; IRA = 1,5%; NND = 65). La EC no fue significativamente diferente entre los betabloqueantes y
los diuréticos o los BCC o los inhibidores del SRAA. Además, los pacientes que recibieron betabloqueantes
tuvieron más probabilidad de interrumpir el tratamiento debido a efectos secundarios que los pacientes con
2
diuréticos (RR 1,86; IC del 95%: 1,39 a 2,50; I =78,2%; IRA = 6,4%; NND = 16) e inhibidores del SRAA (RR 1,41; IC
2
del 95%: 1,29 a 1,54; I = 12,1%; IRA = 5,5%; NND = 18), pero no se observó una diferencia significativa con los
BCC.
Conclusiones de los autores: Las pruebas disponibles no apoyan el uso de betabloqueantes como fármacos de
primera línea para el tratamiento de la hipertensión. Esta conclusión se basa en el efecto relativamente débil
de los betabloqueantes para reducir los accidentes cerebrovasculares y la ausencia de un efecto sobre la
enfermedad coronaria comparados con placebo o con ningún tratamiento. Otro argumento más importante se
basa en la tendencia hacia resultados peores en comparación con los bloqueantes de los canales de calcio, los
inhibidores del sistema renina-angiotensina y los diuréticos tipo tiazida. La mayoría de las pruebas que
fundamentan estas conclusiones provienen de ensayos en los que se usó el betabloqueante atenolol (75% de
los participantes que recibieron betabloqueantes de esta revisión). Sin embargo, no se sabe actualmente si los
betabloqueantes tienen efectos diferentes en los pacientes más jóvenes y en los ancianos, o si hay diferencias
entre los diferentes subtipos de betabloqueantes.
Año 2014
208
7. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ, Boersma E. IECA reducen la mortalidad
en hipertensión arterial: un metaanálisis de ensayos clínicos de inhibidores del sistema renina-angiotensinaaldosterona en 158998 pacientes. European Heart Journal (2012) 33, 2088–2097.
Disponible en: http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/16/2088.full.pdf+html [Último acceso: Marzo
2014]
Antecedentes: Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) son una terapia bien
establecida para la reducción de la morbilidad cardiovascular, pero su impacto sobre la mortalidad por todas
las causas en pacientes hipertensos es incierto. Nuestro objetivo fue analizar el efecto de clase de los
inhibidores del SRAA, así como el efecto por separado de los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (ARAII), sobre la mortalidad por
todas las causas.
Métodos y resultados: Se llevó a cabo un análisis conjunto de 20 ensayos clínicos de morbilidad y mortalidad
cardiovascular. En cada ensayo al menos dos tercios de los pacientes debían estar diagnosticados de
hipertensión arterial de acuerdo a la definición específica de cada ensayo, y estar randomizados a tratamiento
con un inhibidor del SRAA o control. La cohorte incluyó 158998 pacientes (71401 asignados a inhibidor del
SRAA, 87597 asignados a control). La incidencia de muerte por todas las causas fue de 20,9 y 23,3 por 1000
pacientes-año en pacientes asignados a inhibidor del SRAA y control, respectivamente. En general, los
inhibidores del SRAA se asociaron con una reducción de la mortalidad por todas las causas del 5% (HR 0,95;
IC95% 9,91-1,00; p=0,032) y de la mortalidad cardiovascular del 7% (HR 0,93; IC95% 0,88–0,99; p=0,018). El
efecto del tratamiento observado fue enteramente debido a la inhibición de la ECA, que estuvo asociada con
una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas (HR 0,90; IC95% 0,84–0,97; p=0,004), mientras
que no se demostró reducción alguna de la mortalidad con el tratamiento con ARAII (HR 0,99; IC95% 0,94–1,04;
p=0,683). Esta diferencia en el efecto del tratamiento entre los IECA y los ARAII sobre la mortalidad por todas
las causas fue estadísticamente significativa (valor de p para la heterogeneidad 0,036).
Conclusión: En pacientes con hipertensión arterial, el tratamiento con un IECA resulta en una reducción
significativa de la mortalidad por todas las causas. Debido a la alta prevalencia de HTA, el uso extendido de
IECA puede resultar en una importante cantidad de vidas salvadas.
8. Sciarreta S, Palano F et al. Tratamiento antihipertensivo y desarrollo de insuficiencia cardiaca en la
hypertension arterial. Arch Intern Med 2011; 171(5):384-394.
Disponible en: http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/171/5/384 [Último acceso: Marzo 2014]
Antecedentes: Aún es materia de debate si existen diferencias entre diferentes clases de antihipertensivos en
la prevención de la insuficiencia cardíaca. Para investigar este tema hemos realizado un metaanálisis en red de
los trabajos más recientes en hipertensión arterial.
Métodos: Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados publicados entre 1997 y 2009 en revistas con revisión
por pares indexadas en las bases de datos de Pubmed y EMBASE. Los trabajos seleccionados incluyeron
pacientes con hipertensión arterial o una población de alto riesgo cardiovascular con predominancia de
pacientes con hipertensión arterial.
Resultados: Se incluyeron un total de 223.313 pacientes de los estudios seleccionados. El metaanálisis en red
mostró que los diuréticos (OR 0,59; IC95 0,47-0,73), los IECA (OR 0,71; IC95 0,59-0,85) y los antagonistas del
receptor de angiotensina II (OR 0,76; IC95 0,62-0,9) fueron las clases de drogas más eficientes para reducir el
riesgo de insuficiencia cardíaca en comparación con placebo. Por un lado, la terapia basada en diuréticos
representó el mejor tratamiento debido a que fue significativamente más eficaz que la terapia basada en IECA
(OR 0,83; IC95 0,69-0,99) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (OR 0,78; IC95 0,63-0,97). Por otro
lado, los diuréticos (OR 0,71; IC95 0,6-0,86), los antagonistas de los receptores de angiotensina II (¿OR 0,91;
IC95 0,78-1,07?) y los IECA (OR 0,86; IC95 0,75-1,00) fueron superiores a los bloqueantes de los canales del
calcio, que fueron, junto con los alfa y beta bloqueantes, las estrategias menos eficaces.
Conclusiones: Los diuréticos representan las drogas más eficaces en la prevención de la insuficiencia cardíaca,
seguidos por los inhibidores del sistema renina-angiotensina. De esta forma, nuestros hallazgos apoyan el uso
de estos agentes como tratamiento de primera línea para prevenir la insuficiencia cardíaca en pacientes con
hipertensión en riesgo de desarrollarla. Los bloqueantes de los canales del calcio y los beta bloqueantes fueron
menos eficaces en la prevención de la insuficiencia cardíaca.
Año 2014
209
9. Jose Agustin Arguedas, Marco I Perez, James M Wright. Objetivos de presión arterial para el tratamiento de
la hipertensión (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update
Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue
3 Art no. CD004349. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Disponible en: http://cochrane.bireme.br/cochrane/show.php?db=reviews_es&mfn=&id=_ID_CD004349ES&lang=es&dblang=es&lib=COC [Último acceso: Marzo 2014]
Antecedentes: Durante el tratamiento de la hipertensión, los médicos necesitan saber el objetivo de presión
arterial que se desea lograr. El estándar de la práctica clínica por algún tiempo ha sido ≤ 140-160 / 90-100
mmHg. Las guías nuevas recomiendan objetivos de presión arterial inferiores a este estándar. Se desconoce si
intentar objetivos inferiores al estándar reduce la mortalidad y la morbilidad.
Objetivos: Determinar si objetivos inferiores de presión arterial (≤ 135/85 mmHg) se asocian con una reducción
de la mortalidad y la morbilidad en comparación con objetivos estándar de presión arterial (≤ 140-160 / 90-100
mmHg).
Estrategia de búsqueda: Se realizó una búsqueda electrónica en MEDLINE (1966 a 2008), EMBASE (1980 a
2008) y CENTRAL (hasta junio de 2008); las referencias de los artículos de revisión, las guías clínicas y los
ensayos clínicos.
Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios que compararon pacientes asignados al azar a objetivos
inferiores o estándar de presión arterial y que aportaron datos sobre cualquiera de las siguientes medidas de
resultados primarias.
Obtención y análisis de los datos: Dos revisores evaluaron de forma independiente los ensayos incluidos y el
ingreso de datos. Las medidas de resultado primarias fueron mortalidad total; número total de eventos
adversos graves; eventos cardiovasculares totales; infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,
insuficiencia cardíaca congestiva y nefropatía terminal. Las medidas de resultado secundarias fueron la presión
arterial sistólica y diastólica alcanzadas y los retiros debidos a efectos adversos.
Resultados principales: No se encontraron ensayos que compararan diferentes objetivos de presión arterial
sistólica. Se incluyeron siete ensayos (22089 sujetos) que compararon diferentes objetivos de presión arterial
diastólica. A pesar de lograr una reducción mayor que -4/-3 mmHg en la presión arterial sistólica/diastólica,
p<0,001; intentar “objetivos inferiores” en lugar de “objetivos estándar” no modificó las medidas de resultado
de mortalidad total (RR 0,92; IC95% 0,86-1,15), infarto de miocardio (RR 0,90; IC95% 0,74-1,09), accidente
cerebrovascular (RR 0,99; IC95% 0,79-1,25), insuficiencia cardíaca congestiva (RR 0,88; IC95% 0,59-1,32),
eventos cardiovasculares graves (RR 0,94; IC95% 0,83-1,07), o nefropatía terminal (RR 1,01; IC95% 0,81-1,27).
El efecto neto en la salud de los objetivos inferiores no pudo evaluarse en detalle debido a la falta de
información con respecto a los eventos adversos totales y los retiros debidos a efectos adversos en seis de siete
ensayos. Un análisis de sensibilidad en los pacientes diabéticos y en los pacientes con nefropatía crónica
tampoco demostró una reducción en ninguna de las medidas de resultados de mortalidad y morbilidad con los
objetivos inferiores en comparación con los objetivos estándar.
El tratamiento de los pacientes con objetivos de presión arterial inferiores al estándar, ≤140-160 / 90-100
mmHg, no reduce la mortalidad ni la morbilidad. Dado que las guías recomiendan objetivos aun inferiores para
la diabetes mellitus y la nefropatía crónica, actualmente se realizan revisiones sistemáticas en dichos grupos de
pacientes.
Año 2014
210
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Treatment of High Blood Pressure. 2004 Agosto.
Año 2014
212
DIABETES TIPO 2
DIABETES TIPO 2
1- Definición del problema:
La diabetes mellitus (D.M.) es un síndrome panmetabólica crónica, que forma parte del grupo de
enfermedades crónicas no trasmisibles. Se caracteriza por presentar hiperglucemia debida a resistencia
periférica a insulina o déficit de la misma, y se asocia con daños a largo plazo y disfunción y/o insuficiencia de
varios órganos con complicaciones específicas comunes a todas sus formas (ver clasificación). Puede
presentarse como un síndrome:
o metabólico: hiperglucemia, glucosuria, polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el
metabolismo lipo-proteico, con hipertrigliceridemia, disminución de HDL-colesterol y elevación de
LDL-colesterol
o vascular: macroangiopático: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y
arteriopatía periférica y microangiopático, (retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas)
Se calcula que en el 2008 existían alrededor de 347 millones de personas en el mundo con DM, que
equivale al 9,8% de los varones y el 9,2% de las mujeres. La Federación Internacional de Diabetes (FID) estimó
que en el 2013 aproximadamente 382 millones de personas en el mundo (8,3% de los adultos) padecían DM. El
80% de ellos vivía en países de medios y bajos ingresos. De continuar la tendencia de los últimos años, en el
1
2035 habría 592 millones de personas con DM.
En América Central y del Sur, la padecen 24,1 millones de personas y este número Aumente a 38,5
millones en 2035, si no se ejecutan medidas de prevención, como la detección precoz de trastornos de
1
tolerancia a la glucosa y alteraciones de la glucemia basal y cambios en el estilo de vida
La Segunda Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR) correspondiente al año 2009, mostró que
en Argentina la prevalencia de diabetes o glucemia elevada aumentó de 8,4% en 2005 a 9,6%, en 2009 y la
2
prevalencia de diabetes fue mayor a mayor edad, a menor ingreso y educación.
La diabetes mellitus aumenta el riesgo de muerte prematura principalmente porque está asociada a un
3
mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares , con el agravante que la mitad de las personas que la
padecen desconocen su condición. Además, casi un tercio de los enfermos presentan alteraciones renales que
4
llevan a la necesidad de diálisis o trasplantes . Otros problemas debidos a diabetes son el pie diabético y la
.5
retinopatía
Un dato: la prevalencia de muerte por coronariopatía es mayor en mujeres que en hombres con
diabetes. En un metanálisis de estudios de cohortes publicado en 2006, se concluye que el riesgo relativo de
6
enfermedad coronaria fatal asociado con diabetes es 50% mayor en mujeres que en hombres.
Fisiología y Fisiopatología
La liberación de insulina en el páncreas está sometida a múltiples factores de regulación, químicos,
nerviosos y hormonales, pero, como es lógico, son las modificaciones de los principales sustratos energéticos
(glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos) los que inducen modificaciones inmediatas en la
respuesta.
A su vez, la glucemia es más efectiva para desencadenar la secreción de insulina cuando ingresa por vía
enteral que al ser administrada por vía parenteral. Esto resulta cierto porque la ingestión de glucosa (o
alimentos) induce la liberación de hormonas gastrointestinales, y estimula la actividad vagal. Varias hormonas
gastrointestinales favorecen la secreción de insulina. Las más potentes de esas son el péptido inhibidor
gastrointestinal y el péptido parecido al Glucagón-1.
Año 2014
213
DIABETES TIPO 2
El factor clave en el proceso de secreción de
insulina es la existencia de canales específicos
de K+ que son activados por ATP.
Normalmente, a las concentraciones usuales
de ATP, estos canales están abiertos y
contribuyen de forma sustancial a mantener
el potencial de membrana en reposo de las
células β. Cuando el nivel de glucosa aumenta
y penetra en la célula β a través del
transportador GLUT2 y es metabolizada a
glucosa-6-fosfato por la glucocinasa, cuyo gen
es regulado por la insulina, aumentan
posteriormente los metabolitos y, en
consecuencia, el nivel intracelular de ATP;
este aumento de ATP inhibe el canal de K+
sensible a ATP (KATP) y la salida de este ion,
con lo que la célula β sufre una
despolarización que activa los canales de Ca2+
voltaje- dependientes, penetra Ca2+ y desencadena los clásicos procesos Ca2+-dependientes que terminan por
favorecer la liberación de los gránulos de insulina (activación de fosfolipasa A2, formación de IP3 y
diacilglicerol, etc.). La glucosa en altas concentraciones sensibiliza a la célula de manera que facilita una mayor
secreción de insulina provocada por otros estímulos.
La secreción de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes, incluso durante el ayuno. Después
de una comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretorio (primera fase), seguido de una
segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración.
Aunque el efecto más visible de la insulina es la reducción de la glucemia, su influencia real es la de
promover el almacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípidos) y su utilización en las
correspondientes células especializadas. Es, pues, un factor anabólico de primera clase.
La relativa disminución de la secreción de insulina pancreática asociada a una variable disminución de la
acción de ésta o insulino resistencia en los órganos-blanco, principalmente a nivel muscular y hepático resultan
en un complejo desorden metabólico: Diabetes tipo 2.
El conocimiento de la patogénesis de la DM2 es importante para comprender el rol de las diferentes
clases de fármacos a utilizar.
La insulino resistencia se evidencia primero en el músculo esquelético, donde se hacen necesarias altas
concentraciones de insulina para permitir la entrada de glucosa en la célula.
La resistencia periférica a la insulina predice el desarrollo de DM2 y es detectada aún cuando los
pacientes presentan glucemias normales. Se han propuesto varios mecanismos de la resistencia a la insulina,
como incremento de los ácidos grasos no esterificados, citocinas inflamatorias, adipocinas y disfunción
mitocondrial, y la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y la formación de amiloide para explicar la disfunción de las
células ß.
Es importante destacar que existe un fuerte componente genético de base sobre el cual influye el estilo
7
de vida para que estas alteraciones se manifiesten o no.
Inicialmente, en la fase de insulino resistencia, el incremento compensatorio de la secreción de insulina
es el responsable del mantenimiento de la concentración normal de glucosa. Sin embargo, en tanto la
enfermedad progresa la producción de insulina disminuye; conduciendo a un estado progresivo de
hiperglucemia.
La hiperglucemia aparece inicialmente en el período post-prandial debido a que el músculo esquelético
es la vía metabólica final de la mayoría de los hidratos de carbono.
Como la secreción de insulina disminuye, la producción hepática de glucosa, atenuada por ella,
aumenta. Este aumento es el principal responsable de la elevación de los niveles de glucosa en los pacientes
con DM2.
La superposición de estos mecanismos produce un efecto deletéreo sobre la sensibilidad y la secreción
de la insulina.
El tejido adiposo juega un rol importante en la patogénesis de la DM2. La insulino resistencia también se
produce a nivel del adipocito, conduciendo a una lipólisis incontrolada y elevación de ácidos grasos circulantes
libres.
Año 2014
214
DIABETES TIPO 2
El aumento de los ácidos grasos libres y la respuesta disminuida del músculo esquelético a la insulina
llevan a una alteración en la secreción pancreática de insulina, como así también el aumento de la producción
hepática de glucosa.
Así, se producen alteraciones en múltiples órganos: la resistencia a la acción de la insulina en el músculo,
el defecto en la secreción pancreática de insulina, una descontrolada producción hepática de glucosa; todo
esto exacerbado por el defecto en la acción de la insulina sobre el tejido adiposo.
Estas lesiones son las responsables del desarrollo y progresión de la hiperglucemia. Ellas también son
objetivo de la terapia farmacológica.
Clasificación: 3,18 actualmente, se proponen las siguientes denominaciones:
1. Diabetes tipo 1 Es de origen autoinmune en general, se produce la destrucción de las células β del
páncreas, llevando generalmente a la deficiencia absoluta de insulina. Frecuentemente se detecta en la
infancia o la juventud. Puede haber una forma llamada idiopática en la que no puede identificarse la causa. La
9
DM tipo 1 representa entre el 5 y 10% de los casos diagnosticados
La Federación Internacional de Diabetes estima que por lo menos 17.000.000 de personas en el mundo
tienen diabetes tipo 1.
7,9
2. Diabetes tipo 2 (DM2) Constituye el 90 al 95% de los casos suele iniciarse de forma progresiva
después de los 40 años en general y a menudo cursa con obesidad. Varía desde un predominio de resistencia a
la insulina con una deficiencia relativa de ésta hasta un defecto predominantemente secretor con insulinoresistencia.
3. Diabetes gestacional (entre 1 a 14% de las embarazadas)
4. Otros tipos específicos (1 a 2% de los casos) con defectos genéticos en la función de las células β,
defectos genéticos en la acción de la insulina, enfermedades del páncreas exócrino (pancreatitis, fibrosis
quística, etc.), endocrinopatías (acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, etc.), secundaria a fármacos
(glucocorticoides, interferón, antiretrovirales), por infecciones (rubéola congénita, citomegalovirus)
La ADA considera la existencia de categorías de riesgo aumentado para diabetes, llamado por algunos
“pre-diabetes”. Son factores de riesgo para presentar diabetes futura y para las enfermedades
8
cardiovasculares (ECV), como se ha comentado previamente. Incluye las siguientes condiciones:
 Curva de tolerancia a la glucosa alterada: Glucemia ≥140 mg/dl (7.8 mmol/L) pero <200
mg/dl (11.1 mmol/L)a las 2 hs en la prueba de tolerancia a la
 Glucemia en ayunas alterada Glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dl (5.6 mmol/L) pero <126 mg/dl
(7.0 mmol/L).
 En la última actualización la ADA ha incluído niveles de HbA1c entre 5,7% y 6,4% como un
estado de mayor riesgo de desarrollo de DM
Criterios diagnósticos: 8
• Síntomas de diabetes* más el hallazgo casual de glucemias ≥ 200 mg /dl (11.1 mmol / L) Casual significa en
cualquier momento del día sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida.
• Glucemias en ayunas** ≥ 126 mg /dl (7.0 mmol / L)
• Glucemias ≥ 200 mg /dl (11.1 mmol / L) luego de 2 hs de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. La
prueba debe realizarse como describe la OMS, usando una carga de glucosa que contenga el equivalente de
75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.
• Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) ≥6,5%
*Síntomas clásicos: poliuria, polidipsia, polifagia y una inexplicada pérdida de peso.
** En ayunas (sin ingesta calórica por lo menos 8 hs antes)
No se recomienda una tercera prueba de tolerancia a glucosa como rutina en la práctica clínica.
Año 2014
215
DIABETES TIPO 2
Cuando se utiliza la prueba de tolerancia a la glucosa oral estas son las categorías:
• TOLERANCIA A GLUCOSA NORMAL: 2 h luego de la carga de glucosa oral glucemia <140 mg/dl (7.8
mmol/L)
• TOLERANCIA A GLUCOSA ALTERADA : 2 h luego de carga: glucemia 140–199 mg/dl (7.8–11.1
mmol/L)
• DIAGNÓSTICO PROVISIONAL DE DIABETES: 2 h luego de carga glucemia ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L)
La HbA1c refleja la media de las determinaciones de glucemia en los últimos dos-tres meses en una sola
medición y puede realizarse en cualquier momento del día, sin preparación previa ni ayuno. Es la prueba
10
recomendada para el control de la diabetes.
La medición de la HbA1c presenta algunas desventajas, como ser, que el laboratorio que la realiza requiere
estar certificado por "National Glycohemoglobin Standarization Program (NGSP)" y por el ensayo de referencia
de "Diabetes Control and Complications Trial" (DCCT), para que se cumpla plenamente dicho criterio
diagnóstico. Estos requisitos pudieran no estar fácilmente accesibles en ciertas regiones del mundo.
Sus niveles pueden variar de acuerdo a la raza: es bien sabido que los afroamericanos tienen mayores tasas de
glucosilación en relación a otras razas (dando valores más altos de HbA1C que no se correlacionan de una
forma tan precisa con glucemia en ayunas).
Su interpretación en presencia de anemia y hemoglobinopatía es problemática (gestación, pérdidas sanguíneas
recientes, transfusión...): en éste caso el diagnóstico ha de sustentarse en la glucemia en ayunas.
11
Por último, la HbA1C diagnostica un tercio menos de casos de DM2 que glucemia en ayunas (>126 mg/dl).
Control glucémico:
La incidencia de complicaciones clínicas de la diabetes está relacionada con los niveles basales de
HbA1c.
Los resultados de un metaanálisis de estudios prospectivos de cohorte realizado en pacientes con DM 2
concluyeron que, por cada 1% de incremento en la HbA1c, el riesgo cardiovascular se incrementaba en un 18%
12
[RR 1,18 (IC 95%: 1,10-1,26)].
Por otro lado, ensayos clínicos aleatorizados han mostrado que el mejor control de la glucemia está
7, 13, 14, 15, 16
asociado con una disminución sostenida de retinopatía, nefropatía y neuropatía.
Sin embargo, es incierto si en la diabetes tipo 2 la regulación intensiva de la glucemia reduce el riesgo de
enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Para establecer estos efectos, se han llevado a cabo, entre otros,
dos estudios (ACCORD y ADVANCE), recientemente publicados, que coinciden con los anteriores en que el
control intensivo de la glucemia puede reducir los eventos microvasculares pero no los macrovasculares, al
15, 17, 18
menos a corto plazo.
En el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), los participantes fueron aleatorizados
a tratamiento intensivo para alcanzar una HbA1c de 6,0%, o bien a tratamiento estándar (HbA1c de 7,0% a
7,9%). La variable principal fue una compuesta de infarto de miocardio (IAM), ictus o muerte cardiovascular.
Ambas modalidades de tratamiento, pero sobre todo el intensivo, requirieron el empleo de varios fármacos:
metformina, glimeprida, repaglinida, rosiglitazona, acarbosa, exenatida, insulina y análogos, a criterio de los
investigadores. La hipótesis principal era que entre pacientes con diabetes de tipo 2 la regulación de la
glucemia evaluada a través de la HbA1c, independientemente de los fármacos utilizados, reduciría la
morbimortalidad cardiovascular. Pero el ensayo fue detenido al cabo de 18 meses porque se registró una
19
mayor mortalidad total asociada al tratamiento intensivo.
En el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled
Evaluation) participaron 11.140 pacientes, que fueron aleatorizados a tratamiento estándar o intensivo con
gliclacida más otros fármacos. Tras un seguimiento mediano de 5 años se registró una reducción del riesgo de
una variable compuesta de enfermedad micro y macrovascular [HR=0,90 (IC95%, 0,82-0,98)], debida
principalmente a una reducción del riesgo de nefropatía. También se observó una reducción del riesgo de una
variable compuesta de morbimortalidad macrovascular asociada al tratamiento intensivo [HR=0,94 (IC95%,
17, 18, 20, 21
0,84-1,06)]. Pero todo esto a costa de un exceso de riesgo de eventos hipoglucémicos.
Teniendo en cuenta los últimos resultados, pero sobre la base de dos grandes ensayos controlados
(UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study y DCCT/EDIC - Diabetes Control and Complications
Trial/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications), junto con estudios más pequeños y numerosos
informes epidemiológicos, la American Diabetes Association (ADA) recomienda un objetivo de HbA1C < 7%
para la mayoría de los adultos con diabetes, reconociendo que objetivos más o menos estrictos pueden ser
15, 16
apropiados para determinados pacientes.
Año 2014
216
DIABETES TIPO 2
En general, las GPC también recomiendan unas cifras objetivo menores del 7% de HbA1c (entre 6,5% y
22
7,5%) . E igualmente aclaran que el objetivo debería estar basado en la evaluación individualizada del riesgo
de complicaciones de la diabetes, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes.
Se recomienda un control más estricto para las personas con riesgo cardiovascular elevado o con
8
microalbuminuria en el contexto de una intervención multifactorial para la reducción del RCV . Asimismo,
pueden ser apropiados objetivos menos estrictos en pacientes con esperanza de vida limitada, ancianos e
individuos con condiciones de comorbilidad, con historia previa de hipoglucemias o en pacientes con diabetes
de larga evolución.
2- Objetivos terapéuticos:
Serán desarrollados en la clase práctica
3- Estrategias terapéuticas:
Tratamiento no farmacológico
Las personas con diabetes deben recibir ayuda de un equipo terapéutico coordinado por un médico.
¿Por quiénes debe estar integrado este equipo de salud? Por especialistas en endocrinología, cuidados
de los pies, oftalmología, neurología, nefrología, nutrición, farmacéuticos y profesionales de salud mental con
experiencia en pacientes con diabetes.
El plan de tratamiento debe ser llevado a cabo con cada paciente incluyendo a la familia como
8
participante y todo el equipo de salud. Es muy importante la educación para el manejo del problema por el
mismo enfermo y se deben tener en cuenta las costumbres, la cultura y el ambiente.
Antes de iniciar cualquier tratamiento será de fundamental importancia valorar la existencia de
complicaciones u otras enfermedades coexistentes ya que esto permitirá seleccionar la terapéutica y los
24
cuidados adecuados.
Las medidas orientadas a modificar el estilo de vida, constituyen un paso crítico en el manejo del
paciente con diabetes.
La dieta, el ejercicio y, la pérdida de peso son el centro del programa terapéutico. Estas modificaciones
del estilo de vida no sólo disminuyen las concentraciones de glucosa sanguínea, sino que también modifican
13, 25
muchos factores de riesgo co-existentes para la enfermedad cardiovascular.
