Eficacia y seguridad de la combinación fija diclofenaco/tramadol en

Transcripción

INVESTIGACIÓN ORIGINAL
13
Rev. Iberoamericana del Dolor Vol 4. N° 2, 2009
www.revistaiberoamericanadedolor.org
Eficacia y seguridad de la combinación fija
diclofenaco/tramadol en dolor agudo:
estudio clínico fase III, doble-ciego,
aleatorizado, controlado
Ángel Auad (1), Luis Cadena (2), Luis Alberto Garzón (3), Néstor Ortega (4), María Carlina Castillo (5)
(1) Hospital Luís Vernaza. Guayaquil - Ecuador. (2) Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F. (3) Hospital de San José. Bogotá Colombia. (4) Hospital de la Fuerza Aérea. Santiago de Chile. (5) Universidad Javeriana. Facultad de Ciencias. Bogotá - Colombia.
RESUMEN
Objetivo: establecer si la combinación fija de tabletas
de diclofenaco más tramadol, en dos niveles de dosis, es
eficaz para aliviar el dolor inflamatorio agudo postoperatorio y determinar su perfil de seguridad y tolerabilidad.
Diseño: estudio clínico aleatorizado, controlado, doble ciego, multicéntrico, multinacional, prospectivo, con
tres grupos paralelos, Grupo 1: diclofenaco 25 mg más
tramadol 25 mg, Grupo 2: diclofenaco 50 mg más tramadol
50 mg y Grupo 3 (comparador activo): diclofenaco 50 mg.
Población:110 pacientes reclutados en 4 centros (Chile, Colombia, Ecuador y México), con dolor postoperatorio de intensidad moderada-severa (≥ 40/100 puntos en la
escala númerica NRS), luego de cirugía de hallux valgus
unilateral, realizada con técnica quirúrgica y anestésica estandarizada.
Resultados:
- Eficacia. Se demostraron diferencias significativas en
la reducción del dolor en la escala NRS a favor del diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg versus diclofenaco 50
mg y una respuesta similar entre diclofenaco 25 mg más
tramadol 25 mg versus diclofenaco 50 mg. La respuesta
analgésica (TOTPAR 4h y TOTPAR 8h) de la combinación fija, es mejor que la lograda con 50 mg de diclofenaco.
El efecto analgésico es más homogéneo, más duradero y el
inicio de acción es más rápido con la combinación fija.
- Seguridad y tolerabilidad. No se observaron reacciones adversas serias o inesperadas en ninguno de los tres
grupos. La mayor frecuencia de reacciones adversas se
reportó en el grupo con diclofenaco.
Conclusiones: la asociación fija en tabletas de diclofenaco más tramadol, aporta analgesia rápida, homogénea
y bien tolerada en pacientes con dolor inflamatorio agudo
de intensidad moderada-severa.
Palabras clave: Diclofenaco. Tramadol. Ensayos clínicos. Dolor Agudo. Dolor postoperatorio. Analgésicos
combinados. Combinaciones fijas.
ABREVIATURAS Y SIGLAS UTILIZADAS
AINE
Analgésico antiinflamatorio no esteroideo
ANOVA
Análisis de varianza
ASA
American Society of Anesthesiology
MXTRD-01 B Identificación del protocolo
EVA
Escala Visual Análoga
EMEA
European Medicines Agency
FDA
Food and Drug Administration of USA
GCP
Buenas Prácticas Clínicas (Good Clinical Practices)
h
Hora
IV
Intravenosa
IM
Intramuscular
ITT
Población expuesta al tratamiento, (sigla en inglés de intention to treatment). Este grupo se emplea para el análisis global de seguridad
NRS
Escala numérica (por la sigla en inglés de numeric rate scale)
PP
Grupo de población que cumplió con todos los crite-
rios del protocolo (por protocolo)
TOTPAR
Suma total del alivio del dolor logrado en un periodo
TOTPAR 4h: Valores para las 4 primeras horas
TOTPAR 8h: Valores para las 8 primeras horas
14
Auad Ángel, et al.
Efficacy and safety of diclofenac plus
tramadol fixed combination in acute pain:
double-blind, randomized, controlled, phase
III clinical trial
ABSTRACT
Objectives: To determine whether the fixed combination tablets of diclofenac plus tramadol, in two dosage levels, is effective in relieving acute postoperative inflammatory pain and determine its safety and tolerability profile.
Design: Randomized, controlled, double-blind, multicenter, multinational, prospective clinical trial, with three
parallel groups, Group 1: fixed combination with diclofenac 25 mg plus tramadol 25 mg, Group 2: fixed combination with diclofenac 50 mg plus tramadol 50 mg and
Group 3: diclofenac 50 mg as an active comparator.
