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NOM DU MÉDICAMENT
REMINYL (bromhydrate de galantamine) gélules à libération prolongée
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
REMINYL sous forme de gélules à libération prolongée contient du bromhydrate de
galantamine, équivalant à 8, 16 et 24 mg, respectivement, de galantamine base.
Pour les excipients, voir Liste des excipients.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules à libération prolongée pour usage oral
- galantamine 8 mg sous forme de gélules opaques blanches de taille 4 en gélatine dure
portant l’inscription “G 8” et contenant des pellets blancs à blanc cassé.
- galantamine 16 mg sous forme de gélules opaques roses de taille 2 en gélatine dure
portant l’inscription “G 16” et contenant des pellets blancs à blanc cassé.
- galantamine 24 mg sous forme de gélules opaques couleur caramel de taille 1 en gélatine dure portant l’inscription “G 24” et contenant des pellets blancs à blanc cassé.
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
REMINYL est indiqué pour le traitement de la démence de type Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.
Posologie et mode d’administration
Adultes
REMINYL sous forme de gélules à libération prolongée sera administré une fois par jour
le matin, de préférence avec de la nourriture. La dose initiale recommandée est de
8 mg/jour.
Il faut s’assurer que le patient prend suffisamment de liquide au cours du traitement.
Dose d’entretien
- La dose d’entretien initiale est de 16 mg une fois par jour, et les patients seront maintenus
à une dose de 16 mg/jour pendant au moins 4 semaines.
- Une augmentation jusqu’à la dose d’entretien maximale recommandée de 24 mg une
fois par jour sera envisagée après une évaluation appropriée, comportant l’évaluation
de l'avantage clinique et de la tolérance.
- Il n’y a pas d’effet de rebond après un arrêt brusque du traitement (p.ex. en préparation à une intervention chirurgicale).
Enfants
L’utilisation de REMINYL n’est pas recommandée chez l’enfant. On ne dispose d’aucune
donnée sur l’utilisation de REMINYL chez des patients pédiatriques.
Insuffisance hépatique et rénale
Les taux plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevés chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, sur la base d’un
modèle pharmacocinétique, le traitement doit être instauré à la dose de 8 mg tous les
deux jours pendant au moins une semaine, de préférence le matin. Après cela, les
patients poursuivent à la dose de 8 mg une fois par jour pendant au moins 4 semaines.
Chez ces patients, les doses journalières ne doivent pas excéder 16 mg par jour.
L’utilisation de REMINYL est déconseillée en cas d’insuffisance hépatique grave.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 9 ml/min.
Comme on ne dispose pas de données à ce sujet, l’utilisation de REMINYL est déconseillée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à
9 ml/min).
Traitement concomitant
Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants des enzymes CYP2D6 ou
CYP3A4, une réduction de la dose peut être envisagée (voir: Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions).
Contre-Indications
REMINYL ne sera pas administré à des patients présentant une hypersensibilité connue
au bromhydrate de galantamine ou à tout autre excipient utilisé dans la formulation.
Mises en garde et précautions particulières d’emploi
REMINYL est indiqué chez les patients atteints de démence légère à modérément sévère du type Alzheimer. Le bénéfice de REMINYL chez les patients souffrant d'autres
types de démence ou d'autres types de troubles de la mémoire n'a pas été démontré.
Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer perdent du poids. Le traitement par des
inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine, a été associé à une perte de
poids chez ces patients. Le poids des patients doit donc être surveillé pendant le traitement.
Comme c’est le cas pour les autres cholinomimétiques, REMINYL sera administré avec
prudence dans les conditions suivantes:
Risques cardio-vasculaires: en raison de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent avoir des effets vagotoniques sur la fréquence cardiaque (p.ex. bradycardie). Ce risque est particulièrement important pour les patients présentant un syndrome
de dysfonctionnement sinusal ou d’autres troubles supraventriculaires de la conduction
cardiaque, ou utilisant en même temps des médicaments qui réduisent significativement
la fréquence cardiaque, comme la digoxine et les bêta-bloquants. Dans les études cliniques, l’utilisation de REMINYL a été associée à des cas de syncope et à de rares épisodes de bradycardie sévère.
Risques gastro-intestinaux: chez les patients présentant un risque augmenté de développer des ulcères peptiques, p.ex. les patients qui ont des antécédents de maladie
ulcéreuse ou sont prédisposés à cette affection, y compris ceux qui reçoivent simultanément des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), il faut être attentif à l'apparition
éventuelle de symptômes. Les études cliniques réalisées avec REMINYL n’ont toutefois
montré aucune augmentation, par rapport au placebo, de l’incidence de l’ulcère peptique ou des hémorragies gastro-intestinales. L’utilisation de REMINYL n’est pas recommandée chez les patients présentant une obstruction gastro-intestinale ou se rétablissant d’une intervention chirurgicale gastro-intestinale.
Risques neurologiques: Bien qu'on estime que les cholinomimétiques ont un certain
potentiel pour provoquer des crises convulsives, l’activité convulsive peut aussi être une
manifestation de la maladie d'Alzheimer.
Risques pulmonaires: en raison de leurs effets cholinomimétiques, les cholinomimétiques seront prescrits avec prudence chez les patients présentant des antécédents
d’asthme sévère ou de pneumopathie obstructive.
Risques génito-urinaires: l’utilisation de REMINYL n’est pas recommandée chez les
patients présentant une obstruction des voies urinaires ou se rétablissant d’une intervention chirurgicale sur la vessie.
Innocuité chez les sujets atteints de déficit cognitif léger (DCL)
REMINYL n'est pas indiqué chez les sujets atteints de déficit cognitif léger (DCL), c'està-dire les personnes qui présentent un trouble isolé de la mémoire plus important que
celui attendu pour leur âge et leur niveau socioculturel, mais qui ne remplissent pas les
critères de la maladie d’Alzheimer.
Deux études contrôlées d'une durée de deux ans effectuées chez des sujets atteints de
DCL n'ont pas satisfait aux doubles critères d'efficacité primaires. Bien que la mortalité
ait été faible dans les deux bras de traitement, un plus grand nombre de décès a été
enregistré initialement chez les sujets randomisés dans le groupe galantamine que chez
ceux sous placebo ; cependant, l'incidence d'effets indésirables graves a été identique
dans chacun des groupes de traitement. Les décès sont survenus à la suite de causes
variées qui ne sont pas inattendues chez une population âgée. Après l'inclusion de données provenant des nombreux patients qui avaient abandonné l'étude avant d'avoir
achevé la période en double aveugle, rien n'a indiqué l'existence d'un risque de décès
croissant au fil du temps chez les sujets traités par REMINYL. Davantage de sujets du
groupe placebo que du groupe galantamine ont abandonné l'étude avant le décès, ce
qui peut expliquer la différence de mortalité initialement enregistrée.
Les résultats de l'étude portant sur le DCL divergent de ceux observés dans les études
portant sur la maladie d'Alzheimer. Dans des études groupées relatives à la maladie
d'Alzheimer (n = 4614), le taux de mortalité a été numériquement plus élevé dans le
groupe placebo que dans le groupe REMINYL.
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
En raison de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas être administrée en
même temps que d’autres cholinomimétiques. La galantamine antagonise l’effet des
anticholinergiques. Comme on peut s’y attendre avec des cholinomimétiques, une interaction pharmacodynamique est possible avec les médicaments qui entraînent une
réduction significative de la fréquence cardiaque (p.ex. digoxine et bêta-bloquants). La
galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’accentuer la relaxation
musculaire succinylcholinique pendant l’anesthésie.
Interactions pharmacocinétiques
L’élimination de la galantamine fait intervenir de multiples voies métaboliques et l’excrétion rénale. D'après les études in vitro, le CYP2D6 et le CYP3A4 étaient les principaux
enzymes impliqués dans le métabolisme de la galantamine.
L’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique ne perturbera pas l’absorption de la galantamine.
Autres médicaments affectant le métabolisme de la galantamine
Les médicaments qui inhibent fortement les enzymes CYP2D6 ou CYP3A4 peuvent augmenter l'ASC de la galantamine. Les études de pharmacocinétique portant sur des
doses multiples ont démontré que l'ASC de la galantamine augmentait de 30% et 40%
respectivement lors de la co-administration de kétoconazole et de paroxétine. Lorsque
la galantamine était administrée en même temps que l'érythromycine, un autre inhibiteur
de l'enzyme CYP3A4, l'ASC n'augmentait que d'environ 10%. Une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients atteints de la maladie d'Alzheimer a montré que la clairance de la galantamine était réduite d’environ 25-33% en cas d’administration concomitante d’amitriptyline, de fluoxétine, de fluvoxamine, de paroxétine et de
quinidine, des inhibiteurs connus de l’enzyme CYP2D6.
Par conséquent, au cours de l’instauration d’un traitement par des inhibiteurs puissants
des enzymes CYP2D6 ou CYP3A4, les patients peuvent présenter une incidence accrue
d’effets secondaires cholinergiques, principalement de la nausée et des vomissements.
Dans ces circonstances, en fonction de la tolérance, une réduction de la dose d’entretien de galantamine peut être envisagée (voir: Posologie et mode d’administration).
La mémantine, un antagoniste du récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate), administrée
à une dose de 10 mg/jour pendant 2 jours suivie de 10 mg 2x/jour pendant 12 jours, n'a
pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la galantamine 16 mg/jour à l'état d'équilibre
(steady state).
Effet de la galantamine sur le métabolisme des autres médicaments
On n’a pas observé, avec des doses thérapeutiques de galantamine (12 mg deux fois
par jour), d’effet sur la cinétique de la digoxine et de la warfarine. La galantamine n’a
pas modifié l’augmentation du temps de prothrombine induite par la warfarine.
Des études in vitro ont montré que le potentiel d’inhibition de la galantamine vis-à-vis
des principales formes du cytochrome P450 humain est très faible.
Grossesse et allaitement
Utilisation pendant la grossesse
Des études sur la reproduction, réalisées sur des rates gravides à des doses jusque
16 mg/kg (ou environ 25 fois la dose thérapeutique chez l’être humain) et chez des lapines gravides jusque 40 mg/kg (ou environ 63 fois la dose thérapeutique chez l’être
humain), n’ont pas révélé de potentiel tératogène. Une augmentation non significative de
l’incidence des anomalies squelettiques mineures a été observée à une dose de
16 mg/kg chez le rat.
On ne dispose pas d’études sur l’utilisation de REMINYL chez la femme enceinte.
REMINYL sera utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel justifie le
risque potentiel pour le fœtus.
Utilisation pendant l’allaitement
On ignore si REMINYL est excrété dans le lait maternel chez l’être humain, et il n’existe
pas d’études chez la femme qui allaite. C’est pourquoi les femmes sous REMINYL ne
devraient pas allaiter.