Medidas no farmacológicas
Dieta:
La dieta es el pilar básico del tratamiento de la DM 2. Sin embargo, la evidencia sobre el tipo de dieta
(calorías totales, composición por principios inmediatos, menús, raciones, intercambio, etc.) y la forma de
conseguir la adhesión por parte del paciente a la misma continúa siendo un área que requiere evidencias
sólidas para poder realizar recomendaciones firmes.
Las GPC recomiendan una reducción de peso para mantener un peso deseable. En general, se
recomiendan valores de IMC del 19-25 kg/m2. En pacientes obesos y con sobrepeso, se aconseja una pérdida
30
de peso del 5%-10% del peso actual y de forma gradual (0,5-1 kg por semana).
Se recomienda distribuir la ingesta de hidratos de carbono a lo largo del día con el objetivo de facilitar el
control glucémico, ajustándola al tratamiento farmacológico.
La proporción de los alimentos en la dieta para las personas diabéticas, no son diferentes de las de la
población general, y es de de 50%-60% de aporte de las necesidades energéticas en forma de hidratos de
carbono, un 15% en forma de proteínas y menos del 30% en forma de grasas.
Hábitos alimentarios:
De igual forma que a la población general, se recomienda limitar la ingesta de sal a menos de 6 g/día.
Para personas con hipertensión arterial puede ser apropiada una mayor restricción de sal.
Ejercicio:
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217
DIABETES TIPO 2
De acuerdo a los resultados de una RS, los programas de ejercicio físico se mostraron eficaces en la
mejora del control glucémico, con disminuciones de HbA1c de 0,6% (IC 95%: 0,3 a 0,9), en la mejora de la
respuesta a insulina (un único ECA) y en la reducción de los niveles de triglicéridos (TG).
Los efectos del ejercicio sobre la morbimortalidad han sido valorados en varios estudios de cohorte de
26, 27
larga duración y poblaciones amplias
. La realización de ejercicio físico aeróbico de forma continuada
durante más de 120 minutos por semana reduce el riesgo de enfermedad coronaria y cerebrovascular, tanto en
28
27
mujeres como en hombres . Una mejor condición física global, asociada a una mayor intensidad del ejercicio,
29
26
disminuye el riesgo de muerte , con independencia del grado de obesidad .
Las modificaciones dietéticas, el ejercicio y los cambios de conducta son eficaces en la disminución de peso y
30
control glucémico de la DM 2, y su combinación aumenta la eficacia.
Aunque es difícil alcanzar el control glucémico adecuado sólo con los cambios en el estilo de vida, éstos son
imprescindibles en el tratamiento no farmacológico, ya que el cumplimiento del programa higiénico8, 25
dietético aumenta la efectividad del tratamiento farmacológico cuando éste es necesario.
Tratamiento farmacológico:
Si tras un periodo de al menos tres a seis meses con tratamiento no farmacológico (en ausencia de
síntomas de glucotoxicidad) no se consigue un adecuado control glucémico, se debe plantear el inicio de
8, 10
tratamiento farmacológico.
Los tratamientos hipoglucemiantes deberían prescribirse en monoterapia
10
con un periodo de prueba y supervisar su respuesta, utilizando como medida la HbA1c.
Dentro de los fármacos a utilizar encontramos:
A- ANTIDIABÉTICOS ORALES:
1- Sulfonilureas (SU)
2- Biguanidas
3- Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG)
4- Tiazolidinedionas (TZD) ó Glitazonas
5- Secretagogos no sulfonilureas, Meglitinidas o Glinidas
6- Inhibidores de la DPP4 (Gliptinas)
B- INYECTABLES
1- Insulinas
2- Análogos de GLP-1
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218
DIABETES TIPO 2
A- ANTIDIABÉTICOS ORALES (ADO):
1. Sulfonilureas (SU)
Las SU se dividen en dos grupos o generaciones, en el primer grupo se encuentran clorpropamida, tolbutamida
y acetoexamida, que han sido desplazadas en su uso por las de segunda generación, glibenclamida, glipizida,
4, 7, 31
glimepirida y gliclazida, entre otras, debido a tener estas últimas mejor perfil riesgo/beneficio.
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: se ligan al receptor en la
superficie de la célula β del páncreas bloqueando
+
canales de K sensibles a ATP, reduciendo su
conductancia y originando despolarización de la
++
membrana con flujo de Ca hacia adentro por
++
canales de Ca sensibles a voltaje con la
posterior secreción de insulina. Para ello es
4, 31
necesario que las células β sean funcionantes.
Por tanto son secretagogos, contrarrestando el
déficit de secreción de insulina propio de esta
patología. Inicialmente aumentan los niveles de
insulina, pero con el tratamiento crónico los
valores vuelven al nivel basal. Pese a todo la
glucemia permanece baja. Se atribuye a que al
reducir los niveles de glucosa aumenta el efecto
Año 2014
219
DIABETES TIPO 2
de la insulina en los tejidos periféricos, y aumentaría también los receptores de insulina y los transportadores
de glucosa. Sin embargo no se conoce aún si esto es consecuencia de un efecto directo de la droga o por un
4, 31, 32
aumento de la sensibilidad de los tejidos a la insulina.
Farmacocinética:
Absorción:
Distribución:
Metabolismo:
Eliminación:
Todas las SU se absorben muy bien por vía oral, en los tramos altos del intestino
delgado.
Se fijan fuertemente a proteínas, entre el 88-99%, principalmente albúminas, lo
cual puede producir interacciones con otras drogas que utilicen el mismo
transportador, provocando el incremento de la fracción libre de la SU y la
posibilidad de una hipoglucemia. A ello también son más susceptibles quienes
tienen un volumen de distribución pequeño (clorpropamida y glipizida).
Además, atraviesan la barrera placentaria y pasan a leche materna.
Se metabolizan en hígado, en proporción variable; en algunos casos los
metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante.
Sus metabolitos se eliminan por orina.
La diferencia principal entre las distintas SU es su T ½ y la duración del efecto, las cuales se detallan en la tabla
siguiente.
Fármaco
T ½ (hs.)
Duración del efecto (hs.)
Dosis (mg/día)
Clorpropamida
24-48
20-60
250-500 mg (dosis única)
Glibenclamida
10-16
10-24
2,5-15 mg (1 a 3 dosis)
Gliclazida
12
6-24
80- 240 mg (1 a 3 dosis)
Glimepirida
9,2
16-24
1-4 mg (dosis única)
Glipizida
3-7
6-12
2,5-20 mg (1 a 3 dosis)
Reacciones Adversas:
Como es de esperarse, las SU pueden causar hipoglicemias, que pueden ser muy graves, y son mas
frecuentes en ancianos y en pacientes con disfunción hepática o renal.
Pueden producir trastornos gastrointestinales como nauseas y vómitos, ictericia colestásica y reacciones
de hipersensibilidad generalizadas y dermatológicas como exantemas. Raramente se han visto agranulocitosis,
anemia aplásica y hemolítica.
Particularmente, glipizida presenta menor frecuencia de hipoglucemias que glibenclamida. Además
tiene menor incidencia de efectos adversos serios. Los más comunes son las alteraciones GI y las erupciones.
Entre los riesgos de las SU se encuentra el aumento de peso, típicamente de 2 a 5 Kg.
33, 34
En dos estudios (un ECC y un estudio de cohortes)
se encontró una posible asociación entre el uso
de SU y mortalidad, probablemente vinculada con dosis elevadas; pero estos datos fueron encontrados con
tolbutamida y aún permanecen en controversia.
Clorporpamida puede presentar efecto tipo disulfiram inducido por alcohol, y provocar hiponatremia al
4
potenciar los efectos de la hormona antidiurética.
Interacciones:
El uso simultaneo con salicilatos o anticoagulantes orales aumenta los niveles en sangre de SU por
32
desplazamiento de estas de su unión a las proteínas plasmáticas.
También pueden presentar interacciones de importancia con fluconazol, miconazol, etc, por vía oral o
vaginal. Éstos elevan la disponibilidad de la misma por inhibición del CYP2C9 del sistema citocromo P450 que
media en la biotransformación, incrementando el riesgo de hipoglucemia. Con glimepirida, se ha constatado un
35, 36
aumento del riesgo de hipoglucemia con fluconazol en forma equivalente a dosis 2 a 3 veces superiores.
32
Los betabloqueantes, por su parte, pueden enmascarar una hipoglucemia.
Otras interacciones de tipo farmacodinámicas son con tiazidas, furosemida y diazóxido, que inhiben la
liberación de insulina; glucocorticoides y anticonceptivos aumentan la gluconeogénesis, por lo que se oponen a
la acción de las SU.
La ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis.
Año 2014
220
DIABETES TIPO 2
Contraindicaciones y precauciones:
Contraindicaciones absolutas: diabetes dependiente de insulina, cetacidosis diabética y embarazo.
Contraindicaciones relativas: enfermedad hepática severa, nefropatía e infecciones graves.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: cuando se comparan con placebo, las sulfonilureas
provocan una disminución media de la HbA1C en aproximadamente un 1%-2%.
Cabe recordar que el descenso de la HbA1C, si bien es un dato de laboratorio importante para el
seguimiento de la enfermedad, es una variable “subrogada”.
2. Biguanidas
La fenformina y la metformina se introdujeron en el Mercado en 1957, se utilizaron muchos años hasta
4
que la primera fue retirada en los años 70’ debido a su asociación con acidosis láctica. Por esta razón se
desarrolla únicamente Metformina.
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: Se desconoce. La metformina es considerada un fármaco antihiperglucemiante,
4
ya que no estimula la secreción de insulina, ni produce hipoglucemia aun en dosis elevadas.
Metformina reduce la producción hepática de glucosa, aumenta la sensibilidad del hígado y de los
tejidos periféricos a la insulina. A pesar que se ha sugerido una acción a nivel intestinal, evitando la absorción
4
de glucosa, no se ha demostrado su importancia clínica.
Farmacocinética:
Absorción:
Distribución:
Metabolismo:
Eliminación:
T½
Dosis (mg/día)
Se absorbe bien por vía oral, principalmente a nivel de
intestino delgado
No se fija a proteínas plasmáticas
No sufre biotransformación
Se elimina casi por completo por orina en forma activa (el 90%
de una dosis oral en 12 horas)
Es de 1,5 a 3 horas.
500-2.000 mg (1 a 3 dosis)
En relación con su seguridad los efectos adversos más comunes son nauseas, anorexia vómitos, malestar
gastrointestinal y diarrea dosis dependientes. Estos efectos se observan en un 20-30% de los casos, y en
4
general se minimizan al incrementar lentamente la dosificación y al tomar el fármaco con las comidas.
32
La acidosis láctica es muy poco frecuente (0.03 por 1000) pero es grave.
Interacciones:
Las biguanidas descienden la concentración del inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y
puede como consecuencia incrementar la actividad fibrinolítica.
Las contraindicaciones son las situaciones que aumentan el riesgo de acidosis láctica: insuficiencia renal
(creatinina sérica mayor de 1,5 mg % en varones y 1,4 mg % en mujeres), insuficiencia cardiaca, infarto de
miocardio, shock o sepsis.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: puede disminuir la HbAc1 en forma similar a las SU (12%).
3. Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG)
El único inhibidor de alfa glucosidasa disponible en nuestro país es acarbose.
Farmacodinamia:
Su mecanismo de acción es diferente del resto de los antidiabéticos, y no tiene como blanco un defecto
específico de la fisiopatología de la DM2.
Año 2014
221
DIABETES TIPO 2
La acarbosa, reduce la absorción intestinal de almidón, dextrina y disacáridos, al inhibir el efecto de la
alfa-glucosidasa del borde en cepillo intestinal. La inhibición de esta enzima torna lenta la absorción de
carbohidratos; el aumento postprandial de la glucosa plasmática disminuye tanto en sujetos normales como en
4
diabéticos.
Farmacocinética:
La acarbosa apenas se absorve en el intestino (<2%), pero es metabolizada por enzimas digestivas y sus
31
metabolitos son absorbidos y eliminados por riñón y por heces.
Los efectos adversos de los IAG incluyen flatulencias, molestias abdominales y diarrea que llevan
frecuentemente a discontinuar el tratamiento, provocados por la fermentación de los carbohidratos no
35, 36
absorbidos.
Interacciones:
Las interacciones de acarbose pueden ser una disminución de las concentraciones plasmáticas de
digoxina, y de ácido valproico (no ha sido evaluada su importancia clínica).
Cerca del 4% de los pacientes puede mostrara elevación de transaminasas hepáticas, por lo que debe
evitarse en casos de insuficiencia hepática, así como en presencia de resección intestinal o de enfermedad
inflamatoria intestinal.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: la eficacia de los IAG es considerablemente menor que
las sulfonilureas y metformina, con una disminución de la HbAc1 de 0.5-1% comparada con los sujetos tratados
7, 8
con placebo.
4. Tiazolidindionas (TZD)
La primera TZD en el mercado fue troglitazona que se introdujo en enero de 1997 y fue retirada en
diciembre de ese mismo año en Inglaterra, quedando en EEUU hasta que la FDA anunció su retiro en marzo del
2000, debido a una hepatopatía idiosincrásica detectada por biopsia hepática, y síntomas de hepatotoxicidad
como ictericia, nausea, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, coluria, pruebas hepáticas alteradas
(enzimas y bilirrubinemia). En el año 2002 ingresan nuevamente a mercado las TZD, y en la actualidad se
7, 8
encuentran únicamente rosiglitazona y pioglitazona.
Sin embargo en noviembre de 2008, Public Citizen ha solicitado a la FDA la retirada de rosiglitazona del
mercado, a causa de hepatotoxicidad. Este efecto indeseado se une a los cardiovasculares (infarto de
37
miocardio, insuficiencia cardíaca, mortalidad) descritos recientemente.
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: son antihiperglucemiantes, al igual que las biguanidas, no causan hipoglucemias.
Se ligan a un receptor nuclear conocido como receptor gamma activador-proliferador de peroxisoma
(PPAR-gamma). Cuando se activa el receptor ligado produce una respuesta en el ADN, alterando la trascripción
de varios genes de enzimas que normalmente son inducidos por insulina que regulan el metabolismo de
carbohidratos y lípidos. Por ende, estos fármacos exigen la presencia de insulina ya que, en definitiva, van a
facilitar o incrementar su acción al disponer de un sustrato enzimático mas abundante.
7
Aumenta la sensibilidad a la insulina, en el músculo esquelético y el hígado , donde se encuentran los
PPAR; sin embargo estos receptores intervienen en muchos otros procesos orgánicos, y se desconocen las
38
consecuencias potenciales de su estimulación, sobre todo a largo plazo.
32
Además disminuyen la lipólisis, suprimen la liberación de ácidos grasos no esterificados (AGNE),
7
producen redistribución de las grasas (visceral a subcutánea) y modulan la liberación de adipokinas.
Farmacocinética:
Rosiglitazona y pioglitazona se toman una vez al día. Ambos agentes son absorbidos dentro de
aproximadamente 2 horas, pero el máximo efecto clínico se observa recién luego de 6 a 12 semanas. Las
tiazolidindionas son metabolizadas por el hígado y pueden ser administradas a pacientes con insuficiencia
Año 2014
222
DIABETES TIPO 2
renal, pero no debe usarse si hay enfermedad hepática activa o elevaciones importantes de las transaminasas
hepáticas.
Rosiglitazona se metaboliza por el citocromo hepático P450 (CYP) 2C8, mientras que la pioglitazona se
39
metaboliza por el CYP3A4 y CYP2C8.
Sus efectos adversos incluyen aumento de peso, el cual puede ser tanto o mayor que el producido por
las sulfonilureas. Éste parece estar relacionado con los sitios periféricos subcutáneos por una redistribución del
40
depósito de grasa visceral. Rosiglitazona aumenta los niveles de LDL-colesterol.
Incrementan el volumen plasmático, lo que da origen a un aumento de peso y a una mayor probabilidad
de edema pulmonar y periférico, elevando el riesgo en pacientes con insuficiencia cardiaca. El edema es más
probable que ocurra cuando estos agentes se combinan con insulina. Se genera una hemodilución que, por lo
39, 41
general, no produce síntomas de anemia.
Varios metanálisis indican que las glitazonas incrementan el riesgo de IC, por ejemplo En el ensayo
DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) que evaluó el efecto de la
rosiglitazona, frente a placebo, se registró una mayor incidencia de IC siete veces más elevada en el grupo
tratado con rosiglitazona (0,53%) que con placebo (0,07%). Además, los tratados con rosiglitazona presentaron
38
un aumento de peso de 2,2 kg más que los del grupo control.
Un metanálisis de Nissen y cols sobre 42 ensayos clínicos de 24 semanas o más de duración,
comparativos de rosiglitazona con placebo o con otro tratamiento, reveló un aumento significativo del riesgo
de IAM de 40% con rosiglitazona, y un incremento de 60% de la mortalidad cardiovascular, de significación
estadística en el límite. Por otro lado, en un metanálisis de cuatro ensayos clínicos de como mínimo 12 meses
de duración, en más de 14.000 pacientes, en los que el protocolo preveía evaluar los acontecimientos
cardiovasculares, la rosiglitazona aumentó el riesgo de IAM en un 42%. También se observó más del doble de
38
riesgo de IC con rosiglitazona, pero sin un aumento significativo de la mortalidad cardiovascular.
Un estudio de casos y controles anidados realizado por el laboratorio fabricante de rosiglitazona
muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a glitazonas en tratamientos de menos de doce meses
no difiere del observado para otros antidiabéticos orales, pero la exposición de más de 12 meses se asocia con
42
un 15 y un 13% de mayor riego de IAM para rosiglitazona y pioglitazona, respectivamente.
Presentan un riesgos de efectos indeseados impredecibles y potencialmente graves como la
35, 43
hepatotoxicidad por lo que están recomendados controles frecuentes de función hepática.
Según diversos ECA y una RS, a largo plazo, el uso de TZD duplica el riesgo de fracturas óseas en mujeres
con Diabetes tipo 2 (este efecto no se ha observado en hombres). La mayoría de estas fracturas se presentaron
20, 38, 44
en extremidades (no en vértebras ni cadera), desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto.
Se ha descrito la aparición o el empeoramiento del edema macular diabético, con disminución de la
agudeza visual tanto con rosiglitazona como con pioglitazona, por lo que conviene considerar esta posibilidad
20
cuando el paciente refiera alteraciones de la agudeza visual.
Interacciones:
38
Con insulina, puede aumentar el riesgo de IC.
Puede exacerbar o desencadenar una insuficiencia cardiaca (IC) por lo que las glitazonas están
contraindicadas en pacientes con IC NYHA I-IV, y en los tratados con insulina, porque aumentan el riesgo de
20, 38
IC.
39
Aquellos pacientes con daño hepático no deben recibirlas.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: la disminución de la HbAc1 que producen es del 1 al 1.5
8
%, sin diferencias entre las TDZ que se encuentran el mercado actual.
5. Secretagogos no sulfonilureas (meglitinidas)
Los compuestos disponibles en este grupo de hipoglucemiantes son: repaglinida, un derivado del ácido
benzoico aprobada por FDA en 1997, y nateglinida, un derivado de la fenilalanina y aprobado en el año 2000.
Farmacodinamia:
Año 2014
223
DIABETES TIPO 2
+
El mecanismo de acción es similar a las sulfonilureas: interactúan con los canales de K dependientes de
8, 35, 39
ATP, en las células β, pero en un sitio diferente de las SU.
Farmacocinética:
Ellas se distinguen de las sulfonilureas por un inicio de acción más rápido y su corta vida media, la cual
produce una breve estimulación de la secreción de insulina.
Las consecuencias de esta diferencia son que las variaciones de glucemia post-prandial se atenúan, y
hay menor secreción de insulina varias horas después de las comidas. Hay menor riesgo de hipoglucemia
durante la fase post-prandial tardía.
Se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal. La vida media del fármaco es de
aproximadamente 1 hora, lo cual es una desventaja al momento de evaluar su conveniencia ya que deberá ser
19
administrada con cada comida principal.
Repaglinida y nateglinida son metabolizadas en el hígado, por la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P 450,
36
y eliminadas por riñón.
Los efectos adversos más frecuentes son la hipoglucemia, problemas digestivos, reacciones de
36, 39
hipersensibilidad cutánea y alteraciones hepáticas.
Interacciones:
POTENCIAN SU ACCIÓN
REDUCEN SU ACCIÓN
IMAO
Beta bloqueantes no selectivos
IECA
AINES y salicilatos
Alcohol
Esteroides anabolizantes
Anticonceptivos orales
Tiazidas
Corticosteroides
Danazol
Hormonas tiroideas
Simpaticomiméticos
36
Deberían ser usadas con precaución cuando la función hepática o renal están alteradas.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: Repaglinida disminuye entre un 0,1-2,1% de la HbA1c
frente a placebo, mientras que nateglinida lo hace entre un 0,2 y un 0,6%. En comparación con metformina,
repaglinida consigue una disminución similar, pero con un aumento de peso mucho mayor (hasta 3 kg en tres
10
meses)
6- Inhibidores de la DPP4 (Gliptinas)
Los Inhibidores de la DPP4 son: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina.
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción:
Hace más de cuatro décadas, McIntyre y sus colegas informaron que la administración oral de glucosa
produce una mayor liberación de insulina en comparación con la administración por vía intravenosa. Esto es
producido debido a dos hormonas: GLP-1 (Glucagón-like peptide 1) y el GIP (Glucose-dependent insulinotropic
polipeptide) que se liberan de la parte superior e inferior del intestino que aumentan la secreción de insulina
dependiente de glucosa. Estas hormonas se denominan incretinas y estimulan la secreción de insulina. Es el
llamado “efecto incretinas”
El GIP tiene poco efecto sobre el aumento de la secreción de insulina en DM tipo 2, mientras que el GLP1 aumenta significativamente la secreción de insulina dependiente de glucosa. En consecuencia, GLP-1 se ha
convertido en una meta atractiva para el desarrollo terapéutico en DM tipo 2. El GLP-1 también reduce la
secreción de glucagón, retarda el vaciamiento gástrico y disminuye el apetito. Por lo tanto, el compuesto
podría tener propiedades únicas para reducir la glucosa postprandial y también para inducir la pérdida de peso.
36
Año 2014
224
DIABETES TIPO 2
En desventaja, el GLP-1 es rápidamente inactivada por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), en 1 a 2
36
minutos; por lo tanto, GLP-1 debe ser infundido continuamente para tener beneficios terapéuticos.
Estos fármacos, al aumentar el efecto del sistema incretina, producen un aumento de la secreción de
insulina y reducen los niveles de glucagón (con un comportamiento glucosa dependiente), con el consiguiente
20
descenso de la glucemia, por lo que «per se» no producen hipoglucemias.
Farmacocinética:
Metabolismo:
Eliminación:
T½
Dosis (mg/día)
Saxagliptina se metaboliza por citocromo P450
Con Sitagliptina y saxagliptina, debe reducirse la dosis en
insuficiencia renal moderada a grave ya que es eliminada
45
principalmente por el riñón.
Saxagliptina, Su vida media es de 2,5 horas y la de su metabolito
46
principal, 3,1 horas.
La dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez al
día, con o sin las comidas. Cuando se combinan sitagliptina con
una sulfonilurea, puede ser necesario reducir la dosis de la
sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia.
La dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg/d, en
combinación con metformina, sulfonilureas o tiazolidindionas.
Reacciones Adversas: En general, sitagliptina y vildagliptina fueron bien toleradas y no se informaron
hipoglucemias graves; ni se observó aumento de peso. Sin embargo sitagliptina aumentó significativamente las
infecciones, principalmente del tracto respiratorio (nasofaringitis) y del tracto urinario, pero no alcanzaron una
38, 45
significación estadística con vildagliptina. También se observaron dolor abdominal y cefaleas.
Ha habido informes post-comercialización de anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria y
exfoliación de la piel, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, con sitagliptina. Estas reacciones se produjeron
dentro de los 3 meses de iniciado el tratamiento, y algunos de los informes fueron después de la primera dosis.
Aunque aún no se ha establecido una relación de causalidad, se debe estar atento ante cualquier reacción de
45
hipersensibilidad.
Interacciones: El uso de inductores potentes del CYP3A4 tales como carbamacepina, dexametasona,
fenobarbital, fenitoína y rifampicina puede disminuir el efecto reductor de la glucemia de saxagliptina. Debe
evaluarse con atención el control glucémico cuando se empleen de forma concomitante saxagliptina y alguno
de los inhibidores potentes del CYP3A4/5 (diltiazem, ketoconazol).
Contraindicaciones y precauciones: No hay datos de su uso en pacientes con IC clase funcional III-IV, por
lo que no se recomienda su uso en estos casos.
Dado que la DPP4 es una proteína de la membrana celular que se encuentra en muchos tejidos,
incluidos los linfocitos, los nuevos inhibidores pueden influir en la función inmunológica por lo que son
38, 47, 45
necesarios datos adicionales a largo plazo sobre la seguridad de estos fármacos.
46
No debe utilizarse en pacientes con DM tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada:
47
Dentro de la evidencia de estas drogas existe una revisión de Cochrane
donde se incluyeron 25
estudios, con un total de 12.864 personas; la mayoría de ellos duraron entre 24 y 52 semanas.
En comparación con el placebo, el tratamiento con sitagliptina ó vildagliptina mejora el control
metabólico, con una reducción de HbA1c de aproximadamente el 0,7% y 0,6%, respectivamente.
Los datos sobre las comparaciones con otras drogas fueron limitados, pero indican que no mejora el
47
control metabólico con los inhibidores de DPP-4 en contraste con otros agentes hipoglucemiantes.
Hasta el momento, no hay datos publicados sobre parámetros como la mortalidad, las complicaciones
de la diabetes, los costes de tratamiento relacionados con la salud y la calidad de vida respecto a estos
compuestos.
Las indicaciones aprobadas por el momento son en combinación con otros hipoglucemiantes como
metformina, SU o glitazonas; o en triple terapia con metfromina y SU.
Año 2014
225
DIABETES TIPO 2
B- INYECTABLES
1- INSULINAS
La insulina es un polipéptido de 51
aminoácidos
(5,8
kD)
sintetizado
preferentemente por las células β del
páncreas.
Desde que hace más de 80 años se aislara la
molécula de insulina hasta la actualidad, se
han desarrollado numerosos y diversos tipos
con diferente origen y duración de acción.
Hasta hace pocos años, la insulina utilizada
clínicamente procedía de la extracción de
páncreas bovinos y porcinos. Muchas de las
insulinas existentes en el mercado actual se obtienen en su por tecnología de ADN recombinante y
generalmente a una concentración de 100 UI/ml diferenciándose entre ellas en el perfil farmacocinético que
presentan.
Por otro lado, se han desarrollado los denominados análogos de insulina
humana, con el objetivo de mejorar las características farmacocinéticas de las
insulinas convencionales y superar las limitaciones que éstas presentaban en
algunos pacientes para mantener un control glucémico adecuado: la
hiperglucemia postprandial (por comienzo de acción lento en el caso de la
insulina soluble o regular de acción corta), o la hipoglucemia nocturna (debido
48
a los picos de acción en el caso de insulina intermedia o NPH).
La clasificación de las insulinas las veremos mas adelante. (Tabla I)
Farmacodinamia:
Para no caer en redundancias, remitirse a la Fisiología y fisiopatogénia de la enfermedad.
Farmacocinética:
Tipos y formas de insulina
La insulina se caracteriza por actuar rápidamente y durante un espacio de tiempo corto. Su semivida de
eliminación plasmática es de 2-5 min, aunque la acción biológica se prolonga mucho más tiempo. El jugo
gástrico hidroliza la cadena polipeptídica de la insulina, por lo que es necesario administrarla por vía parenteral.