Population:110 patients were enrolled in 4 centers
(Chile, Colombia, Ecuador and México), suffering from
postoperative pain of moderate to severe intensity (≥ 40/100
points on the numeric rate scale NRS), after unilateral hallux
valgus surgery performed with a standardized surgical and
anesthetic technique.
Results:
- Efficacy. Significant statistic difference was demonstrated in pain relief in the NRS scale in favor of the fixed
combination with tramadol 50 mg plus diclofenac 50 mg
vs. diclofenac 50 mg, and a similar response between the
group with tramadol 25 mg plus diclofenac 25 mg versus diclofenac 50 mg. The pain relief (TOTPAR 4h and
TOTPAR 8h) with the fixed combination was better than
that achieved with diclofenac 50 mg alone. The analgesic effect with the fixed combination lasted more and was
more homogeneous, the onset of pain relief was also faster with the fixed combination.
- Safety and tolerability. There were neither serious nor
unusual adverse reactions in any of the three groups. The most
frequently reported adverse events were in the diclofenac group.
Conclusions: The fixed combination tablets with diclofenac plus tramadol, provide fast, lasted, reliable and homogeneous pain relief, and are well tolerated in patients with
acute inflammatory pain of moderate to severe intensity.
Keywords: Diclofenac. Tramadol. Clinical trials.
Postoperative pain. Fixed combined analgesics.
Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4, No. 2, 2009
INTRODUCCIÓN
El dolor postoperatorio en cirugía ortopédica es generalmente de origen nociceptivo y de intensidad moderada
a severa, por tanto requiere manejo con antiinflamatorios
no esteroideos (AINEs) o analgésicos opioides. Sin embargo, no existe un analgésico ideal, óptimo para aliviar
todos los tipos de dolor, que sea aplicable en diferentes
grados de severidad y exento de reacciones indeseables
serias. El enfoque multimodal usa combinaciones para
obtener efecto analgésico aditivo o sinérgico y una mejor
tolerabilidad, usando dosis de los componentes que son
menores que las convencionales. También se ha reportado
que con las combinaciones fijas mejora la adherencia al
tratamiento (Connor 2004, Bandolier 2005).
Tramadol y diclofenaco, usados por separado o en
combinación, son analgésicos de uso amplio y con ambos se posee gran experiencia clínica tanto en dolor agudo
como en dolor crónico, esta experiencia supera 30 años de
uso con cada producto. Se propuso en este ensayo clínico
valorar la eficacia, la rapidez y duración de acción, la seguridad y la tolerabilidad de la combinación fija en tabletas de liberación inmediata de diclofenaco más tramadol.
ANTECEDENTES
Se resumen algunos aspectos básicos de la investigación preclínica y clínica previa con la asociación de diclofenaco más tramadol en dolor agudo de origen inflamatorio.
Racional farmacocinético. En un ensayo clínico con
120 pacientes se evaluó la interacción farmacocinética y
se concluyó que ni tramadol, ni su metabolito activo Odesmetiltramadol sufren cambios cinéticos derivados del
uso concomitante con diclofenaco (Wilder-Smith 2003).
Racional farmacodinámico. En trabajos experimentales con animales se observó un isobolograma que muestra aditividad del diclofenaco con el tramadol (Granizo
2007). En un ensayo clínico se demostró que el umbral
del dolor aumenta significativamente con la combinación
de diclofenaco más tramadol, demostrando así que posee
acción antinociceptiva. La combinación analgésica mostró
también un efecto preventivo de la hiperalgesia periférica
y central (Wilder-Smith 2003).
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN DICLOFENACO / TRAMADOL EN DOLOR AGUDO
Racional de tolerabilidad y seguridad. En un estudio clínico previo realizado con la combinación fija de
diclofenaco más tramadol versus diclofenaco solo, en
dosis iguales a las planteadas en el presente estudio, la
frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno no mostraron diferencias significativas
a lo largo del periodo de observación. No hubo diferencias en cuanto a tolerabilidad entre tratamientos. No hubo
eventos adversos serios o inesperados (Auad 2009). Otros
estudios realizados con la combinación corroboran su tolerabilidad y seguridad (Filippi 1999, Grond 1998, Mok
1996, Wilder-Smith 2003)
Racional clínico. Se reseñan estudios clínicos relevantes que han demostrado la eficacia de la asociación
diclofenaco más tramadol en dolor agudo postoperatorio.
