PDF Número - Revista Nefrologia
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Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Vo l u m e n 3 2 - N ú m e r o 2 - 2 01 2 NEFROPATÍA LÚPICA: DOCUMENTO DE CONSENSO S.E.N.-SEMI ESTUDIO ESPAÑOL SOBRE ANTICOAGULACIÓN EN DIÁLISIS C49620T ABCC8 POLYMORPHISM IN PATIENTS WITH ADPKD RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL EN ENFERMOS EN HEMODIÁLISIS EFECTOS RENOPROTECTORES DEL IRBESARTÁN EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA CAPTORES DEL FÓSFORO: ¿EL PRECIO DETERMINA LA ELECCIÓN? Sociedad Española de Nefrología Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com Revista Nefrología Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro Editor ejecutivo: Roberto Alcázar Arroyo Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Mariano L. Rodríguez Portillo, Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López, Víctor Lorenzo Sellares Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos COMITÉ DE REDACCIÓN (Editores de Área Temática) Nefrología experimental A. Ortiz* J. Egido de los Ríos S. Lamas J.M. López Novoa D. Rodríguez Puyol J.M. Cruzado Nefrología clínica M. Praga* J. Ara J. Ballarín G. Fernández Juárez F. Rivera A. Segarra Nefropatía diabética F. de Álvaro* J.L. Górriz A. Martínez Castelao J.F. Navarro J.A. Sánchez Tornero R. Romero Nefropatías hereditarias R. Torra* X. Lens J.C. Rodríguez Pérez M. Navarro E. Coto V. García Nieto Enfermedad renal crónica A.L. Martín de Francisco* A. Otero E. González Parra I. Martínez J. Portolés Pérez IRC-metabolismo Ca/P E. Fernández* J. Cannata Andía R. Pérez García M. Rodríguez J.V. Torregrosa Hipertensión arterial R. Marín* J.M. Alcázar L. Orte R. Santamaría A. Rodríguez Jornet Nefropatía y riesgo vascular J. Díez* A. Cases J. Luño Calidad en Nefrología F. Álvarez-Ude* M.D. Arenas E. Parra Moncasi P. Rebollo F. Ortega Fracaso renal agudo F. Liaño* F.J. Gainza J. Lavilla E. Poch Diálisis peritoneal R. Selgas* M. Pérez Fontán C. Remón M.E. Rivera Gorrin G. del Peso Hemodiálisis A. Martín Malo* P. Aljama F. Maduell J.A. Herrero J.M. López Gómez J.L. Teruel Trasplante renal J. Pascual* M. Arias J.M. Campistol J.M. Grinyó M.A. Gentil A. Torres Nefrología pediátrica I. Zamora* N. Gallego A.M. Sánchez Moreno R. Vilalta Nefropatología J. Blanco* I.M. García E. Vázquez Martul A. Barat Cascante Nefrología Basada en la Evidencia Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino, Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato. Formación Continuada (revista NefroPlus) Andrés Purroy*, R. Marín, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martín Malo. * Coordinadores de área temática. COMITÉ EDITORIAL A. Alonso J. Arrieta F.J. Borrego D. del Castillo P. Gallar M.A. Frutos D. Jarillo A. Mazuecos A. Oliet L. Pallardo J.J. Plaza D. Sánchez Guisande J. Teixidó J. Alsina P. Barceló J. Bustamente A. Darnell P. García Cosmes M.T. González L. Jiménez del Cerro J. Lloveras B. Miranda J. Olivares V. Pérez Bañasco L. Revert A. Serra F.A. Valdés F. Anaya A. Barrientos A. Caralps P. Errasti F. García Martín M. González Molina I. Lampreabe B. Maceira J. Mora J. Ortuño S. Pérez García J.L. Rodicio L. Sánchez Sicilia A. Vigil J. Aranzábal G. Barril F. Caravaca C. de Felipe S. García de Vinuesa A. Gonzalo R. Lauzurica J.F. Macías E. Martín Escobar J.M. Morales R. Peces J.M. Tabernero A. Vallo G. de Arriba C. Bernis E. Fernández Giráldez F.J. Gómez Campderá P. Gómez Fernández E. Huarte E. López de Novales R. Marcén J. Montenegro A. Palma L. Piera J. Rodríguez Soriano A. Tejedor COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL E. Burdmann (Brasil) B. Canaud (Francia) J. Chapman (Australia) R. Coppo (Italia) R. Correa-Rotter (México) F. Cosío (EE. UU.) G. Eknoyan (EE. UU.) A. Felsenfeld (EE. UU.) J.M. Fernández Cean (Uruguay) J. Frazao (Portugal) M. Ketteler (Alemania) Levin, Adeera (Canadá) Li, Philip K.T. (Hong Kong, China) L. Macdougall (Gran Bretaña) P. Massari (Argentina) S. Mezzano (Chile) B. Rodríguez Iturbe (Venezuela) C. Ronco (Italia) J. Silver (Israel) P. Stevinkel (Suecia) A. Wiecek (Polonia) C. Zoccali (Italia) JUNTA DIRECTIVA (SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA) SUSCRIPCIONES, PUBLICIDAD, EDICIÓN Información y suscripciones: Secretaría de la S.E.N. [email protected] Tel. 902 929 210 Consultas sobre manuscritos: [email protected] © Copyright 2012. Grupo Editorial Nefrología. Reservados todos los derechos Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.º 1.ª Edificio Blurbis 08917 Badalona Tel. 902 02 09 07 - Fax. 93 395 09 95 Rambla del Celler 117-119, 08190 Sant Cugat del Vallès. Barcelona Tel. 93 589 62 64 - Fax. 93 589 50 77 Distribuido por: EUROMEDICE, Ediciones Médicas, S.L. • ISSN: 1989-2284 © Sociedad Española de Nefrología 2012. Reservados todos los derechos mundiales. No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento, sea éste mecánico, electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro, sin el previo permiso escrito del editor. La revista Nefrología se distribuye exclusivamente entre los profesionales de la medicina. Director Grupo Editorial Nefrología: Dr. D. Carlos Quereda Rodríguez Presidente: Dr. D. Alberto Martínez Castelao Vicepresidenta: Dra. D.ª Isabel Martínez Coordinador del Registro de Diálisis y Trasplante: Dr. D. Ramón Saracho Secretario: Dr. D. José Luis Górriz Tesorera: Dra. D.ª María Dolores del Pino Coordinadores de Docencia e Investigación: Vocales: Dra. D.ª Gema Fernández Fresnedo Dr. D. Juan Francisco Navarro Dra. D.ª Elvira Fernández Giráldez Dr. D. Julio Pascual Dr. D. José María Portolés Web Nefrología: E-mail Dirección Editorial: Dr. D. Josep Maria Cruzado Responsable de la selección de trabajos: Dra. D.ª Rosa Sánchez Hernández Direcciones de interés: www.revistanefrologia.com [email protected] [email protected] Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO http://www.revistanefrologia.com Volumen 32 - Número 2 - 2012 NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO EN NEFROLOGÍA RULES OF PUBLICATION IN NEFROLOGIAGÍA NEFROLOGÍA es la publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología y está referenciada en la Web of Knowledge del Institute for Scientific Information (ISIWOK). Está incluida en las bases de datos bibliográficas, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS y SCIELO. Los sumarios se reproducen en Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences y en otras publicaciones del ISI. Desde la propia Web de NEFROLOGÍA puede accederse a los textos íntegros, incluida la versión inglesa de los números ordinarios; también los textos íntegros originales están incluidos en SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). En Excerpta Medica y en PubMed se encuentran los resúmenes en inglés. NEFROLOGÍA publica artículos de investigación básica o clínica relacionados con nefrología, hipertensión arterial, diálisis y trasplante renal. Se rige por el sistema de revisión por pares, y todos los trabajos originales se someten a evaluación interna y a revisiones externas. NEFROLOGÍA suscribe las normas de publicación del International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). NEFROLOGÍA is the official publication from the Spanish Society of Nephrology (SEN) and is a cited reference in the Institute for Scientific Information Web of Knowledge (ISI-WOK). It is included in the bibliographic databases MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS and SCIELO. The articles’ tables of contents are reproduced in Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences and other ISI publications. Full versions of the texts, (including English versions of regular issues) can be accessed from the NEFROLOGÍA Web site. Some full versions are also included in SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). The abstracts in English are found in Excerpta Medica and PubMed. NEFROLOGÍA publishes basic or clinical research papers associated with nephrology, arterial hypertension, dialysis and kidney transplantation. All articles undergo a peer revision process, and all original texts are both assessed internally and proof-read externally. NEFROLOGÍA endorses the publication rules used by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). El idioma de la Revista es el español, y se admiten artículos en inglés de autores que no son de habla hispana. Todos los contenidos de los números regulares disponen también de su versión a texto completo en inglés, de acceso libre en la Web de la Revista, al igual que la versión original. NEFROLOGÍA publica al año 6 números regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación Continuada (NEFROPLUS) y de una serie de suplementos y números extraordinarios sobre temas de actualidad, incluyendo los números de NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA. The Journal’s main language of publication is Spanish, and articles written in English by non-Hispanic authors are accepted. All contents of the regular issues are also available in English, and are easily accessible on the Journal's Web site, along with the original version. NEFROLOGÍA publishes six issues per year (one every two months). There is also a Continuing Education edition (NEFROPLUS) and a series of special editions about topical subjects, such as EVIDENCE-BASED NEPHROLOGY issues. NEFROLOGÍA se encuadra en el Grupo Editorial Nefrología, órgano de la Sociedad Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en formato digital para transmisión de pensamiento científico nefrológico y formación continuada en Nefrología. NEFROLOGÍA belongs to the Grupo Editorial Nefrología publisher, which is a SEN member that manages printed and digital issues to publish scientific opinions regarding nephrology and continuing education in this area. Todos los contenidos y material complementario publicados en NEFROLOGÍA, NEFROPLUS y otras ediciones de NEFROLOGÍA o del Grupo Editorial Nefrología, se incluyen en el sitio Web de NEFROLOGÍA (http://www.revistanefrologia.com/normas.php) de acceso libre y gratuito, en el que se especifican el procedimiento de envío y las normas completas requeridas para la publicación de un artículo en la Revista. All of the contents and additional material published in NEFROLOGÍA, NEFROPLUS and other editions from Nefrología or Grupo Editorial Nefrología are included on the NEFROLOGÍA Web site (http://www.revistanefrologia.com/normas.php) (free access). Information regarding the method for sending papers and the complete rules of publication in the journal can be easily accessed from the site. ¡Visítanos en Internet! Inclui da en Vo l u m e n Entra en la Web y descubre las posibilidades de esta herramienta. ISI-W OK, MED LINE , EM BASE , IME , IBE CS, S CIELO 3 2 - N ú m e r o 1 - 2 0 12 Búsqueda instantánea de la colección completa de NEFROLOGÍA desde 1981 hasta la actualidad. Sociedad Española de Nefrología DÍA MUN DIAL DEL DIAG RIÑÓ N 20 CARO NÓSTICO 12: EL TÍDEA PR PAPE EN LAECOZ DE ESTU L GLO LA ENFE DIOS BAL RMED ENFERM OBS DEL AD RE EDAD ERVA CUID TRASP CION ADO A NAL LAN S DE ALES CRÓ RTERIAL TE RE NICA SOPO ATERO LON TRATA NAL GITU RT M MATO E IE CON DINA RENA SA PO FILTRONTO CO LES L Y CU N Y R EC CAU HEM S DE IDAD OGRA BIOM SALI ODIÁ A O LT S D O FÍA PALI AD CORT LISIS D O CI ARCADO ATIV E EL RUG RE O FR S RE S PR ÍA CA ACA NALE SO RE RDÍA ECOCE SUPE S S DE CA NAL RVIV FRACA AGU ENCI DO EN A EN SO RE DDA HEM V NAL EL M DE H P INTRA ODIÁ AGU IELO EMO N DO TR LISIS MA DIÁLI ASAL EN MÚLT Y NIV AS CO SIS ÁCID IPLE EL TR EL D RON O ÚRI E PO ATAM ARIO BREZ CO CO IENTO GRA A FÍA MO DE LA MARC H IPOTE ADO R DE NSIÓ N EN MORT LA SE ALID AD G SIÓN Soci LOBA ed L EN Espa ad ANCI ñola ANO Nef Órg de S ro logía V e rs ano ió n Ofic ín te ial d e la Socie in g ra g lé s y e sp a dad ñol Espa en w ww ñola .r e v is ta de N efro n e fr o lo g logía ia .c om http://www.revistanefrologia.com sumario Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Vo l u m e n 3 2 - N ú m e r o 2 - 2 01 2 Volumen 32 - Número 2 - 2012 EDITORIAL 133 • Fundamentos eléctricos de la bioimpedancia Andrés Sánchez-Iglesias, Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel NEFROPATÍA LÚPICA: DOCUMENTO DE CONSENSO SEN-SEMI ESTUDIO ESPAÑOL SOBRE ANTICOAGULACIÓN EN DIÁLISIS C49620T ABCC8 POLYMORPHISM IN PATIENTS WITH ADPKD COMENTARIO EDITORIAL 136 • Nefritis lúpica: en busca de un futuro mejor Miguel Á. Frutos, Manuel Praga, Carlos Quereda, Francisco Rivera, Alfons Segarra RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL EN ENFERMOS EN HEMODIÁLISIS EFECTOS RENOPROTECTORES DEL IRBESARTÁN EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA CAPTORES DEL FÓSFORO: ¿EL PRECIO DETERMINA LA ELECCIÓN? Sociedad Española de Nefrología REVISIÓN CORTA 139 • Administración intraperitoneal de daptomicina en peritonitis recurrente con sospecha de biofilm Laura García-López, M. José Fernández-Reyes Luis, M. Teresa Criado-Illana, Leonor GómezSayago, Manuel Heras-Benito Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com IMÁGENES DE PORTADA Podocitopatía en nefropatía lúpica. Ver en la página 245 de este mismo número imágenes y comentarios del artículo de Silvina Gutiérrez et al.: Lupus-related podocytopathy. Could it be a new entity within the spectrum of lupus nephritis? ARTÍCULO ESPECIAL 143 • Estudio español sobre anticoagulación en hemodiálisis José A. Herrero-Calvo, Emilio González-Parra, Rafael Pérez-García, Fernando Tornero-Molina, en representación del Grupo de Estudio Español Sobre Anticoagulación en Hemodiálisis ORIGINALES 153 • Association of C49620T ABCC8 polymorphism with anthropometric and metabolic parameters in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: A preliminary study Maria Pietrzak-Nowacka, Krzysztof Safranow, Agnieszka Bińczak-Kuleta, Jacek Róz·ański, Kazimierz Ciechanowski, Andrzej Ciechanowicz 160 • Tratamiento con ácido tranexámico de la hematuria incoercible en la poliquistosis renal autosómica dominante Ramón Peces, Ana Aguilar, Cristina Vega, Emilio Cuesta, Carlos Peces, Rafael Selgas 166 • Recuperación de la función renal en enfermos tratados con hemodiálisis Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel-Briones, Antonio Gomis, Jhon Fernández-Rodríguez, Gloria Ruiz-Roso, Franz Fernández-Rodríguez, Carlos Quereda 172 • Estudio de la función de la fístula arteriovenosa mediante la técnica de gradiente de temperatura y utilizando el dispositivo Twister® Ramon Roca-Tey, Rosa Samon, Omar Ibrik, Amparo Roda, Juan C. González-Oliva, Jordi Viladoms 180 • Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios sin control nefrológico y con factores de riesgo de enfermedad renal crónica en Servicios de Nefrología de Perú Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010 187 • Efectos renoprotectores a largo plazo de dosis altas de irbesartán en la nefropatía diabética establecida Silvia Ros-Ruiz, Pedro Aranda-Lara, Juan C. Fernández, M. Dolores