Se prepara en solución cristalina que puede ser inyectada por cualquier vía, incluida la IV. Para retrasar su
absorción y prolongar su acción se han utilizado diversas técnicas: a) adicionar cantidades equimolares de
protamina, lo que origina la insulina NPH; b) obtener cristales de insulina y cinc de diverso tamaño,
dependiendo la velocidad de absorción del tamaño de los cristales: insulinas ultralente, y c) combinar
fracciones diversas de insulina regular y retardada, con el fin de que el comienzo sea rápido y la duración
prolongada: insulinas bifásicas. Todas estas modificaciones originan preparados en suspensión que no se
31
pueden administrar por vía IV.
Tabla I: Clasificación y vidas medias de insulinas.
TIPO
RAPIDA
INTERMEDIA
MEZCLAS
RAPIDA/INTER
31, 48
Regular, normal o soluble
Aspartica
LisPro
NPH ó Isofánica
LisPro protamina
Regular/NPH 30-70
Aspart/aspart protamina 30-70
INICIO DE ACCION
(h)
0,5
0,15-0,3
0,25
1-1,5
1-2
0,5
0,15-0,3
Año 2014
EFECTO MÁXIMO
(h)
1-3
1-3
0,5-1,2
4-12
4-8
2-8
1-4
DURACION DE
ACCION (h)
5-8
3-5
2-5
8-24
18-24
14-24
24
226
DIABETES TIPO 2
MEDIAS
PROLONGADA
Lispro/lispro protamina 25-75
Lispro/lispro protamina 50-50
Glargina
Determir
0,25
0,25
1-2
1-2
0,5-1,2
0,5-1,2
4-5
6-8
2-5
2-5
18-24
10-18
Imagen extraída de: Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352(2):174-83. Disponible en:
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra040832
52
Insulinas de acción rápida
Insulina Humana o Regular Tiene como inconveniente que presenta una absorción demasiado lenta
desde el lugar de administración, lo que retrasa su inicio de acción a los 30-60 minutos y obliga a administrarla
30-40 minutos antes de las comidas. El efecto máximo se consigue a las 1-3 horas y la duración es de 5-8 horas,
lo que aumenta el riesgo de hipoglucemias postprandiales
Análogos de insulina de acción rápida
En la actualidad existen comercializados tres análogos de insulina de acción rápida.
La insulina aspart se diferencia de la insulina humana regular en que tiene el doble de velocidad de
absorción (inicio a los 5-15 minutos), alcanza un pico de concentración dos veces mayor y más rápido (60-120
minutos), con una duración de acción más breve (2-4 horas).
La insulina lispro tiene intercambiada la secuencia de aminoácidos prolina-lisina de las posiciones 28 y
29 de la cadena B a lys-pro. Esto le confiere unas características farmacocinéticas similares a las de insulina
aspart.
La insulina glulisina es el último análogo de insulina rápida, con comercialización prevista en el año
2007. Tiene características farmacocinéticas similares a los otros dos anteriores y se diferencia
estructuralmente de la insulina humana en dos posiciones de la cadena B.
Las características farmacocinéticas de los análogos de insulina permiten su administración
inmediatamente antes de las comidas (5-10 minutos). Es importante asegurarse que el paciente entiende esta
información.
No se dispone de datos suficientes acerca del uso de estos análogos en niños menores de 6 años,
ancianos, embarazadas ni en lactancia. No existen estudios de seguridad a largo plazo, sugiriéndose por el
48
momento una respuesta cautelosa frente a la promoción enérgica de los análogos de insulina.
Insulinas de acción intermedia y prolongada
Insulina Isofánica ó NPH Con el fin de retrasar la absorción de la insulina humana y prolongar su acción,
se han utilizado diversas técnicas. La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) es insulina humana con
cantidades equimolares de protamina, lo que provoca que su comienzo de acción se retrase 1-2 horas desde su
administración.
Año 2014
227
DIABETES TIPO 2
Insulina Lispro-Protamina Es una formulación de insulina lispro protamínica, a la que se suele
denominar NPL dado que tanto su farmacocinética como su farmacodinamia son comparables a la de la
insulina NPH.
Análogos de insulina de acción prolongada
La insulina glargina (IG) es un análogo de insulina de larga duración que puede ser utilizado en DM tipo
1 y tipo 2. Tiene un perfil farmacocinético más estable que la insulina NPH y puede administrarse una dosis
única diaria.
Los resultados de los ensayos realizados en comparación con la NPH muestran que la eficacia de la IG es
similar a la insulina NPH en el control de la glucosa plasmática.
Su perfil de seguridad parece semejante al de la NPH. En los ensayos clínicos disponibles se observó una
mayor frecuencia de reacciones en el lugar de administración con IG. Los resultados comparativos son variables
en cuanto a la incidencia global de hipoglucemia, pero la mayoría de los ensayos coinciden en demostrar una
menor frecuencia de episodios nocturnos con IG respecto a la NPH. Como inconveniente, dado su pH ácido, no
puede ser mezclada con otras insulinas, pues precipitaría, por lo que se necesitan un mayor número de
inyecciones.
La IG puede ser de utilidad en pacientes seleccionados que requieran insulina de acción intermedia más
de una vez al día y no alcanzan un control glucémico adecuado y/o presentan frecuentes episodios de
hipoglucemia sintomática, especialmente nocturna.
La insulina detemir (ID) es un análogo de acción lenta que presenta gran afinidad por la albúmina tisular
subcutánea y plasmática, lo que condiciona una lenta absorción y una acción prolongada. No se dispone de
estudios de eficacia comparativos con IG. De los estudios comparativos disponibles frente a insulina NPH puede
deducirse una eficacia comparable en el tratamiento de la DM tipo 1 en cuanto al control global de la glucemia
excepto en uno de ellos, en el que los valores de HbA1c al finalizar el estudio fueron significativamente
inferiores en el grupo tratado con ID (7,88% vs 8,11%, p<0,001). En DM tipo 2 las evidencias disponibles son
más limitadas y tampoco permiten establecer ventajas frente al tratamiento con insulina NPH. En comparación
con IG tiene menor duración de acción.
Su perfil de efectos adversos es similar al de la insulina NPH, excepto en que la ID produce menor
incremento de peso, aunque las diferencias son de escasa relevancia clínica. También parece producir menor
48
riesgo de hipoglcemia nocturna. Las reacciones en el punto de inyección parecen más frecuentes con ID.
No se recomienda el uso generalizado de los análogos de insulina basal (glargina y detemir). Presentan
49
como ventaja un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas, pero el coste es aproximadamente el doble.
Formulaciones premezcladas
Se componen de mezclas en proporciones fijas de insulina de acción rápida y de acción intermedia. Son
usadas en la terapia insulínica convencional, actuando tanto como insulinas basales como preprandiales. El
inicio de acción de las mezclas de análogos es más rápido que con la insulina regular. Se suelen administrar
antes del desayuno y la cena.
Frecuentemente los pacientes tratados con este tipo de insulinas requieren un aporte dietético a media
mañana, ya que es cuando coincide el efecto de ambos tipos de insulinas y pueden aparecer hipoglucemias. Las
mezclas prefijadas tienen el inconveniente de su limitada flexibilidad: dosis que son idóneas habitualmente,
pueden ser incorrectas por cambios puntuales en las actividades o comidas habituales.
Los análogos no deben mezclarse con insulina NPH ya que la interacción entre las mismas afecta a las
propiedades farmacocinéticas. Por ello, las mezclas de análogos contienen el análogo en sí, junto con una
48
fracción protamínica del mismo.
Insulina inhalada (retirada)
La insulina inhalada se comercializó en 2006 en Gran Bretaña y en España en junio de 2007 y el
laboratorio fabricante decidió suspender su comercialización pocos meses después, alegando razones de tipo
comercial. Posteriormente el laboratorio ha notificado la aparición de un aumento de casos de cáncer de
pulmón en los ensayos clínicos, aunque considera que son pocos casos para determinar si están relacionados
20
con la insulina inhalada ya que todos los pacientes tenían historial previo de consumo de tabaco.
Año 2014
228
DIABETES TIPO 2
El efecto adverso más común e importante es la hipoglucemia. Se manifiesta inicialmente por
palpitaciones, temblor, ansiedad, sudoración y parestesias, producto de la secreción de hormonas
contrarreguladoras (glucagón, somatotrofina, catecolaminas y cortisol). Más serios son los síntomas
ocasionados por la caída de la glucemia a nivel del SNC como sensación de calor, dificultad de concentración,
mareos, visión borrosa y pérdida del conocimiento.
Las hipoglucemias nocturnas pueden pasar inadvertidas, sin embargo ocasionan hipoerglucemias
matinales de rebote que llevan a falsas interpretaciones de mal control metabólico del paciente. Esto se
denomina efecto Somogyi.
Puede haber reacciones alérgicas, menos frecuentes actualmente debido al uso de insulinas purificadas
y/o insulinas humanas, aunque pueden producirse por los componentes utilizados para estabilizar la fórmula,
como el zinc, fenol, etc. Son mediadas por IgE y pueden ser locales (eritema, induración y prurito) o mas
raramente sistémicas (edema angioneurótico, anafilaxia o urticaria generalizada)
La lipodistrofia puede aparecer con el uso crónico, y adoptar una forma atrófica o hipertrófica. Pueden
32
producirse edemas por la aplicación de insulina y trastornos en la acomodación por cambios en el cristalino.
Interacciones:
El alcohol puede aumentar el efecto hipoglucemiante de la insulina debido a que inhibe la
glucogenogéneis hepática.
Adrenalina, furosemida y diuréticos tiazídicos son hiperglucemiantes, por lo que aumentan los
requerimientos de insulina.
Cloranfenicol, tetraciclinas y salicilatos aumentan la duración de los niveles séricos de insulina, pudiendo
provocar hipoglucemias. Los IMAO y los anabólicos potencian efectos hipoglucémicos. Los beta bloqueantes
pueden enmascarar las hipoglucemias e impedir la respuesta a las mismas.
Las hormonas de actividad opuesta a la insulina son: glucocorticoides, hormona de crecimiento,
32
adrenalina, estrógenos, progesterona y glucagón.
32
Los preparados en suspensión no deben administrarse por vía endovenosa.
Datos de eficacia:
Los análogos de insulina de acción rápida no presentan diferencias significativas respecto a la insulina
regular en el control glucémico o la incidencia de hipoglucemias totales en DM tipo 2.
Los análogos de acción prolongada proporcionan un control glucémico similar a la NPH, aunque con
48
menor incidencia de hipoglucemias nocturnas en DM 1 y en DM 2 (sólo glargina).
Indicaciones de insulinoterapia:
50
Muchas veces la necesidad de utilizar insulina puede surgir ya en la consulta inicial, cuando se recibe un
paciente con un estado glucotóxico. Esta indicación puede ser transitoria o definitiva.
1) situaciones especiales para considerar comenzar tratamiento con insulina como primera elección:
- glucemias en ayunas > a 250 mg/dl.
- glucemias arbitrarias > a 300mg/dl.
- hba1c > a 10%.
- presencia de cetonuria.
- síntomas como poliuria, polidipsia y pérdida de peso.
En estas situaciones, la terapia con insulina junto con los cambios en el estilo de vida, constituye el
tratamiento de elección, la misma como se dijo anteriormente, puede ser transitoria o definitiva.
2) pacientes con DM Tipo 2 en correcto plan con agentes orales, que presentan signos que sugieren
insulinopenia severa:
- paciente adelgazado o con pérdida de peso no intencional.
- hiperglucemia marcada y/o sintomática.
- cetonuria.
- patrón inestable de glucosa.
- hiperglucemia matinal y posprandial significativa.
Año 2014
229
DIABETES TIPO 2
3) pacientes con DM Tipo 2, cualquiera sea el momento evolutivo de la enfermedad, que atraviesan
alguna de las siguientes condiciones o situaciones:
- paciente muy sintomático o con hiperglucemia severa.
- embarazo: diabetes gestacional que no logra los objetivos de glucemia con alimentación y
actividad física adecuada o pregestacional de DM Tipo 2.
- cirugía de mediana o alta complejidad.
- pacientes con:
 adelgazamiento no intencional.
 intercurrencia.
 cetosis.
 medicación hiperglucemiante.
2- FÁRMACOS ANÁLOGOS DEL RECEPTOR DE GLP-1:
Estos fármacos son: exenatida y liraglutida, que interactúan con el receptor del GLP-1 y son resistentes a
20
la degradación por la DPP4. Requieren administración parenteral.
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: “Efecto Incretinas”. Remitirse a Gliptinas.
Al igual que el GLP-1 endógeno, son de naturaleza peptídica, pero mucho más resistente a la
degradación de la DPP-4, al llevar distintos aminoácidos en la posición N-terminal, donde actúa esta enzima.
En caso de hiperglucemia, estimulan la producción de insulina en la célula beta-pancreática y reduce la
de glucagón por las células alfa, disminuyendo así los niveles de glucosa. Cuando se alcanza la
euglucemia, se disminuye la producción de insulina, sin afectarse la de glucagón, por lo que no suele dar lugar
a hipoglucemia.
El mecanismo hipoglucemiante también implica un retraso leve en el vaciamiento gástrico. Reducen el
peso corporal y la masa grasa corporal mediante mecanismos que implican una reducción del apetito y de la
51
ingesta calórica.
Farmacocinética:
Absorción:
T½
Dosis (mg/día)
Se administran por vía subcutánea, presentando una absorción
lenta (Cmax 8-12 hs)
Liraglutida tiene un tiempo de vida media prolongado (13 hs),
que permiten una aplicación diaria. Esto constituye una
diferencia con exenatida, que debe aplicarse dos veces al día,
60 minutos antes de las comidas.
Exenatide debe ser iniciado con una dosis de 5 μg administrada
dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de
mejorar la tolerabilidad. La dosis puede luego aumentarse a 10
μg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control
glucémico. Puede ser administrado en cualquier momento
dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena
(o de las dos comidas principales del día, separadas por
aproximadamente 6 horas o más). No debe ser administrado
después de la comida. Cada dosis debe ser administrada
mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la
parte superior del brazo.
Liraglutida, se inicia con 0,6 mg/día y en función de la respuesta
clínica puede aumentarse a 1,2 mg/día y a 1,8 mg/día, dejando
transcurrir al menos una semana para cada incremento.
Reacciones Adversas: Con exenatide en ensayos a corto plazo (30 semanas) las reacciones adversas más
frecuentes fueron náuseas (40-50%), vómitos y diarrea. La incidencia de hipoglucemias es alta en pacientes en
tratamiento concomitante con sulfonilureas por lo que se recomienda considerar reducir la dosis de estos
fármacos para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los análogos del GLP-1 producen ligera pérdida de peso
(frente a placebo e insulina). Recientemente se han notificado casos de pancreatitis aguda relacionados con la
Año 2014
230
DIABETES TIPO 2
utilización de exenatida en estudios de postcomercialización. Se debe informar a los pacientes de los síntomas
característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente, acompañado de náuseas y
10
vómitos.
Con liraglutida los efectos adversos más frecuentes fueron alteraciones gastrointestinales,
principalmente naúseas, vómitos y diarrea (10-40%) y en menor proporción estreñimiento, dolor abdominal y
dispepsia (3-6%). Estos efectos adversos fueron de intensidad leve-moderada, dosis dependientes y sobre
todo al inicio del tratamiento. Otros efectos adversos ocurridos con liraglutida fueron dolor de cabeza
51
(9,1%), mareos (5,8%), dolor de espalda (5%) e hipertensión (3%).
La incidencia de hipoglucemias fue relativamente baja, sin embargo liraglutida combinada con una
51
sulfonilurea puede presentar un riesgo mayor.
Según un análisis de los reportes de eventos adversos recibidos en la FDA, entre 2004 y 2009, la tasa de
notificación de pancreatitis comparada con otros tratamientos, fue seis veces más alta con sitagliptina y 10
veces más alta con exenatida. Respecto a la liraglutida, los estudios pre-comercialización mostraron mayor
número de casos de pancreatitis que sus comparadores.
En cuanto a la seguridad, existe cierta preocupación en relación al riesgo de pancreatitis y
neoplasias malignas, no solo con liraglutida, sino también con exenatida y sitagliptina. Existe
incertidumbre sobre la seguridad de estos fármacos a largo plazo, especialmente teniendo en cuenta
51
que los antidiabéticos son fármacos que se administran por períodos prolongados.
Interacciones: Combinación con SU
Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada:
Exenatide y liraglutida se han comparado frente a placebo en terapia añadida a metformina, sulfonilurea
o la combinación cuando no se alcanzaba el control glucémico con estos fármacos a dosis máximas. La variable
principal de eficacia empleada en los estudios fue la reducción en los niveles de HbA1c con respecto a los
valores basales, y exenatida fue significativamente más eficaz que placebo (modesta reducción de HbA1c). Para
liraglutida los estudios tuvieron una duración de 26 semanas, exceptuando uno de 52 semanas que evaluó
liraglutida en monoterapia. Excepto el ensayo LEAD-4 (frente a placebo), todos los ensayos clínicos fueron de
no inferioridad.
No existen comparaciones directas frente a antidiabéticos orales (ADO). También se ha comparado la
eficacia de exenatida frente a insulina glargina y aspartica en dos estudios en los que exenatida mostró una
eficacia no inferior en cuanto a la reducción de la HbA1c.
La indicación aprobada es en el tratamiento de la DM2 en combinación con metformina y/o
sulfonilureas en pacientes que no han alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas
toleradas de estos tratamientos orales.
Se requieren ensayos adicionales con variables de morbimortalidad y seguridad a largo plazo para
establecer el papel de estos análogos en la DM2. Algunos autores establecen que exenatida se puede
considerar una alternativa a la insulina u otra terapia de tercera línea en pacientes obesos que no han
alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas de ADO. Sin embargo, se debe considerar que
la exenatida no ha mostrado más eficacia que insulina y sí más efectos adversos, ya que no hay que olvidar la
amplia experiencia de utilización de insulina a diferencia de exenatida, no conociéndose los efectos del
tratamiento con ésta a largo plazo sobre las complicaciones de la DM2 y mortalidad. La evidencia en pacientes
con IMC < 25 Kg/m2 es limitada.
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Resúmenes de artículos
1- Efectos del control intensivo de la glucosa sanguínea con sulfonilureas o insulina
comparado con el tratamiento convencional en el riesgo de complicaciones de la diabetes
tipo 2. (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998. 12;
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Fundamentos del estudio: Mejorar el control de la glucemia en sangre disminuye la progresión de la
enfermedad microvascular del diabético, pero no se conoce su efecto sobre las complicaciones
macrovasculares. Existía preocupación acerca de que las sulfonilureas pueden aumentar la mortalidad
cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y que las concentraciones altas de insulina pueden aumentar la
formación de placas de ateroma. Se compararon en un ensayo clínico controlado aleatorizado los efectos del
control intensivo de la glucemia con sulfonilurea o insulina con el tratamiento convencional sobre el riesgo de
complicaciones microvasculares y macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2
Métodos: se incluyeron 3867 pacientes con reciente diagnóstico de diabetes tipo 2, edad media de 54 años
(rango de 48-60 años), que luego de 3 meses de tratamiento con dieta permanecieron con un promedio de dos
Año 2014
233
DIABETES TIPO 2
glucemias de ayuno de 6,1-15,0 mmol/L, fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento intensivo con una
sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, o glipizida) o con insulina, o el tratamiento convencional con dieta.
El objetivo en el grupo con tratamiento intensivo fue una glucemia en ayunas menor de 6 mmol/L. En el grupo
convencional, el objetivo fue la mejor glucemia en ayunas factible con la dieta sola; las drogas se agregaron
sólo si había síntomas de hiperglucemia o si había una glucemia en ayunas mayor de 15 mmol/L. Los tres
objetivos evaluados entre el tratamiento convencional e intensivo: fueron eventos relacionados con diabetes
(muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de
pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de por lo menos de
un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata); la
muerte relacionada con diabetes (muerte por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad
vascular periférica, insuficiencia renal, hiperglucemia o hipoglucemia, y muerte súbita); y mortalidad por todas
las causas. Se analizaron estos objetivos y las variables clínicas subrogadas. Todos los datos se analizaron por
intención de tratar y la frecuencia de hipoglucemia fue analizada de acuerdo al tratamiento recibido.
Resultados: luego de 10 años la hemoglobina glicosilada (HbA1c) fue de 7,0% (6.2-8.2) en el grupo con
tratamiento intensivo comparado con 7,9% (6.9-8.8) en el grupo con tratamiento convencional. No hubo
diferencias en la HbA1c entre los tratamientos en el grupo intensivo. En el objetivo de cualquier evento
relacionado con diabetes hubo una reducción del 12% para el grupo intensivo (IC 95% 1-21, p=0.029); un 10%
más bajo (IC 95% -11 a 27, p = 0.34) para mortalidad relacionada con diabetes; y 6% mas bajo (IC 95% -10 a 20,
p = 0.44) para la mortalidad por todas las causas. El principal beneficio de los eventos relacionados con
diabetes fue observado en la disminución del riesgo de la patología microvascular (incluyendo la necesidad de
fotocoagulación), se observó una reducción del riesgo del 25% (IC 95% 7-40, p = 0.0099). No hubo diferencias
para cualquiera de los tres objetivos entre los tres regímenes de tratamientos intensivos (clorpropamida,
glibenclamida, e insulina). Los pacientes en el grupo intensivo tuvieron más episodios de hipoglucemia que los
del grupo con tratamiento convencional en ambos tipos de análisis (p<0.0001). La frecuencia de episodios de
hipoglucemia mayor por año fue 0,7% con el tratamiento convencional, 1,0% con clorpropamida, 1,4% con
glibenclamida, y 1,8% con insulina. El aumento de peso fue significativamente más alto en el grupo intensivo
(aumento 2,9 kg) que en el grupo (p<0.001 convencional), los pacientes asignados a insulina tuvieron mayor
aumento de peso (4,0 kg) comparativamente con clorpropamida (2,6 kg) o glibenclamida (1,7 kg).
Interpretación: el control Intensivo de la glucemia con sulfonilureas o insulina disminuye significativamente el
riesgo de complicaciones microvasculares, pero no de enfermedad macrovascular, en pacientes con diabetes
tipo 2.
2- Efecto del control intensivo de la glucosa sanguínea con metformina en las complicaciones
en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso. (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS) Group. Lancet 1998. 12; 352:854-865.
Fundamentos del estudio: en pacientes con diabetes tipo 2, el control intensivo de la glucosa con el
tratamiento con insulina o sulfonilureas disminuye la progresión de la enfermedad microvascular y puede
reducir también el riesgo de infartos de miocardio. Este estudio investigó si el control intensivo de la glucosa
con metformina tiene alguna ventaja o desventaja específica.
Métodos: de 4075 pacientes alistados a UKPDS en 15 centros, 1704 con sobrepeso (>20 % del peso ideal) con
diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, edad media de 53 años, tenían una glucemia en ayunas elevada (6,115,0 mmol/L) y no presentaban síntomas de hiperglucemia, éstos fueron incluidos después de 3 meses de
dieta. Un grupo de 753 pacientes fueron ingresaron a un ensayo controlado, aleatorizado, con una duración
media de 10,7 años. Un grupo tratado (n = 411) sólo con dieta, fue comparado con otro grupo que recibió
metformina para mantener una glucemia en ayunas de menor de 6 mmol/L (n = 342). En un análisis secundario
se compararon los 342 pacientes que recibieron metformina con 951 pacientes con sobrepeso a quienes se les
asignó clorpropamida (n =265), glibenclamida (n = 277) o insulina (n = 409) hasta obtener una glucemia en
ayunas menor de 6 mmol/L. Los resultados principales fueron medidos así: variables relacionadas con diabetes
(muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de
pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de por lo menos de
un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata),
muerte relacionada con diabetes y mortalidad por todas las causas.
En el ensayo clínico aleatorizado suplementario hubo un total de 537pacientes con y sin sobrepeso, con una
edad media de 59 años, que ya estaban con dosis máximas de sulfonilureas, pero aún así tenían una glucemia
Año 2014
234
DIABETES TIPO 2
en ayunas de (6.1 a 15mmol/L), fueron asignados un grupo a continuar sólo con sulfonilureas (n =269) y al otro
se le agregó metformina (n = 268).
Resultados: la HbA1c media fue 7,4% en el grupo de metformina comparada con 8,0% en el grupo
convencional. Los pacientes asignados a recibir metformina, comparados con el grupo convencional, tuvieron
una reducción del riesgo de 32% (IC 95% 13-47, p = 0.002) para cualquier evento relacionado con diabetes, una
reducción del riesgo del 42% respecto a la mortalidad relacionada con diabetes (IC 95% 9-63, p = 0.017), y una
reducción del 36% para la mortalidad por todas las causas (IC 95% 9-55, p = 0.011). En el grupo de pacientes
asignados a control intensivo de la glucemia la metformina demostró mayor efecto que clorpropamida,
glibenclamida, o insulina para cualquier evento relacionado con diabetes (p = 0.0034), mortalidad por todas las
causas (p = 0.021), y accidente cerebrovascular (p = 0.032). Adición temprana de metformina en los pacientes
tratados con sulfonilureas estuvo asociado con un aumento del 96% riesgo de muertes relacionada con
diabetes (96% (p = 0.039) comparado con sulfonilurea solo y con un aumento de 60% (p = 0.041) del riesgo de
muerte por todas las causas.
Un análisis combinado de los principales estudios suplementarios demostró que los pacientes asignados a
metformina tuvieron menos eventos relacionados con diabetes (reducción del riesgo 19%, p = 0.033).
[…]
Interpretación: debido a que el control intensivo de la glucemia con metformina parece disminuir el riesgo de
las variables clínicas relacionadas con diabetes en pacientes con sobrepeso y se encuentra asociado con menor
aumento de peso e hipoglucemias respecto a las sulfonilureas, éste podría ser el tratamiento farmacológico de
primera elección en estos pacientes.
3- 10 años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en diabetes tipo 2. Holman RR ,
Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. N Engl J Med 2008; 359:1577-89. Articulo
completo disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0806470
Resumen
ANTECEDENTES
Durante el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS), los pacientes con diabetes mellitus tipo 2
que recibieron tratamiento intensivo de la glucosa tuvieron un menor riesgo de complicaciones
microvasculares que aquellos que recibieron terapia convencional (restricción dietética). Se realizó un
seguimiento posterior al ensayo para determinar si esta mejora del control de la glucosa persistía y si esta
terapia tiene un efecto a largo plazo sobre los resultados macrovasculares.
MÉTODOS:
De 5.102 pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, 4.209 fueron asignados al azar para recibir
terapia convencional (restricción dietética) o terapia intensiva (ya sea sulfonilurea o insulina, o en pacientes
con sobrepeso, la metformina) para el control de la glucosa. En un seguimiento posterior al ensayo, se pidió a
3.277 pacientes a asistir a los controles clínicos anuales por 5 años, pero no se hicieron intentos para mantener
las terapias previamente asignadas. Se utilizaron cuestionarios anualmente para el seguimiento de pacientes
que no pudieron asistir a las clínicas, y todos los pacientes durante 6 a 10 años fueron evaluados a través de
cuestionarios. Se examinaron siete resultados clínicos globales predefinidos del UKPDS sobre una base de
intención de tratar, de acuerdo a las categorías anteriores de aleatorización.
RESULTADOS:
Las diferencias en los niveles de hemoglobina glicosilada entre los grupos se perdieron después del primer año.
En el grupo asignado a sulfonilureas/insulina, la reducción relativa del riesgo persistió a los 10 años para
cualquier punto final relacionada con la diabetes (9 %, P = 0,04) y para la enfermedad microvascular (24 %, P =
0,001). La reducción de riesgo de infarto de miocardio (15 %, P = 0,01) y la mortalidad por cualquier causa (13
%, P = 0,007) surgió con el tiempo, ya que ocurrieron más eventos. En el grupo tratado con metformina,
persistió una reducción significativa del riesgo para cualquier punto final (end-point) relacionado con diabetes
(21 %, P = 0,01), infarto de miocardio (33 %, P = 0,005), y muerte por cualquier causa (27 %, P = 0,002).
