CV outcome studies with incretins: latest data

Transcripción

Análogos
receptor de GLP-1
Actualización clínica
Josep Vidal
Servicio Endocrinología y Nutrición
Hospital Clínic, Barcelona
Declaración conflicto de intereses
Josep Vidal ha recibido honorarios por asesoramiento y/o
presentaciones científicas de:
Novo Nordisk, Lilly, Boheringer, Sanofi, Astra-Zeneca,
Novartis, MSD, Menarini, Jansen, Covidien, Johnson-&Johnson.
Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento
Diferentes jugadores, distinto perfil uso clínico
Basados en Exendina-4
• Resistencia a la degradación
• Absorción y/o eliminación retrasadas
Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento
Diferentes jugadores, distinto perfil uso clínico
Parameters
Compounds
Short-acting
Long-acting
Exenatide BID
Albiglutide
Lixisenatide
Exenatide LAR
Liraglutide
Half-life
2–5 hours
12h to several days
Effects

Fasting blood glucose levels
Modest reduction
Strong reduction

Postprandial hyperglycemia
Strong reduction
Modest Reduction

Fasting insulin secretion
Modest stimulation
Strong stimulation

Postprandial insulin secretion
Reduction
Modest stimulation

Glucagon secretion
Reduction
Reduction

Gastric emptying rate
Deceleration
No effect

Blood pressure
Reduction
Reduction
No effect/small increase (0–2 bpm)
Moderate increase (2–5 bpm)
1–5kg
2–5kg
20–50% attenuates slowly
(weeks to many months)
20–40% attenuates quickly
(~4–8weeks)
 Heart rate

