Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario

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CAPÍTULO
Recirculación de linfocitos
Ampliación web 2-2
El fenotipo de los linfocitos T cambia durante
la maduración
Como en el desarrollo de los granulocitos y los monocitos, los marcadores de «diferenciación» que tienen importancia funcional aparecen
o se pierden durante la evolución de las células troncales en linfoci­
tos T maduros.
El análisis de los genes que codifican los TCR ab y gd, y otros
estudios en que se examinan los cambios de los antígenos de la membrana, indican que hay varias vías de diferenciación de los linfoci­
tos T en el timo. No se sabe si estas vías son diferentes, pero parece
más probable que diverjan desde una ruta común.
Solo una pequeña proporción (< 1%) de los linfocitos T maduros
expresan el TCR gd. Casi todos los timocitos se diferencian en linfocitos TCR ab, que constituyen la mayoría (> 95%) de los linfocitos
de los tejidos linfáticos secundarios y en circulación.
Los análisis del fenotipo han mostrado cambios secuenciales en
los antígenos de membrana durante la maduración de los linfocitos T
(fig. e2-1). Las variaciones del fenotipo pueden simplificarse en un
modelo en tres fases.
En el estadio I los timocitos son CD4–, CD8–
Hay dos fases de timocitos en el estadio I (tempranos). En la primera
fase, los genes TCR están en la configuración en línea germinal, y
las células:
• Expresan CD44 y CD25.
• Son CD4–, CD8– (es decir, células doblemente negativas).
En esta primera fase temprana, las células que entran en el timo a
través de las VEA en la unión corticomedular expresan CD44, que les
permite migrar hacia la corteza más externa, la zona donde proliferan
los timocitos. Estas células no están totalmente comprometidas
con la estirpe de los linfocitos T, porque fuera del entorno del timo
pueden dar lugar a otras estirpes hematopoyéticas. La expresión en
la superficie del CD44 disminuye una vez que las células están en
la corteza externa.
En la segunda fase, las células:
• Se vuelven CD44–.
• Son CD25+.
• Siguen siendo doblemente negativas respecto al CD4 y el CD8.
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Expresión de los marcadores de los linfocitos T humanos durante el desarrollo
Fig. e2-1 La desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT) es una enzima de las células troncales del timo. Disminuye en el estadio II y se pierde totalmente
en la médula. Durante la diferenciación aparecen varias glucoproteínas de superficie. El CD1 está presente en los timocitos corticales del estadio II
y se pierde en la médula. El CD2 y el CD7 (el marcador pan-T) aparecen muy pronto en la diferenciación, y se mantienen hasta la fase de linfoci­
tos T maduras. El CD5 aparece en una fase temprana y persiste en linfocitos T maduros. El CD3 se expresa primero en el citoplasma en las células del
estadio I (cito) y después en la superficie al mismo tiempo que el receptor de los linfocitos T (TCR). En la mayoría de las células del estadio II, tanto el
CD3 de superficie como el TCR ab se expresan en poca cantidad, pero estos marcadores están presentes en gran cantidad en las células del esta­
dio III. El CD4 y el CD8 se coexpresan en las células del estadio II (doblemente positivas). Una de estas moléculas se pierde durante la diferenciación
en células maduras del estadio III (positividad simple).
e2-5
SECCIÓN
1
Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario
• Reordenan la cadena b del TCR.
• Expresan el CD3 asociado al TCR citoplásmico, pero no de
superficie.
• Están comprometidas de forma irreversible para convertirse en
linfocitos T con una expresión continua de Notch1.
• Continúan expresando CD7 junto con CD2 y CD5.
En esta fase también se expresan marcadores de proliferación, como
el receptor para la transferrina (CD71) y el CD38 (un marcador
común a todos los precursores hematopoyéticos tempranos).
En el estadio II los timocitos se vuelven CD4+, CD8+
Los timocitos del estadio II (intermedio o común) representan alrededor del 80% de los timocitos en el timo completamente desarrollado. De manera característica:
• Son CD1+, CD44–, CD25–.
• Se vuelven CD4+, CD8+ (doblemente positivos).
Los genes que codifican la cadena a del TCR se reordenan en estos
timocitos intermedios; ambas cadenas del TCR ab se expresan en
baja densidad en la superficie celular, asociadas a polipéptidos del
complejo CD3.
e2-6
En el estadio III los timocitos se vuelven CD4+ o CD8+
Los timocitos del estadio III (maduros) muestran cambios fenotípicos
importantes:
• Pérdida de CD1.
• El CD3 de la superficie celular asociado a TCR ab se expresa en
una densidad más alta.
• Se diferencian dos subtipos de células que expresan CD4 o CD8
(es decir, positivas simples).
La mayoría de los timocitos del estadio III:
• Carecen del CD38 y del receptor para transferrina.
• Son prácticamente indistinguibles de los linfocitos T maduros
circulantes.
Todas las células del estadio III reexpresan el receptor CD44, que
parece implicado en la migración y asentamiento en los tejidos linfáticos periféricos. También se expresa simultáneamente la selecti­
na L (CD26L).