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REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
MÚLTIPLE
La esclerosis múltiple en los comienzos del siglo XXI
Volumen I - Nº 0 - Noviembre de 2005
Óscar Fernández
Evolución clínica de la resonancia magnética y de las bandas oligoclonales
en los pacientes con esclerosis múltiple receptores
de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos
Yolanda Blanco, Albert Saiz, Francesc Graus
Propiedades terapéuticas del cannabis en la esclerosis múltiple: bases
moleculares y farmacológicas
Ana Cabranes, Fernando Berrendero
Neuromyelitis optica
Dean M. Wingerchuk
EDITA:
ESCLEROSIS
MÚLTIPLE S T A F F
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Óscar Fernández
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Antonio Yusta Izquierdo
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Imirizaldu
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Murcia
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Vigo
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Córdoba
Barcelona
Sevilla
Guadalajara
Bilbao
SUMARIO
ESCLEROSIS
MÚLTIPLE
Volumen I - Nº 0 - Noviembre de 2005
La esclerosis múltiple en los comienzos del siglo XXI
Óscar Fernández
5
Evolución clínica de la resonancia magnética
y de las bandas oligoclonales en los pacientes
con esclerosis múltiple receptores
de un trasplante autólogo
de progenitores hematopoyéticos
Yolanda Blanco, Albert Saiz, Francesc Graus
6
Propiedades terapéuticas del cannabis
en la esclerosis múltiple:
bases moleculares y farmacológicas
4
Ana Cabranes, Fernando Berrendero
16
Dean M. Wingerchuk
21
Novedades bibliográficas
28
Agenda
32
Normas de publicación
34
● REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE ● Nº 0 - Noviembre de 2005 ●
EDITORIAL
La esclerosis múltiple en
los comienzos del siglo XXI
ÓSCAR FERNÁNDEZ
L
a esclerosis múltiple se describió, como enfermedad, con el nombre de esclerosis en
placas ya hace más de 130 años, habiendo experimentado desde entonces avances
formidables, en cuanto a prácticamente todos los aspectos relacionados con la misma.
Aunque su definición es clinicopatológica, llama poderosamente la atención el
hecho de que la neuropatología siga siendo, aún, la ciencia que más contribuye a su
conocimiento, incluso en la actualidad. Se han descrito cuatro patrones
neuropatológicos, cada uno de ellos correspondiente a procesos patogénicos
probablemente distintos, de forma que se están desgajando de la enfermedad algunos
subgrupos de pacientes, que seguramente padecen de procesos nosológicos propiamente
tales, como la neuropticomielitis de Dévic, que en su forma pura podría tratarse de una
enfermedad, más que de un síndrome plurietiológico.
Lo más interesante es que en un futuro muy cercano, por medio de las técnicas de
exploración complementarias disponibles, nuevas técnicas de resonancia u otras,
seremos capaces de distinguir in vivo estos distintos subgrupos. Lo importante es que, al
igual que ya ocurre con la neuropticomielitis, seremos, con toda probabilidad, capaces
de desarrollar terapéuticas más específicas para cada uno de estos subgrupos,
contribuyendo a acercarnos cada vez más a un tratamiento satisfactorio de lo que hoy
consideramos y por ello tratamos de igual manera, con resultados muy variables.
Aparte de esto, se está avanzando de forma notabilísima en el conocimiento de los
aspectos genéticos de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento. Estos
conocimientos permitirán también subclasificar mejor a los pacientes de esclerosis
múltiple, con respecto al grupo patogénico al que pertenecen y definir qué tratamiento
será más adecuado para cada paciente de forma individualizada.
Todo ello, y otros aspectos aquí no tratados, permite mantener unas expectativas
optimistas con respecto a la esclerosis múltiple para los próximos años, en los que, sin
duda alguna, asistiremos a avances hasta ahora impensables en el conocimiento y
tratamiento de esta enfermedad.
5
Correspondencia: Dr. F. Graus. Servicio de Neurología. Hospital Clínic. C/ Villarroel 170 - 08036 Barcelona.
Teléfono: 932 275 414 - Fax: 932 275 783 - e-mail: [email protected]
REVISIÓN
Evolución clínica de la resonancia magnética
y de las bandas oligoclonales en los pacientes
con esclerosis múltiple receptores de un trasplante
autólogo de progenitores hematopoyéticos
YOLANDA BLANCO, ALBERT SAIZ, FRANCESC GRAUS
Servicio de Neurología. Institut Clínic de Malalties del Sistema Nerviós.
Institut d´ Investigació Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona.
RESUMEN. Basado en pruelas sencillas humanas y animales, el trasplante de células madre autólogas experimental (ASCT) está
siendo valorado en pacientes con esclerosis múltiple severa que no responden a terapias convencionales. Siguiendo la base de datos
del European Group For Blood and Marrow Transplantation, 132 pacientes con esclerosis múltiple han recibido ASCT. Sin embargo,
los 20 centros implicados muestran una alta heterogeneidad en los criterios de inclusión y procedimientos de protocolo finales. El
objetivo de este artículo es recoger pruebas publicadas y propias sobre ASCT en la esclerosis múltiple, considerando especialmente
la seguridad y la eficacia, así como las bandas oligoclonales CSF y la evolución de los parámetros MRI.
Palabras clave: trasplante de células madre autólogas, esclerosis múltiple, bandas oligoclonales, MRI.
SUMMARY. Based in animal and single human trials, experimental autologous stem cell transplant (ASCT) is being assessed in severe
multiple sclerosis patients not responding to conventional therapies. Following European Group for Blood and Marrow Transplantation
database, 132 MS patients have received ASCT. However, the 20 involved centers show high heterogenicity in inclusion criteria and final
per protocol procedure. The aim of this review is to collect own and published evidence on ASCT in MS, especially regarding safety and
efficacy, as well as CSF oligoclonal band and MRI parameters evolution.
Key words: autologous stem cell transplant, multiple sclerosis, oligoclonal band, MRI.
L
6
a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica del sistema nervioso central de
probable base autoinmune mediada por linfocitos T
activados frente a diferentes antígenos del complejo
mielina-oligodendrocito, que tras penetrar en el sistema nervioso inducen una cascada de fenómenos inmunológicos que llevarán a la lesión de la mielina1.
La EM es una enfermedad heterogénea en su presentación y evolución. La mayoría de los pacientes (8090%) presenta un curso remitente-recidivante (EMRR),
y tras 10-15 años de evolución, el 50% pasa a presentar
un curso secundariamente progresivo (EMSP) de incremento de la discapacidad. Un 10-20% de los pacientes,
sin embargo, se mantiene sin secuelas importantes 15
años después del inicio (EM benigna), pero en un 1-3%
de los casos los pacientes acumulan una gran discapacidad en muy poco tiempo (EM maligna)1. Si bien el
pronóstico es difícil de predecir, los estudios de historia
natural muestran que la esperanza de vida de los pacientes se reduce en 10 años cuando se compara con la
población normal apareada por edad y sexo2.
Las evidencias que apoyan un papel del sistema
inmune en la patogenia de la EM ha llevado a que la
mayoría de los tratamientos utilizados sean fármacos
inmunodepresores e inmunomoduladores3. Los interferones beta y el acetato de glatiramero, los fármacos
aprobados para la EMRR, han demostrado una moderada eficacia en la reducción del número de brotes,
en disminuir la carga lesional en la resonancia, y una
eficacia limitada para reducir la progresión de la enfermedad a largo plazo4-6. Una vez el paciente entra
en la fase progresiva de la enfermedad, ninguno de
los fármacos ensayados se ha mostrado claramente
efectivo para modificar el curso de la enfermedad7, 8.
Sólo recientemente, la mitoxantrona ha demostrado
cierta eficacia para enlentecer la progresión de la enfermedad9.
La ausencia de terapias eficaces para detener el
curso de una enfermedad que condiciona una alta discapacidad en sujetos jóvenes ha llevado a que se ensayen nuevas terapias, como el trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre periférica (TAPH), con la hipótesis de que el tratamiento
inmunoablativo destruiría los linfocitos autorreactivos
del paciente y que la reinfusión de células progenitoras
daría lugar a linfocitos que serían tolerantes con los antígenos responsables de la respuesta autoinmune.
La base racional se fundamentaba en la experi-
mentación en el modelo animal de EM, la encefalomielitis alérgica experimental (EAE), que demostraba
que la curación se podía conseguir mediante el trasplante alogénico, autólogo o singénico de progenitores
hematopoyéticos10-12. No obstante, la tasa de recaídas
era superior tras un trasplante autólogo o singénico, y
en los casos autólogos era superior en aquellos animales a los que se les reinfundía un número más alto de
linfocitos13, 14. Resultados similares se observaron en
casos aislados de pacientes con enfermedades autoinmunes a los que se les realizó un trasplante por presentar una neoplasia asociada. Así, la duración de la
remisión era superior con el trasplante alogénico comparado con el autólogo no manipulado14-17. A pesar de
que el trasplante alogénico parecía ser más eficaz en
mantener la remisión inmunológica, la mortalidad relacionada con el procedimiento (15%) limitaba su uso,
mientras que una mortalidad inferior al 5% en el trasplante autólogo (TAPH) hacía que fuera aceptable su
ensayo en pacientes con enfermedades autoinmunes
de curso clínico muy invalidante18, 19.
de tener en cuenta, no obstante, la posible reactivación
de vasculitis y de la artritis reumatoide tras la administración de G-CSF, y exacerbaciones en casos de pacientes con EM cuando esta movilización no se precede de tratamiento con ciclofosfamida (Cy)21.
El acondicionamiento tiene como finalidad la erradicación de la población linfoide autoagresiva del paciente. En la EM hay que considerar que las clonas autorreactivas están en el sistema nervioso central (SNC),
probablemente protegidas por la barrera hemato-encefálica (BHE), y por tanto que se deban utilizar fármacos capaces de atravesarla.
En la Tabla I se muestran los principales protocolos de acondicionamiento utilizados. La radioterapia
corporal total (ICT) tiene la ventaja de poder actuar
contra los linfocitos secuestrados en el SNC, con independencia de la permeabilidad de la BHE22. Por el contrario, se ha descrito en la EAE la posibilidad de exacerbaciones de la enfermedad, y sobre todo un riesgo
de desarrollar en el futuro tumores sólidos. El régimen
BEAM, menos mieloablativo e inmunosupresor que el
anterior, incluye una nitrosurea, el BCNU, y el arabinósido de citosina, que alcanzan niveles citotóxicos en
el SNC y el melfalán, que junto al BCNU ejercen un
efecto inmunosupresor.
En el régimen del Hospital Clínic de Barcelona se
incluyen, además del BCNU, dos fármacos con gran
capacidad inmunosupresora, como son la ciclofosfamida y la globulina anti-timocítica (ATG), esta última con
efecto depleccionante linfocítico. Finalmente, en el tratamiento con busulfán y ciclofosfamida se añade a la
acción inmunosupresora de ésta la capacidad mieloa-
❑ Procedimiento del trasplante
autólogo de progenitores hematopoyéticos
Las células hematopoyéticas se pueden obtener con facilidad y en grandes cantidades en sangre periférica,
tras su movilización con factor estimulante de colonias
granulocíticas (G-CSF). Esto permite que la reconstitución hematopoyética sea más rápida que cuando los
progenitores se obtienen de médula ósea (MO)20. Se ha
Protocolos de acondicionamiento aplicados en el TAPH en la EM
Tabla I
Combinación
Acción en SNC
Series individuales
Cy (200 mg/Kg) + ATG
Cy (120 mg/Kg) + ICT
EBMT (85 casos)
10
ICT
Cy (120 mg/Kg) + ATG (15 mg/Kg/día;
días: -5, -3, -1, +1, +3, +5) + ICT
25
Burt et al.
Selección CD34+
Nash et al.26
Selección CD34+
5
Busulfán (16 mg/Kg) + Cy (120 mg/Kg)
+ ATG (30 mg/Kg/día; días: -1, 0, +1)
Busulfán
Opensaw et al.27
Selección CD34+
15
BEAM: BCNU (300 mg/m2)
VP-16 (200 mg/m2)
Ara-C (200 mg/m2)
Melfalán (140 mg/m2)
+ ATG (días: +1, +2)
BCNU
ara-C
Kozak et al.28
54 casos
(14 sólo BEAM)
Mancardi et al.30
:sólo 1 caso ATG; resto
selección CD34+
:7 casos ATG 2,5 mg/Kg/día
8 casos ATG 5 mg/Kg/día
:ATG 5 mg/Kg/día
BCNU (300 mg/m2) + Cy (150 mg/m2)
+ ATG (60 mg/Kg; días: -5, -4, -3, -2)
BCNU
HCP31
Selección CD34+
Fludarabina + ATG
Fassas et al.29
1
EBMT: European Group for Blood an Marrow Transplantation. SNC: sistema nervioso central. Cy: ciclofosfamida. ATG: gammaglobulina anti-timocítica. ICT: irradiación
corporal total. Ara-C: arabinósido de citosina.
