Estudios sobre cuándo iniciar TARGA

Estudios sobre cuándo iniciar
TARGA
Alberto La Rosa
Cuándo comenzar TARGA?
Mas de dos décadas de antiretrovriales
pero
p
definitiva
aun no tenemos una respuesta
a esta pregunta
Visión clásica sobre relación entre CD4 y morbi-mortalidad
Cuando iniciar TARGA?
TEMPRANO
TARDE
Daño del sistema inmune
es progresivo
Conveniencia
Toxicidad
TARGA actual
• mas efectiva
• mas sencilla
ill
• mejor tolerada
Costo
TARGA reduce la transmisión
Logística
g
Resistencia
Principal
P
i i l objetivo
bj ti de
d TARGA:
TARGA
• Preservar función inmune
• Reducir la morbi-mortalidad
Bases p
para las actuales guías
g
de
tratamiento antiretroviral
•
•
•
Ensayos clínicos de corto tiempo
Estudios de cohorte
Opinión
p
de expertos
p
No hay datos obtenidos de un
ensayo clínico randomizado
“Hit
Hit hard, Hit early”
early
• 1996: David Ho
• Alta replicación viral durante
periodo de latencia clínica
• Inicio temprano
• Esperanza de erradicar los
reservorios de VIH
Cuándo comenzar?
500
200
350
Hit HAART Hit Early
MACS cohort, Mellors,et al. Ann Intern Med 1997;126:946
Riesgo de SIDA al postponer la TARGA
CASCADE Collaboration 2003
ART Cohort Collaboration
N=12574 adultos virgenes a tratamiento de 13
cohortes, que reciben tratamiento con 3 drogas
Eggers, Lancet 2002;360:119.
Tasas de infarto al miocardio por exposición
a terapia anti
anti-retroviral
retroviral en D:A:D
MIs per
1,000 PY
(95% CI)
8
7
6
5
4
3
2
Test for trend
p<0.00001
p
1
0
None
<1
1-2
2-3
3-4
>4
Total
No. MIs
3
9
14
22
31
47
126
No. PY
5,714
4,140
4,801
5,847
7,220
8,477
Years on CART
36,199
D:A:D, NEJM, 2003
Cuándo comenzar?
500
200
350
• Esperar a que el riesgo sea
significativamente alto
• Evitar
E it ttoxicidad
i id d d
de TARGA
• Costo de TARGA
Estudio SMART
Premisas:
• Morbi-mortalidad dominada por las
enfermedades oportunistas (EOs)
• EOs ocurren con CD4 <200 cels/ml
• TARGA tiene complicaciones crónicas
• Terapia
p intermitente g
guiada p
por recuento
de CD4 puede disminuir los efectos
adversos de TARGA
13
Estudio SMART
500
400
CD4+
300
200
100
0
No TARGA
Si TARGA
Randomiz
Zona de riesgo
14
Estudio SMART: Complicaciones Severas
No clásicamente relacionadas a SIDA
Subgrupos
No. Pacientes
con Eventos
Complicaciones severas
Riesgo Relativo
(95% CI)
15
1.5
114
CV hepatica
CV,
hepatica, o Renal fatales
1.4
31
1.5
Eventos No-Fatales CV
63
1.4
Eventos no fatales Hepaticas
14
Eventos no fatales renales
7
0,1
En favor de DC
2.5
>
1
10
En favor de VS ►
►
Progresión de enfermedad o muerte
según CD4 basal
Subgrupos
No. de pacientes con
eventos
Riesgo Relativo
(95% CI)
25
2.5
Total Pacientes
164
CD4 Basal (cels/mm3)
44
450 - 549
36
550 - 649
24
≥ 650
60
0,1
4.3
3.1
2.9
►
350 - 449
1.5
Favors DC
1
Favors VS ►
10
Uso continuo de TARGA Asociado con una tasa disminuida
de eventos serios no-SIDA en un subgrupo de pacientes
N ï o sin
Naïve
i TARGA por > 6 meses a su entrada
t d en SMART
DC Group
N
EO o muerte
t
15
R t
Rate
HR (DC/VS)
VS Group Deferred vs. Early
N
R t
Rate
95% CI
P l
P-value
48
4.8
4
11
1.1
4 4 [1
4.4
[1.5,
5 13
13.2]
2]
0 009
0.009
EO
O fatales
ata es o no-fatales
o ata es11 33.55
3
0.8
0
8
4.4 [[1.2,, 15.8]
5 8]
0.02
0
0
Eventos no SIDA
12
3.9
2
0.5
7.1 [1.6, 31.5]
0.01
Compuesto
21*
7.0
5
1.3
5.1 [1.9, 13.5]
0.001
Emery et al. IAS 2007 WEPEB018
Cuando iniciar TARGA?