- Combinación diclofenaco más tramadol en dolor
postcesárea. En un estudio doble-ciego, comparativo,
aleatorizado, de dosis únicas (Wilder-Smith 2003), se
compararon tres grupos (120 pacientes): el Grupo 1: recibió una dosis de diclofenaco 75 mg combinado con tramadol 100 mg, el Grupo 2: recibió solamente tramadol 100
mg y el Grupo 3: recibió solamente diclofenaco 75 mg.
Se registró la intensidad del dolor y el tiempo transcurrido
hasta la administración de la primera dosis de rescate. El
tiempo promedio para el primer rescate analgésico fue de
197 minutos en el grupo con diclofenaco más tramadol,
de 48 minutos en el grupo con tramadol y de 113 minutos en el grupo con diclofenaco. La intensidad del dolor
disminuyó marcadamente en todos los grupos y el efecto
analgésico logrado fue significativo (análisis de varianza:
P< 0.00001). Los efectos colaterales fueron escasos y similares en todos los grupos. La combinación diclofenaco
más tramadol proporcionó mejor analgesia que la obtenida con monoterapia de los componentes por separado
(Wilder-Smith 2003).
- Combinación diclofenaco más tramadol en el manejo
del dolor post-operatorio en cirugía de columna. Estudio
comparativo, aleatorizado (Filippi 1999) para determinar
si la terapia con diclofenaco más tramadol demuestra beneficios en el manejo del dolor, en pacientes sometidos
a discectomía lumbar microquirúrgica. Se incluyeron 60
pacientes divididos en dos grupos: el Grupo 1 (n= 30)
recibió a demanda, una terapia no estandarizada con diversos analgésicos en diferentes dosis, seleccionados por
los cirujanos. El Grupo 2 (n= 30) recibió terapia estándar
Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4. No. 2, 2009
15
con dosis específicas de diclofenaco más tramadol a intervalos regulares durante las primeras 48 horas del postoperatorio. A todos los pacientes se les aplicó un cuestionario para registrar el dolor en las primeras 72 horas del
post-operatorio. La intensidad del dolor, en los pacientes
tratados con la combinación analgésica, disminuyó significativamente (24 horas después de la cirugía: p= 0,0002;
48 h: p= 0,0047; 72 h: p= 0,0034) en relación con el grupo
que recibió terapia no estandarizada. El dolor incidental
también se redujo significativamente en el grupo que recibió la combinación (24 h: p= 0,0001; 48 h: p= 0,003; 72
h: p= 0,004). Los autores concluyen que la administración
de combinación diclofenaco más tramadol en el postoperatorio es bien tolerada y aporta alivio significativo del
dolor (Filippi 1999).
- Combinación diclofenaco más tramadol en dolor
post-operatorio en cirugía abdominal. Un ensayo clínico
doble ciego, aleatorizado (Mok 1999), evaluó la eficacia
analgésica y la seguridad del uso combinado de diclofenaco más tramadol. Ingresaron al estudio 80 pacientes
adultos que recibieron anestesia inhalatoria en cirugía abdominales. Los bloques comparados fueron los siguientes: Grupo 1 (n=20): tramadol 50 mg IV y diclofenaco
50 mg IM, Grupo 2 (n=20): tramadol 50 mg IV y solución salina IM, Grupo 3 (n=20): meperidina 50 mg IV y
solución salina IM y Grupo 4 (n=20) diclofenaco 50 mg
IM y solución salina IV. Se registraron el alivio del dolor
y los efectos adversos durante 18 horas. La combinación
diclofenaco más tramadol proporcionó mejor alivio del
dolor, el pico analgésico máximo se alcanzó a la hora y la
analgesia duró 6 h. El grupo con meperidina mostró efectos secundarios más pronunciados. Los efectos secundarios fueron escasos y similares en los otros 3 grupos. Los
autores concluyen que la combinación diclofenaco más
tramadol es un régimen terapéutico útil en el tratamiento
del dolor postoperatorio (Mok 1999).
Selección de la dosis. Las dosis fijas por tableta de 25
mg de diclofenaco más 25 mg de tramadol y de 50 mg de
diclofenaco más 50 mg de tramadol, se seleccionaron con
base en los siguientes criterios:
- Evidencia experimental en animales. Se demostró
efecto analgésico aditivo usando dosis equiefectivas de
los dos componentes 1:1, administrados por vía oral (1
parte de diclofenaco sódico : 1 parte de tramadol HCL),
16
Auad Ángel, et al.
usando ratas en la prueba de contorsiones inducidas con
fenilquinona (Granizo 2007).