7
REVISIÓN
blativa del busulfán, que es capaz de atravesar la BHT.
El busulfán, por su actividad epileptógena, requiere
que se deba realizar tratamiento anticonvulsivante profiláctico, y las altas dosis administradas pueden ser
causa de enfermedad venoclusiva.
El hecho de que el TPH alogénico permite la curación de los pacientes con enfermedades autoinmunes, mientras que el TAPH, empleando esquemas de
acondicionamiento similares y progenitores no manipulados, sólo logra remisiones breves de la enfermedad, ha puesto de manifiesto la importancia de los linfocitos contenidos en el inóculo14. Parece lógico pensar
que en enfermedades autoinmunes, los progenitores
empleados deberían haber sido depleccionados de linfocitos, y así erradicar al máximo la población autoagresiva. Sin embargo, en un ensayo piloto aleatorizado
que compara TAPH depleccionado versus no manipulado en la artritis reumatoidea, se observó una evolución similar en ambos grupos23. En los protocolos utilizados se incluye desde deplección linfoide in vitro
mediante selección positiva de células CD34+ con
métodos inmunomagnéticos, como en el protocolo del
Hospital Clínic de Barcelona, a deplección in vivo tras
la infusión de los progenitores con ATG.
❑ Resultados
Según los datos del registro del European Group for
Blood and Marrow Transplantation (EBMT), en octu-
Tabla II
Número
Tpo
pacientes EM
EBMT24
85
3 RR
6,5
60 SP
(4,5-8,5)
22 PP
15 meses
(3-59)
24
inluidos
(23 para
K-M)
13 SP
6,0
3 PR
(4,5-8,0)
8 PP
40 meses
(21-51)
8
Fassas et al.
HCP31
❑ Toxicidad
Según el registro EBMT, la mortalidad, definida como
fallecimiento independiente de la causa, fue de un
8,2% (7/85), en cinco por toxicidad y complicaciones
infecciosas, y en dos por progresión de la enfermedad24.
Por lo tanto, la mortalidad relacionada con el procedimiento fue de un 5,8% (5/85), que está dentro de los límites que fueron considerados a priori como “aceptables”, y que es similar a la que se obtiene en pacientes
con linfomas tratados con un TAPH (6%)32. Sin embargo, se debe tener en cuenta que en la EM la supervivencia de la persona no está en riesgo por el hecho de no
recibir este tipo de tratamiento1. Si lo que se analiza es
que el riesgo de muerte de cualquier origen a los 3 años
Eficacia clínica del TAPH en la EM evaluada por análisis de supervivencia
Autor
29
bre de 2002 eran 135 los pacientes con EM a los que
se les ha realizado un TAPH. En la literatura se ha descrito el resultado global de 85 de esos pacientes tratados en diferentes centros y con protocolos diferentes, y
los resultados publicados de forma individual por cada
uno de los grupos.
En estos casos, aunque el número de pacientes sea
reducido, tienen la ventaja de la homogeneidad en los
criterios de selección del paciente y del protocolo del
procedimiento. Los resultados se referirán a la serie
analizada de forma global24, así como los de las principales series25-31, cuyas características principales están
resumidas en la Tablas I y II.
14
Nash et al .26 26
9 SP
5 RR
EDSS basal Mediana
Definición progresión
mediana
seguimiento
(rango)
Supervivencia
libre de
progresión
Definición
actividad
Increm. = 1 pto. si EDSSb = 5,0
Increm. 0,5 ptos. si EDSSb >5,0
Global: 74%±12
SP/RR: 78%±13
PP: 66%±23
Edad <40 a: 89%±11
Progresión EDSS
Brote
55%±16%
Progresión EDSS
tras mejoría inicial
Increm. = 1 pto. si EDSSb = 5,0
Increm. 0,5 ptos. si EDSSb >5,0
Global: 76%
SP: 92%
PR: 100%
PP: 39%
Progresión EDSS
Brote
Progresión EDSS
Progresión EDSS
tras mejoría inicial Global: 41,7%
Brote
(21-67%)
Empeoramiento
1 pto. en el ID
6,0
(4,5-6,5)
40 meses
(24-59)
Cualquier increm. del EDSSb
Global: 78,6%
(53-93)
1 RR
7,0
17 SP
(5,0-8,0)
8 PP
24 meses
(3-36)
Increm. = 1 pto. EDSSb
Global 73%
Supervivencia Tiempo
libre de
estimación
actividad
K-M
Global: 0%
SP: 12%
PR: 0%
PP: 0%
3 años
3,7 años
3 años
3 años
3,7 años
3 años
No evalúa
EBMT: European Group for Blood and Marrow Transplantation. Tipo EM: RR remitente-recidivante; SP: secundariamente progresiva; PP: primariamente progresiva; PR: progresiva-recurrente. EDSSb: EDSS basal. K-M: Kaplan-Meier. ID: índice de deambulación. Increm.: incremento.
Figura 1
Imágenes de RM
cerebral, cortes axiales,
secuencias potenciadas en DP,
correspondientes a un paciente:
basal (A) y a los 12 meses
post-trasplante (B). Puede
apreciarse en (B) el descenso
en el número y tamaño
de las lesiones hiperintensas
de la sustancia blanca.
A
B
es de un 10% para los pacientes que reciben un TAPH,
entonces es más difícil de justificar24.
No obstante, se deben tener en cuenta varios factores: 1) que 5 de los 7 pacientes que fallecieron no habrían cumplido con los criterios de inclusión que la
conferencia de consenso de Milán acordó para realizar
este tipo de ensayos; 2) que 3 de los 7 pacientes que fallecieron habían recibido como régimen terapéutico el
basado en busulfán (la mortalidad en el grupo que siguió este tratamiento fue del 20%), y que un cuarto paciente de los fallecidos fue el único de los 85 pacientes
del estudio que fue tratado con un régimen basado en
fludarabina; y 3) que en 4 de los fallecidos, la causa
fue infecciosa24.
Unos datos similares se obtuvieron en la serie de
Nash et al., con un protocolo claramente diferenciado
del resto por el uso de radioterapia corporal total, en
la que fallecen 2 de los 26 (7,7%) pacientes trasplantados. Uno de causa infecciosa precoz (día +53), y el
segundo tras deterioro neurológico irreversible asociado a fiebre, que fallece a los 23 meses. Con una
mediana de seguimiento de 24 meses, la probabilidad
estimada de sobrevivir a 3 años es del 91%, similar a
la del grupo EBMT26.
Es importante destacar que en los pacientes con
EM se describe una mayor frecuencia de complicaciones infecciosas (más del 50% de los pacientes incluidos) y de alteraciones neurológicas (27%) que las presentadas en otras indicaciones 24. En general, las
complicaciones neurológicas suelen ser de características reversibles, relacionadas con fiebre e infecciones.
El uso de prednisona a altas dosis, junto a la administración de ATG o G-CSF, si la movilización no incluye
ciclofosfamida, ha disminuido las exacerbaciones que
pueden ser causa de deterioro irreversible21.
A pesar de que estos pacientes están inmunodeprimidos durante mucho tiempo, las infecciones a largo plazo son poco frecuentes, y no se han descrito tumores secundarios relacionados con el
procedimiento24, 26. Un hecho, éste, que puede estar relacionado con el corto período de seguimiento (mediana de 16 meses, intervalo 3-59). Si bien no es posible eliminar completamente la mortalidad relacionada
con el TAPH, una mejor selección de los pacientes,
una mayor vigilancia en la profilaxis infecciosa, y
probablemente su realización en centros de reconocida experiencia en trasplantes alogénicos, puede incidir de forma favorable en su reducción.
Otras dos complicaciones que inciden de forma
particular son el síndrome de injerto que tiene lugar
cuando se inicia la recuperación hematológica y cursa
con fiebre y rash cutáneo33. En la serie del Hospital Clínic tuvo lugar en 3 de los 14 pacientes, y en la serie de
Nash et al. en 13 de los 18 primeros pacientes trasplantados antes de que la adición de prednisona en los 8
restantes pacientes eliminara esta complicación26, 31. La
segunda, por tratarse de una población en edad fértil,
es la aparición de amenorrea persistente. Una complicación que en la serie del Hospital Clínic la presentaron 4/12 (33%) de las mujeres trasplantadas, todas
ellas mayores de 37 años. Una frecuencia similar a la
descrita con la mitoxantrona9, 31.
❑ Evolución de los parámetros
de resonancia magnética (RM)
Básicamente, la información más completa es la que
aportan 4 estudios que serán los revisados, y la información restante se comentará de forma resumida en la
Tabla III.
9
REVISIÓN
Evaluación de eficacia radiológica del TAPH en la EM
Tabla III
Autor
Nº pacientes Tipo
evaluados
EM
por RMN
EDSS basal
mediana
(rango)
Controles por RMN
Resultados RMN
EBMT24
61
3 RR
60 SP
22 PP
6,5
(4,5-8,5)
1, 3, 6, 12 meses, anual
(mediana sgto.: 15 meses)
5/61 casos con lesiones Gd+ en algún punto del sgto. (todos de nueva aparición)
En los 22 casos con lesiones Gd+ pre-TAPH: sin lesiones
Fassas et al.29
24
13 SP
3 PR
8 PP
6,0
(4,5-8,0)
1 año
132 RMN realizadas
2 casos Gd+ (global 2 lesiones)
Burt et al.25
6
4 SP
2 PP
7,5 (6,5-8,0) 1, 3, 6, anual
En 5 casos: no nuevas lesiones T2 ni Gd+
En 1 caso 1 lesión Gd+ en +1m, +3m, y en +6m ya Gd-
Kozak et al.28
7
SP
6,5 (6,5-7,5) 1, 3, 6, 12 meses
5 casos sin nuevas lesiones T2, no Gd+
1 caso múltiple nuevas lesiones T2, sin Gd+
Openshaw et al.27 4
SP
(5,5-7,5)
Sin lesiones Gd+ en 4 pacientes
Mancardi et al.30 10
SP
Pre-TAPH: media = 9 lesiones Gd+/paciente-mes (global 341 Gd+)
Post-movilización: gran descenso lesiones Gd+ (no detalla)
Meses: -3, -2, -1, +1 a +6, +9, +12
6,5 (5,5-6,5)
Post-acondicionamiento: 8/10 casos sin lesiones Gd+
(mediana sgto.: 15 meses)
Post-TAPH: global 5 lesiones en 2 pacientes
pasado el mes +3 sin lesiones Gd+
HCP31
9 SP
5 RR
6,0 (4,5-6,5) 3, 6, 12 meses y anual
Nash et al.26
10
14
25
1 RR
17 SP
8 PP
7,0
(5,0-8,0)
6, 12, 24 meses
85 RMN realizadas; 1 caso con 1 lesión Gd+ a los 24 meses
descenso medio carga lesional a 3 años: 20,2% del basal
descenso medio área del cuerpo calloso a 3 años: 12,7% del basal
4 casos con Gd+ en algún momento del seguimiento
+1 mes: 2/19 casos Gd+ (global 3 lesiones)
+3 meses: 2/22 casos Gd+ (global 2 lesiones)
+6 meses: 1/21 Gd+ (1 lesión)
+12 meses: 2/24 casos Gd+ (global 2 lesiones)
+24 meses: 0/16 casos Gd+
mediana de reducción de la carga lesional: 6,6% al primer año
mediana de reducción de volumen cerebral: 1,84% al primer año
1, 3, 6, 12 y 24 meses
RMN: resonancia magnética nuclear. Tipo EM: RR: remitente-recidivante. SP: secundariamente progresiva. PP: primariamente progresiva. Sgto.: seguimiento. Gd+: lesiones
captantes de gadolinio.
Lo que destaca en todos estos estudios es la evidente estabilización de los parámetros asociados a actividad inflamatoria de la enfermedad, análisis efectuado a través de la aparición de nuevas lesiones en
secuencias potenciadas en T2 y de nuevas lesiones
captantes de gadolinio (Gd+). Así, en la serie de Mancardi et al., correspondiente a un estudio cooperativo
italiano que evaluaba el efecto del TAPH sobre la captación de gadolinio en la RM, se detectaron 341 lesiones Gad+ en el estudio basal realizado 3 meses antes
de realizarse el TAPH en 10 pacientes. El número de
lesiones Gad+ disminuyó de forma significativa tras la
movilización con ciclofosfamida, para acabar siendo
de cero tras el acondicionamiento (mediana de seguimiento de 15 meses, intervalo 6-30). Se debe tener en
cuenta que en este estudio se utilizó una dosis triple de
gadolinio que le confiere una mayor sensibilidad30.