CONCLUSIONES:
A pesar de una pérdida temprana de las diferencias de glucemia, se observó una reducción continua en el
riesgo microvascular y surgió una reducción del riesgo para el infarto de miocardio y muerte por cualquier
causa luego de los 10 años de seguimiento una vez finalizado el ensayo. Fue evidente el beneficio continuado
después de la terapia con metformina entre los pacientes con sobrepeso.
Año 2014
235
DIABETES TIPO 2
Imagen extraída de publicación original: 1- 10 - años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en diabetes tipo 2. Holman RR, Paul
SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. N Engl J Med 2008; 359:1577-89. Artículo completo disponible en:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0806470
Año 2014
236
DIABETES TIPO 2
4- Resultados cardiovasculares en ensayos de medicamentos orales para la diabetes. A
systematic review. Selvin E, Bolen S, Yeh H-C, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, Feldman
L, Vassy J, Wilson R, Bass EB, Brancati FL. Arch Intern Med 2008;168:2070-8. SIETES ID 84324.
Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/84324
ANTECEDENTES: Actualmente se dispone de una amplia variedad de fármacos para el tratamiento de la
diabetes de tipo 2. No obstante, no se conocen bien los efectos cardiovasculares comparativos a largo plazo de
estos fármacos. El objetivo de este estudio fue examinar de manera sistemática las publicaciones en revistas
con revisión por pares sobre riesgo cardiovascular asociado a antidiabéticos orales (sulfonilureas de segunda
generación, biguanidas, tiazolidindionas y meglitimidas) en el tratamiento de pacientes adultos con diabetes de
tipo 2.
MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y el Registro Central Cochrane de Ensayos Clínicos
desde su fundación en enero de 2006. Se identificaron 40 publicaciones de ensayos clínicos que daban
información sobre morbimortalidad cardiovascular [principalmente infarto de miocardio (IAM) e ictus (AVC)].
Con protocolos estandarizados, dos revisores resumieron los resultados de cada artículo. En primer lugar los
ensayos fueron descritos de manera cualitativa. Para las comparaciones con cuatro o más ensayos
independientes, los resultados fueron agrupados de manera cuantitativa mediante el método de Mantel y
Haenszel. Los resultados se presentan como valores de OR y sus intervalos de confianza al 95%.
RESULTADOS: En comparación con cualquier otro antidiabético oral o con placebo, el tratamiento con
clorhidrato de metformina se asoció a una disminución de la mortalidad cardiovascular [OR conjunto=0,74
(IC95%, 0,62-0,89)]. Los resultados relativos a la morbididad cardiovascular y a la mortalidad por todas las
causas fueron parecidos, pero estadísticamente no significativos. No se observaron otras asociaciones
significativas de hipoglucemiantes orales con morbididad o mortalidad cardiovascular ni con la mortalidad por
todas las causas. Cuando fue comparada con cualquier otro tipo de hipoglucemiante oral o con placebo, la
rosiglitazona fue el único antidiabético asociado a un aumento de la morbididad y de la mortalidad
cardiovascular, pero esta asociación no fue estadísticamente significativa [OR=1,68 (IC95%, 0,92-3,06)].
CONCLUSIONES: Este metanálisis sugiere que, en comparación con otros hipoglucemiantes orales o con
placebo, la metformina fue moderadamente protectora y la rosiglitazona posiblemente perjudicial, pero la falta
de poder estadístico impidió sacar conclusiones firmes sobre importantes efectos beneficiosos o perjudiciales
asociados a los fármacos antidiabéticos.
5- Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane
traducida). Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM,
Van Weel C. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd.
Modificación significativa más reciente: 23 de febrero de 2005. Disponible en:
http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD003639.pdf
RESUMEN
Antecedentes: Los inhibidores de la alfaglucosidasa, tales como la acarbosa o el miglitol, tienen el potencial
para mejorar el control de la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2. El verdadero valor de estos agentes,
especialmente con respecto a la mortalidad y morbilidad relacionadas con la diabetes, nunca se ha investigado
en una revisión bibliográfica sistemática y un metanálisis.
Objetivos: Evaluar los efectos de los inhibidores de la alfaglucosidasa en los pacientes con diabetes mellitus
tipo 2.
Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en La Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Current
Contents, LILACS, las bases de datos de los ensayos en curso y las listas de referencias de las revisiones sobre
inhibidores de la alfaglucosidasa, y se estableció contacto con los expertos y fabricantes para identificar
ensayos adicionales. Fecha de la búsqueda más reciente: Diciembre 2003 (Current Contents) y abril 2003 (otras
bases de datos).
Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duración, que compararan la
monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa con otras intervenciones en pacientes con diabetes tipo 2, y
que incluyeran al menos uno de los siguientes resultados: mortalidad, morbilidad, calidad de vida, control de la
glucemia, lípidos, niveles de insulina, peso corporal, eventos adversos.
Año 2014
237
DIABETES TIPO 2
Recopilación y análisis de datos: Dos revisores leyeron todos los resúmenes, evaluaron la calidad y extrajeron
los datos independientemente. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso o por la opinión de un
tercer revisor. Un estadístico revisó la introducción en la base de datos de todos los datos obtenidos. Se intentó
establecer contacto con todos los autores para obtener aclaraciones sobre los datos.
Resultados principales: Se incluyeron 41 ensayos (8130 participantes); 30 investigaron la acarbosa; siete, el
miglitol; uno, la voglibosa; y tres compararon diferentes inhibidores de la alfaglucosidasa. La duración de los
estudios fue de 24 semanas en la mayoría de los casos y sólo dos estudios tuvieron una duración de mucho más
de un año. Se encontraron pocos datos acerca de la mortalidad, la morbilidad y la calidad de vida. La acarbosa
tuvo un efecto claro sobre el control de la glucemia en comparación con el placebo: hemoglobina glucosilada 0,8% (intervalo de confianza del 95%: -0,9 a -0,7), glucemia en ayunas -1,1 mmol/L (intervalo de confianza del
95%: -1,4 a -0,9), glucemia postcarga -2,3 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -2,7 a -1,9). El efecto de la
acarbosa sobre la hemoglobina glucosilada no fue dependiente de la dosis. Se encontró un efecto de
disminución sobre la insulina postcarga y ningún efecto clínicamente relevante sobre los lípidos o el peso
corporal. Los efectos adversos fueron principalmente de origen gastrointestinal y dependientes de la dosis.
Comparada con la sulfonilurea, la acarbosa redujo los niveles de insulina en ayunas y postcarga en -24,8 pmol/L
(intervalo de confianza del 95%: -43,3 a -6,3) y -133,2 pmol/L (intervalo de confianza del 95%: -184,5 a -81,8)
respectivamente, y causó más efectos adversos.
Conclusiones de los autores: Sigue siendo incierto si los inhibidores de la alfaglucosidasa influyen sobre la
mortalidad o la morbilidad en los pacientes con diabetes tipo 2. Por otra parte, tienen un efecto significativo
sobre el control de la glucemia y los niveles de insulina, pero ningún efecto estadísticamente significativo sobre
los lípidos y el peso corporal. Estos efectos son menos seguros cuando los inhibidores de la alfaglucosidasa se
utilizan durante más tiempo. Las dosificaciones de acarbosa superiores a 50 mg tres veces por día no
produjeron efectos adicionales sobre la hemoglobina glucosilada, pero causaron más efectos adversos.
Comparados con la sulfonilurea, los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen los niveles de insulina en ayunas
y postcarga, y tienen un perfil inferior con respecto al control de la glucemia y a los efectos adversos.
6- Análogos de meglitinida para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida).
Black C, Donnelly P, McIntyre L, Royle PL, Shepherd JP, Thomas S. En: La Biblioteca Cochrane
Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. (Traducida de The Cochrane Library,
2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más
reciente:
20
de
febrero
de
2007.
Disponible
en:
http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD004654.pdf
Antecedentes: Los análogos de meglitinida son una clase de agentes hipoglucémicos orales que aumentan la
secreción de insulina, en particular, durante la fase inicial de la liberación de insulina.
Objetivos: El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los análogos de meglitinida en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2.
Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas en varias bases de datos, incluyendo The Cochrane Library,
MEDLINE y EMBASE. También se estableció contacto con los fabricantes y se realizaron búsquedas en las bases
de datos de ensayos en curso y en los sitios web de la American Diabetes Association (ADA) (Asociación
estadounidense de diabetes) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) (Asociación europea
para el estudio de la diabetes).
Criterios de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios, paralelos o cruzados (crossover), que
compararon el tratamiento con análogos de meglitinida con placebo, entre sí, con metformina o en
combinación con insulina, durante al menos diez semanas.
Recopilación y análisis de datos: Dos autores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la
calidad de los ensayos.
Resultados principales: Se incluyeron 15 ensayos con 3 781 participantes. Ningún estudio informó el efecto de
las meglitinidas sobre la mortalidad o la morbilidad. En los 11 estudios que compararon meglitinidas con
placebo, tanto la repaglinida como la nateglinida dieron como resultado una reducción de la hemoglobina
glucosilada (reducción de 0,1% a 2,1% de HbA1c para repaglinida; de 0,2% a 0,6% para nateglinida). Solo dos
ensayos compararon repaglinida con nateglinida (342 participantes) y registraron una mayor reducción de la
hemoglobina glucosilada en los pacientes recibieron repaglinida. La repaglinida (248 participantes en tres
ensayos) tuvo un efecto similar en la reducción de la hemoglobina glucosilada que la metformina. La
nateglinida tuvo un efecto similar, o levemente menos marcado, sobre la hemoglobina glucosilada que la
Año 2014
238
DIABETES TIPO 2
metformina (un estudio, 355 participantes). En general, se observó un mayor aumento de peso en los
participantes tratados con meglitinidas en comparación con metformina (hasta 3 kg en tres meses). Se registró
menor frecuencia de diarrea y mayor frecuencia de hipoglucemia, aunque rara vez fue tan grave como para
requerir atención.
Conclusiones de los autores: Las meglitinidas podrían constituir un agente hipoglucémico oral alternativo, de
potencia similar a la metformina, y podría estar indicada en casos en que los efectos secundarios de la
metformina son intolerables o la metformina está contraindicada. Sin embargo, no hay pruebas que indiquen
los efectos de las meglitinidas en medidas de resultado importantes a largo plazo, en particular la mortalidad.
7- Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH. Pioglitazona para la diabetes
mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número
2. Oxford: Update Software Ltd. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2.
Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más reciente: 24 de
agosto
de
2006.
Disponible
en:
http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lib=COC&searchExp=pioglitazona&lang=es
RESUMEN
Antecedentes: Durante mucho tiempo, la diabetes fue considerada como un factor de riesgo sólido e
independiente de enfermedades cardiovasculares, un problema que es responsable de aproximadamente el
70% de toda la mortalidad en las personas con diabetes. Los estudios prospectivos demuestran que en
comparación con sus contrapartes no diabéticas, el riesgo relativo de la mortalidad cardiovascular en hombres
con diabetes es de dos a tres y en mujeres con diabetes es de tres a cuatro. Los dos ensayos más grandes sobre
diabetes tipo 2, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el estudio University Group Diabetes
Program (UGDP) no revelaron una reducción de las variables principales de evaluación cardiovasculares a
través de un mejor control metabólico. Los beneficios teóricos de los receptores gamma activados por los
proliferadores peroxisomales (PPAR-gamma) como la pioglitazona en la función endotelial y los factores de
riesgo cardiovasculares podrían resultar en menos eventos de macrovasculopatía en las personas con diabetes
mellitus tipo 2.
Objetivos: Evaluar los efectos de la pioglitazona en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Estrategia de búsqueda: Los estudios se obtuvieron a partir de las búsquedas electrónicas en MEDLINE,
EMBASE y en The Cochrane Library. La última búsqueda se realizó en agosto 2006.
Criterios de selección: Los estudios se incluyeron si eran ensayos controlados aleatorios en las personas
adultas con diabetes mellitus tipo 2 y tuvo una duración del ensayo de al menos 24 semanas.
Recopilación y análisis de datos: Dos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y
extrajeron los datos. La agrupación de los estudios por medio del metanálisis de efectos aleatorios solamente
se pudo realizar para los eventos adversos.
Resultados principales: Se identificaron 22 ensayos que asignaron al azar a aproximadamente 6 200 personas
al tratamiento con pioglitazona. La duración más prolongada del tratamiento fue 34,5 meses. Los estudios
publicados de al menos 24 semanas de tratamiento con pioglitazona en personas con diabetes mellitus tipo 2
no proporcionaron pruebas convincentes de que las medidas de resultado orientadas al paciente, como la
mortalidad, la morbilidad, los efectos adversos, los costes y la calidad de vida relacionada con la salud, se vean
influidas positivamente por este compuesto. El control metabólico medido con la hemoglobina glucosilada A1c
(HbA1c) como variable de evaluación alternativa no mostró diferencias clínicamente relevantes con respecto a
otros antidiabéticos orales. Hubo un aumento significativo de la aparición de edema. Los resultados del único
ensayo con variables de evaluación clínicas pertinentes (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular
Events - estudio PROactive) se deben considerar como generadores de hipótesis y deben ser confirmados.
Conclusiones de los autores: Hasta contar con nuevas pruebas disponibles, no puede precisarse la relación
riesgo-beneficio de la pioglitazona. Las dos grandes instituciones farmacológicas de Estados Unidos y de Europa
deberían precisar las diferentes indicaciones terapéuticas de pioglitazona para aclarar algunas dudas entre los
pacientes y los médicos.
Año 2014
239
DIABETES TIPO 2
8- Prevención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 en el
estudio PROactive: un ensayo clínico randomizado. Lancet. 2005; 336:1279-1289. SIETES ID
75008. Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/75008
Resumen: los pacientes con diabetes tipo 2 tienen mayor riesgo de infarto fatal y no fatal y accidente
cerebrovascular. Hay evidencia indirecta que agonistas de los receptores gamma que activan la proliferación de
peroxisomas podrían reducir las complicaciones macrovasculares. Nuestro objetivo, por lo tanto, fue
determinar si pioglitazona reduce la morbilidad y mortalidad por patología macrovascular en pacientes con
diabetes tipo 2.
Métodos: se realizó un ensayo clínico controlado, aleatorizado en 5238 pacientes con diabetes tipo 2 con
evidencia de enfermedad macrovascular. Alistamos pacientes de centros de atención primaria y hospitales.
Asignamos a pacientes a pioglitazone por vía oral en dosis de 15 mg a 45 mg (n=2605) o placebo (n=2633),
además de sus otros hipoglucemiantes y otros medicamentos que recibían. El punto final primario estaba
compuesto por mortalidad total, infarto de miocardio no fatal (incluyendo el infarto silente), accidente
cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención quirúrgica o endovascular de arterias coronarias o de
miembros inferiores, y amputación encima del tobillo. El análisis fue realizado por intención de tratar.
Resultados: Dos pacientes fueron perdidos en el seguimiento, pero se incluyeron en el análisis. El tiempo
promedio de observación fue 34,5 meses. En el grupo con pioglitazona 514 de 2605 pacientes y 572 de 2633
pacientes en el grupo de placebo tuvieron por lo menos un acontecimiento de los incluidos en el punto final
primario (HR 0,90, IC al 95% 0.80-1.02, p=0.095). El punto final secundario principal estaba compuesto por
mortalidad total, infarto fatal y no fatal y accidente cerebrovascular. Éstos eventos fueron observados en 301
pacientes del grupo con pioglitazona y 358 del grupo con placebo (0,84, IC 95% 0.72-0.98, p=0.027). La
seguridad y tolerancia general fue buena, no se identificaron cambios en el perfil de seguridad de pioglitazona.
Un 6% (149 de 2065) y 4% (108 de 2633) del grupo con pioglitazona y placebo, respectivamente, ingresaron en
el hospital con insuficiencia cardiaca; el índice de mortalidad por insuficiencia cardiaca no difirió entre los
grupos.
Interpretación: Pioglitazona reduce la variable compuesta de mortalidad por todas las causas, IAM no mortal e
ictus no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 que tiene un riesgo elevado de acontecimientos
macrovasculares.
9- Cohen D. Los Informes de pancreatitis son 20-30 veces más probable con fármacos análogos de GLP1. British Medical Journal (BMJ). 27 de abril 2013. Volumen 346 nº 7905 página(s) 5. SIETES Ref. ID
95477. Disponible en: http://www.sietes.org/buscar/cita/95477
El Institute for Safe Medication Practices de EEUU, una institución sin ánimo de lucro que promueve el uso
seguro de los medicamentos, hizo un seguimiento de las notificaciones de efectos adversos de los análogos del
péptido análogo del glucagon (GLP-1) remitidas a la FDA entre julio de 2011 y junio de 2012. Los fármacos
examinados fueron exenatida, liraglutida, sitagliptina, saxagliptina y linagliptina.
Se compararon las tasas de notificación con las de un grupo control de otros fármacos utilizados en el
tratamiento de la diabetes de tipo 2 (metformina y sulfonilureas).
El análisis del Instituto fue publicado en su informe Quarterwatch. El riesgo de pancreatitis asociado a los
fármacos citados fue 28,5 (IC95%, 17,4-46,4) veces mayor que con los fármacos de control.
Exenatida y liraglutida se asociaron a un riesgo de cáncer de páncreas de 23,3 (IC95%, 5,7-95,1), y sitagliptina,
saxagliptina y linagliptina a un riesgo de 13,5 (IC95%, 3,1-58,5), aunque sólo había un caso notificado
relacionado con linagliptina y un caso relacionado con saxagliptina. […]
Además, se registraron notificaciones de cáncer de tiroides asociado a exenatida y liraglutida.
Los autores advierten que estos resultados deben ser interpretados con prudencia, a causa de las limitaciones y
sesgos inherentes a la notificación espontánea de sospechas de efectos indeseados.
En un estudio publicado en 2011 en Gastroenterology se describieron por primera vez estas señales de alerta.
Los autores añaden que estudios realizados en animales y sobre tejidos humanos han indicado que estos
fármacos pueden ser promotores de cáncer, y que las lesiones pancreáticas premalignas tienen receptores
GLP-1.
Se puede encontrar el informe completo en:
Institute for Safe Medication Practices. Perspectives on GLP-1 agents for diabetes. 18 Apr 2013.
www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2012Q3.pdf
Año 2014
240
DIABETES TIPO 2
ANEXO:
Extraido de : Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes Tipo 2. Infac. VOLUMEN 21 • Nº 9 • 2013.INFORMACIÓN
FARMACOTERAPÉUTICA
DE
LA
COMARCA.
Intranet
Osakidetza.
Disponible
en:
http://www.osakidetza.euskadi.net/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjuntos/INFAC_Vol_21_n_9_Tratamiento_farmacolo
gico_de_la_hiperglucemia_en_diabetes_tipo_2.pdf
Año 2014
241
DIABETES TIPO 2
Tomado de Hiperglucemia. http://formacionenemergencias.blogspot.com.ar/2014/05/hiperglucemia.html
SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN
Viales
Son los sistemas de administración más antiguos, mediante aguja y jeringa desechable graduada. Tienen la
ventaja de su menor coste y la posibilidad de realizar mezclas manuales de diferentes tipos de insulina. Como
inconveniente, citar la dificultad que conlleva su manejo y ajuste de dosis.
Plumas
Son sistemas de administración en los que la insulina ya va cargada en un cartucho, que o bien se recambia tras
su uso, o se desecha todo el dispositivo por uno nuevo. Los que existen en la actualidad en el mercado
contienen 300 unidades en 3 ml. Tienen un sistema graduado de dosificación que permite ajustar la dosis de
una forma más sencilla y fiable que el ajuste visual en la jeringa. Como inconveniente tienen un coste más
elevado.
Jet
Es un pequeño aparato tipo bolígrafo, que mediante un sistema de alta presión permite la penetración de la
insulina en la piel sin necesidad de aguja. Puede ser efectivo en pacientes que no toleran las agujas. Como
inconveniente tiene su elevado coste y poca experiencia de uso.
Bombas de infusión continua
Son sistemas de pequeño tamaño, que permiten la infusión subcutánea de insulina de acción rápida desde un
reservorio. Una programación permite mantener tanto los niveles basales de insulina como la introducción de
bolos rápidos que aumentan los niveles postprandiales, con el objetivo de conseguir un mejor control
metabólico, minimizando el riesgo de hipoglucemias.
Están especialmente indicados para pacientes con DM tipo 1 en los que no se consigue un control metabólico
óptimo con otro tipo de terapia insulínica.
Otras vías de administración
La administración de la insulina por vía subcutánea tiene como principal inconveniente para el paciente el gran
número de pinchazos que debe de realizar, por lo que se han investigado vías de administración alternativas,
más cómodas. La insulina inhalada es una de ellas, pero como ya se comentó se encuentra retirada del
mercado.
Año 2014
242
ANGINA CRONICA ESTABLE
Introducción
La enfermedad isquémica del corazón causa más muertes, discapacidad y conlleva mayores costos
económicos que cualquier otra enfermedad en el mundo occidental. La cardiopatía isquémica es la enfermedad
crónica que más frecuentemente amenaza la vida en los Estados Unidos, donde más de 12 millones de
personas la padecen (más de 6 millones tienen angina crónica estable y más de 7 millones han tenido un
1
infarto de miocardio) .
La enfermedad coronaria es un proceso dinámico con formas de presentación clínica heterogéneas, que
abarcan desde la enfermedad asintomática hasta el infarto agudo de miocardio y la muerte súbita. El 50% de
los pacientes con cardiopatía isquémica presenta angina crónica estable como manifestación inicial de la
enfermedad. Esta entidad genera un 20% de la mortalidad y un elevado costo de salud pública en los países
desarrollados. La población con angina crónica estable presenta mejor pronóstico a corto plazo que los
pacientes con otras formas clínicas de enfermedad coronaria, con una mortalidad global anual del 2% y
morbilidad asociada entre 3% y 4%, lo que implica un riesgo 3 veces mayor al de la población general.
La angina de pecho estable es un síndrome clínico frecuente y, muchas veces, incapacitante. La
estratificación de riesgo es esencial en el manejo racional de estos pacientes, debido a que permite optimizar
la utilización de recursos de salud al aplicarlos en poblaciones definidas como de alto riesgo y disminuir la
2
morbilidad asociada a intervenciones innecesarias en pacientes de bajo riesgo .
Los individuos que tienen historia de angina crónica estable o inestable, el antecedente de un
infarto agudo de miocardio, algún procedimiento de revascularización miocárdica, accidente
cerebrovascular y/o enfermedad arterial periférica constituyen la población en prevención
secundaria y poseen alto riesgo cardiovascular global.
Epidemiología e historia natural
De acuerdo a un estudio publicado en la Revista Argentina de Cardiología en el año 1999 en el cual se
relevaron datos de estadísticas vitales desde el año 1980 hasta el año 1997 sobre un total de 270.910
fallecimientos, las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de defunción en nuestro país
(34%). Dentro de las enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia cardiaca fue consignada como la causa de
muerte más frecuente (31%), seguida por el accidente cerebrovascular (24%), el infarto agudo de miocardio
(16%), la cardiopatía isquémica (5%) y causas vinculadas con hipertensión arterial (4%), siendo en conjunto
responsables del 80% de las defunciones anuales de origen cardiovascular. Sin embargo este mismo estudio
reseña que la tasa bruta de mortalidad anual por enfermedad coronaria (por 100.000 habitantes) descendió de
87 en el año 1980 a 58 en el año 1997, lo que implica un 31% de reducción, hecho éste que ha sido confirmado
en diversas series de estudios en otros países (según los informes semanales del Departamento de Salud
Pública de los Estados Unidos entre 1990 y 1994, la mortalidad ajustada por edad por enfermedad coronaria en
4
la población mayor de 35 años disminuyo un 10,3%) . Ver tabla 1.
Tabla 1. Entidades clínicas responsables de la mortalidad cardiovascular en la República Argentina (período 1990 – 1997).
Tomado de Rev Arg Cardiol 1999; 67(6):733-738.
Año 2014
243
Según el último reporte de la Dirección de Estadísticas e Información en Salud del Ministerio de Salud de
la Nación correspondiente al año 2010, la tasa bruta de mortalidad de causa cardiovascular en nuestro país
asciende a 239,44 defunciones por 100.000 habitantes (fue de 224,02 defunciones en el año 2009 y 227,33 en
5
el año 2008) .
Con respecto a la epidemiología de la angina crónica estable, no encontramos datos que reflejen la
situación en nuestro país. Datos de Europa, publicados en la Revista Española de Cardiología, calculan una
6
prevalencia de entre 20 y 40.000 casos por millón de habitantes . De manera global, la prevalencia de angina
en España se estima entre el 2 y el 5% para los varones entre 45 y 54 años y sube al 11-20% entre los de 65 y 74
años. En la mujer, en los mismos intervalos de edad oscila entre 0,5-1% y llega al 10-14%. Después de los 75
años la prevalencia en ambos sexos es similar. La incidencia de angina también se incrementa con la edad. El
estudio Framingham, en un seguimiento de 20 años de una cohorte y considerando sólo angina no complicada,
atribuye una incidencia de 0,3% anual a grupos de 45-54 años, que se eleva hasta 0,8% en pacientes de 55-64
años, para luego decaer hasta niveles de 0,6% en pacientes entre 65-74 años. Similar comportamiento se
7
aprecia en la mujer, con una incidencia del 0,2, 0,6 y 0,6% para los tres intervalos de edad considerados .
Como es bien conocido, la presencia de diversos factores de riesgo cardiovascular establece grupos de
7
población en los que la prevalencia es distinta, como lo demostró el estudio PANES en España . Ver tabla 2.
Tabla 2. Prevalencia e intervalo de confianza al 95% en relación con los factores de riesgo y la historia previa de
angina de pecho o infarto de miocardio según el propio paciente. Tomado de Rev Esp Cardiol. 2000; 53:967-996.
Si bien no tenemos datos de nuestro país en cuanto a la prevalencia de angina de pecho en relación a
distintos factores de riesgo cardiovascular, sí es interesante hacer mención de un estudio epidemiológico
descriptivo llevado a cabo por la Sociedad Argentina de Cardiología entre mayo y junio del 2001, que analizó la
prevalencia de distintos factores de riesgo cardiovascular en 14.584 individuos de ambos sexos, mayores de 18
8
años de 21 provincias argentinas . Ver tabla 3.
Historia natural y pronóstico
La angina de pecho crónica no complicada tiene mejor pronóstico a corto plazo que las demás formas de
manifestación de la enfermedad isquémica del corazón. En un estudio prospectivo con un seguimiento a 347
días, los pacientes que ingresaron al estudio por un cuadro de angina inestable presentaron una incidencia de
eventos cardiovasculares (definidos como muerte, IAM no fatal, o internación por angina inestable) de 27%,
2
mientras que la misma fue del 10% en los individuos con angina crónica estable .
Los datos derivados del estudio Framingham mostraron que en varones y mujeres con una presentación
clínica inicial de angina estable, la incidencia de infarto de miocardio no fatal y muerte por enfermedad
coronaria a los 2 años era del 14,3 y el 5,5% en varones y del 6,2 y el 3,8% en mujeres, respectivamente. Datos
más recientes recogidos en ensayos clínicos sobre terapia antianginosa y/o revascularización indican que la
tasa anual de mortalidad varía entre el 0,9 y el 1,4% por año, con una incidencia anual de infarto de miocardio
no fatal del 0,5% (INVEST) y el 2,6% (TIBET).