- Resultados de estudios clínicos previos. En un ensayo piloto (30 pacientes), aleatorizado, controlado, doble
ciego, con tres grupos paralelos, con dolor postoperatorio
luego de artroscopia, se valoró la combinación fija en tabletas de diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg versus
diclofenaco 50 mg. El estudio mostró diferencias significativas en el alivio del dolor a las 3 y 6 horas, a favor de la
combinación (Auad 2009). En otro estudio ya comentado
(Mok 1996), se demostró que la combinación de diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg proporcionaba mejor alivio del dolor que la monoterapia con 50 mg de meperidina
o con 50 mg de diclofenaco.
Con estos antecedentes, se diseñó y ejecutó un ensayo
clínico fase IIIb, para comparar la eficacia y seguridad de
la combinación de diclofenaco más tramadol en dos niveles de dosis (25 mg y 50 mg de cada componente), versus
tabletas de diclofenaco (50 mg) en pacientes con dolor
postoperatorio por bunionectomía unilateral.
cientes que cumplieron estos criterios fueron aleatorizados para recibir uno de los tres tratamientos asignados
(Ver Tabla 1).
Tabla 1. Grupos de estudio
Los pacientes de este gruGrupo 1.
Diclofenaco sódico 25 mg po recibieron una tableta
de la combinación fija de
más tramadol 25 mg
diclofenaco 25 mg más
tramadol 25 mg + una
tableta de placebo
Los pacientes de este gruGrupo 2.
Diclofenaco sódico 50 mg po recibieron dos tabletas
de la combinación fija de
más tramadol 50 mg
diclofenaco 25 mg más
tramadol 25 mg
Los pacientes de este gruGrupo 3. (comparador
po recibieron una tableta
activo)
Diclofenaco sódico 50 mg de diclofenaco 50 mg +
una tableta de placebo
MATERIALES Y MÉTODOS
Objetivos: evaluar comparativamente la eficacia
analgésica, la rapidez y duración de acción, la tolerabilidad y la seguridad de la combinación fija de tabletas de
diclofenaco más tramadol.
- Diseño: estudio fase IIIb, multicéntrico, multinacional, intervencional, prospectivo, aleatorizado, controlado,
doble ciego, de una sola dosis, en 3 grupos paralelos (ver
Tabla 1). El registro del efecto analgésico se hizo a lo largo de 8 horas postingesta del medicamento, en el periodo postoperatorio. El registro de efectos adversos se hizo
durante las 8 horas de observación continua y durante 30
días después de realizada la cirugía. El modelo clínico de
dolor agudo inflamatorio empleado fue el producido por
bunionectomía unilateral.
Criterios de inclusión: hombres y mujeres, de 18 a
60 años de edad, ASA I y II, con hallux valgus leve-moderado, en el periodo postquirúrgico, tiempo quirúrgico
menor a 3 horas, con registro de dolor moderado-severo
(≥40/100 en la escala NRS), dentro de las siguientes
8 horas luego de la cirugía y con un puntaje de 9/10 a
10/10 en la Escala de Aldrete (Aldrete 1995). Los pawww.revistaiberoamericanadedolor.org
Criterios de exclusión: pacientes premedicados con
benzodiacepinas, con administración transoperatoria de
opioides o anestésicos inhalados, hipersensibilidad al
diclofenaco o al tramadol, historia de crisis convulsivas,
tratamiento crónico con opioides o psicotrópicos o inhibidores de la MAO, embarazo, enfermedad ácido-péptica
activa, asma, urticaria, rinitis, alergia a los AINEs, hipertensión severa, insuficiencia cardiaca, renal o hepática,
infección o inflamación en el pie.
Técnica anestésica. Fue estandarizada en todos los
pacientes. Para disminuir las molestias secundarias a la
irritación ocasionada por la infusión del anestésico, se
preadministró lidocaína I.V. al 2%, sin adrenalina (dosis
máxima de 5 ml), luego se administró propofol 1 mg/kg a
2.5 mg/kg IV, seguido de una infusión continua de 1.5 mg
/kg/h a 2.5 mg/kg/h durante el procedimiento. Se hizo un
bloqueo regional o poplíteo con lidocaína y un bloqueo
local en la base del dedo. Se hizo monitoreo intraoperatorio estandarizado según normas de la ASA.
Registro de datos. Los pacientes recibieron el producto de investigación inmediatamente después de la
evaluación inicial del dolor y permanecieron bajo observación por lo menos 8 horas después del inicio de
la terapia, lapso en el cual se evaluó la intensidad del
dolor y el alivio del dolor en los tiempos predefinidos
y se monitorearon y registraron los eventos adversos.
Utilizando cronómetros los pacientes registraron el
momento de aparición de dolor moderado-severo después de la cirugía y el tiempo de aparición del alivio
del dolor después de la administración del producto de
investigación.