En el estudio de Fassas et al. con 23 pacientes
evaluados y 132 RMN realizadas, sólo detecta lesiones Gad+ en 2 pacientes al año de seguimiento29. En
la serie de Nash et al., de los 25 pacientes seguidos
post-TAPH, sólo 4 de ellos presentaron lesiones Gd+
en algún momento dentro de los 24 meses de seguimiento26.
En la serie del Hospital Clínic, el protocolo incluía un análisis de RM al mes, 3, 6, 12 meses y entonces anualmente post-TAPH (Figura 1). De los 14
pacientes trasplantados, con un seguimiento de 40
meses (24-59) y un total de 85 RM realizadas, sólo
un paciente presentó una única lesión Gd+ en un
control a los 24 meses. En cuanto a nuevas lesiones
en T2, sólo un paciente, de los que se pudo evaluar
por presentar menos de 70 lesiones en la RM basal,
presentó un incremento claro en el número en el pri-
A
B
-10,00
-5,00
-10,25
-18,18
-20,00
-20,16
-10,00
-8,45
-9,39
-15,00
-30,00
-40,00
Media del porcentaje de cambio
Media del porcentaje de cambio
0,00
12
n=14
24
n=12
36
n=7
Tiempo tras el TAPH (meses)
-20,00
12
n=14
24
n=12
-12,71
36
n=7
Tiempo tras el TAPH (meses)
mer año, para permanecer estable en los 2 años siguientes31.
En cuanto a análisis cuantitativos, carga lesional
en T2 y atrofia cerebral, sólo se proporciona en 2 estudios. En la serie de Nash et al. este análisis sólo lo hicieron en 12 de los 26 pacientes que trasplantaron. A 1
año post-TAPH observaron una mediana de cambio de
la carga lesional en T2 de -6,6% (de -22,7 a +34,6), y
del volumen cerebral de -1,84% (-7,39 a + 4,47%)26.
En la serie del Hospital Clínic, tras una mediana de
seguimiento radiológico de 3 años, la reducción media
de la carga lesional en T2 basal fue del 20,2%. A destacar que el 50% de la reducción tuvo lugar durante el
primer año post-TAPH, y en especial en los 3 primeros meses, un 35% en el segundo año y una tendencia
a la estabilización en el tercero (Figura 2)31.
Como podemos ver, una reducción en la carga lesional muy superior a la que se ha observado en los
ensayos clínicos de pacientes con EMRR o SP tratados con INF-beta o acetato de glatiramero34, 35. En el
protocolo se incluía el análisis de la atrofia cerebral
evaluada a través del área del cuerpo calloso. En el
estudio se observó a 3 años una reducción media del
12,7% respecto al área basal. Al igual que sucedía
con la carga lesional, la mayor parte de la reducción
del área tenía lugar durante el primer año31.
La tendencia a la asociación entre la reducción de
la carga lesional en T2 y la atrofia cerebral sugiere
que la resolución del edema y la inflamación por el
TAPH es en parte responsable de los cambios observados en la medida del área del cuerpo calloso, más
que una atrofia real, y en todo caso hace difícil analizar el efecto real degenerativo que el TAPH pueda
ocasionar a los pacientes. Esto es así al menos en el
primer año, pues durante el segundo año la reducción
respecto al primero fue sólo del 0,37%, y durante el
tercer año respecto al segundo sólo del 0,2%31. Unas
cifras muy inferiores a las descritas en estudios de pacientes con EMRR muy poco discapacitados que for-
Figura 2
Gráficas que
representan la reducción
media, expresada en
porcentaje, de la carga lesional
(A) y del área del cuerpo
calloso (B) a los 12 (14
pacientes), 24 (12 pacientes)
y 36 (7 pacientes) meses
post-trasplante, tras
comparación con la RM
cerebral basal. Nótese que
aproximadamente la mitad
de la pérdida global, en ambas
variables, tiene lugar en
el primer año de seguimiento.
maban parte de grupos placebo o que fueron tratados
con interferón beta, que es del 5% anual34, 36, 37.
Los datos fueron muy similares cuando el análisis de la atrofia cerebral se realizó a través de un estudio volumétrico. El análisis de la evolución del número de lesiones hipointensas en T1 fue muy concordante
con lo hallado en el análisis de las lesiones en T2, y
apoya el resto de los hallazgos descritos como ausencia de actividad inflamatoria y un favorable impacto
sobre los cambios degenerativos. Así, sólo hubo un
incremento claro en el número de lesiones T1 en la
RM de un paciente, durante el primer año, que fue
quien presentó también un incremento en el número
de lesiones en T2. Este paciente fue el único del estudio que presentó progresión precoz de la enfermedad
con incremento del EDSS a los 6 meses, y estabilización posterior a partir del primer año post-TAPH31.
❑ Bandas oligoclonales
Los datos referentes a la evolución de las bandas oligoclonales (BO) en pacientes afectos de EM receptores de un TAPH son muy limitados. En la serie de
Openshaw et al., con 4 casos trasplantados y presencia basal de BO, a los 12 meses persistían las bandas
en los dos únicos casos que evalúan27. En la serie de
Nash et al., se analiza la presencia basal de BO en 20
pacientes, y son positivas en 12. En el seguimiento,
que fue variable, 9 persisten positivas y 2 se negativizan. Por el contrario, en 1 de los 8 casos negativos basales las BO se positivizan26.
En la serie del Hospital Clínic, 13/14 pacientes
presentan BO positivas en el análisis del LCR basal.
En 9 de estos pacientes el análisis se repitió a los 3 y
12 meses post-TAPH, y en todos ellos las BO persistían con el mismo patrón electroforético que en el
análisis basal. En otros 4 pacientes, el análisis sólo se
repitió al mes del TAPH, detectándose el mismo resultado que en el basal (en 3 las BO continuaban
11
REVISIÓN
estudios citados (Tabla I) son capaces de atravesar la
BHE.
Es más, parece descartarse, tal como se había sugerido, que la radiación corporal total pueda ser más
eficaz para eliminar los linfocitos secuestrados en el
SNC por su capacidad de penetrar de forma independiente al estado de la BHE. En cualquier caso, el impacto de la posible persistencia de los linfocitos T en
el SNC en la evolución clínica de los pacientes no está claro, si bien los datos de eficacia (ver más adelante) apuntarían hacia el efecto no curativo observado
con el tratamiento.
Figura 3 Determinación de bandas oligoclonales (BO)
de inmunoglobulina G en uno de los pacientes. El LCR
basal (CO) tiene al menos 3 BO (triángulos abiertos). Estas
bandas persistían a los 3 meses post-trasplante, y estaban
también presentes en el suero (triángulos cerrados),
aunque con menor intensidad. A los 12 meses las bandas
estaban presentes sólo en el LCR. S0/C0=suero y LCR
basales; S3/C3=suero y LCR 3 meses post-trasplante;
S12/C12=suero y LCR 12 meses post-trasplante.
12
siendo positivas, y en 1 negativas). Al tercer mes, en
6 de los 9 pacientes evaluados se observó la presencia
de múltiples BO en suero, que también estaban presentes en el LCR, y este patrón persistió en todos
ellos, aunque con menor intensidad, en el análisis
efectuado al año post-TAPH (Figura 3). Un patrón de
múltiples BO en suero que también se observó en 1
de las 4 muestras analizadas al mes post-TAPH38.
La aparición de BO en el suero de pacientes receptores de un TAPH es un dato que se conoce desde
hace años, a raíz de los estudios de seguimientos de
pacientes con mieloma múltiple que eran tratados con
un TAPH. Así, se observó que aparecían en más del
87% de los pacientes y que persistían una media de 7
meses sin que tuvieran un significado patológico39. Su
aparición parece estar relacionada con la recuperación de la funcionalidad de las células B cuando éstas
todavía no están sometidas al control normal que se
da con la madurez40. Una situación similar se produce
en la infancia.
Por otra parte, la presencia de BO de IgG restringidas al LCR es un marcador inmunológico asociado
a la EM1. La persistencia de estas BO con el mismo
patrón que en el análisis basal sugiere que no son el
producto de una reactivación de una respuesta inmune y, por tanto, que las células B responsables de su
síntesis en el SNC no han sido erradicadas con el tratamiento de acondicionamiento. Si las células B del
SNC han sobrevivido, es posible que las células T autorreactivas también hayan podido persistir, a pesar
de que los regímenes de acondicionamiento de los 3
❑ Eficacia clínica
La eficacia del TAPH es difícil de evaluar teniendo en
cuenta las características propias de la enfermedad, el
número relativamente bajo de pacientes incluidos, la
heterogeneidad de los mismos, así como las diferencias en los procedimientos utilizados en cada uno de
los centros. En la reunión del consenso de Milán de
1998 sobre el trasplante de médula ósea en pacientes
con EM se definió al TAPH como eficaz si el fracaso
del tratamiento (progresión de la enfermedad) a 3
años no era superior al 20%41.
En la Tabla II se resumen los resultados de las series que realizan análisis de supervivencia. En ella se
puede observar que en todas las series se obtienen
unos resultados que están alrededor del objetivo de
“eficacia”. Así, en la serie del grupo EBMT con una
mediana de seguimiento de 16 meses (3-59), la probabilidad de supervivencia libre de progresión a 3
años fue del 74%, y ésta era superior en pacientes
menores de 40 años (89%), y para aquellos que no
eran formas primarias progresivas (78%). Definiendo
_1 punto del EDSS si
como progresión un incremento >
<
_
el basal era 5,0, o de 0,5 puntos si era >5,0. Contando con las limitaciones que tiene el estudio, la probabilidad de que progresase la discapacidad a 3 años era
de un 20%24.
En la serie del Hospital Clínic, con 14 pacientes y
una mediana de seguimiento de 40 meses (24-59), la
probabilidad de supervivencia libre de progresión a 3
años fue del 78,6%. A diferencia de la serie anterior,
se consideraba progresión cualquier incremento en el
EDSS independiente del valor basal31. En la serie de
Nash et al., con una mediana de seguimiento de 24
meses (3-36), el resultado global es del 73% (definida
la progresión por un incremento de al menos 1,0 del
EDSS). Se ha de tener en cuenta que 8/26 pacientes
eran formas primarias progresivas, y que el EDSS basal era muy alto (mediana de 7,0; entre 5,0 y 8,0)26.
Otra forma de analizar lo que sucede con el
TAPH es a través de un análisis secundario de eficacia que recoge cualquier evento que indique que hay
actividad de la enfermedad, es el análisis de supervivencia libre de actividad de la enfermedad a 3 años,
definida como la probabilidad de no progresar, no
empeorar el EDSS tras una mejoría inicial, aunque
sea inferior al EDSS basal, y no presentar brotes.
En la serie del grupo EBMT fue del 55%24, y en
la serie de Fassas et al., de tan sólo un 12% para las
formas SP, y 0% para las PP29. En la del Hospital Clínic, que además incluyó como actividad un incremento del índice de deambulación, aunque no cambiara el
EDSS, fue del 41,7%. Esta serie, no obstante, es la
que cuenta con un mayor número de pacientes con
EMRR, 5/14, que eran altamente activos, como lo indica que la mediana de brotes en el año previo era de
6 (6-7). De forma global, se pasó de un total de 48
brotes en los 14 pacientes en el año previo al trasplante, a 8 brotes, en 2 pacientes, tras una mediana de
seguimiento de 40 meses31.
En definitiva, unos datos globales que sugieren
que el TAPH tiene un impacto positivo para cambiar
el perfil clínico de estos pacientes, incrementando la
probabilidad de permanecer estables sin progresión y
disminuyendo la actividad inflamatoria de la enfermedad evaluada a través del número de brotes. Una
evolución clínica, en cualquier caso, que se ve apoyada por los hallazgos de la RM, que demuestra una al-
ta eficacia en disminuir la carga lesional, pero sobre
todo de la actividad inflamatoria evaluada a través de
la captación de gadolinio.
❑ Conclusión
A pesar de las limitaciones expuestas, los estudios
demuestran que el TAPH es un tratamiento con una
toxicidad aceptable, y probablemente eficaz para estabilizar la progresión de la enfermedad y disminuir
la actividad inflamatoria de la enfermedad en pacientes con EM de evolución severa. Los hallazgos de
RM, demostrando un notable descenso de la carga
lesional y la práctica desaparición de las lesiones
captantes de gadolinio, apoyan esta evolución clínica. Los resultados de probabilidad de supervivencia
libre de progresión a 3 años, 78%, alrededor del límite considerado como eficaz para ser evaluado como una opción de tratamiento a través de estudios
comparativos y aleatorizados, alientan a planificar
estos estudios que puedan dar respuestas más definitivas. La probabilidad de supervivencia libre de actividad, 42-55%, por el contrario, demuestra que no es
un tratamiento capaz de “curar” la enfermedad. La
persistencia de las bandas oligoclonales tal vez
apunte en esa misma dirección.
