Encefalopatías espongiformes o enfermedades causadas por priones

Encefalopatías espongiformes o enfermedades causadas por priones

sumario
TEMAS DE HOY
Encefalopatías
espongiformes o
enfermedades causadas
por priones
Mª B. LÓPEZ ÁLVAREZ*, G. HAWKINS GONZALEZ**
*Médico Especialista en Medicina de Familia y
Comunitaria; Centro de Salud Goya 1, Área 2 de AP de
Madrid. **Médico Interno Residente de Medicina de
Familia y Comunitaria ( R1), Unidad Docente de
Santiago de Compostela.
denomina prión por ser una partícula proteica infectiva (2).
Existen proteínas priones celulares, PrPc, que son
constituyentes normales de algunas membranas celulares
como de las neuronas del sistema nervioso central (SNC),
del sistema nervioso entérico y del tejido linfoide.
El prión patógeno, PrPSc, llamado así por derivar de
proteína prión del scrapie, es una variante anómala de la
proteína prión celular normal (3). La PrPc es una proteína
de unos 250 aminoácidos con una estructura tridimensional donde predomina la configuración alfa. El gen PRNP,
que expresa esta proteína está codificado en el brazo corto del cromosoma 20.
La PrPSc es una proteína con una configuración predominantemente beta. Parece ser que los priones infectivos
actuarían modificando la estructura normal de la PrPc y esto pone en marcha un mecanismo de destrucción celular
neuronal, proliferación de material proteico y reacción espongiforme posterior. Los priones patógenos se caracterizan por ser muy resistentes a los medios habituales de
desinfección y a las proteasas (4).
Enfermedades producidas por los priones en
animales y humanos
La primera descripción de una de estas enfermedades
data del siglo XVIII, fue el Scrapie de las ovejas. A princi-
Tabla 1. Encefalopatías espongiformes
Introducción
Se caracterizan por ser enfermedades neurodegenerativas con período de incubación muy largo, clínica de deterioro neurológico progresivo e irreversible y cambios
anatomopatológicos característicos con pérdida neuronal,
proliferación glial y aspecto espongiforme del cerebro (1).
Este tipo de enfermedades se han descrito tanto en animales como en humanos (Tabla 1).
El origen de estas enfermedades neurodegenerativas
era atribuido hace unos años, a los denominados "virus
lentos" y que hoy son identificadas como enfermedades
producidas por priones.
Concepto de prión
Los priones y su patogenia fueron descritos por Stanley
B. Prusiner, al referir la existencia de un agente infectivo
de origen proteico y carente de ácidos nucleicos, que se
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En humanos
Kuru.
Enfermedad de Creuztfeldt-Jacob: esporádica, hereditaria, yatrogénica, nueva variante.
Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
Insomnio familiar fatal o mortal
En animales
Scrapie, tembladera o modorra, en ovejas y cabras.
Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) o "mal de las vacas
locas", en vacas
Encefalopatía Espongiforme felina, en gatos domésticos y salvajes.
Encefalopatía espongiforme de visones, en visones
Enfermedad crónica debilitante, en ciervos, alces y antílopes.
Encefalopatía de ungulados exóticos.
Encefalopatía espongiforme de animales de laboratorio.
TEMAS DE HOY
pios del siglo XX se da a conocer la Enfermedad de
Creuztfeldt-Jacob. Es en la década de los cincuenta del siglo pasado cuando se describe otra de estas enfermedades, el Kuru señalándose el canibalismo como mecanismo
de transmisión. En el año 1985 en Inglaterra se describe
una nueva enfermedad que aparece en las vacas, es la
Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB), y se observó
que en el estudio del cerebro de estos animales existían
alteraciones similares a las enfermedades antes referidas
y que se detectaban priones en tejido cerebral y que la
inoculación de este material infectado a animales de laboratorio producía la enfermedad igual que sucedía en las
otras encefalopatías espongiformes. En los años setenta
se introduce el consumo de harinas de origen animal en
las explotaciones ganaderas, estas harinas animales fabricadas con restos de animales, entre otros ovejas enfermas de Scrapie fue el origen de esta enfermedad, posteriormente las vacas enfermas fueron tambien utilizadas
para la fabricación de harinas animales y la epidemia se
fue extendiendo por el Reino Unido y posteriormente a
otros países europeos (5,6).
En el año 1996 se describe una enfermedad en humanos a la que se denomina nueva variante de Creutzfelt-Jacob (nvECJ) (7) y que se parece a la presentación clásica,
si bien tiene algunas peculiaridades como aparecer en pacientes más jóvenes, predominio de clínica psiquiátrica y
se relacionó con el consumo de carne de vacuno contaminada por EEB.
La mayoría de casos de nvECJ se han descrito en el
Reino Unido, tres en Francia y uno en Irlanda. Se desconoce cuál puede ser la incidencia en el futuro de esta enfermedad.
En relación a la posible capacidad de contagio de los
distintos tejidos de animales afectados, se han establecido
distintas categorías, alta, media, baja y muy baja o no detectable (3), ver en la Tabla 2, modificada de la clasificación de la OMS. No está permitido el uso de sangre para
transfusiones de personas sospechosas de contacto con
material contaminado, ni se permite el uso de órganos para trasplante de pacientes fallecidos por encefalitis.
