Llibre Top Ten CROI 2011 - Fundació LLuita contra la SIDA

Transcripción

Barcelona 11 marzo 2011
Top Ten News
for Clinicians.
CROI 2011
Josep M Llibre
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Fundació Lluita contra la SIDA
Badalona, Barcelona
Top Ten CROI 2011. Agenda.
1.
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10.
La PrPre-exp con TDF/FTC oral es efectiva y coste-eficaz en MSM.
RAL QD pincha en naives.
DRV/r QD + RAL BID: cuidado con las biterapias.
Llegan los IP al VHC en coinfectados. Telaprevir, primer estudio.
ACTG5202: ABC/3TC también peor que TDF/FTC en CD4 bajos.
Metanálisis ABC - IAM: no hay asociación. FDA dixit.
LPV/r mono inferior a LPV/r + TDF+3TC en TAR de segunda línea.
TBC activa: TAR inmediato (< 2 sem) solo si CD4< 50.
Zinc finger nucleases: construyendo CD4 inmunes al VIH.
PrePex, un aparato para circuncidar que puede salvar vidas en Africa.
HIV Prevention Methods With Efficacy Demonstrated
by RCT to Lower HIV Risk in MSM: None.
92% (95%CI 70-99%) reduction
risk with plasma levels OK
No resistencia en
infectados durante el
estudio en rama activa.
Ni por genotipo poblacional
ni por AS-PCR (K65R,
K70E. M184I/V).
(interim analysis)
#97LB
Conclusiones.
La administración diaria de TDF/FTC oral a MSM y transexuales
de alto riesgo reduce significativamente la tasa de infección por
VIH (eficacia 42%).
Mayor eficacia con niveles plasmáticos correctos (hasta 92%).
Es segura, no selecciona resistencias, no incrementa conductas
de riesgo, duradera (144 semanas) y es coste-efectiva.
R Grant. iPrEx Study. CROI 2011. # 92
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CROI 2011 150LB
QDMRK (P071)
Study Design
Multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study
Non-inferiority design (10% margin)
Primary
Primary endpoint
endpoint
Week
Week 48
48
HIV-1-infected
HIV-1-infected
Treatment
Treatment naive
naive
HIV-1
HIV-1 RNA
RNA >5000
>5000 copies/mL
copies/mL
No
No CD4
CD4 cell
cell cut-off
cut-off
No
No documented
documented resistance
resistance to
to
tenofovir
or
emtricitabine
tenofovir or emtricitabine
Secondary
Secondary endpoint
endpoint
Week
Week 96
96
Raltegravir
Raltegravir 800
800 mg
mg QD
QD ++ TDF/FTC
TDF/FTC FDC
FDC
n=382
n=382
1:1
1:1
Raltegravir
Raltegravir 400
400 mg
mg BID
BID ++ TDF/FTC
TDF/FTC FDC
FDC
n=388
n=388
Copyright © 2011 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, All rights Reserved
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CROI 2011 150LB
QDMRK – Patient Status
RAL QD +
TDF/FTC**
N(%)
RAL BID +
TDF/FTC**
N(%)
386(100%)
382(99.0%)
42 (10.9%)
389(100%)
388(99.7%)
25 (6.4%)
Lack of efficacy
18 (4.7%)
5 (1.3%)
Adverse event
3 (0.8%)
2 (0.5%)
Withdrew consent
8 (2.1%)
4 (1.0%)
Lost to follow-up
7 (1.8%)
7 (1.8%)
Other reasons
6 (1.6%)
7 (1.8%)
Patient Status*
Total randomized
Treated
Discontinuations by Week 48
* Investigator Determined
**RAL = raltegravir;
raltegravir; TDF = tenofovir,
tenofovir, FTC=emtricitabine
FTC=emtricitabine
775 Patients Randomized / 770 Patients Treated
11
CROI 2011 150LB
QDMRK
% of Patients with HIV RNA < 50 copies/mL (NC=F†)
BID
88.9%
Percent of Patients with
HIV RNA <50 Copies/mL
100
80
QD
83.2%
60
40