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La maladie d'Alzheimer peut provoquer une dégradation progressive de la capacité de
conduire ou compromettre la capacité d'utiliser des machines. De plus, comme d’autres
cholinomimétiques, REMINYL peut provoquer une sensation d'étourdissement et une
somnolence, ce qui pourrait affecter la capacité de conduire ou d'utiliser des machines,
particulièrement pendant les premières semaines suivant l’instauration du traitement.
Effets indésirables
Expérience issue des études cliniques en phase de pré-marketing
Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais cliniques (incidence
≥ 5% et deux fois la fréquence observée avec le placebo) ont été les suivants: nausées,
vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, fatigue, sensation
de vertige, céphalée, somnolence et perte de poids. Une susceptibilité plus fréquente
aux nausées, aux vomissements et à l’anorexie a été observée chez les femmes.
D’autres effets indésirables fréquents observés dans les essais cliniques (incidence
≥ 5% et ≥ placebo) ont été : confusion, chutes, accidents, insomnie, rhinite et infection
urinaire.
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle avec contrôle placebo, les effets
indésirables qui se sont produits avec la prise une fois par jour de REMINYL en gélules
à libération prolongée, ont été similaires en termes de fréquence et de nature à ceux
observés avec les comprimés.
La majorité de ces effets secondaires sont survenus pendant la période d'ajustement
progressif de la posologie. Les nausées et les vomissements, effets secondaires les plus
fréquents, ont duré moins d’une semaine dans la plupart des cas, et la majorité des
patients ont présenté un seul épisode. La prescription d’antiémétiques et un apport
hydrique adéquat peuvent être utiles dans ces circonstances.
Le tremblement a été un effet peu fréquent en relation avec le traitement. Une syncope
et dans de rares cas une bradycardie sévère ont également été observées.
Expérience supplémentaire issue d’études cliniques et de données de postmarketing
Certains autres effets indésirables ont été mentionnés chez des patients traités par
REMINYL dans des essais cliniques et des données de post-marketing (= après commercialisation), à savoir:
Général: asthénie, déshydratation (y compris de rares cas graves donnant lieu à une
fonction rénale diminuée voire une insuffisance rénale), fièvre, sensation d’inconfort
Cardio-vasculaire: bloc AV, arythmies auriculaires et palpitations, hypertension, hypotension,
ischémie ou infarctus du myocarde,
SNC: troubles comportementaux incluant agitation/agressivité et hallucinations, dépression
(très rarement avec tendances suicidaires), crampes dans les jambes, paresthésies, crises
convulsives, tinnitus, accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral,
Gastro-intestinal: dysphagie, saignements gastro-intestinaux affectant les parties supérieure et inférieure de l’intestin,
Troubles hépatobiliaires : augmentation des enzymes hépatiques, hépatite,
Troubles métaboliques et nutritionnels: hypokaliémie.
Certains de ces effets indésirables peuvent être imputables aux propriétés cholinomimétiques de REMINYL ou, dans certains cas, peuvent constituer des manifestations ou des
exacerbations de processus pathologiques sous-jacents courants dans la population âgée.
Surdosage
Symptômes
Les signes et symptômes d’un surdosage important de galantamine devraient être similaires à ceux du surdosage d’autres cholinomimétiques. Ces effets impliquent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonction
neuromusculaire. Outre une faiblesse musculaire ou des fasciculations, on peut observer
certains ou l’ensemble des signes d’une crise cholinergique : nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, émission d’urine, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. La faiblesse musculaire croissante, combinée aux hypersécrétions trachéales et au bronchospasme, peuvent compromettre la perméabilité des voies aériennes.
Certains rapports de post-marketing ont signalé des cas de torsades de pointes,
d’allongement QT, de bradycardie, de tachycardie ventriculaire et une brève perte de
conscience en association avec des surdoses accidentelles de galantamine. Dans un
cas où la dose était connue, huit comprimés de 4 mg (32 mg au total) ont été ingérés en
une seule journée. Deux cas supplémentaires d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausée,
vomissements et bouche sèche ; nausée, vomissements et douleur substernale) et un
de 40 mg (vomissements), ont donné lieu à de courtes périodes d’hospitalisation pour
observation, suivies d’un rétablissement complet. Un seul patient, à qui l’on avait prescrit 24 mg/jour et qui avait des antécédents d’hallucinations au cours des deux années
antérieures, a reçu par erreur une posologie de 24 mg deux fois par jour pendant
34 jours et a développé des hallucinations requérant une hospitalisation. Un autre
patient, à qui l’on avait prescrit 16 mg/jour sous forme de solution orale, a ingéré par
inadvertance 160 mg (40 ml) et a présenté une heure plus tard des symptômes tels que
transpiration, vomissements, bradycardie et épisode proche de la syncope, ce qui a
nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu dans les 24 heures.
Traitement
Comme pour tout cas de surdosage, des mesures de soutien générales s’imposent.
Dans les cas graves, on peut utiliser des anticholinergiques comme l’atropine, à titre
d’antidote général pour les cholinomimétiques. On recommande une dose initiale de 0,5
à 1,0 mg i.v., les doses subséquentes étant basées sur la réponse clinique.
Les stratégies de traitement du surdosage étant en évolution constante, il est conseillé
de contacter un centre anti-poison afin de déterminer les dernières recommandations
pour le traitement du surdosage.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible de
l’acétylcholinestérase. De plus, la galantamine augmente l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, probablement en se liant à un site allostérique
sur le récepteur. Par conséquent, on peut obtenir une augmentation d’activité du système cholinergique, associée à une amélioration des fonctions cognitives, chez les
patients atteints de démence de type Alzheimer.
Études cliniques
Les doses de REMINYL qui se sont avérées efficaces dans les études cliniques contrôlées dans la maladie d'Alzheimer étaient 16, 24 et 32 mg/jour. On a déterminé que 16 et
24 mg/jour étaient les doses présentant le meilleur rapport bénéfice/risque, et elles sont
donc les doses recommandées. L’efficacité de la galantamine a été étudiée au moyen
de quatre mesures de résultat spécifiques : l’ADAS-cog (une mesure des fonctions
cognitives basées sur les performances), le CIBIC-plus (une évaluation globale par un
médecin indépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personne qui
s’en occupe), plusieurs mesures des activités de la vie quotidienne et le Neuropsychiatric Inventory (NPI, une échelle de mesure des troubles comportementaux).
Dans les études cliniques, les performances des patients traités par la galantamine aux
tests ADAS-Cog (voir figure) et CIBIC-plus étaient, de manière régulière, significativement supérieures à celles des patients sous placebo. Chez les patients traités depuis 6
mois par la galantamine, les scores au test ADAS-cog étaient significativement améliorés par rapport aux niveaux de départ. Comparativement aux patients non traités, on a
observé un avantage substantiel et durable en ce qui concerne la fonction cognitive. Le
traitement par la galantamine a en outre préservé de façon significative les activités de
la vie quotidienne, comme s’habiller, veiller à son hygiène, préparer les repas... Celles-ci
ont été évaluées au moyen du Disability Assessment in Dementia (DAD) et de l'Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS)-ADL-Inventory, des évaluations dont les cotes
sont attribuées par les soignants. Des doses de galantamine de 16 et 24 mg par jour ont
permis de maintenir le score NPI pendant toute la période d’observation, tandis que le
score des patients sous placebo s’est clairement détérioré, par suite de l’émergence de
troubles comportementaux.
Voir figure 1 et 2.
Le traitement à long terme (une combinaison de 6 mois en double aveugle, suivis de
6 mois en mode ouvert) a suggéré que les performances cognitives et fonctionnelles des
patients étaient maintenues pendant toute une année.
L’efficacité de REMINYL en gélules à libération prolongée a été étudiée lors d’un essai
clinique randomisé en double aveugle avec contrôle placebo dans la maladie d'Alzheimer. Les patients ont reçu 8 mg/jour de galantamine pendant 4 semaines, et ensuite
16 mg/jour de galantamine pendant 4 semaines. A la semaine 8, la dose pouvait être
augmentée à 24 mg/jour en fonction de l’innocuité et de la tolérabilité, et pouvait être
réduite à 16 mg/jour à la semaine 12. La dose choisie à la semaine 12 restait fixe pour le
reste des 6 mois. Dans l’analyse primaire d’efficacité spécifiée au protocole pour les
deux points finaux (ADAS-cog/11 et CIBIC-plus) au mois 6 simultanément, les gélules à
libération prolongée REMINYL ont montré une amélioration statistiquement significative
par rapport au placebo pour l’ADAS-cog/11 seulement. En outre, les gélules à libération
prolongée REMINYL ont été statistiquement significativement plus efficaces que le placebo pour améliorer les activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL), une mesure clé
secondaire de l’efficacité. Les résultats d’efficacité ont été similaires pour les gélules à
libération prolongée REMINYL et pour les comprimés REMINYL, cette dernière forme
ayant servi de témoin actif dans cette étude.
La maladie d'Alzheimer concomitante à la maladie vasculaire cérébrale (MA + MVC)
L'efficacité et l'innocuité de la galantamine chez des sujets atteints concomitamment de
maladie d'Alzheimer et de maladie vasculaire cérébrale significative (MA+MVC) ont été
évaluées dans le cadre d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo. Une proportion de 282 sujets, soit 48% de la population totale de l'étude (N=592) remplissaient
les critères de MA+MVC. En dépit du fait que l'étude n'avait pas été conçue pour les
analyses de sous-groupes, les sujets traités par la galantamine ont montré une amélioration statistiquement significative par comparaison aux sujets sous placebo et ce pour
les deux critères d'évaluation primaires [(cognition: échelle ADAS-cog/11 [p<0,001]; évaluation clinique globale: échelle CIBIC-plus [p<0,001] et pour la mesure des activités de
la vie quotidienne (échelle DAD [p=0,003]). Globalement, l'innocuité et la tolérabilité de la
galantamine chez les sujets atteints de MA+MVC ont été similaires à celles observées
lors d'études antérieures de la galantamine dans la maladie d'Alzheimer. L'effet indésirable signalé le plus fréquemment chez les sujets a été la nausée (19% des sujets sous
galantamine et 11% des sujets sous placebo). D'autres effets, se produisant chez > 5%
des sujets atteints de MA+MVC et signalés plus fréquemment dans le groupe galantamine que dans le groupe placebo, ont été les suivants : sensation d'étourdissement,
vomissements, douleurs abdominales, diarrhée et fatigue. L'incidence de “troubles cérébrovasculaires” (par exemple l'accident vasculaire cérébral) a été plus élevée dans le
groupe placebo (placebo, 5/96 [5%] des sujets; galantamine, 2/186 [1%] des sujets).
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité dans la MA+MVC correspondait à celui observé
dans des études de la galantamine chez des sujets souffrant de la maladie d'Alzheimer.