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15
REVISIÓN
Correspondencia: Ana Cabranes. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular.
Facultad de Medicina. Universidad Complutense - 28040 Madrid.
Propiedades terapéuticas del cannabis
en la esclerosis múltiple: bases moleculares
y farmacológicas
ANA CABRANES*, FERNANDO BERRENDERO**
*Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.
**Laboratori de Neurofarmacologia. Facultat de Ciències de la Salut i de la Vida. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona.
RESUMEN. A lo largo de la historia, la Cannabis sativa ha sido en gran parte usada desde una perspectiva terapéutica, pero ha sido solamente desde las pasadas décadas, después de que se descubriera un sistema endógeno específico, cuando este compuesto ha recibido
un amplio interés. Varias condiciones neurológicas están siendo consideradas como objetivos potenciales para el uso medicinal del cannabis, incluyendo los trastornos del movimiento y la esclerosis múltiple. Las pruebas clínicas sobre el tratamiento con cannabinoides en
la esclerosis múltiple son, por el momento, bastante escasas, y nuevas investigaciones están justificadas, especialmente las orientadas a
la tolerancia de la droga y a su vía de administración.
Palabras clave: esclerosis múltiple, cannabis, TCH, receptor CB1, receptor CB2.
SUMMARY. Across history Cannabis sativa has been largely used from a therapeutic perspective, but it has been only from the past decades, after discovering an specific endogenous system, that this compound has received wide interest. Several neurological conditions
are being considered as potential targets for cannabis medicinal use, including movement disorders and multiple sclerosis. Clinical evidence about cannabinoids usage in MS is quite scarce at the moment and further investigations are warranted, especially those intended
to drug tolerance and administration route.
Key words: multiple sclerosis, cannabis, THC, CB1 receptor, CB2 receptor.
A
16
lo largo de la historia, la Cannabis sativa ha sido utilizada en muchas ocasiones con fines curativos1. Sin embargo, el estudio de las posibles propiedades terapéuticas que se les atribuye a los cannabinoides se remonta
a tiempos más recientes. El descubrimiento de la existencia de un sistema cannabinoide endógeno a finales
del siglo XX ha suscitado un mayor interés por el estudio de la biología de estos compuestos2-3.
Actualmente se piensa que este sistema podría ser
considerado, en determinadas situaciones patológicas,
como posible diana terapéutica5. De gran interés resultan al respecto aquellas enfermedades que cursan con
alteraciones importantes del movimiento debido a la
implicación del sistema cannabinoide endógeno en el
control de estos procesos6.
El uso medicinal del cannabis en pacientes con esclerosis múltiple es un hecho popular que, sin embargo, sigue requiriendo de un mayor número de estudios
clínicos controlados7, 8. Uno de los más largos, comenzado hace ahora ya tres años, y en el que se incluyeron unos 660 pacientes, acaba de concluir, aunque los
resultados del mismo no han sido todavía publicados
(http://www.cannabis-trial.plymouth.ac.uk/). Por otro
lado, los descubrimientos llevados a cabo a nivel básico apuntan hacia el posible potencial terapéutico de esta familia de compuestos en ésta y otras enfermedades
neurológicas, no sólo por su capacidad moduladora del
dolor y de la actividad motora, sino también por su, al
parecer, papel neuroprotector9, 10.
❑ Sistema endocannabinoide
El aislamiento y conocimiento de la estructura del
principal componente psicoactivo de la Cannabis sativa, el ∆9-Tetrahidrocannabinol (THC)11, facilitó el estudio de los mecanismos de actuación de los cannabinoides. Uno de los primeros descubrimientos que
apoyaron la existencia de un sistema cannabinoide
endógeno fue la caracterización farmacológica y clonación del receptor CB1 para cannabinoides12, 13, localizado preferentemente en sistema nervioso central,
aunque también está presente en ciertas neuronas periféricas y otros tipos celulares14. Más tarde se caracterizó otro subtipo de receptor para cannabinoides,
situado fundamentalmente en sistema inmune y denominado CB215.
Cada vez es mayor la evidencia de la posible existencia de otros receptores que medien efectos cannabimiméticos de forma independiente a CB1 y CB2. Por
otro lado, los cannabinoides podrían también ejercer
sus efectos interaccionando con otros sistemas a través
de mediadores o interferir en la funcionalidad de los
mismos mediante su inserción en la membrana, dado su
carácter lipofílico9. La existencia de receptores que me-
ANA CABRANES, FERNANDO BERRENDERO
Tabla I
Procesos cerebrales en los que se ha
propuesto una función para los endocannabinoides
●
Control de la actividad motora.
●
Control del dolor.
●
Memoria y aprendizaje.
●
Motivación y emocionalidad.
●
Regulación neuroendocrina.
●
Procesos neurovegetativos.
●
Desarrollo cerebral.
diaban los efectos de los cannabinoides llevó a los investigadores a la búsqueda de ligandos endógenos que
activaran los mismos. Dos de los endocannabinoides
más conocidos de los descritos hasta la fecha que median una de las funciones más importantes de este sistema, su acción neuromoduladora, son la araquidonoiletanolamina o anandamida y el 2-araquidonoilglicerol16.
Los endocannabinoides cumplen las condiciones
necesarias de todo neurotransmisor, ya que son sintetizados y liberados a partir de las neuronas, son capaces
de unirse y activar receptores de membrana y, finalmente, son inactivados por recaptación y degradación
enzimática en el interior de la célula. Mediante la regulación de diferentes circuitos de neurotransmisión, el
sistema endocannabinoide parece estar involucrado en
diversas funciones biológicas17. Parece, por tanto, lógico pensar que compuestos de naturaleza cannabinoide
podrían ser útiles en el tratamiento de ciertas patologías asociadas con alguna de estas funciones.
❑ Potencialidad terapéutica de los
cannabinoides en la esclerosis múltiple
El dolor y los espasmos musculares son dos de los síntomas debilitantes de la esclerosis múltiple, cuya mejoría tras el consumo de cannabis es la razón por la que
muchos pacientes que padecen esta enfermedad aclaman la legalización de medicamentos basados en compuestos de naturaleza cannabinoide.
Dado que en la esclerosis múltiple se combina la
existencia de una alteración inmune, posiblemente en
su origen, con la aparición de una evidente afectación
neurológica, la activación de ambos subtipos de receptores para cannabinoides CB1 y CB2 podría de una
forma u otra estar implicada en algunos de los procesos
patológicos de la enfermedad, como se comenta más
adelante.
Una de las funciones cerebrales en las que está
descrita la participación del sistema endocannabinoide
es el control de la actividad motora, a través de la modulación de la actividad de los neurotransmisores implicados en la funcionalidad de los ganglios basales6.
Precisamente estas regiones cerebrales, junto con el cerebelo, contienen una alta densidad de receptores
CB114. En tejido postmortem de pacientes con corea de
Hungtinton, enfermedad de Parkinson o enfermedad
de Alzheimer se han encontrado alteraciones importantes a nivel de los receptores CB1 situados en los ganglios basales14.
Como veremos más adelante, cambios semejantes
fueron observados a este nivel en un modelo animal de
esclerosis múltiple18. En éstas y otras enfermedades
neurodegenerativas, el deterioro motor que aparece
produce una incapacidad en muchos de estos pacientes, de ahí el interés por conocer si los efectos farmacológicos de los cannabinoides pudieran ser beneficiosos
en el tratamiento de este tipo de sintomatología. Así se
ha visto, por ejemplo, cómo la administración de THC
y de otros compuestos cannabimiméticos inducen la
mejora de determinadas alteraciones motoras en un
modelo animal de esclerosis múltiple30.
Los efectos antinociceptivos de los cannabinoides
han sido demostrados en diversos modelos animales.
En situaciones patológicas acompañadas de dolor crónico, como es el caso de la esclerosis múltiple, la nabilona, un derivado sintético cannabinoide, parece ser
eficaz en el control del mismo19. La existencia de receptores para cannabinoides en diversas áreas relacionadas con el control del dolor, como es la presencia de
receptores CB1 en la médula espinal y de receptores
‘CB2-like’ a nivel periférico, implicados estos últimos
en el control del dolor inflamatorio, explicaría los efectos analgésicos que presentan dichas sustancias21, 22.
Por otra parte, la potenciación de la acción analgésica opioide con compuestos de naturaleza cannabinoide resulta interesante, dado que los cannabinoides
podrían ser usados en combinación de opioides, reduciéndose así las dosis requeridas de estos compuestos,
con la consecuente disminución de los efectos secundarios inherentes a estas sustancias20.
En la actualidad se están investigando los mecanismos a través de los cuales los cannabinoides parecen
ser capaces de regular algunos de los factores involucrados en el desarrollo de los procesos neurodegenerativos, actuando así como agentes neuroprotectores23, 24.
El interés que ha despertado esta nueva perspectiva en
la terapéutica de los cannabinoides resulta lógica teniendo en cuenta que la neurodegeneración es el principal responsable de la progresión inevitable de este tipo
de enfermedades, y, por tanto, diana clave a la hora de
buscar tratamientos capaces de retener o paralizar el
avance del progreso patológico normal.
Aunque la esclerosis múltiple ha sido desde un
principio considerada como una enfermedad inmunológica, hoy en día se sabe bien la importancia de la
neurodegeneración en el desarrollo de la misma25. Las
vías que conducen a la muerte neuronal son muy dife-
● REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE ● Nº 0- Noviembre de 2005 ●
17
REVISIÓN
rentes en cada caso, aunque existen procesos comunes
a todas ellas. Ejemplo de los mismos son la excitotoxicidad del glutamato y el daño producido por radicales
libres e iones tóxicos. Axones ya dañados o desprotegidos, como podría ser el caso de los afectados por la
desmielinización en la esclerosis múltiple, se muestran
particularmente vulnerables a estos procesos.
A este propósito, el receptor CB1 parece regular
alguno de estos efectos, inhibiendo la liberación excesiva de glutamato o modulando la entrada de ión
calcio23, 24, 10. Uno de los hechos experimentales que revela la posible implicación de este receptor en la degeneración neuronal es la pérdida selectiva de receptores
CB1 en el estriado de cerebros afectados por la enfermedad de Hungtinton cuando todavía no existe un daño axonal significativo26.
Los efectos neuroprotectores de los cannabinoides
han sido evidenciados en modelos animales de isquemia27 y trauma cerebral28, e incluso en modelos donde
la neurodegeneración es mediada por un proceso inflamatorio, como ocurre en la esclerosis múltiple10. Además, dada la capacidad de regular la liberación de citoquinas y de otros mediadores de la respuesta inmune,
ejerciendo así los cannabinoides como inmunomodulares, la muerte neuronal consecuente al proceso inflamatorio podría verse disminuida29.
❑ Cómo podría estar afectada la transmisión
endocannabinoide en la esclerosis múltiple
18
La puesta en marcha de diferentes mecanismos en nuestro organismo, en un afán de restaurar el equilibrio homeostático que se haya podido ver alterado por diversas
circunstancias, por ejemplo patológicas, es una de las
herramientas de primeros auxilios de las que disponemos para intentar compensar los déficits generados en
tales situaciones anómalas. De ahí la relevancia por
complementar las evidencias farmacológicas observadas en modelos experimentales de esclerosis múltiple,
con datos acerca de la situación de este sistema cannabinoide endógeno durante la progresión de la enfermedad.
Tras la observación de la mejoría transitoria de la
espasticidad y el temblor en un modelo animal de esclerosis múltiple seguida a la administración de agonistas para el receptor de cannabinoides CB1, se postuló
que la reducción momentánea de tales signos no obedecía sólo a la potenciación exógena de este sistema,
sino también a la existencia de un tono cannabinoide
endógeno que parece ser activado como un mecanismo
de protección frente al daño neurológico30, 9.
Esta hipótesis se reforzó cuando se describió que
los niveles de endocannabinoides estaban elevados en
el cerebro y médula de animales espásticos en un modelo crónico de esclerosis múltiple. Además, se comprobó que no sólo la administración de agonistas can-
nabinoides exógenos (naturales ó sintéticos) era capaz
de controlar la espasticidad, sino que también se conseguían tales efectos utilizando compuestos capaces de
potenciar el tono cannabinoide endógeno a través de la
inhibición de la recaptación o degradación de los endocannabinoides31, 9.
A través de la manipulación de este sistema cannabinoide endógeno se minimizan los efectos psicotropos
indeseables que poseen los agonistas cannabinoides,
considerándose, por tanto, a los inhibidores de la recaptación como compuestos muy prometedores en la
terapéutica futura. La alteración del sistema cannabinoide endógeno ha sido también comprobada en modelos de dolor, así como en modelos experimentales de
la enfermedad de Hungtinton y Parkinson32, 33.
