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UNIVERSIDAD AUSTRAL DE CHILE FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS INSTITUTO DE MEDICINA PREVENTIVA VETERINARIA EFECTIVIDAD DEL USO DE QUIMIOTERAPIA PARA EL TRATAMIENTO DE HIDATIDOSIS EN HUMANOS. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Memoria de Título presentada como parte de los requisitos para optar al TÍTULO DE MÉDICO VETERINARIO NATALIA AURORA FIGUEROA DELGADO VALDIVIA – CHILE 2013 PROFESOR PATROCINANTE: ___________________________ Rafael Iván Tamayo Castro PROFESORES INFORMANTES: ___________________________ Pamela del Pilar Muñoz Alvarado ___________________________ René Jorge Franjola Tepper FECHA DE APROBACIÓN: 4 de Octubre de 2013 ÍNDICE Capítulos Página 1. RESUMEN……………………………………………………………….. 1 2. SUMMARY……………………………………………………………….. 2 3. INTRODUCCIÓN……………………………………………………….. 3 4. MATERIAL Y MÉTODOS………………………………………………. 6 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN………………………………………….. 8 6. REFERENCIAS…………………………………………………………... 18 7. AGRADECIMIENTOS…………………………………………………... 21 1 1. RESUMEN La hidatidosis o echinococcosis quística es una zoonosis causada por el parásito Echinococcus granulosus, esta enfermedad se ha convertido en una gran problemática en la salud pública ya que implica importantes pérdidas socioeconómicas. El tratamiento de elección para la hidatidosis en humanos es el quirúrgico, sin embargo, la cirugía acarrea grandes riesgos de mortalidad, morbilidad y recidivas en el paciente, por lo que el tratamiento quimioterápico con el uso de antiparasitarios aparece como una opción. El objetivo de este estudio fue realizar una revisión bibliográfica referente al uso de la quimioterapia como tratamiento de la hidatidosis en humanos, describiendo los fármacos utilizados y la efectividad de estos. Para ello se realizó la búsqueda de material bibliográfico entre los años 1990 y 2013, en las bases de datos Science Direct, ISI Web of Science, PubMed y Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud, las cuales se encontraron disponibles en la Biblioteca Virtual del Sistema de Bibliotecas de la Universidad Austral de Chile. Además, se utilizó información proveniente de libros y memorias de títulos ubicadas en las secciones Colección General y Colección de Tesis, respectivamente, de la Biblioteca de la Universidad Austral de Chile. Al aplicar los criterios de inclusión: antecedentes generales, tratamiento quimioterápico, efectividad del tratamiento y últimas investigaciones, se preseleccionaron 118 artículos científicos provenientes de las bases de datos, posteriormente después de la lectura crítica de los resúmenes y contenido, se seleccionaron 33. Adicionalmente se utilizaron 2 memorias de títulos y 5 libros. La quimioterapia a diferencia del tratamiento quirúrgico, es un procedimiento no invasivo y está menos limitado por el estado del paciente. El uso de antiparasitarios está indicado para pacientes inoperables con hidatidosis primaria hepática o pulmonar y para aquellos que presenten múltiples quistes en dos o más órganos. Otra indicación importante es la prevención de la hidatidosis secundaria, ya que un tratamiento pre-quirúrgico con antiparasitarios puede disminuir el riesgo de recurrencia de quistes y/o facilitar la operación a través de la reducción de la presión intraquística. Los fármacos que se utilizan se pueden clasificar en dos grupos: benzimidazoles, entre ellos, el albendazol, mebendazol y flubendazol, y el grupo de las isoquinolinas, donde el principal es el praziquantel. Actualmente el antiparasitario de elección para el tratamiento de la hidatidosis en humanos es el albendazol. La efectividad del tratamiento antiparasitario se ve influenciada por factores relacionados al paciente, al quiste y al fármaco. Pacientes menores de 20 años que presentan quistes con un tamaño de 1 a 3 cm de diámetro y además sean tratados con albendazol, responden significativamente mejor. Por la característica poco hidrosoluble de los fármacos y sus efectos adversos asociados, se han investigado nuevas formulaciones y la búsqueda de alternativas de tratamiento desde fuentes naturales como la planta Mallotus philippinensis. Palabras clave: tratamiento, quimioterapia, hidatidosis, humano. 2 2. SUMMARY EFFECTIVENESS OF THE USE OF CHEMOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF HYDATIDOSIS IN HUMANS. LITERATURE REVIEW Hydatidosis or cystic echinococcosis is a zoonotic disease caused by the parasite Echinococcus granulosus. This disease has become a major public health problem because it implicates important socio-economic losses. The treatment of choice for hydatidosis in humans is surgical removal, however, such surgery carries with it high risk of mortality, morbidity and recurrence in the patient, which is why chemotherapy with the use of anti-parasitic drugs appears as an option. The aim of this study was to review the literature regarding the use of chemotherapy as a treatment of hydatid disease in humans, describing the drugs used and their effectiveness. To do this, a search for bibliographical material was carried out between 1990 and 2013 in the Science Direct, ISI Web of Science, PubMed and Latin American and Caribbean Health Sciences databases, which are found in the virtual library of the library system at the Austral University of Chile. In addition, information from books and dissertations, located in the General Collection and the Theses Collection sections, respectively, of the Austral University of Chile library were used. By applying the inclusion criteria: general background information, chemotherapy, treatment effectiveness and latest research, 118 scientific papers were shortlisted from the databases, then after critical reading of the summaries and content, 33 were selected. Additionally, 2 dissertations and 6 books were used. Chemotherapy, unlike surgical treatment, is a non-invasive procedure and is less limited by the condition of the patient. The use of anti-parasitic