Evaluaciones. Se utilizaron las recomendadas para
estudios que comparan dosis únicas de analgésicos (Max
y Laska 1991): evolución temporal del alivio del dolor
valorado con la escala numérica (NRS), alivio del dolor
a las 4 y 8 horas (TOTPAR 4h y 8h), inicio de la acción
analgésica, consumo de analgésicos de rescate y frecuencia y naturaleza de las reacciones adversas.
Métodos estadísticos. La estadística descriptiva de las
variables incluyó: media, desviación estándar, mínimo,
máximo, mediana y cuartiles para cada grupo de tratamiento. La comparación global entre grupos se realizó
con análisis de varianza, teniendo al tratamiento como
factor. La comparación entre grupos de tratamiento se
hizo con la prueba post-hoc de Bonferroni. La frecuencia de los eventos adversos fue analizada mediante la
prueba chi2 y prueba de Fisher con intervalos de confianza del 95%.
Seguridad y tolerabilidad: durante el estudio se registró la incidencia y las características de los eventos
adversos. Posteriormente se analizó si el evento era atribuible al analgésico para construir la tabla de reacciones
adversas.
Aspectos éticos y regulatorios. El presente protocolo
(MXTRD-01-B) fue radicado ante las autoridades sanitarias de Chile, Colombia, Ecuador y México. El estudio
clínico se realizó acorde con la Declaración de Helsinki,
las Buenas Prácticas Clínicas y los requisitos regulatorios
de los países participantes, vigentes en la fecha del estudio (primer semestre del 2009). El estudio fue aprobado
por el Comité de Ética de los hospitales participantes y
por los entes regulatorios de cada país. Los pacientes participaron voluntariamente, fueron instruidos acerca de las
implicaciones de su participación y firmaron el consentimiento informado.
17
Aseguramiento de calidad. El manejo administrativo y conducción del estudio fue realizado por Parexel
International y el control de calidad fue realizado por i3
Research.
RESULTADOS
Demografía. La población del estudio estuvo conformada por 110 pacientes provenientes de 4 centros localizados en Chile, Colombia, Ecuador y México.
- Edad. El rango estuvo entre 18 y 60 años (promedio
46 años). Se utilizó el test de Kruskal-Wallis (p=0.6830) y
no se encontraron diferencias estadísticamente significativas de la edad entre grupos de tratamiento.
- Género. Participaron 104 (94.5%) mujeres y 6 (5.5%)
hombres. Se aplicó la prueba exacta de Fisher (p=0.0031) y
no se encontraron diferencias significativas en la proporción
mujeres/hombres entre grupos de tratamiento.
- Raza. De los participantes, 103 (93.6%) eran mestizos,
seis (5.5%) caucásicos y un (0.9%) indígena. Se aplicó la
prueba exacta de Fisher (p=1.0000), sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre la proporción de
razas por tratamiento.
- Peso. El rango de peso estuvo entre 41 kg y 96 kg. No
se encontraron diferencias estadísticamente significativas
entre tratamientos.
- Estatura. La estatura media del grupo fue de 159 cm
(rango: 132 cm - 176 cm).
Los grupos aleatorizados eran comparables entre sí,
con relación a las variables citadas.
Análisis de eficacia. Para el análisis de eficacia se incluyeron 109 pacientes que cumplieron con los todos los
criterios del protocolo (población por protocolo PP). Se
excluyó un paciente por violación del protocolo y retiro
temprano del ensayo.
- Evaluación de la intensidad del dolor. Para la evolución temporal del dolor se utilizaron los datos de la NRS,
para cada uno de los tratamientos y se aplicó un análisis
de varianza (ANOVA) para detectar diferencias. Con el
fin de obtener los momentos en los cuales la intensidad
del dolor mostraba diferencias significativas se aplicó el test de
comparaciones múltiples de Bonferroni. El ANOVA indicó
diferencias significativas en la evolución de la intensidad
de dolor, entre tratamientos p=0,05 (ver Figura 1).
18
Auad Ángel, et al.
Intensidad del dolor. Escala de 0 a 100 mm
Figura 1. Evolución de la intensidad del dolor (NRS) en los grupos comparados
60
D 25 mg + T 25 mg
50
D 50 mg + T 50 mg
40
D 50 mg
30
20
10
(p = 0.042)*
0
Basal
30
60
120
240
360
480
Minutos
Convenciones: D diclofenaco, T tramadol.
Con los tres tratamientos la intensidad del dolor disminuye de manera importante, pero con el uso de la combinación, el dolor disminuye más rápidamente.
(*) A los noventa minutos hay diferencias significativas en favor del grupo con diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg (p = 0.042)
TOTPAR 4 y TOTPAR 8. La respuesta analgésica de
la combinación diclofenaco más tramadol es mayor que la
respuesta analgésica lograda con una tableta de 50 mg de
diclofenaco. Ver Figura 2.
