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Nuevos Paradigmas en
Psicofarmacología de la
Depresión: Neuroprotección
Jorge M Tamayo, MD, BMSS
Jorge M Tamayo ©
PFOL©2008
Actividad de la Amígdala
Actividad de la Corteza Prefrontal
Correlación entre Normalización de la Actividad Amigdaliana
y Reducción en la Severidad del Episodio Depresivo Mayor
Puntaje de la Hamilton Depression Rating Scale
Puntaje de la Hamilton Depression Rating Scale
Los cuadrados rojos o verdes representan los sujetos deprimidos. Los cuadrados amarillos representan los promedios
del grupo de pacientes en remisión. Los círculos amarillos representan los promedios del grupo control
Drevets WC et al. J Neuroscience 1992;12:3626-3641
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Respuesta Elevada de la Amígdala Ante Rostros Emotivos en
Sujetos Deprimidos y la Respuesta al Tratamiento
120 mseg
Deprimido
Control
Amígdala izquierda
Amígdala derecha
Pre-tratamiento
Post-tratamiento
Porcentaje de cambio en la señal
Porcentaje de cambio en la señal
40 mseg
Amígdala izquierda
Amígdala derecha
Sheline YI et al. Biol Psychiatry 2001;50:651–658; Hariri et al. Science 2002
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1
Concordancia Anatómica en Cambios del Metabolismo Regional
de Glucosa en Respondedores a Placebo o Fluoxetina
Fluoxetina se
asocia con
cambios
adicionales en
el
metabolismo
del tallo
cerebral,
striatum e
hipocampo
Mayberg HS et al.
Am J Psychiatry
2002; 159:728–737
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μ
Cambios en la Actividad del Cíngulo Anterior en Respuesta a Fluoxetina
en Mujeres con TDM
por Intermedio de Receptores Opioides
Bmax
indica
del receptor; Kd, afinidad
del receptor;
CTL, controles
(n=14);
R, respondedore a
*p<.05
vs. concentración
vehicle. **5-bromo-2’-deoxyuridine
(marker
for production
of new
neurons)
fluoxetina (10 semanas) (n=10); NR, no-respondedores (n=4)
Kennedy SE et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:1199-1208
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El Tratamiento con Venlafaxina se Asocia a
Cambios en la Actividad del Cíngulo (16 Sem.)
Kennedy SH et al. Am J Psychiatry 2007;164:778-788
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2
Meta-Análisis de la Eficacia de los
Antidepresivos Duales vs. Selectivos
93 estudios, N=17,036
Duales: venlafaxina,
duloxetina, milnacipran,
mirtazapina, mianserina,
moclobemida
RR=1.06
NNT = 24 (por debajo del NNT
= 10 sugerido por el United
Kingdom's National Institute of
Clinical Excellence)
P=.003
Papakostas GI et al. Biol Psychiatry 2007;62:1217-1227
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Estimulación Cerebral Profunda (ECP): Impacto Más
Amplio que ISRS o TCC por Separado
ECP
ECP
ISRS
ISRS
TCC
TCC
Procesamiento cognitivo
(atención, memoria, acción)
Integración
emocióncognición
Estado
anímico
Procesamiento autonómico
(vigilia, circadiano, vegetativo)
Mayberg HS et al. Neuron 2005;45:651-660
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El Eje HHA en Pacientes
Deprimidos
El sistema HHA es activado por el estrés
en pacientes deprimidos observándose:
Hipersecresión de CRH (hormona
liberadora de corticotropina)
Test de supresión de dexametasona
(TSD) negativo
Alargamiento de la hipófisis
Hiperplasia adrenal (marcador de
estado)
Alteración de la retroalimentación del
cortisol que lleva a una hiperproducción
de glucocorticoides
Regulación a la baja del BDNF
Urani A et al. Neuroscience and Biobehav Re 29
(2005) 805–828; Musselman & Nemeroff, 1993
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3
Cortisol (µg/100 mL)
Impacto del Tratamiento Antidepresivo en los
Niveles de Cortisol a lo Largo del Ciclo Circadiano
Horas
Pre-tratamiento
Post-tratamiento
Sachar EJ et al. Arch Gen Psychiatry 1973;28:19-24
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Modulación del Receptor de Glucocorticoides
Humano por Agentes Antidepresivos
Transcripción GCR (%)
*P<0.05
Células COS cultivadas por
24 h con 1025 M de
desipramina, fluoxetina,
milnacipran y clorgilina
Antagonistas de receptores
de glucocorticoides como
mifepristona (600-1200
mg/día) u Org34517 (150300 mg/día) reducen
severidad del episodio
depresivo mayor
Estimulación
Nada
Pretratamiento
Nada
Nada
Desipramina
Fluoxetina
Milnacipram
Clorgilina
Okuyama-Tamura M et al. Neurosci Lett 2003;342:206–210
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Normalización del Eje HHA Luego de TEC
Según Test DEX/CRH
Yuuki N et al. Acta Psychiatr Scand 2005:112;257–265
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4
Interacciones del SNC con el Sistema Inmune en
el Desarrollo de Síntomas Depresivos
(2)
(1)
(3)
(1) Estimulación de una célula inmune
por lipopolisacáridos (LPS) respuesta
proinflamatoria: TNF y IL-10.