drugs is indicated for inoperable patients with primary hepatic or pulmonary hydatidosis and those presenting multiple cysts in two or more organs. Another important indication is prevention of secondary hydatidosis, since a pre-surgical treatment with antiparasitic drugs may decrease the risk of recurrence of cysts and / or facilitate the operation through the reduction of the intracystic pressure. The drugs used can be classified into two groups: benzimidazoles, including albendazole, mebendazole and flubendazole, and the group of isoquinolones, with the main one being praziquantel. Currently the anti-parasitic drug of choice for the treatment of hydatidosis in humans is albendazole. The effectiveness of anti-parasitic treatment is influenced by factors related to the patient, the cyst and the drug. Patients under 20 years of age who have cysts with a size of 1-3 cm in diameter and are also treated with albendazole, fare significantly better. Due to the poorly water-soluble characteristic of the drugs and their associated side effects, new formulations and searches for treatment alternatives from natural sources as the plant Mallotus philippinensis have been investigated. Key words: treatment, chemotherapy, hydatidosis, human. 3 3. INTRODUCCIÓN La hidatidosis es una zoonosis de distribución mundial, encontrándose América del Sur dentro de las regiones más afectadas (Larrieu y col 2004). Es causada por el céstodo del género Echinococcus, familia Taenidae, se describen cuatro especies patógenas para el hombre: Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Echinococcus oligarthrus y Echinococcus vogeli, siendo la primera especie causante de la hidatidosis o echinococcosis quística y la de mayor presentación e importancia para el humano (Cortés y Valle 2010). E. granulosus tiene una amplia distribución geográfica, incluyendo las zonas circumpolares, templadas, subtropicales y tropicales (Eckert y col 2001). Esta zoonosis alcanza altas incidencias en países como Perú, Brasil, Uruguay, Argentina y Chile, por lo que es una enfermedad con altos costos socioeconómicos, que incluye pérdidas por días de ausencia laboral, hospitalizaciones, cirugías, tratamientos médicos, exámenes y consultas médicas especializadas (Martínez 2011); además, de implicar pérdidas económicas a nivel de matadero por el decomiso de vísceras afectadas al existir una prevalencia en la Región de los Ríos, Chile en el periodo 1999-2009 de 23,4% en bovinos faenados (Vargas 2011). Por ser una gran problemática en la salud pública en América del Sur, el año 2001 los estados miembros que participaron de la RIMSA XII (Reunión Interamericana, a nivel Ministerial, en Salud y Agricultura) crearon el Proyecto Subregional Cono Sur de Control y Vigilancia de la Hidatidosis: Argentina, Brasil, Chile, y Uruguay con el fin de que los países que lo integran implementen o fortalezcan actividades de prevención y control para lograr en consecuencia una disminución de la morbi-mortalidad de la enfermedad, este proyecto cuenta con ayuda de la Secretaría Técnica de la Organización Panamericana de la Salud (Irabreda y Salvatella 2010). E. granulosus mide como máximo 5 mm de largo, presenta un pequeño escólex el cual tiene cuatro ventosas y alrededor de 30 a 40 ganchos para su fijación (Vera y col 2003), se caracteriza por presentar de tres a cinco proglótidas siendo la última la proglótida grávida. El ciclo de este parásito es de tipo indirecto, por lo que involucra la presencia de hospederos intermediarios y definitivos, estos últimos corresponden a perros y otros cánidos, en donde el parásito adulto se aloja en el intestino delgado y la proglótida grávida es eliminada al medio ambiente en las heces. Después de la ingestión del huevo por el hospedero intermediario (en condiciones naturales: ovejas, vacas, cabras, cerdos, caballos y camellos) éste eclosiona en el intestino delgado y libera una oncósfera que atraviesa la pared del intestino delgado y migra a través del sistema circulatorio llegando a varios órganos, especialmente hígado y pulmón. En estos órganos la oncósfera se desarrolla a un quiste que aumenta gradualmente produciendo en su interior protoescólices y vesículas hijas. El hospedero definitivo se infecta por la ingestión del quiste hidatídico que se encuentra en los órganos de los hospederos intermediarios infectados, después de la ingestión el protoescólices que se encontraba en el quiste se adhiere a la mucosa intestinal y se convierte en parásito adulto en 32 a 80 días, sin observarse signología clínica evidente. El mismo ciclo ocurre con E. multilocularis (1,2-3,7 mm de largo), con la diferencia que el hospedero definitivo son zorros, y en menor medida perros, gatos, coyotes y lobos; el hospedero intermediario son pequeños roedores. E. oligarthrus (hasta 2,9 mm de largo) tiene un ciclo de vida que involucra felinos silvestres como hospederos definitivos y roedores como hospederos intermediarios. Los 4 humanos son hospederos intermediarios accidentales que se infectan por la ingestión de huevos, con la resultante liberación de la larva y el desarrollo de los quistes hidatídicos (Moro y Schantz 2009). Una vez que el humano ingiere huevos adheridos al ano o pelos de perros parasitados o por la ingestión de verduras o aguas contaminadas con materia fecal canina, los huevos eclosionan liberando la oncósfera en el intestino delgado que pasa a la circulación venosa hasta alojarse en diferentes órganos (Larrieu y col 2004). Los principales órganos en donde se desarrollan los quistes hidatídicos son en primer lugar el hígado y en segundo lugar el pulmón, sin embargo, su ubicación está determinada por las defensas del hospedero, las que varían según edad e individualidad (Alarcón 2000). Las manifestaciones clínicas del quiste son variables y están determinadas por el sitio, tamaño y condiciones del quiste. El grado de crecimiento del quiste varía entre 1 a 5 cm de diámetro por año. Los signos y síntomas de hidatidosis hepática pueden