Déficit cognitif léger (DCL)
Deux études contrôlées d'une durée de deux ans menées chez des sujets atteints de
DCL n'ont pas satisfait aux doubles critères d'efficacité primaires. Bien que la mortalité ait
été faible (0,7%), un nombre supérieur de décès a été enregistré initialement chez les
sujets randomisés dans le groupe galantamine (13/1026) par comparaison aux sujets
sous placebo (1/1022) ; cependant, l'incidence d'effets indésirables graves a été identique
(19%) dans chacun des groupes de traitement.
Après l'inclusion de données provenant des nombreux patients, issus des deux groupes
de traitement, qui avaient abandonné l'étude avant d'avoir achevé la période en double
aveugle (GAL-COG-3002), un total de 102 décès a été identifié, 56 dans le groupe
galantamine et 46 dans le groupe placebo (risque relatif [IC à 95%] = 1,24 [0,84-1,83];
p = 0,274). L'analyse en intention de traiter sur 24 mois a enregistré 20 décès parmi les
sujets randomisés dans le groupe placebo par comparaison à 34 décès parmi les sujets
randomisés dans le groupe REMINYL (risque relatif [IC à 95%] = 1,70 [1,00-2,90];
p = 0,051). Dans la période de 30 jours (durée spécifiée dans le protocole) qui a suivi
l'arrêt du médicament d'étude en double aveugle, on a comptabilisé 14 décès dans le
groupe galantamine et 3 dans le groupe placebo (risque relatif [IC à 95%] = 4,08
[1,57-10,57]; p = 0,004).
Davantage de sujets traités par placebo que de sujets traités par galantamine ont abandonné l'étude avant le décès, ce qui peut expliquer la différence de mortalité enregistrée
initialement. Treize décès dans le groupe placebo et 20 décès dans le groupe galantamine se sont avérés directement liés aux effets indésirables survenus pendant l'exposition
au médicament en double aveugle (risque relatif [IC à 95%] = 1,54 (0,78-3,04); p = 0,218.
Les décès sont survenus à la suite de causes variées qui ne sont pas inattendues chez
une population âgée. Environ la moitié des décès, tant dans le groupe placebo que dans
le groupe de traitement actif, ont été causés par des pathologies vasculaires. Il n'y a eu
aucune preuve de risque de décès croissant au fil du temps chez les sujets traités par
REMINYL. Le modèle obtenu a été concordant dans toutes les analyses de données.
Les résultats d'étude dans le DCL divergent de ceux observés dans les études portant
sur la maladie d'Alzheimer. Dans des études groupées relatives à la maladie d'Alzheimer
(n = 4614), le taux de mortalité a été numériquement plus élevé dans le groupe placebo
que dans le groupe REMINYL. On ne dispose d'aucune donnée indiquant une mortalité
accrue due à REMINYL dans la maladie d'Alzheimer, y compris lorsque celle-ci est concomitante à une maladie vasculaire cérébrale.
Propriétés pharmacocinétiques
La galantamine est un médicament à clairance faible (clairance plasmatique d’environ
300 ml/min), avec un volume de distribution modéré (Vdss moyen de 175 l). L’élimination
de la galantamine est bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 7-8 h.
Après la prise par voie orale d’une dose unique de 8 mg de galantamine en comprimés,
l’absorption est rapide, avec un pic de concentration plasmatique de 43 ± 13 ng/ml,
lequel est atteint après 1,2 heures, et une ASC∞ moyenne de 427 ± 102 ng.h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5 %. La prise orale de la galantamine avec de la nourriture ralentit son absorption (Cmax réduite d’environ 25 %), mais
elle n’influence pas la quantité absorbée (ASC).
Après la prise orale répétée de galantamine 12 mg, deux fois par jour en comprimés, les
concentrations plasmatiques de pointe et en fin d’intervalle posologique varient entre 30
et 90 ng/ml. Les paramètres pharmacocinétiques de la galantamine sont linéaires dans
la gamme posologique de 4 à 16 mg deux fois par jour.
Sept jours après une dose orale unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90-97 % de la
radioactivité est éliminée dans l’urine et 2,2-6,3 % dans les selles. Après une administration i.v. et orale, 18-22 % de la dose est excrétée sous forme de galantamine inchangée
dans l’urine de 24 heures, avec une clairance rénale d’environ 65 ml/min, ce qui représente 20-25 % de la clairance plasmatique totale.
Les principales voies métaboliques sont la N-oxydation, la N-déméthylation, l’Odéméthylation, la glucuronidation et l’épimérisation. La O-déméthylation est de loin plus
importante chez les sujets métabolisant de façon extensive le CYP2D6. Les taux d’excrétion de la radioactivité totale dans l’urine et les selles n’étaient pas différents chez les
mauvais et chez les bons métaboliseurs. Des études in vitro ont confirmé que le cytochrome P450 2D6 et le 3A4 sont les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 impliqués dans la métabolisation de la galantamine.
Dans le plasma des bons comme des mauvais métaboliseurs, la galantamine inchangée
et son glucuronide représentent la plus grande part de la radioactivité de l’échantillon.
Dans le plasma des bons métaboliseurs, le glucuronide d’O-desméthylgalantamine est
également présent en quantité importante.
Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthylgalantamine et O-desméthyl-norgalantamine) n'a pu être détecté sous forme non conjuguée dans
le plasma des mauvais ou des bons métaboliseurs après une dose unique. La norgalantamine était détectable dans le plasma des patients après l’administration de doses
multiples, mais elle ne représente pas plus de 10 % des taux de galantamine.
Les données d’études cliniques chez des patients indiquent que les concentrations
plasmatiques de galantamine sont 30 à 40 % plus élevées chez des patients atteints de
la maladie d'Alzheimer que chez des sujets jeunes en bonne santé.
Les données pharmacocinétiques de la galantamine chez des sujets présentant une
légère insuffisance hépatique (score de Child-Pugh de 5-6) sont comparables à celles
de sujets en bonne santé. En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de ChildPugh de 7-9), l'ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d’environ 30 %
(voir: Posologie et mode d’administration).
L’élimination de la galantamine a été étudiée chez des sujets jeunes présentant différents degrés de fonction rénale. L’élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de la galantamine
augmentent chez les sujets présentant une insuffisance rénale, l’augmentation étant de
38 % en cas d’insuffisance rénale modérée (ClCR=52-104 ml/min) et de 67 % en cas
d’insuffisance rénale grave (ClCR=9-51 ml/min), par rapport à des sujets en bonne santé
d’âge et de poids correspondant (ClCR>=121 ml/min). L’analyse pharmacocinétique de
population et les simulations indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentant une insuffisance
rénale, dans la mesure où la ClCR est au moins égale à 9 ml/min (voir: Posologie et
mode d’administration), car la clairance de la galantamine est moindre dans la population atteinte de la maladie d'Alzheimer.
Liaison aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques de la galantamine est faible : 17,7 ± 0,8 %. Dans le sang total, la galantamine est essentiellement distribuée vers les cellules sanguines (52,7 %) et vers la fraction aqueuse du plasma (39,0 %),
tandis que la fraction de la galantamine liée aux protéines plasmatiques n’est que de 8,4 %.
Le rapport de concentration sang/plasma de la galantamine est de 1,17.
Dans une étude de biodisponibilité à l’état d’équilibre, REMINYL sous forme de gélules
à libération prolongée à la posologie de 24 mg une fois par jour, s’est révélé bioéquivalent aux comprimés à libération immédiate à la posologie de 12 mg deux fois par jour en
ce qui concerne l’ASC sur 24h et la Cmin. La valeur de Cmax de la gélule à libération prolongée de 24 mg 1x/jour, qui est atteinte après 4,4 heures, était d’environ 24% inférieure
à celle du comprimé à libération immédiate de 12 mg 2x/jour. La prise d’aliment n’a pas
eu d’effet sur la biodisponibilité à l’état d’équilibre des gélules à libération prolongée de
24 mg. Dans une étude de proportionnalité de la dose de REMINYL en gélules à libération prolongée chez des sujets adultes sains âgés ou jeunes, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été obtenues dans les 6 jours à toutes les doses (8 mg,
16 mg et 24 mg) dans les deux groupes d’âge. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre
a été proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses étudié, à savoir de 8 mg à
24 mg, et ce dans les deux groupes d’âge.
Voir figure 3.
Données de sécurité précliniques
Toutes les autres données de sécurité précliniques importantes pour le prescripteur ont
été reprises dans les sections appropriées.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Les ingrédients inactifs sont: gélatine, diéthylphtalate, éthylcellulose, hypromellose,
polyéthylèneglycol, dioxyde de titane, sucrose et amidon de maïs. La gélule de 16 mg
contient également de l’oxyde ferrique rouge. La gélule de 24 mg contient également de
l’oxyde ferrique rouge et de l’oxyde ferrique jaune.
Incompatibilités
Non applicable
Durée de validité
Se conformer à la date de péremption indiquée sur l’emballage
Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 30° C
Conserver hors de portée des enfants
Nature et contenance du conditionnement
Les gélules à libération prolongée sont conditionnées dans une plaquette thermoformée
de PVC-PE-PVDC/alu contenant 7 gélules, ou en flacons de 30 gélules ou de 300 gélules. Les blisters sont emballés dans une boîte en carton.
Instructions pour l’utilisation et la manipulation <et l’élimination>
Pas d’exigences spéciales.
DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Février 2007
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
REMINYL (galantamine hydrobromide) Prolonged Release Capsules
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
REMINYL prolonged release capsules contain galantamine hydrobromide, equivalent to
respectively 8, 16 and 24 mg galantamine base.
For excipients, see List of Excipients.
PHARMACEUTICAL FORM
Prolonged release capsules for oral use
- 8 mg galantamine as white opaque, size 4 hard gelatin capsules with the inscription
“G 8”, containing white to off-white pellets.
- 16 mg galantamine as pink opaque, size 2 hard gelatin capsules with the inscription
“G 16”, containing white to off-white pellets.
- 24 mg galantamine as caramel opaque, size 1 hard gelatin capsules with the inscription “G 24”, containing white to off-white pellets.
CLINICAL PARTICULARS
Therapeutic Indications
REMINYL is indicated for the treatment of mild to moderately severe dementia of the
Alzheimer type.
Posology And Method Of Administration
Adults
REMINYL prolonged release capsules should be administered once daily in the morning,
preferably with food. The recommended starting dose is 8 mg/day.
Ensure adequate fluid intake during treatment.
Maintenance dose
- The initial maintenance dose is 16 mg once a day and patients should be maintained
on 16 mg/day for at least 4 weeks.
- An increase to the maximum recommended maintenance dose of 24 mg once a day
should be considered after appropriate assessment including evaluation of clinical
benefit and tolerability.
- There is no rebound effect after abrupt discontinuation of treatment (e.g. in preparation
for surgery).
Children
Use of REMINYL in children is not recommended. No data on the use of REMINYL in
paediatric patients are available.
Hepatic and renal impairment
Galantamine plasma levels may be increased in patients with moderate to severe hepatic or renal impairment.