- Utilización de analgésicos de rescate. El efecto analgésico de la asociación fija fue también más homogéneo y
más predecible puesto que se requirieron menos dosis de
rescate con la combinación fija (ver Figura 3).
Figura 2. Alivio del dolor (TOTPAR)
12,5
12
11,5
11
10,5
10
D 50 mg + T 50 mg D 25 mg + T25 mg
D 50 mg
Figura 2b. Alivio del dolor TOTPAR 8 horas
Alivio de dolor TOTPAR 8
Alivio de dolor TOTPAR 4h
Figura 2a. Alivio del dolor TOTPAR 4 horas
26
25,5
25
24,5
24
23,5
D 50 mg + T 50 mg D 25 mg + T25 mg
D 50 mg
La magnitud del alivio del dolor alcanzada en las primeras 4 horas (TO-
La magnitud de alivio del dolor logrado en 8 horas (TOTPAR 8h), es
TPAR 4h), es mayor con las combinaciones de diclofenaco (D) 50 mg +
significativamente mayor con la combinación fija de diclofenac (D) 50
tramadol (T) 50 mg o con diclofenaco (D) 25 mg + tramadol (T) 25 mg,
mg más tramadol (T) 50 mg que con diclofenaco (D) 50mg como mo-
que con diclofenaco (D) 50 mg en monoterapia.
noterapia.
19
También la aparición del efecto analgésico pleno es
más rápida con la combinación fija. Así por ejemplo la
aparición del pico de efecto analgésico ocurrió a los 120
minutos con diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg, a los
240 minutos con diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg
y a los 360 minutos con diclofenaco 50 mg (ver Figura 4).
25
20
15
10
Figura 4. Rapidez de acción: pico del efecto
análgésico
5
0
D 50 mg T 50 mg
D 25 mg T25 mg
D 50 mg
Los pacientes del grupo que recibió la combinación diclofenaco más
tramadol (D 50 mg + T 50 mg) usaron menor cantidad de analgésico de
rescate que los que recibieron diclofenaco 50 mg.
- Rapidez de acción. En la primera observación, a los
15 minutos, aparece una diferencia porcentual importante
en la reducción del dolor a favor de la combinación fija
(ver Tabla 2). A los 30 minutos con la combinación fija ya
se observa una diferencia clínicamente relevante.
Mediana de alivio del dolor
Consumo promedio de
diclofenaco (mg) en 8 horas
Figura 3. Consumo de analgésico de rescate
D 50 mg + T 50 mg
D 25 mg + T 25 mg
5
D 50 mg
4
3
2
1
0
0 30 60
90 120 150180 210 240 270300 330 360390 420 450480
Tiempo de evaluación (en minutos)
D 25 mg + T 25 mg
D 50 mg + T 50 mg
D 50 mg
El tiempo para lograr el máximo alivio del dolor es significativamente
menor con las combinaciones de diclofenaco más tramadol (D+T) que
con diclofenaco como monoterapia (D).
Tabla 2. Rapidez de acción
Tratamiento
Reducción del dolor a
los 15 minutos (%)
Reducción del dolor a
los 30 minutos (%)
Combinación fija de diclofenaco 25 mg más
tramadol 25 mg
7%
19% (*)
Combinación fija de diclofenaco 50 mg más
tramadol 50 mg
8%
25% (*)
Diclofenaco 50 mg
Menos de 1%
16%
(*) Se considera que en dolor moderado una reducción del dolor del 20% es clínicamente relevante (Cepeda 2003).
- Duración de la acción analgésica. La combinación fija diclofenaco más tramadol, muestra diferencias clínicamente significativas (mayores a 20 mm)
en la escala NRS a las 4 y 8 horas versus el dolor
basal. Por otro lado el tiempo promedio transcurrido
hasta que el paciente demanda analgésico de rescate
es una medida indirecta de la duración del efecto analRev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4. No. 2, 2009
gésico y se observa que con diclofenaco más tramadol
el tiempo requerido para el primer rescate es de 7,1
horas. El tiempo requerido con diclofenaco solo es de
6,4 horas (ver Figura 5). Con base en estos hallazgos es posible establecer una pauta de administración
cada 6-8 horas para la combinación fija de diclofenaco más tramadol.
20
Auad Ángel, et al.
