08/08/2013 Financiación de Flias AME para Investigar los

08/08/2013 Financiación de Flias AME para Investigar los

Fecha: 08 de agosto 2013.
Familias de AME otorga $ 150,000 a los Dres. Hua y Krainer en CSHL para Investigar los
oligonucleótidos antisentido para la Atrofia Muscular Espinal
Fuente: http://www.fsma.org/LatestNews/index.cfm?ID=7976&TYPE=1150
Familias de AME se dedica a la creación de un tratamiento y cura para la atrofia muscular espinal mediante la
financiación y la promoción de un programa de investigación integral, incluyendo programas de descubrimiento de
fármacos para hacer nuevas terapias prácticas. Este es el cuarto proyecto de descubrimiento de fármacos financiados por
Familias de AME en 2013 con una inversión total de $ 550.000.
Este programa va a evaluar de manera sistemática el efecto de la química de la columna vertebral en la eficacia terapéutica
de oligonucleótidos antisentido (ASO) que se dirigen a la región ISS-N1 del SMN2 del ARN. Los ASOs serán
comparados por unirse a la región de ISS-N1. Esta es la región de unión del fármaco ISIS-SMNRx que actualmente está
siendo probado por Isis Pharmaceuticals en los ensayos clínicos de AME. Esta financiación se concede al Dr. Yimin Hua
en el laboratorio del Dr. Adrian Krainer en el Laboratorio de Cold Spring Harbor. Ambos científicos son colaboradores a
largo plazo con Isis Pharmaceuticals y ha participado activamente en el desarrollo preclínico y caracterización del
mecanismo de acción de ISIS-SMNRx.
Comparación de la eficacia de los mecanismos de MOE y la terapia antisentido de empalme PMO en ratones AME.
Objetivo: El objetivo del proyecto es comparar los oligonucleótidos antisentido ISS-N1 utilizando dos químicos troncales
alternativos llamados MOE y Morpholino (PMO). Ambos químicos han demostrado una gran promesa en el tratamiento
de AME mediante la corrección del empalme SMN2. En este proyecto, el equipo analizará sistemáticamente los
parámetros que influyen en la eficacia de cada tipo de ASO.
Estrategia de Investigación: Los investigadores utilizarán un modelo de ratón de AME Tipo I para comparar los efectos
terapéuticos de oligonucleótidos antisentido con dos tipos de cadenas químicas, ya sea entregado al sistema nervioso
central o debajo de la piel. Después realizarán estudios farmacológicos detallados para comparar la distribución y la
eficacia en diferentes tejidos y tipos de células. Este proyecto proporcionará información importante para seguir
desarrollando el fármaco oligonucleótido antisentido ISIS-SMNRx, un oligonucleótido antisentido candidato de la droga
que se encuentra actualmente en ensayos clínicos de Isis Pharmaceuticals. Este proyecto también puede ayudar a la
comprensión de que los tejidos o células son los más importantes en la patogénesis de AME en este modelo de ratón.
¿Cómo funciona el Método de ASO para el AME?
Este enfoque terapéutico para AME implica el uso de pequeños trozos de material genético, llamados oligonucleótidos,
para aumentar la producción de una proteína que falta. La metodología se denomina a menudo la tecnología de
oligonucleótidos antisentido (ASO). En AME, la proteína SMN se reduce debido a la pérdida del gen SMN1. Existe un
segundo gen de respaldo estrechamente relacionado llamado SMN2 que normalmente produce una forma truncada y de
bajo funcionamiento de la proteína SMN.
ASOs pueden ser diseñados para unir a regiones específicas del ARN hechas a partir del gen SMN2 para aumentar la
producción de proteína SMN funcional. El ASO evita la exclusión del exón 7, corrigiendo el defecto de empalme
conocido en SMN2. Esto permite que el gen de respaldo SMN2 exprese la proteína SMN más integral, en lugar de las
proteínas truncadas de bajo funcionamiento.
Haga clic aquí para obtener más información sobre este enfoque terapéutico.
¿Cómo puede influenciar la eficacia la química de la columna vertebral?
Un factor que influye en la eficacia de un ASO es la química de la columna vertebral que se utiliza para mantener los
nucleótidos juntos. Véase la siguiente figura. La química diferente ASO puede influir en muchos factores, incluyendo: 1)
cómo el ASO se distribuye por todo el cuerpo; 2) el tiempo que el ASO persiste en un tejido dado; 3) la eficiencia de la
captación de ASO en las células; 4) la fuerza con un ASO particular se une al ARN de interés, y 4) la probabilidad de
interacciones no específicas con otros ARNs.