In patients with moderately impaired hepatic function, based on pharmacokinetic
modeling, dosing should begin with 8 mg once every other day for at least one week,
preferably taken in the morning. Thereafter, patients should proceed with 8 mg once
daily for at least four weeks. In these patients, daily doses should not exceed 16 mg.
In patients with severe hepatic impairment, the use of REMINYL is not recommended.
For patients with a creatinine clearance greater than 9 ml/min, no dosage adjustment is
required.
In patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 9 ml/min), the
use of REMINYL is not recommended since no data are available.
Concomitant treatment
In patients treated with potent CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors, dose reductions can be
considered (see: Interactions with Other Medicinal Products and Other Forms of Interaction).
Contraindications
REMINYL should not be administered to patients with a known hypersensitivity to galantamine hydrobromide or to any excipients used in the formulation.
Special Warnings and Special Precautions for Use
REMINYL is indicated for patients with mild to moderately severe dementia of the
Alzheimer’s type. The benefit of REMINYL in patients with other types of dementia or
other types of memory impairment has not been demonstrated.
Patients with Alzheimer’s disease lose weight. Treatment with cholinesterase inhibitors,
including galantamine, has been associated with weight loss in these patients. During
therapy, patient’s weight should be monitored.
As with other cholinomimetics, REMINYL should be given with caution in the following
conditions:
Cardiovascular Conditions: because of their pharmacological action, cholinomimetics
may have vagotonic effects on heart rate (e.g. bradycardia). The potential for this action
may be particularly important to patients with ‘sick sinus syndrome’ or other supraventricular cardiac conduction disturbances or who use drugs that significantly reduce heart
rate concomitantly, such as digoxin and beta-blockers. In clinical trials, use of REMINYL
has been associated with syncope and rarely with severe bradycardia.
Gastrointestinal Conditions: patients at increased risk of developing peptic ulcers, e.g.
those with a history of ulcer disease or those predisposed to these conditions, including
those receiving concurrent nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS), should be
monitored for symptoms. However, clinical studies with REMINYL showed no increase,
relative to placebo, in the incidence of either peptic ulcer disease or gastrointestinal
bleeding. The use of REMINYL is not recommended in patients with gastro-intestinal
obstruction or recovering from gastro-intestinal surgery.
Neurological Conditions: Although cholinomimetics are believed to have some potential
to cause seizures, seizure activity may also be a manifestation of Alzheimer’s disease.
Pulmonary Conditions: because of their cholinomimetic actions, cholinomimetics should
be prescribed with care for patients with a history of severe asthma or obstructive pulmonary disease.
Genitourinary: the use of REMINYL is not recommended in patients with urinary outflow
obstruction or recovering from bladder surgery.
Safety in Subjects with Mild Cognitive Impairment (MCI)
REMINYL is not indicated for individuals with mild cognitive impairment (MCI), i.e., those
who demonstrate isolated memory impairment greater than expected for their age and
education, but do not meet criteria for Alzheimer’s disease.
Two, 2-year controlled trials in subjects with MCI did not meet dual primary efficacy outcomes. Although mortality in both treatment arms was low, more deaths were initially
recorded in subjects randomized to galantamine than to placebo, but the incidence of
serious adverse events was identical between treatment groups. The deaths were due to
various causes that are not unexpected in an elderly population. When data retrieved
from the large proportion of patients who discontinued prior to completion of the
double-blind period was included, there was no evidence of an increasing risk of death
in REMINYL-treated subjects over time. More subjects from the placebo than the galantamine group discontinued prior to death, which may account for the difference in mortality initially recorded.
The MCI study results are discrepant from those observed in studies of Alzheimer’s disease. In pooled studies in Alzheimer’s disease (n=4614), the mortality rate was numerically higher in the placebo than the REMINYL group.
Interactions with Other Medicinal Products and Other Forms of Interaction
Pharmacodynamic interactions
Because of its mechanism of action, galantamine should not be given concomitantly
with other cholinomimetics. Galantamine antagonises the effect of anticholinergic medication. As expected with cholinomimetics, a pharmacodynamic interaction is possible
with drugs that significantly reduce the heart rate (e.g. digoxin and beta blockers).
Galantamine, as a cholinomimetic, is likely to exaggerate succinylcholine-type muscle
relaxation during anaesthesia.
Pharmacokinetic interactions
Multiple metabolic pathways and renal excretion are involved in the elimination of galantamine. Based on in vitro studies, CYP2D6 and CYP3A4 were the major enzymes
involved in the metabolism of galantamine.
Inhibition of gastric acid secretion will not impair the absorption of galantamine.
Other drugs affecting the metabolism of galantamine
Drugs that are potent inhibitors for CYP2D6 or CYP3A4 may increase the AUC of galantamine. Multiple dose pharmacokinetic studies demonstrated that the AUC of galantamine increased 30% and 40%, respectively, during co-administration of ketoconazole
and paroxetine. As co-administered with erythromycin, another CYP3A4 inhibitor, the
galantamine AUC only increased approximately 10%. Population PK analysis for patients
with Alzheimer’s disease showed that the clearance of galantamine was decreased
about 25-33% by concurrent administration of amitriptyline, fluoxetine, fluvoxamine,
paroxetine and quinidine, known inhibitors of CYP2D6.
Therefore, during initiation of treatment with potent inhibitors of CYP2D6 or CYP3A4
patients may experience an increased incidence of cholinergic side effects, predominantly nausea and vomiting. Under these circumstances, based on tolerability, a reduction of the galantamine maintenance dose can be considered (see: Posology and
Method of Administration).
Memantine, an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, at a dose of
10 mg/daily for 2 days followed by 10 mg b.i.d. for 12 days had no effect on the pharmacokinetics of galantamine 16 mg/day at steady state.
Effect of galantamine on the metabolism of other drugs
Therapeutic doses of galantamine (12 mg b.i.d.) had no effect on the kinetics of digoxin
and warfarin. Galantamine did not affect the increased prothrombin time induced by
warfarin.
In vitro studies indicated that the inhibition potential of galantamine with respect to the
major forms of human cytochrome P450 is very low.
Pregnancy and lactation
Use during pregnancy
Reproduction studies conducted in pregnant rats at doses up to 16 mg/kg (or about
25 times the human therapeutic dose) and in pregnant rabbits up to 40 mg/kg (or about
63 times the human therapeutic dose) did not show any evidence of a teratogenic
potential. A non-significant increase in the incidence of minor skeletal abnormalities was
noted at a dose of 16 mg/kg in rats.
No studies are available on the use of REMINYL in pregnant women. REMINYL should be
used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Use during lactation
It is not known whether REMINYL is excreted in human breast milk and there are no
studies in lactating women. Therefore, women on REMINYL should not breast-feed.
Effects on Ability to Drive and Use Machines
Alzheimer’s disease may cause gradual impairment of driving performance or compromise the ability to use machinery. Furthermore, like other cholinomimetics, REMINYL
may cause dizziness and somnolence, which could affect the ability to drive or use
machines, especially during the first weeks after initiation of treatment.
Undesirable Effects
Pre-marketing Clinical Trial Experience
The most common adverse events observed in clinical trials (incidence ≥ 5% and twice
the frequency of placebo) were nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia,
anorexia, fatigue, dizziness, headache, somnolence and weight decrease. Nausea, vomiting and anorexia were more commonly observed in women.
Other common adverse events observed in clinical trials (incidence ≥ 5% and ≥ placebo)
were confusion, fall, injury, insomnia, rhinitis and urinary tract infection.
In a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial, adverse events that
occurred with once-daily treatment with REMINYL prolonged release capsules were
similar in frequency and nature to those seen with tablets.
The majority of these adverse events occurred during the titration period. Nausea and
vomiting, the most frequent adverse events, lasted less than a week in most cases and
the majority of patients had only one episode. Prescription of anti-emetics and ensuring
adequate fluid intake may be useful in these instances.
Tremor was an infrequent treatment related event. Syncope and rarely severe bradycardia were also observed.
Additional Clinical Trial and Post-marketing Experience
Other adverse events from clinical trials and post-marketing experience that have been
observed in patients treated with REMINYL include:
Body as a Whole: asthenia, dehydration (including rare, severe cases leading to renal
insufficiency and renal failure), fever, malaise,
Cardiovascular: AV block, atrial arrhythmias and palpitations, hypertension, hypotension,
myocardial ischemia or infarction,
CNS: behavioural disturbances including agitation/aggression and hallucinations,
depression (very rarely with suicidality), leg cramps, paresthesia, seizures, tinnitus, transient ischemic attack or cerebrovascular accident,
Gastrointestinal: dysphagia, upper and lower intestinal GI bleeding,
Hepatobiliary: elevated liver enzymes, hepatitis,
Metabolic and Nutritional Disorders: hypokalemia.
Some of these adverse events may be attributable to cholinomimetic properties of
REMINYL or in some cases may represent manifestations or exacerbations of the underlying disease processes common in the elderly population.
Overdose
Symptoms
Signs and symptoms of significant overdosing of galantamine are predicted to be similar
to those of overdosing of other cholinomimetics. These effects generally involve the
central nervous system, the parasympathetic nervous system, and the neuromuscular
junction. In addition to muscle weakness or fasciculations, some or all of the signs of a
cholinergic crisis may develop: severe nausea, vomiting, gastro-intestinal cramping, salivation, lacrimation, urination, defecation, sweating, bradycardia, hypotension, collapse
and convulsions. Increasing muscle weakness together with tracheal hypersecretions
and bronchospasm, may lead to vital airway compromise.
There have been post-marketing reports of Torsade de Pointes, QT prolongation, bradycardia, ventricular tachycardia and brief loss of consciousness in association with inadvertent overdoses of galantamine. In one case where the dose was known, eight 4 mg tablets
(32 mg total) were ingested on a single day. Two additional cases of accidental ingestion
of 32 mg (nausea, vomiting, and dry mouth; nausea, vomiting, and substernal chest pain)
and one of 40 mg (vomiting) resulted in brief hospitalizations for observation with full
recovery. One patient, who was prescribed 24 mg/day and had a history of hallucinations
over the previous two years, mistakenly received 24 mg twice daily for 34 days and
developed hallucinations requiring hospitalization. Another patient, who was prescribed
16 mg/day of oral solution, inadvertently ingested 160 mg (40 mL) and experienced sweating, vomiting, bradycardia, and near-syncope one hour later, which necessitated hospital
treatment. His symptoms resolved within 24 hours.
Treatment
As in any case of overdose, general supportive measures should be used. In severe
cases, anticholinergics such as atropine can be used as a general antidote for cholinomimetics. An initial dose of 0.5 to 1.0 mg i.v. is recommended, with subsequent doses
based on the clinical response.
Because strategies for the management of overdose are continually evolving, it is advisable to contact a poison control centre to determine the latest recommendations for the
management of an overdose.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Pharmacodynamic Properties
Galantamine, a tertiary alkaloid is a selective, competitive and reversible inhibitor of acetylcholinesterase. In addition, galantamine enhances the intrinsic action of acetylcholine
on nicotinic receptors, probably through binding to an allosteric site of the receptor. As
a consequence, an increased activity in the cholinergic system associated with improved
cognitive function can be achieved in patients with dementia of the Alzheimer type.