Body weight reduction

Induction of nausea
Adapted from Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–42.
Guión de la presentación
1. iDPP-4 y aR-GLP-1: Misma vía, distinta eficacia.
2. Evidencia ensayos clínicos comparando aR-GLP-1 acción
prolongada entre sí.
3. ¿Cuándo en el algoritmo terapéutico DM2?: Entrando en el
terreno de la insulina
No análogos receptor GLP-1 acción corta
Inhibidores de DPP-4 y aR-GLP-1
Misma vía, distinta eficacia
DPP-IV
Vida media: 1-2 min
Análogos GLP-1
Estudios comparativos
Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4
1. Pacientes sin tratamiento farmacológico:
• Duration 4: Exenatide QW vs Sitagliptina, 26 sem
2. Pacientes en tratamiento con metformina:
•
•
•
•
1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem
AWARD 5: Dulagutide QW vs Sitagliptina, 52 sem
HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem
Albiglutide vs Sitagliptina en insuficiencia renal, 52 sem
Edad 55 a, IMC 33 kg/m2, metformina 100%, duración DM 6 a
Evolución HbA1c a lo largo del estudio
0
*p<0.0001 vs. both liraglutide doses at Week 26.
Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set (FAS), last observation carried forward (LOCF)
Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407; Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–1456
Cambio HbA1c en función valor al inicio del estudio
Baseline HbA1c category
Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407
Cambio en peso corporal
Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407
No diferencias en incidencia
hipoglucemias
Cambio en HbA1c
AWARD 5
HARMONY 3
(Dula vs Sita, 52 sem)
Nauck M et al. Diabetes Care 2014
(Albivs Sita, 104 sem)
Ahren B et al. Diabetes Care 2014
Cambio en HbA1c
Pacientes con DM2 + Insuficiencia renal, 26 semanas
Edad 63 a, IMC 30,4kg/m2, duración DM 11 a, HbA1c inicio 8,2%
Función renal (FGe)
60- 90 → n=256; 30-59→n= 203; 15-29→n=36
50
% Pacientes
40
Albi>Sita; Dif ↓A1c:0,32; P<0,001
30
Albigutide
20
Sitagliptina
10
0
No diferencias en eventos adversos
HbA1c<7%
Leiter LA et al. Diabetes Care 2014
HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem
Edad 55 a, IMC>30 kg/m2: 67%, metformina 100%, A1c inicio 8%, duración DM 6 a
Tiempo hasta la necesidad de iniciar terapia rescate por hiperglucemia
Albi vs Sita <0.001
Ahren B et al. Diabetes Care 2014
Cambiar inhibidor DPP-4 a Análogo receptor GLP-1
EVIDENCE Study: Cambio Sitagliptina a Liraglutide, 104 sem. en práctica real
Estudio auspiciado por el Sistema Nacional de Salud de Francia
Edad 58 a, IMC 34 kg/m2, A1c inicio 8,4%, duración DM 6 a
Efecto en pacientes que completan 2 años con Lira (n=624, 62,4% total cambio)
HbA1c
HbA1c<7%
Peso corporal
Madani et al. EASD Annual Meeting, Viena 2014 (póster 832)
Análogos R-GLP-1 comparados entre sí
Análogos del receptor de GLP-1 acción prolongada
Liraglutide OID
DURATION 6. 26 sem. Lancet 2013
N=912, edad 57 a, IMC 32, HbA1c 8,5% en tto ADO
Exenatide QW
HARMONY 7. 32 sem. Lancet Diabet Endocrinol 2014
Albiglutide QW
Dulaglutide QW
N=912, edad 55 a, IMC 33, HbA1c 8,2% en tto ADO
AWARD 6. 26 sem. Lancet 2014
N=599, edad 57 a, IMC 33, HbA1c 8,1% en tto metformina
Cambio en HbA1c
DURATION 6
HARMONY 7
AWARD 6
(Lira OID vs Exe QW)
(Lira OID vs Albi QW)
(Lira OID vs Dula QW)
Albi ≠ Lira
Dif ↓A1c:0,21
P=0,084 (no inf)
Lira>Exe
Dif ↓A1c:0,21
P=0,02
Buse J et al. Lancet 2013
Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014
Dula = Lira
Dif ↓A1c:0,06
P<0,001 (no inf)
Dungan KM et al. Lancet 2014
% pacientes alcanzan HbA1c<7%
DURATION 6
HARMONY 7
AWARD 6
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80
70
60
50
40
30
20
10
0
P=0,011
Lira
Exe
P=0,0023
Lira
Albi
80
70
60
50
40
30
20
10
0
P= ns
Lira
Dula
Cambio en el peso corporal
DURATION 6
HARMONY 7
AWARD 6
0
-1
-2
P=0,02
P<0,05
P<0.001
-3
Lira
Albi
Efectos adversos
DURATION 6
• Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira
durante las 1eras 6 semanas
HARMONY 7
AWARD 6
• Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira
durante las 1eras 6 semanas
• Reacción cutánea lugar inyección más frecuente con
Albi
• Tasa similar de efectos adversos
¿Dónde en el algoritmo terapéutico?
En el terreno de la insulina
Estilo de vida
+ metformina
Únicas indicación aceptadas hoy día
“en el terreno de insulina”
+ 2-3 ADO
+ insulina basal
2
Secretagogo
+ ins. prandrial