Martínez-Esteban, Cristina Jironda, Pilar Hidalgo, Domingo Hernández-Marrero 197 • Progresión de la enfermedad renal crónica en pacientes con enfermedad poliquística autosómica dominante Nayara Panizo, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, David Arroyo, Claudia Yuste, Abraham Rincón, Úrsula Verdalles, Caridad Ruiz-Caro, Borja Quiroga, José Luño 206 • Insuficiencia cardíaca en la enfermedad renal crónica avanzada: relación con el acceso vascular Rocío Martínez-Gallardo, Flavio Ferreira-Morong, Guadalupe García-Pino, Isis Cerezo-Arias, Román Hernández-Gallego, Francisco Caravaca 213 • Aplicabilidad clínica de dos índices pronósticos de mortalidad precoz en pacientes añosos incidentes en hemodiálisis: escaso acierto predictivo en el paciente individual M. Sol Otero-López, Juan C. Martínez-Ocaña, Loreley Betancourt-Castellanos, Eleonora Rodríguez-Salazar, Manuel García-García ORIGINAL BREVE 221 • Utilización de eritropoyetina beta pegilada en enfermedad renal crónica en estadio 3, 4 o 5 no-D Núria Padullés-Zamora, Dolors Comas-Sugrañes, M. del Mar Pineda-Yuste, Ramon Jódar-Masanés, Alberto Martínez-Castelao CASOS CLÍNICOS 228 • Glomerulonefritis membranosa, psoriasis y etanercept. ¿Asociación casual o causal? Enrique A. Florit, Isabel Úbeda-Aranda, Pablo Delgado-Conde, Beatriz Rodríguez-Cubillo, Tania Monzón-Vázquez, José C. de la Flor-Merino, Francisco Valga-Amado, Alberto Barrientos-Guzmán 233 • Infarto renal en paciente con aneurisma ventricular antiguo Borja Quiroga, Alba Santos, Úrsula Verdalles, Javier Reque, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea, Ana Pérez de José, Nicolás Macías, José Luño sumario Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volumen 32 - Número 2 - 2012 CONTROVERSIAS EN NEFROLOGÍA 235 • Captores de fósforo. ¿El precio determina la elección?: Sí Ángel LM de Francisco 240 • Captores de fósforo. ¿El precio determina la elección?: No Elvira Fernández-Giráldez IMAGEN DIAGNÓSTICA 245 • Lupus-related podocytopathy. Could it be a new entity within the spectrum of lupus nephritis? Silvina Gutiérrez, Juan P. Petiti, Ana L. De Paul, Alicia I. Torres, Jorge H. Mukdsi CARTAS AL DIRECTOR A) Comentarios a artículos publicados 247 • Costes comparativos entre los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal Javier Arrieta, Ana Rodríguez-Carmona, César Remón, Miguel Pérez-Fontán, Francisco Ortega, José A. Sánchez-Tomero, Rafael Selgas 248 • La importancia de los sumandos en los estudios de costes José I. Minguela-Pesquera, Isabel Jimeno-Martín, Ramón Ruiz de Gauna-López de Heredia 249 • Costes de los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal José M. Lamas-Barreiro, Mario Alonso-Suárez, Jesús Á. Saavedra-Alonso, Argimiro Gándara-Martínez 250 • Paricalcitol en la enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis Jaume Almirall, M. Isabel Bolos 251 • Respuesta a «Paricalcitol en la enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis» José G. Hervás-Sánchez 252 • Intoxicación por salicilatos Santiago Nogué-Xarau, Antonio Dueñas-Laita 253 • Intoxicación por salicilatos Carlos Ruiz-Zorrilla López, Belén Gómez-Giralda, Antonio Molina-Miguel 253 • Utilización de las ecuaciones de estimación del filtrado glomerular para el ajuste de dosis de fármacos Rosario Montañés-Bermúdez, Sílvia Gràcia-Garcia B) Casos clínicos breves 255 • Endoftalmitis endógena como complicación de sepsis con relación a catéter tunelizado para hemodiálisis Mara L. Cabana-Carcasi, Vanesa Becerra-Mosquera, Lourdes González-Tabarés, Daniel Novoa-García 256 • Hipernatremia transitoria e hipodipsia en paciente con insuficiencia renal Ana Y. Sánchez-Santana, Fátima Batista-García, Pablo M. Braillard-Poccard, Noemí Esparza-Martín, Santiago Suria-González, Ana Ramírez-Puga, Miguel Á. Pérez-Valentín, M. Dolores Checa-Andrés 258 • Rotura de la arteria renal en un posoperatorio complicado de angioplastia por estenosis renal Ángela M. Soriano-Pérez, Yolanda Baca-Morilla, Beatriz Galindo-de Blas, M. Paz Bejar-Palma, Magdalena Martín-Ortiz, M. Pilar Bueno-Millán 260 • Fracaso renal subagudo en paciente con fiebre de origen desconocido Manuel Polaina-Rusillo, Josefa Borrego-Hinojosa, César Ramírez-Tortosa, M. del Pilar Pérez-del Barrio, Enoc Merino-García, Antonio Liébana-Cañada 262 • Rabdomiólisis con fracaso renal agudo secundario a la toma de metadona Francisco Valga-Amado, Tania R. Monzón-Vázquez, Fernando Hadad, Jaime Torrente-Sierra, Isabel Pérez-Flores, Alberto Barrientos-Guzmán 263 • Nefritis del túbulo intersticial y uveítis con síndrome de Fanconi Belén Llorente-Gómez, Cristina González-Menchén, Carmen de Lucas-Collantes 265 • Vasculitis p-ANCA (+) autolimitada en paciente con preeclampsia Carlos Mañero-Rodríguez, Limber I. Rojas-Pérez, José L. Rosales, Mercedes Caba, Mercedes Gómez-Morales, Antonio Navas-Parejo Casado 266 • Aplasia medular en paciente con nefropatía lúpica terminal y c-ANCA (+) Carlos Mañero-Rodríguez, Antonio Navas-Parejo Casado, Mercedes Gómez, Raimundo García-del Moral, Antonio Osuna, Sebastián Cerezo-Morales 268 • Embarazo en hemodiálisis, a propósito de un caso María Ruiz-Campuzano, Silvia Soto-Alarcón, Antonio Martínez-Ruiz, Eladio Lucas-Guillén 270 • C1q Nephropathy and Malignancy Sofia Rocha, M. João Carvalho, Luísa Lobato, Josefina Santos, Guilherme Rocha, Ramón Vizcaíno, António Cabrita 273 • FE DE ERRATAS XLVIII REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SOCIEDAD CASTELLANO-ASTUR-LEONESA DE NEFROLOGÍA (SCALN) contents Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volume 32 - Number 2 - 2012 V o l u m e 3 2 - N u m b e r 2 - 2 0 1 2 EDITORIAL 133 • The electrical basis of bioimpedance Andrés Sánchez-Iglesias, Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel EDITORIAL COMMENT 136 • Lupus nephritis: in search of a better future Miguel Á. Frutos, Manuel Praga, Carlos Quereda, Francisco Rivera, Alfons Segarra LUPUS NEPHRITIS: S.E.N.-S.E.M.I. CONSENSUS DOCUMENT SPANISH STUDY OFANTICOAGULATION IN HAEMODIALYSIS C49620T ABCC8 POLYMORPHISM IN PATIENTS WITH ADPKD RECOVERY OF RENAL FUNCTION IN HAEMODIALYSIS PATIENTS KIDNEY PROTECTION BY IRBESARTAN IN DIABETIC NEPHROPATHY SHORT REVIEW 139 • Intraperitoneal administration of daptomycin in recurrent peritonitis with suspected biofilm Laura García-López, M. José Fernández-Reyes Luis, M. Teresa Criado-Illana, Leonor Gómez-Sayago, Manuel Heras-Benito SPECIAL ARTICLE 143 • Spanish study of anticoagulation in haemodialysis José A. Herrero-Calvo, Emilio González-Parra, Rafael Pérez-García, Fernando Tornero-Molina, on behalf of the Grupo de Estudio Español Sobre Anticoagulación en Hemodiálisis PHOSPHATE BINDERS: IS SELECTION DETERMINED BY PRICE? Sociedad Española de Nefrología Official Publication of the Spanish Society of Nephrology Full version in English and Spanish at www.revistanefrologia.com COVER IMAGES Podocytopathy in lupus nephritis. See page 245 in this issue for images and comments on the article by Silvina Gutiérrez et al: Lupus-related podocytopathy. Could it be a new entity within the spectrum of lupus nephritis? ORIGINALS 153 • Association of C49620T ABCC8 polymorphism with anthropometric and metabolic parameters in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: A preliminary study Maria Pietrzak-Nowacka, Krzysztof Safranow, Agnieszka Bińczak-Kuleta, Jacek Róz·ański, Kazimierz Ciechanowski, Andrzej Ciechanowicz 160 • Medical therapy with tranexamic acid in autosomal dominant polycystic kidney disease patients with severe haematuria Ramón Peces, Ana Aguilar, Cristina Vega, Emilio Cuesta, Carlos Peces, Rafael Selgas 166 • Recovery of renal function in patients receiving haemodialysis treatment Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel-Briones, Antonio Gomis, Jhon Fernández-Rodríguez, Gloria Ruiz-Roso, Franz Fernández-Rodríguez, Carlos Quereda 172 • Study of arteriovenous fistula function by the temperature gradient method using the Twister™ device Ramon Roca-Tey, Rosa Samon, Omar Ibrik, Amparo Roda, Juan C. González-Oliva, Jordi Viladoms 180 • Microalbuminuria in adult outpatients not receiving nephrological care and with risk factors for chronic kidney disease in Peruvian nephrology departments Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010 187 • High doses of irbesartan offer long-term kidney protection in cases of established diabetic nephropathy Silvia Ros-Ruiz, Pedro Aranda-Lara, Juan C. Fernández, M. Dolores Martínez-Esteban, Cristina Jironda, Pilar Hidalgo, Domingo Hernández-Marrero 197 • Chronic kidney disease progression in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease Nayara Panizo, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, David Arroyo, Claudia Yuste, Abraham Rincón, Úrsula Verdalles, Caridad Ruiz-Caro, Borja Quiroga, José Luño 206 • Congestive heart failure in patients with advanced chronic kidney disease: association with pre-emptive vascular access placement Rocío Martínez-Gallardo, Flavio Ferreira-Morong, Guadalupe García-Pino, Isis Cerezo-Arias, Román Hernández-Gallego, Francisco Caravaca 213 • Two prognostic scores for early mortality and their clinical applicability in elderly patients on haemodialysis: poor predictive success in individual patients M. Sol Otero-López, Juan C. Martínez-Ocaña, Loreley Betancourt-Castellanos, Eleonora Rodríguez-Salazar, Manuel García-García SHORT ORIGINAL 221 • Use of methoxy polyethylene glycol-epoetin beta in stage 3, 4 or 5 non-dialysis chronic kidney disease Núria Padullés-Zamora, Dolors Comas-Sugrañes, M. del Mar Pineda-Yuste, Ramon Jódar-Masanés, Alberto Martínez-Castelao CLINICAL CASE 228 • Membranous glomerulonephritis, psoriasis and etanercept. A chance or causal association? Enrique A. Florit, Isabel Úbeda-Aranda, Pablo Delgado-Conde, Beatriz Rodríguez-Cubillo, Tania Monzón-Vázquez, José C. De la Flor-Merino, Francisco Valga-Amado, Alberto Barrientos-Guzmán 233 • Renal infarction in patient with long-standing ventricular aneurysm Borja Quiroga, Alba Santos, Úrsula Verdalles, Javier Reque, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea, Ana Pérez de José, Nicolás Macías, José Luño contents Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volume 32 - Number 2 - 2012 CONTROVERSIES IN NEPHROLOGY 235 • Phosphate binders. Is selection determined by price?: Yes Ángel LM de Francisco 240 • Phosphate binders. Is selection determined by price?: No Elvira Fernández-Giráldez DIAGNOSTIC IMAGING 245 • Lupus-related podocytopathy. Could it be a new entity within the spectrum of lupus nephritis? Silvina Gutiérrez, Juan P. Petiti, Ana L. De Paul, Alicia I. Torres, Jorge H. Mukdsi LETTERS TO THE EDITOR A) Comments on published articles 247 • Cost comparison between haemodialysis and peritoneal dialysis outsourcing agreements Javier Arrieta, Ana Rodríguez-Carmona, César Remón, Miguel Pérez-Fontán, Francisco Ortega, José A. Sánchez-Tomero, Rafael Selgas 248 • The importance of addends in cost studies José I. Minguela-Pesquera, Isabel Jimeno-Martín, Ramón Ruiz de Gauna-López de Heredia 249 • Costs of haemodialysis and peritoneal dialysis outsourcing agreements José M. Lamas-Barreiro, Mario Alonso-Suárez, Jesús Á. Saavedra-Alonso, Argimiro Gándara-Martínez 250 • Paricalcitol for pre-dialysis stages of chronic kidney disease Jaume Almirall, M. Isabel Bolos 251 • Response to “Paricalcitol for pre-dialysis stages of chronic kidney disease” José G. Hervás-Sánchez 252 • Salicylate poisoning Santiago Nogué-Xarau, Antonio Dueñas-Laita 253 • Salicylate poisoning Carlos Ruiz-Zorrilla López, Belén Gómez-Giralda, Antonio Molina-Miguel 253 • Use of estimated glomerular filtration formulas for dose adjustment Rosario Montañés-Bermúdez, Sílvia Gràcia-Garcia B) Brief case reports 255 • Endogenous endophthalmitis as a complication of sepsis related to a tunnelled haemodialysis catheter Mara L. Cabana-Carcasi, Vanesa Becerra-Mosquera, Lourdes González-Tabarés, Daniel Novoa-García 256 • Transitory hypernatraemia and hypodipsia in a renal failure patient Ana Y. Sánchez-Santana, Fátima Batista-García, Pablo M. Braillard-Poccard, Noemí Esparza-Martín, Santiago Suria-González, Ana Ramírez-Puga, Miguel Á. Pérez-Valentín, M. Dolores Checa-Andrés 258 • Renal artery rupture during complicated recovery from angioplasty to treat renal stenosis Ángela M. Soriano-Pérez, Yolanda Baca-Morilla, Beatriz Galindo-de Blas, M. Paz Bejar-Palma, Magdalena Martín-Ortiz, M. Pilar Bueno-Millán 260 • Sub-acute renal failure in patient with fever of unknown origin Manuel Polaina-Rusillo, Josefa Borrego-Hinojosa, César Ramírez-Tortosa, M. del Pilar Pérez-del Barrio, Enoc Merino-García, Antonio Liébana-Cañada 262 • Rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to taking methadone Francisco Valga-Amado, Tania R. Monzón-Vázquez, Fernando Hadad, Jaime Torrente-Sierra, Isabel Pérez-Flores, Alberto Barrientos-Guzmán 263 • Tubulo-interstitial nephritis and uveitis with Fanconi syndrome Belén Llorente-Gómez, Cristina González-Menchén, Carmen de Lucas-Collantes 265 • Self-limiting p-ANCA positive vasculitis in patient with pre-eclampsia Carlos Mañero-Rodríguez, Limber I. Rojas-Pérez, José L. Rosales, Mercedes Caba, Mercedes Gómez-Morales, Antonio Navas-Parejo Casado 266 • Medullary aplasia in c-ANCA positive patient with end-stage lupus nephritis Carlos Mañero-Rodríguez, Antonio Navas-Parejo Casado, Mercedes Gómez, Raimundo García-del Moral, Antonio Osuna, Sebastián Cerezo-Morales 268 • Pregnancy and haemodialysis: a case study María Ruiz-Campuzano, Silvia Soto-Alarcón, Antonio Martínez-Ruiz, Eladio Lucas-Guillén 270 • C1q nephropathy and malignancy Sofia Rocha, M. João Carvalho, Luísa Lobato, Josefina Santos, Guilherme Rocha, Ramón Vizcaíno, António Cabrita 273 • ERRATA http://www.revistanefrologia.com editorial © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Fundamentos eléctricos de la bioimpedancia Andrés Sánchez-Iglesias1, Milagros Fernández-Lucas2, José L. Teruel2 1 2 Profesor de Física. Colegio Valdeluz. Madrid Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Nefrologia 2012;32(2):133-5 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11310 E l análisis de impedancia bioeléctrica proporciona información relacionada con el grado de nutrición e hidratación del cuerpo humano. No es de extrañar que en los últimos años se haya generalizado el uso de monitores de bioimpedancia en los pacientes con enfermedad renal crónica. Dos excelentes editoriales publicadas recientemente en NEFROLOGÍA revisaron los sistemas de bioimpedancia disponibles y la información clínica que se puede obtener de éstos1,2. Sin embargo, los fundamentos de la bioimpedancia son difíciles de entender para un médico cuyos conocimientos de electricidad quedaron limitados a los que aprendió en un bachillerato realizado hace muchos años. Este editorial pretende hacer un recordatorio de los principios de electricidad necesarios para comprender el funcionamiento de un monitor de bioimpedancia. Un