Clinical studies
The dosages of REMINYL shown to be effective in controlled clinical trials in Alzheimer’s
disease were 16, 24 and 32 mg/day. Of these doses, 16 and 24 mg/day were determined to have the best benefit/risk relationship and are the recommended doses.
Galantamine’s efficacy has been studied using four specific outcome measures: the
ADAS-cog (a performance based measure of cognition), the CIBIC-plus (a global
assessment by an independent physician based on a clinical interview with the patient
and caregiver), several measurements of the activities of daily living and the Neuropsychiatric Inventory (NPI, a scale that measures behavioural disturbances).
In clinical studies, performance of galantamine treated patients on the ADAS-Cog (see
Figure) and CIBIC-plus was consistently statistically significantly better than that of
patients who were on placebo. Patients who were treated for 6 months with galantamine
had ADAS-cog scores that were significantly improved compared to their baseline
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scores. Compared to the untreated patients there was a substantial and sustained benefit in cognitive functioning. Galantamine treatment also significantly preserved the
activities of daily living, such as dressing, hygiene, meal preparation. These were
assessed using the Disability Assessment in Dementia (the DAD) and the Alzheimer’s
Disease Cooperative Study (ADCS)-ADL-Inventory, caregiver-rated assessments. Galantamine doses of 16 and 24 mg daily maintained the NPI score throughout the observation period whereas the score of the placebo patients clearly deteriorated, as a result of
the emergence of behavioural disturbances.
See figure 1 and 2.
Long-term treatment (combination of 6 months double-blind followed by 6 months open
treatment) suggested that patients’ cognitive and functional performance was maintained for a full year.
The efficacy of REMINYL prolonged release capsules was studied in a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial in Alzheimer’s disease. Patients received galantamine 8 mg/day for 4 weeks, followed by galantamine 16 mg/day for 4 weeks. At week
8, the dose could be increased to 24 mg/day based on safety and tolerability, and could
be reduced to 16 mg/day at week 12. The dose chosen at week 12 was fixed for the
remainder of the 6 months. In the protocol-specified primary efficacy analysis for the
two endpoints (ADAS-cog/11 and CIBIC-plus) at Month 6 simultaneously, REMINYL
prolonged release showed a statistically significant improvement over placebo for
ADAS-cog/11 only. In addition, REMINYL prolonged release was statistically significantly
better than placebo in improving activities of daily living (ADCS-ADL), a key secondary
efficacy measure. Efficacy results were similar for REMINYL prolonged release capsules
and REMINYL tablets, which served as an active control in this study.
Alzheimer’s Disease With Cerebrovascular Disease (AD+CVD)
The efficacy and safety of galantamine in subjects with Alzheimer’s disease and significant cerebrovascular disease (AD+CVD) was investigated in a double-blind, placebocontrolled study. There were 282 subjects, 48% of the total study population (N=592),
who met criteria for AD+CVD. Although the clinical trial was not powered for subgroup
analyses, galantamine-treated subjects experienced a statistically significant improvement, compared to placebo-treated subjects on both primary outcomes [(cognition:
ADAS-cog/11 [p<0.001]; global clinical assessment: CIBIC-plus [p<0.001] and on a
measure of activities of daily living (DAD [p=0.003]). Overall, the safety and tolerability of
galantamine in subjects with AD+CVD was similar to that seen in previous studies of
galantamine in Alzheimer’s disease. The most frequently reported adverse event in subjects was nausea (19% of galantamine and 11% of placebo subjects). Other events,
occurring in >5% of AD+CVD subjects and reported more frequently in the galantamine
than the placebo group, were dizziness, vomiting, abdominal pain, diarrhea, and fatigue.
The incidence of “cerebrovascular disorders” (e.g., stroke) was higher in the placebo
group (placebo, 5/96 [5%] subjects; galantamine, 2/186 [1%] subjects).
Overall, the safety profile in AD+CVD was consistent with that observed in studies of
galantamine in subjects with Alzheimer’s disease.
Mild Cognitive Impairment (MCI)
Two, 2-year controlled trials in subjects with MCI did not meet dual primary efficacy outcomes. Although mortality was low (0.7%), more deaths were initially recorded in subjects randomized to galantamine (13/1026) than to placebo (1/1022), but the incidence
of serious adverse events was identical (19%) between treatment groups.
When data retrieved from the large proportion of patients in both treatment groups who
discontinued prior to completion of the double-blind period (GAL-COG-3002) were
included, a total of 102 deaths were identified, 56 in the galantamine group and 46 in
the placebo group (relative risk [95% CI] = 1.24 [0.84,1.83]; p = 0.274). The 24-month
intent-to-treat analysis recorded 20 deaths among subjects randomised to placebo
compared to 34 deaths recorded among subjects randomised to REMINYL (relative risk
[95% CI] = 1.70 [1.00, 2.90]; p = 0.051. Of subjects who died within the protocolspecified period of 30 days of discontinuing double-blind study medication, there were
14 in the galantamine group and 3 in the placebo group (relative risk [95% CI] = 4.08
[1.57,10.57]; p = 0.004).
More placebo-treated than galantamine-treated subjects discontinued prior to death,
which may account for the difference in mortality initially recorded. Thirteen deaths in
the placebo group and 20 deaths in the galantamine group were found to be directly
related to adverse events that occurred while the subjects were exposed to double-blind
study drug (relative risk [95% CI] = 1.54 (0.78, 3.04); p = 0.218.
The deaths were due to various causes that are not unexpected in an elderly population.
About half of the deaths in both placebo and active treatment groups were due to vascular causes. There was no evidence of an increasing risk of death in REMINYL-treated
subjects over time. This pattern was consistently observed in all analyses of the data.
The MCI study results are discrepant from those observed in studies of Alzheimer’s disease. In pooled studies in Alzheimer’s disease (n=4614), the mortality rate was numerically higher in the placebo than the REMINYL group. There is no evidence of increased
mortality due to REMINYL in Alzheimer’s disease, including Alzheimer’s dementia with
cerebrovascular disease.
Pharmacokinetic Properties
Galantamine is a low-clearance drug (plasma clearance of approximately 300 ml/min)
with a moderate volume of distribution (average Vdss of 175 l). The elimination of galantamine is bi-exponential, with a terminal half-life in the order of 7-8 h.
After oral intake of a single dose of 8 mg galantamine as tablets, absorption is rapid,
with a peak plasma concentration of 43 ± 13 ng/ml, which is reached after 1.2 hours,
and a mean AUC∞ of 427 ± 102 ng.h/ml. The absolute oral bioavailability of galantamine
is 88.5%. Oral intake of galantamine tablets with food slows down its rate of absorption
(Cmax reduced by about 25%), but does not affect the extent to which it is absorbed
(AUC).
After repeated oral dosing of 12 mg galantamine b.i.d. as tablets, mean trough and peak
plasma concentrations fluctuated between 30 and 90 ng/ml. The pharmacokinetics of
galantamine are linear in the dose range 4-16 mg b.i.d.
Seven days after a single oral dose of 4 mg 3H-galantamine, 90-97% of the radioactivity
was recovered in urine and 2.2-6.3% in the faeces. After i.v. and oral administration,
18-22% of the dose was excreted as unchanged galantamine in the urine in 24 hours,
with a renal clearance of about 65 ml/min, which represents 20-25% of the total plasma
clearance.
Major metabolic pathways were N-oxidation, N-demethylation, O-demethylation, glucuronidation and epimerization. O-demethylation was far more important in extensive
metabolisers of CYP2D6. The levels of excretion of total radioactivity in urine and faeces
were not different between poor and extensive metabolisers. In vitro studies confirmed
that cytochrome P450 2D6 and 3A4 were the major cytochrome P450 isoenzymes
involved in the metabolism of galantamine.
In plasma from poor and extensive metabolisers, unchanged galantamine and its glucuronide accounted for most of the sample radioactivity. In plasma from extensive
metabolisers, the glucuronide of O-desmethylgalantamine was also important.
None of the active metabolites of galantamine (norgalantamine, O-desmethylgalantamine
and O-desmethyl-norgalantamine) could be detected in their unconjugated form in plasma from poor or extensive metabolisers after single dosing. Norgalantamine was detectable in plasma from patients after multiple dosing, but did not represent more than 10%
of the galantamine levels.
Data from clinical trials in patients indicate that the plasma concentrations of galantamine
in patients with Alzheimer’s disease are 30-40% higher than in healthy young subjects.
The pharmacokinetics of galantamine in subjects with mild hepatic impairment (ChildPugh score of 5-6) were comparable to those in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 7-9), AUC and half-life of galantamine
were increased by about 30% (see: Posology and Method of Administration).
The disposition of galantamine was studied in young subjects with varying degrees of
renal function. Elimination of galantamine decreased with decreasing creatinine clearance. Plasma concentrations of galantamine increased in subjects with impaired renal
function by 38% in moderate (ClCR=52-104 ml/min) or 67% in severe renal impairment
(ClCR=9-51 ml/min), compared to age and weight-matched healthy subjects
(ClCR>=121 ml/min). A population pharmacokinetic analysis and simulations indicate that
no dose-adjustments are needed in Alzheimer patients with renal impairment provided
that the ClCR is at least 9 ml/min (see: Posology and Method of Administration) as the
galantamine clearance is lower in the Alzheimer population.
Plasma protein binding: The plasma protein binding of galantamine is low: 17.7 ± 0.8%.
In whole blood, galantamine is mainly distributed to blood cells (52.7%) and plasma
water (39.0%), whereas the fraction of galantamine bound to plasma proteins in only
8.4%. The blood-to-plasma concentration ratio of galantamine is 1.17.
In a steady-state bioavailability study, REMINYL prolonged release capsules, 24 mg
once daily, were shown to be bioequivalent to the 12 mg twice-daily immediate release
tablets with respect to AUC24h and Cmin. The Cmax value of the 24 mg once-daily prolonged release capsule, which is reached after 4.4 hours, was about 24% lower than
that of the 12 mg twice-daily immediate release tablet. Food had no effect on the
steady-state bioavailability of the 24 mg prolonged release capsules. In a doseproportionality study of REMINYL prolonged release capsules in healthy elderly and
younger adult subjects, steady-state plasma concentrations were achieved within 6 days
at all doses (8 mg, 16 mg, and 24 mg) in both age groups. Steady-state pharmacokinetics were dose proportional within the studied dose range of 8 mg to 24 mg in both age
groups.
See figure 3.
Preclinical Safety Data
All other preclinical safety data relevant to the prescriber have been included in the
appropriate sections.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
List of Excipients
The inactive ingredients are gelatin, diethyl phthalate, ethylcellulose, hypromellose, polyethylene glycol, titanium dioxide, sucrose and maize starch. The 16 mg capsule also
contains red ferric oxide. The 24 mg capsule also contains red ferric oxide and yellow
ferric oxide.