Δ (QD-BID) [95% CI] = -5.7 [-10.7, -0.83]
20
0
0
4
8
12
16
24
36
48
381
386
382
386
Study Week
Number of Contributing Patients
RAL 800 mg QD
RAL 400 mg BID
382 382 377 381 379
388 388 386 387 386
380
387
*All patients received TDF/FTC FDC
† Non-completer equals failure (NC=F) approach treats all discontinuations as failures
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CROI 2011 150LB
QDMRK – HIV RNA < 50 copies/mL at
Week 48 by Subgroup (NC=F)
Response
RAL QD
n/N
%
Difference
RAL BID
n/N
%
% (95% CI)
Baseline HIV RNA (copies/mL)
> 100,000 copies/mL
113/152
74.3
128/152
84.2
-9.9 (-19.0, -0.8)
≤ 100,000 copies/mL
205/230
89.1
215/234
91.9
-2.7 (-8.3, 2.7)
≤ 200 cells/mm3
63/89
70.8
80/99
80.8
-10.0 (-22.3, 2.2)
> 200 cells/mm3
254/292
87.0
262/286
91.6
-4.6 (-9.8, 0.4)
Baseline CD4 (cells/mm3)
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CROI 2011 150LB
QDMRK - 48 Week Summary of Virologic
Failures & Resistance Data
Virologic
Failures
VF >400 c/mL,
c/mL,
(data available)
No Evidence of
Resistance
Raltegravir
QD
Raltegravir
BID
53/382 (13.9%)
35/388 (9.0%)
30
(27 with IN data)
16
(12 with IN data)
7
7
Number of VF by Baseline HIV RNA
Raltegravir
QD
Raltegravir
BID
≤ 100,000
16
8
> 100,000
37
27
BL VL (cp/mL
(cp/mL))
Definition Of Virologic Failure
Integrase
Resistance and
FTC Resistance
9
2
FTC Resistance
Alone
11
4
1. HIV RNA >50 copies/mL at Week 24
(confirmed at least 1 week apart),
OR
2. virologic relapse after initial response:
HIV RNA>50 copies/mL (on 2 consecutive
measurements at least 1 week apart) after
initial response with HIV RNA <50 copies/mL
Most Pts failed with 2 or more mutations known to be associated with RAL resistance.
Signature mutations included N155H (4 pts in QD), Y143C/R (3 pts in QD, 1 pt in BID)
NOTE: No Patient in Either Arm Failed with Evidence of TDF Resistance
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CROI 2011 150LB
QDMRK
Histograms for GM Ctrough and % with HIV RNA <50 copies/mL
(Observed Failure)
GM C12hr (nM)
Range
Median
GM C24hr (nM)
Range
Median
Overall Responses:
400 mg BID – 92%
800 mg QD – 87%
In 800 mg QD dataset, there is a drop-off in efficacy for patients in lowest Ctrough quartile
15
Conclusiones.
Tasas muy elevadas de respuesta virol para RAL QD y BID +TDF/FTC,
pero QD es inferior (el DMC suspende el estudio).
QD inferior especialmente en CV >100.000 c/mL, CD4 < 200 cels/µL y
niveles bajos de RAL.
Los fracasos seleccionan frecuentemente resistencia a IN.
Los niveles bajos de RAL si se correlacionan con respuesta... y en
naïves!.
En VIH debe comprobarse en ensayos aleatorizados todo lo que
“aparentemente” debería funcionar bien, especialmente en situaciones
donde ya existen opciones muy seguras
J Eron. QDMRK Study. CROI 2011. #150LB
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n=112
*
* Pre-specified acceptable if <35%
Unanticipated, as neither DRV/r nor
RAL shown this in their pivotal trials.
VF rates:
rates
x 2.5 Startmrk
x 3.9 Artemis
Conclusiones.
Author’s
En un estudio sin rama control, la tasa de FV con DRV/r QD + RAL BID
es más elevada de lo esperado y la tasa de eficacia es más baja de la
reportada en los ensayos de cualquiera de los dos fármacos + TDF/FTC.