circuito eléctrico de corriente alterna está definido por cuatro parámetros: intensidad, voltaje, impedancia y frecuencia de alternancia. La impedancia expresa la oposición del circuito al paso de la corriente y su unidad de medida es el ohmio. La unidad de medida de la intensidad es el amperio, la del voltaje es el voltio y la de la frecuencia es el hercio (ciclos por segundo). La ley fundamental de electricidad que relaciona la impedancia con la intensidad y el voltaje es la ley de Ohm: impedancia = voltaje/intensidad. Cuando la corriente eléctrica alterna circula por un medio, la impedancia depende en parte de la facilidad del medio para conducir la corriente, y es proporcional a la resistividad o mala conductividad del medio. Si el circuito eléctrico contiene además condensadores (sistemas constituidos por placas separadas por un medio aislante, en los que se acumula la carga eléctrica, que se libera cuando el sistema se satura), la impedancia también depende del número de condensadores que tenga que atravesar la corriente y de la facilidad de carga y descarga de éstos (capacidad). El componente de la impedancia (Z) debido a la mala conductividad del medio se denomi- Correspondencia: Milagros Fernández Lucas Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. [email protected] na resistencia (R) y el componente debido a la acción de los condensadores recibe el nombre de reactancia capacitiva (Xc), que en adelante denominaremos simplemente reactancia. La ecuación que las relaciona es: (Z)2 = (R)2 + (Xc)2 (ecuación 1) El comportamiento de un circuito de corriente alterna está definido por dos ondas que tienen distinta amplitud pero la misma frecuencia: la onda de intensidad y la onda de voltaje. Si coinciden los picos de ambas ondas, se dice que la intensidad está en fase con el voltaje. Cuando en el circuito hay condensadores, la carga y descarga de éstos provoca un retraso de la onda del voltaje con respecto a la onda de intensidad, y se dice que la corriente está desfasada. Este desfase se expresa en forma de ángulo y se denomina ángulo de fase (ϕ) (figura 1). La tangente de ϕ es Xc/R (ecuación 2). La bioimpedancia representa la oposición de un medio biológico al paso de una corriente alterna, y tiene los componentes de resistencia y reactancia comentados previamente. La resistencia está condicionada por la resistividad de los diferentes tejidos a la conducción de la corriente eléctrica: los tejidos graso y óseo son malos conductores y la corriente circula mejor por los fluidos intra y extracelulares, que son soluciones electrolíticas. La reactancia es debida al efecto aislante de las membranas celulares, que se comportan como condensadores que se cargan y descargan al paso de la corriente. El sistema de bioimpedancia más común es el de cuerpo entero con cuatro electrodos: dos colocados en la extremidad inferior (dorso del pie y tobillo) y los otros dos en la extremidad superior (dorso de la mano y muñeca). Entre los electrodos distales circula una corriente alterna estable cuya intensidad es muy baja (del orden de decenas o centenas de microamperios). Entre los electrodos proximales el monitor realiza la lectura del voltaje (figura 2). El monitor maneja el voltaje y la intensidad de la corriente, y es capaz de detectar el desfase entre ambos (ángulo de fase). Con el voltaje y la intensidad calcula la impedancia (por la ley de Ohm). Con la impedancia y el ángulo de fase, el monitor calcula la resistencia y la reactancia mediante las ecuaciones 1 y 23,4. 133 Andrés Sánchez-Iglesias et al. Fundamentos eléctricos de la bioimpedancia editorial Voltaje Intensidad E1 E2 Z Intensidad en fase de voltaje cuando el circuito solo contiene resistencia Voltaje G E3 E4 Intensidad de corriente Voltaje Figura 2. Esquema del modelo de bioimpedancia de cuatro electrodos. La corriente eléctrica alterna se aplica por los electrodos distales (E1 y E4). El voltaje se detecta con los electrodos proximales (E2 y E3). G: generador de corriente alterna; Z: impedancia del medio biológico. Voltaje desfasado (retrasado) respecto de la intensidad cuando el circuito contiene resistencia y condensadores. Figura 1. Voltaje e intensidad de corriente en circuitos de corriente alterna. El desfase es un ángulo (ϕ) expresado en radianes (rad) que se relaciona con el retraso del voltaje de la siguiente manera: ϕ = 2π(t/T) rad. t = tiempo de retraso de la onda de voltaje; T = tiempo entre dos picos. Un radián es la medida de un ángulo central de una circunferencia, que abarca un arco igual al radio. Un ángulo completo, que abarca toda la circunferencia (360°), mide 2π rad. La equivalencia entre grados y radianes es: 1 rad = 360°/2π. Los valores de la resistencia, de la reactancia y del ángulo de fase dependen de la frecuencia de la corriente alterna. La resistencia es inversamente proporcional a la frecuencia, ya que la conductividad eléctrica de la mayoría de los tejidos aumenta si se incrementa la frecuencia. La relación de la reactancia y del ángulo de fase con la frecuencia es un curva parabólica: los valores máximos se obtienen con frecuencias de alrededor de 50 kHz y van disminuyendo conforme la frecuencia se aleja de dicho valor tanto si aumenta como si disminuye5. La frecuencia de la corriente alterna es fundamental para interpretar los valores de los parámetros bioeléctricos. Hay monitores de bioimpedancia que utilizan una única frecuencia de 50 kHz, y otros monitores realizan la lectura y el cálculo de los parámetros bioeléctricos con múltiples frecuencias. 134 El sistema informático de los monitores utiliza una serie de ecuaciones para calcular los valores de los volúmenes y masas corporales a partir de los datos eléctricos. Estas ecuaciones de predicción incluyen otras variables, como peso, talla, edad y sexo, y en la mayoría de ellas el componente de reactancia es ignorado3,6-10. Las ecuaciones están validadas con los métodos que se consideran de referencia para la determinación de los distintos componentes del cuerpo humano7,9-11. Cada monitor usa ecuaciones distintas según el sistema de bioimpedancia, los modelos teóricos de análisis y el método de referencia elegido para su validación. En muchas ocasiones las ecuaciones son difíciles de conocer. La presentación de los resultados de la bioimpedancia como volúmenes y masas corporales se denomina bioimpedancia convencional. Otra forma de expresar los datos bioeléctricos es mediante la construcción de un vector de impedancia con la resistencia y la reactancia obtenidas a la frecuencia de 50 kHz (bioimpedancia vectorial). De la comparación de este vector con el correspondiente a una población sana se consigue información del estado de hidratación y nutrición3. Podemos concluir que la intensidad, el voltaje y el ángulo de fase son los tres parámetros eléctricos que el monitor maneja en primera instancia. Con ellos, el monitor calcula la impedancia y sus dos componentes de resistencia y reactancia. Con los parámetros eléctricos y con otros datos del paciente, se calcula el valor de diversos volúmenes y masas corporales con ecuaciones de predicción. Nefrologia 2012;32(2):133-5 Andrés Sánchez-Iglesias et al. Fundamentos eléctricos de la bioimpedancia editorial CONCEPTOS CLAVE 1. Los monitores de bioimpedancia manejan una corriente alterna con intensidad fija que es introducida en el organismo por los electrodos distales. Los electrodos proximales son sensores que detectan el voltaje. 2. Con la intensidad y el voltaje se calcula la impedancia. El monitor es capaz de detectar el desfase entre la intensidad y el voltaje, y Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. López-Gómez JM. Evolución y aplicaciones de la bioimpedancia en el manejo de la enfermedad renal crónica. Nefrologia 2011;31: 630-4. 2. Cigarrán Guldrís S. Aplicaciones futuras de la bioimpedancia vectorial (BIVA) en nefrología. Nefrologia 2011;31:635-43. 3. Piccoli A, Nescolarde LD, Rosell J. Análisis convencional y vectorial de bioimpedancia en la práctica clínica. Nefrologia 2002;22:228-38. 4. Kotanko P, Levin NW, Zhu F. Current state of bioimpedance thecnologies in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2008;23:808-12. 5. Cole KS, Cole RH. Dispersion and absorption in dielectrics. Alternating current characteristics. J Chem Phys 1941;9:341-51. con este parámetro y con la impedancia obtiene los valores de la resistencia y la reactancia. 3. Con los parámetros bioeléctricos el monitor calcula el valor de los diferentes compartimentos corporales mediante ecuaciones de predicción que son diferentes para cada monitor. 6. Cooper BA, Aslani A, Ryan M, Zhu FYP, Ibels LlS, Allen BJ, et al. Comparing different methods of assessing body omposition in endstage renal failure. Kidney Int 2000;58:408-16. 7. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Gómez JM, et al. Composition of the ESPEN Working Group: Bioelectrical impedance analysis-part I: review of principles and methods. Clin Nutr 2004;23:1226-43. 8. Kaysen GA, Zhu F, Sarkar S, Heymsfield SB, Wong J, Kaitwatcharachai Ch, et al. Estimation of total-body and limb muscle mass in hemodialysis patients by using multifrequency bioimpedance spectroscopy. Am J Clin Nutr 2005;82:988-95. 9. Moissl UM, Wabel P, Chamney PW, Bosaeus I, Levin NW, Bosy-Westphal A, et al. Body fluid volume determination via body composition spectroscopy in health and disease. Physiol Meas 2006:27:921-33. 10. Jaffrin MY, Morel H. Body fluid volumes measurements by impedance: A review of bioimpedance spectroscopy (BIS) and bioimpedance analysis (BIA) methods. Med Eng Phys 2008;30:1257-69. 11. Lukaski HC. Methods for the assessment of human body composition: traditional and new. Am J Clin Nutr 1987;46:537-56. Enviado a Revisar: 22 Dic. 2011 | Aceptado el: 2 Ene. 2012 Nefrologia 2012;32(2):133-5 135 comentario editorial http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Ver Documento de consenso en Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35* Nefritis lúpica: en busca de un futuro mejor Miguel Á. Frutos1, Manuel Praga2, Carlos Quereda3, Francisco Rivera4, Alfons Segarra5 Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid 3 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid 4 Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario de Ciudad Real 5 Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona 1 2 Nefrologia 2012;32(2):136-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Feb.11374 L a Sociedad Española de Nefrología y la Sociedad Española de Medicina Interna han presentado recientemente el Documento de consenso para el diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica1, que busca facilitar decisiones diagnósticas y terapéuticas a los profesionales involucrados en la atención de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y que presentan alteración de la función renal. El documento publicado reúne, en cinco capítulos elaborados tras una exhaustiva revisión bibliográfica, un amplio listado de recomendaciones que actualizan el conocimiento y apoyan, con distintos grados de evidencia, decisiones trascendentes en el manejo clínico de pacientes con nefritis lúpica. La colaboración entre estas dos sociedades científicas se sustenta en puntales sólidos del enfoque multidisciplinar que, desde las etapas iniciales del diagnóstico y la evaluación del tipo de afectación renal, la elección del tratamiento más adecuado y su seguimiento, deben tenerse en consideración para este tipo de pacientes con enfermedad crónica. Los objetivos esenciales serán siempre identificar problemas lo antes posible y que se puedan prevenir o tratar del modo más eficaz para alcanzar, así, máximos grados de remisión y durante períodos prolongados. nuevo panorama está logrando notables avances en la calidad y la cantidad de vida al mejorar el control de la actividad inmunológica del LES y recuperar, en mayor o menor medida, el deterioro producido por la enfermedad renal. La afectación renal en el LES alcanza a la mitad de los pacientes en algún momento de la enfermedad y tiene gran trascendencia, ya que va a influir de modo independiente en la supervivencia del paciente. Tanto es así que la valoración de la proteinuria, el sedimento urinario y el filtrado glomerular son análisis que siempre tienen que aparecer en la valoración de pacientes con LES, tanto en la visita inicial como en las sucesivas revisiones. Además, la biopsia renal realizada en las circunstancias que se recomiendan garantiza delimitar con precisión el tipo y la extensión del daño renal y justifica la elección de tratamientos que en ningún caso están exentos de riesgos. La decisión entre las diferentes alternativas terapéuticas que se contemplan en la Guía se debe sustentar en características clínico-patológicas individuales, teniendo en mente que se debe evitar tanto la infraterapéutica (más riesgo de daño orgánico irreversible) como la sobreterapéutica (más complicaciones y de mayor gravedad). Un número importante de estudios han salido a la luz en las últimas décadas aportando nuevas y, en algunos casos, tan contundentes como esperadas evidencias, que están permitiendo tratar de forma personalizada, eficaz y, en general, con menos complicaciones a pacientes con nefritis lúpica. Este Recientemente hemos podido conocer alguno de los mecanismos del desarrollo de nefritis lúpica en el contexto de linfocitos B hiperactivos, que implica a una proteína Lyn alterada y que habitualmente regula la activación de las células B. Alguno de estos culpables se encuentra entre los basófilos y los mastocitos, dos de las estirpes celulares relacionadas en la patogenia que involucra a linfocitos Th22. Son grandes avances para cercar el origen de la enfermedad y para poder afinar dianas terapéuticas. Correspondencia: Miguel Á. Frutos Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, 82. 