Incompatibilities
Not applicable.
Shelf Life
Observe expiry date on the outer pack.
Special Precautions for Storage
Do not store above 30°C.
Keep out of reach of children.
Nature and Contents of Container
The prolonged release capsules are packaged in a PVC-PE-PVDC/Alu blister that holds
7 capsules or in bottles of 30 capsules or 300 capsules. Blisters are packed in a cardboard box.
Instructions for Use and Handling <and Disposal>
No special requirements.
DATE OF REVISION OF THE TEXT
February 2007
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
REMINYL (hidrobromuro de galantamina), cápsulas de liberación prolongada.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Las cápsulas de liberación prolongada REMINYL contienen hidrobromuro de galantamina
en una cantidad equivalente a 8, 16 y 24 mg de base de galantamina, respectivamente.
Los excipientes figuran en la lista de excipientes.
FORMA FARMACÉUTICA
Cápsulas de liberación prolongada para administración oral
- 8 mg de galantamina en forma de cápsulas duras de tamaño 4, de color blanco opaco,
con la inscripción “G 8”; contienen microgránulos de color blanco o blanquecino.
- 16 mg de galantamina en forma de cápsulas duras de tamaño 2, de color rosa opaco,
con la inscripción “G 16”; contienen microgránulos de color blanco o blanquecino.
- 24 mg de galantamina en forma de cápsulas duras de tamaño 1, de color caramelo
opaco, con la inscripción “G 24”; contienen microgránulos de color blanco o blanquecino.
DATOS CLÍNICOS
Indicaciones terapéuticas
REMINYL está indicado para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer de carácter leve o moderado.
Posología y forma de administración
Adultos
Las cápsulas de liberación prolongada REMINYL deben administrarse una vez al día,
por la mañana, preferiblemente con el desayuno. La posología inicial recomendada es
de 8 mg/día.
Durante el tratamiento debe procurarse una ingestión suficiente de líquidos.
Dosis de mantenimiento
- La dosis inicial de mantenimiento es de 16 mg, una vez al día; hay que mantener al
paciente con 16 mg/día durante al menos 4 semanas.
- Después de la correspondiente evaluación, que comprende un análisis de la respuesta
y tolerabilidad clínicas, la dosis de mantenimiento se puede incrementar hasta el máximo recomendado de 24 mg, una vez al día.
- Cuando se suspende bruscamente el tratamiento (p. ej., como preparación para la
cirugía), no se produce ningún efecto de rebote.
Niños
No se recomienda el uso de REMINYL por los niños. No hay datos sobre el empleo de
REMINYL en pediatría.
Alteraciones hepática y renal
Los pacientes con alteraciones hepáticas o renales de carácter moderado o grave
muestran valores más altos de la galantamina en el plasma.
La dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática moderada debe ser de
8 mg, una vez al día en días alternos durante al menos una semana, preferiblemente
con el desayuno, de acuerdo con el modelo farmacocinético. Después, el paciente
debería continuar con 8 mg una vez al día durante al menos cuatro semanas. La posología diaria de estos pacientes no debe exceder de 16 mg.
No se recomienda el uso de REMINYL por los pacientes con insuficiencia hepática
grave.
No es preciso ajustar la posología de los pacientes con un aclaramiento de creatinina
superior a 9 ml/min.
No se aconseja el uso de REMINYL a los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 9 ml/min), puesto que no se dispone de datos.
Tratamiento concomitante
Se puede reducir la dosis de los pacientes tratados con inhibidores potentes de las
enzimas 2D6 o 3A4 del citocromo P450 (véase: Interacciones con otros medicamentos
y otras formas de interacción).
Contraindicaciones
REMINYL no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al hidrobromuro de galantamina o a cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación.
Advertencias y precauciones especiales de uso
REMINYL está indicado en pacientes con demencia del tipo Alzheimer, de carácter leve
o moderado. No se han demostrado los posibles beneficios de REMINYL en pacientes
con otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de la memoria.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con los inhibidores de la colinesterasa, incluida la galantamina, se ha asociado con el adelgazamiento
de estos pacientes. Hay que vigilar el peso de los pacientes durante el tratamiento.
Como sucede con otros fármacos colinérgicos, REMINYL debe administrarse con cautela en estos casos:
Enfermedades cardiovasculares: los colinérgicos, en virtud de su acción farmacológica,
pueden ejercer efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (p. ej., bradicardia). Esta
posible acción reviste especial importancia para los pacientes con “enfermedad del
nódulo sinusal” u otros trastornos de la conducción cardíaca supraventricular o para
aquellos que tomen de manera concomitante fármacos que reduzcan de forma significativa la frecuencia cardíaca, por ejemplo digoxina y betabloqueantes. El uso de REMINYL
se ha asociado, en los ensayos clínicos, con síncope y rara vez con bradicardia intensa.
Enfermedades digestivas: hay que vigilar los síntomas de los pacientes con mayor riesgo
de úlcera péptica, como los que refieren antecedentes de enfermedad ulcerosa o los que
muestran predisposición, por ejemplo, aquellos que toman al mismo tiempo antiinflamatorios no esteroideos (AINE). No obstante, en los estudios clínicos con REMINYL no se ha
observado ningún aumento de la incidencia de enfermedad ulcerosa péptica o de hemorragias digestivas, en relación con el grupo del placebo. Se desaconseja el uso de
REMINYL por los pacientes con obstrucción gastrointestinal o en fase de convalecencia
de la cirugía digestiva.
Enfermedades neurológicas: aunque se cree que los colinérgicos pueden inducir crisis,
la actividad comicial puede también constituir una manifestación de la enfermedad de
Alzheimer.
Enfermedades pulmonares: debido a sus acciones colinomiméticas, los colinérgicos
deben prescribirse con cautela a los pacientes con antecedentes de asma grave o
enfermedad pulmonar obstructiva.
Aparato genitourinario: no se recomienda el uso de REMINYL por pacientes con obstrucción de las vías urinarias o en fase de recuperación de la cirugía vesical.
Seguridad en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL)
REMINYL no está indicado en aquellas personas que padecen deterioro cognitivo leve
(DCL); es decir, que sufren un deterioro de la memoria aislado superior al esperado para
su edad y nivel educativo, pero que no cumplen los criterios de la enfermedad de
Alzheimer.
Dos estudios controlados, de 2 años de duración, en pacientes con DCL, no pusieron
de manifiesto su eficacia en cuanto a los dos criterios de valoración principales. Aunque
la mortalidad fue baja en ambos grupos de tratamiento, se registraron más fallecimientos inicialmente en los pacientes asignados aleatoriamente a galantamina que a placebo; sin embargo, la incidencia de acontecimientos adversos graves fue idéntica en los
dos grupos. Las muertes se debieron a varias causas que no resultan infrecuentes entre
la población de edad avanzada. Cuando se incluyeron los datos procedentes de la
amplia población de pacientes que abandonaron el tratamiento antes de la finalización
del periodo doble ciego, no se observó evidencia de un riesgo de muerte incrementado
en los sujetos tratados con REMINYL a lo largo del tiempo. Hubo más pacientes que
abandonaron el tratamiento antes del fallecimiento en el grupo placebo que en el grupo
de galantamina, lo cual podría explicar las diferencias en cuanto a la mortalidad registradas inicialmente.
Los resultados del estudio para el DCL discrepan de los observados en estudios para la
enfermedad de Alzheimer. En los estudios agrupados para la enfermedad de Alzheimer
(n = 4614), la tasa de mortalidad fue numéricamente mayor en el grupo placebo que en
el grupo de REMINYL.
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Debido a su mecanismo de acción, la galantamina no debe administrarse junto con
otros colinérgicos. La galantamina antagoniza el efecto de los anticolinérgicos. Como
cabe esperar de los colinérgicos, puede haber una interacción farmacodinámica con
preparados que reduzcan significativamente la frecuencia cardíaca (p. ej., digoxina y
betabloqueantes).
La galantamina, como colinérgico, probablemente exacerbe la relajación muscular inducida por compuestos como la succinilcolina durante la anestesia.
Interacciones farmacocinéticas
En la eliminación de la galantamina participan varias vías metabólicas y los riñones. De
acuerdo con los estudios in vitro, las enzimas 2D6 y 3A4 del citocromo P450 son las
más importantes para el metabolismo de la galantamina.
La inhibición de la secreción de ácidos gástricos no altera la absorción de la galantamina.
Otros fármacos que influyen en el metabolismo de la galantamina
Los fármacos que inhiben de forma poderosa las enzimas 2D6 o 3A4 del citocromo
P450 pueden aumentar la AUC (área bajo la curva) de la galantamina. En estudios sobre
la farmacocinética de las dosis múltiples se ha observado que la AUC de la galantamina
aumenta en un 30% y en un 40%, respectivamente, durante la coadministración de
ketoconazol y paroxetina. Cuando se coadministra eritromicina, otro inhibidor de la
enzima 3A4, la AUC de galantamina sólo aumenta en un 10%. El análisis FC de población de pacientes con enfermedad de Alzheimer reveló que la depuración de la galantamina disminuye en un 25-33% con la administración simultánea de amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y quinidina, conocidos inhibidores de la enzima 2D6 del
citocromo P450.
Por eso, cuando se inicia el tratamiento con inhibidores potentes de la enzima 2D6 o
3A4 del citocromo P450, los pacientes pueden notar una mayor incidencia de efectos
secundarios colinérgicos, en particular náuseas y vómitos. En estas circunstancias,
cabe considerar una disminución de la dosis de mantenimiento de la galantamina,
según la tolerabilidad (véase: Posología y forma de administración).
La memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), a dosis de
10 mg/día durante 2 días, seguido de 10 mg dos veces al día durante 12 días, no afecta
a la farmacocinética de la galantamina a dosis de 16 mg/día en el estado estacionario.
Efecto de la galantamina sobre el metabolismo de otros medicamentos
Las dosis terapéuticas de galantamina (12 mg, dos veces al día) no alteran la cinética de
la digoxina ni de la warfarina. La galantamina no modifica el alargamiento del tiempo de
protrombina inducido por la warfarina.
En los estudios in vitro se ha señalado que la capacidad inhibitoria de la galantamina
sobre las principales formas del citocromo P450 humano es bajísima.
Embarazo y Lactancia
Embarazo
En los estudios sobre la reproducción de ratas preñadas tratadas con dosis de hasta
16 mg/kg (es decir, aproximadamente 25 veces la dosis terapéutica humana) y de conejas preñadas tratadas con hasta 40 mg/kg (es decir, casi 63 veces la dosis terapéutica
humana), no se advirtieron ningún signo teratógeno. Con las dosis de 16 mg/kg, las
ratas presentaron un aumento no significativo en la incidencia de anomalías esqueléticas de poca importancia.