Figura 5. Duración del efecto analgésico
D 50 mg
D 25 mg +T 25 mg
D 50 mg +T 50 mg
6
6,3
6,6 7
7,3
Horas
El tiempo promedio transcurrido hasta que el paciente demanda analgésico de rescate es una medida indirecta de
la duración del efecto analgésico. Con la asociación de diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg, el tiempo requerido para el primer rescate es de 7, 1 horas, el tiempo requerido con diclofenaco es de 6,4 horas
A manera de resumen de la evaluación de eficacia se
puede afirmar que la adición de una dosis de tramadol a
una dosis igual de diclofenaco permite que la respuesta
analgésica sea más rápida y más homogénea. La combinación fija mostró mayor rapidez de acción, mayor duración
de acción y mayor eficacia analgésica que una tableta de
diclofenaco 50 mg.
Seguridad y tolerabilidad. Para el análisis de seguridad se incluyó toda la población expuesta a los medicamentos valorados, se analizaron los reportes de 110 pacientes (población con intención de tratamiento ITT). No
se observaron reacciones adversas (RA) serias o inusuales
en ninguno de los tres grupos. La mayor frecuencia de
RA se reportó en el grupo con diclofenaco (44%), en los
dos grupos de pacientes que recibieron diclofenaco más
tramadol los que refirieron RA fueron ≤34%.
o Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo
con diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg fueron
náusea 8.3% y cefalea 5,6%.
con diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg fueron
cefalea 16.7% y náusea 5,6%.
con diclofenaco 50 mg, estuvieron relacionadas con la
piel (prurito, rash y urticaria) 13.2% y cefalea 10,5%.
Tabla 3. Frecuencia de eventos y reacciones adversas reportadas en cada grupo del ensayo
Grupo
Número de eventos (EA)
reportados
Número de reacciones
adversas (RA) atribuibles
al tratamiento
Diclofenaco 50 mg / Tramadol 50 mg
(N= 36)
19 (52,7%)
13 (34.2%)
Diclofenaco 25 mg / Tramadol 25 mg
(N=36)
17 (47,2%)
11 (30.5%)
Diclofenaco 50 mg
(N=38)
25 (65%)
17 (44%)
Total
61
41
DISCUSIÓN
Dos sustancias que actúan sobre diferentes receptores o sustratos biomoleculares pueden generar sinergia o
aditividad que permite mejorar la eficacia analgésica y/o
reducir los efectos adversos. Este enfoque sustenta el uso
amplio de combinaciones fijas como acetaminofén / codeína, acetaminofén / tramadol y acetaminofén / oxicodona. También se encuentran autorizadas combinaciones
fijas de AINEs y opioides, p.e. diclofenaco / codeína se
encuentra registrado en varios países desde hace varios
años (Combaren® de Novartis: comprimidos con diclofenaco 50 mg más codeína 50 mg), otras combinaciones similares registradas son: ketorolaco asociado con tramadol
(Sinergix® de RIMSA aprobado en México: una cápsula
contiene ketorolaco 10 mg más tramadol 25 mg), e ibuprofeno 200 mg más hidrocodona 7.5 mg (Vicoprofen®
aprobado por la FDA).
A continuación discutiremos si los hallazgos del estudio
clínico realizado y de la literatura publicada se ajustan a los requisitos para el desarrollo de una combinación de analgésicos:
Requerimientos de un analgésico en combinación.
Para que una combinación de analgésicos sea racional
debe satisfacer los siguientes requisitos:
- Analgesia aditiva o sinérgica. En el presente ensayo
se valoraron dos sustancias de amplio uso y con diferentes
mecanismos de acción: el diclofenaco bloquea la síntesis
de prostaglandinas y el tramadol simula la acción de sistemas analgésicos endógenos; inhibiendo la recaptación de
monoaminas (serotonina y noradrenalina) y reforzando el
sistema endorfínico. Para dilucidar si una combinación es
aditiva o sinérgica se puede comparar la curva dosis / respuesta de los componentes por separado versus la curva
de la combinación o se pueden hacer isobologramas, otra
forma indirecta de hacerlo es mediante estudios clínicos
controlados (Tallarida 2001). La asociación diclofenaco más tramadol muestra aditividad en el isobolograma
(Granizo 2007) que es confirmada en el presente ensayo
pues la asociación de diclofenaco 25 mg más tramadol 25
mg aporta analgesia de magnitud similar a la que se logra
con 50 mg de diclofenaco (Ver Figuras 1 y 2a).
- Mejor tolerabilidad con dosis reducidas de los componentes. Un aspecto fundamental de la racionalidad de
21
las combinaciones analgésicas es lograr una mejor relación riesgo / beneficio con mantenimiento o incremento
de la eficacia analgésica y/o reducción de los efectos adversos. En el presente ensayo la tolerabilidad de la asociación diclofenaco / tramadol fue mejor que la del diclofenaco solo.