29010 Málaga. [email protected] [email protected] Entre los hitos terapéuticos más notables en nefritis lúpica, hay que colocar los pulsos de ciclofosfamida asociados a esteroides. Su amplia utilización permitió alcanzar las mayores tasas de remisiones, tanto de la enfermedad lúpica en general * También puede verse en la dirección web: http://www.revistanefrologia.com/revistas/P1-E533/P1-E533-S3422-A11298.pdf 136 Miguel Á. Frutos et al. Nefritis lúpica: en busca de un futuro mejor como de la afectación renal en particular; hoy día, cualquier tratamiento que pretenda ser una alternativa a la ciclofosfamida debe probar que no es inferior a ésta en potencia y eficacia, y tiene que ofrecer ventajas adicionales respecto a ciclofosfamida, al menos en tres de las áreas donde todavía esperamos progresos: efectos adversos, recidivas y no respondedores. Si bien con la ciclofosfamida habíamos alcanzado altas cotas de remisión, no podíamos mostrarnos tan satisfechos a la hora de explicar el precio pagado, ni tampoco cuando la evidencia del elevado grado de recidivas obligaba a mantener la inmunosupresión durante largos períodos, a veces durante toda la vida. Afortunadamente, diversos estudios controlados y bien diseñados han permitido introducir novedades terapéuticas que suponen, sin ninguna duda, pasos firmes hacia delante. En un primer momento, la constatación de que pautas de inducción con ciclofosfamida durante menores períodos de tiempo eran capaces de lograr la misma eficacia que las inicialmente empleadas, incluso administrando dosis menores3,4, abrieron paso a los más recientes logros en los que la experiencia con micofenolato (en tanto que fármaco «amigable» tras los éxitos logrados en trasplante renal) acreditó su alternativa a ciclofosfamida, tanto en fases de inducción5 como de mantenimiento6,7, para una mayoría de pacientes con nefritis lúpica, con ventajas respecto a la azatioprina en eficacia, intervalo hasta recidivas y tiempo hasta terapia de rescate. Dentro del capítulo de resistencias o refractariedad a ciclofosfamida o micofenolato, la Guía permite modular las actuaciones que, en algunos casos, pasarán por repetir la biopsia renal buscando cambios y, en otros, por ofrecer pautas de inmunosupresión combinada con triple terapia, sin olvidar, para cierto tipo de pacientes, los agentes biológicos deplecionantes de linfocitos B, anticalcineurínicos o inmunoglobulinas, donde todavía las evidencias no son contundentes y, por tanto, las recomendaciones, controvertidas, probablemente por la heterogeneidad de categorías en la presentación clínica y otros muchos factores que pueden influir en la disparidad de respuestas. Cuando la experiencia profesional tratando a pacientes con nefritis lúpica se mide no en años, sino en décadas, nos damos cuenta de la importancia que tienen determinadas precauciones. En este sentido la Guía trata de forma destacada la política actual de ahorro de esteroides, una estrategia que debe tutelar siempre nuestras recomendaciones terapéuticas porque, tras haber logrado cronificar la enfermedad, es preciso imaginar ese organismo veinte o más años después. Es en esa línea donde cobra importancia el tratamiento concomitante con antiproteinúricos, sobre todo en aquellos casos con proteinuria resistente o residual y que ahora sabemos que nunca es inocua y que, cuanto menor, mejor. Si sólo miráramos el riñón y sus alteraciones, perderíamos perspectiva y objetividad sobre la protección del riesgo cardiovascular o la Nefrologia 2012;32(2):136-8 comentario editorial protección ósea, quedando un déficit en el enfoque terapéutico global del paciente con LES. De ahí la importancia que tienen los abordajes multidisciplinarios cuando sean posibles, ya que aportan grandes ventajas en prevención (arteriosclerosis, profilaxis de infecciones y complicaciones osteoarticulares) y en circunstancias particulares (insuficiencia renal, gestación, síndrome antifosfolípido), incluso para aquellos que alcanzaron aparentemente buenos grados de remisión en LES y nefritis. El documento de consenso incluye también una serie de recomendaciones para situaciones especiales, entre las que hay que destacar actuaciones para estadios avanzados de enfermedad renal crónica y posibilidades de tratamiento renal sustitutivo, al que llegarán cerca del 20% de todos los pacientes con nefritis lúpica8, complicación que, en el presente, no impide alcanzar buenos resultados con diferentes tratamientos de diálisis o trasplante renal9. Cuando se habla del futuro, siempre pensamos en nuevos fármacos que traten mejor la nefritis lúpica y, sin duda, es la vía para mantener la esperanza. Es lógico, así ha sido hasta ahora y es de esperar progresos en años venideros, aunque sin olvidar algunos fármacos no necesariamente nuevos, como los antipalúdicos, que regresan a la actualidad como tratamiento concomitante. Los fármacos que formarán parte del tratamiento futuro en nefritis lúpica estarán algo más cerca de lo ideal, ya que irán dirigidos a dianas específicas y con menores efectos adversos. Serán tratamientos ajustados para cada individuo y grado de afectación. Con la ayuda de biomarcadores, se podrá cuantificar mejor la severidad de la enfermedad y la respuesta terapéutica que con la proteinuria, el sedimento o el aclaramiento de creatinina. Se podrá diferenciar mejor un brote de actividad lúpica respecto a otros procesos de causa no inmunológica pero que impliquen daño orgánico. Esto, que hoy parece complejo, está cerca de ser una realidad. Con estos ambiciosos objetivos, la Guía SEMI-SEN para el diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica debería ser una herramienta útil que facilite la toma de decisiones al abrigo del mejor conocimiento actual y con la idea de que tanto el presente como el futuro de nuestros pacientes con nefritis lúpica pueda ser indudablemente mejor. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ruiz Irastorza G, Espinosa G, Frutos MA, Jiménez Alonso J, Praga M, Pallarés L. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. 137 comentario editorial 2. 3. 4. 5. Documento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.). Nefrologia 2012;32 Suppl(1):1-35. Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med 2010;16:701-7. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, Sebastiani GD, Garrido Ed Ede R, Damieli MG, et al. Immunosupressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial - A randomized trial of low dose versus high dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-31. Frutos MA. Ciclofosfamida intravenosa en nefritis lúpica: veinte años reduciendo dosis. Nefrologia 2007;27:12-22. Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg D, Jayne D, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for Miguel Á. Frutos et al. Nefritis lúpica: en busca de un futuro mejor 6. 7. 8. 9. induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al. Mycophenolate versus azathiprine as maintenance therapy for lupus nephritis. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología revisión corta Administración intraperitoneal de daptomicina en peritonitis recurrente con sospecha de biofilm Laura García-López1, M. José Fernández-Reyes Luis2, M. Teresa Criado-Illana3, Leonor Gómez-Sayago1, Manuel Heras-Benito2 Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital General de Segovia Servicio de Nefrología. Hospital General de Segovia 3 Servicio de Farmacia Hospitalaria. Jefa de Servicio de Farmacia. Hospital General de Segovia 1 2 Nefrologia 2012;32(2):139-42 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.11066 RESUMEN Intraperitoneal administration of daptomycin in recurrent peritonitis with suspected biofilm Las peritonitis son las infecciones más problemáticas en los pacientes sometidos a diálisis peritoneal, puesto que pueden llegar a comprometer la técnica. Actualmente el tratamiento incluye tratamiento empírico con vancomicina, cefalosporinas y aminoglucósidos hasta conocer el causante de dicha infección. Pero la realidad microbiológica, en cuanto a emergencia de resistencias, hace necesaria la incorporación de nuevos fármacos al arsenal terapéutico para tratar las peritonitis complicadas que pueden convertirse en recurrentes y comprometer la eficacia de la membrana. La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico que se utiliza para el tratamiento de infecciones por bacterias grampositivas. No tiene aprobada la indicación en el tratamiento de este tipo de infecciones, pero está comenzando a utilizarse en este campo debido a su elevada efectividad ante infecciones por bacterias resistentes a meticilina con sensibilidades intermedias a vancomicina, sobre todo cuando se asocian a la presencia de un biofilm. ABSTRACT Palabras clave: Daptomicina. Intraperitoneal. Peritonitis. Diálisis peritoneal. Keywords: Daptomycin. Peritoneal dialysis. Según las últimas guías de tratamiento de las peritonitis en pacientes sometidos a diálisis peritoneal (DP), alrededor del 18% de las infecciones asociadas a mortalidad en pacientes sometidos a DP son peritonitis. Aunque menos del 4% de las peritonitis tienen como resultado la muerte, son un factor que contribuye al desenlace fatal en el 16% de las muertes de pacientes en DP. Los episodios de peritonitis graves y prolongadas pueden desencadenar incompetencia de la membrana peritoneal y constituyen uno de los motivos más comunes de fallo de la técnica de DP, además de ser una de las causas más frecuentes de discontinuación de DP y de paso a hemodiálisis. Por todo esto, la prevención y el tratamiento de las peritonitis asociadas a la DP es un objetivo del cuidado global de estos pacientes, con el fin de resolver lo más eficazmente posible los episodios y mantener así preservada la función de la membrana peritoneal y con ella la técnica de DP. El trata- Correspondencia: Laura García López Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital General de Segovia. Segovia. [email protected] [email protected] Forms of peritonitis are the most problematic infections in patients undergoing peritoneal dialysis since they can jeopardise the technique. Current treatment includes administering vancomycin, cephalosporins and aminoglycosides empirically until the cause of the infection is known. However, the current situation with regard to emerging bacterial resistances makes it necessary to include new drugs in the therapeutic array for complicated forms of peritonitis that may become recurrent and compromise dialyser efficacy. Daptomycin is a lipopeptide antibiotic used to treat gram-positive bacterial infections. It has not yet been approved for treatment of infections of this type, but it is starting to be used in this area due to being highly effective against meticillin-resistant bacteria with intermediate sensitivity to vancomycin, particularly when the bacteria are associated with biofilm formation. Intraperitoneal. Peritonitis. 139 revisión corta miento debe instaurarse lo más rápidamente posible y debe incluir cobertura de bacterias grampositivas con vancomicina o cefalosporinas y de bacterias gramnegativas con cefalosporinas de tercera generación o aminoglucósidos1. La administración intraperitoneal (IP) de antibióticos resulta más efectiva en el tratamiento de las peritonitis asociadas a DP que la administración intravenosa (i.v.). Actualmente, la constante emergencia de patógenos multirresistentes también afecta a este tipo de infecciones, y hace que se planteen nuevos retos en el tratamiento de esta patología. La daptomicina puede resultar una opción válida en el tratamiento de infecciones causadas por gram-positivos resistentes a meticilina y con sensibilidad intermedia a vancomicina. La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico formado por 13 aminoácidos que fue descubierto en los primeros años de la década de los ochenta. Entonces se paralizó el desarrollo clínico del fármaco por su ineficacia en las endocarditis y su elevada toxicidad, sobre todo a nivel musculoesquelético. En los últimos años, la constante aparición de patógenos multirresistentes ha provocado el rescate de este antibiótico, que fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 2003 para el tratamiento de infecciones por grampositivos2. Posee un mecanismo de acción en tres fases diferente al del resto de los antibióticos, lo que dificulta, por el momento, la aparición de resistencias. Las indicaciones formalmente aprobadas en España son el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, endocarditis bacteriana del lado derecho por Staphylococcus aureus y bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando esté asociada a endocarditis del lado derecho o infecciones de piel y tejidos blandos siempre en administración i.v. La posología para las indicaciones aprobadas es de 4 a 6 mg/kg cada 24 horas en administración i.v. Si existe compromiso de la función renal, con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, ha de administrarse cada 48 horas. Es únicamente activo frente a bacterias grampositivas y es inestable fisicoquímicamente en glucosa; de hecho, para su administración i.v. ha de diluirse en suero fisiológico, pero posee una actividad pH independiente. Todas estas cuestiones, como veremos posteriormente, son muy importantes teniendo en cuenta el contexto de peritonitis asociadas a DP. La evidencia hasta ahora disponible en cuanto a la administración de daptomicina para el tratamiento de peritonitis asociadas a DP es escasa2,3. Burklein D. et al.4 describen el caso de un paciente con una perforación intestinal que derivó en una peritonitis y una sepsis que provocó fallo renal. Microbiológicamente se aisló un Enterococcus faecium sólo sensible a vancomicina. Ante la situación renal del paciente se administró daptomicina i.v. a dosis de 4 mg/kg cada 48 horas 140 Laura García-López et al. Daptomicina intraperitoneal durante los primeros 6 días, y después, cuando recuperó la función renal, se administró la daptomicina a las mismas dosis pero cada 24 horas, hasta completar 14 días de tratamiento. Se analizaron las concentraciones plasmáticas e IP de daptomicina y se evidenció una concentración máxima del antibiótico de 17 mg/l y una concentración mínima de 5 mg/l (suficiente teniendo en cuenta que la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la mayoría de los enterococos para daptomicina es de 4 mg/l2,3). La peritonitis en este caso se resolvió con éxito. Dmyto K el al.5 publicaron el caso de una paciente en DP con una peritonitis recurrente con sospecha de biofilm por Staphylococcus capitis a la que se le administró daptomicina i.v. a dosis de 5 mg/kg cada 48 horas. Las concentraciones medias de daptomicina en fluido de DP superaron rápidamente 1 mg/l, concentraciones que de nuevo fueron mayores que la CMI de daptomicina para la mayoría de estafilococos2,3. Huen SC et al.6 publican los primeros casos de éxito terapéutico de la daptomicina en administración IP en dos pacientes en DP con peritonitis causadas por Enterococco faecium resistentes a vancomicina. Las dosis utilizadas fueron 200 mg de daptomicina diluidas en el líquido de DP (2 l), seguidas de 20 mg de daptomicina por litro cada recambio (cada 4 horas) durante 14 días. El objetivo de estas dosis fue superar concentraciones IP 5 veces por encima de la CMI de enterococo para daptomicina (4 mg/l). Nuevamente en estos casos se resolvió el proceso infeccioso sin efectos indeseables ni complicaciones derivadas de la administración IP del fármaco. Estos autores plantean que la estabilidad fisicoquímica de la daptomicina en glucosa parece no comprometer su eficacia clínica ni su poder antimicrobiano, al menos a bajas concentraciones de glucosa como las que tienen los fluidos de DP en los que fue diluido el fármaco antes de su administración. Otro caso interesante que hay mencionar fue el publicado por Bahte SK et al.7 de un paciente en tratamiento sustitutivo con DP desde hacía 7 años, portador de catéter central para nutrición parenteral total que hubo de