Figura 1. Análogos de nucleótidos utilizados en fármacos de oligonucleótidos antisentido. Los oligonucleótidos
antisentido (verde) se unen al ARN de interés (púrpura) por Watson-Crick (a la izquierda). Se muestran las estructuras
químicas de los diferentes nucleótidos o análogos de nucleótidos comúnmente utilizados en fármacos antisentido. ISISSMNRx tiene la modificación 2'-MOE (rojo). En este estudio, el equipo de científicos está comparando esta química con
Morpholino, que se muestra en la parte inferior izquierda. De Rigo et al., J. Cell Biol.. (2012) 199 (1) :21-5.
Krainer "Como investigador en mi laboratorio de Cold Spring Harbor, y como parte de nuestra larga
colaboración con Isis, el Dr. Hua ha sido pionera en el desarrollo y la caracterización del mecanismo de acción de ISISSMNRx. Estoy muy agradecido por el apoyo de las familias de AME, lo que permitirá que el Dr. Hua estudie los aspectos
clave de la eficacia de ASO en modelos de ratón de AME, pertinente a la clínica ", dijo el doctor Adrian Krainer, Ph.D.,
profesor del laboratorio Cold Spring Harbor.
Hua "ASO10-27 (ISIS-SMNRx) y sus derivados más largos, que restauran la expresión de SMN a
través de la corrección del empalme del SMN2, son una gran promesa para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.
Los ASOs deben ser modificados químicamente para mejorar su estabilidad y facilitar su unión al ARN de interés. Los
OSS con diferentes modificaciones químicas se han probado en varios modelos de ratón de AME; dos tipos de
modificaciones, Moe y Morpholino, mostraron mejora sorprendente incluyendo la supervivencia a largo plazo. Sin
embargo, hubo diferencias aparentes entre los diversos estudios, en cuanto a la dosis óptima de ASO y los sitios de
entrega. Llevaremos a cabo una comparación completa de los OSS MOE y Morfolino en un modelo de ratón severo, y el
estudio de los mecanismos que subyacen a las diferencias observadas en potencia y eficacia de ASO", dijo Hua Yimin,
doctor e investigador en el laboratorio de Cold Spring Harbor.
Bennett "Tenemos una colaboración a largo plazo con los Dres. Adrian Krainer y Yimin Hua para
identificar un fármaco antisentido para el tratamiento de la atrofia muscular espinal. Esta ha sido una colaboración muy
productiva que resulta en la identificación de ISIS-SMNRX, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos. Estaremos
encantados de seguir trabajando con el Dr. Hua para investigar las diferencias mecánicas entre las diferentes químicas de
los oligonucleótidos. Dr. Hua tiene un sólido historial de completar con éxito los proyectos y hacer contribuciones
importantes a nuestra comprensión del AME y las drogas antisentido ", dijo el Dr. Frank C. Bennett, Vicepresidente de
Investigación, Isis Pharmaceuticals.
Familias de AME ha adjudicado cuatro nuevos proyectos de descubrimiento de fármacos desde el inicio del 2013. Nuestro
progreso de la investigación proporciona a todos la esperanza de que algún día viviremos en un mundo sin AME.
Haga clic aquí para donar y apoyar a las familias para la investigación y los servicios de AME.
Los proyectos de fármacos de AME
En la actualidad hay 15 nuevos programas de medicamentos de AME en desarrollo, incluyendo 3 en los ensayos clínicos.
Esta línea se ha ampliado de sólo 4 programas hace 5 años. Familias de AME ha financiado más de la mitad de todos los
programas de drogas en curso para AME. El enfoque de investigación de FSMA financia programas en las primeras
etapas, y luego, los socios con empresas los llevan a ensayos clínicos. El apoyo a múltiples programas da diferentes
enfoques para una terapia de AME, lo que aumenta las posibilidades de éxito y acelera la línea de tiempo para el
tratamiento y la cura.
Haz clic aquí para la Línea de Drogas de AME.
Acerca del laboratorio Cold Spring Harbor
Fundado en 1890, el Laboratorio de Cold Spring Harbor (CSHL) tiene forma de investigación biomédica contemporánea
y la educación con programas en cáncer, neurociencia, biología vegetal y la biología cuantitativa. CSHL está en el puesto
número uno en el mundo por Thomson Reuters por el impacto de la investigación en biología molecular y la genética. El
Laboratorio ha sido el hogar de ocho ganadores del Premio Nobel. Hoy en día, la comunidad científica multidisciplinaria
de CSHL es de más de 600 investigadores y técnicos fuertes y sus reuniones y programa de Cursos acoge a más de 12.000
científicos de todo el mundo cada año para su campus de Long Island y el centro de China. Decenas de miles de personas
se benefician de la investigación, revisiones, y las ideas publicadas en revistas y libros distribuidos internacionalmente por
CSHL Press. El área educativa del laboratorio también incluye una escuela y programas para estudiantes y profesores de
secundaria y preparatoria de posgrado. CSHL es una institución privada, sin fines de lucro en la costa norte de Long
Island. Para obtener más información, visite www.cshl.edu.