incluir crecimiento hepático con o sin una masa palpable en el cuadrante superior derecho, dolor en epigastrio derecho, náusea y vómito. Si un quiste se rompe, la liberación repentina de su contenido puede provocar reacciones anafilácticas (Moro y Schantz 2009). En cuanto a los métodos de diagnóstico se describe el uso de hemograma, perfil hepático, pruebas serológicas, radiografía de abdomen simple, radiografía de tórax, ecografía abdominal, tomografía axial computarizada y resonancia nuclear magnética (Vera y col 2003). Sin embargo, la ultrasonografía ha sido incorporada como la herramienta diagnóstica de primera opción en la hidatidosis hepática, debido a su accesibilidad, bajo costo, no invasividad y alta especificidad (Pinto 2008). La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado una clasificación ultrasonográfica de carácter evolutivo de los quistes hidatídicos, lo que es de gran importancia al momento de incorporar medidas terapéuticas. Esta clasificación, organiza los quistes hidatídicos en seis categorías (CL, CE1, CE2, CE3, CE4 y CE5) las que a su vez, se pueden clasificar en tres grupos: grupo 1 que corresponde al grupo activo, esto quiere decir que los quistes se están desarrollando y usualmente están fértiles. Las categorías que caen en este grupo son CL, CE1 y CE2. El grupo 2, llamado grupo de transición que corresponde a los quistes hidatídicos que comienzan a degenerarse, pero que por lo general aún contienen protoescólices viables, corresponde a la categoría CE3. En el grupo 3 o grupo inactivo se encuentran los quistes hidatídicos degenerados, calcificados total o parcialmente, los cuales son poco probable que sean fértiles, en éste último grupo caen las categorías CE4 y CE5 (WHO 2003). Las indicaciones de tratamiento son complejas y están basadas en las características del quiste hidatídico, disponibilidad de equipamiento y experiencia médico/quirúrgica. Según expertos de la World Health Organization – Informal Working Group on Echinococcosis (WHO-IWGE), el tratamiento de elección usado es la cirugía radical, en donde el objetivo es remover completamente el quiste hidatídico. Tratamientos con PAIR (Punción, Aspiración, Inyección de agente escolicida y reaspiración), y tratamientos antiparasitarios con benzimidazoles representan alternativas a la cirugía. El uso de quimioterapia con benzimidazoles está indicado en pacientes que no pueden ser sometidos a cirugía, que presentan quistes peritoneales o múltiples quistes en dos o más órganos (Brunetti y col 2010). 5 En Chile, las investigaciones existentes respecto a esta zoonosis tienen relación mayoritariamente con información general, antecedentes y epidemiología de la enfermedad, siendo escasas las investigaciones relacionadas específicamente al tratamiento con quimioterapia. Por consiguiente, se hace relevante la búsqueda, análisis e incorporación de información sobre nuevas estrategias de tratamiento provenientes de otros países, para poder, eventualmente ver la posibilidad de incorporarlas a nivel nacional. 3.1 OBJETIVOS 3.1.1 Objetivo general Recopilar y analizar la información científica disponible respecto al uso de la quimioterapia como tratamiento de la hidatidosis o echinococcosis quística en humanos. 3.1.2 Objetivos específicos Recopilar y analizar la información científica disponible, referente al tratamiento de la hidatidosis en humanos con el uso de antiparasitarios, describiendo los fármacos utilizados, sus limitaciones y ventajas. Recopilar y analizar la información científica disponible, referente a la efectividad del tratamiento de la hidatidosis en humanos con antiparasitarios. Estructurar un trabajo actualizado, de fácil comprensión, que sirva de marco teórico para el área de la salud pública. 6 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1 MATERIAL Las fuentes de información de esta revisión bibliográfica fueron consultadas de publicaciones en artículos científicos nacionales e internacionales, publicadas en revistas de las bases de datos online, las que se encontraron disponibles en la Biblioteca Virtual del Sistema de Bibliotecas de la Universidad Austral de Chile1. Además se utilizó información científica obtenida de libros y Memorias de Títulos, disponibles en las secciones Colección General y Colección de Tesis respectivamente, ubicadas en la Biblioteca de la Universidad Austral de Chile. Las bases de datos online a las que se recurrió para obtener los artículos científicos en texto completo fueron: Science Direct, ISI Web of Science, PubMed y Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS). Se utilizó como material de registro un Pc notebook marca Samsung modelo RC410, siendo utilizados los programas Microsoft Word 2010 y Microsoft Excel 2010, para la elaboración de la revisión bibliográfica. 4.2 MÉTODOS Se realizó un perfil de búsqueda en las bases de datos, utilizando combinaciones de palabras claves. Las combinaciones de palabras fueron separadas por los operadores AND y OR para evitar marginar artículos de relevancia para la revisión y excluir aquellos artículos que no guardaban relación con esta revisión. A continuación se detallan las palabras claves usadas (en español e inglés) para la búsqueda de la información en las bases de datos online. 