- Farmacocinética complementaria. El desarrollo de
combinaciones de analgésicos debe cumplir criterios cinéticos lógicos y considerar las potenciales interacciones
indeseables, p.e. interferencias metabólicas o efectos sobre la excreción renal. Para el caso de la asociación diclofenaco más tramadol y usando ratas en la prueba de
batido de la cola, se demostró que el inicio y la duración
de acción y el efecto máximo alcanzados fueron similares
con la combinación de dosis bajas de cada componente comparativamente con tramadol solo como sustancia
pura (Granizo 2007). La farmacocinética del tramadol y
de su metabolito activo O-desmetiltramadol fue evaluada en humanos en un modelo de dolor postcesárea, no se
observaron cambios en la cinética del tramadol al combinarlo con diclofenaco (Wilder-Smith 2003). En el presente ensayo se demostró que la adición de tramadol al
diclofenaco (en dosis iguales de 25 y 50 mg), acelera la
aparición del efecto analgésico (ver Tabla 2) y aporta un
efecto analgésico más prolongado que diclofenaco 50 mg
como monoterapia (ver Figura 5).
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
Evaluación de diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg.
Esta combinación, en dosis fija es segura y bien tolerada,
el efecto analgésico es similar al medicamento de referencia (diclofenaco 50 mg), pero el inicio de acción es
más rápido, el efecto es más homogéneo y sostenido. La
combinación es mejor tolerada que diclofenaco.
Evaluación de diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg.
Esta combinación ofrece alivio del dolor más rápido, más
intenso, más homogéneo y más sostenido que el diclofenaco 50 mg como tratamiento único. La combinación es
mejor tolerada que diclofenaco 50 mg.
Lugar en la terapéutica de la asociación fija. Los
datos previamente publicados (Audad 2009, Mok 1996)
y los derivados del presente ensayo, avalan la utilidad de
las dos concentraciones estudiadas. La combinación de
diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg, es útil en dolor
22
Auad Ángel, et al.
agudo de intensidad moderada (Auad 2009). La concentración de diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg es útil
en dolor severo (Auad 2009, Mok 1996). Con base en los
hallazgos descritos, el esquema posológico propuesto con
esta combinación en el manejo del dolor agudo con componente inflamatorio, es así:
- En dolor leve-moderado (≤ 70/100) una tableta de la
combinación de diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg
para uso 3 veces al día (cada 8 horas). Si la intensidad del
dolor lo amerita (≥40/100), se puede aumentar a 1 tableta
4 veces al día (una tableta cada 6 horas).
- En dolor severo (≥70/100), se recomienda una tableta
de la combinación de diclofenaco 50 mg más tramadol 50
mg cada 8 horas. Máximo 4 tabletas al día.
El esquema posológico propuesto se ajusta plenamente a las pautas recientemente emitidas por entes
regulatorios (EMEA 2009, FDA 2009) y por sociedades científicas (AHA 2007) que recomiendan el uso de
AINEs en dosis bajas -la FDA aprobó en Junio 2009
una presentación de diclofenaco en tabletas de 25 mg
de liberación inmediata- y por periodos cortos. Para suplementar las dosis bajas de AINEs se recomienda el
uso de analgésicos opioides, también es habitual suplementar un manejo estable con opioides utilizando AINEs ocasionales, en dosis bajas y por cortos periodos,
para el manejo del dolor incidental (Granizo 2004).
Con las dosis máximas propuestas, se llega a la dosis
máxima recomendada de diclofenaco (200 mg/día) y
a la dosis diaria promedio de tramadol (200 mg/día).
Las concentraciones de la combinación fija de diclofenaco más tramadol, permiten un esquema posológico
flexible para el manejo del dolor agudo de intensidad
moderada-severa.
Seguridad y tolerabilidad. Los estudios previos y el
presente ensayo reflejan buena tolerabilidad de la combinación diclofenaco más tramadol y no alertan sobre
problemas particulares de seguridad, de todas maneras se
recomienda la conducción de estudios sistemáticos de farmacovigilancia postmercadeo.
Agradecimientos y declaración de conflictos de
interés: este proyecto fue posible gracias a la financiación de Tecnandina S.A. del Ecuador fabricante de los
medicamentos evaluados. Los autores declaran ausencia
de conflictos de interés e independencia económica de la
industria farmacéutica patrocinante. La información estadística fue analizada de manera independiente por Parexel
International. El manuscrito fue redactado en forma independiente por la bioestadística María Carlina Castillo, docente de Epidemiología y Salud Pública, de la Pontificia
Universidad Javeriana en Bogotá.
23
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Eficacia y seguridad de la combinación fija diclofenaco/tramadol en

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