No hay interacción PK entre DRV/r y RAL (#638)
donde ya existen opciones muy seguras
B Taiwo. ACTG A5262. CROI 2011. # 551.
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Study Design
Part A: no ART
SVR
T/PR
TVR + PR
Follow-up
PR
n=20
SVR
PR48
(control)
Pbo + PR
Follow-up
PR
Part B: ART (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC)
SVR
T/PR
TVR + PR
Follow-up
PR
n=48
SVR
PR48
(control)
Weeks
Pbo + PR
0
Follow-up
PR
12
24
36
48
72
(EFV)=efavirenz; (TDF)=tenofovir; (FTC)=emtricitabine; (ATV/r)=ritonavir-boosted atazanavir; (3TC)=lamivudine;
(T) TVR=telaprevir 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); Pbo=Placebo; (P) Peg-IFN=pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk; (R)
RBV=ribavirin 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany)
Roche COBAS® TaqMan® HCV test v2.0, LLOQ of 25 IU/mL (pts with values below 25IU/mL were reported as <25 detectable or undetectable)
Undetectable HCV RNA at Week 4 (ITT)
Percent of patients with HCV RNA Undetectable
No ART
EFV/TDF/FTC
100
PR
90
80
ATV/r+TDF+FTC/3TC
Total
71
75
70
70
64
60
50
40
30
20
12
5
10
0
n/N =
Total
0
5/7
12/16
9/14
Telaprevir + PR
26/37
0/6
0
1/8
PR
0/8
1/22
Percent of patients with HCV RNA Undetectable
Undetectable HCV RNA at Week 12 (ITT)
No ART
EFV/TDF/FTC
100
PR
90
80
ATV/r+TDF+FTC/3TC
Total
71
75
68
70
57
60
50
40
Total
30
17
20
12
12
14
1/8
1/8
3/22
10
0
n/N =
5/7
12/16
8/14
Telaprevir + PR
25/37
1/6
PR
Conclusiones.
Tasas muy elevadas de respuesta virol precoz a 4 (70% vs 5%) y 12
semanas (68% vs 14%) con TVR + PegIFN/RBV en genotipo 1.
Efectos adversos frecuentes (náuseas, vómitos, prurito, rash) aunque no
limitantes de tto.
Tanto BOC como TVR son el equivalente a IP anti-VIH de 1ª gen:
dosificación TID, interacciones PK, mala potenciación con /r, toxicidad,…
pero van a curar (RVS) muchas hepatitis C antes de ser sustituidos por
IP de 2ª gen.
M Sulkowski. 110 Study. CROI 2011. #146LB.
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A5202: Study Design
Arm
A
HIV-1 RNA ≥1000 c/mL
Any CD4+ count
> 16 years of age
TDF/FTC QD
ABC/3TC Placebo QD
B
ART-naïve
1857
N=1858
enrolled
ABC/3TC QD
TDF/FTC Placebo QD
EFV
QD
EFV
QD
Randomized 1:1:1:1
C
Stratified by screening HIV-1 RNA
TDF/FTC QD
ABC/3TC Placebo QD
ATV/r
QD
(< or ≥ 100,000 c/mL)
Enrolled 2005-2007
Followed through Sept 2009,
96 wks after last pt enrolled
E Daar. CROI 2010. 59LB.
D
ABC/3TC QD
TDF/FTC Placebo QD
ATV/r
QD
Time to Virologic Failure by Baseline Viral Load and CD4 Count
Time to Virologic Failure by Week 4 Viral Load Change
In landmark analysis, smaller Week 4 VL decline was associated with increased risk of VF.
HR (95% CI) (per 1 log10 copies/mL less decline)
ABC/3TC: Univariate 1.33 (1.05, 1.69) *Adjusted 1.90 (1.52, 2.38)
TDF/FTC: Univariate 1.80 (1.38, 2.34) *Adjusted 1.79 (1.38, 2.33)
*Adjusted for age, sex, race/ethnicity, history of intravenous drug use, whether genotype was performed pre-enrollment, history
of AIDS, hepatitis B or C infection and baseline VL and CD4.
Conclusiones.