1 Efectividad/Effectiveness Quimioterapia/Chemotherapy Tratamiento/Treatment Humano/Human Hidatidosis/Hydatidosis Echinococcus granulosus/Echinococcus granulosus http://www.biblioteca.uach.cl/ Fármaco/Drug Quiste Hidatídico/Hydatic Cyst Antiparasitario/Antiparasitic Albendazol/Albendazole Mebendazol/Mebendazole Benzimidazol/Benzimidazole 7 La metodología que se utilizó en primera instancia, fue la lectura de los títulos y resúmenes de los artículos científicos relacionados con el tratamiento de la hidatidosis en humanos, con especial énfasis en aquellos artículos relacionados con el tratamiento quimioterápico, que se encontraron publicadas en las bases de datos online, aplicándose los siguientes criterios: 4.2.1 Criterios de inclusión -Antecedentes generales de la hidatidosis: todos aquellos artículos que aporten información para la elaboración de la introducción y antecedentes generales de la temática. -Tratamiento quimioterápico de la hidatidosis: todos aquellos artículos científicos que entreguen información respecto al tratamiento de la hidatidosis con el uso exclusivo de quimioterapia, indicaciones, fármacos utilizados, dosis, frecuencias, reacciones adversas, etc. -Efectividad de la quimioterapia para el tratamiento de la hidatidosis: artículos científicos y publicaciones asociadas al uso de la quimioterapia como tratamiento de la hidatidosis, en donde se describa y evalúe la efectividad del tratamiento y respuesta del paciente. -Últimas investigaciones: artículos científicos correspondientes a últimos ensayos e investigaciones realizadas en el año 2013, respecto a la búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento para la hidatidosis o echinococcosis quística. -Especie: no se discrepó por especie, incluyéndose investigaciones realizadas en modelos animales y humanos. -Periodo de años: se incluyeron artículos científicos dentro de los años 1990 al 2013. -Idioma: se incluyeron artículos científicos publicados en idioma inglés y español. 4.2.2 Criterios de exclusión Se excluyó todo aquel artículo científico que no aportó información relevante al tema o que no cumplían con los criterios y/u objetivos antes mencionados. Una vez seleccionados los artículos, estos fueron clasificados y almacenados en carpetas de forma digital con nombres que representaban una temática principal en la revisión (generalidades sobre hidatidosis, tratamiento quimioterápico de la hidatidosis, efectividad del tratamiento, nuevas investigaciones), elaborando de este modo una base de datos computacional personal. Sobre un total de 118 artículos científicos preseleccionados en sus respectivas carpetas, se aplicó un último criterio de selección, que se basaba en la lectura crítica de los resúmenes y contenido de los artículos para finalmente seleccionar un total de 33 artículos científicos. Adicionalmente se seleccionaron 2 Memorias de Títulos y 5 libros para esta revisión. 8 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Sobre un total de 40 referencias bibliográficas utilizadas en esta revisión, la mayor cantidad de material bibliográfico correspondió a artículos científicos en idioma inglés (Cuadro 1). Los artículos científicos se obtuvieron en su mayoría de la revista internacional Acta Trópica (Cuadro 2), la cual se puede encontrar indexada en la base de datos Science Direct2. Esta revista abarca las ciencias biomédicas y de la salud, con especial énfasis en los temas relevantes para la salud humana y animal en el trópico y subtrópico. Respecto al origen de las investigaciones científicas relacionadas al tratamiento quimioterápico de la hidatidosis, la mayoría provienen de Argentina (Cuadro 3). Cuadro 1. Tipo y cantidad de material bibliográfico utilizado en la presente revisión bibliográfica, recopilado entre los años 1990-2013. Tipo de material Artículos científicos Memorias de títulos Libros Total 2 Cantidad 33 2 5 40 http://www.sciencedirect.com/science/journal/0001706X 9 Cuadro 2. Cantidad de artículos utilizados por revista científica, recopilados entre los años 19902013. Revista científica Acta Trópica Annals of Tropical Medicine and Parasitology Antimicrobian Agents and Chemotherapy Asian Pacific Journal of Tropical Medicine Bulletin of The World Health Organization Chemotherapy Cuadernos de Cirugía Fundamental & Clinical Pharmacology International Journal of Infectious Diseases Parasitology International Parasitología Laninoamericana Parasitology Research Pediatric Drugs PloS Neglected Tropical Disease Revista Chilena de Cirugía Revista Chilena de Infectología Revista Panamericana de Salud Pública Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Pública Tropical Medicine & International Health World Journal of Gastroenterology World Journal of Surgery Total Cantidad de artículos científicos 6 1 1 1 2 1 1 1 1 3 1 2 1 1 1 4 1 1 1 1 1 33 10 Cuadro 3. Cantidad y origen de las investigaciones científicas relacionadas al tratamiento quimioterápico de la hidatidosis, recopiladas entre los años 1990-2013. País de origen Alemania Argentina Bulgaria Chile China España Estados Unidos Francia India Irán Israel Italia Portugal Reino Unido Suiza Turquía Total Cantidad de investigaciones 1 4 2 3 3 1 1 1 1 1 1 2 1 2 1 1 26 De las 26 investigaciones científicas relacionadas al tratamiento quimioterápico de la hidatidosis, la mayoría fueron publicadas posteriores a la década del 2000, específicamente en el año 2003 (Figura 1). Cantidad de investigaciones 30 26 25 20 15 10 5 5 1 1 1 1 1 1 1 2 1 4 1 1 1 2 2 0 Año Figura 1. Cantidad de investigaciones científicas relacionadas al tratamiento quimioterápico de la hidatidosis por año de publicación. 11 5.1 QUIMIOTERAPIA Para poder enfocar la quimioterapia antiparasitaria se requieren investigaciones bioquímicas y fisiológicas comparativas del hospedero y del parásito para descubrir las diferencias en los procesos esenciales que permitan la inhibición selectiva en el parásito y no en el hospedero. Existen tres tipos principales de objetivos potenciales para la quimioterapia de las enfermedades parasitarias: 1) Enzimas únicas esenciales que se encuentran sólo en los parásitos, 2) Enzimas similares que se encuentran tanto en el hospedero como en el parásito, pero que sólo son indispensables para el parásito y 3) Funciones bioquímicas comunes que se llevan a cabo en el parásito como en el hospedero pero con distintas propiedades farmacológicas (Katzung 2005). Se describe que el tratamiento de elección para la hidatidosis es el quirúrgico (Vutova y col 1999, Larrieu y col 2000, Noemí y col 2003, Fica y col 2012). Sin embargo, el uso de cirugía acarrea altos riesgos de mortalidad, morbilidad o recidiva en el paciente, es por ello, que la terapia médica aparece como una opción para el