Algunos de estos inhibidores de la recaptación de
endocannabinoides han sido probados recientemente
en un modelo agudo de esclerosis múltiple, y se ha
observado que uno de ellos, con capacidad de unión
también al receptor de vanilloides VR1, es capaz de
reducir los signos neurológicos de forma significativa
(datos aún no publicados). En este modelo, los niveles de endocannabinoides se encuentran disminuidos,
a diferencia de lo que ocurre en la variante crónica
(datos aún no publicados). Una posible explicación
reside en las diferencias entre ambos modelos, siendo
probable el requerimiento de más tiempo para la
puesta en marcha de los mecanismos observados en
el modelo crónico.
Por otro lado, la disminución en la expresión del
receptor CB1 en los ganglios basales en el modelo agudo de esclerosis múltiple es otro de los cambios específicos indicativos de una transmisión endocannabinoide
alterada. Este hecho podría relacionarse con algunos de
los trastornos motores característicos de la esclerosis
múltiple. Sin embargo, a pesar de ser menor la cantidad
de receptores CB1 en dicha región cerebral, la población remanente de estos receptores presenta una mayor
eficacia de acoplamiento a las proteínas G, lo que podría explicar la eficacia que en el tratamiento de dicha
patología poseen los agonistas cannabinoides18.
❑ Conclusiones
La demanda de medios que faciliten la accesibilidad al
cannabis para la medicación de muchos pacientes con
esclerosis múltiple sigue sin ser aprobada en la mayoría de los países. Sin embargo, muchos de estos enfermos aseguran la mejora de la sintomatología, así como
la reducción de brotes, debido al consumo de esta droga. Los estudios clínicos de los que se dispone hasta
este momento no arrojan resultados claros, carecen de
un número suficiente de pacientes y de condiciones experimentales adecuadas. Incluso en algunos casos, el
tratamiento pareció no ser beneficioso en la mejora de
ANA CABRANES, FERNANDO BERRENDERO
estos síntomas, y, además, los efectos colaterales se
vieron acentuados34. Pronto estaremos en situación de
evaluar los resultados que revele el, hasta ahora, más
importante de los estudios clínicos controlados sobre el
tema (http://www.cannabis-trial.plymouth.ac.uk/).
En el caso de enfermedades crónicas que requieren
un tratamiento prolongado con cannabinoides, la utilización de compuestos con una fuerte actividad agonista puede conducir a la desensibilización de los receptores. Para evitar tal tolerancia, sería más conveniente el
uso de agonistas más débiles, como es el caso de los
endocannabinoides. Además, potenciando el tono de
este sistema mediante la utilización de sustancias capaces de prolongar la acción biológica de estos componentes endógenos, como, por ejemplo, los inhibidores
de la recaptación, se evitarían, al mismo tiempo, los
efectos psicotropos indeseados.
Otra de las cuestiones que requieren de un abordaje más exhaustivo es la ruta de administración más
apropiada para este tipo de sustancias, dada la variabilidad descrita en el metabolismo de los cannabinoides
cuando son administrados por vía oral. Su carácter lipofílico hace que se acumulen en las grasas de nuestro
organismo, siendo su liberación al torrente sanguíneo
lento y muy diferente en cada caso. Además, en el primer paso del proceso metabólico de estos compuestos,
parte del THC es degradado en el hígado, disminuyendo la eficacia de la cantidad suministrada. Esto dificulta en última instancia la estipulación de dosis adecuadas eficaces con mínimos efectos adversos.
Otra alternativa es la inhalación de los cannabinoides, pero esta vía tampoco resulta la más idónea,
dada la duración de los efectos secundarios y los cambios en la composición de los preparados durante la
pirolisis. Recientemente, la farmacéutica británica
GW ha desarrollado un medicamento pionero en el
tratamiento de la esclerosis múltiple a base de un concentrado de cannabis que podría ser comercializado
pronto en Gran Bretaña bajo el nombre de Sativex.
Los principales componentes de este aerosol bucal son
el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD)
(http://www.gwpharm.com).
El desarrollo de este tipo de spray puede ser una
primera aproximación en la búsqueda de otras formas
de administración que permitan un mejor control de
los efectos colaterales indeseados. No obstante, esta
vía no tiene por qué ser la única ni la más acertada, por
lo que se contemplan también otras opciones, como el
desarrollo de parches o de compuestos que lleguen a
activarse una vez alcanzado el plasma sanguíneo.
Sin embargo, a pesar de ser cada vez más numerosas las evidencias experimentales que sustentan el uso
terapéutico del cannabis, la polémica en torno a la legalización de esta droga con fines exclusivamente curativos sigue siendo tema de actualidad. Los efectos
psicoactivos inherentes al consumo de esta sustancia
utilizada también con fines recreacionales y la consideración de la misma como primer escalafón en el consumo de otras drogas de abuso con mayor poder adictivo
son algunos de los problemas que mantienen abierto
este debate. Pero, a pesar de los inconvenientes, la investigación básica sigue adelante, y cada vez es mayor
el interés clínico por llevar a cabo estudios controlados
en humanos que ratifiquen o echen por tierra los efectos observados en diferentes modelos animales.
En nuestro país, Cataluña podría ser la primera
Autonomía que realice ensayos para probar el efecto
medicinal del cannabis, siempre y cuando consiga
su aprobación por la Agencia Española del Medicamento.
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Multiple Sclerosis Center. Department of Neurology. Mayo Clinic College of Medicine.
SUMMARY. Increasing evidence from epidemiological, imaging, and immunopathological studies suggest that NMO and Japanese
opticospinal MS are the same disorder and are distinct from typical MS. Relapsing NMO needs to be recognized early in its course to
allow early initiation of therapy and to prevent attack-related disability. The recently discovered serum autoantibody marker, NMO-IgG,
may facilitate earlier and more precise diagnosis of relapsing NMO. This will result in more focused, and hopefully more effective,
therapies for patients with this severe and disabling condition.
Key words: neuromyelitis optica, multiple sclerosis, opticospinal, myelitis, optic neuritis.
RESUMEN. Datos crecientes de estudios inmunopatológicos, de imagen y epidemiológicos indican que la neuromielitis óptica y la esclerosis múltiple opticoespinal japonesa son la misma enfermedad y son distintas de la esclerosis múltiple típica. La neuromielitis óptica
recidivante necesita ser detectada pronto en su desarrollo para que se pueda iniciar una temprana terapia y para evitar la invalidez asociada al ataque. El recientemente descubierto marcador autoanticuerpo de suero, NMO-IgG, puede facilitar un diagnóstico más temprano y
preciso de la neuromielitis óptica recidivante. Esto producirá tratamientos más localizados y más esperanzadoramente eficaces para pacientes con este incapacitante y grave estado.
Palabras clave: neuromielitis óptica, esclerosis múltiple, ópticoespinal, mielitis, neuritis óptica.
N
euromyelitis optica (NMO; Devic’s syndrome) is part
of a spectrum of idiopathic inflammatory demyelinating CNS disorders. It consists of myelitis plus optic
neuritis without evidence of clinical disease elsewhere in the CNS but the spectrum of the illness is widening with increased recognition. NMO is often mistaken for multiple sclerosis (MS) early in the disease
course. However, new evidence suggests that idiopathic NMO may be a distinct disease that requires a
treatment approach altogether different than that currently employed for typical MS.
❑ Background
Traditionally, NMO has been defined as an acute,
fulminant, monophasic disorder consisting of optic
neuritis (ON) and myelitis occurring simultaneously
or in rapid succession1-3. In recent years, however,
the definition of NMO has been frequently revisited4-6. Modern case series have expanded its spectrum by allowing any of the following features: 1)
unilateral ON; 2) a longer initial course with no restrictions on the time frame over which the first
events of ON and myelitis occur; and 3) a relapsing
course6. The long-term natural history of relapsing
NMO, as diagnosed with broader criteria, is similar
between patients with unilateral versus bilateral ON
and between those with a very rapid onset versus
those with more protracted disease development6.
Recent work, especially the discovery of a serum
autoantibody marker of NMO (NMO-IgG) 7, suggests that some patients with idiopathic recurrent
ON8 or recurrent myelitis (in both Caucasians and
non-Caucasians9-12) also belong to the NMO spectrum of disorders13.
The classification of NMO is made more challenging because rare patients with active autoimmune diseases such as Sjögren syndrome or systemic lupus
erythematosus may develop the neuromyelitis optica
syndrome14-16. Also, many people with MS present
with ON or myelitis and a minority may have clinically restricted opticospinal disease for several years.
Clinical diagnostic criteria are used to differentiate
NMO from MS and other diseases but remain arbitrary and require the occurrence of two or more clinical events. Diagnosis immediately after the first attack
is desirable because treatment differs for idiopathic
NMO and MS13, 16. The discovery of the serum marker
NMO-IgG may allow early discrimination of idiopathic NMO from MS and other diseases at the time of
the initial exacerbation and allow specific treatment to
better protect neurological function.
Correspondencia: Dean M. Wingerchuk, MD Mayo Clinic College of Medicine-13400 E Shea Blvd Scottsdale-AZ 85255.
Tel: 480/301 - 4169 - Fax: 480/301-8451 e-mail: [email protected]
REVIEW
❑ Clinical characteristics and diagnosis
New-onset NMO presents with severe unilateral or bilateral ON, acute myelitis, or a combination of the two
events. In general, these attacks are more severe in
NMO than MS, an observation that is integrated into
NMO diagnostic criteria as summarized in Table I.
Spinal cord attacks are usually “complete transverse
myelitis” with bilateral weakness, sensory loss, sphincter dysfunction, pain, and significant residual neurological deficits. Some NMO patients, especially those
with established relapsing disease, have milder attacks
but progressive disease is very uncommon.
21
REVIEW
Proposed dagnostic criteria for neuromyelitis optica6
Table I
●
2.- Spinal cord MRI with T2 signal abnormality extending over >_ 3 vertebral
Diagnosis requires all absolute criteria AND: one major
segments.
supportive criterion OR two minor supportive criteria.
●
3.- CSF pleocytosis (>50 WBC/mm3)
Absolute criteria:
OR >neutrophils/mm3.
1.- Optic neuritis.
2.- Acute myelitis.
Minor supportive criteria:
●
1.- Bilateral optic neuritis.
3.- No clinical disease outside of the optic nerves and
2.- Severe ON with fixed visual acuity worse than 20/200 in
spinal cord.
●
at least one eye.
Major supportive criteria:
3.- Severe, fixed, attack-related weakness (MRC grade 2 or less) in one or
1.- Negative brain MRI at disease onset (normal or not
more limbs.
meeting radiological diagnostic criteria for MS).
22
These clinical features are insufficient to confidently discriminate NMO from MS and the diagnosis
is best supported by using additional neuroimaging
and cerebrospinal fluid (CSF) findings (Table I). Cranial MRI is very useful for NMO diagnosis because it
reveals normal brain parenchyma or only a few nonspecific subcortical white matter abnormalities that do
not fulfill radiological criteria for MS6. This pattern of
results is especially helpful in cases where a patient
has experienced multiple ON or myelitis attacks.
Over years of follow-up, serial imaging studies may
reveal an increasing number of cerebral white matter
lesions but few meet MRI criteria for MS.
The most consistent MRI finding in NMO is the a
long spinal cord lesion extending over three or more
vertebral segments (Figure 1); these lesions are usually
located in the cord center and enhance with gadolinium6.
Spinal plaques in typical MS are usually less than one
vertebral segment in craniocaudal length17, 18.
Other less common laboratory features are also
helpful for NMO diagnosis. Only 20-40% of NMO
patients have CSF oligoclonal bands compared with
80-90% of those with MS4-6, 19, 20. During acute myelitis attacks in NMO, the CSF may reveal a greater
degree of pleocytosis than in MS (more than 50 leukocytes/mm3)6. A predominance of polymorphonuclear cells in the CSF cell differential also suggests
NMO. Several other studies essentially confirm these clinical and laboratory findings21-23.
A recent important diagnostic advance was the discovery of a serum autoantibody (termed ‘NMO-IgG’)
that appears sensitive and highly specificity for distinguishing NMO from typical multiple sclerosis7. In a
group of patients who presented with either ON or
myelitis, NMO-IgG seropositive rates were 73,3% for
NMO (n=45) and 9% for MS (n=22). If validated,
NMO-IgG represents the first specific biological marker within the spectrum of CNS demyelinating syndromes and should allow earlier diagnosis and therapy.
❑ Natural history and course
NMO may follow a monophasic course (apparently
permanent clinical remission after the initial ON and
myelitis events) but more than 80% of patients have relapsing disease characterized by recurrent attacks of
ON, myelitis, or both6, 24. Those with a relapsing course
are often initially misclassified as having “severe MS”.