No se dispone de ningún estudio sobre el uso de REMINYL por mujeres embarazadas.
REMINYL sólo debe administrarse durante el embarazo si el posible beneficio justifica el
riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Se ignora si REMINYL se excreta con la leche materna y no hay estudios con mujeres
lactantes. Por eso, no debe administrarse REMINYL durante la lactancia.
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria
La enfermedad de Alzheimer puede alterar gradualmente la capacidad de conducción o
mermar la capacidad de uso de maquinaria. Además, al igual que otros colinérgicos,
REMINYL puede inducir mareos y somnolencia que afectan a la capacidad para conducir o usar maquinaria, sobre todo en las primeras semanas de tratamiento.
Reacciones adversas
Experiencia de los ensayos clínicos previos a la comercialización
Los acontecimientos adversos más comunes, observados en los ensayos clínicos (incidencia ≥ 5% con una frecuencia doble de la del placebo), consistieron en náuseas,
vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareos, cefalea, somnolencia y adelgazamiento. Las náuseas, los vómitos y la anorexia afectaron más veces a
las mujeres.
Otros acontecimientos adversos frecuentes hallados en los ensayos clínicos (incidencia
≥ 5% y ≥ placebo) fueron la confusión, las caídas, los traumatismos, el insomnio, la rinitis y las infecciones urinarias.
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los acontecimientos adversos sucedidos durante el tratamiento con cápsulas de liberación prolongada de REMINYL, en una sola toma diaria, adquirieron una frecuencia y naturaleza
similar a la descrita con los comprimidos.
La mayoría de los acontecimientos adversos sucedió en la fase de ajuste posológico.
Las náuseas y los vómitos, los acontecimientos adversos más comunes, duraron menos
de una semana en la mayoría de los casos y, por regla general, casi todos los pacientes
sufrieron sólo un episodio. La prescripción de antieméticos y una ingestión suficiente de
líquidos ayudan en estos casos.
El temblor constituyó un acontecimiento infrecuente relacionado con el tratamiento.
Asimismo, se observaron síncopes y, rara vez, bradicardia intensa.
Experiencia adicional de los ensayos clínicos y posterior a la comercialización
Otros acontecimientos adversos recogidos en los ensayos clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización, que se han observado entre pacientes tratados
con REMINYL, son:
Generales: astenia, deshidratación (incluidos casos raros y graves que motivaron insuficiencia renal, fallo renal), fiebre, malestar general.
Cardiovasculares: bloqueo auriculoventricular, arritmias auriculares, palpitaciones, hipertensión, hipotensión, isquemia o infarto de miocardio.
SNC: alteraciones de conducta del tipo de agitación/agresividad y alucinaciones, depresión
(rarísimamente, con ideas de suicidio), calambres en los miembros inferiores, parestesias,
convulsiones, acúfenos, accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular.
Digestivos: disfagia, hemorragia digestiva alta o baja.
Hepatobiliares: elevación de las enzimas hepáticas, hepatitis.
Trastornos metabólicos y nutricionales: hipopotasemia.
Algunos de estos acontecimientos adversos pueden imputarse a las propiedades colinérgicas de REMINYL o, a veces, representar manifestaciones o exacerbaciones de
procesos morbosos subyacentes comunes a la población de edad avanzada.
Sobredosis
Síntomas
Los signos y los síntomas de intoxicación grave por galantamina serán, previsiblemente,
parecidos a los de la intoxicación por otros colinérgicos. En general, estos efectos se
manifiestan en el sistema nervioso central, el sistema nervioso parasimpático y la unión
neuromuscular. Aparte de la debilidad muscular o fasciculaciones, pueden aparecer
algunos o todos los signos de las crisis colinérgicas: náuseas intensas, vómitos, dolor
cólico, salivación, lagrimeo, incontinencia urinaria o fecal, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. La debilidad muscular progresiva junto con la hipersecreción traqueal y el broncospasmo pueden poner en peligro la vía respiratoria.
En informes posteriores a la comercialización se ha notificado torsade de pointes (taquicardia helicoidal), prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular y breve
pérdida del conocimiento en relación con la sobredosificación accidental de galantamina.
En un caso en el que la dosis era conocida, se ingirieron 8 comprimidos de 4 mg (en total,
32 mg) en un mismo día. Otros dos casos de ingestión accidental de 32 mg (náuseas,
vómitos y sequedad de boca; náuseas, vómitos y dolor subesternal) y otro de 40 mg
(vómitos) motivaron estancias hospitalarias breves para observación; todos los pacientes
se recuperaron íntegramente. Un paciente con antecedentes de alucinaciones en los dos
últimos años, a quien se había prescrito una dosis de 24 mg/día, recibió por error 24 mg,
dos veces al día, durante 34 días y manifestó alucinaciones que obligaron al ingreso
hospitalario. Otro paciente, a quien se prescribió una dosis de 16 mg/día de la solución
oral, ingirió por error 160 mg (40 ml) y manifestó sudoración, vómitos, bradicardia y semisíncope una hora después, que requirió tratamiento hospitalario. Estos síntomas remitieron
antes de 24 horas.
Tratamiento
Como en todo caso de sobredosificación hay que aplicar medidas generales de sostén.
En los casos graves se pueden emplear los anticolinérgicos, como la atropina, como
antídoto general de los colinérgicos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg
por vía intravenosa; la dosis posterior se ajusta según la respuesta clínica.
Como las estrategias para el tratamiento de la sobredosificación cambian constantemente, se recomienda establecer contacto con un centro de toxicología para averiguar
las últimas recomendaciones.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
La galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible
de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina potencia el efecto intrínseco de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, posiblemente por su unión a un lugar alostérico
del receptor. En consecuencia, la actividad del sistema colinérgico de los pacientes con
demencia de tipo Alzheimer puede aumentar con la mejora consiguiente de la función
cognitiva.
Estudios clínicos
Las dosis de REMINYL con eficacia en los ensayos clínicos controlados para la enfermedad de Alzheimer fueron 16, 24 y 32 mg/día. Las dosis con la mejor relación
beneficio-riesgo representaron 16 mg/día y 24 mg/día y, en consecuencia, constituyen
la posología recomendada. La eficacia de la galantamina se ha investigado a través de
cuatro variables específicas: el ADAS-cog (una medida de cognición basada en el rendimiento), el CIBIC-plus (una evaluación general de un médico independiente basada en
una entrevista clínica con el paciente y el cuidador), diversas mediciones de las actividades de la vida diaria y el cuestionario neuropsiquiátrico (NPI, una escala que mide las
alteraciones de la conducta).
El rendimiento de los pacientes tratados con galantamina en los estudios clínicos, a juzgar
por ADAS-Cog (véase figura) y CIBIC-plus, resultó siempre significativamente mejor que el
de los pacientes que tomaron el placebo. Los pacientes tratados durante 6 meses con
galantamina adquirieron puntuaciones ADAS-cog significativamente mejoradas en relación
con las basales. Si se compara con los pacientes no tratados, la función cognitiva experimentó una mejora sustancial y sostenida. El tratamiento con galantamina también preservó
de forma significativa las actividades de la vida diaria, como vestirse, asearse o preparar las
comidas. Estas se evaluaron mediante la herramienta DAD (evaluación de la discapacidad
en la demencia) y el cuestionario ADL del estudio cooperativo sobre la enfermedad de
Alzheimer (ADCS), evaluaciones calificadas por los cuidadores. Las dosis diarias de galantamina de 16 mg y de 24 mg mantuvieron el índice NPI durante el período de observación,
mientras que la puntuación de los pacientes tratados con placebo empeoró con claridad,
debido a la aparición de trastornos conductuales.
Véase figura 1 y 2.
El tratamiento duradero (combinación de 6 meses de tratamiento doble ciego seguida
de 6 meses de tratamiento abierto) mantuvo el rendimiento cognitivo y funcional de los
pacientes durante todo el año.
La eficacia de las cápsulas de liberación prolongada REMINYL se investigó en un ensayo
aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para la enfermedad de Alzheimer. Los
pacientes recibieron 8 mg/día de galantamina durante 4 semanas y luego, 16 mg/día
durante 4 semanas. En la 8ª semana, la dosis se podía aumentar hasta 24 mg/día, de
acuerdo con la seguridad y la tolerabilidad, y luego reducir hasta 16 mg/día en la
12ª semana. La dosis elegida en la 12ª semana se mantuvo durante los 6 meses restantes.
El análisis principal de eficacia especificado en el protocolo de las dos variables (ADAScog/11 y CIBIC-plus) se realizó simultáneamente en el 6º mes: la liberación prolongada de
REMINYL ofreció una mejoría estadísticamente significativa sobre el placebo sólo para
ADAS-cog/11. Además, la liberación prolongada de REMINYL mejoró estadísticamente
significativa las actividades de la vida diaria (ADCS-ADL), una medida secundaria esencial
de la eficacia, de forma estadísticamente significativa mayor que el placebo. Los resultados
de eficacia de las cápsulas de liberación prolongada y de los comprimidos REMINYL, que
sirvieron como control activo en este estudio, se asemejaron.
Enfermedad de Alzheimer con enfermedad cerebrovascular (EA + ECV)
En un estudio doble ciego y controlado con placebo, se investigó la eficacia y seguridad
de la galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular importante (EA + ECV). Agrupó a 282 pacientes, el 48% de la población total del
estudio (n = 592), que cumplían los criterios de EA + ECV. A pesar de que el ensayo clínico
no estuvo potenciado por análisis de subgrupos, los pacientes tratados con galantamina
experimentaron una mejoría estadísticamente significativa, en comparación con los que
recibieron placebo, en los dos criterios de valoración principales (cognición: ADAS-cog/11
[p < 0,001]; valoración clínica global: CIBIC-plus [p < 0,001]) y en una medida de las actividades de la vida diaria (DAD [p = 0,003]). En conjunto, la seguridad y tolerabilidad de la
galantamina en pacientes con EA + ECV fue similar a la observada en anteriores estudios
sobre la galantamina en la enfermedad de Alzheimer. Los efectos adversos comunicados
con más frecuencia por los enfermos fueron náuseas (19% con galantamina y 11% con
placebo). Otros efectos, que se produjeron en más del 5% de los pacientes con EA + ECV,
y que se manifestaron con más frecuencia en el grupo de galantamina que en el grupo
placebo, fueron mareos, vómitos, dolor abdominal, diarrea y fatiga. La incidencia de
“trastornos cerebrovasculares” (p. ej. derrame cerebral) fue mayor en el grupo placebo
(placebo, 5/96 pacientes [5%]; galantamina, 2/186 pacientes [1%]).
En resumen, el perfil de seguridad en la EA + ECV fue coherente con lo observado en
los estudios sobre la galantamina en la enfermedad de Alzheimer.