Conviene reseñar que el diagnóstico exacto de las encefalitis espongiformes lo da la anatomía patológica y la
demostración de la existencia de priones infectivos en tejidos cerebral y la capacidad de transmisión de la enfermedad a animales de experimentación tras la inoculación de
tejido infectado.
Kuru
Este término significa temblor en lengua Fore, y se habla
en una zona de Nueva Guinea –Papua, donde se describió
una enfermedad endémica, llegó a afectar al 1% de la población, que se caracterizaba por ataxia cerebelosa severa, movimientos involuntarios asociados como coreoatetosis, mioclono y temblor y posteriormente deterioro mental
progresivo y signos de liberación frontal. La muerte de la
persona suele producirse al año del inicio de la clínica (11). El
período de incubación es muy largo, hasta de 20-30 años.
La anatomía patológica del cerebro presenta: alteraciones
espongiformes, placas de amiloide. La afectación predominante es de cortex cerebeloso, cerebral y núcleos grises de
la base. Se estableció que el mecanismo de contagio era a
través de ritos caníbales. La enfermedad era trasmisible a
humanos, chimpancés y otras especies animales que ingerían restos cerebrales de afectados. Desde la supresión del
canibalismo no se han producido nuevos casos.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob ( ECJ )
Enfermedad neurodegenerativa poco frecuente, su
incidencia es de 1/1000.000. Su distribución es mundial si
bien parece existir más incidencia en algunas regiones de
Libia, Israel y Eslovenia.
Se han descrito tres formas (10,13): esporádica, es la
Tabla 2. Grado de infectividad de órganos y tejidos
Infectividad
Alta
Media
Órganos y tejidos
Cerebro, ojo, médula espinal
Ileon, colon proximal, placenta, ganglios, amígdalas
bazo, glándulas pituitaria y adrenal, líquido cefalorraquídeo
Baja
Colon distal, médula ósea, hígado, pulmón, páncreas
Muy baja
Sangre, saliva, leche, orina, piel, testículo, músculo esquelético, hueso, corazón, cartílago.
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más frecuente supone un 90% de los casos; familiar o hereditaria, es autosómica dominante, se calcula que es entre 5%-10% de los casos y la infecciosa, es rara y la transmisión se produce por material contaminado de enfermos,
así sucede en trasplantes corneales, injertos de duramadre, a través de instrumentos de neurocirugía y electrodos
esteroatáxicos, tratamientos con hormonas procedentes
de cadáveres (8). La enfermedad también es trasmisible a
otras especies animales.
El tiempo de incubación es largo se calcula entre 18
meses a 30 años. La edad media de aparición suele ser
entre los 57-62 años.
Clínica, la forma más frecuente de inicio es como una
demencia presenil subaguda.
Los síntomas fundamentales de esta enfermedad son
la demencia progresiva y las mioclonias, éstas suelen aparecer o empeorar si el paciente se sobresalta. Existen
otros síntomas que varían de un paciente a otro en función de la región cerebral afectada, así puede haber signos
piramidales, hiperreflexia, Babinski hasta en el 40%-80%
de los pacientes. Signos extrapiramidales, hipocinesia, alteraciones cerebelosas como ataxia y/o nistagmus aparecen hasta en 60% de los pacientes. Son muy infrecuente
las alteraciones del sistema nervioso autonómico, las alteraciones sensoriales, las crisis epilépticas y no hay alteración del sistema nervioso periférico.
Pruebas complementarias: no suelen existir anomalías
en pruebas de hemograma y bioquímica, en algunos casos
se han descrito alteraciones de transaminasas.
El análisis de líquido cefalorraquídeo suele ser inespecífico, si bien en la ECJ esporádica (12), suele detectarse la
proteína 14-3-3, lo que ayuda al diagnóstico. Se han detectado aumentos de la proteína 14-3-3 en otra patologías como en encefalitis virales y metabólicas entre otras. Electroencefalograma (EEG), presenta un patrón característico, en
algunos momentos de la enfermedad, con un enlentecimiento difuso de la actividad de fondo y complejos periódicos de ondas bifásicas o trifásicas a intervalos regulares, esto aparece entre un 65%-95% de los pacientes. Resonancia
Magnética Nuclear (RMN), se ha descrito en casi el 80% de
los pacientes la existencia de un aumento de la señal T2 en
los ganglios de la base y en el tálamo. Anatomía Patológica
(AP), pérdida neuronal, gliosis reactiva, degeneración espongiforme y placas de amiloide en tejido cerebral.
El diagnóstico de la enfermedad lo darán la clínica, las
pruebas complementarias señaladas y sobre todo la positividad de priones anómalos en tejido cerebral y la trasmisión de la enfermedad a animales de experimentación tras
la inoculación del tejido cerebral afectado.