Differentiation of relapsing from monophasic disease at NMO onset is optimal because those with relapsing disease require preventative immune therapy.
MRI and CSF features do not predict disease course
but some clinical features are useful. Patients who experience a course similar to the “historical” NMO definition (acute ON and myelitis occurring simultaneously or within a few days) are much more likely
have a monophasic course. In a large modern case series24, people who later developed relapsing disease
had a longer interval (weeks to months) between their
first episodes of ON and myelitis. Other independent
predictors of relapsing disease include female sex and
better motor recovery after the initial myelitis event.
These prognostic variables may be useful when considering whether to begin early therapy to prevent future attacks.
Although initial ON and myelitis attacks are more severe in patients who prove to have monophasic
NMO, long-term neurological prognosis is somewhat
better in this group because they do not accumulate
disability from recurrent attacks. Long-term followup showed that although 22% had permanent serious
visual loss (less than 20/200 visual acuity) in at least
one eye permanent monoplegia or paraplegia occurred in 31%. Five-year survival of this group was approximately 90% and deaths were usually due to
other diseases.
Relapsing NMO follows an unpredictable course
with clusters of attacks occurring months or years
apart. The tendency to relapse occurs early: 55% re-
DEAN M. WINGERCHUK
represents less than 1% of CNS demyelinating disease
cases, but may account for 6-7,6% of Indian and Japanese cases respectively 25-27. Women comprise twothirds of more of patients with NMO and perhaps more than 80% of relapsing cases. The median onset age
in North American cases is late in the fourth decade,
about 10 years later than for typical MS.
Racial and genetic factors seem important. Reports of demyelinating disease from Asia, African
and Caribbean nations, and from African-American
and Indigenous (Native) American populations often
describe disease consistent with NMO28-32. Japanese
cases, however, represent the best documented example, where cases of “opticospinal” or “Asian” MS have been distinguished from “Western” MS for decades33, 34. Japanese descriptions of “opticospinal MS”
appears to be the same as relapsing NMO with respect to age of onset, MRI, CSF, and pathology with
the only difference being that the Japanese form is
less commonly associated with systemic autoimmunity34, 35. Furthermore, NMO-IgG has been detected
with similar frequency in both groups, suggesting
they are indeed the same disorder7.
Figure 1 Thoracic spine MRI demonstrates an
extensive cord lesion typical of neuromyelitis optica.
lapse within one year, 78% by three years and 90%
within five years6. Disability increases accordingly
and only five years from NMO onset, more than
50% have monocular blindness or cannot ambulate
without assistance. This early attack-related disability is much greater than the usual course of relapsing-remitting MS, in which significant gait impairment does not usually occur until the 10-15 year
mark when a secondary progressive course is well
established.
A major concern in relapsing NMO is the risk of
respiratory failure, and subsequent death, caused by attacks of severe, ascending cervical myelitis6, 24. This
occurred in one-third of patients from one series. With
the expansion of the NMO spectrum and improvements in medical supportive care, this estimate will undoubtedly be lowered but the findings emphasize the
importance of early and aggressive therapies to prevent
attacks in relapsing NMO.
❑ Epidemiology
The clinical combination of ON and myelitis can occur
as an idiopathic syndrome (Devic’s syndrome) or in
association with systemic autoimmune disorders, infectious diseases, or immunizations. Comprehensive
reviews of diseases, infections, and immunizations associated with NMO may be found elsewhere1, 2. This
review will focus on idiopathic NMO.
The prevalence of NMO is unknown, in part because it is under-recognized. In Caucasians, it likely
❑ Genetics
Although familial cases have been reported in North
America, NMO is largely a sporadic disease36-38. Familial Japanese NMO cases have been reported39, but national survey of MS in Japan demonstrated that the
frequency of multiplex families in opticospinal MS
was less than 1%25.
Mitochondrial DNA studies in NMO patients,
performed because of speculation that the severe visual loss might be related to the Leber’s optic neuropathy or other similar mutations, were negative40, 41.
In people of European descent and Japanese with
“Western” MS, disease susceptibility is associated
with the HLA-DRB1*1501 haplotype42-46. Several
studies have shown that Japanese opticospinal MS,
however, is strongly associated with the HLADPB1*0501 allele43-46, the most common DPB1 allele
in Asia but an infrequent one in Caucasians. A recent
study in Caucasians found no difference in prevalence of DRB1*1501 between opticospinal and
typical forms of MS47. Further study is needed in
both populations.
❑ Immunology
The detection of the putative serum autoantibody
marker NMO-IgG is of great interest7. Its indirect
immunofluoresence staining pattern is associated
with capillaries in cerebellar cortex and midbrain but
its target antigen is not known. Identification of the
23
REVIEW
24
antigen may provide important insights into whether
NMO is a distinct disease.
In routine clinical serological evaluations, NMO
commonly co-exists with either clinically evident autoimmune diseases (antinuclear antibodies, anti-double-stranded DNA, extractable nuclear antigen, anticardiolipin antibodies, anti-parietal cell antibodies, and
others)6. These associations have not been commonly
noted in Japanese patients but prospective systematic
analyses not been reported. This evidence supports the
contention that NMO may be a B cell-mediated disorder whereas MS is considered a T cell driven process.
Many studies have replicated the finding that oligoclonal banding is less prevalent in NMO (20-40%)
and Japanese opticospinal MS (35-45%) than in conventional MS in Europeans (85-90%)34. There is no
clear explanation for this finding. In one study, NMO
and MS patients had higher CSF IgG concentrations
than controls, but the IgG1% and IgG1 index were elevated only in the MS cases48. Since in most instances,
oligoclonal bands are restricted to IgG, the authors
considered that lack of IgG1 response may explain the
absence of oligoclonal banding in NMO.
Mandler et al. found that levels of matrix metalloproteinases, such as MMP-9, are elevated in CSF during the acute phase of MS, but reduced in NMO49.
Furthermore, tissue inhibitor of metalloproteinases
(TIMP-1) was reduced in CSF from relapsing-remitting MS patients but not from those with NMO. These
differences suggest that the basic inflammatory reaction differs in MS and NMO.
Biomarkers that correlate with or predict outcome
would be clinically useful. The degree of pleocytosis,
protein level, and presence or absence of CSF oligoclonal bands are not independent predictors of disease
course or outcome6, 24. 14-3-3 protein levels were associated with disability and other CSF abnormalities suggestive of severe CNS tissue injury in Japanese opticospinal and myelitis patients50, a finding compatible
with previous reports in transverse myelitis and MS51, 52.
Further study of such markers is an area of active study
in all CNS demyelinating syndromes.
❑ Pathology
General pathology
Optic nerves are extensively demyelinated but may
contain regions of variable remyelination. Brain white
matter may be normal or contain scattered areas of
small perivascular infiltrates, patchy demyelination, or
gliosis. Most specific pathological findings occur within the spinal cord.
Spinal cord pathological findings range from perivascular inflammatory demyelination to necrotic
destruction of both gray and white matter. Destructi-
ve inflammatory infiltrates often included a high proportion of polymorphonuclear cells similar to what
may be detected in CSF analysis. In many cases, cell
infiltrates contain large numbers of eosinophils53.
This pattern of destructive, polymorphonuclear inflammation is very distinct from typical MS.
Several groups have reported the presence of hyalinized medium-caliber spinal cord arteries, usually associated with cord necrosis and a macrophage-predominant inflammatory infiltrate53-55. It is not known whether
these unique vascular changes reflect a primary vascular immunological target or are a secondary and nonspecific phenomenon.
Immunopathology
Advanced immunopathological techniques and
standardized evaluation of spinal cord lesions at various stages of activity and maturity, acquired from
biopsy or autopsy material, have provided evidence
that NMO is a humorally mediated disease. In addition
to perivascular and meningeal eosinophilic and neutrophilic infiltrates, cord specimens containing lesions
with active myelin destruction demonstrate prominent
IgG and C9 neoantigen deposits. These deposits are also present and around vessel walls associated with vascular proliferation and fibrosis53. These findings are
highly suggestive of humorally mediated Th2-predominant mechanisms.
❑ Therapy
Acute exacerbations
For treatment of ON and myelitis attacks, anecdotal evidence supports the first-line use of parenteral
corticosteroids in a manner similar to that used to treat
MS exacerbations. Intravenous methylprednisolone
1000 mg (or dexamethasone 200 mg) daily for five
consecutive days is a typical regimen. Following the
parenteral dose, it is reasonable to begin oral prednisone, approximately 1 mg/kg/d, if that will be part of
a chronic immunosuppression regimen for long-term
attack prophylaxis (see section inmunopathology).
Myelitis attacks often worsen or fail to improve
despite corticosteroid therapy. In this scenario, controlled trial evidence supports intervention with plasmapheresis (seven exchanges, administered every other
day, volume = 55 ml/kg each). In a randomized, double-blind, crossover trial of patients with severe corticosteroid-refractory attacks due to idiopathic demyelinating disease (including NMO), meaningful clinical
improvement occurred in significantly more plasmapheresis patients (42%) than sham exchange patients
(11%)56. A retrospective review of plasmapheresis experience in NMO found that six of ten patients experienced moderate or marked clinical improvement wi-
DEAN M. WINGERCHUK
thin days after the onset of therapy, therefore, one
should consider intervening relatively quickly with
plasmapheresis if patients with severe attacks do not
respond to corticosteroids57. This is especially important in cases of ascending cervical myelitis because of
the risk of neurogenic respiratory failure.
Patients with severe myelitis attacks may require
lengthy hospitalization or rehabilitation unit stays.
They acquire the usual risks of new-onset immobility
and clinicians must be vigilant in prevention of and
surveillance for thromboembolic events, nosocomial or
aspiration pneumonia, and urinary tract infections.
Immune therapy for attack prevention
Consistent with their differing pathological and
immunological characteristics, MS and NMO require
different therapeutic approaches. The treatments of
choice for attack prevention in MS are the beta-interferons and glatiramer acetate58. Despite some exceptions, such as a report that interferon beta-1b seemed
to benefit Japanese opticospinal MS59 and a case report of clinical stability associated with glatiramer
acetate treatment60, most clinicians who care for a
substantial number of patients with NMO find that
these immunotherapies are ineffective.
There have been no randomized and properly
controlled trials of therapies for attack prevention in
NMO. In the longest published prospective case series, seven newly diagnosed patients began combination therapy with azathioprine (2 mg/kg/d) and oral
prednisone (1 mg/kg/d)61. Two months into this protocol, the dosage of prednisone was reduced by 10 mg
every three weeks to 20 mg/d, then reduced more
slowly to a target maintenance dose of 10 mg/d. Most
patients took maintenance doses of 75-100 mg azathioprine and 10 mg prednisone daily. No patient experienced a clinical attack during the 18 month observation period and neurological impairment scores
improved slightly. When such a regimen is employed
in routine clinical practice, many patients may eventually discontinue prednisone treatment (and continue
azathioprine monotherapy) but others remain steroid
dependent, either because of perceived neurological
worsening or documented new exacerbations during
attempts at prednisone dosage reduction.
One of the most promising new agents for NMO
treatment is rituximab, a chimeric monoclonal antibody that targets CD20-positive cells therefore resulting in sustained B cell clearance62. This appears logical given the importance of humoral mechanisms in
NMO. A recent report indicates rituximab may benefit
patients with NMO or recurrent transverse myelitis but
follow-up is limited63.
Various other immunosuppressive therapies have
been used in limited numbers of patients. Mycophenolate mofetil is not associated with the idiosyncratic gastrointestinal symptoms that can occur with azathioprine
though its onset of action may be no more rapid. Some
clinicians utilize mitoxantrone, a chemotherapeutic
agent approved for use in rapidly worsening secondary
progressive or relapsing-remitting MS but there are no
published clinical reports64, 65 Repeated infusions of intravenous immune globulin have been reported to stabilize otherwise refractory cases66. Future investigations
will likely focus on therapies that modulate or suppress
the humoral arm of the immune system.
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■❯ Acinetobacter immune responses in multiple
sclerosis: etiopathogenetic role and its possible use
as a diagnostic marker
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28
en pacientes de esclerosis múltiple (EM) atendidos
en consulta externa durante un año. En él se revisa
qué otras patologías presentan estos pacientes, comparando la frecuencia con la de la población general.
Se encuentran tasas significativamente mayores de
enfermedades relacionadas con una alteración de la
inmunidad mediada por células T (asma, diabetes
tipo I, anemia perniciosa, etc.).
■❯ No evidence for production of intrathecal
Immunoglobulin G against acinetobacter or pseudomonas
in multiple sclerosis
Chapman MD, Hughes LE, Wilson CD, Namnyak S,
Thompson EJ, Giovannoni G.