tratamiento de la hidatidosis (Anadol y col 2001). El uso de quimioterapia está indicado para pacientes inoperables con hidatidosis primaria hepática o pulmonar y para pacientes con múltiples quistes en dos o más órganos y quistes peritoneales, otra indicación importante para la quimioterapia es la prevención de la hidatidosis secundaria. El uso pre-quirúrgico de benzimidazoles puede disminuir el riesgo de recurrencia de quistes hidatídicos y/o facilitar la operación a través de la reducción de la presión intraquística, también se recomienda su uso en conjunto al tratamiento PAIR (Punción, Aspiración, Inyección de un agente escolicida y Reaspiración) (WHO 1996, Brunetti y col 2010). La ventaja que presenta esta alternativa de tratamiento es ser un procedimiento no invasivo que puede ser usado en pacientes de diferentes edades y es menos limitado por el estado del paciente que la cirugía o el PAIR (Ecker y col 2001, Saimot 2001), no se requieren instalaciones especiales para su administración, pero si requiere de un monitoreo adecuado del paciente (Menezes da Silva 2003). Por otra parte, está contraindicado para quistes hidatídicos de gran tamaño que tienen riesgo de ruptura, como en el embarazo temprano, pacientes con enfermedad hepática crónica, y se debe evitar en aquellos con depresión de la médula ósea (Brunetti y col 2010). 5.2 FÁRMACOS UTILIZADOS Los fármacos antiparasitarios que se utilizan en la quimioterapia de la hidatidosis se pueden clasificar en dos grupos principales: benzimidazoles e isoquinolinas. El uso de benzimidazoles en el tratamiento de la hidatidosis comenzó en la década de 1970 con el mebendazol. A principios de la década de 1980 se introdujo el albendazol y desde ese entonces ha sustituido en gran medida al mebendazol por su mayor biodisponibilidad (Stojkovic y col 2009). El praziquantel, el cual se encuentra en el grupo de las isoquinolinas, es un derivado pirazinoisoquinolínico, se obtuvo a partir del descubrimiento en 1972 de que estos compuestos poseían actividad antihelmíntica (Eckert y col 2001, Brunton y col 2006). 5.2.1 Benzimidazoles Son fármacos antihelmínticos de amplio espectro, en general son poco hidrosolubles y por lo tanto se absorben irregularmente en el tracto gastrointestinal. Actúan alterando diversas reacciones bioquímicas del parásito, entre ellas, bloquean la absorción de glucosa en el estado 12 larval y adulto del parásito, provocando una disminución de sus reservas de glicógeno, por lo tanto, lleva a una baja formación de adenosina trifosfato. Se describe que su acción principal es ejercida mediante la interacción con la tubulina, proteína del citoesqueleto, inhibiendo de ese modo la polimerización necesaria para la formación de microtúbulos. Como consecuencia, provoca la inmovilización y la muerte de los parásitos. Su selectividad de acción se basa en la especial afinidad por la tubulina del parásito frente a la de las células mamíferas, es por ello que en general presentan poca toxicidad (Flórez 2008). Tres compuestos benzimidazolicos: albendazol, mebendazol y flubendazol ha sido usados para tratar la echinococcosis quística en humanos (ElOn 2003). 5.2.1.1 Mebendazol. La dosis oral usual es de 40-50 mg/kg/día, en tres dosis divididas, por al menos 3 a 6 meses (Eckerts y col 2001). Se absorbe muy escasamente en el tracto gastrointestinal y lo poco que se absorbe muestra una biodisponibilidad pequeña, debido a que sufre una intensa eliminación de primer paso en el hígado (80%), la absorción aumenta con la comida. Tras la administración crónica, las concentraciones plasmáticas aumentan; el mebendazol absorbido se une intensamente a proteínas (95%), se metaboliza parcialmente en el hígado y es excretado tanto en forma activa como metabolizada a través de la orina. La semivida plasmática es de 1,5-5,5 h y aumenta en caso de insuficiencia hepática (Flórez 2008). Las reacciones adversas son escasas y de poca intensidad, a veces se producen molestias gastrointestinales, picor, erupción dérmica y fiebre. Con dosis altas como las utilizadas en los quistes hidatídicos, puede provocar neutropenia reversible, alopecia, reacciones alérgicas y aumento de las enzimas hepáticas. Facilita la secreción de insulina, por lo que puede potenciar la hipoglucemia causada por insulina e hipoglucemiantes orales. Es teratógeno en ratas, pero no en otras especies animales; se recomienda limitar su uso en embarazadas durante el primer trimestre; sin embargo, cuando se ha utilizado, no se han comprobado efectos en mayor proporción que en el resto de la población (Flórez 2008). 5.2.1.2 Albendazol. Este fármaco fue desarrollado para el tratamiento de enfermedades helmínticas en animales y no fue hasta 1978 que comenzó a ser investigado para su uso como antihelmíntico en humanos (Horton 1997). Hoy en día, albendazol es considerado el fármaco de elección para el tratamiento de la hidatidosis en humanos, por poseer mayor absorción gastrointestinal y biodisponibilidad en comparación al mebendazol (Nunnari y col 2012). Se administra oralmente, siendo la dosis de 10-15 mg/kg/día, en dos dosis divididas, debiendo ser administrado continuamente por 3 a 6 meses (Brunetti y col 2010). Una vez ingerido, se metaboliza con rapidez en el hígado y su principal metabolito, el sulfóxido de albendazol es el que mantiene actividad antihelmíntica. Albendazol llega a alcanzar concentraciones plasmáticas 15 a 50 veces superiores a las del mebendazol y por consiguiente, en el líquido quístico de un hidátide; por esta razón puede ejercer mayor acción letal (Flórez 2008). El albendazol es tolerado satisfactoriamente, incluso si se le utiliza por largo tiempo contra la hidatidosis. El efecto adverso más frecuente es el incremento de la actividad de aminotransferasas séricas, y en raras ocasiones aparece ictericia, pero una vez terminado el tratamiento se normalizan las cifras de actividad enzimática. Por esta razón, se debe medir en forma seriada la función hepática durante la administración a largo plazo