Mayor riesgo de fracaso virológico con ABC/3TC en sujetos con
CD4 bajos (<50 cels) o CV elevada en estudio ACTG5202.
El cambio de la CV a la semana 4 se correlaciona con fracaso
virológico pero no evidencia diferencias entre ambos NRTIs, por
lo que no explica las diferencias en el endpoint primario de
eficacia.
P Grant. ACTG5202 Study. CROI 2011. # 535.
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Trial Level Analysis Results (n=8968 subjects)
Events / Subjects
Studies
ABC
non-ABC
(95% CI)¹
MH OR (95% CI)²
GSK (16)
6/2341
9/2367
-0.11% (-0.43%, 0.21%)
0.70 (0.25, 2.00)
NIH (5)
12/1985
9/1610
0.03% (-0.45%, 0.51%)
1.06 (0.43, 2.61)
Academic (5)
6/702
4/863
0.31% (-0.53%, 1.16%)
1.60 (0.46, 5.62)
Overall (26)
24/5028
22/4840
0.008% (-0.26%, 0.27%)
1.02 (0.56, 1.84)
¹ Mantel-Haenszel Risk Difference
² Mantel-Haenszel Odds Ratio. This approach does not include studies with 0 events in both arms.
Forest Plot of Meta-Analysis Results: Trials sorted based on duration of
person-years of follow-up (shortest on bottom to longest on top)
Study
ABC
xv iii
ACTG 368
COL30305
xv ix
ACTG 372A xx
ACTG A5202
ABCDE
FIRST
xxi
ACTG 5095
xxii
ACTG A5110
STEAL
NEFA
CNAF3007
CNA30017
ESS40003
CNAA3006
NZTA4002
CNA109586
CNAB3014
ESS40002
BIOCOMBO
CNAB3002
EPZ104057
CNA30024
CNAC3005
ESS100327
CNAC3003
CNAB3001
Non-ABC
Non-ABC Worse
0/140 (0%)
0/58 (0%)
4/116 (3.45%)
2/923 (0.22%)
0/115 (0%)
0/93 (0%)
6/758 (0.79%)
0/48 (0%)
4/178 (2.25%)
1/149 (0.67%)
1/96 (1.04%)
0/80 (0%)
0/51 (0%)
0/102 (0%)
0/150 (0%)
0/192 (0%)
0/165 (0%)
1/85 (1.18%)
1/167 (0.6%)
0/91 (0%)
1/343 (0.29%)
1/324 (0.31%)
1/262 (0.38%)
0/137 (0%)
1/156 (0.64%)
0/49 (0%)
ABC Worse
0/143 (0%)
0/29 (0%)
3/113 (2.65%)
5/925 (0.54%)
2/122 (1.64%)
0/89 (0%)
1/376 (0.27%)
0/53 (0%)
1/175 (0.57%)
0/311 (0%)
1/91 (1.1%)
2/127 (1.57%)
0/44 (0%)
0/103 (0%)
3/152 (1.97%)
1/193 (0.52%)
0/164 (0%)
0/166 (0%)
1/166 (0.6%)
0/93 (0%)
0/345 (0%)
0/325 (0%)
0/264 (0%)
1/141 (0.71%)
0/80 (0%)
1/50 (2%)
Risk Difference
(95% CI)*
0 (-2.73, 2.87)
0 (-13.79, 6.38)
0.79 (-4.77, 6.54)
-0.32 (-1.08, 0.33)
-1.64 (-6.17, 1.64)
0 (-4.49, 4.13)
0.53 (-0.75, 1.5)
0 (-7.01, 8.34)
1.68 (-1.27, 5.17)
0.67 (-0.55, 4.04)
-0.06 (-5.23, 4.9)
-1.57 (-5.61, 3.38)
0 (-9.09, 7.08)
0 (-3.79, 3.88)
-1.97 (-5.94, 0.58)
-0.52 (-3.12, 1.55)
0 (-2.42, 2.4)
1.18 (-1.14, 7.08)
0 (-3.15, 3.11)
0 (-4.35, 4.19)
0.29 (-0.86, 1.75)
0.31 (-0.91, 1.86)
0.38 (-1.13, 2.29)
-0.71 (-4.27, 2.21)
0.64 (-4.21, 3.6)
-2 (-11.05, 5.37)
0.01 (-0.26, 0.27) **
Mantel-Haenszel
-5%
-2.5%
-1%
0
1%
2.5%
5%
Risk Difference
* Exact 95% CI's of the Risk Difference
** CI Based on MH-RD Methodology (Greenland and Robbins, 1985)
GSK Trial
NIH Trial
Academic Trial
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9.