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■❯ Long-term exercise improves functional
impairment but not quality of life in multiple
sclerosis
Romberg A, Virtanen A, Ruutiainen J.
Journal of Neurology 2005 March; 16.
En estos dos artículos se discute la implicación del
acinetobacter en la patogenia de la esclerosis múltiple
(EM), basándose en la presencia de anticuerpos antiacinetobacter en estos pacientes. Como es frecuente
cuando se habla de etiología en la EM, los resultados
entre ambos artículos son contradictorios, estando el
primero a favor, y el segundo, totalmente en contra.
Los autores realizan un estudio prospectivo en el que
compara el efecto de realizar ejercicio de forma
continuada durante seis meses con no realizarlo, en
pacientes de esclerosis múltiple. Encuentran una
mejoría significativa en el Múltiple Sclerosis Funtional
Composite (MSFC) entre los dos grupos, aunque no
en los otros parámetros (EDSS, MSQOL-54, etc.).
■❯ Sex hormones modulate brain damage in multiple
sclerosis: MRI evidence
Tomassini V, Onesti E, Mainero C, Giugni E, Paolillo A,
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■❯ Fatigue and regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis
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Archives of Neurology 2005 February; 62 (2): 277-280.
A partir de la diferencia en el curso y la gravedad de la
esclerosis múltiple (EM) según el sexo, los autores
analizan como posible causa los distintos niveles de
hormonas sexuales. Encuentran que en mujeres con
EM los niveles de testosterona en sangre son
significativamente menores que en mujeres sanas, y,
además, los niveles más bajos aparecen en aquellas
mujeres que presentan un gran número de lesiones
que realzan con gadolinio en RMN. En hombres se
encontró una correlación positiva entre los niveles de
estradiol y el daño cerebral en RMN. Estos datos
apoyan la hipótesis de la influencia de las hormonas
sexuales en la inflamación, el daño tisular y los
mecanismos de reparación en la EM.
Clínica
■❯ A prospective study of conditions associated with
multiple sclerosis in a cohort of 658 consecutive
outpatients attending a multiple sclerosis clinic
Edwards LJ, Constantinescu CS.
Multiple Sclerosis 2004 October; 10 (5): 575-581.
En este artículo se comenta un estudio prospectivo
Tras cuantificar con varias escalas la presencia de
fatiga en una serie de pacientes con esclerosis múltiple sin tratamiento, se correlaciona esto con la
actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Se
encuentra en los pacientes que presentan fatiga un
nivel mayor de ACTH que en el resto, lo que los
autores relacionan con la acción de las citokinas
proinflamatorias en los pacientes.
■❯ The prevalence of pain in multiple sclerosis:
a multicenter cross-sectional study
Solaro C, Brichetto G, Amato MP, Cocco E,
Colombo B, D'Aleo G, Gasperini C, Ghezzi A,
Martinelli V, Milanese C, Patti F, Trojano M, Verdun
E, Mancardi GL.
Neurology 2004 September; 14; 63 (5): 919-921.
En este estudio multicéntrico se recoge la incidencia
de distintos tipos de dolor en los pacientes de
esclerosis múltiple. Un 18,1% presenta dolor disestésico, el 16,4% presenta dolor de espalda, es-pasmos
dolorosos el 11%, Lhermitte el 9% y neuralgia del
trigémino el 2%. Pone de relevancia la importancia
de este síntoma en estos pacientes, ya que presenta
una prevalencia muy elevada.
Diagnóstico
■❯ Intrathecal synthesis of oligoclonal IgM
against myelin lipids predicts an aggressive
disease course in MS
Villar LM, Sadaba MC, Roldán E, Masjuan J,
González-Porque P, Villarrubia N, Espino M,
García-Trujillo JA, Bootello A, Álvarez-Cermeno JC.
Journal of Clinical Investigation 2005 January;
115 (1): 187-194.
La presencia de bandas oligoclonales IgM en LCR es
un marcador pronóstico desfavorable en la esclerosis
múltiple (EM). Se realiza un estudio para tratar de
identificar la subpoblación de células B que produce
bandas oligoclonales en LCR. Un número importante
de estas células producen anticuerpos contra lípidos de
la mielina. En los pacientes con bandas oli-goclonales
IgM contra estos lípidos, durante el seguimiento se
observa mayor número de brotes y mayor incremento
de la discapacidad. Por tanto, los anticuerpos IgM
contra lípidos de la mielina son un factor pronóstico
importante de curso agresivo en la EM.
■❯ CSF nitric oxide metabolites are associated with
activity and progression of multiple sclerosis
Rejdak K, Eikelenboom MJ, Petzold A, Thompson
EJ, Stelmasiak Z, Lazeron RHC, Barkhof F, Polman
CH, Uitdehaag BMJ, Giovannoni G.
Neurology 2004 October; 63: 1439-1445.
En este artículo se presenta un estudio con dos fases,
una transversal y otra de seguimiento. En la primera se
estudian los niveles de metabolitos del óxido nítrico en
LCR de pacientes con esclerosis múltiple (EM) en fase
de recurrencias, en fase secundariamente progresiva y
en pacientes con forma primaria progresiva, así como
en controles sanos. Se halla que estos niveles están
incrementados en pacientes con EM respecto a los
controles, siendo este aumento más marcado en
aquellos pacientes con menor discapacidad. Se
encuentra una correlación con el volumen de captación
de gadolinio en la RMN. Se comprobó que los
pacientes con mayor progresión de discapacidad
presentaban niveles iniciales altos de estas sustancias y
se correlacionaron los niveles basales elevados con el
aumento de la carga lesional en T2.
■❯ Quantification of Uhthoff's phenomenon in
multiple sclerosis: a magnetic stimulation study
Humm AM, Beer S, Kool J, Magistris
MR, Kesselring J, Rosler KM.
Clinical Neurophysiology 2004 November;
115 (11): 2493-2501.
Empleando potenciales evocados motores, se
comprueba que los pacientes con más vulnerabilidad
a los cambios de temperatura (fenómeno de Uhthoff)
son aquellos que presentan un tiempo central de
conducción motora prolongado.
■❯ Evidence of elevated glutamate in multiple
sclerosis using magnetic resonance
spectroscopy at 3 T
Srinivasan R, Sailasuta N, Hurd R, Nelson
S, Pelletier D.
Brain 2005 March 9.
Existen datos histopatológicos, en esclerosis
múltiple (EM) y en modelos animales, de que la
alteración del metabolismo del glutamato se
relaciona con el daño axonal en lesiones activas.
Mediante una técnica de espectroscopia por RMN
de 3 T, se estudian los niveles de glutamato en vivo,
encontrando que están elevados en lesiones agudas
y sustancia blanca de aspecto normal, respecto a
sujetos sanos. No se encuentra esta elevación en
lesiones crónicas, en las cuales el nivel de N-acetilaspartato es significa-tivamente menor que en las
otras dos zonas. Estos resultados demuestran en
vivo la alteración del metabolismo del glutamato en
pacientes de EM, incluso en sustancia blanca de
aspecto normal.
Tratamiento
SINTOMÁTICO
■❯ Donepezil improved memory in multiple
sclerosis in a randomized clinical trial
Krupp LB, Christodoulou C, Melville P,
Scherl WF, MacAllister WS, Elkins LE.
Neurology 2004 November; 63: 1579-1585.
Se trata de un ensayo aleatorizado doble ciego contra
placebo en pacientes de esclerosis múltiple con un
déficit cognitivo inicial. Los resultados muestran una
mejoría en las escalas empleadas tras 24 semanas de
tratamiento con Donepecilo. Se plantea la necesidad
de realizar un ensayo multicéntrico con un número de
pacientes más significativo.
■❯ Suppression of immune system genes by
methylprednisolone in exacerbations of multiple
sclerosis. Preliminary results
Airla N, Luomala M, Elovaara I, Kettunen E,
Knuutila S, Lehtimaki T.
Journal of Neurology 2004 October; 251 (10):
1215-1219.
29
NOVEDADES BIBLIOGRÁFICAS
En pacientes de esclerosis múltiple en brote se
analiza la modificación en la expresión de los genes
implicados en la activación inmunológica, tras ser
tratados con metil-prednisonola intravenosa. Se
observa una supresión de la expresión de genes
implicados en la diferenciación y activación
antígeno-específica de células T.
■❯ IV immunoglobulins as add-on treatment to
methylprednisolone for acute relapses in MS
Soelberg Sorensen P, Haas J, Sellebjerg F,
Olsson T, Ravnborg M.
Neurology 2004 December; 63:
2028-2033.
grupos: no tratadas, tratadas con inmunoglobulinas
intravenosas (IgIV) durante el puerperio y tratadas
con IgIV durante todo el embarazo y el puerperio.
Los autores encuentran que la tasa de brotes es
menor en las pacientes tratadas durante todo el
periodo, e incluso las tratadas durante el puerperio
tienen una tasa de brotes menor que las no tratadas.
No aparecieron efectos secundarios importantes
debidos a la IgIV ni en el embarazo ni en el
posparto. Aunque serán necesarios estudios
randomizados doble ciego para confirmar estos
hallazgos, las IgIV parecen ser útiles en la
reducción de la tasa de brotes tras el parto.
INMUNOSUPRESOR
Los autores encuentran que la administración simultánea de inmunoglobulina intravenosa no mejora la
respuesta a la metilprednisolona en los brotes de
esclerosis múltiple.
EMBARAZO
■❯ Intravenous corticosteroids in the postpartum
period for reduction of acute exacerbations in
multiple sclerosis
de Seze J, Chapelotte M, Delalande S,
Ferriby D, Stojkovic T, Vermersch P.
Multiple Sclerosis 2004 October; 10 (5):
596-597.
30
Realizan un estudio retrospectivo de la tasa de brotes
durante el posparto en pacientes de esclerosis múltiple, a lo largo de seis años. Las pacientes atendidas
durante los primeros tres años no recibieron tratamiento y las de los últimos tres años fueron tratadas
con 1 g. mensual de corticoesteroides intra-venosos
durante los seis meses siguientes al parto. En este
último grupo, aunque la tasa de brotes aumentó
respecto a la esperada, este aumento fue significativamente menor que en el grupo sin tratamiento.
Por tanto, el empleo intravenoso de corticoesteroides
a altas dosis parece ser eficaz para disminuir la
incidencia de brotes en el puerperio.
■❯ Effect of intravenous immunoglobulin treatment
on pregnancy and postpartum-related relapses in
multiple sclerosis
Achiron A, Kishner I, Dolev M, Stern Y, Dulitzky M,
Schiff E, Achiron R.
Journal of Neurology 2004 September; 251
(9): 1133-1137.
En este estudio retrospectivo sobre 108 pacientes de
esclerosis múltiple embarazadas, se diferencian tres
■❯ Optimization of the safety and efficacy of
interferon beta 1b and azathioprine combination
therapy in multiple sclerosis
Pulicken M, Bash CN, Costello K, Said A, Cuffari
C, Wilterdink JL, Rogg JM, Mills P, Calabresi PA.
Multiple Sclerosis 2005 April; 11 (2):
169-174.
Presentan un estudio piloto para evaluar la seguridad
y eficacia de añadir azatioprina oral a pacientes en
tratamiento con interferón Beta 1-b. No aparecen
efectos adversos graves, únicamente leucopenia e
intolerancia gastrointestinal, que limitan la escalada
de dosis. Encuentran una reducción del número de
lesiones que captan gadolinio del 65% respecto a los
hallazgos basales. Proponen como mejor indicador de
la respuesta en resonancia un recuento de leucocitos
menor de 4800/mm3.
EXPERIMENTAL
■❯ Treatment with laquinimod reduces development
of active MRI lesions in relapsing MS
Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde
A, Nordle O, Nederman T.
Neurology 2005 March; 64: 987-991.
En este artículo se presentan los resultados de un
ensayo multicéntrico, doble ciego de dos dosis
distintas de Laquinimod en pacientes con esclerosis
múltiple. Esta sustancia es un nuevo inmunomodulador, de administración oral. En este estudio a
24 semanas la variable de eficacia tomada en
primer lugar es el número acumulado de lesiones
activas en RMN. Encuentran que a la dosis mayor
(0,3 mg/día) la reducción en este resultado es del
44% respecto al placebo, con buen perfil de
seguridad.
■❯ Additive effect of the combination of glatiramer
acetate and minocycline in a model of MS
Giuliani F, Metz LM, Wilson T, Fan Y,
Bar-Or A, Yong VW.
Journal of Neuroimmunology 2005 January; 158
(1-2): 213-221.
La combinación de un antibiótico derivado de la
tetraciclina (minociclina) con acetato de glatiramer
en ratones con encefalomielitis autoimmune experimental reduce la severidad de la enfermedad,
con atenuación de la inflamación, la pérdida axonal
y la desmielinización.