de albendazol y no es recomendable usarlo en cirróticos. Otros efectos adversos durante la administración por largo tiempo, incluyen dolor 13 gastrointestinal, cefaleas intensas, fiebre, fatiga, alopecia, leucopenia y trombocitopenia. El albendazol es patógeno y embriotóxico en animales y no debe administrarse a embarazadas. No se ha definido la inocuidad de este fármaco en niños menores de dos años (Brunton y col 2006). La administración de albendazol con alimentos grasos aumentaría los niveles plasmáticos del fármaco alrededor de 5 veces, también se ha estudiado que la co-administración con cimetidina bloquea el metabolismo de albendazol sulfóxido hacia sulfona (Horton 2003). Se describe que la terapia combinada de albendazol y praziquantel es efectiva en el tratamiento de la hidatidosis y puede ser usado como una alternativa a la cirugía en los casos de diseminación o casos inoperables (Jamshidi y col 2008). También se ha estudiado la administración del fármaco en diferente presentación, Mingjie (2002) y Chai (2004) evaluaron la biodisponibilidad de un emulsionado de albendazol utilizando aceite de soya, evidenciando que la biodisponibilidad de albendazol emulsionado es mayor que albendazol en tabletas, el que se utiliza actualmente en el tratamiento de la hidatidosis. 5.2.1.3 Flubendazol. Este fármaco se ha evaluado en el tratamiento de la echinococcosis quística en ratones y en humanos. Flubendazol administrado por vía oral como tabletas, ha mostrado una pobre eficacia in vivo contra la echinococcosis quística en humanos. Sin embargo, flubendazol preparado como solución causa una marcada reducción de quistes hidatídicos desarrollado en ratones (Ceballos y col 2009, Ceballos y col 2010). Flubendazol genera modificaciones de la transcripción de los genes estructurales y metabólicos, ambos involucrados en el mecanismo dinámico relacionado con la generación de energía esencial para el ciclo de vida de las larvas del parásito (Cumino y col 2009). Los factores adversos que se describen a este fármaco son dispepsia y somnolencia (Gangwar y col 2013). Ceballos y col (2010) desarrollaron una investigación, en donde su objetivo fue comparar el efecto quimioprofiláctico de flubendazol, ya sea, formulado como una solución de hidroxipropil-betaciclodextrina o como una suspensión en carboximetilcelulosa, contra la hidatidosis quística secundaria en ratones. A través de inoculación intraperitoneal, 42 ratones fueron infectados cada uno con 1500 protoescólices de E. granulosus, los 42 ratones se dividieron en 3 grupos experimentales de 14 ratones cada uno: grupo control no medicado, grupo tratado con solución de flubendazol y grupo tratado con suspensión de flubendazol. El tratamiento comenzó al inicio de la infección con una inoculación intragástrica de las formulaciones, 2 veces al día por 15 días. Seis meses después de la infección los animales fueron sacrificados y se extrajeron los quistes hidatídicos desarrollados de sus cavidades peritoneales. Todos los ratones infectados (14/14) del grupo control no tratado, desarrollaron quistes hidatídicos hialinos en la cavidad abdominal. Mientras que en 4 y 5 ratones tratados con la suspensión y solución de flubendazol, respectivamente, no progresó la infección. Diferencias significativas fueron observadas en el peso de los quistes recuperados de los ratones no tratados (2,42 ± 0,91 g), comparado con el grupo de ratones tratados con solución de flubendazol (0,64 ± 0,62 g) y suspensión de flubendazol (0,30 ± 0,29 g). Estos resultados indican que ambas formulaciones de flubendazol poseen un efecto sobre el desarrollo de los quistes hidatídicos, por lo tanto, el potencial de flubendazol para su uso como fármaco en el tratamiento quimioprofiláctico de la hidatidosis es prometedor, pero se requiere trabajo adicional para evaluar su posible uso terapéutico en humanos (Ceballos y col 2010). 14 5.2.2 Isoquinolinas 5.2.2.1 Praziquantel. Es un antihelmíntico de amplio espectro, actúa incrementando la permeabilidad del parásito a Ca+2, lo que provoca una contracción de los músculos y finalmente la parálisis y la muerte de éste. Praziquantel no tiene efectos farmacológicos en los seres humanos a dosis terapéuticas. Por vía oral se absorbe rápidamente, la mayor parte del fármaco se metaboliza con rapidez a metabolitos inactivos en el primer paso hepático y los metabolitos se excretan en la orina. Aparecen efectos adversos leves y habitualmente transitorios y raras veces tiene importancia clínica, comprenden trastornos digestivos, mareos, dolor muscular y articular, erupción cutánea y febrícula (Rang y col 2004). Se ha propuesto en una dosis de 40 mg/kg una vez a la semana de forma concomitante con benzimidazoles (Eckert y col 2001). Cobo y col (1998) compararon el efecto de la combinación de albendazol (10 mg/kg/día) más praziquantel (25 mg/kg/día) versus albendazol solo, en diferentes dosis (10 y 20 mg/kg/día), como un tratamiento pre-operativo de la hidatidosis intra-abdominal causada por E. granulosus. Obtuvieron que los niveles plasmáticos y en el líquido quístico de albendazol sulfóxido fueron más altos en los pacientes a quienes se les dio la terapia combinada que aquellos que recibieron solo albendazol. 5.3 EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO Existen diversos factores que influyen en la efectividad y en consecuencia, en el resultado final del tratamiento antiparasitario en la hidatidosis, estas variables se pueden clasificar en: factores relacionados al paciente, factores relacionados al quiste y factores relacionados al fármaco utilizado (Teggi y col 1993). 