Año 2014
244
No obstante, entre la población con angina estable, el pronóstico individual puede variar
considerablemente (hasta 10 veces) dependiendo de factores clínicos, funcionales y anatómicos basales, lo que
6
hace necesario señalar la importancia de una cuidadosa estratificación del riesgo . Existen grupos con peor
evolución, como aquellos con afectación de la función ventricular izquierda, sobre todo si han presentado
insuficiencia cardíaca o episodios de
taquiarritmias ventriculares, pacientes
con gran territorio de miocardio en
riesgo por estenosis severa en el
tronco de la coronaria izquierda o la
descendente anterior proximal, o con
lesiones significativas en los tres vasos
principales. De igual modo, el
pronóstico es peor si lo es el grado de
angina o si el umbral de esfuerzo con
el que se desencadena es bajo. La
angina de pecho puede ser la primera
manifestación de la cardiopatía
isquémica, y esto ocurre con más
frecuencia en la mujer que en el varón
7
(el 65 frente al 37%) .
De acuerdo a los resultados del
Registro Nacional de Infarto Agudo de
Miocardio de la Federación Argentina
de Cardiología (publicado en el año
2004), el 35% de los pacientes
ingresados con diagnóstico de IAM
con supradesnivel del segmento ST
tenían antecedentes de angina de
9
pecho .
La historia natural de la
cardiopatía
isquémica
y
Tabla 3. Prevalencia de distintos factores de riesgo cardiovascular en
14.584 individuos de ambos sexos de 21 provincias argentinas en el año
específicamente de la angina estable
2001. Tomado de Rev Arg Cardiol. 2002; 70 (4):300-311.
está cambiando como consecuencia
de la aplicación de medidas de
prevención y de nuevos tratamientos. En países en los que se registró una alta mortalidad por cardiopatía
isquémica y una elevada incidencia de infartos durante la década de los años sesenta se ha producido un
descenso llamativo en ambas cifras. Es muy importante resaltar que aunque hasta finales de los ochenta
fueron las medidas de prevención primaria sobre la población las que provocaron estos beneficios,
posteriormente la mejoría se debe atribuir a las medidas específicas de prevención secundaria. Los efectos
conseguidos mediante el empleo de la aspirina, betabloqueantes y otros antianginosos, estatinas, inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina, trombolíticos en el infarto agudo de miocardio, así como los
tratamientos invasivos de revascularización, han modificado la historia natural y el pronóstico de la cardiopatía
7
isquémica .
Definición
La angina estable es un síndrome clínico caracterizado por malestar en el pecho, mandíbulas, hombros,
espalda o brazos, que aparece con el ejercicio o estrés emocional y remite con el descanso o con la
administración de nitroglicerina. Con menos frecuencia, el malestar puede aparecer en la zona epigástrica o en
la mandíbula. El dolor agudo, punzante, que sólo dura unos segundos o el dolor que dura varias horas es poco
probablemente de origen isquémico.
Aunque la causa más común de la isquemia miocárdica es la aterosclerosis coronaria, puede
demostrarse isquemia miocárdica inducida por miocardiopatía hipertrófica o dilatada, estenosis aórtica u otras
1, 6
enfermedades cardíacas raras en ausencia de enfermedad coronaria ateromatosa obstructiva .
Año 2014
245
La clásica definición clínica de angina diferencia desde el punto de vista tanto pronóstico como
terapéutico dos entidades distintas: una forma estable de angina, producida por obstrucciones coronarias
debidas a lesiones estenóticas fijas, y otra inestable, que se corresponde con placas ateroscleróticas
complicadas o con circunstancias extrínsecas al árbol coronario que producen inestabilización del síndrome
clínico. Sin restar validez a otras clasificaciones más complejas, la precedente está plenamente aceptada en
todos los ámbitos clínicos, es ampliamente conocida y permite la transmisión de información clínica
homogénea al respecto de la enfermedad isquémica del corazón.
En la actualidad tiende a incluirse a muchos de los tipos de angina inestable junto con el infarto agudo
de miocardio, en lo que se denomina como síndromes isquémicos agudos.
La angina estable es, por definición, aquella angina de esfuerzo en la que no ha habido cambios en su
patrón de presentación en los últimos 90 días. Ciertos cambios en el umbral anginoso, incluso algún dolor
esporádico y breve en reposo, pueden ser atribuibles a variaciones en el tono vascular y no deben modificar el
concepto de estabilidad. La angina de pecho inestable agrupa a todas aquellas formas que se apartan
claramente del patrón típico de angina estable (angina de reciente comienzo, progresiva, en reposo,
prolongada, pos infarto, angina variante). El concepto de inestabilidad lleva aparejado el de porvenir incierto,
pero no necesariamente malo.
Para evaluar la severidad de la angina estable, recurrimos a la clasificación de la Canadian
Cardiovascular Society (CCS) que reconoce cuatro grados.
 Grado I: La actividad física ordinaria, como andar o subir escaleras, no produce angina. La
angina es consecuencia de ejercicios extenuantes, rápidos o prolongados.
 Grado II: Limitación ligera de la actividad ordinaria. La angina aparece en las siguientes
circunstancias: andando o subiendo escaleras de forma rápida, subiendo cuestas, paseando o
subiendo escaleras después de las comidas, con frío o viento, bajo estrés emocional o sólo durante las
primeras horas del día. Bajo circunstancias normales y a un paso normal, el paciente es capaz de andar
por llano más de dos manzanas y subir más de un piso de escaleras.
 Grado III: Limitaciones manifiestas en la actividad física ordinaria. La angina puede aparecer al
andar una o dos manzanas o subir un piso de escaleras.
 Grado IV: El paciente es incapaz de llevar a cabo, sin angina, ningún tipo de actividad física. De
forma ocasional puede aparecer angina en reposo.
En algunas referencias a la clase funcional se usa la gradación de la New York Heart Association (NYHA),
7
aunque ésta fue elaborada específicamente para la insuficiencia cardíaca .
Etiología y fisiopatogenia
La etiología de la angina crónica estable no difiere en nada de la de cualquier otro síndrome coronario.
Se debe considerar a éstos como una misma entidad con diferentes formas de presentación, que son el
resultado de la gravedad de la isquemia miocárdica, de la velocidad con que se produce y del estado previo del
árbol coronario.
La isquemia miocárdica ocurre cuando el aporte de oxigeno al corazón no es suficiente para cubrir las
necesidades metabólicas. Este desequilibrio puede deberse a una disminución en el aporte de oxigeno al
corazón, a un aumento en la demanda de oxigeno o a ambos. En algunas situaciones está causado por una
reducción del flujo sanguíneo y el aporte de oxígeno secundario al tono vascular coronario aumentado, la
agregación plaquetaria intracoronaria o la formación del trombo. Esta afección, denominada isquemia de
aporte o de bajo flujo, es responsable del infarto agudo de miocardio y la mayoría de los episodios de angina
inestable. En otros casos, generalmente en presencia de obstrucción coronaria crónica estable, ciertas
circunstancias como el ejercicio, la taquicardia, la emoción, la fiebre o la anemia, conducen a un aumento en el
flujo sanguíneo coronario que es insuficiente para conseguir la elevación en la demanda de oxigeno. Esta
condición se denomina isquemia de demanda o de alto flujo y es responsable de muchos episodios de angina
10
estable .
Año 2014
246
La causa más común que subyace a la isquemia miocárdica es la obstrucción de las arterias coronarias
por ateroesclerosis. Al reducir la luz de las arterias coronarias, la aterosclerosis limita el aumento apropiado en
la perfusión miocárdica cuando la demanda está aumentada, como ocurre en el ejercicio o las emociones.
Cuando la reducción luminal es severa, la perfusión miocárdica en estado basal se reduce.
El flujo coronario también puede verse limitado por vasoespasmo, trombos arteriales y rara vez,
émbolos coronarios o estenosis del ostium de las coronarias. La isquemia miocárdica también puede ocurrir si
las demandas de oxigeno están marcadamente aumentadas, y el flujo coronario puede estar limitado, como
ocurre en la hipertrofia ventricular izquierda debida a enfermedad valvular, miocardiopatía hipertrófica o
hipertensión arterial.
Una reducción en la capacidad de transporte de oxigeno de la sangre, como sucede en la anemia severa
o en presencia de carboxihemoglobina, raramente causa isquemia miocárdica por sí sola, pero puede disminuir
1
el umbral de isquemia en pacientes con obstrucciones coronarias moderadas .
Diagnóstico
Es fundamental conocer la probabilidad de que el sujeto de la evaluación presente la enfermedad, y
tener en cuenta diferentes aspectos como la edad, el sexo del paciente o la coexistencia de factores de riesgo
cardiovascular, ya que la presencia de dolor típico en un grupo de alta prevalencia de cardiopatía isquémica
7
prácticamente establece el diagnostico .
Una anamnesis cuidadosa es la clave para lograr el diagnóstico correcto. La calidad del dolor, su
duración, factores desencadenantes y síntomas asociados, valorados conjuntamente conducen con frecuencia
al diagnóstico. El episodio típico de angina comienza de manera gradual, y en unos minutos alcanza su máxima
intensidad para desaparecer posteriormente. Es inusual que la angina alcance su máxima gravedad en unos
segundos. La molestia precordial desencadenada por la deambulación en ambientes fríos, pendientes o
después de una comida sugiere angina. Lo hallazgos que nos orientan a descartar el diagnóstico de angina
incluyen el dolor de características pleuríticas, el dolor localizado a punta de dedo, aquel que puede
reproducirse con los movimientos o la palpación de la pared torácica o de los brazos, un dolor constante que se
prolonga durante horas o por el contrario, los episodios de muy breve duración, de pocos segundos. La angina
típica se alivia con el reposo o con la utilización de nitroglicerina.
Un componente importante de la historia es la evaluación del grado de incapacidad cardiovascular
causada por la angina. Aunque se han propuesto diferentes clasificaciones, la clasificación funcional de la
10
Sociedad Cardiovascular Canadiense es la que se utiliza más ampliamente (ver más arriba) .
El examen físico a menudo es normal en pacientes con angina crónica estable, pero puede revelar
evidencia de enfermedad aterosclerótica en otros sitios (soplos carotideos, aneurismas de aorta abdominal,
pulsos periféricos disminuidos, etc.). La palpación del tórax puede revelar un desplazamiento y contracción
anormal de la zona de máximo impulso como manifestación de la hipertrofia ventricular. La auscultación puede
descubrir soplos arteriales, un tercer o cuarto ruidos, y si la isquemia aguda o un infarto previo han afectado a
la función de los músculos papilares, un soplo apical de regurgitación mitral.
La evaluación durante el episodio de angina es útil ya que la isquemia puede causar una falla transitoria
del ventrículo izquierdo con la aparición de un tercer o cuarto ruidos, soplos de regurgitación mitral o incluso
1
edema pulmonar .
El electrocardiograma en reposo es normal en cerca de la mitad de los pacientes con angina típica, pero
puede haber signos de un infarto previo. Aunque los trastornos de la repolarización ventricular (como cambios
en el segmento ST y la onda T) y otros cambios como la hipertrofia ventricular o los trastornos de la conducción
intraventricular son signos sugestivos de enfermedad coronaria, no son específicos. Los cambios transitorios
del segmento ST y la onda T durante el episodio de dolor constituyen signos más específicos de enfermedad
1
coronaria .
Año 2014
247
Estratificación del riesgo en la angina estable
Como ya se mencionara anteriormente, la angina estable se asocia a un mejor pronóstico cardiovascular
que las otras formas de enfermedad coronaria. A pesar de este hecho, los pacientes con angina crónica estable
muestran un riesgo de muerte e infarto de miocardio que es superior al de la población general. No obstante,
el riesgo de eventos cardiovasculares mayores difiere ampliamente entre individuos y es por esto que se hace
necesario intentar estratificar el riesgo individual sobre la base de ciertas variables clínicas y estudios
complementarios que permiten evaluar la reserva y la anatomía coronarias.
Habitualmente la estratificación del riesgo se realiza mediante los siguientes parámetros:
 Las características clínicas y las comorbilidades del paciente.
 La función ventricular.
 Los resultados de las pruebas evocadoras de isquemia.
2
 La extensión y severidad del compromiso anatómico coronario .
Figura 1. Estratificación de riesgo clásica en la angina crónica estable. Rev CONAREC 2005; (21), 80:89-101.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO:
(Los objetivos se plantearán durante la clase)
TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO: Resumen de la evidencia
o
Ejercicio físico:
Esta revisión debería citarse como: Jolliffe JA, Rees K, Taylor RS, Thompson D, Oldridge N, Ebrahim S.
Rehabilitación basada en ejercicios para la cardiopatía coronaria (Revisión Cochrane traducida). En: La
Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4.
Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD001800.pdf [Último acceso: Febrero 2014]
El objetivo de esta revisión fue determinar la efectividad del ejercicio sólo o como parte de un programa de
rehabilitación cardíaca integral (que incluía ejercicio mas intervenciones psicosociales y educativas) sobre la
mortalidad, morbilidad, calidad de vida relacionada con la salud y los factores de riesgos modificables de los
pacientes con enfermedad coronaria, para lo cual se incluyeron ensayos aleatorios realizados en hombres y
mujeres de todas las edades, en ámbitos hospitalarios o comunitarios, que hubieran tenido un infarto de
miocardio, bypass coronario o angioplastia coronaria transluminal percutánea, o que tuvieran angina de pecho
o enfermedad coronaria definida angiográficamente.
Resultados: En el caso de la intervención con ejercicio solo, la estimación del efecto combinado para la
mortalidad total muestra una reducción del 27% en la mortalidad por todas las causas (OR 0,73; IC 95%: 0,54 a
Año 2014
248
0,98). La rehabilitación cardíaca integral redujo la mortalidad por todas las causas, pero en un grado menor (OR
0,87; IC 95%: 0,71 a 1,05). La mortalidad cardíaca total se redujo en un 31% (OR 0,69; IC 95%: 0,51 a 0,94) y en
un 26% (OR 0,74; IC 95%: 0,57 a 0,96), en los grupos con ejercicio solo y con intervención de rehabilitación
cardíaca integral, respectivamente. No encontramos pruebas del efecto de las intervenciones sobre la aparición
de un infarto de miocardio no mortal. Hubo una reducción neta significativa en el colesterol total (modelo de
efectos aleatorios; diferencia media ponderada combinada [DMP] -0,57 mmol/l; intervalo de confianza del
95%: -0,83 a -0,31) y el colesterol LDL (modelo de efectos aleatorios; DMP combinada -0,51 mmol/l; intervalo
de confianza del 95%: -0,82 a -0,19) en el grupo de rehabilitación cardíaca integral.
Conclusiones de los autores: La rehabilitación cardíaca basada en ejercicios es eficaz al reducir las muertes
cardíacas. De esta revisión, no se deduce claramente si es más beneficioso el ejercicio solo o una intervención
de rehabilitación cardíaca integral. La población estudiada en esta revisión aún está compuesta
predominantemente por hombres de edad mediana y bajo riesgo. Raramente se informó el origen étnico de los
participantes. Es posible que los pacientes que se hubieran beneficiado más con la intervención se hayan
excluido de los ensayos en base a su edad, sexo o comorbilidad.
o
Tabaquismo:
Critchley J, Capewell S. Abandono del hábito de fumar para la prevención secundaria de la cardiopatía
coronaria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4.
Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/pdf/CD003041.pdf [Último acceso: Febrero 2014
Noviembre 2013]
El objetivo de esta revisión fue estimar la magnitud de la reducción del riesgo cuando un paciente con
cardiopatía coronaria deja de fumar. Para ello se incluyeron 20 estudios de cohortes de pacientes con
diagnóstico de cardiopatía coronaria, que incluyeran mortalidad por todas las causas como una medida de
resultado y se midió el consumo de tabaco en no menos de dos ocasiones para determinar los fumadores que
abandonaron el hábito y se les debe hacer un seguimiento de no menos de dos años.
Resultados: Hubo una reducción del 36% en el riesgo relativo (RR) de mortalidad en aquellos que abandonaron
el hábito de fumar, en comparación con aquellos que mantuvieron el hábito (RR 0,64; IC 95%: 0,58 a 0,71).
También existió una reducción de infartos de miocardio no fatales (RR 0,68; IC 95%: 0,57 a 0,82). Varios
estudios no trataron adecuadamente los asuntos relativos a la calidad, como el control de los factores de
confusión, y la clasificación errónea del nivel de consumo de tabaco. Sin embargo, existió una leve diferencia
entre los resultados para los seis estudios de "calidad superior" y una escasa heterogeneidad entre estos
estudios. No fue posible evaluar en este estudio la velocidad de reducción del riesgo de mortalidad.
Conclusiones de los autores: El abandono del hábito de fumar se asocia con una reducción sustancial del riesgo
de muerte por todas las causas entre los pacientes con cardiopatía coronaria. El RR bruto combinado fue 0,64
(IC del 95%: 0,58 a 0,71). Esta reducción del riesgo del 36% parece sustancial comparada con otros
tratamientos secundarios preventivos como la disminución del colesterol, los cuales han recibido una mayor
atención en los últimos años. La reducción del riesgo asociada con el abandono del hábito de fumar resulta
constante al margen de las diferencias entre los estudios en cuanto a los eventos cardíacos indicadores, la
edad, el sexo, el país y el período de tiempo. Sin embargo, relativamente pocos estudios han incluido gran
cantidad de personas de mayor edad, mujeres o personas de descendencia no europea y la mayoría de los
estudios se realizó en países occidentales. Ver figura 2.
o
Reducción de peso:
El sobrepeso y la obesidad están asociados a un mayor riesgo de hipertensión, diabetes mellitus tipo II,
dislipemia, enfermedad coronaria, ACV, apnea del sueño, enfermedad biliar, artrosis, cáncer de endometrio,
mama, colon y próstata, y muerte. En Estados Unidos la obesidad es la segunda causa de muerte prevenible
3
después del tabaquismo . Aunque no hay evidencias derivadas de ensayos clínicos sobre la disminución del
riesgo de enfermedad coronaria o muerte cardiovascular en pacientes con angina estable, parece razonable
recomendar la normalización del peso corporal a los pacientes con enfermedad coronaria (grado de
11, 12
recomendación B)
.
Año 2014
249
Figura 2. Efecto de la cesación tabáquica sobre la mortalidad total y la ocurrencia de infartos o reinfartos de miocardio no
fatales. En: Critchley J, Capewell S. Abandono del hábito de fumar para la prevención secundaria de la cardiopatía coronaria
(Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4.
Año 2014
250
o
Dieta:
Fung T, Chiuve S, McCullough M, Rexrode K, Logroscino G, Hu F. Adherencia a una dieta tipo DASH y riesgo de
enfermedad coronaria y ACV en mujeres. Arch Intern Med. 2008; 168(7):713-720.
Disponible en: http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/168/7/713 [Último acceso: Febrero 2014]
La dieta DASH ha demostrado disminuir la presión arterial, pero se sabe poco acerca de sus efectos a largo
plazo sobre variables duras cardiovasculares. El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre un
score de adherencia a una dieta tipo DASH y el riesgo de enfermedad coronaria e ictus en mujeres.
Métodos: En este estudio prospectivo de cohortes, la dieta fue evaluada siete veces durante el periodo de
seguimiento de 24 años (1980-2004) con cuestionarios validados sobre frecuencia de comidas. Se calculó un
score DASH basado en ocho componentes de comida y nutrientes (frutas, vegetales, granos enteros, nueces y
legumbres, carnes rojas y procesadas, dieta baja en grasas, bebidas endulzadas y sodio). La información médica
y sobre estilo de vida se recabó bienalmente a través de un cuestionario. Se utilizó el modelo de riesgo
proporcional de Cox para ajustar por potenciales factores de confusión. La población del estudio incluyó a
88517 enfermeras de entre 34 y 59 años sin historia de enfermedad cardiovascular o diabetes en 1980. Las
variables primarias que se midieron fueron el número de casos incidentes confirmados de infarto de miocardio
no fatal, enfermedad coronaria, o ictus.
Resultados: Se documentaron 2129 casos de infarto de miocardio no fatal, 976 casos de muerte por
enfermedad coronaria, y 3105 casos de ictus. Luego de ajustar por edad, hábito tabáquico, y otros factores de
riesgo cardiovascular, los RR para enfermedad coronaria en los diferentes quintiles de adhesión a la dieta DASH
fueron 1.0, 0.99, 0.86, 0.87 y 0.76 (IC95% 0.67-0.85, p<0.001). La magnitud de diferencia de riesgos fue similar
para el infarto de miocardio no fatal y la enfermedad coronaria fatal. El score DASH también se asoció
significativamente con un menor riesgo de ictus (los RR en los diferentes quintiles del score DASH fueron 1.0,
0.92, 0.91, 0.89 y 0.82) (p=0.002). Un análisis de subgrupos de mujeres a quienes se les tomaron muestras
sanguíneas mostró que el score DASH se asoció significativamente con niveles menores de proteína C reactiva
en plasma (p=0.008) e interleukina 6 (p=0.4).
Otro ensayo clínico publicado en The Lancet en el año 1994 randomizó a 605 pacientes con un IAM reciente a
control o dieta “mediterránea” (con alto contenido en frutas, vegetales, pescado, pan y menos carnes). A los 27
meses el estudio tuvo que ser interrumpido por una disminución de mortalidad en el grupo de intervención con
dieta mediterránea, RRR ajustado 70% (IC95% 18-89), el NNT a 2 años fue de 25. De todas maneras el número
3
de muertes fue bajo (20 en el grupo control y 8 en el grupo de intervención) .
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: Resumen de la evidencia.
o Terapia antianginosa
1. Pepine CJ, Cohn PF, et al. Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischemia
during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST). Circulation 1994; 90(2):762-8.
Disponible en: http://circ.ahajournals.org/content/90/2/762.full.pdf [Último acceso Febrero 2014]
La detección de isquemia asintomática en pacientes con enfermedad coronaria se ha asociado a un incremento
del riesgo de resultados adversos, pero el tratamiento de los pacientes con isquemia silente continua siendo
controversial. Por esto, el propósito de este estudio fue determinar si el tratamiento reduce el riesgo de
resultados adversos cardiovasculares en pacientes con isquemia cotidiana medida con monitoreo Holter.
Métodos y resultados: Se realizó un estudio multicéntrico randomizado, a doble ciego, controlado con placebo
de pacientes ambulatorios con isquemia asintomática o mínimamente sintomática debida a enfermedad
coronaria. La variable primaria fue la sobrevida a un año libre de eventos cardiovasculares de acuerdo al
análisis de Kaplan-Meyer. Los eventos fueron muerte, taquicardia o fibrilación ventricular reanimadas, infarto
de miocardio, hospitalización por angina inestable, agravación de la angina o revascularización. La variable
secundaria fue la aparición de isquemia durante el monitoreo ECG ambulatorio a las 4 semanas. Trescientos
seis pacientes ambulatorios con angina leve o sin angina (clases I o II, de acuerdo a la clasificación de la
Sociedad Cardiovascular Canadiense), ergometrías anormales, e isquemia en el monitoreo ambulatorio fueron
randomizados a recibir atenolol (100 mg/día) o placebo.
Año 2014
251
Luego de 4 semanas de tratamiento, el número (media+/-DS, 3.6+/-4.2 versus 1.7+/-4.6, p<0.001) y la duración
media (30+/-3.3 versus 16.4+/-6.7 minutos, p<0.001) de los episodios isquémicos en 48 horas de monitoreo
ambulatorio disminuyeron en el grupo de atenolol, comparado al grupo asignado a placebo (4.4+/-4.6 a 3.1+/6.0 episodios y 36.6+/-4.1 a 30+/-5.5 minutos). El tiempo de sobrevida libre de eventos fue superior en el grupo
de los pacientes tratados con atenolol (p<0.0066), quienes mostraron un incremento en el tiempo a la
aparición del primer evento adverso (120 versus 79 días) y un número total de eventos adversos inferior al
placebo (RR 0.44; IC95% 0.26-0.75, p=0.001). Hubo una tendencia no significativa hacia un número menor de
eventos serios (muerte, reanimación por taquicardia/fibrilación ventricular, IAM no fatal u hospitalización por
angina inestable) en los pacientes tratados con atenolol (RR 0.55; IC95% 0.22-1.33, p=0.175). El correlato más
poderoso de la sobrevida libre de eventos fue la ausencia de isquemia en el monitoreo ambulatorio a las 4
semanas. Las reacciones adversas fueron leves y generalmente similares comparando atenolol y placebo,
aunque la bradicardia fue más frecuente con atenolol.
Conclusiones: El tratamiento con atenolol reduce la isquemia cotidiana y se asocia a un menor riesgo de
eventos adversos comparado con placebo, en pacientes con enfermedad coronaria asintomática o levemente
sintomática. (La referencia a “eventos adversos” hace alusión a los eventos cardiovasculares considerados como
variables de resultado, y no a reacciones adversas a los medicamentos).
2. Rehnqvist N, Hjemdahl P, et al. Efectos del metoprolol versus verapamilo en pacientes con angina estable.
The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 1996; 17:76-81.
Disponible en: http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/17/1/76.full.pdf [Último acceso: Febrero 2014 ]
Objetivo: Estudiar los efectos a largo plazo de metoprolol o verapamilo sobre variables cardiovasculares
combinadas y variables psicológicas en pacientes con angina estable.
Diseño: Ensayo clínico randomizado, doble ciego, double dummy.
Pacientes: El estudio incluyo 809 pacientes menores de 70 años de edad con angina de pecho estable. La edad
media de los pacientes fue de 59+/-7 años y el 31% fueron mujeres. Los criterios de exclusión fueron el
antecedente de un infarto de miocardio dentro de los tres años previos y la presencia de contraindicaciones
para el tratamiento con beta bloqueantes o bloqueantes cálcicos. Los pacientes fueron seguidos entre 6 y 75
meses (media 3.4 años, total 2887 pacientes/año).
Intervención: los pacientes fueron tratados con metoprolol (200 mg/día) o verapamilo (240 mg/día). Se
permitió el uso de AAS, IECA, drogas hipolipemiantes y nitratos de acción prolongada durante el estudio.
Variables de resultado: Muerte, eventos cardiovasculares (incluye IAM, angina inestable o incapacitante,
eventos cerebrovasculares o vasculares periféricos). Se midieron variables psicológicas que reflejaban calidad
de vida como síntomas psicosomáticos, trastornos del sueño, y una evaluación global de “satisfacción de vida”.
Resultados: Los eventos cardiovasculares combinados no difirieron y ocurrieron en un 30,8 y un 29,3%
respectivamente en los grupos de metoprolol y verapamilo. La mortalidad total en los pacientes tratados con
metoprolol fue de 5,4%, y en los tratados con verapamilo fue del 6,2%. La mortalidad cardiovascular fue del
4,7% en ambos grupos. Los eventos cardiovasculares no fatales ocurrieron en un 26,1 y un 24,3% en los
pacientes tratados con metoprolol o verapamilo, respectivamente.
Los síntomas psicosomáticos y los trastornos del sueño mejoraron significativamente en ambos grupos. La
magnitud de esta mejoría fue pequeña y no fue diferente entre los grupos de tratamiento. La variable
“satisfacción de vida” tampoco difirió entre los grupos.
Las retiradas debido a efectos adversos ocurrieron en un 11,1% y un 14,6% en los grupos de metoprolol y
verapamilo, respectivamente.
Conclusión: Este estudio a largo plazo indica que ambas drogas son bien toleradas. No se pudo demostrar
diferencias entre los grupos en cuanto a mortalidad, eventos cardiovasculares y medidas de calidad de vida.