ser retirado en múltiples ocasiones debido a infección por Staphylococcus aureus. El paciente presentó un episodio de sepsis asociada al catéter central, y se administró daptomicina i.v. Después de 5 semanas ingresó con una peritonitis que se consideró recaída del proceso séptico anterior. Al haberse retirado el catéter central y tratarse de una infección peritoneal, se optó por el tratamiento con daptomicina. Se administraron 7 mg/kg de peso (en total 280 mg de daptomicina) tras el final de la diálisis peritoneal automatizada (DPA), que permanecían en el peritoneo las 12 horas siguientes. Se extrajeron muestras de sangre a las 0,5, 3,5 y 25 horas, y se realizó un estudio farmacocinético de daptomicina. Se observó que tras la administración IP de daptomicina se alcanzaban en plasma concentraciones por encima de 10 mg/l, que una vez más superaban la CMI de daptomicina para la mayoría de las bacterias. Estos autores proponen el reto de realizar más estudios Nefrologia 2012;32(2):139-42 Laura García-López et al. Daptomicina intraperitoneal para determinar si la administración IP de daptomicina puede resultar útil a la hora de tratar infecciones sistémicas en pacientes en DP, en especial en aquellos que tengan un difícil acceso vascular. Recientemente se han publicado en esta revista dos casos más de tratamiento de peritonitis con daptomicina. El primero8 de ellos se refiere a un paciente tratado por nuestro grupo de trabajo al que se administró daptomicina IP y al que, tras completar 14 días de tratamiento, se realizó un sellado del catéter con 350 mg de daptomicina en 7 ml de suero fisiológico durante 12 horas una vez a la semana, coincidiendo con el día seco de DP, durante un mes. En el segundo caso9, al paciente se le administró la daptomicina por i.v. En ambos casos se alcanzó el éxito terapéutico. Las peritonitis que se producen en los pacientes en DP muchas veces acaban convirtiéndose en infecciones recurrentes porque se produce la formación de biofilm. La formación de biofilm es un proceso complejo que comienza cuando una bacteria se adhiere de forma irreversible a una superficie abiótica, un tejido o una interfase líquido-aire. Una vez que está adherida, comienza a dividirse y forma una microcolonia. Las bacterias que forman parte de esta microcolonia comienzan a secretar sustancias como polisacáridos y otras macromoléculas que forman una estructura tridimensional. En esta estructura se pueden observar microporos que sirven a las bacterias para intercambiar sustancias con el medio, tanto de nutrientes como de sustancias de desecho. Cuando ha terminado el proceso de formación del biofilm, algunas bacterias pueden salir de esta estructura, adherirse en otro lugar de la superficie y comenzar un nuevo proceso de formación de biofilm. Cuando las bacterias se encuentran formando parte de un biofilm, sus características de sensibilidad a los antimicrobianos son diferentes por varios motivos: la barrera de difusión física y química que constituye la matriz de exopolisacáridos se opone a la penetración de los antimicrobianos; además, el crecimiento de las bacterias del biofilm está ralentizado debido a la limitación de nutrientes. Pueden existir microambientes que antagonicen la acción del antibiótico. Se produce una activación de respuestas de estrés que provocan cambios en la fisiología de la bacteria y la aparición de un fenotipo específico del biofilm que activamente combate los efectos negativos de las sustancias antimicrobianas10. Por todas estas circunstancias, cabría plantearse si es adecuado utilizar la CMI para evaluar la sensibilidad de los antibióticos cuando existe o se sospecha la presencia de biofilm asociado a la infección. En este sentido, se ha publicado un trabajo en el que se evaluó la sensibilidad de 21 Staphylococcus aureus sensibles a meticilina procedentes de pacientes en DP con peritonitis en función de la CMI y de la concentración mínima de erradicación del biofilm (CMEB)11. Los antibiogramas mostraban que, cuando se utilizaba la Nefrologia 2012;32(2):139-42 revisión corta CMI para estudiar la sensibilidad de las bacterias, todas eran sensibles a todos los antibióticos testados, pero cuando se utilizaba la CMEB, todas las bacterias resultaban ser resistentes o con sensibilidades intermedias a los mismos antibióticos a los que eran sensibles si se utilizaba la CMI. Únicamente no mostraron resistencia a la mezcla de vancomicina y rifampicina (1:1), a la que la mayoría tenían sensibilidad intermedia o eran sensibles. El inconveniente que tiene la rifampicina en este tipo de pacientes es que presenta una inestabilidad fisicoquímica a pH básico. Los líquidos que mayoritariamente se utilizan en DP son líquidos con pH ligeramente básico (pH = 7,4). Esta inestabilidad, además, se traduce en una ineficacia antimicrobiana, como demostraron Richards GK et al.12 en un trabajo en el que se vio que el pH de las soluciones utilizadas en DP fue un factor determinante en la respuesta a la rifampicina de Staphylococcus epidermidis en biofilm. El medio ácido aumentaba el poder antimicrobiano de rifampicina, mientras que un medio básico, incluso neutro (pH = 7), antagonizaba la actividad del antibiótico. Existen otros antibióticos, como linezolid, que por su espectro antimicrobiano podrían utilizarse en este tipo de infecciones; de hecho, se han publicado varios casos de tratamiento de peritonitis13,14 con linezolid, incluso por vía oral, debido a la elevada biodisponibilidad (100%) que presenta el fármaco. Las recomendaciones sobre el tratamiento de peritonitis asociadas a DP incluyen la opción de linezolid por vía oral1. Sería posible administrarlo por vía IP, pues está testada su estabilidad en un fluido de DP15, aunque la estabilidad fisicoquímica de nuevo se presenta en el líquido menos utilizado actualmente (líquidos con pH ácido). No se ha publicado hasta el momento ningún caso de tratamiento de peritonitis con administración IP de linezolid en la literatura científica. Otro de los motivos que hace desestimar la posibilidad de tratar a los pacientes con peritonitis recurrentes en las que se sospecha la existencia de biofilm con linezolid sería su menor actividad sobre la biopelícula. Así, en el trabajo in vitro publicado por Raad I et al.16 se estableció la superioridad de daptomicina en la erradicación de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR) embebidos en biofilm tras tres días de exposición al antibiótico, en comparación con minociclina, tigeciclina, linezolid, rifampicina y vancomicina, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). Nuevamente esta superioridad de actividad sobre biofilm de daptomicina se puso de manifiesto en el trabajo de Smith K et al.17, donde la supervivencia media de células de SAMR en un biofilm fue del 4% con daptomicina, frente a un 62% con clindamicina, 45% con linezolid, 43% con tigeciclina y 19% con vancomicina. Por tanto, es interesante conocer que actualmente, ante la evidencia científica disponible, la daptomicina es una opción muy efectiva en el tratamiento de las peritonitis aso141 revisión corta ciadas a DP en pacientes en los que se sospecha la presencia de biofilm. En todo este escenario, quedaría por determinar la estabilidad fisicoquímica real de daptomicina en los fluidos de DP mediante técnicas analíticas validadas y establecer la eficacia del fármaco en este tipo de pacientes mediante ensayos clínicos aleatorizados comparativos con las alternativas disponibles para aclarar el lugar de daptomicina en las opciones terapéuticas del tratamiento de las peritonitis asociadas a DP. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Li PK, Szeto CC, Piraino B, Bernardini J, Figueiredo AE, Gupta A, et al. 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Herrero-Calvo1, Emilio González-Parra2, Rafael Pérez-García3, Fernando Tornero-Molina4, en representación del Grupo de Estudio Español Sobre Anticoagulación en Hemodiálisis* Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid Servicio de Nefrología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid 3 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid 4 Servicio de Nefrología. Hospital del Sureste. Madrid 1 2 Nefrologia 2012;32(2):143-52 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.11106 RESUMEN Objetivos: Los objetivos del presente trabajo fueron conocer qué métodos de anticoagulación se emplean en la práctica habitual en los pacientes en hemodiálisis (HD) en España, de qué criterios dependen y las complicaciones derivadas de su uso. Material y métodos: Es un estudio de diseño transversal basado en dos tipos de encuestas, una de centros y otra de pacientes. La primera fue contestada por 87 unidades de HD de adultos que incluían 6.093 pacientes, y 2 unidades pediátricas; 43 centros (48,3%) eran Correspondencia: José A. Herrero Calvo Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Profesor Martín Lagos s/n. 28040 Madrid. [email protected] [email protected] de titularidad pública y 46 (51,7%), privada/concertada. En la encuesta de pacientes se analizaban 758 pacientes elegidos al azar de manera aleatoria en 78 unidades de HD. Resultados: A) Encuesta de centros: La mayoría de los centros de adultos (n = 61, 70,2%) disponían tanto de heparina de bajo peso molecular (HBPM) como de heparina no fraccionada (HNF), 19 (21,8%) sólo emplean HBPM y 7 (8%) utilizaban exclusivamente HNF. Las criterios más frecuentes para el empleo de HBPM fueron indicaciones médicas (83,3% de los centros) y la comodidad en la administración (29,5%). Los métodos más empleados para el ajuste de la dosis eran la coagulación del circuito (88,2% de los centros), el sangrado del acceso vascular tras la desconexión (75,3%) y el peso del paciente (57,6%). B) Encuesta de pacientes: La distribución del tipo de heparina empleada fue: 44,1% HNF, 51,5% HBPM y 4,4% diálisis sin heparina. La HBPM se utili- *Grupo formado por: Víctor Arcona (H. Policlínico La Rosaleda), Patricia Estrada (ICN Alcobendas-FMC), Eliseo Junquera Prats (H. Gómez Ulla), Coral Navarro González de la Junquera (Hemodiálisis Montequinto-Sevilla), Guillermina Barril (H. La Princesa), Raquel Gota Ángel (H. San Camilo-Madrid), Cristina Moratilla (Clínica Fuensanta-Unhsa), Elda Besada Estévez (ICN-Torrejón), Ramón Delgado Lillo (Clínica Ruber), Pilar Martínez Rubio (ICN-El Pilar), José María Alcázar (H. 12 De Octubre), Luis Nieto (Centro Santa Engracia-F.R.I.A.T.), Emilio Gago (H.U.C.A. Oviedo), Miguel Á. Terleira Borja (Centro Los Olmos-F.R.I.A.T.), José María Monfa (Complejo Hospitalario Palencia), Juan Carlos Chacón Unzue (H. N. S. Sonsoles-Ávila), Jesús Bustamante Bustamante (H. Clínico Universitario Valladolid), Rafael C. Virto Ruiz (H. San Jorge), Felipe Sarro Sobrin (H. Arnau De Vilanova), Nuria García Fernández (Clínica Universidad de Navarra), José Molina del Río (H. Donostia), Carlos García Aparicio (H. Marina Baixa), José María Pastor Mestre (H. Clínico Benidorm), María Luisa Amoedo/Antonio Crespo (H. San Jaime), Alejandro J. Gomar Andrés (H. Casa de Salud), Francisco José de la Prada Álvarez (Centro Periférico Virgen Macarena-Sevilla), José Ramón Berlanga (ICN Moncloa), Rafael Díaz Tejeiro/Francisco J. Ahijado (H. Virgen de la SaludToledo), Rosa Jofre (H. Gregorio Marañón), Francisco Benavente Díaz (Asyter Talavera de la Reina), Rodrigo Delgado Zamora (Centro de Diálisis Bellavista-Sevilla), Nuria del Toro Espinosa (Sierra Este-Sevilla), Mercedes Salgueira Lazo (H. Virgen Macarena-Sevilla), Luis Enrique Lara Moctezuma (Nefrología Pediátrica, Vall d'Hebron), Joan Fort/Irene Agar (H. Vall d’Hebron), Ramón López-Menchero Martínez (H. Virgen de los Lirios de Alcoy), Rosa M. Nogués Monclús (Consorcio Hospitalario Vic), Rosa Ramos (H. Sant Antoni Abat), María del Carmen de Gracia Guindo (H. Santa María del Rosell), A. Reyes (H. General-Elche), Ana Botella Lorenzo (Los Lauros), Jesús Hernández (H. Fundación Jiménez Díaz), María Dolores Arenas Jiménez (H. Perpetuo Socorro-Alicante), Ignacia Pérez Garrido (H. U. Virgen de la Arrixaca-Murcia), Amparo Selles (Vistahermosa-Denia), Antonio Soriano Casas (H. Perpetuo Socorro Elda-Alicante), José Antonio Herrero Calvo (H. Clínico San CarlosMadrid), Ana Blanco Santos/María Teresa Villaverde Ares (Dialcentro), María Teresa Gil González (H. Perpetuo Socorro, Elche-Alicante), Rafael Giner Seguí (Hemogan, FMC), Carmen Gámez Matías (Unidad de Diálisis Madrid Oeste), Alfonso Cubas Alcaraz/M.ª Consuelo Muñoz de Paz (H. de Getafe), José Luis Lozano Roig (Valnefron S.L.), C. Santamaría/L. Loras (Cediat-Torrente), Antoni Bordils Gil (Cediat-Aldaya), Alfonso Miguel Carrasco (H. Clínico Universitario-Valencia), Rosa Moll Guillén (H. General Valencia), Marta Serra Martín (Nefroplana Villarreal), Pérez Alba (Nefroplana Castellón), José Lacueva Moya (Cediat-Llíria), Enrique Albert Balaguer (Centro de Diálisis Valencia-Cedival), Amparo Bernat García (Nefroclub-Diaverum), Carmen Fraile Marcos (Clínica Santa Elena-Udiaclise), Juan Carlos Herrero Bernán (Unidad de Diálisis Periférica El Arroyo), María Paralle/Olvido Gómez (CHD Montequinto-Sevilla), Alberto Martínez Castelao (H. de Bellvitge), Montserrat Belart Rodríguez (Sistemes Renals S.A.-Lleida), Joan Gabas Rocafort (Centre de Diàlisi-Mataró), José Manuel Sola Huerto (Centro de Diálisis I. de La Cartuja-Sevilla), Pilar Ruiz de Alegría y González-Moral (C. de Diálisis Cruz Roja-Oviedo), Enric Andrés Ribes (Fundación Puigvert), Juan J. Castilla Jiménez (Virgen del Rocío-Sevilla), Carmen Peralta Roselló (H. L. Joan XXIII-Tarragona), Jordi Bonal (H. GTP Badalona), Ángel Alonso Melgar (Infantil-H. La Paz), Jorge Martínez Ara (H. La Paz), Aurelio Sanz Guajando (Sanatorio San Francisco de Asís), Enrique Gruss (Fundación Hospital Alcorcón), Ana Tato (Fundación Hospital Alcorcón), Joan Llibre Bombardo (Centre de Diàlisi Terrassa), Francisco Maduell (H. Clínic, Barcelona), Esther Rubio González (Friat Los Llanos), José María Peña Porta (H. de Barbastro), Martí Valles Prats (H. Trueta), Miquel Fulquet Nicolàs (H. de Terrassa), Beatriz Sánchez Sobrino (H. Puerta de Hierro-Majadahonda), María Antonia Álvarez de Lara Sánchez (Centro Periférico Perpetuo Socorro, S.A.S., H. Reina Sofía), Belén Martín/Asunción Ruiz (ICN-Los Enebros). 