4
1
Añadido a ADO, en lugar (antes) de insulina basal
Añadido a insulina basal:
* Mitigar  peso con insulina basal
* En lugar insulina prandrial
3
Sobre múltiples dosis de insulina
Sustituir a glargina en esquema múltiples dosis
1 Añadido a ADO, en lugar de insulina basal
LEAD 5:
Lira OID vs Glargina añadido a Metf+SU
Duración 26 semanas pacientes A1c>7%
(n=581; Edad 58, IMC 30,5, Duración DM 8,2 a, A1c inicio 8,3%)
HbA1c
Peso corporal
Placebo
Glargina
+ 1,4 kg
Glargina - 1,09%
ns
- 1,33%
Placebo
Liraglutide
Liraglutide
- 1,8 kg
P<0.001
Russell J et al et al. Diabetologia 2009
ESTUDIO EAGLE:
Lira OID vs Glargina (titulación + activa) añadido a Metf+otro ADO
en sujetos con franco mal control metabólico
Objetivo 1ario demostrar glargina>liraglutide en % pacientes HbA1c<7% tras 24 semanas
(n=978; Edad 57, IMC 32, Duración DM 9 a, A1c inicio 9%)
60
50
Cambio HbA1c%
HbA1c<7%
Lira
Glarg
40
20
0
4
-0,5
2
-1
30
p=0.05
10
-2
0
-2,5
Lira
Glarg
0
-1,5
p=0.44
Cambio Peso corporal
-2
Lira
P<0.001
Glarg
-4
•Liraglutide: mayor tasa efectos adversos gastrointestinales
• Glargina: mayor tasa hipoglucemias
D’Alessio D et al. Diab, Obes, Metab 2014 [E pub]
DURATION 3:
Exenatide QW vs Glargina añadido a Metf+SU
Duración 26 semanas pacientes A1c>7%
(n=456; Edad 58, IMC 32, Duración DM 8 a, A1c inicio 8,3%)
HbA1c
Peso corporal
+ 1,4 kg
- 1,3%
P<0.001
ns
- 1,5%
-2.6 kg
Diamant M et al et al. Lancet 2010
2 Añadido a insulina basal: mitigar  peso
ELEGANT:
Añadir o no Lira en pacientes con ↑peso (>4%) al iniciar insulina
Duración 26 semanas
(n=50; Edad 58, IMC 33, Duración DM 8 a, A1c inicio 7,3%, tiempo con insulina 11 meses)
Peso corporal
HbA1c
Dosis insulina
Wit HM et al et al. Diabetologia 2014
2 Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial
BEGIN: Victoza Add-on
Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira
Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s
(n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec)
 HbA1c mayor con Liraglutide
Liraglutide: -0,74
P<0,01
% Pacientes
Prandial insulin: -0,34
HbA1c <7%
70
60
50
40
30
20
10
0
ns
Lira
Asp
<0,001
HbA1c<7%
HbA1c<7%, no
hipos
Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014
BEGIN: Victoza Add-on
Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira
Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s
(n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec)
Cambio en peso corporal
Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014
HARMONY 6:
Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina
Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±ADO
(n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%)
 HbA1c comparable
35
30
25
20
15
10
5
0
HbA1c <7%
Albi
Lispro
HbA1c<7%
Rosenstock J et al. Diab Care 2014
HARMONY 6:
Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina
Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±ADO
Peso corporal
Efectos adversos
Albi
Lispro
Hipoglucemia
15,8%
28,9%
Náuseas
11,2%
1,4%
Reacción local
9,5%
5,3%
Rosenstock J et al. Diab Care 2014
3 Añadido a múltiples dosis insulina (pacientes +++ dosis insulina)
Añadir o no Lira en pacientes con DM2
En tto pauta bolo-basal, dosis total >100 U/día
Duración 26 semanas
(n=37; Edad 60, IMC 41, Duración DM 17 a, A1c inicio 7,8%)
Peso corporal
HbA1c
Dosis insulina
Lane W et al. Diab, Obes and Metab 2014
4 Substituir a I basal en múltiples dosis
AWARD 4:
Dulaglutide QW + Lispro TID vs Glargina OID + Lispro TID
Duración 52 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±insulina prandrial
HbA1c
Peso corporal
0
-0,5
-1
-1,5
*
-2
Dula 1,5
*
Dula 0,75
Glargine
Jendle J et al. Poster 962; ADA 2014
Resumen
Los nuevos datos disponibles sobre ánalogos
del receptor de GLP-1 muestran que:
1. La familia de aR-GLP-1 no es homogenea.
2. Los aR-GLP-1 de acción prolongada son superiores a los iDPPIV
en control HbA1c y peso corporal.
3. Existen diferencias en control HbA1c entre distintos aR-GLP-1, si
bien la relevancia clínica es limitada.
4. Liraglutide es el aR-GLP-1 con mayor eficacia sobre pérdida
ponderal
5. La combinación con insulina parecería un campo de expasnsión
futura en la indicacions, aportando ventajas especialmente en
peso corporal y tasa hipoglucemias.
Gracias por su atención

CV outcome studies with incretins: latest data

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