3. Heindereich P, Mc Donald K, et al. Meta-análisis de ensayos clínicos comparando beta bloqueantes,
antagonistas cálcicos y nitratos para la angina crónica estable. JAMA 1999; 281:1927-1936.
Disponible en: http://jama.ama-assn.org/content/281/20/1927.full.pdf [Último acceso Febrero 2014]
Objetivo: Comparar la eficacia relativa y la tolerabilidad del tratamiento con beta bloqueantes, antagonistas
cálcicos y nitratos de acción prolongada en pacientes con angina crónica estable.
Año 2014
252
Selección de los estudios: Se revisaron estudios randomizados o estudios cruzados que compararan drogas
antianginosas de dos o tres clases diferentes (betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio y nitratos
de acción prolongada) y con una duración de al menos una semana. Los estudios se seleccionaron si reportaron
al menos uno de los siguientes outcomes: muerte de causa cardiaca, infarto de miocardio, abandono del
estudio debido a efectos adversos, frecuencia de las crisis anginosas, uso de nitroglicerina o tolerancia al
ejercicio. Noventa (63%) de los 143 estudios identificados cumplieron con los criterios de inclusión.
Síntesis de los resultados: Los índices de mortalidad por causa cardiaca e infarto de miocardio no fueron
significativamente diferentes para los tratamientos con betabloqueantes versus antagonistas de los canales del
calcio (OR 0.97, IC95% 0.67-1.38, p=0.79). Hubo 0.31 (IC95% 0.00-0.62, p=0.05) menos episodios de angina por
semana con beta bloqueantes que con bloqueantes de los canales del calcio. Los beta bloqueantes se
discontinuaron debido a efectos adversos menos frecuentemente que los bloqueantes de los canales del calcio
(OR 0.72, IC95% 0.60-0.86, p<0.001). Las diferencias entre beta bloqueantes y bloqueantes de los canales del
calcio fueron más llamativas para nifedipina (OR para los efectos adversos con beta bloqueantes versus
nifedipina 0.60, IC95% 0.47-0.77). Muy pocos ensayos compararon nitratos con beta bloqueantes o
bloqueantes de los canales del calcio como para poder sacar conclusiones firmes sobre eficacia relativa.
Conclusiones: Los beta bloqueantes proveen resultados clínicos similares a los bloqueantes cálcicos y se
asocian a una menor frecuencia de reacciones adversas.
4. Klein W, Jackson G, Tavazzi L. Eficacia de la monoterapia comparada con la terapia combinada de drogas
antianginosas para el tratamiento de la angina crónica estable. Meta-analisis. Coronary Artery Disease 2002;
13(8):427-436. Disponible en:
http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?AccessionNumber=12003000334&UserID=0 [Último
acceso Febrero 2014]
Objetivo: Determinar la eficacia relativa de las drogas antianginosas administradas como monoterapia o en
combinación en pacientes con angina crónica estable.
Intervenciones especificas incluidas en la revisión: Los criterios de inclusión especificaron la comparación de
terapias combinadas de drogas antianginosas (beta bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio o
nitratos de acción prolongada) con las mismas drogas administradas como monoterapia. En los estudios
incluidos, la monoterapia con beta bloqueantes o bloqueantes de los canales del calcio fue comparada con una
combinación de beta bloqueantes y bloqueantes de los canales del calcio. La duración del tratamiento activo
fue de 2 a 16 semanas.
Participantes incluidos en la revisión: Se incluyeron tanto varones como mujeres con angina estable. La edad
media fue de 58 a 60 años. Para algunos estudios la historia previa de infarto de miocardio o la enfermedad
coronaria documentada angiográficamente fueron criterios de inclusión. Algunos estudios especificaron que se
hubieran realizado al menos dos ergometrías antes de la randomización.
Variables analizadas en la revisión: Las variables analizadas fueron medidas de eficacia antianginosa, evaluada
como tolerancia al ejercicio (en cinta o bicicleta fija), duración total del ejercicio, tiempo para la aparición de
dolor anginoso o para la aparición de depresión del segmento ST de al menos 1 mm. (Los autores dieron a
conocer su interés en medir variables clínicas duras, pero los datos no estuvieron disponibles o no fueron
reportados consistentemente en los estudios incluidos y por tanto estas variables se excluyeron del análisis).
También se incluyeron datos respecto a la tolerancia de las diferentes estrategias terapéuticas.
Diseños o evaluaciones incluidas en la revisión: Sólo se incluyeron ensayos clínicos controlados randomizados
a doble ciego, tanto de brazos paralelos como cruzados. Aquellos estudios con menos de una semana de
duración fueron excluidos de la revisión.
Numero de estudios incluidos: Se incluyeron 22 estudios, 12 compararon beta bloqueantes como monoterapia
con la terapia combinada de beta bloqueantes y bloqueantes cálcicos, mientras 10 compararon beta
bloqueantes y bloqueantes cálcicos individualmente y en combinación.
Se realizaron dos análisis separados: Una comparación de beta bloqueantes en monoterapia o terapia
combinada, y una comparación de bloqueantes de los canales del calcio en monoterapia o terapia combinada.
Los ensayos que compararon las dos drogas separadamente y en combinación se incluyeron en los dos análisis.
Resultados:
- Comparación de beta bloqueantes versus terapia combinada de beta bloqueantes mas bloqueantes de los
canales del calcio: El tiempo en segundos para la depresión del segmento ST fue un 8% más largo con la
combinación que con los beta bloqueantes en monoterapia (p<0.001). Hubo una diferencia estadísticamente
Año 2014
253
significativa de 9% con el esfuerzo máximo (p<0.001), mientras la diferencia del 3% durante toda la prueba, no
fue estadísticamente significativa (p<0.21). La diferencia ajustada en la duración total del ejercicio fue 5%
mayor a favor de la terapia combinada (p=0.002). Hubo un aumento significativo del 12% en el tiempo para la
aparición del dolor anginoso con la terapia combinada (p<0.001). La diferencia de +8% en el subgrupo de
ejercicio dentro de las 6 horas de tomada la droga fue significativa (p=0.039), sin embargo, no se encontró una
diferencia significativa estadísticamente luego de las 6 horas de tomada la droga (p=0.65).
- Comparación de bloqueantes de los canales del calcio versus terapia combinada de bloqueantes cálcicos y
beta bloqueantes: El tiempo en segundos para la aparición de la depresión del segmento ST fue un 9% más
largo con la combinación que con monoterapia (p<0.001). Hubo una diferencia significativa de 10% para el
ejercicio realizado dentro de las seis horas de ingerida la droga, no así cuando la droga había sido ingerida mas
allá de las seis horas de realizar el ejercicio. Hubo un aumento no significativo de 4% en el tiempo total de
ejercicio con la terapia combinada (p=0.35). La diferencia de tiempo para la aparición del dolor anginoso (9%)
fue estadísticamente limítrofe a favor de la terapia combinada (p=0.067).
Conclusiones de los autores: En los test de ejercicios, la combinación de un betabloqueante más un
bloqueante de los canales del calcio es estadísticamente más eficaz que cada una de las intervenciones por
separado, sin embargo esta diferencia parece restringida a las primeras 6 horas luego de la ingesta de las
drogas.
25
 Nuevos antianginosos: Ivabradina
La ivabradina es un nuevo antiisquémico que reduce la frecuencia cardiaca, pero sin deprimir el miocardio, ni
tampoco afectar a la pre o poscarga.
En el ensayo BEAUTIFUL, añadir ivabradina al tratamiento estándar para disminuir la frecuencia cardiaca
no se tradujo en una reducción de mortalidad cardiovascular ni ingresos al hospital por infarto agudo de
miocardio y/o por empeoramiento o aparición de fallo cardiaco. Ha demostrado eficacia comparable
antianginosa con el atenolol, aunque presenta un perfil más negativo que éste en cuanto a seguridad, en
términos de eventos cardiacos, que conllevan interrupciones de tratamiento. El balance beneficio riesgo
es similar a amlodipina
No se han realizado estudios comparativos con otros antagonistas del calcio, que podrían proporcionar una
evaluación útil de la eficacia de ivabradina y de su lugar en terapéutica.
Las reacciones adversas más frecuentes son dosis dependiente y están relacionadas con el efecto
farmacológico del medicamento: fosfenos y problemas cardiacos, principalmente bradicardia. También
presenta numerosas interacciones ya que se metaboliza por el citocromo p450 y alarga el intervalo QT.
El tratamiento antianginoso se encarece 5-6 veces respecto a calcio antagonistas y hasta 20 veces más que con
atenolol

Terapia antiagregante
5. Juul-Moller S, Edvarsson N, et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial
infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT)
Group. The Lancet 1992; 340(8833):1421-5.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1360557 [Último acceso Febrero 2014]
Los ECC han demostrado la utilidad profiláctica de la aspirina en el infarto de miocardio y la angina inestable. El
Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) es el primer estudio prospectivo sobre el uso de aspirina en la
angina estable.
Dos mil treinta y cinco pacientes fueron randomizados a recibir 75 mg de aspirina o placebo. El
enmascaramiento fue a doble ciego. Todos los pacientes fueron tratados con sotalol para el control de los
síntomas. La duración media del seguimiento fue de 50 meses.
Comparado con el grupo placebo, el grupo tratado con aspirina tuvo una reducción de un 34% (81 versus 124
pacientes) en los eventos primarias (infarto de miocardio o muerte súbita; IC95% 24-49%, p=0.003) y la
reducción observada en los eventos secundarios (eventos vasculares, muerte de causa vascular, muerte por
todas las causas o ictus) fue de entre 22 y 32%.
Ciento nueve pacientes en el grupo tratado con aspirina y sotalol, y 100 pacientes en el grupo tratado con
placebo y sotalol abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos: las hemorragias mayores, incluyendo
ictus hemorrágico, ocurrieron en 20 y 13 pacientes respectivamente (la diferencia no fue significativa).
Año 2014
254
La adición de una dosis baja de aspirina al tratamiento con sotalol mostró un beneficio significativo en términos
de prevención de eventos cardiovasculares, incluyendo una significativa reducción en la incidencia del primer
infarto de miocardio en pacientes con síntomas de angina estable.
6. Antithrombotic Trialists´ Collaboration. Metaanálisis colaborativo de ensayos clínicos randomizados sobre
terapia antiagregante para la prevención de la muerte, el infarto de miocardio y el ictus en pacientes de alto
riesgo. BMJ 2002; 324:71-86.
Disponible en: http://www.bmj.com/highwire/filestream/316595/field_highwire_article_pdf/0.pdf [Último
acceso Febrero 2014]
Objetivo: Determinar los efectos de la terapia antiagregante entre los pacientes de alto riesgo para eventos
vasculares oclusivos.
Criterios de inclusión: Ensayos clínicos randomizados de un régimen antiagregante plaquetario versus control o
un régimen antiagregante versus otro régimen antiagregante en pacientes de alto riesgo (con enfermedad
vascular aguda o previa o alguna condición predisponente).
Estudios revisados: Doscientos ochenta y siete estudios que incluían 135.000 pacientes comparando terapia
antiagregante versus control, y 77.000 que comparaban diferentes regímenes antiagregantes.
Variable primaria de resultado: Eventos vasculares serios (infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, o muerte
vascular).
Resultados: En conjunto, entre los pacientes asignados a terapia antiagregante se redujo la variable combinada
de cualquier evento vascular serio en aproximadamente un 25%, el infarto miocárdico no fatal se redujo en
aproximadamente 33%, el ictus no fatal un 25% y la mortalidad vascular un17% (sin ningún efecto adverso
aparentemente sobre otras causas de muerte). La reducción absoluta del riesgo de tener un evento vascular
serio fue de 36 por cada 1000 pacientes tratados en dos años entre los pacientes con infarto agudo de
miocardio, 38 por cada 1000 tratados en dos años entre los pacientes con ictus o crisis isquémica transitoria
previos, 9 por cada 1000 tratados durante tres semanas entre aquellos con ictus agudo, y 22 por cada 1000
tratados por dos años entre otros pacientes de alto riesgo (con resultados significativos diferentes para
aquellos con angina estable p=0.0005, enfermedad arterial periférica p=0.004 y fibrilación auricular p=0.01). En
cada una de estas categorías de alto riesgo, el beneficio absoluto excedió sustancialmente los riesgos absolutos
de hemorragia extracraneal mayor.
La aspirina fue la droga antiagregante más ampliamente estudiada, siendo las dosis de 75 a 150 mg/día al
menos tan efectivas como dosis mayores. Los efectos de dosis menores a 75 mg/día son menos conocidos.
El clopidogrel redujo los eventos vasculares serios un 10% comparado con aspirina, resultado que fue similar al
observado con su análogo ticlopidina (12%). La adición de dipiridamol a la aspirina no produjo una reducción
mayor en la tasa de eventos vasculares comparado con la aspirina sola.
Conclusiones: La aspirina (u otras terapias antiagregantes) es una intervención protectora en la mayoría de los
pacientes en alto riesgo de eventos vasculares oclusivos, incluyendo a aquellos con infarto agudo de miocardio
o ictus agudo, angina estable o inestable, infarto de miocardio, ictus o isquemia cerebral previos, enfermedad
arterial periférica o fibrilación auricular. Bajas dosis de aspirina (75 a 150 mg/día) es un régimen antiagregante
efectivo para su uso a largo plazo. La adición de un segundo antiagregante a la aspirina puede producir un
beneficio adicional en algunas circunstancias clínicas, pero esta estrategia necesita más investigación.
Otras drogas antiagregantes plaquetarias no han superado la eficacia de la aspirina. La ticlopidina puede
reducir los eventos coronarios y periféricos y puede utilizarse en casos de contraindicación a la aspirina. Sin
embargo, la posibilidad de producir neutropenia y pancitopenia limitan su uso. El clopidogrel, de estructura
parecida a la ticlopidina, tiene resultados similares con una menor tasa de eventos adversos, aunque restan
3
ECC que avalen su uso a largo plazo en la angina estable .
7. Stason W, Schmid C, Niedzwiecki D, Whiting G, Caubet J, Cory D, Luo D, Ross S, Chalmers T. Safety of
Nifedipine in Angina Pectoris : A Meta-Analysis. Hypertension 1999; 33(1):24-31.
Disponible en: http://hyper.ahajournals.org/content/33/1/24.full.pdf+html [Último acceso Febrero 2014]
Objetivo: Comparar las tasas de eventos cardiovasculares en pacientes con angina estable que reciben
nifedipina como monoterapia o terapia combinada con los controles con otras drogas.
Intervenciones incluidas en la revisión: Cualquier formulación con nifedipina, tanto como monoterapia o
terapia combinada, con una droga activa no dihidropiridínica o placebo como control. La nifedipina fue usada
Año 2014
255
como monoterapia en la mayoría de los estudios y cuando fue usada como terapia combinada, fue
generalmente con beta bloqueantes. Las formulaciones de nifedipina de liberación inmediata se usaron en el
76,9% de los estudios incluidos.
Participantes incluidos en la revisión: Pacientes con angina estable. La edad media de los participantes fue de
58,2 años (rango 49-63). El 74,5% fueron hombres.
Variables de resultado: Muerte, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, procedimientos de
revascularización y aumento de los episodios de angina (la definición del término “aumento de los episodios
de angina” fue variable entre los estudios).
Se incluyeron en el metaanálisis 60 ECC (en total fueron 3.096 pacientes y 5.571 exposiciones a tratamientos,
2.635 a nifedipina, 2.655 a otras drogas, y 281 a placebo).
Resultados de la revisión:
- Nifedipina versus otra droga activa: Un 35% de los estudios reportaron uno o más eventos cardiovasculares.
Los OR no ajustados para nifedipina versus otra droga activa no fueron significativos para los outcomes
evaluados.
- Nifedipina de liberación inmediata versus nifedipina de liberación prolongada: El OR para nifedipina de
liberación inmediata fue significativamente más alto que para la nifedipina de liberación prolongada para la
variable aumento de los episodios de angina respectivamente (OR 4.19, IC95% 1.14-12.49 versus OR 0.30,
IC95% 0.06-1.43, p=0.001), para todos los eventos cardiovasculares (OR 3.09, IC95% 1.39-6.88 versus OR 0.47,
IC95% 0.16-1.36, p=0.006), pero no para la categoría de eventos cardiovasculares mayores (p=0.36).
- Nifedipina como monoterapia versus terapia combinada: Se encontraron diferencias significativas en los OR
para la variable aumento de los episodios de angina (OR 3.9, IC95% 1.45-10.45 versus N/A, p=0.03), para todos
los eventos cardiovasculares combinados (OR 2.61, IC95% 1.3-5.26 versus OR 0.29, IC95% 0.06-1.37, p=0.01),
pero la diferencia no fue significativa para los eventos cardiovasculares mayores y para todos los eventos
cardiovasculares.
- Abandonos: Las tasas de abandono fueron significativamente más altas con monoterapia con nifedipina que
con otras drogas activas, tanto para los abandonos por reacciones adversas como para los abandonos por
todas las causas.
Conclusiones: Los resultados sugieren que los efectos adversos de la nifedipina sobre los eventos
cardiovasculares en pacientes con angina estable son episodios más frecuentes de angina cuando se usan las
formulaciones de liberación inmediata como monoterapia. Las formulaciones de liberación sostenida o el uso
de nifedipina como terapia combinada con beta bloqueantes no parecen estar asociados a un incremento del
riesgo de eventos cardiovasculares.
8. Furberg C, Psaty B, Meyer J. dosis de nifedipina relacionada con el incremento de la mortalidad en
pacientes con enfermedad coronaria.. Circulation 1995; 92(5):1326-1331.
Disponible en:
http://circ.ahajournals.org/content/92/5/1326.full?sid=9019fec9-b774-44f7-a9ea-4524ce4c5b5d
[Último acceso Febrero 2014]
Objetivo: Evaluar el efecto de diferentes dosis de nifedipina sobre la mortalidad en pacientes con enfermedad
coronaria.
Participantes incluidos en la revisión: Pacientes con enfermedad coronaria. De los 16 estudios evaluados, 12
incluyeron pacientes con infarto de miocardio, 3 incluyeron pacientes con angina inestable, y 1 a pacientes con
angina estable, con o sin infarto previo. El número total de participantes fue de 4.171 (control n=4.183).
Outcomes evaluados: Mortalidad.
Resultados: En conjunto, el uso de nifedipina se asoció a un incremento en la mortalidad total (RR 1.16, IC95%
1.01-1.33). Además, parece existir una relación con la dosis de nifedipina: para las dosis de 30 a 50, 60 y 80
mg/día, el RR para mortalidad total fue de 1.06 (IC95% 0.89-1.27), 1.18 (IC95% 0.93-1.50), y 2.83 (IC95% 1.355.93), respectivamente.
Conclusiones: En pacientes con enfermedad coronaria, el uso de dosis medias a altas de nifedipina de acción
inmediata causa un incremento de la mortalidad total.
Año 2014
256
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Año 2014
257
INSUFICIENCIA CARDIACA
INSUFICIENCIA CARDÍACA
Introducción:
La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las patologías cardiovasculares más prevalentes, el aumento
progresivo de su incidencia puede atribuirse al aumento de la expectativa de vida de la población en general, el
crecimiento demográfico, la accesibilidad de la información, la precocidad de los diagnósticos, la eficacia de
los tratamientos disponibles y a la mayor supervivencia de las personas con cardiopatías que tienen como vía
final común a la IC¹.
Desde el enfoque de la salud pública es importante tener en cuenta que dicha enfermedad trae consigo
invalidez, internaciones y mayor mortalidad (se estima que la mortalidad a los 5 años del diagnóstico es del
62% en hombres y 42% en mujeres), y costos elevados en salud.
1’
En el 2002 Heart and Stroke Statistical Update de la American Heart Association señaló que la prevalencia
de la IC aumenta con la edad, yendo de menos de 1% para menores de 50 años de edad, a 5% para los entre 50
y 70 años de edad, y del 10% para mayores de 70 años. Datos epidemiológicos similares aportó el estudio
Framingham. En EEUU, se registra una prevalencia de 5 millones de pacientes con diagnóstico de IC, con una
incidencia de 500.000 casos nuevos cada año.
En Argentina la tasa bruta de mortalidad por todas las enfermedades cardiovasculares del año 2010 se
estimó en 227 cada 100.000 habitantes, siendo mayor en la población masculina (230/100.000 habitantes) que
en las mujeres (224/100.000 habitantes) ².
Si bien en nuestro país no existen datos estadísticos específicos, la prevalencia de ésta enfermedad se
estima en un 1-1.5 % de la población¹; en un registro realizado durante los años 2002-2003 se recolectaron
datos de 615 pacientes hospitalizados por IC, su promedio de edad fue de 70 años³., la mortalidad durante la
4
internación se estimó en un 4.6%. En una publicación más reciente (CONAREC 2004) sobre un estudio
multicentrico se registraron casi tres mil pacientes hospitalizados durante el período 1992-2004, la edad media
fue de 65 a 70 años, el 60% de los pacientes fueron hombres, y el índice de mortalidad hospitalaria varió de
4.6% a 12.1%. Se estima que el número de internaciones por insuficiencia cardíaca es de 70.000 pacientes por
año, esto corresponde al 20-30 % del total de internaciones por causas cardiovasculares. La IC es una de las
causas más frecuentes de consulta en los servicios de urgencias hospitalarios y la principal causa de internación
en pacientes ancianos. Al igual que en otros países las principales causas son la hipertensión arterial y la
5
cardiopatía isquémica, la prevalencia de enfermedad de chagas fue bastante baja .
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Definiciones y clasificación
El síndrome de Insuficiencia Cardíaca es la vía final de muchas enfermedades que afectan el corazón,
puede ser el resultado de alteraciones funcionales o estructurales que producen una disminución de la
capacidad para llenar (ICC diástolica) o vaciar el ventrículo (ICC sistólica).
Es muy importante recordar que la Hipertensión arterial tiene una prevalencia de 34.8% en la población
1
de nuestro país y constituye una de las principales causas (75% en algunos estudios) que conducen a
insuficiencia cardíaca, por lo tanto, su control junto a otros factores de riesgo cardiovascular podría evitar
la progresión a insuficiencia cardíaca.
Siguen a esta, la cardiopatía isquémica, con menor frecuencia las miocardiopatías y valvulopatías. En
2
un registro en nuestro país los escasos datos epidemiológicos coinciden respecto a la etiología atribuible a
hipertensión arterial (como única enfermedad en el 24%), cardiopatía isquémica (27.4% a 38.4%), mientras
que la prevalencia de enfermedad de Chagas fue bastante baja (1.3%).
Año 2014
258
Clasificación:
Existen muchas clasificaciones de insuficiencia cardíaca, probablemente por su simplicidad la más
conocida y utilizada es la realizada por la New York Heart Association que realiza una evaluación de
acuerdo a la clase funcional, en base a la valoración subjetiva que hace el médico durante la anamnesis
9
sobre la presencia y severidad de la disnea .
Clasificación NYHA
Clase funcional I: Actividad ordinaria sin síntomas. No hay limitación de la actividad física.
Clase funcional II: El paciente tolera la actividad ordinaria, pero existe una ligera limitación de la
actividad física, apareciendo disnea con esfuerzos intensos.
Clase funcional III: La actividad física que el paciente puede realizar es inferior a la ordinaria, está
notablemente limitado por la disnea.
Clase funcional IV: El paciente tiene disnea al menor esfuerzo o en reposo, y es incapaz de realizar
cualquier actividad física.
La clasificación funcional tiene un importante valor pronóstico y se utiliza como criterio decisivo en la
elección de determinadas intervenciones terapéuticas, tanto médicas como quirúrgicas. La evaluación
periódica de la clase funcional permite seguir la evolución y la respuesta al tratamiento. Además es
importante considerar que en muchos de los estudios los pacientes fueron incluidos de acuerdo a ésta
clasificación.
No obstante, la American Collage of Cardiology y la American Heart Association realizaron una
3
clasificación que identifica 4 estadíos en el desarrollo del síndrome de insuficiencia cardíaca
Estadíos de la ACC-AHA
o Estadío A: pacientes con riesgo elevado de insuficiencia cardíaca (hipertensión arterial, diabetes,
obesidad, síndrome metabólico, o pacientes que usan drogas cardiotóxicas o tienen historia familiar
de cardiopatía), pero sin daño estructural o síntomas de insuficiencia cardíaca.
o Estadío B: enfermedad cardíaca estructural sin signos ni síntomas de insuficiencia cardíaca (pacientes
con antecedente de infarto de miocardio, patrón de remodelamiento de ventrículo izquierdo o
hipertrofia del ventrículo izquierdo o enfermedad valvular asintomática).
o Estadío C: enfermedad cardíaca estructural con síntomas previos o actuales de insuficiencia cardíaca
(pacientes con daño estructural y disnea o fatiga con reducida tolerancia al ejercicio).
o Estadío D: insuficiencia cardíaca refractaria que requiere intervenciones especializadas (esto incluye
pacientes que tienen síntomas marcados a pesar del máximo tratamiento médico).
Esta clasificación no intenta reemplazar a la anterior sino complementarla, y su objetivo principal es
identificar objetivamente a los pacientes en el curso del desarrollo de la enfermedad para tomar en
consecuencia las medidas convenientes.
Por último, incluimos la clasificación de acuerdo al tipo de disfunción en: sistólica y diastólica. La
disfunción sistólica, que se define por la presencia de una alteración de la función de bomba ventricular
izquierda puesta en evidencia por una fracción de eyección disminuida menor o igual al 40%; y la
disfunción diastólica definida por una disminución en la distensibilidad o fallo en la relajación del
ventrículo izquierdo.
Consideramos importante hacer mención especial a esta clasificación ya que de acuerdo a los estudios
epidemiológicos la insuficiencia cardíaca diastólica podría alcanzar una frecuencia de 1/3 del total de
insuficiencia cardíaca, su prevalencia es más importante en pacientes mayores de 75 años. Existen pocos
datos que evalúen la eficacia a largo plazo de intervenciones con medicamentos en pacientes con
4
insuficiencia cardíaca diastólica , ya que como veremos más adelante en la mayoría de los estudios los
pacientes incluidos tienen insuficiencia cardíaca sistólica.
Fisiopatología
Año 2014
259
En la insuficiencia cardíaca, la alteración inicial de la función cardíaca, lleva a un bajo gasto cardíaco y a
una disminución de la reserva cardíaca; esto produce hipoperfusión a nivel de los órganos y una
Inadecuada liberación del oxígeno tisular, trayendo como consecuencia congestión venosa sistémica y
pulmonar.
En respuesta a esto, se producen una variedad de mecanismos compensatorios entre los que se incluyen:
en el corto plazo, la activación del sistema nervioso simpático (SNS) que produce vasoconstricción e
incremento de la frecuencia cardíaca, lo cual a su vez da por resultado un aumento de la poscarga, de la
presión de fin de diástole y de la presión capilar pulmonar. y, por consiguiente, la modificación de la
demanda miocárdica con reducción del gasto cardíaco y de la perfusión tisular; produciéndose a mediano y
largo plazo un aumento del volumen (dilatación) y de la masa cardíaca a través de la hipertrofia del
ventrículo izquierdo.
La descarga de los barorreceptores de alta presión del ventrículo izquierdo, el seno carotídeo y el arco
aórtico generan signos aferentes que estimulan los centros cardioregulatorios en el cerebro (flechas
negras), resultando en la activación de vías eferentes del sistema nervioso simpático (flechas verdes).
Este último, parece ser el principal integrador de la respuesta vasoconstrictora arterial que produce un
aumento en la resistencia vascular periférica secundaria, promoviendo esto la activación del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que aumenta el volumen vascular generando mayor activación
del SNS.