■❯ Intravenous immunoglobulin treatment following
the first demyelinating event suggestive
of multiple sclerosis: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial
Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, Raz H,
Faibel M, Stern Y, Lavie M, Gurevich M,
Dolev M, Magalashvili D, Barak Y.
Archives of Neurology 2004 October; 61 (10):
1515-1520.
Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) en pacientes de esclerosis múltiple en fase recurrente han
demostrado que reducen la actividad de la
enfermedad. A partir de estos datos, se realiza un
ensayo clínico randomizado, doble ciego contra
placebo en pacientes con un episodio único sugestivo
de desmielinizante. Se reclutan dentro de las 6
semanas tras este evento, y se administra cada 6
semanas, durante un año, tratamiento o placebo. Los
resultados muestran una reducción significativa en la
incidencia de un segundo episodio, así como en la
actividad de la enfermedad, detectada mediante
RMN en el grupo tratado con IgIV.
■❯ Efficacy of repeated intrathecal triamcinolone
acetonide application in progressive multiple
esclerosis patients with spinal symptoms
Hellwig K, Stein FJ, Przuntek H, Muller T.
BMC Neurology 2004 November 7; 4 (1): 18.
Se realizan aplicaciones intratecales repetidas de
triamcinolona acetonido cada tres días durante tres
semanas (6 dosis) en 161 pacientes de esclerosis
múltiple con formas progresivas que presentaban
síntomas espinales. En todos los pacientes
mejoraron la EDSS, el índice de Barthel y la
distancia de deambulación. Además, se acortaron
las latencias de los potenciales evocados somatosensoriales del n. mediano y del n. tibial. No
aparecieron efectos secundarios de importancia,
salvo cinco casos de cefalea postpunción, que
obligó a suspender el tratamiento, a diferencia de
otros estudios con sustancias de aplicación
intratecal, en los que apareció un aumento de la
incidencia de complicaciones graves (crisis epilépticas sobre todo). Se plantea, debido a estos
resultados, la necesidad de llevar a cabo nuevos
estudios, controlados, para evaluar el beneficio a
largo plazo de este tratamiento.
REVISIÓN
■❯ Current clinical perspectives
on the treatment
of multiple sclerosis
Neurology 2004 December 14; Volume 63
(11). Supplement 5.
■❯ Identification of suboptimal responders
to immune modulating agents and the role
of mitoxantrone in worsening
multiple sclerosis
Neurology 2004 December 28; Volume 63
(12). Supplement 6.
Estos dos suplementos, publicados en la revista
Neurology en Diciembre del año 2004, hacen una
amplia revisión del tratamiento de la esclerosis
múltiple, tanto sintomático como modificador de la
enfermedad e inmunosupresor. Además, revisan el
nuevo papel de la resonancia magnética nuclear en
la indicación y en la monitorización del
tratamiento.
31
AGENDA
NOVIEMBRE
■❯ 2ND INTERNATIONAL CONGRESS ON BRAIN AND BEHAVIOUR
Ciudad: Tesalónica (Grecia).
Fecha: 17-20 noviembre 2005.
Más información: http://www.psychiatry.gr
■❯ VI CONGRESO MULTIMODALIDAD DE RESONANCIA MAGNÉTICA:
ESQUIZOFRENIA. ABRIENDO NUEVOS CAMINOS: GENES,
NEUROIMAGEN Y METABOLITOS
Ciudad: Valencia.
Fecha: 25 noviembre 2005.
Más información:
http://www.sen.es/agenda05.htm
■❯ THE SCOTTSDALE HEADACHE SYMPOSIUM. SCOTSDALE
Ciudad: Arizona (USA).
Más información: http://www.ahsnet.org
■❯ CURSO DE ACTUALIZACIÓN PARA EL NEURÓLOGO GENERAL
(En el seno de la LVII Reunión Anual de la SEN)
Ciudad: Barcelona.
Fecha: 22 noviembre 2005.
Más información: http://www.sen.es/agenda05.htm
■❯ XXXII CONGRESSO NAZIONALE LIMPE
Ciudad: Palermo (Italia).
Más información:
http://www.parkinson-limpe.it/04/01.htm
■❯ LVII REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA
DE NEUROLOGÍA
Ciudad: Barcelona.
Más información: http://www.sen.es
■❯ XII REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA
DE ENFERMERÍA NEUROLÓGICA
32
Ciudad: Barcelona.
Más información:
http://www.sedene.com
'
■❯ REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE INVESTIGACIÓN SOBRE CANNABINOIDES
Ciudad: Barcelona.
Más información: http://www.sen.es/agenda05.htm
DICIEMBRE
■❯ EUROCONFERENCE GENE AND CELL THERAPY
Ciudad: París.
Fecha: 1-2 diciembre 2005.
Más información:
http://www.pasteur.fr/applications/euroconf/geneandcelltherapy
■❯ AMERICAN EPILEPSY SOCIETY AND AMERICAN CLINICAL
NEUROPHYSIOLOGY SOCIETY JOINT ANNUAL MEETING
Ciudad: Washington, DC (USA).
Más información:
http://www.aesnet.org/Visitors/AnnualMeeting/index.cfm
■❯ 2ND INTERNATIONAL HIV PERSISTENCE WORKSHOP
Ciudad: Saint Martin (French West Indies).
Más información: http://www.hiv-workshop.com
■❯ NEUROPROTECTION IN NEUROLOGICAL DISEASES.
A PROMISING THERAPEUTIC STRATEGY OR CHIMERA?
■❯ SEMINARIOS DE NEUROLOGÍA
BASADA EN LA EVIDENCIA.
SEMINARIO DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Ciudad: Giardini Naxos (Italia).
Más información:
http://www.revneurol.com
Ciudad: Madrid.
Más información:
http://www.sen.es/agenda05.htm
2006
ENERO
■❯ REGIONAL ASIAN STROKE CONFERENCE
■❯ 2006 WINTER HEADACHE SYMPOSIUM
Ciudad: Chennai (India).
Fecha: 5-8 enero 2006.
Más información:
http://www.stroke-india.org/main.asp
Ciudad: Las Vegas (USA).
Más información:
http://ahsnet.org/calendar/vegas06
Más información:
http://www.wfnr.co.uk/docs/congress_world.htm
■❯ 6TH ASIAN CONFERENCE OF NEUROLOGICAL SURGEONS
Ciudad: Mumbai (India).
Más información: http://www.acns2006.org
■❯ INTERNATIONAL STROKE CONFERENCE - 2006
Ciudad: Kissimmee (USA).
Fecha: 16-18 febrero 2006.
Más información: http://strokeconference.americanheart.org/portal/strokeconference/sc
■❯ 6TH ASIAN CONFERENCE OF NEUROLOGICAL SURGEONS
Ciudad: Mumbai (India).
Más información: http://www.acns2006.org
■❯ 7TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON NEW TRENDS
IN IMMUNOSUPRESSION AND IMMUNOTHERAPY
FEBRERO
■❯ 34TH ANNUAL MEETING OF THE INTERNATIONAL
NEUROPSYCHOLO-GICAL SOCIETY
Ciudad: Boston (USA).
Más información: http://www.the-ins.org/meetings/detail/index.cfm?id=17
■❯ 3RD INTERNATIONAL MEETING ON VISUAL AND
NEUROMUSCULAR DISORDERS
Ciudad: Uppsala (Suecia).
Fecha: 1-3 marzo 2006.
Más información:
http://www.gcnpnr.org/2006/gcnn2006.html
Ciudad: Madrid.
Más información:
http://www.kenes.com/gait
■❯ 2006 ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN SOCIETY
OF NEUROIMAGING
■❯ INTERNATIONAL COMPREHENSIVE UPDATE ON DIAGNOSTICS
AND THERAPEUTICS IN EPILEPSY (CUTE)
Ciudad: El Cairo (Egipto).
Más información:
http://www.medneuro.com
■❯ THE BRITISH NEUROPSYCHIATRY ASSOCIATION ANNUAL
MEETING
Ciudad: Londres.
Más información:
http://www.bnpa.org.uk
■❯ 4TH WORLD CONGRESS FOR NEUROREHABILITATION
Ciudad: Hong-Kong (China).
Ciudad: Washington (USA).
Más información: http://www.worldpdcongress.org
■❯ THE ANNUAL GLOBAL CONFERENCE ON NEUROPROTECTION
AND NEUROREGENERATION
■❯ THE INTERNATIONAL CONGRESS ON GAIT & MENTAL FUNCTION
■❯ THIRD MEDITERRANEAN CONGRESS OF NEUROLOGY
■❯ WORLD PARKINSON CONGRESS
MARZO
Ciudad: La Habana (Cuba).
Más información:
http://www.revneurol.com
Ciudad: New Delhi (India).
Más información:
http://www.iamst.com
Ciudad: Berlín (Alemania).
Más información:
http://www.kenes.com/immuno/prog.asp
Ciudad: San Diego (USA).
Más información: http://www.asnweb.org
■❯ INTERNATIONAL SPINE & SPINAL INJURIES CONFERENCE
(ISSICON-2006)
Ciudad: New Delhi (India).
Más información:
http://www.isiconline.org
■❯ INTERNATIONAL SYMPOSIUM OF CLINICAL NEUROLOGY
AND NEUROPHYSIOLOGY
Ciudad: Tel Aviv (Israel).
Más información:
http://www.neurophysiology-symposium.com
■❯ NEURAL NETWORKS ICNN 2006
Ciudad: Wien (Austria).
Más información:
http://www.ijci.org/icnn2006
33
NORMAS DE PUBLICACIÓN
Envío de manuscritos
Presentación y estructura de los trabajos
1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º
derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirán por
correo electrónico ([email protected]) o en soporte digital junto con una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siempre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados para publicación o simultáneamente
sometidos para su evaluación en otra revista. Los originales aceptados quedarán en propiedad de la revista y
no podrán ser reimpresos sin permiso de Revista Española de Esclerosis Múltiple.
3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e
informará de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el Consejo Editorial, serán propuestas
modificaciones, debiendo los autores remitir el original
corregido en un plazo de 15 días.
Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio (30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una
sola cara, con un margen no inferior a 25 mm, y con las
páginas numeradas correlativamente.
ESTRUCTURA: el trabajo, en general, deberá estar estructurado en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Resultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos podrán existir subapartados que
ayuden a la comprensión del estudio.
PRIMERA PÁGINA: en la primera página figurarán en el
orden que se citan:
1.- Título: debe ser conciso e informativo.
2.- Inicial del nombre y apellidos del autor o autores.
3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo.
4.- Nombre del autor y dirección postal.
5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.
Secciones de la revista
REVISIONES: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta la fecha sobre éste.
34
ORIGINALES: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clínica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones originales sobre etiología, fisiopatología,
anatomía patológica, epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. La extensión máxima del
texto será de 15 folios y se admitirán 8 figuras y/o tablas,
equivalente a 6 páginas de revista incluyendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.
ORIGINALES BREVES (NOTAS CLÍNICAS): trabajos originales de experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas.
CARTAS AL DIRECTOR: comentarios relativos a artículos
recientes de la revista, así como observaciones o experiencias que, por su extensión o características, puedan
ser resumidas en un texto breve; se admite una tabla y/o
figura y un máximo de 10 citas bibliográficas.
OTRAS SECCIONES: crítica de libros: textos breves
(una página de 2.000 espacios) de críticas de libros
para su publicación. Asimismo, se publicarán en la
sección agenda los congresos, cursos y reuniones relacionados que se remitan.
RESUMEN Y PALABRAS CLAVE: se acompañará un resumen en castellano de unas seis líneas y el mismo traducido al inglés, con palabras clave (10 máximo) también
en ambos idiomas.
BIBLIOGRAFÍA: las citas se presentarán según el orden
de aparición en el texto, con numeración correlativa en
superíndices, vaya o no acompañada del nombre de los
autores en el texto.
Las citas se comprobarán sobre los originales y se
ordenarán según las normas de Vancouver disponibles
en http://www.icmje.org
ILUSTRACIONES: se podrán publicar en blanco y negro,
o a dos colores; si se utilizan fotografías de personas
identificables, es necesario tener la autorización para su
publicación. Las microfotografías deben incluir escala
de medidas.
Si las ilustraciones son originales sobre papel o
transparencia, las fotos han de ser de buena calidad,
bien contrastadas. No remita fotocopias.
ILUSTRACIONES DIGITALES: para aportar las ilustraciones en formato digital, es recomendable utilizar
formato bmp, jpg o tiff, con un mínimo de 300 puntos
por pulgada.
Si las figuras no son originales, aun cuando cite la
procedencia o las modifique, debe obtener permiso de
reproducción del autor o de la editorial donde se publicó originalmente.
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