143 artículo especial José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis za más frecuentemente en los centros públicos (64,2% de los pacientes) que en los privados/concertados (46,1%) (p < 0,001). La HBPM se utilizaba con mayor frecuencia en la hemodiafiltración en línea que en la HD de alto flujo (p < 0,001). Un 45,5% de los pacientes recibían antiagregantes, un 18,4% anticoagulantes orales y un 5% ambos. El 4,4% de los pacientes tuvo complicaciones hemorrágicas en la última semana y el 1,9% complicaciones trombóticas. Las complicaciones hemorrágicas fueron más frecuentes en los pacientes que tomaban anticoagulantes orales (p = 0,01). No había asociación entre el tipo de heparina y las complicaciones hemorrágicas. Conclusiones: Se puede concluir que existe una gran disparidad de criterios en la prescripción de la anticoagulación en HD. Es aconsejable revisar los resultados propios y externos, y posiblemente crear una guía de anticoagulación en hemodiálisis. were more frequent in patients with oral anticoagulants (P=.001), although there was no association between the type of heparin and the occurrence of bleeding or thrombotic complications. Conclusions: We are able to conclude that there is a great amount of disparity in the criteria used for the medical prescription of anticoagulation in HD. It is advisable that each HD unit revise their own results as well as those from other centres, and possibly to create an Anticoagulation Guide in Haemodialysis. Palabras clave: Anticoagulación. Hemodiálisis. Heparina. Heparina de bajo peso molecular. Coagulación. En las técnicas de hemodiálisis (HD) es necesario prevenir la coagulación del circuito sanguíneo extracorpóreo, para lo que habitualmente se utiliza heparina. El objetivo es utilizar la dosis menor de anticoagulante con la que el dializador y la cámara venosa queden limpios de restos hemáticos. Otro objetivo es que al finalizar la sesión se pueda hacer hemostasia de los sitios de punción del acceso vascular en un tiempo prudencial. En general, la dosis que se emplea suele ser menor que la necesaria para la anticoagulación total del paciente, si bien es muy variable de unos pacientes a otros, dependiendo de factores propios del paciente y de las características de la HD1,2. Por otro lado, la anticoagulación insuficiente puede condicionar una disminución del rendimiento depurativo de la diálisis1,2. Spanish study of anticoagulation in haemodialysis ABSTRACT Objectives: The study’s objectives were to determine which anticoagulation methods are commonly used in patients who are undergoing haemodialysis (HD) in Spain, on what criteria do they depend, and the consequences arising from their use. Material and Method: Ours was a cross-sectional study based on two types of surveys: a “HD Centre Survey” and a “Patient Survey”. The first survey was answered by 87 adult HD units serving a total of 6093 patients, as well as 2 paediatric units. Among these units, 48.3% were part of the public health system and the remaining 51.7% units were part of the private health system. The patient survey analysed 758 patients who were chosen at random from among the aforementioned 78 HD units. Results: A) HD Centre Survey: The majority of adult HD units (n=61, 70.2%) used both types of heparin, 19 of them (21.8%) only used LMWH and 7 of them (8%) only used UFH. The most frequently applied criteria for the use of LMWH were medical indications (83.3% of HD units) and ease of administration (29.5%). The most frequently used methods for adjusting the dosage were clotting of the circuit (88.2% of units), bleeding of the vascular access after disconnection (75.3%), and patient weight (57.6%). B) Patient Survey: The distribution of the types of heparin used was: UFH: 44.1%, LMWH: 51.5%, and dialysis without heparin in 4.4% of patients. LMWH was more frequently used in public medical centres (64.2% of patients) than in private medical centres (46.1%) (P<.001). LMWH was more frequently used in on-line haemodiafiltration (HF) than in high-flux HD (P<.001). Antiplatelet agents were given to 45.5% of patients, oral anticoagulants to 18.4% of patients, and both to 5% of patients. Additionally, 4.4% of patients had suffered bleeding complications during the previous week, and 1.9% of patients suffered thrombotic complications. Bleeding complications 144 Keywords: Anticoagulation. Haemodialysis. Heparin. Low molecular weight heparin. Clotting. INTRODUCCIÓN Existen algunas razones de preocupación por el hecho de someter a los pacientes en programa de HD a una heparinización repetida e intermitente, que supone más de 600 horas acumulativas al año. Entre éstas figuran el riesgo hemorrágico y las complicaciones trombóticas, no siempre relacionadas con la sobre o infradosificación; los efectos metabólicos, principalmente la dislipemia, la osteoporosis, y la acción sobre las células sanguíneas, en especial las plaquetas1,2. Desde la década de los ochenta la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se ha incorporado a la práctica rutinaria como alternativa a la heparina convencional o no fraccionada (HNF), con los propósitos de mejorar la eficacia y la seguridad, reducir los efectos secundarios y facilitar el manejo en cuanto a la pauta de administración y el ajuste de la dosificación3-5. Varios trabajos han puesto de manifiesto que la HBPM y la HNF tienen una eficacia y seguridad similares6-7. En cuanto a los efectos secundarios, ha sido referido que las HBPM producen una menor elevación plasmática de los triglicéridos8,9, menor incidencia de trombocitopenia10 y de osteoporosis11 que las HNF. La comodidad de la administración, el precio más elevado, la persistencia de la acción anticoagulante varias horas después de finalizar la sesión de HD, el riesgo de acumulación con dosis altas y frecuentes, la complejidad del ajuste de la dosificación mediante controles de Nefrologia 2012;32(2):143-52 José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis laboratorio son también factores a tener en cuenta en la prescripción de la HBPM frente a la HNF. Así, mientras que las guías recomiendan el empleo de HBPM frente a HNF12, en la práctica no hay un acuerdo general para el empleo de uno u otro tipo de heparina. Además de la individualización del tipo y la dosis de heparina, hay otros aspectos para los que todavía no existen unos criterios universales de actuación, como son el cebado con o sin heparina y la dosificación de ésta en el propio cebado, el modo de administración, así como las pautas de anticoagulación en función de la técnica de HD empleada. Por otro lado, la edad avanzada y la comorbilidad cardiovascular hacen que un porcentaje no bien determinado de pacientes prevalentes en HD estén recibiendo tratamiento con anticoagulantes y/o antiagregantes orales, para los que no hay recomendaciones generales a la hora de prescribir la anticoagulación durante la sesión de HD. Dada la heterogeneidad de las variables posibles, cuando se pretende abordar el tema, una de las primeras cuestiones que se plantean es conocer la situación actual en la práctica habitual, esto es, documentar qué métodos se aplican en los distintos centros de diálisis. Por esta razón, el Grupo de Trabajo de Anticoagulación en Hemodiálisis de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) propuso poner en marcha un estudio basado en encuestas en las Unidades de Hemodiálisis de España, con los objetivos de, en primer lugar, conocer los métodos de anticoagulación que se emplean en el país; en segundo lugar, de qué criterios dependen, y por último saber cuáles se asocian más a las complicaciones hemorrágicas y trombóticas. artículo especial La encuesta de pacientes, además de los datos relativos al método de anticoagulación empleado en cada paciente, incluía el diagnóstico de diabetes, el nivel de hemoglobina, el tipo de acceso vascular, el tipo de membrana empleada, la técnica de diálisis, la duración de la sesión de HD y el flujo de bomba. Se preguntaba también por la coexistencia de tratamiento antiagregante y/o anticoagulante y las complicaciones hemorrágicas o trombóticas en la última semana. El análisis estadístico se realizó mediante el programa estadístico SPSS 15.0. Las variables cualitativas se analizaron mediante frecuencia absoluta y porcentajes, mientras que las cuantitativas, a través de la media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. Para la aplicación de las pruebas paramétricas se realizaron previamente contrastes de normalidad (Kolmogorov-Smirnov) y de homocedasticidad (test de Levene). La comparación entre más de 2 grupos se realizó mediante la prueba de ANOVA de un factor en el caso de variables continuas normalmente distribuidas y mediante el test de Kruskal-Wallis si no cumplían criterios paramétricos. En la comparación por pares, se utilizó la t de Student en el caso de variables continuas normalmente distribuidas y la U de Mann-Whitney si no cumplían criterios paramétricos. En el caso de variables discretas, se utilizó el test χ2 o la prueba exacta de Fisher si fue necesario. Una vez realizadas las comparaciones, se seleccionaron aquellas que pretendían una p < 0,100 para construir el modelo de regresión logística. El nivel de significación se estableció en el 5%. El estudio ha sido avalado por la Sociedad Española de Nefrología. MATERIAL Y MÉTODOS RESULTADOS Es un estudio descriptivo de diseño transversal basado en dos tipos de encuestas, una de centros y otra de pacientes. La finalidad de la primera fue valorar la política de anticoagulación de los centros de HD, tanto públicos como privados/concertados. En la encuesta de pacientes se analizaban los datos de anticoagulación individuales en una muestra de 10 pacientes por centro elegidos de manera aleatoria. La entrega y posterior recogida de las encuestas se realizó entre los meses de mayo y septiembre de 2008. Para una mejor comprensión de los resultados obtenidos, éstos se han separado en dos apartados, correspondientes a los datos obtenidos en la encuesta de centros por un lado y la encuesta de pacientes por otro. En la encuesta de centros se preguntaba sobre el tipo de heparina, la dosis y el modo de administración, así como datos sobre el cebado del circuito. También se incluyó en la encuesta un apartado sobre los criterios de empleo de HBPM respecto a la HNF, con las siguientes posibles respuestas: 1) Criterios médicos (dislipemia, trombopenia, etc.). 2) Pauta de administración. 3) Precio. 4) Técnica de diálisis. 5) Acceso vascular. 6) Otros. Por último, se preguntaba sobre los métodos de ajuste de la dosificación tanto con HNF como con HBPM. Nefrologia 2012;32(2):143-52 Encuesta de centros Se recogieron encuestas de 89 centros de hemodiálisis, repartidas por todo el país, que suponían el 29% de los centros a nivel nacional. De éstos, 43 (48,3%) eran de titularidad pública y 46 (51,7%) centros privados/concertados. De las 89 unidades que respondieron, únicamente 2 eran pediátricas, las cuales fueron excluidas del análisis estadístico general. Las 87 unidades restantes correspondían a pacientes adultos y en ellas se dializaban en el momento de la encuesta 6.093 pacientes. Los datos obtenidos de las 87 encuestas de centros son los siguientes: 145 José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis artículo especial 1. Tipo de heparina La mayoría de los centros (61 de ellos, 70,2%) disponen de ambos tipos de heparina, 19 (21,8%) sólo emplean HBPM y 7 (8%) utilizaban exclusivamente HNF. Aunque existe cierta tendencia a una mayor disponibilidad de HBPM en los centros públicos que en los privados/concertados, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,073). Los tipos de HBPM disponibles en los 80 centros que la utilizaban fueron: enoxaparina en el 60%, bemiparina en el 32,6%, nadroparina en el 21,3%, dalteparina en el 12,5% y tinzaparina en el 11,3%. 2. Criterios de empleo de HBPM Se trata de una pregunta multirrespuesta, y los porcentajes se calcularon sobre los 78 centros de los que se dispone de este dato (tabla 1). 3. Tipo de cebado Existe una gran variabilidad tanto en el empleo de heparina en el cebado como en la dosis seleccionada. Podemos resumir que: - Si se empleaba HNF durante la HD (respuesta de 68 centros), la mayoría realizaban el cebado con HNF (86,7%), el 7,4% sin heparina y en un 5,9% lo hacían con o sin heparina según el paciente. - Si se empleaba HBPM (respuesta de 73 de centros), el porcentaje de los que no utilizaban heparina en el cebado ascendía hasta el 21,9%, un 71,3% lo hacían con heparina y un 6,8% con o sin heparina según el paciente. Tabla 1. Encuesta de centros. Criterios de empleo de HBPM frente a HNF N.º centros Porcentaje Médicos 65 83,3% Pauta de administración 23 29,5% Acceso vascular 19 24,4% Precio 8 10,3% Técnica de diálisis 6 7,7% Otros criteriosa 8 10,3% Entre los otros criterios se describen: 1) anticoagulación con la que viene el paciente remitido desde el hospital, 2) disponibilidad, 3) máquinas sin bomba de heparina sódica, 4) paciente pensionista, 5) protocolo de la Unidad de Hemodiálisis, 6) recomendaciones de las guías europeas, 7) vía farmacológica y 8) menor manipulación por el personal. HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada. La dosis de heparina para el cebado osciló entre 1.000 y 10.000 UI. Sin embargo, independientemente del tipo de heparina empleado en la sesión de HD, la dosis más frecuentemente utilizada fue la de 5.000 UI (66% de los centros cuando se empleaba HNF y 67,6% con HBPM), seguida de 2.500 UI (17% con HNF y 16,2% con HBPM). 4. Pauta de administración La forma de administrar la heparina se muestra en la figura 1. Independientemente del modo de administrar la HNF a lo largo de la sesión de HD, en la mayoría de los centros se utilizaba un bolo inicial (92,6% cuando se hacía en pauta continua y 97,6% en la pauta intermitente). 5. Métodos de ajuste de la dosis de heparina En este apartado se obtuvo respuesta en 85 de las 87 encuestas enviadas. Los porcentajes de esta pregunta, por lo tanto, se calcularon sobre 85 centros y sus resultados se resumen en la tabla 2. La norma general es que se usaran varios factores para realizar el ajuste de dosis. El hecho de que fuese una pregunta multirrespuesta nos permitió conocer las posibles combinaciones de factores. Dentro de ellos, las combinaciones más frecuentes fueron: «peso + coagulación del dializador/líneas + sangrado tras la desconexión» en 30 centros (35,3%) y «coagulación del dializador/líneas + sangrado tras la desconexión» en 17 centros (20%), siendo el resto mucho menos frecuentes. Encuesta de pacientes De los 89 centros que contestaron a la encuesta de centros, 80 proporcionaron fichas de pacientes, con un total de 770 pacientes reclutados. En el análisis estadístico general no fueron incluidos en el estudio 12 pacientes (10 por cumplimentación incompleta de los datos solicitados correspondientes a un centro y los 2 pacientes pediátricos). De esta manera, fueron incluidos 758 pacientes adultos, de 78 centros de diálisis, de los cuales 34 (43,6%) eran públicos y 44 (56,4%) eran privados/concertados. Las características más importantes de estos pacientes se resumen en la tabla 3. Los datos más relevantes obtenidos de la encuesta de pacientes se pueden resumir en: a 146 1. Anticoagulación en la población analizada Se obtuvieron datos de 733 pacientes, de los cuales en 323 (44,1%) se empleaba HNF, en 378 (51,5%) HBPM y 32 (4,4%) se dializaban sin emplear anticoagulante. Un 64,2% Nefrologia 2012;32(2):143-52 José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis artículo especial Heparina de bajo peso molecular Heparina no fraccionada 5,1% (4) 4,5% (3) 35,8% (24) 59,7% (40) 94,9% (74) Sólo continua Sólo intermitente Bolo inicial único Ambas Bolo inicial + otros Figura 1. Encuesta de centros. Pauta de administración de las heparinas. de los pacientes de los centros públicos usaban HBPM frente a un 46,1% de los centros privados/concertados, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). HBPM de 3.598 (1.601) UI (rango 1.000-8.000, mediana 3.500 UI). Se conocía la dosis de heparina en 291 pacientes, 186 con HNF y 105 con HBPM. La dosis media de HNF fue de 2.988 (1.706) UI (rango 500-9.500, mediana 3.000 UI) y la dosis de 2. Anticoagulación según las características de los pacientes Tabla 2. Encuesta de centros. Métodos de ajuste de la dosis N.