La activación del sistema simpático renal es el encargo de estimular la secreción de renina y
angiotensina II, activando así el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Concomitantemente, por la
estimulación simpática de los núcleos supra-aórticos y paraventriculares se produce una secreción normoosmótica de vasopresina arginina. La estimulación simpática también causa vasoconstricción periférica y
renal a través de la angiotensina II, la que a su vez induce la secreción de aldosterona por la glándula
suprarrenal encargada de incrementar la reabsorción tubular de sodio y causar el remodelado del miocito
cardiaco. A dicho efecto directo sobre el miocito cardiaco y su acción sobre la reabsorción de sodio en el
tubulo colector, se agregaría la activación simpática, la inhibición parasimpática, la fibrosis vascular y
6
cardiaca y la disfunción de los barorreceptores .
Esta estimulación excesiva del SNS en pacientes con Insuficiencia cardiaca, es responsable de la
disminución en el número de los receptores β1 y del desacople en la vía de la señal adrenérgica de los
receptores β2.
Por su parte, a largo plazo, los niveles elevados de catecolaminas resultan tóxicos para el miocardio
porque inducen sobrecarga de calcio y apoptosis.
Estos niveles elevados de catecolaminas, son estimulados por la disminución de la perfusión renal, con
la consecuente reducción de la concentración de sodio a nivel de la mácula densa y el aumento de la
actividad del SNS. En respuesta a ello , la angiotensina I, resultante de la acción de la renina sobre el
angiotensinógeno, se transforma en angiotensina II por acción de la enzima convertidora de la
angiotensina a nivel pulmonar y vascular.
La angiotensina II es uno de los agentes vasoconstrictores más potentes y favorece la liberación de
aldosterona en la corteza suprarrenal, siendo esta última un mineralocorticoide con potente acción
retenedora de Na y perdedora de K y Mg a nivel renal (Figura 11). La hipopotasemia y la hipomagnesemia
favorecen, junto con la activación simpática, la aparición de arritmias letales en la IC.
Por su parte, a nivel renal, la angiotensina II produce vasoconstricción de las arteriolas renales
aferentes y eferentes, pero en estadios avanzados ayuda a sostener la presión de perfusión por
vasoconstricción preferencial de la arteriola eferente. También promueve la activación del SNS, lo cual
pone de manifiesto la retroalimentación positiva entre estos dos sistemas neuroendocrinos.
La actividad excesiva del SNS y del SRAA contribuye a la remodelación progresiva del ventrículo
izquierdo e interviene en el proceso de transición de la hipertrofia a la falla cardíaca.
Sumado a esto, los pacientes con disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca presentan un aumento
progresivo de los niveles de arginina-vasopresina, quien tiene de por sí efectos cardiovasculares que
pueden empeorar la IC: hemodinámicos (aumento de la resistencia vascular sistémica y de la presión
capilar pulmonar por vasoconstricción, disminución del volumen sistólico y del gasto cardíaco), sobre los
cardiomiocitos (estimulando la hipertrofia celular y posiblemente el depósito de colágeno y fibrosis) y
efectos neurohormonales potenciando el efecto de la noradrenalina y la angiotensina II. A nivel renal es
antidiurética, ejerciendo este efecto a través de la estimulación de los receptores V2 en las células del
Año 2014
260
túbulo colector, generando canales de agua que permiten el pasaje de las moléculas de agua por un
mecanismo de contracorriente, disminuyendo así la depuración de agua libre. Finalmente, esta congestión
persistente o recurrente puede dañar al miocardio y causar isquemia subendocárdica, exacerbación
repetida del estrés parietal, y mayor activación neurohormonal, a través de la vía endógena o inducida por
los diuréticos.
Centro
Cardioregulador
Baroreceptores
VASOPRESINA
Ganglios simpáticos
Nervios
simpáticos
Aldosterona
Liberación
Angiotensina II
Vasoconstricción
periférica
de agua libre de solutos
Excreción de Sodio
Fig. Modificada de N Engl J Med 1999; 341:577-585.
Objetivos del tratamiento
Los objetivos del tratamiento de la insuficiencia cardíaca son…
1. …………………………………………….
2. …………………………………………….
3. …………………………………………….
4. …………………………………………….
Tratamiento no farmacológico
El tratamiento no farmacológico contribuye a la estabilidad clínica del paciente y a mejorar
9
básicamente su calidad de vida . El mismo tiene como objetivo aplicar todas aquellas medidas destinadas
a controlar los factores de riesgo cardiovascular que tienen un mayor impacto en el desarrollo de la
insuficiencia cardíaca.
Año 2014
261
Entre ellas se destacan el tratamiento efectivo de la hipertensión arterial, lo cual reduce la incidencia
de hipertrofia del ventrículo izquierdo y la mortalidad cardiovascular, como así también la progresión a
7
insuficiencia cardíaca en un 30-50% , observándose este beneficio también en la población de personas
8
mayores de 60 años .
Además, debemos recordar la importancia del control de la diabetes mellitus como factor de riesgo de
enfermedad cardiovascular.
Dieta. No existen evidencias científicas sobre la eficacia de medidas tradicionales como la reducción de
sodio en la dieta, aunque se recomienda reducir su ingestión a 2 gramos por día, esto se logra no
agregando sal a la preparación de los alimentos ni a las comidas y evitando alimentos con alto contenido
de sodio, lácteos, enlatados y comidas preparadas, ésta dieta es poco tolerable y está dirigida
principalmente a pacientes con clase funcional III-IV o aquellos que están consumiendo diuréticos. Una
dieta con 3 gramos de sodio por día, es más tolerable y se recomienda en pacientes con insuficiencia
cardíaca leve a moderada, esto se logra no agregando sal a las comidas y evitando alimentos con alto
10
contenido de sodio . Reducir la obesidad es otro objetivo fundamental.
Tabaco y alcohol. La prohibición de fumar es universal para todos los pacientes con IC. El consumo de
alcohol está totalmente contraindicado ante la sospecha de una miocardiopatía alcohólica, y en el resto de
los casos debe limitarse a 30 gramos/día.
Ejercicio físico En aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca estable se aconseja caminar 20 ó 30
minutos 4 ó 5 veces por semana, o pasear en bicicleta durante 20 minutos alcanzando el 70-80% de la
frecuencia cardiaca máxima teórica (“220 menos la edad del paciente”) 5 veces por semana. Deben
11
evitarse los esfuerzos violentos e isométricos. En un metanálisis donde se incluyeron 9 estudios de
pacientes con insuficiencia cardíaca Clase funcional de I a IV de la NYHA y fracción de eyección < de 50% se
demostró que el ejercicio físico mejora significativamente la supervivencia y disminuye las internaciones.
Tratamiento farmacológico
En esta sección se hará referencia a los datos de eficacia y seguridad de los grupos farmacológicos
potencialmente útiles.
Para realizar un análisis exhaustivo de los medicamentos indicados para la insuficiencia cardíaca la guía
de la buena prescripción recomienda el análisis a través de múltiples características: eficacia, seguridad,
conveniencia (contraindicaciones, interacciones y pautas terapéuticas), como así también el costo.
Decimos que un fármaco es eficaz cuando ha demostrado en estudios (principalmente ensayos clínicos
controlados) que es capaz de producir una modificación favorable en la evolución de la enfermedad.
Diuréticos:
En este grupo encontramos los diuréticos tiazídicos, diuréticos de asa y los ahorradores de potasio.
El uso de diuréticos junto a la restricción de sodio en la dieta y el control de la ingesta de líquidos puede
producir beneficios en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática.
12
En un metanálisis se evaluó el beneficio de los diuréticos tiazídicos y los de asa, de los 17 estudios
analizados 7 fueron controlados con placebo y 10 con controles activos. El tiempo de duración de los
estudios fue entre 4 y 24 semanas, con excepción de uno que duró 52 semanas. En comparación con
controles activos los diuréticos parecen reducir el riesgo de empeoramiento de la enfermedad y mejoran la
tolerancia al ejercicio.
De acuerdo a los resultados de esta revisión es importante considerar que la evidencia disponible en
estos estudios es insuficiente para justificar el uso extendido de los diuréticos basándose en los resultados
clínicos como “disminución de la mortalidad”. Por ello el lugar en la terapéutica de los diuréticos es aliviar
los síntomas. Además, se sabe que la furosemida estimula la producción de angiotensina I y II, por lo cual
se prolonga la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que puede conducir a retención
progresiva de agua y vasoconstricción periférica. Este efecto nocivo de los diuréticos en el sistema
neuroendócrino puede persistir a pesar del tratamiento con IECAs afectando de manera adversa el
pronóstico; por ésta razón en los pacientes que no presentan síntomas de congestión la recomendación es
13
restringir fuertemente la ingesta de sodio y evitar el tratamiento con diuréticos .
Año 2014
262
De los ahorradores de potasio, la espironolactona merece un apartado especial, por su mecanismo de
acción se comporta como anti-aldosterona, este importante efecto se traduce en una mejoría del tono
adrenérgico cardíaco, una reducción en la fibrosis cardíaca y una mejoría en el pronóstico como lo
6
demostró el estudio RALES .
El estudio RALES es un ensayo clínico, doble ciego, que incluyó 1663 pacientes con insuficiencia
cardíaca severa (clase funcional III-IV de la NYHA) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo
menor de 35%, ambos grupos eran tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina,
un diurético de asa y digoxina. Después de 24 meses se demostró una reducción de 30% en el riesgo de
muerte en los pacientes con espironolactona, atribuida a un riesgo menor de muerte por insuficiencia
cardíaca progresiva y muerte súbita por causa cardíaca. La frecuencia de hospitalización por insuficiencia
cardíaca fue 35% más bajo en el grupo con espironolactona (RR de hospitalización, 0.65; IC95%, 0.54 a
0.77; P<0.001). Además, los pacientes que recibieron espironolactona tuvieron una mejoría significativa en
los síntomas de insuficiencia cardíaca. La ginecomastia o turgencia mamaria fue reportado en el 10% de los
hombres tratados con espironolactona, con respecto a 1% de hombres del grupo placebo (P<0.001). La
incidencia del hiperkalemia seria fue mínima en ambos grupos.
Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs)
Resulta interesante repasar los efectos que producen los fármacos pertenecientes a este grupo para
comprender de manera más acabada sus beneficios.
A nivel hemodinámicos reducen la resistencia vascular periférica y promueven la natriuresis. Revierten
la hipertrofia de miocardio en pacientes hipertensos, y reducen la disfunción endotelial en pacientes con
enfermedad arterial coronaria, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus no
insulinodependiente. En pacientes con insuficiencia cardíaca producen vasodilatación venosa y arterial. A
nivel renal disminuyen la resistencia vascular renal y promueven la excreción de Na y agua, sin embargo el
índice de filtrado glomerular permanece sin cambios o disminuye levemente, y por lo tanto puede
disminuir la fracción de filtración. El sistema renina-angiotensina juega un rol importante en la patogénesis
y progresión de la ateroesclerosis, en modelos animales los IECAs pueden retrasar la progresión de
14
15
arterioesclerosis , en el estudio HOPE , realizado en pacientes con alto riesgo de enfermedad
cardiovascular pero sin disfunción del ventrículo izquierdo ramipril redujo significativamente la incidencia
de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.
16
En el estudio CONSENSUS , se evaluó la eficacia de enalapril (2.5 mg a 40 por día) fue un estudio doble
ciego, aleatorio comparado con placebo en el cual participaron 253 pacientes (126 con placebo y 127 con
enalapril) con insuficiencia cardíaca clase funcional IV de la NYHA. El uso de otros vasodilatadores, fue
continuado en ambos grupos. El índice de mortalidad a los seis meses (objetivo primario) fue 26% en el
grupo enalapril y 44% en el grupo placebo con una reducción de 40%(p= 0.002). La mortalidad disminuyó
un 31% en un año (p= 0.001). Al final del estudio, hubo 68 muertes en el grupo del placebo y 50 en el
grupo de enalapril, una reducción de 27%(p = 0.003). La reducción de mortalidad total fue demostrada
para los pacientes con insuficiencia cardíaca (una reducción de 50%), pero no hubo diferencias en la
incidencia de la muerte súbita. Fue observada una mejoría significativa en la clase funcional de la NYHA en
el grupo de enalapril, junto con una reducción de tamaño del corazón y menor necesidad de otra
medicación para insuficiencia cardíaca. La adición de enalapril a la terapia convencional en pacientes con
insuficiencia cardíaca severa redujo la mortalidad y mejoró los síntomas. El efecto beneficioso sobre
mortalidad fue debido a una reducción en la muerte por progresión de la insuficiencia cardíaca.
La incidencia de retirada fue similar en ambos grupos, pero la hipotensión que requería retiro ocurrió
en siete pacientes en el grupo de enalapril y en ninguno del grupo placebo.
17
En el estudio SOLVD , (ensayo clínico doble ciego) se evaluó la eficacia de enalapril (2.5 a 20 mg/día)
en pacientes con insuficiencia cardíaca, este estudio incluyó 2579 pacientes (1284 con placebo y 1285 con
enalapril) de los cuales el 90% pertenecía a clase funcional II-III de la NYHA. Se realizó un promedio de
seguimiento de 41.4 meses.
Se observó una menor mortalidad en el grupo tratado con enalapril un 35.2% contra 39.7% en el grupo
placebo (RR 16%; IC95%, 5 a 26 por ciento; p=0.0036). La reducción más importante ocurrió entre las
muertes atribuidas a insuficiencia cardíaca progresiva, hubo poco efecto del tratamiento en las muertes
debido a arritmia sin fallo de bomba. Pocos pacientes murieron o fueron hospitalizados por
empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (736 en el grupo placebo y 613 en el grupo enalapril; RR, 26%;
IC95%, 18 a 34%; p < 0.0001). La adición de enalapril a la terapia convencional redujo significativamente
Año 2014
263
mortalidad, el índice de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes y mejoría de la reducción de
la fracción de eyección.
De acuerdo a los resultados de estos estudios observamos que el beneficio demostrado por enalapril
abarca a todos los pacientes con insuficiencia cardíaca.
18
Al mismo tiempo se publicaban los resultados del VHeFT-II , un ensayo clínico doble ciego
randomizado realizado en 804 pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional I a IV de la NYHA, en el
que se comparó la eficacia de enalapril (20 mg/día) contra hidralazina (300 mg/día) más dinitrato de
isosorbide (160 mg/día). Luego de dos años de seguimiento la mortalidad fue significativamente más baja
en el grupo con enalapril 18% contra 25% en el grupo de hidralazina-dinitrato de isosorbide. (RR 28%
p=0.01). La disminución en la mortalidad fue atribuible a una reducción en la incidencia de muerte súbita,
éste beneficio fue más marcado en pacientes con insuficiencia cardíaca menos severa (clase funcional I-II).
En el cuadro 1 se resumen a los fines comparativos los estudios descriptos con enalapril.
Cuadro 1: Comparación de los estudios que evaluaron enalapril en insuficiencia cardíaca
Estudio
Edad
(media)
Pacientes de acuerdo a
Clase funcional NYHA
I
II
III
IV
CONSENSUS
71
0%
0%
0%
100%
VHeFT-II
61
5.7%
51%
43%
0.3%
SOLVD
61
11%
57%
30%
2%
Beneficio en
síntomas
Mejoría
en
Clase
Funcional
Igual
hospitalización
Menor
hospitalización
Reducción de
la mortalidad
RR 27%
(p=0.003)
RR28%
(p=0.016)
RR 16%
(p=0.003)
Luego de la publicación de estos estudios se observó que los IECAs son prescritos generalmente en
dosis más bajas que las dosis que han demostrado reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes con
19
insuficiencia cardíaca. En el año 1999 se publicó un estudio doble ciego, que evaluó la eficacia de dosis
bajas comparadas con dosis altas del IECA lisinopril. Se evaluaron 3164 pacientes con insuficiencia cardíaca
clase funcional II a IV de la NYHA o una fracción de la eyección < o = de 30%. Se asignaron 1596 pacientes
con dosis bajas 2,5 a 5 mg/día y 1568 pacientes con dosis altas 32,5 a 35 mg/día de lisinopril. El
seguimiento fue realizado por 39 a 58 meses, el tratamiento convencional fue continuado. En
comparación con el grupo de bajas-dosis, los pacientes del grupo de altas-dosis tuvieron un riesgo de
muerte del 8% más bajo (p=0.128) el 12% tuvo un menor riesgo de muerte u hospitalización por cualquier
causa (p=0.002) y el 24% tuvo menos hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (p=0.002). Los vértigos y
la insuficiencia renal fueron observados con más frecuencia en el grupo de alta-dosis, pero los 2 grupos
fueron similares en el número de los pacientes que suspendieron la medicación. Estos hallazgos sugieren
que los pacientes con insuficiencia cardíaca no deberían ser mantenidos con dosis muy bajas de un IECA (a
menos que éstas sean las únicas dosis que puedan ser toleradas) y sugieren que la eficacia entre las dosis
intermedias y altas de un IECA es (si existe) probablemente muy pequeña.
Antagonistas de la Angiotensina II
El mecanismo de acción de este grupo se produce al igual que los IECA por la inhibición del sistema
renina-angiotensina, pero el efecto se produce por el bloqueo específico del receptor de la angiotensina
II.
Los antagonistas de la angiotensina II también fueron evaluados en pacientes con insuficiencia
20
cardíaca. En el estudio ELITE II (Losartan Heart Failure Survival Study), estudio doble ciego que incluyó
3152 pacientes de 60 años o más, con ICC NYHA II-IV y fracción de eyección de 40% o menos. Se evaluaron
1578 pacientes con losartán (hasta 50 mg/día) comparados con 1574 pacientes con captopril (hasta 50 mg
tres veces al día). El seguimiento duró un promedio de 555 días. No se registraron diferencias significativas
en la mortalidad por todas las causas (mortalidad anual media de 11,7% frente a 10,4%) ni en la tasa de
muerte súbita + paro resucitado (9,0% frente a 7,3%) entre ambos grupos de tratamiento. Un número
Año 2014
264
significativamente menor de pacientes tratados con losartán (excluidos los que murieron) suspendió el
tratamiento en estudio a causa de efectos adversos: 9,7% frente a 14,7%, p<0,001; las tasas de retiradas a
causa de tos fueron 0,3% y 2,7%.
Debido a estos resultados podemos decir que losartán no fue superior a captopril en mejorar la
supervivencia en pacientes de edad avanzada con ICC, pero fue significativamente mejor tolerado.
Los antagonistas de la angiotensina podrían ser útiles para bloquear el sistema de la renina
angiotensina en los pacientes que no toleran los IECA.
No obstante, debemos recordar que si bien la fuerza de recomendación de cada intervención debe
estar basada en estudios controlados como el citado anteriormente es importante evaluar la cantidad de
estudios que han demostrado éstos beneficios.
Beta-bloqueantes
El beneficio de los beta-bloqueantes en la insuficiencia cardíaca fue tiempo atrás considerado una
utopía, inclusive hasta una contraindicación, varios estudios han demostrado claros beneficios en la
evolución de la enfermedad. Este beneficio se basa en los siguientes puntos de acuerdo a la fisiopatología:
protección del miocardio debido a una reducción de la estimulación simpática, estabilización del ritmo con
menor potencialidad de producir arritmias letales y disminución de la actividad simpática y del sistema
21
renina-angiotensina que reducen la frecuencia cardíaca y el consumo de oxígeno por parte del corazón .
Si bien los betabloqueantes han demostrado eficacia en los diferentes ensayos clínicos no todos lo han
hecho de igual magnitud, analicemos a continuación los resultados de los estudios.
22
En el año 1996 se publican los resultados de uno de los primeros estudios con betabloqueantes; en
este estudio doble ciego controlado con placebo se incluyeron 1094 pacientes con insuficiencia cardíaca
leve, moderada o severa con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < o = de 35%. Ambos
grupos continuaron con su tratamiento basal: digoxina, diuréticos o IECAs, 398 recibieron placebo y 696
recibieron carvedilol. El índice total de mortalidad fue 7,8% en el grupo placebo y 3,2% en el grupo con
carvedilol; la reducción en el riesgo atribuible al carvedilol fue 65% (IC95%, 39 a 80%; p < 0,001). También
se observó en el grupo que recibió carvedilol una reducción de 27% del índice de hospitalización por
causas cardiovasculares fue 19,6% con placebo y 14,1% con carvedilol (p=0,036), una reducción del riesgo
del 27%, en el riesgo combinado de la hospitalización o la muerte se observó una frecuencia de 24,6% con
placebo contra, 15,8% con carvedilol (p<0,001), equivalente a una reducción del riesgo de 38%.
23
En el estudio COPERNICUS se evaluaron 2289 pacientes con insuficiencia cardíaca severa y una
fracción de eyección < o = 25%. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o carvedilol (dosis
crecientes hasta 50 mg día si eran toleradas). La incidencia de mortalidad fue 18.5% para el grupo placebo
y 11.4% para el grupo carvedilol, con una reducción del riesgo de 35% y del 24% del riesgo combinado de
muerte u hospitalización por cualquier causa.
24
En el CIBIS II , un ensayo clínico, doble ciego, controlado con placebo se evaluaron 2647 pacientes
sintomáticos con insuficiencia cardíaca clase funcional III o IV, de la NYHA con una fracción de eyección de
35% o menos. Estos estaban con tratamiento estándar con diuréticos e IECAs. Recibieron bisoprolol 1327
pacientes (1,25 mg hasta un máximo de 10 mg /día) y 1320 recibieron placebo. La mortalidad total fue más
baja con bisoprolol (11.8%) que con placebo (17.3%) una reducción del riesgo de 34% (IC 95% 0,54-0,81,
p<0.0001). También se observó una reducción del riesgo de muerte súbita con bisoprolol 3,6% contra
6,3% una reducción del riesgo de 44% (IC 95% 0,39-0,80, p=0.0011). Los efectos del beneficio del
tratamiento fueron independientes de la severidad o de la causa insuficiencia cardíaca. Es importante
recordar que estos resultados no se deben extrapolar a los pacientes con síntomas severos e inestabilidad
reciente ya que la seguridad y eficacia fue establecida en estos pacientes.
25
Otro de los betabloqueantes evaluados fue el metoprolol en el MERIT-HF , un ensayo clínico, doble
ciego, controlado con placebo, se evaluaron 3991 pacientes con ICC crónica en clase funcional II a IV y
fracción de eyección < o = de 40%.Se evaluaron 1990 pacientes con metoprolol (clase funcional II
recibieron inicialmente 25 mg/día, y los de clases III y IV 12,5 mg/día; hasta alcanzar una dosis de 200
mg/día en ambos grupos si era posible), 2001 pacientes recibieron placebo. Todas las variables fueron
menos frecuentes en el grupo que recibió metoprolol. La mortalidad total y los ingresos por cualquier
causa se redujeron en un 19% (IC95%, 10%-27%, p<0,001). La mortalidad total y los ingresos por
empeoramiento de la ICC se redujeron en 31% (p<0,001), también se redujo significativamente el número
de ingresos hospitalarios por empeoramiento de la ICC, los días internación y la clase funcional.
Año 2014
265
Si bien las evidencias muestran beneficios para los betabloqueantes comparados con placebo pocos
26
estudios enfrentan a integrantes de éste mismo grupo entre sí, en el estudio COMET , un ensayo clínico
doble ciego se evaluaron pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II a IV de la NHYA y una
fracción de eyección menor de 35%. Se incluyeron 1.511 pacientes con carvedilol (25 mg dos veces al día),
y 1.518 pacientes que recibieron metoprolol (metoprolol de 50 mg dos veces al día). La duración media del
estudio fue de 58 meses. La mortalidad por todas las causas fue de 34% con carvedilol, y de 40% con
metoprolol, lo que se traduce en una reducción del riesgo de 17% (IC95%, 0,74-0,93, p=0,0017). La
variable compuesta de mortalidad o ingreso por cualquier causa ocurrió en 74% para carvedilol,
comparado con 76% para metoprolol (una reducción del riesgo de 6%, IC95%, 0,86-1,02, p=0,122). Estos
resultados sugieren que el carvedilol da lugar a una mayor supervivencia que el metoprolol.
27-28
Los resultados de los estudios más relevantes parecen contundentes, algunas revisiones
que
incluyen otros estudios apoyan dichos resultados, se estima que este beneficio tendría la siguiente
traducción: luego del primer año de tratamiento cada 100 pacientes tratados se salvan 3.8 vidas y se
producen 4 ingresos hospitalarios menos; éstos resultados deben permitir trasladar los beneficios a la
práctica clínica de una forma segura y racional.
Digitálicos
Dentro del grupo de los digitálicos, la digoxina, es uno de los medicamentos más antiguos usados en la
29
insuficiencia cardíaca, un registro nacional (año 2002-03), demostró que es utilizado con mayor
frecuencia que los beta bloqueantes y la espironolactona. Probablemente esto encuentre mayor aval en
las teorías iniciales de la insuficiencia cardíaca como fallo de bomba. Si bien comparativamente con los
estudios citados antes la evidencia resulta más débil, han demostrado algunos beneficios que repasaremos
a continuación.
30
El estudio PROVED un ensayo clínico doble ciego, evaluó pacientes con insuficiencia cardíaca clase
funcional II-III de la NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo y ritmo sinusal. Se incluyeron 88 pacientes
que fueron evaluados durante 2 meses. El grupo tratado con digoxina tuvo una mejoría significativa
(p=0.003) en la capacidad máxima de ejercicio, tuvieron un menor porcentaje de fallas del tratamiento (39
vs 19 %) y un tiempo más largo hasta la aparición de dichas fallas (p= 0,037).
31
El DIG un ensayo clínico controlado con placebo estudió a 7788 pacientes con insuficiencia cardíaca y
ritmo sinusal, 6800 pacientes tenían fracción de eyección menor de 45 %. Luego de 3 años de seguimiento,
la mortalidad fue 34.8% en el grupo digoxina y 35 en el grupo placebo (p= 0,8). Hubo una tendencia menor
de riesgo de mortalidad atribuible a empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (p= 0,06). Hubo una
menor frecuencia en la hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en el grupo que
recibió digoxina: 910 pacientes contra 1180 del grupo placebo (p< 0,001). Los mejores resultados del
estudio DIG se observaron en pacientes con clase funcional III-IV.
Si bien los beneficios de digoxina no parecen tan importantes en aquellos pacientes con disfunción
32
sistólica no se recomienda suspenderlos, el estudio RADIANCE avala esta conclusión. Se evaluaron 178
pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II-III de la NYHA, con fracción de eyección < 35 %. Se
observó una mejoría significativa en la tolerancia y resistencia al ejercicio en los pacientes con digoxina,
pero aquellos que suspendieron el tratamiento tuvieron mayor riesgo de presentar síntomas de
descompensación.
33
Una revisión sistemática de Cochrane resume los efectos beneficiosos de la digoxina en pacientes
sintomáticos con insuficiencia cardíaca y ritmo sinusal, en su capacidad para reducir las internaciones, y
pueden ayudar a reducir los síntomas.
Bibliografía
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Resumen
de
SIETES[Ref.ID
90013].
En
línea:
http://www.sietes.org/buscar/cita/90013. Acceso marzo 2014.
OBJETIVO: Evaluar los efectos de eplerenona en pacientes con ICC y síntomas leves.
MÉTODO: Ensayo clínico aleatorizado (se describe la aleatorización), doble ciego (no se describe el
enmascaramiento), en el que participaron 2.737 pacientes (edad =55 años, con una insuficiencia cardíaca
de clase II según la clasificación de la NYHA, una fracción de eyección =35% y tratados con un IECA, un
ARA-II o ambos y un beta-bloqueante, a menos que estuviera contraindicado. Los pacientes fueron
asignados de manera aleatoria a un grupo de tratamiento con eplerenona (n=1.364; hasta 50 mg/día) o
placebo (n=1.373), añadidos al tratamiento habitual. La variable principal fue una combinada de muerte de
origen cardiovascular u hospitalización por ICC. Análisis por intención de tratar.