(2) NA efecto anti-inflamatorio x AMPc.
(3) Inhibición de la fosfodiesterasa por
el Rolipram AMPc = respuesta antiinflamatoria y antidepresiva.
Szelényi & Selmeczy. Curr Opin Pharmacol 2002, 2:428-432
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γ
Los Antidepresivos Suprimen la Producción
de IFN- y la Proliferación de Células T
Diamond M et al. European Neuropsychopharmacol 2006;16:481—490
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Mecanismos Neurobiológicos del Tratamiento
Antidepresivo
Cíngulo
Anterior
Antag.
NMDA
Psicoterapia
ECP
Cíngulo
Subgenuado
TEC
Glu
Glu
Amígdala
IRSN/IRN
Hipocampo
NA
5-HT
Hipotálamo
Antag.
rCRH1
CRH
Locus
Coeruleus
IRS, IRSN
cortisol
Núcleos del
Rafe
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Prevención de Recurrencias con el Uso Sostenido
de Antidepresivos a Dosis Plenas x 3 y 5 Años
100
% sin recurrencias
80
60
Dosis plena del AD
Cambio a placebo
Placebo
40
20
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Meses
Frank and Kupfer. Arch Gen Psychiatry 1990 - 1992
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Impacto en la Reducción de Dosis Antidepresivas en
el Riesgo de Recurrencias
Keller MB. Psychopharmacol Bull 2003;37 (Suppl. 1):42-52
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Las Monoaminas Regulan la Síntesis de BDNF en
Astrocitos Cultivados de Roedores
Incremento en los Niveles de
BDNF (Múltiplos desde el Inicio)
Respuesta de los Astrocitos (4 h) a los Neurotransmisores
Inicio
NA1µM
5HT1µM
DA150µM
Astrocitos Corticales
Astrocitos Cerebelares
La Noradrenalina eleva los niveles de BDNF más de 4 veces en astrocitos cultivados,
mientras serotonina y dopamina los elevan 2 o menos veces
Juric DM et al. Brain Res 2006;1108:54-62
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6
Efectos Inmediatos, de Corto y Largo Plazo Tras
la Activación del Receptor
Post and Weiss, http://www.acnp.org/g4/gn401000110/CH108.html#intro
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Tratamiento Antidepresivo Efectivo se Asocia a un
Incremento en los Niveles de BDNF
35
*P<0.01
BDNF Sérico (ng/dL)
Niveles Séricos de BDNF (ng/dl)
30
25
*
20
15
10
5
0
Inicio
Seguimiento
(n=50)
(n=16)
Control
Deprimido
sin tto
Deprimido
en tto
27.8±
±10.2
18.8±
±11.4
Controles
HDRS17=
(n=17)
Gonul AS et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2005) 255 : 381–386; Shimizu E, et al. Biol Psychiatry 2003;54:70-75
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Diferencias vs. Controles en Niveles
Séricos de BDNF (ng/dl)
Correlación Entre Puntajes de la MADRS Antes de Tratamiento
y los Niveles Séricos de BDNF Durante el Tratamiento
Puntajes de la MADRS
Gervasoni N et al. Neuropsychobiol 2005;51:234–238
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7
Resumen de Algunas Vías de Señalización Intraneuronal que
Influyen el Desarrollo Dendrítico (El Papel del BDNF)
Konur & Ghosh. Neuron 2005; 46:401–405
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BDNF, Depresión y Antidepresivos
Estado Normal
Estado Depresivo
En Tratamiento
Nestler EJ, et al. Neuron 2002;34:13-25
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Células que captan el BrdU
(% del control)
El Tratamiento Crónico con Fluoxetina Incrementa
la Neurogénesis en el Giro Dentado del Hipocampo
5 días
11 días
28 días
*p<.05 vs. vehicle. **5-bromo-2’-deoxyuridine (marker for production of new neurons)
V = vehículo; F = fluoxetina. *p<0.01; ** p<.05
Santarelli L et al. Science 2003;301:805-809
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8
Volumen Hipocampal (mm3)
Diferencia Estructural en el Hipocampo de
Pacientes con TDM con o sin Remisión
Remisión
Sin Remisión
Hipocampo
Hipocampo
izquierdo
izquierdo
Remisión
Sin Remisión
Hipocampo derecho