º centros Porcentaje tiempo de coagulación total 10 11,8% Tiempo activado de coagulación 0 0 Tiempo de tromboplastina parcial 7 8,2% Peso 49 57,6% Coagulación del dializador/líneas 75 88,2% Sangrado tras la desconexión 64 75,3% Factor X activado 5 5,9% Tratamiento anticoagulante 3 3,5% Circunstancias clínicas 2 2,4% Al analizar las características de los pacientes en función del tipo de heparina utilizada no se observaron diferencias en cuanto al sexo ni a la prevalencia de diabetes. Sin embargo, los pacientes que recibían HBPM eran más jóvenes y tenían cifras inferiores de hemoglobina (tabla 3). No había diferencias en las dosis de heparina (tanto HNF como HBPM) en función de edad, sexo, cifras de hemoglobina y diagnóstico de diabetes. Método de Lee White o Otros Nefrologia 2012;32(2):143-52 3. Anticoagulación según el acceso vascular La distribución porcentual del acceso vascular en los 758 pacientes en los que se obtuvo respuesta fue: fístula arteriovenosa antóloga (FAV) 68,5%, prótesis 7,8% y catéter 23,7%. No había diferencias en la distribución de los tipos de acceso vascular entre los centros públicos y los privados. En los pacientes con FAV se empleaba con mayor frecuencia HBPM (56 vs. 44%), mientras que en los pacientes con prótesis era más frecuente el empleo de HNF (62 vs. 38%) (p = 0,048). En los pacientes con catéter la distribución de los dos tipos de heparina fue similar. No había diferencias en las dosis de heparina prescritas (tanto HNF como HBPM) en función del tipo de acceso vascular. 147 José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis artículo especial Tabla 3. Encuesta de pacientes. Características básicas. Tipo de heparina en función de la edad, sexo, diagnóstico de diabetes y cifra de hemoglobina Edad media (años) Global HNF HBPM p 64,3 (15,6) 65,7 (15) 62,8 (15,9) 0,015 59,2/40,8 61/39 58/42 ns 25,5 23,8 27,1 ns 12 (1,2) 12,1 (1,2) 11,9 (1,3) 0,012 (rango 19-92) Sexo (V/M) (%) Diabetes (%) Hemoglobina (g/dl) HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fracccionada; M: mujer; ns: no significativo; V: varón. 4. Anticoagulación según la técnica y la membrana de diálisis empleadas Se conoce la técnica de diálisis de 757 pacientes, de los cuales en 413 (54,6%) se empleaba HD de alto flujo, en 249 (32,9%) HD de bajo flujo y en 95 (12,5%) hemodiafiltración en línea (HDF-OL). En los centros públicos la distribución fue: HD de alto flujo 47,5% de los pacientes, HD de bajo flujo 30,7% y HDF-OL 21,7%, respectivamente, mientras que en los centros privados fue del 59,8, 34,5 y 5,7%, respectivamente (p = 0,001). La distribución del tipo de heparina según la técnica utilizada se representa en la figura 2. Los tipos de membrana fueron: celulósicas 6,1%, polisulfonas 59,5%, polietersulfonas 12,2%, poliamidas 15,8%, AN69 3,7% y otras 2,7%. No se observaron diferencias significati- % 70 66,3 65 60 61,4 53,7 55 50 46,3 45 38,6 40 33,7 35 30 HD alto flujo HD bajo flujo HNF HDF-OL HBPM Figura 2. Encuesta de pacientes. Tipo de heparina utilizada según la técnica de hemodiálisis. Diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001). HBPM: heparina de bajo peso molecular; HD: hemodiálisis; HDF-OL: hemodiafiltración en línea; HNF: heparina no fraccionada. 148 vas entre el tipo de membrana empleada en los centros públicos o privados/concertados. Tampoco existieron diferencias en el tipo de heparina (HNF vs. HBPM) en función del tipo de membrana. Las dosis de heparina fueron similares independientemente de la técnica de HD o del tipo de membrana. 5. Anticoagulación según el tiempo de diálisis y flujo de bomba La duración media de las sesiones de HD fue de 231 (26) minutos (rango 120-310 min), siendo lo más frecuente que los pacientes estuvieran entre 4:00 y < 4:30 horas (n = 440; 59,2%), seguida del intervalo de entre 3:30 y < 4 horas (n = 172; 23,1%) y > 4:30 horas (n = 63; 8,4%). No había asociación entre el tipo de heparina y la duración de la sesión de HD. Como era de esperar, las dosis de heparina fueron significativamente menores en aquéllos con diálisis más cortas (inferior a 4 horas) respecto a las de duración > 4 horas, tanto con HNF (2.443 ± 1.246 UI vs. 3.264 ± 1.804 UI; p = 0,003) como con HBPM (2.828 ± 1.234 UI vs. 3.870 ± 1.630 UI; p = 0,002). El flujo medio de bomba de sangre era de 346 (47) ml/min (rango 150-500 ml/min). El flujo de bomba era significativamente mayor en el grupo que recibía HNF respecto al tratado con HBPM (351 ± 42 ml/min vs. 339 ± 51 ml/min; p = 0,001). 6. Anticoagulación en hemodiálisis y tratamiento antiagregante y/o anticoagulante Se dispone de datos sobre el tratamiento con antiagregantes y/o anticoagulantes orales de 727 pacientes. De ellos, 331 (45,5%) recibían antiagregantes, 134 (18,4%) anticoagulantes orales y 36 (5%) ambos. Globalmente, 425 (58,5%) recibían algún tipo de tratamiento antiagregante y/o anticoagulante. Nefrologia 2012;32(2):143-52 José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis La mayoría de los pacientes que recibían tratamiento con anticoagulantes orales (n = 115, 85,8%) precisaban además heparina durante la HD. Era algo más frecuente el uso de HBPM, aunque no estadísticamente significativo (HBPM 56,4%; HNF 43,6%). La dosis de HNF en los pacientes que tomaban dicumarínicos era menor que en los que no los tomaban (2.279 ± 1.499 UI vs. 3.105 ± 1.721 UI; p = 0,012), mientras que no había diferencias significativas en la dosis de HBPM (3.913 ± 1.768 UI vs. 3.439 ± 1.486 UI respectivamente). En cuanto al cebado, en el 77,9% de los pacientes que recibían anticoagulantes orales se realizaba el cebado con heparina, con dosis similares a las del resto de pacientes. En los pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios no había diferencias ni en el tipo ni en la dosis de heparina empleada. 7. Anticoagulación y complicaciones hemorrágicas De los 743 pacientes analizados en este apartado, 33 (4,4%) habían presentado complicaciones hemorrágicas en la última semana. No observamos asociación entre las complicaciones hemorrágicas y la edad, el sexo, la presencia de diabetes o el tratamiento antiagregante. Los pacientes con complicaciones hemorrágicas presentaban unas cifras de hemoglobina significativamente menores que el resto de los pacientes (10,9 ± 1,4 g/dl vs. 12,1 ± 1,2 g/dl; p < 0,001) y era más frecuente que recibieran anticoagulación oral (figura 3). Si eliminamos los pacientes con anticoagulación oral, no observamos diferencias significativas en el número de complicaciones hemorrágicas entre los pacientes con HNF y HBPM (p = 0,078). artículo especial geográfica en las diversas comunidades autónomas, por la inclusión tanto de centros de titularidad pública como de centros privados/concertados y por el número de pacientes tratados en ellos. En la encuesta de pacientes la selección de éstos al azar confiere al grupo analizado unas características muy similares a las de los pacientes incluidos en otros estudios recientes como el Dopps III, que se considera representativo de la población adulta española en diálisis13. Así, la edad media, la distribución de sexos, la proporción de pacientes diabéticos, la cifra media de hemoglobina y la distribución de los distintos tipos de acceso vascular son comparables entre ambos13. Los primeros objetivos del estudio fueron conocer los métodos de anticoagulación que se emplean y de qué criterios dependen. La distribución cercana al 50% de ambos tipos de heparina, a pesar de las recomendaciones de las guías a favor de la HBPM12, indica que en la práctica se tienen en consideración criterios adicionales a las propias recomendaciones. Por los datos recogidos no se puede conocer con exactitud cuál es el motivo de la menor utilización de HBPM en los centros privados, aunque la disponibilidad era similar. El factor precio podría ser una razón de peso; sin embargo, sólo un 10% de los centros contestaron que tenían en consideración el coste del tratamiento. Mientras que en el pasado el mayor coste de la HBPM limitaba su empleo, en la actualidad esto no parece ser un condicionante demasiado importante, y son otros criterios los que priman más en su prescripción2. El riesgo hemorrágico es el principal efecto secundario de la anticoagulación en HD. En nuestro estudio no hubo asocia- 8. Anticoagulación y complicaciones trombóticas % Se observaron complicaciones trombóticas en la última semana en 14 de los 737 pacientes analizados (1,9%), siendo su frecuencia mayor en el grupo que recibía HBPM (p = 0,003). No había diferencias significativas en la dosis de heparina, tanto HNF como HBPM, en aquellos pacientes con o sin complicaciones trombóticas. 100 Por último, de los dos centros pediátricos se recibieron las encuestas de dos pacientes, correspondientes a uno de ellos. En ambos pacientes se empleaba HBPM (enoxaparina), el cebado era con heparina y se realizaba HD de alto flujo con polisulfona. 20 p = 0,01 80 60 82,7 64,5 35,5 40 17,3 0 Sin hemorragia Con hemorragia Sí No DISCUSIÓN En primer lugar, cabe señalar que ambas encuestas se pueden considerar válidas para el estudio de los objetivos propuestos. La encuesta de centros, por el número, por la distribución Nefrologia 2012;32(2):143-52 Figura 3. Encuesta de pacientes. Tratamiento con anticoagulantes orales en pacientes con o sin complicaciones hemorrágicas en la última semana. 149 artículo especial ción entre complicaciones hemorrágicas y el tipo de heparina administrado, lo que confirma observaciones previas que señalan que la seguridad es similar entre HNF y HBPM6,7. Desconocemos la razón que justifique la mayor frecuencia de complicaciones trombóticas en el grupo de HBPM. Entre las posibilidades se puede especular que pudo ser debido a una menor eficacia, a un peor ajuste de la dosis o a que la HBPM se prescribía con mayor frecuencia en pacientes complejos y con mayor tendencia a la coagulabilidad. Los criterios médicos, seguidos de la comodidad de administración, fueron los más frecuentemente considerados al indicar las HBPM. Además de los fenómenos hemorrágicos y trombóticos, la dislipemia14, la osteoporosis15, y la trombocitopenia16-19 son los efectos secundarios más destacados de la heparinización en HD, y que seguramente son los que fueron considerados en nuestro estudio dentro de los criterios médicos para la prescripción de HBPM. Así, varios trabajos han demostrado que en los pacientes en HD el incremento de los triglicéridos es menor con HBPM que con HNF8,9,14,20,21, aunque esta superioridad no ha sido comprobada por otros22-24. Por otro lado, en los pacientes sin insuficiencia renal con tratamientos prolongados, el riesgo de desarrollo de osteoporosis es menor cuando se utiliza HBPM en lugar de HNF15,25,26. En HD se ha sugerido que la HBPM ocasionaría también menor osteoporosis que la HNF11,27, aunque no hay estudios que claramente confirmen este dato. Por último, en la población sin insuficiencia renal se ha observado que la incidencia de trombopenia inducida por la heparina tipo II es menor con HBPM que con HNF28,29, lo que también ha sido descrito en HD10. Tanto en la encuesta de centros como en la de pacientes el tipo de acceso vascular constituyó la tercera indicación en orden de frecuencia para el empleo de HBPM. Si bien hay un estudio que muestra que la permeabilidad de los accesos vasculares mejora con el empleo de HBPM 30, en nuestro conocimiento no hay trabajos que demuestren las ventajas de uno u otro tipo de heparina según se trate de una FAV autóloga o una prótesis. La técnica de diálisis fue también uno de los criterios que se señalaban para el empleo de HBPM, la cual se utilizaba con mayor frecuencia que la HNF en HDF-OL. Por otro lado, la dosis de HBPM no era significativamente diferente al comparar entre sí HDF-OL, HD de bajo flujo y HD de alto flujo. Estos datos entran en aparente contradicción con los conocimientos acerca de la farmacocinética de las HBPM durante la sesión de HD. Varios trabajos han constatado que la actividad anti-Xa se reduce significativamente en HD de alto flujo y en técnicas convectivas, como consecuencia de la eliminación de HBPM a través del dializado/ultrafiltrado. McMahon et al. describen que la actividad anti-Xa en HD de alto flujo era menor que con la de bajo flujo cuando se administró una misma dosis de enoxaparina31. En técnicas continuas, Isla et al. comprobaron pérdidas significativas de enoxaparina por 150 José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis el ultrafiltrado/dializado32. En otro trabajo se observó que la actividad anti-Xa al final de la sesión de HD era significativamente menor en HDF-OL frente a HD de bajo flujo33. En cualquier caso, las pérdidas de HBPM por el dializado son mayores al inicio de la sesión cuando se administra en bolus por la rama arterial del sistema10. Por estas razones, en HD de alto flujo y especialmente en técnicas de HF y HDF, algunos autores recomiendan que la administración de HBPM se haga al inicio pero por la vía venosa del circuito extracorpóreo10, o bien administrarla 3-4 minutos antes del comienzo de la diálisis34. En nuestro estudio desconocemos la vía de administración (rama arterial o venosa) y el momento de la administración, dado que estas cuestiones no estaban incluidas en ninguna de las dos encuestas. Respecto al material empleado en HD, se sabe que la activación plaquetaria y de la coagulación es diferente según la membrana, de tal manera que podría establecerse la siguiente secuencia: membranas celulósicas no modificadas > AN69 no modificado > polisulfona > poliamida35. En nuestro estudio se observa que la membrana no condicionó el tipo ni la dosis de heparina en la práctica habitual. No obstante, hay que tener en cuenta que en la mayoría de los pacientes se empleaban membranas sintéticas, y dentro de éstas la mayor parte eran polisulfonas/polietersulfonas. Es interesante señalar que en los pacientes en los que se empleaba HBPM el flujo de bomba era significativamente menor que en los pacientes con HNF. Dado que es conocido que el flujo de bomba tiene una relación directa con la dosis de heparina, cabe interpretar estos datos en el sentido de que, ante un mayor riesgo de coagulación por un flujo de bomba disminuido, se tiende a emplear HBPM