TEMPRANO
Daño del sistema inmune
es progresivo
TARDE
Conveniencia
Toxicidad
TARGA actual
• mas efectiva
• mas sencilla
ill
• mejor tolerada
Costo
TARGA reduce la transmisión
Logística
g
Nuevos datos sobre
morbi-mortalidad con CD4 altos
Resistencia
Evolución del foco de atención
Enfemedades oportunísticas
p
& malignidades
Complicacion
p
por la terapia
Morbilidades
serias no-SIDA
Citomegalovirus
Pneumonia por Pneumocistis
Carinii
Complejo Mycobacterium
avium
Toxoplasmosis
Criptocococcosis
Candidiasis
Histoplasmosis
Sarcoma de Kaposi
Enfermedad
Cardiovascular
Metabólica
Renal
Hepática
Neurológica
Hematológica
IInfarto
f t all miocardio
i
di
Accidentes
cerebro-vasculares
Falla renal
Falla hepática
Malignidades
Tiempo
Un paradigma nuevo
El espectro ampliado de la enfermedad VIH
Morbidilidad contínua por el VIH
1000
800
+
CD4
Cells
600
Enfermedades oportunistas tempranas
Enfermedades oportunistas tardías
400
200
0
1
Infección
2
3
4
5
6
7
8
Años
9
10 11 12 13 14
Datos de estudios de Cohorte mas
recientes
i t
Guías seleccionadas
Asintomático
á
SIDA
Síntomas CD4<200
DHHS 08
si
si
IAS-USA 06
si
si
UK 06
Si
Si
EACS 08
Si
Si
OMS 06
Si
Si
Guías seleccionadas
Asintomático
á
Asintomático
á
SIDA
Síntomas CD4<200 200-350
DHHS 08
sii
sii
sii
IAS-USA 06
Si
Si
Considerar
UK 06
Si
Si
Considerar
EACS 08
Si
Si
Si
OMS 06
Si
Si
Considerar
Guías seleccionadas
Asintomático
á
Asintomático
á
Asintomático
á
SIDA
Síntomas CD4<200 200-350 350-500
DHHS 08
sii
sii
sii
Considerar
IAS-USA 06
Si
Si
Considerar
No
UK 06
Si
Si
Considerar
No
EACS 08
Si
Si
Si
Considerar
OMS 06
Si
Si
Considerar
No
Cuándo comenzar?
500
200
350
Recomendación actual
Optimal Timing of Antiretroviral Therapy
Probabilidad
P
b bilid d de
d alcanzar
l
un valor
l de
d
CD4 normal depende del valor basal
CD4+ prom
C
medio
(cells/mm
m3)
Johns Hopkins HIV Clinical Cohort
CD4+ Basal
> 350
1000
201 350
201-350
< 200
800
ATHENA National Cohort
1000
800
600
600
400
400
200
200
0
0
0
1
2
3
4
Años en TARGA
5
6
Moore RD, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:441-446.
Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45:183-192.
CD4+ Basal
201 350 > 500
201-350
51-200
351-500
< 50
0
48 96 144 192 240 288 336
Semanas desde incio de TARGA
clinicaloptions.com/hiv
Otros factores en pro de
i i i mas temprano
inicio
t
• Se dispone esquemas:
–
–
–
–
Mas potentes
Mas sencillos
M
Menos
tóxicos
tó i
Menos costosos
• Mas datos que sugieren costo-beneficio
costo beneficio
• Demostrada efectividad de TARGA a largo plazo
• Costo beneficio si se demuestra impacto en
morbi-mortalidad no relacionada a SIDA?
27
Ensayos de Tratamiento Temprano actuales
Protocolo
Edad
N
CD4
inicial
Def CD4
Lugar
PREDICT
Peds
1 - 12 yrs
300
15 - 24%
15%
Tailandia,
Cambodia
CHER
Peds
6 - 12 wks
277
> 25%
20%
Sur Africa
CIPRA HT001
≥ 18 yrs
520
200 - 350
< 200
Haití
ACTG 5245 /
HPTN 052
≥ 18 yrs
500 /
1750
350 - 550
< 250
Brasil, India,
Africa, US
START
Strategic Timing of Antiretroviral
Treatment
A Multicenter Study of the International Network for
Strategic Initiatives in Global HIV Research
Sponsored by
The National Institute of Allergy and Infectious Diseases
Division of AIDS
El estudio START
Participantes infectados con HIV y
conteos de CD4+ > 500 cels/mm3
Tratamiento temprano con
TARGA
Inicio inmediato de la TARGA
N=600 para la fase inicial del
estudio
N=2,000 (est.) para la fase
definitiva
TARGA postergada
Postergar TARGA hasta que los
CD4 <350 cels/mm3 o hasta
que se desarrollen los síntomas
N=600 para la fase inicial del
estudio
N=2,000
2 000 ((est.)) para la ffase
definitiva
START: Eventos de evaluación primarios
• Severos asociados a SIDA:
Eventos definidores de SIDA asociados a
morbilidad/mortalidad significativa
• Severos no asociados a SIDA:
Enfermedad
E
f
d d cardio
di vascular
l ((ej:
j embolia,
b li
infarto), enfermedad hepática (ej: cirrosis),
enfermedad renal (ej: diálisis)
diálisis), y cancer no
asociados a SIDA
• Muerte
M erte por cualquier
c alq ier ca
causa
sa
START: Eventos de evaluación primarios
p
• Severos asociados a SIDA
Eventos definidores de SIDA asociados a
morbilidad/mortalidad significativa
Severos no asociados a SIDA
Enfermedad
E
f
d d cardio
di vascular
l ((ej:
j embolia,
b li
infarto), enfermedad hepática (ej: cirrosis),
enfermedad renal (ej: diálisis)
diálisis), y cancer no
relacionados a SIDA
• Muerte
M erte por cualquier
c alq ier ca
causa
sa
Preguntas secundarias en
START
• Inmunología
• Adherencia y Resistencia
• Patogénesis:
g
– Enfermedad cardiovascular
– Enfermedad hepática
– Enfermedad
E f
d d renall
– Malignidades
• Función neuro-cognocitiva
• Pérdida de la flexibilidad arterial
• Costos y usos de los servicios de salud
• Comportamiento riesgoso y transmisión
SUNDAY, JANUARY 7, 2007
A New Attempt to Solve One of AIDS’s Biggest Riddles
Researchers to Seek Approval for a Global Study that Will Examine
Wh Patients
When
P i
Should
Sh ld Begin
B i D
Drug T
Treatment
By DAVID BROWN
W hi
Washington
P
Post S
Staff
ff Writer
Wi
In the past 20 years, just
about everything has changed
in the treatment of HIV
infection except that there is
still no answer to the q
question:
When should it start?
A7