RESULTADOS: El ensayo se interrumpió de forma prematura de acuerdo a los criterios preestablecidos
en el protocolo. La mediana de seguimiento fue de 21 meses. La variable principal se registró en un 18,3%
de los pacientes asignados a eplerenona y un 25,9% de los asignados a placebo [HR 0,63; (IC95% 0,540,74);p<0,001]. Fallecieron el 12,5% (el 10,8% por causa de origen cardiovascular) de los pacientes que
tomaron eplerenona y el 15,5% (13,5% por causa de origen cardiovascular) de los que tomaron placebo
[HR 0,76; (IC95% 0,61-0,94);p=0,01]. En el grupo de eplerenona el 29,9% fueron hospitalizados por
cualquier motivo (un 12% por ICC) vs el 35,8% (un 18,4% por ICC) en el grupo placebo [HR 0,77; (IC95%
0,67-0,88); p<0,001] para cualquier motivo y [HR 0,58; (IC95% 0,47-0,70); p<0,001] si el motivo del ingreso
era la ICC. La tasa de abandonos por efectos adversos fue de un 13,8% en el grupo tratado con eplerenona
y 16,2% de los tratados con placebo (tabla 3). Los resultados fueron estadísticamente significativos para la
hiperpotasemia (8,0% vs 3,7%).
CONCLUSIONES: Según los autores, estos resultados indican que la eplerenona, en comparación con
placebo, redujo tanto el riesgo de muerte como de ingreso hospitalario en pacientes con una ICC y una
sintomatología leve.
Promotor: Pfizer.
COMENTARIO: del EMPHASIS-HF llama la atención 4 cosas.
1) El absoluto dominio del patrocinador en el diseño y desarrollo del estudio, que deja al equipo
investigador como meros convidados de piedra que, o mucho nos equivocamos, o se han limitado a hacer
el trabajo de campo y a firmar el artículo publicado.
2) Su interrupción prematura, cuando ya sabemos que este hecho -por mucho que esté previsto en el
protocolo- magnifica los resultados.
3) El comparador: un placebo, cuando hay un duro competidor a nivel clínico (y comercial) espironolactona- que ha sido uno de los fármacos que ha revolucionado el tratamiento de la ICC.
4) El perfil de los participantes.
Anónimo. Éplérenone et insuffisance cardiaca chronique. Prescrire 2013;33:174. [Ref.ID 95021]. En línea:
http://www.sietes.org/buscar/cita/95021. Acceso marzo 2014.
En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave tratados con un IECA y un diurético, la adición
de espironolactona (un antagonista de la aldosterona) reduce la mortalidad.
La eplerenona, otro antagonista de la aldosterona, está autorizada para los pacientes con insuficiencia
cardíaca tras un infarto de miocardio, y ha sido también aprobada en caso de limitación leve de la actividad
Año 2014
268
física (grado II) pero con alteración grave de la contractilidad miocárdica (FE del 30% o menos). En esta
situación, sólo se dispone del ensayo Emphasis-HF comparativo con placebo en 2.737 pacientes. Tras un
seguimiento medio de 21 meses, se detuvo el ensayo cuando el segundo análisis intermedio mostró una
reducción de la incidencia de la variable principal combinada de muerte e ingreso por insuficiencia cardíaca
se redujo en el grupo tratado con eplerenona (18,3% frente a 25,9% con placebo). También se redujo la
mortalidad.
En conclusión, en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con limitación de la actividad física y
afectación importante de la contractilidad cardíaca, añadir un antagonista de la aldosterona a los
tratamientos habituales reduce la mortalidad en comparación con placebo. Sin embargo, en ausencia de
comparación directa con espironolactona, no se ha demostrado que la eplerenona aporte alguna ventaja
frente a la espironolactona.
Resumen de ficha técnica del Servicio Navarro de Salud Osasumbidea España.
Eplerenona (Inspra®) 40 años después, otro fármaco inhibidor de la aldosterona
[…] Eficacia clínica
La eficacia de la eplerenona se evaluó en el ensayo EPHESUS2 en pacientes con infarto de miocardio
reciente, disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección menor del 40%) e insuficiencia cardiaca. Los
6.642 pacientes se aleatorizaron para ser tratados con eplerenona o placebo junto a la terapia estándar. Los
criterios de exclusión fueron entre otros: tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, creatinina
sérica > 2,5 mg/dl o potasemia > 5 mmol/l.
Después de un seguimiento medio de 16 meses, se observó una menor mortalidad por cualquier causa en el
grupo tratado
con eplerenona (14,4%) que en el grupo placebo (16,7%) RR = 0,85 (IC95% 0,75-0,96) con un NNT de 50. En
la otra variable principal del ensayo, en la que se combinaba las muertes por causa cardiovascular y el
tiempo hasta un nuevo ingreso hospitalario, también fue menor (26,7% frente al 30%) en el grupo tratado
con eplerenona RR = 0,87 (IC95% 0,79-0,95) con un NNT de 33. Estos resultados son inferiores, que los
obtenidos por la espironolactona en el ensayo RALES en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (NYHA
clases III y IV). Aunque estos peores resultados obtenidos por la eplerenona, según los autores, se podrían
explicar por el tipo de paciente con una insuficiencia cardiaca menos grave, una función ventricular
izquierda más conservada y por un mejor tratamiento concomitante con betabloqueantes e IECA, no se
dispone de datos comparativos frente a la espironolactona a largo plazo y en un número suficiente de
pacientes. Algunos autores se han preguntado por qué no se utilizó la espironolactona en el brazo
comparador, cuando al inicio del ensayo ya se conocían los resultados del RALES.
[…] Efectos adversos
El principal efecto adverso fue la hiperpotasemia grave que aconteció en el 5,5% de los pacientes tratados
con eplerenona
frente al 3,9% del grupo placebo (p = 0,002), a pesar de los criterios de exclusión y del exhaustivo
seguimiento realizado
a lo largo del ensayo de sus niveles en sangre. Recientemente se ha publicado un artículo5 en el que se
reflejaba el incremento en la mortalidad y en las tasas de hospitalización debidos a la hiperpotasemia que
se ha asociado al incremento del uso de espironolactona y a su utilización en pacientes con factores de
riesgo, unido a un uso inapropiado (mala indicación, dosis altas) e insuficiente seguimiento, tras la
publicación del ensayo RALES. Hay que considerar que la hiperpotasemia es tan probable en pacientes
tratados con eplerenona como en los tratados con espironolactona. Otras reacciones adversas frecuentes
(incidencia entre 1%- 10%) fueron: mareos, hipotensión, diarreas, nauseas, función
renal anormal. La incidencia de ginecomastia, impotencia o mastalgia fue similar a placebo.
[…] Conclusión
La eplerenona ha demostrado una disminución de la mortalidad en pacientes postinfartados con disfunción
ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca, al asociarlo al tratamiento estándar con betabloqueantes e
IECA o ARA II. Es un fármaco con un margen terapéutico estrecho debido a los potenciales efectos adversos
muy graves y con un gran número de interacciones, al igual que le sucede a la espironolactona. Por ello, hay
que monitorizar muy estrechamente (función renal y niveles de potasio) a los pacientes con esta
medicación y tenerlo en cuenta a la hora de instaurar cualquier nuevo tratamiento. No se dispone de
ningún ensayo comparativo frente a la espironolactona, fármaco que ha demostrado ser beneficioso en el
Año 2014
269
estudio RALES. Además, hay que considerar que el riesgo de hiperpotasemia no es diferente con
eplerenona, que el beneficio de la eplerenona es atribuible al bloqueo de la aldosterona y que las
diferencias en el coste entre ambos fármacos son importantes. Por ello, el fármaco a usar inicialmente
debería ser la espironolactona. La eplerenona podría estar indicada en caso de efectos secundarios como
ginecomastia, mastalgia o impotencia.

Consenso de Insuficiencia Cardíaca. Consenso de Diagnóstico y Tratamiento
de la Insuficiencia Cardíaca Crónica. 2010.
Año 2014
270
FARMACOLOGIA GENERAL DE LOS ANTIBIOTICOS
FARMACOLOGÍA GENERAL DE LOS ANTIBIÓTICOS
(1)
Un poco de historia…….
Históricamente, la terapéutica antiinfecciosa moderna comienza con la síntesis de las sulfonamidas (1936), ya
que hasta entonces la quimioterapia era basada en la acción de los iones metálicos, tan nocivos para el agente
infectante como para el organismo infectado. Pero es con la aparición de la penicilina (1941) cuando surge la
incontenible explosión de los eficacísimos agentes antiinfecciosos. Desde entonces la investigación ha seguido
dos caminos diferentes:
a)
modificación de las moléculas a partir de los núcleos esenciales de los antibiótico (ATB) originales, y
b)
síntesis de nuevas moléculas, capaces de actuar contra los agentes patógenos, no sólo bacterias, sino
también hongos, virus y diversos parásitos.
Mediante el primer proceso, la síntesis química introduce numerosas variaciones en las moléculas, las cuales
consiguen modificar la actividad antibacteriana del antibiótico original de una manera sustancial; el ejemplo
más característico es el de los derivados de las penicilinas y de las cefalosporinas. Debido a ello, el término
antibiótico, que originariamente se aplicó al compuesto antiinfeccioso producido por un microorganismo, ha
perdido su significado restrictivo. Con el segundo proceso se consigue la producción de moléculas que
muestran una eficacia
específica, como es el caso de la isoniazida y del etambutol frente a las micobacterias, diversos derivados
imidazólicos frente a hongos o diversos productos antivíricos. En el largo proceso van apareciendo nuevas
moléculas que muestran una especial actividad y que originan nuevas familias, como el caso de las modernas
quinolonas.
La actividad de un fármaco antiinfeccioso está definida por su espectro antibacteriano, antivírico o antifúngico;
es decir, el conjunto de agentes patógenos que resultan afectados por el ATB. En condiciones ideales, el
fármaco deberá alcanzar en el paciente concentraciones eficaces sin causar toxicidad. En el momento actual, la
inmensa mayoría de los ATB actúa sobre varios microorganismos, y, a su vez, numerosos microorganismos se
ven afectados por varios ATB. Esto obliga a tener que efectuar una elección para el mejor beneficio del
paciente.
De manera paralela a la de este espectacular progreso en la disponibilidad de nuevos productos, se manifiesta
el problema del desarrollo de las resistencias. Bajo la presión selectiva de los productos antiinfecciosos se
desarrollan gérmenes resistentes sobre los que, con frecuencia creciente, los ATB carecen de acción.
Lógicamente, la aparición de resistencias introduce una distorsión en el espectro original del ATB y obliga a
tener que valorar la sensibilidad del germen al ATB.
Preguntas importantes a contestarse antes de seleccionar un antibiótico (2)
1.
¿Está indicado un antibiótico (ATB) sobre la base de los hallazgos clínicos?
2.
¿Se han obtenido, examinado y cultivado de manera apropiada
los gérmenes?
3.
¿Qué microorganismos son con mayor probabilidad los causantes de la infección?
4.
Si hay varios antibióticos disponibles para tratar el microorganismo probable o conocido, cuál es el
mejor para el paciente en particular? (medicamento de elección, farmacocinética de los ATB, posibles
reacciones adversas, costos, ATB bacteriostático / ATB bactericida).
5.
¿Es lo apropiado una combinación de antibióticos?
6.
¿Hay consideraciones especiales en relación específicamente con factores del huésped?
7.
¿Cuál es la mejor vía de administración?
8.
¿Cuál es la dosis apropiada?
9.
Cuando lleguen los datos del cultivo, ¿será necesario modificar la terapia inicial?
10.
¿Cuál es la duración óptima del tratamiento, y es probable el desarrollo de resistencia durante la
terapia prolongada?
Basándonos en estas preguntas, desarrollaremos conceptos generales de la terapéutica con antibióticos.
Año 2014
271
Es claro entender que las tres primeras consignas deberán de responderse con los conocimientos de clínica
médica y en base a cada patología en particular. Para la elección del mejor antibiótico deberán desarrollarse
los pasos de la terapéutica razonada, de donde también surgirán la dosis y la duración del tratamiento.
CLASIFICACION: ESTRUCTURA QUIMICA Y MECANISMO DE ACCION
Desde el punto de vista histórico, la clasificación más común se ha basado en la estructura química y
(1)
mecanismo de acción, así se consideran:
•
Aquellos que Inhiben de la síntesis de la pared bacteriana, en fases diversas de las síntesis: βlactámicos, fosfomicina, ciclosporina, vancomicina, bacitracina.
•
Desorganización de la membrana citoplasmática, lo que conduce a la desintegración celular:
polimixinas, anfotericina B y nistatina.
•
Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuar sobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S):
tetraciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, y
bactericidas: aminoglucósidos.
•
Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de los ácidos nucleicos: rifampicina (ARN-polimerasa
dependiente de ADN), quinolonas (ADN-girasa), metronidazol y antivíricos.
•
Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas, pirimetamina y trimetoprima.
Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa:
a)
Como bactericidas, producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso.
Pertenecen a este grupo los ATB R-lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, quinolonas y
nitrofurantoínas.
b)
Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento y la replicación bacterianos aunque el microorganismo
permanece viable, de forma que, una vez suspendido el ATB, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La
eliminación de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Pertenecen a este
grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima.
El hecho de que un agente sea bactericida o bacteriostático depende principalmente de su mecanismo de
acción y, por lo tanto, de su estructura, pero contribuyen también otros factores, tanto por parte del ATB como
por parte del germen: concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo,
tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria.
CONSIDERACIONES IMPORTANTES DE LOS ANTIBIOTICOS
Es necesario atender a la denominada relación farmacodinamia/farmacocinética, es decir, a la relación entre
actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el ATB en el lugar de la infección. De acuerdo con esta
relación se sugieren dos categorías de agentes antimicrobianos:
a)
ATB con acción dependiente de la concentración: (p. ej., aminoglucósidos o quinolonas). En ellos la
mayor actividad bactericida se obtiene cuando se alcanzan concentraciones muy superiores a la CIM
(concentración inhibitoria mínima) en el lugar de la infección.
b)
ATB con acción dependiente del tiempo (p.ej., beta lactámicos, glucopéptidos). La concentración de
los fármacos de este grupo en el lugar de la infección debe superar la CIM (concentración inhibitoria mínima)
durante, al menos, la mitad del intervalo de administración. El efecto bactericida es saturable, es decir,
concentraciones muy altas no aumentan la actividad antibacteriana, siendo suficientes concentraciones
inferiores a 4 veces la CIM. En este caso es la relación entre el tiempo en que el ATB permanece por encima de
la CIM el parámetro más útil para predecir la eficacia del tratamiento.
Año 2014
272
Un mismo ATB puede mostrar actividad diferente frente a diversos microorganismos; incluso, la actividad
puede ser distinta frente a un mismo microorganismo localizado en áreas geográficas distintas.
El concepto de actividad antibacteriana exige una normalización o cuantificación que se consigue mediante los
métodos utilizados in Vitro para comprobar la susceptibilidad de un microorganismo en relación con el ATB
(antibiograma y técnicas de dilución). Con estos métodos se define:
La concentración inhibitoria mínima (CIM): la concentración más baja de droga que previene el crecimiento
visible de microorganismos luego de 18 y 24 horas de cultivo. Por lo que claramente se puede interpretar, que
si un antibiótico se mantiene en el organismo en concentraciones por encima de la CIM para determinada cepa
de un microorganismo, será capaz de inhibir el desarrollo de esa bacteria con comodidad. Este concepto que ha
iluminado el avance de la ciencia, continúa siendo un parámetro fundamental, sin cuyo conocimiento no
tendríamos posibilidades de éxito en terapia antibacteriana.
La concentración bactericida mínima (CBM), por otro lado, representa la mínima concentración de
antimicrobiano capaz de matar al 99,9 % de los microorganismos inoculados luego de 18 y 24 horas de
(5)
cultivo.
La CIM y CBM poseen un alto valor orientativo, clasificándose la sensibilidad de un germen frente a un ATB en
función de sus respectivas CIM. Lógicamente, es objetivo primario de la terapéutica conseguir una
concentración tisular de ATB que supere las CIM, lo que no siempre puede conseguirse, por varias causas:
a)
difícil acceso al sitio de infección del ATB
b)
porque la CIM para un determinado germen puede ser excesivamente alta, y
c)
porque el índice terapéutico, o relación entre la concentración tóxica para el
paciente y la CIM puede ser muy pequeño.
En el último supuesto, y puesto que la CBM para un mismo ATB varía según los gérmenes, el índice terapéutico
también varía según el tipo de agente causal.
Desde el punto de vista clínico se considera que una cepa bacteriana es:
 Sensible a un ATB, cuando las infecciones causadas por ella y tratadas
con las dosis
habituales del ATB responden satisfactoriamente.
 Resistentes: las cepas en las que es improbable un buen resultado terapéutico con dosis
máximas.
 Moderadamente sensibles: cepas que exigen un incremento de la dosis habitual.
Es muy importante considerar el factor tiempo, o duración del contacto del ATB con el germen, para lo cual se
debe tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas que establecen las constantes de distribución y, sobre
todo de eliminación, lo que condicionará el ritmo de administración.
Además, es importante tener en cuenta que la inhibición del crecimiento bacteriano se mantiene durante un
tiempo determinado después de la exposición del microorganismo al ATB. Este efecto persistente, denominado
Efecto post antibiótico (PAE).
La duración del PAE in vivo puede ser modificada por varios factores: tamaño del inóculo, pH, tiempo de
exposición al ATB, concentración de ATB alcanzada en el sitio, medio en el que se encuentra el ATB, etc.
Combinación de antibióticos:
Al igual que con otros fármacos, es preferible por principio utilizar un único ATB para el tratamiento de una
infección. Las ventajas de este principio son claras:
 se evitan riesgos tóxicos innecesarios,
 se reduce el coste,
Año 2014
273
 se disminuye la posibilidad de aparición de resistencias aunque, en casos de resistencia por
un solo escalón, puede ocurrir exactamente lo contrario (p.ej., tratamiento de la TBC).
Cuando se analiza la acción de DOS ATBs (antibióticos) sobre un cultivo bacteriano puro in Vitro, aparecen las
siguientes respuestas:
a)
Sinergia: la acción combinada de los ATB es mayor que la suma de ambas cuando se
administran por separado.
b)
Adición: la acción combinada es igual a la suma de las acciones independientes.
c)
Antagonismo: la acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se
emplea solo.
d)
Indiferencia: La acción combinada no es más potente que la del producto más eficaz
cuando se emplea solo.
Factores del huésped:
(3)
El aumento progresivo en el número de ATBs disponible implica con frecuencia mayor dificultad en su empleo,
ya que exige conocer con detalle sus diversos aspectos: actividad antibacteriana, características
farmacocinéticas, toxicidad, etc.
La actividad in Vitro, aunque crítica, es sólo una guía respecto a si un ATB tiene probabilidades o no de ser
eficaz.
El sitio de la infección es el factor más importante que debe tenerse en cuenta, ya que condiciona no sólo el
fármaco indicado sino la dosis y la vía de administración. Se trata, en principio, de conseguir que la
concentración del ATB en el sitio de la infección alcance como mínimo la CIM adecuada para el germen
infectante. La concentración que alcanza un fármaco en un tejido determinado depende de varios factores; de
todos ellos los más importantes son la irrigación del tejido, la capacidad de difusión del fármaco en función de
su liposolubilidad y su grado de ionización y la inactivación debida a la presencia de pus o fibrina.
A menudo, factores innatos o propios del huésped pueden ser los determinantes no sólo para el tipo del
fármaco escogido, sino también de la dosis, vías de administración, riesgos y naturaleza de los efectos adversos
y eficacia terapéutica.
Un aspecto fundamental de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos es el estado funcional de los
mecanismos de defensa del huésped. Los aspectos humoral y celular de la inmunidad son importantes.
Factores inadecuación de tipo, calidad y cantidad de las inmunoglobulinas; alteración del sistema inmunitario
de tipo celular o algún defecto cualitativo o cuantitativo en los fagocitos pueden generar ineficacia terapéutica
a pesar de utilizar compuestos adecuados y útiles. En huéspedes inmunocompetentes, la infección a menudo
puede curarse meramente al suspender la multiplicación de los microorganismos (un efecto bacteriostático). Si
hay alteraciones de las defensas del huésped, la actividad bacteriostática puede ser inadecuada, y es posible
que se requiera un fármaco bactericida para que haya curación.
Existen además factores locales en el sitio de la infección que pueden modificar la actividad antimicrobiana del
fármaco. Puede estar muy reducida en el pus, por tener fagocitos, restos celulares, proteínas que se unen a los
medicamentos o crean condiciones desfavorables para la acción de los mismos. Los hematomas importantes
infectados pueden ligar penicilinas y tetraciclinas y de este modo, aminora su eficacia. El pH en cavidades
abscedadas y otros sitios infectados cerrados (espacio pleural, LCR y orina) casi siempre es bajo o ácido, con lo
cual hay pérdida extraordinaria de la actividad antimicrobiana de eritromicina y clindamicina. Sin embargo
algunos fármacos como clortetraciclina, nitrofurantoína y metenamina son más activos en el medio ácido
comentado. En los abscesos está disminuida la penetración de los antibióticos por el menor riego sanguíneo.
La presencia de un cuerpo extraño en un sitio infectado aminora en grado sumo la posibilidad de obtener
buenos resultados con los antimicrobianos.
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Otro factor importante es la edad: la que al modificar las características farmacocinéticas de fármaco puede
potencialmente producirse situaciones de presencia de reacciones adversas que en condiciones normales no se
producirían.
La función renal varía con la edad: está disminuida en el prematuro y el recién nacido, se normaliza entre los 2
y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medida que el organismo envejece; es preciso recordar que el
aclaramiento de creatinina puede estar reducido en el anciano aun cuando el nitrógeno ureico o la creatinina
sérica sean normales, de ahí que en el anciano se deban vigilar los efectos adversos que son dependientes de la
concentración, como por ejemplo la nefro y ototoxicidad de los aminoglucósidos.
Otra característica del huésped a tener en cuenta es el caso del embarazo y la lactancia. Puesto que todos los
antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria en grado diverso, se debe tener en cuenta su posible acción
sobre el feto. También existe un alto grado de incertidumbre en muchas ocasiones, ya que los efectos
observados en animales no son transferibles de modo lineal a la especie humana.
Las penicilinas, las cefalosporinas y la eritromicina son categoría B pudiendo utilizarse en el embarazo
(4)
evaluando siempre, riesgo/ beneficio. Ver Anexo
Aunque todos los antimicrobianos pasan la leche, la mayoría se encuentra en concentraciones inferiores a las
del plasma materno. Puesto que el pH de la leche es más ácido que el del plasma, se concentrarán más los
fármacos que se ionicen como bases, lo que ocurre con la eritromicina, el metronidazol, el cotrimoxazol, la
lincosamina y la isoniazida. Pero aunque su concentración sea baja, se debe evitar la presencia en la leche de
sulfamidas y ácido nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis en lactantes con deficiencia de glucosa-6fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD), de cloranfenicol en las primeras semanas del lactante y de metronidazol por
el peligro de toxicidad neurológica. Las tetraciclinas presentes en la leche materna se absorben con dificultad,
pues suelen estar queladas.
Dentro de las características propias del huésped es muy importante tener en cuenta, al igual que para
cualquier terapéutica farmacológica, la función renal y la función hepática.
El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de los ATB depende del grado en que éstos son
extraídos en forma activa por el riñón, sea por filtración, por secreción o por ambos mecanismos. El hecho de
no tener en cuenta la reserva funcional renal del paciente ha sido y es origen de numerosas intoxicaciones por
ATB; con ello no se pretende desaconsejar la utilización de un ATB si está indicado realmente, cuando basta
con adaptar la dosis al grado de insuficiencia renal. Esto se consigue mediante la reducción de cada dosis o la
prolongación su intervalo, siendo este último procedimiento el más utilizado.
En cualquier caso, y especialmente para los ATB con toxicidad dependiente de la dosis, el ajuste de ésta debe
hacerse de forma individualizada mediante la monitorización de los niveles plasmáticos, siempre que sea
posible.
En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la dosis de los ATB que se eliminan por metabolización en el
hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los macrólidos y las lincosaminas.
Asimismo, la concentración biliar de los ATB que se eliminan por esta vía puede disminuir en los pacientes con
enfermedad hepática o con obstrucción biliar, como en el caso de la ampicilina y la amoxicilina.
No existen normas definidas porque se carece de datos seguros, pero parece aconsejable prescindir en lo
posible de estos fármacos, tanto más cuanto más activo sea el proceso hepático.
La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicas influye sobre el comportamiento terapéutico o tóxico
del ATB. Tal ocurre, por ejemplo, con los pacientes que tienen un déficit de G-6-PD, en los que pueden
ocasionar hemólisis las sulfamidas, la nitrofurantoína, la furazolidona, las sulfonas, el cloranfenicol y la
cloroquina. En los acetiladores lentos, la isoniazida muestra mayor tendencia a producir neurotoxicidad. Por
causas no bien conocidas, la administración IM de ATB en los enfermos diabéticos presenta menor
biodisponibilidad.
Vía de administración:
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Se prefiere en la medida de lo posible, la administración oral de los antibióticos pero suele recomendarse la
parenteral en individuos muy graves, en quienes se necesita alcanzar concentraciones predecibles del fármaco.
No obstante este punto deberá evaluarse en forma particular para cada fármaco seleccionado.
RESISTENCIA BACTERIANA
Hay bacterianos que no se ven afectados por la actividad antimicrobiana de los antibióticos. Esto puede
deberse a que las bacterias carecen, el sitio de acción del ATB, bien porque el mismo no puede acceder al sitio
de acción. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Estas
bacterias son resistentes a ese ATB de forma constante.
Otras especies son susceptibles al ATB, pero esto no impide que, por diferentes razones, se aíslen
ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del ATB. En este caso se habla
de resistencia adquirida.
Su aparición es una consecuencia de la capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de evolucionar y
adaptarse al medio en que habitan. La aparición de cepas resistentes puede ocurrir localmente en una
determinada especie y en regiones geográficas.
Sin embargo la capacidad bacteriana para compartir su información genética acaba diseminando la resistencia
a otros géneros y la movilidad actual de la población se encarga de diseminar por el planeta las cepas
resistentes.
En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes en algunas especies bacterianas es tan alta que
frecuentemente conlleva problemas de tratamiento, lo que puede ser muy peligroso en el caso de infecciones
como la TBC. Aunque este problema es especialmente grave en el medio hospitalario, las bacterias resistentes
son ubicuas y se encuentran tanto en portadores sanos como en bacterias ambientales que pueden constituir
reservorios de bacterias resistentes.
Hay pocas dudas de que la principal causa de este problema haya sido el abuso de los ATB en la práctica
médica y en otros sectores, como la ganadería, donde se han usado de forma masiva.
Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
(3)
Formas de adquirir la resistencia por parte de las bacterias:
Mutaciones: éstas pueden aparecer en el gen que codifica: 1) la proteína "blanco" o predeterminada, y alterar
su estructura al grado de que ya no se ligue al fármaco; 2) pueden aparecer en una proteína que interviene en
el transporte del medicamento; 3) una proteína importante para la activación del fármaco, o 4) en un gen o un
promotor reguladores que afecta la expresión de un "blanco", una proteína de transporte o una enzima
inactivadora. Las mutaciones mencionadas no son consecuencia de exposición o contacto con el compuesto
particular, sino, hechos aleatorios que le dan al microorganismo una ventaja de supervivencia; en algunas
situaciones la mutación es "monofásica" y otras es requiere varios pasos confiriendo cada

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