5.3.1 Factores del paciente Pacientes menores de 20 años de edad responden significativamente mejor a la terapia con benzimidazoles, comparado con pacientes que tienen más de 20 años de edad (Teggi y col 1993), además el tratamiento antiparasitario puede ser afectado por el estatus inmunológico del paciente (El-On 2003). Es importante realizar una evaluación del estado del paciente por si pudiera presentar una enfermedad asociada como insuficiencia hepática, lo que podría restringir el tratamiento quimioterápico. Además de evaluar el estado del paciente previo al tratamiento, se debe realizar un seguimiento del paciente para evaluar la eficacia del tratamiento antiparasitario, a través de la detección de cambios en los quistes por ultrasonografía (Menezes da Silva 2003). 5.3.2 Factores del quiste La respuesta del tratamiento antiparasitario se ve afectado por varios factores relacionados al quiste, entre ellos: la localización, tamaño, número, edad y estructura del quiste. Quistes extrahepáticos, como por ejemplo, aquellos ubicados en pulmón o peritoneo, son probablemente más accesibles para los fármacos (Saimot 2001). Se ha descrito que mebendazol es más efectivo en el tratamiento de quistes abdominales y pulmonares que quistes hepáticos, esto debido a que los quistes localizados en abdomen y pulmón son menos fibrosos que aquellos localizados en hígado (Teggi y col 1993). Quistes con un tamaño de 1 a 3 cm de diámetro, tienen una respuesta más positiva al tratamiento, éste factor parece ser el más importante relacionado con la respuesta al tratamiento, también existe una mayor respuesta cuando un órgano afectado presenta más de 15 10 quistes. La edad del quiste, la cual se determina por el tiempo que transcurre desde la cirugía anterior en pacientes con recurrencia y por la longitud de la historia del caso, influencia la respuesta del tratamiento, la proporción de respuesta positiva de pacientes con quistes de 5 años y 6-10 años de edad es de 59,4% y 48,5% respectivamente, esta proporción es significativamente más alta que en aquellos pacientes que tiene quistes por más de 10 años. Respecto a la estructura del quiste, aquellos que presenten una pared muy engrosada, quistes hijas en su interior o con puntos de calcificación no responden o responden en un bajo grado al tratamiento antiparasitario (Todorov y col 1992). 5.3.3 Factores del fármaco Los factores relacionados al fármaco tienen que ver con el tipo de droga a utilizar, la dosis, duración del tratamiento, monitoreo del fármaco y si se administra de forma conjunta con otros fármacos o alimentos. Quistes tratados con albendazol responden significativamente mejor que aquellos tratados con mebendazol. En un estudio realizado por Todorov y col (1992), en donde trataron a 79 pacientes; 44 con mebendazol y 35 con albendazol, obteniendo una diferencia significativa en términos de fracaso terapéutico, teniendo un porcentaje de fracaso en los pacientes tratados con mebendazol y albendazol de un 56,8 % y 25,7 % respectivamente. La dosis y duración del tratamiento también están relacionadas con la efectividad de éste. Vutova y col (1999) evaluaron la efectividad de mebendazol en 53 pacientes, 25 de sexo femeninos y 28 de sexo masculinos, los cuales, presentaban una edad de entre 6 a 70 años, con quistes únicos, múltiples y/o quistes en múltiples órganos. En este estudio mebendazol fue administrado en dosis y duración variable de 30-40 mg/kg (en 8 pacientes), 50 mg/kg (en 24 pacientes) y 60 -70 mg/kg (en 21 pacientes), por 6 meses (en 28 pacientes), 10-12 meses (en 19 pacientes) y 16 a 24 meses (en 6 pacientes). La evaluación del resultado del tratamiento fue basado en la apariencia del quiste bajo radiografía, ultrasonografía y tomografía computarizada, llegando a la conclusión que el tratamiento fue más efectivo en pacientes a los cuales se les administró entre 60-70 mg/kg de mebendazol y en aquellos donde el tratamiento duró entre 16 y 24 meses. La concentración plasmática de albendazol sulfóxido y mebendazol, debe ser monitoreada 2 y 4 semanas después del tratamiento con quimioterapia, para así poder identificar los niveles altos, lo cual podría ser tóxico para el paciente, o muy bajos pudiendo ser inefectivo. Para mebendazol se recomienda determinar los niveles plasmáticos 4 horas después de la dosis de la mañana. Las dosis orales de los fármacos se pueden adaptar a los pacientes de forma individual con el fin de lograr niveles plasmáticos adecuados. La quimioterapia debe ser aplicada por un periodo prolongado de tiempo y su eficacia requiere de una evaluación cada tres meses (WHO 1996). La administración de una terapia combinada, es mucho más efectiva que la monoterapia (Cobo y col 1998), al igual que la administración de los fármacos con alimentos ricos en grasas, lo cual, aumentaría la biodisponibilidad (Horton 2003). Otro factor que no se mencionó, es la formulación del fármaco. La pobre absorción gastrointestinal de los benzimidazoles, es un inconveniente común para la disponibilidad sistémica y efectividad de éstos, por lo que se han realizado investigaciones para formular los fármacos, ya sea como emulsión, suspensión o solución y así aumentar la biodisponibilidad y mejorar la efectividad del tratamiento (Chai y col 2004, Ceballos y col 2009). 16 5.4 NUEVAS INVESTIGACIONES Y PROYECCIONES A la fecha, varios agentes protoescolicidas han sido usados para la inactivación del contenido de los quistes hidatídicos, algunos de estos agentes puedes causar severos efectos adversos, principalmente aumento de las transaminasas hepáticas y dolor gastrointestinal limitando su uso (Zhang y col 2013). El incremento de las reacciones adversas y la aparición de resistencia a los antihelmínticos sintéticos, ha incentivado a los investigadores a la búsqueda de nuevas alternativas naturales de tratamiento desde plantas medicinales, sin efectos adversos asociados (Gangwar y col 2013). Gangwar y col (2013), investigaron la eficacia in vitro del extracto de fruta de Mallotus philippinensis (arbusto perenne que se encuentra en todo el subcontinente de India), contra protoescólices de E. granulosus. Los protoescólices fueron colectados de quistes hepáticos y pulmonares, provenientes de ganado sacrificado en matadero, a los cuales se les evaluó la viabilidad y vitalidad usando la técnica de exclusión de azul de tripán previo a cada experimento. Los