Frodl T et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:492-499
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Perfusión Cerebral en Pacientes con TDM con 2
Años de Remisión y Tratamiento Continuo (SPECT)
Los pacientes deprimidos que responden a las 6 semanas muestran un incremento en las
regiones parieto/cerebelosas (similar a los controles). Datos de 11 pacientes con 2 años en
remisión muestran un mantenimiento en la normalización de la perfusión con
incrementos adicionales en la perfusión de regiones frontales
Kohn Y et al. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11:837–843
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Los Pacientes
Pueden Responder
Diferente a los
Mismos
Medicamentos
The Case For Personalized Medicine,
Personalized Medicine Coalition, Nov 2006
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Localización Cromosomal de Mutaciones de Nucleótido Único (SNPs)
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Niveles Plasmáticos (ng/ml)
Niveles Plasmáticos (ng/ml)
Efectos de la Dosis y Genotipo CYP2D6 en las
Concentraciones Plasmáticas de Paroxetina
Genotipo CYP2D6
Dosis (mg/día)
Relación entre genotipo 2D6 y niveles
plasmáticos en estado de equilibrio de 10
mg/día de paroxetina
Relación entre dosis diaria de paroxetina y
niveles plasmáticos en estado de equilibrio:
P<0.0001
Sawamura et al. Eur J Clin Pharmacol (2004) 60: 553–557; Lessard E, et al. Pharmacogenetics 1999; 9:435–443
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Descontinuación de la Respuesta al Tratamiento
con Paroxetina por Polimorfismo del r.5-HT2A
5’
exon 1
-1437 A/G
promotor
exon 2
exon 3
3’
Cromosoma 13
T/C 102
Mirtazapina
Porcentaje de Pacientes con baja respuesta
Paroxetina
Días de estudio
Pacientes con depresión geriátrica (n=248) aleatorizados a tratamiento doble-ciego por 8 semanas
Bishop & Ellingrod. Pharmacogenomics 2004; 5:463-477; Murphy. Am J Psychiatry2003; 160:1830–1835
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10
DA
Antagonistas 5HT1A (vilazodona)
Antidepresivo
estrés
Agonistas
mGluII y III
estrés
Transportador de
Glutamato
Transportador de 5-HT
estrés
Más Allá de la
Sinapsis:
Futuros
Antidepresivos
Rafe dorsal
Locus coeruleus
Potenciadores
AMPA
Transporta
dor de NA
Recaptura
Glu (riluzole)
estrés
5-HT2C
D1,β1
Kinasas
dependientes de
Ca++ o MAPK
NMDA
Antagonistas
(memantina,
ketamina,
felbamato)
Inhibidores
fosfodiesterasa
Antagonistas
glucocorticoides
(RU486,
mifepristona)
estrés
Incremento de la plasticidad
y adaptabilidad neuronal
Potenciadores
bcl-2
CRH
Antagonistas
(antalarmina,
pexacerfont)
CRH, hormona liberadora
de corticotropina;
BDNF, factor
neurotrófico derivado del
cerebro;
MAPK, proteín-kinasa
activada por mitógenos;
CREB, proteína de
respuesta asociada al
AMPc; PKA, proteínkinasa A
Charney & Manji. Science STKE 2004;225:1–11
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Conclusiones
Los antidepresivos actuales basan su eficacia en el impacto sobre varios
sistemas de neurotransmisión; aunque su acción terapéutica va más allá
de los cambios en los niveles de neurotransmisores a nivel sináptico.
El incremento indirecto en proteínas que permiten la expresión de genes
de respuesta inmediata y tardía, como el CREB, el BDNF y el bcl-2, entre
otras, son los que realmente dan cuenta de los efectos terapéuticos a
largo plazo de los antidepresivos.
Los antidepresivos incrementan los niveles de factores de crecimiento
neuronal, reducen los niveles de cortisol, cambian el patrón de activación
de ciertas áreas cerebrales como el cíngulo y la amígdala, restablecen los
parámetros inmunológicos, modulan las vías dolorosas (duales
únicamente) y facilitan la neurogénesis, la neuroplasticidad y la
adaptabilidad neuronal.
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