Nueva variante de la enfermedad Creutzfeldt-Jacob
(nvECJ)
Se denomina así a una enfermedad de reciente aparición, el primer caso fue descrito en 1995 en Inglaterra y
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desde entonces han aparecido más de 70 casos en Inglaterra, tres casos en Francia y un caso en Irlanda. Esta enfermedad tiene gran interés porque se ha relacionado con
la encefalitis espongiforme bovina, ya que su origen parece ser la ingesta de tejidos de animales que padecían la
enfermedad.
La clínica de la nvECJ (7) se diferencia de la de la ECJ
clásica en distintos aspectos como:
-La edad de aparición es más temprana, media de
edad de 29 años (16-48).
-El tiempo medio de supervivencia de la enfermedad
es de unos 14 meses, más largo que la ECJ clásica (4-5
meses).
-La clínica debuta en más del 30% de los casos como
un cuadro psiquiátrico, sea depresión, ansiedad, cuadros
psicóticos, entre otros. Son frecuentes las alteraciones
sensoriales en fase prodrómica. La ataxia, las alteraciones
cognitivas, la inmovilidad y las mioclonias son más frecuentes en fases avanzadas de la enfermedad.
Pruebas complementarias (7), el análisis del LCR no es
específico. Puede o no haber aumento de proteínas y/o
células. No suele hallarse la proteína 14-3-3. La RMN puede ser normal o bien presentar un aumento de la intensidad de T2 en el tálamo. El EEG es anómalo en el 70% de
pacientes al inicio de la enfermedad, pero suelen ser pequeños cambios no característicos.
La biopsia de tejido amigdalar (7) demuestra la existencia de priones (PrP), siendo este un método de diagnostico de la nvECJ. En la anatomía patológica del tejido cerebral, se aprecia la existencia de placas fibrilares, que se
tiñen para PrPsc, formadas por un centro eosinofílico y alrededor cambios espongiformes. Esto se localiza sobre todo en cerebro y cerebelo (muy característico) y en ganglios basales y tálamo. Todos los pacientes son
homocigotos para la metionina en el codón 129.
Cada vez parecen hallarse más pruebas que apoyan la
posibilidad de que la nvECJ no es sino la transmisión de la
EEB desde las vacas a los seres humanos. El origen de la
epidemia en animales en Gran Bretaña, la aparición de la
mayoría de casos en la actualidad de nvECJ en este país.
La similitud entre las características de los priones en ambas enfermedades.
Se desconoce cuál será el grado de afectación a la población general que han consumido tejidos de animales
enfermos pero muchos factores pueden influir como la barrera interespecie, la homocigosis para la metionina en el
codón 129, el grado de infectividad de los distintos tejidos
ingeridos (14)...
Síndrome de Gertsmann-Straussler-Scheinker
(SGSS)
Es una enfermedad con una incidencia muy baja 1-10
casos por 100 millones.
Es hereditaria, con patrón autosómico dominante (2).
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La edad media de aparición es de 45 años, y el tiempo
medio de supervivencia es de unos 5 años (9,1).
La clínica se caracteriza por deterioro cerebeloso progresivo, asociado a distintos grados de demencia. Las
diferentes formas clínicas de expresión de la enfermedad, predominantemente atáxica; ataxia-parkinson-demencia; cuadro pseudobulbar y demencia, etc, están en
relación con las alteraciones de aminoácidos en distintos
codones del gen PRNP y del polimorfismo en el codon
129.
El EEG puede estar enlentecido o ser normal, no
existen cambios específicos. El análisis del LCR no
muestra alteraciones. La RMN es inespecífica o puede
haber un descenso de señal en T2 en el núcleo estriado
y en mesencéfalo. En el estudio anatomopatológico del
tejido cerebral se han hallado placas de tejido amiloideo
sobre todo en cerebelo, pérdida neuronal en todo el cerebro y grado variable de espongiosis.
Insomnio familiar fatal o mortal (IFF)
Enfermedad muy rara (10). Es hereditaria, autosómica
dominante. Todos los pacientes en el gen PRNP son homozigotos para la metionina en el codón 129 y tienen una
mutación en el codón 178. La edad de presentación es de
35-61 años, la supervivencia es de 7-25 meses.
Lo más característico de la clínica (10,13) es el insomnio progresivo e intratable; signos disautonómicos, hiperhidrosis, hipertermia, taquicardia, hipertensión arterial, alteraciones endocrinológicas en la secreción de ACTH, cortisol,
hormona del crecimiento, prolactina y melatonina. Puede
haber otros síntomas y signos como: ataxia, mioclonias, alteraciones del lenguaje y de la memoria, confusión, alucinaciones o ilusiones. Es excepcional la demencia.
El estudio anatomopatológico del tejido cerebral
muestra pérdida neuronal y astrogliosis en distintas regiones cerebrales, siendo muy intensa en el tálamo.
de los priones su estructura, patogenia, etc., y se ensaya
con péptidos capaces de inhibir la conversión de los priones de formas normales a patológicas (15).
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No existe en la actualidad ningún tratamiento curativo,
se han usado distintos fármacos para tratar a los pacientes, entre ellos Amantidina, Vidarabina, Aciclovir, Interferón, Anfotericina B, etc.., con escasos resultados.
En la actualidad se investiga sobre las características
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