10.
BL characteristics
Conclusiones.
LPV/r BID mono es inferior a LPV/r + TDF+3TC en tto rescate a fracasos
a TAR triple de 1ª línea basado en NNRTI 1ª gen + 2 NRTIs.
#583. J Bartlett . ACTG A5230.
donde ya existen opciones muy seguras.
T Bunupuradah. HIV Star Study. CROI 2011. # 584.
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10.
EFV+TDF/FTC
n=405
All=806
EFV+TDF/FTC
n=401
D Havlir. ACTG A5221. CROI 2011 #38
Kaplan-Meier curve for AIDS or death
in patients with CD4 <50 cells/mm3
Early integrated therapy
Late integrated therapy
Intensive
Phase
of TB
treatment
Continuation
Phase of TB
treatment
Months of follow-up 0
Post –TB Treatment
IRR: 0.32 (0.07-1.13), p=0.06
6
Early – Events / # at risk
0/37
2/33
Late – Events / # at risk
0/35
7/27
Months
12
18
4/31
4/29
9/24
10/21
68% reduction of AIDS / death (p=0.06)
* S Abdool Karim. SAPiT trial. CROI 2011. 39LB.
Conclusiones.
Globalmente, el TAR inmediato (2 sem) no reduce la mortalidad/SIDA
en sujetos con TBC activa (vs TAR precoz = 2-3 meses).
En sujetos con CD4 <50 sí.
El TAR inmediato incrementa el riesgo de IRIS (HR 2.5 (1.4, 4.2).
Sin diferencias en toxicidad, recuperación de CD4 o supresión
virológica a 48 sem.
D Havlir. ACTG A5221. CROI 2011 #38; S Abdool Karim. SAPiT trial. 39LB.
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CROI 2011. #46.
Conclusiones.
Es técnicamente posible modificar linfocitos CD4 autólogos para
hacerlos inmunes al VIH.
Esto se consigue por disrupción del gen CCR5 que elimina la expresión
del receptor, mediante nucleasas de dedos de zinc (ZFN) y infección
celular ex vivo por vector de adenovirus deficiente que expresa las ZFN.
Consigue un incremento mantenido de CD4 en 5/6 sujetos y normaliza el
cociente CD4/CD8 en 3/5.
Parece seguro y relativamente duradero.
Estudios fase 1/2 en marcha en sujetos naïve virémicos (SB-728-1002).
J Lalezari. CROI 2011, #46; C Wilen #47.
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10.
Protection of 51-60% (p<0.001)
•
•
•
•
No requiere anestesia, cirujano, médico, quirófano, ni suturas.
Casi indoloro (dolor mínimo, 30 seg) durante la retirada del aparato.
Estudio en 40 voluntarios sanos. No complicaciones. 100% postectomias
con éxito.
Tiempo medio de curación (epitelización) completa: 25 días tras retirada.
Conclusiones.
Un aparato comercializable resulta útil y seguro para realizar
circuncisiones a gran escala en programas nacionales de
prevención de infección por VIH en Africa subsahariana sin
requerir cirugía, anestesia ni sutura.
Es bien aceptado por los varones y puede ser realizado por una
enfermera entrenada.
JP Bitega. CROI 2011 #1007.
Agradecimientos.
Mark Sulkowski
Robert Grant
Ian Sanne
Agnes Binagwaho
Richard Harrigan
Stefan Zeuzem
Salim Abdool Karim
Craig Wilen
Joseph Eron
Connie L Celum
Hernan Valdez
Philip Grant
Anna Geretti
Felipe Rodríguez-Alcantara
José Emilio Martín
Kendall Marcus

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