protoescólices fueron mezclados suavemente en tubos con dos concentraciones distintas del extracto de fruta de M. philippinensis (10 y 20 mg/mL), los que fueron dejados a temperatura ambiente por 10, 20, 30 y 60 minutos. Se observó 97% y 98% de mortalidad de los protoescólices a concentraciones de 10 y 20 mg/mL, respectivamente, en 60 minutos de tratamiento, y un 93% de mortalidad fue observado con 20 mg/mL por sólo 10 minutos de tratamiento. Además, basado en el estudio in vitro preliminar de viabilidad y vitalidad de los protoescólices de quistes hidatídicos, después del tratamiento con el extracto, se observaron alteraciones morfológicas, incluyendo: vacuolización, pérdida de turgencia de los protoescólices, pérdida de ganchos en la región del escólex, lo que se traduce en una disminución significativa del potencial de los protoescólices para adherirse al tejido del hospedador. Por lo tanto, el extracto mostró tener actividad escolicida relevante contra E. granulosus bajo condiciones in vitro, comparado al grupo control, el cual fue tratado con praziquantel. Esta planta es conocida por su diversidad química, uno de sus compuestos, el rottlerin, posee distintas actividades farmacológicas, entre ellas ser un antihelmíntico, pero estudios recientes indican que rottlerin no es eficaz por sí solo, sino en conjunto con otras fracciones incluidas en la planta. Por lo tanto, los resultados en este estudio muestran que puede haber algún nuevo compuesto natural que podría ser responsable de la actividad escolicida. Actualmente se está investigando a fondo en la identificación de estos compuestos activos (Gangwar y col 2013). En otra investigación, Zhang y col (2013) evaluaron si un tipo de partícula con habilidades absorbentes podría mejorar la eficacia in vitro del ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU), contra protoescólices de E. granulosus. El HIFU (por sus siglas en inglés, High-Intensity Focused Ultrasound), ha sido ampliamente aplicado para el tratamiento de algunos tumores como una opción terapéutica no invasiva, es un procedimiento médico en donde las ondas de ultrasonido se enfocan en una zona específica, produciendo efectos biológicos en el tejido blanco a través de la ablación térmica. En este estudio, el fluido quístico con los protoescólices fue colectado de quistes hepáticos de ovejas y depositado en un frasco estéril, la suspensión de protoescólices fue mezclado con un 17 polímero absorbente y posteriormente la mezcla fue expuesta al ultrasonido por diferente tiempo (5, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 segundos). El índice de mortalidad fue de 73,7% en el grupo control, donde se trató solo con HIFU por 40 segundos, sin embargo, con el mismo tiempo combinado con el polímero absorbente la muerte de los protoescólices fue de 100%. El resultado sugiere que HIFU puede inducir daño y pérdida de la viabilidad de los protoescólices, y que su efecto fue aumentado después de añadir un polímero absorbente al fluido del quiste, esto debido a que el fluido quístico concentrado por medio de esta partícula, puede disminuir la pérdida de calor o de energía del ultrasonido y acumularla. Por lo tanto, HIFU en combinación con un polímero absorbente puede ser un agente protoescolicida eficaz, además tiene la ventaja de ser un procedimiento no invasivo, es un elemento fácil de adquirir, fácil de preparar y económico, pudiendo ser prometedor como alternativa de tratamiento para la enfermedad hidatídica, sin embargo, se debe investigar la efectividad in vivo (Zhang y col 2013). Es por ello, que los investigadores apuntan a la búsqueda de un agente protoescolicida ideal, el cual, se define como aquel que sea potente en concentraciones bajas, que actúe en un corto periodo de tiempo, que sea estable en el líquido del quiste, no se vea afectado por la dilución con el líquido del quiste, sea capaz de matar a los protoescólices en el quiste, no sea tóxico, tenga baja viscosidad, de fácil disponibilidad y preparación, además de ser económico (Zhang y col 2013). 5.5 CONCLUSIONES El uso de quimioterapia como tratamiento de la hidatidosis en humanos, aparece como una opción cuando los pacientes no pueden ser intervenidos quirúrgicamente, para disminuir el riesgo de recurrencia de la enfermedad y/o facilitar la operación. Los fármacos que mayormente se describen para el tratamiento quimioterápico, son el mebendazol y albendazol, éste último se considera el fármaco de elección para el tratamiento de la hidatidosis. El uso de antiparasitarios para el tratamiento de la hidatidosis en humanos es efectivo, pero se deben considerar diferentes factores asociados al paciente, quiste hidatídico y fármaco, que influencian la efectividad y resultado final del tratamiento. Los fármacos antiparasitarios presentan la limitación de ser poco hidrosolubles y de producir una gran cantidad de reacciones adversas, por lo que estudios recientes describen nuevas formulaciones de estos antiparasitarios y la búsqueda de alternativas de tratamiento provenientes de fuentes naturales. 18 6. REFERENCIAS Alarcón C. 2000. Encuesta hospitalaria sobre hidatidosis humana en la Provincia de Valdivia, periodo 1992 - 1998. Memoria de título, Escuela de Medicina Veterinaria, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile. Anadol D, U Ösgelik, N Kiper, A Gögmen. 2001. Treatment of Hydatid Disease. Paediatr Drugs 3, 123-135. Brunetti E, P Kern, DA Vuitton. 2010. 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AGRADECIMIENTOS A Dios. A mi familia, por su constante e incondicional apoyo en estos años lejos de casa, mis padres Juan y Sonia, hermanos Tania y Hernán. Los amo con todo mi corazón. A mis amistades Carolina, Paula y Mónica. Gracias por brindarme su amistad y cariño. A quien se ha convertido en un gran compañero y pareja, David. Gracias por tu amor, comprensión y apoyo. A mi profesor patrocinante Dr. Rafael Tamayo por aceptarme como su alumna tesista y ayudarme en este proceso, muchas gracias.