Deterioro cognitivo leve (DCL)
Dos estudios controlados, de 2 años de duración, en pacientes con DCL, no pusieron
de manifiesto su eficacia en cuanto a los dos criterios de valoración principales. Aunque
la mortalidad fue baja (0,7%), se registraron más fallecimientos inicialmente en los
pacientes asignados aleatoriamente a galantamina (13/1026) que a placebo (1/1022); sin
embargo, la incidencia de acontecimientos adversos graves fue idéntica (19%) en los
dos grupos de tratamiento.
Cuando se incluyeron los datos procedentes de la amplia población de pacientes de
ambos grupos que abandonaron el tratamiento antes de la finalización del periodo doble
ciego (GAL-COG-3002), se identificaron un total de 102 defunciones: 56 en el grupo de
galantamina y 46 en el grupo placebo (riesgo relativo [IC 95%] = 1,24 [0,84;1,83];
p = 0,274). El análisis por intención de tratar de 24 meses indicó 20 defunciones entre
los pacientes asignados aleatoriamente el grupo placebo, en comparación con las
34 muertes registradas entre los pacientes que recibieron REMINYL (riesgo relativo
[IC 95%] = 1,70 [1,00;2,90]; p = 0,051). De los pacientes que fallecieron durante el
período, especificado en el protocolo, de 30 días posteriores al abandono de la medicación del estudio doble ciego, 14 pertenecían al grupo de galantamina y 3 al grupo placebo (riesgo relativo [IC 95%] = 4,08 [1,57;10,57]; p = 0,004). Hubo más pacientes que
abandonaron el tratamiento antes del fallecimiento en el grupo placebo que en el grupo
de galantamina, lo cual podría explicar las diferencias en cuanto a la mortalidad registradas inicialmente. Se determinó que 13 fallecimientos en el grupo placebo y 20 en el
grupo de galantamina estaban directamente relacionados con acontecimientos adversos
que se produjeron mientras los pacientes estuvieron expuestos a la medicación del
estudio doble ciego (riesgo relativo [IC 95%] = 1,54 (0,78;3,04); p = 0,218.
Las muertes se debieron a varias causas que no resultan infrecuentes entre la población
de edad avanzada. Aproximadamente la mitad de las muertes, tanto en el grupo placebo como en el grupo de tratamiento activo, se debieron a causas vasculares. No se
observó evidencia de un riesgo de muerte incrementado en los sujetos tratados con
REMINYL a lo largo del tiempo. Estas mismas pautas se pudieron observar en todos los
análisis de datos. Los resultados del estudio para el DCL discrepan de los observados
en estudios para la enfermedad de Alzheimer. En los estudios agrupados para la enfermedad de Alzheimer (n = 4614), la tasa de mortalidad fue numéricamente mayor en el
grupo placebo que en el grupo de REMINYL. No existe evidencia de un aumento de la
mortalidad debido a REMINYL en la enfermedad de Alzheimer, incluida la demencia
asociada a enfermedad cerebrovascular.
Propiedades farmacocinéticas
La galantamina es un fármaco con una depuración reducida (depuración plasmática
aproximada de 300 ml/min) y un volumen moderado de distribución (Vdss medio de
175 l). La galantamina se elimina de forma biexponencial con una semivida terminal de
7-8 horas.
Tras la ingestión oral de una dosis única de 8 mg de galantamina en forma de comprimidos, la absorción ocurre con rapidez y la concentración plasmática máxima alcanza
43 ± 13 ng/ml, al cabo de 1,2 horas; la AUC∞ media es de 427 ± 102 ng.h/ml. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina por vía oral llega al 88,5%. La ingestión oral de
los comprimidos de galantamina con el alimento reduce la velocidad de absorción (descenso de Cmáx de un 25%), pero no modifica la magnitud de la absorción (AUC).
Tras la administración oral repetida de 12 mg de galantamina b.i.d. (dos veces al día) en
forma de comprimidos, las medias de las concentraciones plasmáticas mínimas y máximas fluctuaron entre 30 y 90 ng/ml. La farmacocinética de la galantamina resulta lineal
en el intervalo posológico de 4-16 mg b.i.d.
A los siete días de la administración de una sola dosis de 4 mg de 3H-galantamina por
vía oral, el 90-97% de la radiactividad se recupera en la orina y el 2,2-6,3% en las
heces. Tras la administración i.v. y oral, el 18-22% de la dosis se excreta en forma de
galantamina intacta en la orina en 24 horas; la depuración renal se aproxima a
65 ml/min, lo que representa del 20 al 25% de la depuración plasmática total.
Las vías metabólicas principales son la N-oxidación, la N-desmetilación, la Odesmetilación, la glucuronidación y la epimerización. La O-desmetilación resultó bastante más importante para los metabolizadores rápidos de la enzima 2D6 del citocromo
P450. La excreción de radiactividad total en la orina y en las heces no difirió entre los
metabolizadores lentos y rápidos. En los estudios in vitro se confirmó que las enzimas
2D6 y 3A4 del citocromo P450 son las isoformas principales que intervienen en el metabolismo de la galantamina.
En el plasma de los metabolizadores lentos, la galantamina intacta y su glucuronato
sumaron la mayor parte de la radiactividad de las muestras. El glucuronato de la
O-desmetilgalantamina también reviste importancia en el plasma de los metabolizadores
rápidos.
No se detectó ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, Odesmetilgalantamina y O-desmetilnorgalantamina) en forma no conjugada en el plasma
de los metabolizadores lentos o rápidos tras aplicar dosis únicas. La norgalantamina se
detectó en el plasma de pacientes tratados con dosis múltiples pero no representó más
del 10% de las cifras de galantamina.
Los datos de los ensayos clínicos con pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer revelan que las concentraciones plasmáticas de la galantamina exceden en un
30-40% las de los sujetos jóvenes sanos.
La farmacocinética de la galantamina entre sujetos con insuficiencia hepática leve (índice de Child-Pugh de 5-6) se asemejó a la de los sujetos sanos. Entre los pacientes con
insuficiencia hepática moderada (índice de Child-Pugh de 7-9), la AUC y la semivida de
la galantamina aumentaron en un 30% (véase: Posología y forma de administración).
La disposición de la galantamina se investigó entre sujetos jóvenes con diferentes grados
de función renal. La eliminación de la galantamina disminuyó conforme lo hizo el aclaramiento de creatinina. Las concentraciones plasmáticas de galantamina de los sujetos con
insuficiencia renal aumentaron en un 38% en caso de disfunción moderada
(ClCR=52-104 ml/min) o en un 67% en caso de disfunción grave (ClCR=9-51 ml/min), en
comparación con los valores de sujetos sanos de la misma edad y peso (ClCR>=121 ml/min).
Según un análisis de farmacocinética de poblaciones y simulaciones, no es necesario
ajustar la posología de los pacientes con enfermedad de Alzheimer e insuficiencia renal,
siempre y cuando el ClCR represente, al menos, 9 ml/min (véase: Posología y forma de
administración), puesto que la depuración de galantamina disminuye en la población con
enfermedad de Alzheimer.
Unión a las proteínas del plasma: la unión de la galantamina a las proteínas del plasma
es baja: 17,7 ± 0,8%. La galantamina de la sangre se distribuye sobre todo en las células sanguíneas (52,7%) y en el agua plasmática (39,0%), mientras que la fracción de
galantamina unida a las proteínas del plasma tan sólo asciende al 8,4%. La relación
entre las concentraciones sanguínea y plasmática de galantamina es de 1,17.
En un estudio de biodisponibilidad en fase de equilibrio, las cápsulas de liberación prolongada de REMINYL, (24 mg, una vez al día) resultaron equivalentes a los comprimidos
de liberación inmediata (12 mg, dos veces al día), a juzgar por la AUC24h y la Cmín. El
valor Cmáx con las cápsulas de liberación prolongada de 24 mg, administradas una sola
vez al día, se obtuvo a las 4,4 horas y resultó un 24% más bajo que el valor hallado con
los comprimidos de liberación inmediata administrados a razón de 12 mg, dos veces al
día. La ingesta no modificó la biodisponibilidad estacionaria de las cápsulas de liberación prolongada de 24 mg. En un estudio de la proporcionalidad de la dosis se administraron cápsulas de liberación prolongada REMINYL a jóvenes y ancianos sanos; los dos
grupos etarios alcanzaron las concentraciones plasmáticas estacionarias antes de
6 días con todas las dosis (8 mg, 16 mg y 24 mg). La farmacocinética en fase de equilibrio resultó proporcional a la dosis en el intervalo examinado de 8 mg a 24 mg para
ambos grupos de edad.
Véase figura 3.
Datos preclínicos de seguridad
En los apartados pertinentes se incluyen todos los demás datos preclínicos de seguridad que tienen interés para el prescriptor.
DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes
Los componentes inactivos son gelatina, dietilftalato, etilcelulosa, hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio, sacarosa y almidón de maíz. Las cápsulas de 16 mg también
contienen óxido férrico rojo. Las cápsulas de 24 mg también contienen óxido férrico rojo
y óxido férrico amarillo.
Incompatibilidades
No procede.
Período de validez
Vigile la fecha de caducidad señalada en el envase externo.
Precauciones especiales de almacenamiento
No conservar a más de 30°C.
Manténgase fuera del alcance de los niños.
Naturaleza y contenido del envase
Las cápsulas de liberación prolongada se envasan en blísteres de PVC-PE-PVDC/Alu
que contienen 7 cápsulas o en frascos con 30 cápsulas o 300 cápsulas. Los blísteres se
acondicionan en cajas de cartón.
Instrucciones de uso y manipulación <y eliminación>
No requiere ninguna especial.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero de 2007
Figure 1: Changement moyen (± ES) par rapport à la base dans le score ADAS-cog/11
en fonction du temps (données observées) (données groupées des études GAL-USA-1
et GAL-INT-1)
Figure 1: Mean (± SE) change from baseline in ADAS-cog/11 score over time (observed
data) (pooled data GAL-USA-1 and GAL-INT-1)
Figura 1: cambio medio (± EE) de la puntuación ADAS-cog/11 respecto al período basal
a lo largo del tiempo (datos observados) (datos agrupados de GAL-USA-1 y GAL-INT-1)
Figure 2 : Changement moyen (± ES) par rapport à la base dans le score ADAS-cog/11
en fonction du temps (tous les patients, données observées) (GAL-USA-10)
Figure 2: Mean (± SE) change from baseline in ADAS-cog/11 score over time (all patients,
observed data) (GAL-USA-10)
Figura 2: Cambio medio (± EE) de la puntuación ADAS-cog/11 respecto al período basal
a lo largo del tiempo (todos los pacientes, datos observados) (GAL-USA-10)
Figure 3: Tracé linéaire comparatif des profils moyens de concentration plasmatique de
la galantamine en fonction du temps
Figure 3: Comparative Linear Plot of Mean Galantamine Plasma Concentration-Time
Profiles
Figura 3: Representación lineal comparativa de los perfiles de la concentración
plasmática media de galantamina en el tiempo
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Date : 1. 18-04-2007
2. 20-04-2007
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