probablemente buscando mayor eficacia, lo que explicaría en parte la mayor incidencia de fenómenos trombóticos en este grupo. La presencia de diabetes no condicionó el empleo de heparina, el tipo ni la dosis, lo que corrobora que en la práctica habitual está desterrada la antigua idea, nunca constatada, de que la heparinización en diálisis podía aumentar en estos pacientes el riesgo de complicaciones oculares hemorrágicas que podrían empeorar el pronóstico de la retinopatía diabética. La mayoría de los fabricantes de dializadores recomiendan el cebado del dializador y del circuito con suero salino y HNF, y de manera general se acepta una dosis estándar de 5.000 UI, independientemente de si se va a utilizar uno u otro tipo de heparina durante la sesión de HD36. No obstante, en la práctica, un porcentaje significativo de centros de HD en España no emplean heparina en el cebado, especialmente cuando se emplea HBPM como anticoagulante. Algunas máquinas de HD de última generación permiten realizar el cebado con el propio líquido de diálisis, y por tanto sin heparina, lo que reduce costes y simplifica el procedimiento. En la encuesta de centros se puede comprobar como las dosis de heparina en el cebado diferían mucho de unos a otros, lo que constata a su Nefrologia 2012;32(2):143-52 José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis vez la gran heterogeneidad en las prácticas de anticoagulación en nuestro país. Las encuestas muestran claramente que el ajuste de dosificación se realiza mayoritariamente por tanteo, y que los métodos que miden el estado de coagulación del paciente son escasamente utilizados. Por el propio diseño de la encuesta, se desconocen las razones de por qué el 5,9% de los centros determinaban el factor anti-Xa para el ajuste de la dosificación de la HBPM. Una de las posibles indicaciones es su medición pre-HD en los pacientes con régimen de diálisis diaria, donde hay riesgo evidente de acumulación35. En nuestro estudio se observa que más de la mitad de los pacientes en HD siguen tratamiento con antiagregantes plaquetarios y/o anticoagulantes orales. Hay pocas publicaciones previas que analicen este dato en los pacientes prevalentes en HD. En el estudio DOPPS, aproximadamente el 30% de los pacientes en diálisis toman aspirina37. En otro análisis de un solo centro, el 25% de los pacientes estaba en tratamiento con anticoagulación oral38. Un estudio americano sobre 41.425 pacientes incidentes en HD mostró que el 8,3% recibía warfarina, el 10% clopidrogel y el 30,4% aspirina, en el momento del inicio de tratamiento renal sustitutivo, y que el riesgo de muerte y de hospitalización por sangrado fue mayor en los pacientes que recibían warfarina y clopidrogel, aunque no aspirina39. Elliott et al.40, tras una revisión sistemática de 28 publicaciones, concluyen que la warfarina dobla el riesgo de sangrado grave en los pacientes en HD. Estos datos coinciden en parte con nuestro estudio, donde había relación entre la aparición de complicaciones hemorrágicas y el tratamiento con anticoagulantes orales, y no con la toma de antiagregantes, si bien desconocemos la proporción de pacientes con aspirina u otros antiagregantes. Los resultados de las encuestas muestran que la mayoría de los pacientes que reciben anticoagulación oral precisan heparina durante la sesión de diálisis, lo que coincide con observaciones previas41. Se deduce por tanto que, en general, la anticoagulación oral es insuficiente para prevenir la coagulación del sistema durante la HD. No obstante, en nuestro estudio llama poderosamente la atención que, mientras que en los pacientes con anticoagulación oral la dosis de HNF se ajusta a la baja, no sucede así cuando se emplea HBPM, dado que las dosis de esta última no eran diferentes entre ambos grupos de pacientes. Como conclusiones finales, se puede referir que no hay un acuerdo general en aspectos que son importantes en la anticoagulación de los pacientes durante la HD, como son el tipo de heparina (HNF o HBPM), la pauta de administración de la HNF (continua o intermitente), la utilización de heparina y la dosis de ésta en el cebado, los métodos de ajuste de la dosificación o el tipo de heparina según la técnica de diálisis. Por tanto, es notorio que en la práctica diaria hay una gran disparidad de criterios en la prescripción de la anticoagulaNefrologia 2012;32(2):143-52 artículo especial ción en HD, lo que hace necesario revisar los resultados propios y externos, y posiblemente crear una guía de anticoagulación en hemodiálisis. Agradecimientos El Grupo de Trabajo contó con la colaboración de Laboratorios Farmacéuticos Rovi S.A., que ha prestado apoyo técnico consistente en la maquetación e impresión en formato papel de las encuestas. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Fischer KG. Essentials of anticoagulation in hemodialysis. Hemodial Int 2007;11:178-189. 2. Fort J, Piera L. Anticoagulación y fibrinolisis. En: Jofre R, López Gómez JM, Luño J, Pérez García R, Rodríguez Benitez P (eds.). Tratado de hemodiálisis. 2.ª Edición. 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Szczecin (Poland) 1 2 Nefrologia 2012;32(2):153-59 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.10663 ABSTRACT Background: The aim of the study was to evaluate an association between the C49620T ABCC8 gene polymorphism and anthropometric, biochemical parameters, pancreatic β-cell function and insulin sensitivity among autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) patients. Methods: Forty-nine ADPKD patients (M/F: 19/30) and fifty healthy controls (M/F: 22/28) aged above 18 years, with normal kidney function and no diagnosis of diabetes, were enrolled into the study. The ABCC8 (SUR1) C49620T (IVS15-3C/T, rs1799854) genotypes were determined using a PCR-RFLP technique. Results: In the ADPKD group among TT homozygous patients, total body fat content and percentage of fat in body weight were significantly lower than among C allele carriers (16.1±7.7 vs 22.9±7.1kg, p=0.04 and 22.8±6.5 vs 30.0±6.1%, p=0.001, respectively) while total body water was higher (58.4±4.3 vs 53.7±4.0kg, p=0.003). Among TT homozygous controls higher BMI values and LDLcholesterol levels were observed if compared to C variant carriers (26.3±3.9 vs 23.8±3.4kg/m2, p=0.04 and 133.1±27.0 vs 114.3±35.2 mg/dL, p=0.05, respectively), as well as higher area under curve of glucose concentrations (115.9±23.9 vs 102.7± 25.2 mmol*h/L, p=0.046) during an oral glucose tolerance test. In the ADPKD group and among controls no association between the investigated polymorphism and secretory function of the pancreatic βcells or insulin sensitivity was found. Conclusion: The Correspondence: Maria Pietrzak-Nowacka Department of Nephrology. Transplantology and Internal Medicine. Pomeranian Medical University. Szczecin. Poland. [email protected] C49620T ABCC8 polymorphism is associated with anthropometric risk factors for type 2 diabetes among ADPKD patients, with a protective effect of the TT genotype, but without influence on pancreatic β-cell secretory function or insulin sensitivity. Keywords: ABCC8. ADPKD. Genetic polymorphism. Insulin sensitivity. Obesity. Pancreatic beta-cell secretory function. Asociación del polimorfismo C49620T ABCC8 con parámetros antropométricos y metabólicos en pacientes con enfermedad poliquística renal autosómica dominante: un estudio preliminar RESUMEN Antecedentes: El objetivo del estudio fue evaluar la asociación entre el polimorfismo del gen C49620T ABCC8 y los parámetros antropométricos, bioquímicos, la función pancreática β-celular y la sensibilidad a la insulina entre los pacientes con enfermedad poliquística renal autosómica dominante (EPRAD). Métodos: Se incluyeron en el estudio 49 pacientes EPRAD (M/F: 19/30) y 50 controles sanos (M/F: 22/28) mayores de 18 años, con una función renal normal y sin diagnóstico de diabetes. Los genotipos ABCC8 (SUR1) C49620T (IVS15-3C/T, rs1799854) se determinaron utilizando una técnica de PCR-RFLP. Resultados: En el grupo de EPRAD entre los pacientes homocigotos TT, el contenido total de grasa corporal y el porcentaje de grasa en el peso corporal fue significativamente menor que entre los portadores del alelo C (16,1 ± 7,7 vs. 22,9 ± 7,1 kg, p = 0,04 y 22,8 ± 6,5 vs. 30,0 ± 6,1%, p = 153 originales Maria Pietrzak-Nowacka et al. ABCC8 Polymorphism in Patients with ADPKD 0,001, respectivamente), mientras que el agua corporal total fue mayor (58,4 ± 4,3 vs. 53,7 ± 4,0 kg, p = 0,003). Entre los controles homocigotos TT se observaron mayores valores de índice de masa corporal y de colesterol LDL en comparación con los portadores de la variante C (26,3 ± 3,9 vs. 23,8 ± 3,4 kg/m2, p = 0,04 y 133,1 ± 27,0 vs. 114,3 ± 35,2 mg/dl, p = 0,05, respectivamente), así como mayor área bajo la curva de las concentración de glucosa (115,9 ± 23,9 vs. 102,7 ± 25,2 mmol * h/l, p = 0,046) durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. En el grupo de EPRAD y en los controles no se encontró asociación entre el polimorfismo investigado y la función secretora de las células pancreáticas β o sensibilidad a la insulina. Conclusión: El polimorfismo C49620T ABCC8 se asocia con factores de riesgo antropométricos para la diabetes tipo 2 entre los pacientes con EPRAD, con un efecto protector del genotipo TT, pero sin influencia en la función secretora de las células β del páncreas o en la sensibilidad a la insulina. The key role of the sulfonylurea receptor in the regulation of insulin secretion was shown in studies of patients with familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy, an autosomal recessive disorder characterized by unregulated hypersecretion of insulin due to ABCC8 (SUR1) gene mutations.14 Palabras clave: ABCC8. EPRAD. Polimorfismo genético. Sensibilidad a la insulina. Obesidad. Función secretora pancreática de las células β. METHODS INTRODUCTION Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most common hereditary kidney disease with a prevalence of 1:400 to 1:1000 live births among Caucasians.1 In most cases (85%) it is related to PKD1 gene mutations (chromosome 16), with the remainder caused by a mutation of the PKD2 gene (chromosome 4).2,3 In the Polish population the disease is associated with PKD1 mutations in 84% of the ADPKD affected families.4 PKD1 and PKD2 genes encode for polycystins 1 and 2.5 Biological properties of these cation channel proteins still remain under investigation. Results of previously published research6-9 indicated that ADPKD is an independent risk factor of post-transplant diabetes mellitus (PTDM) development in the population of renal transplant recipients (RTRs). Our multicenter matchedpair study carried out in the population of the North-western Poland, investigating the incidence of PTDM in the ADPKD, RTRs population, did not confirm these results.10 In addition it must be noted that in a different study, on a large group (n=459) of ADPKD patients without kidney transplant it was found that type 2 diabetes mellitus is significantly less common when compared with their non-ADPKD siblings (1.7% vs 8.1%).11 Some researchers suggest that higher incidence of PTDM among ADPKD patients is associated with insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia.12,13 154 It was also indicated that ABCC8 exon 16-3c/t polymorphism is associated with type 2 diabetes in Caucasians 15,16 but independent research has not confirmed this finding.17,18 The aim of this work was to evaluate an association between the C49620T ABCC8 gene polymorphism (rs1799854) and anthropometric, biochemical parameters, as well as pancreatic β-cell function and insulin sensitivity among adult ADPKD patients with normal kidney function and no diagnosis of diabetes. The study group included 49 adult individuals with diagnosed ADPKD (19 males, 30 females) while the control group comprised 50 gender- and age-matched healthy individuals (22 males, 28 females). All subjects signed an informed consent before enrolment. Protocol of the study was approved by the Local Ethical Committee of the Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland (approval number 001/135/06). For the study group the following inclusion criteria were used: cysts present in both kidneys allowing a diagnosis of PKD phenotype according to Ravine,19 family history of ADPKD, serum creatinine concentration <1.35mg/dL and negative history of diabetes. As controls, individuals with negative family history of ADPKD, absence of cysts in the kidneys (Ravine’s criteria not fulfilled), serum creatinine concentration <1.35mg/dL and no prior diagnosis of diabetes, were enrolled. At baseline full medical history was reviewed with clinical examination performed for every patient. Anthropometric parameters were recorded (body mass, height, waist and hip circumference). Based on these data both body mass index (BMI) and waist-to-hip ratio (WHR) were calculated. For BMI the weight/height2 formula was used. Body fat and water content were measured using an infrared body composition analyser (Futrex 5000A/ZL, Futrex Inc., Hagerstown, USA). An oral glucose tolerance test with 75g of glucose (OGTT) was performed on another day according to WHO guidelines.20 Before glucose administration (minute 0 of the test), venous blood was collected to measure fasting glucose, Nefrologia 2012;32(2):153-59 Maria Pietrzak-Nowacka et al. ABCC8 Polymorphism in Patients with ADPKD insulin, total cholesterol, LDL, HDL and triglyceride levels. Venous blood taken at the 30th, 60th, 90th and 120th minute of the test was assayed for concentrations of glucose and insulin. Analysis was performed by an enzymaticamperometric method (Super GL; Dr Müller Gerätebau GmbH, Freital, Germany). Insulin concentration was measured using a microparticle enzyme immunoassay (AxSYM MEIA; Abbott Laboratories, Abbot Park, USA), while HbA1c was analysed by a immunoturbidometric method (Cobas Integra 800; Roche, Mannheim, Germany) for samples drawn on EDTA anticoagulant. For serum creatinine and lipid levels the Cobas Integra 800 bioanalyser was used. The beta-cell function indexes were used in our study; ratios of insulin-to-glucose concentrations for each OGTT time point (INS/GLU 0, 30, 60, 90, 120), ratio of the area under curve of insulin (AUC Insulin) and glucose (AUC Glucose) concentrations (SECR AUC),21 homeostasis model assessment-% beta (HOMA%B),22,23 secretory 1st phase (SECR1P) and 2nd phase (SECR2P) calculated from the first 30 or 60 minutes of OGTT (SECR1P 30, SECR1P 60, SECR2P 30, SECR2P 60),21 index of beta cell function (INDXBETA),24 insulinogenic index (INSGENIN),25 and insulin sensitivity indexes: homeostasis model assessment-% sensitivity (HOMA%S),22,23 insulin sensitivity index (ISI) calculated from the fasting concentrations (ISI 0) or from 0 and 120 min of OGTT (ISI 120),21 insulin sensitivity composite index (ISI COMP),26 and Cederholm sensitivity index (ISI CEDE).27 In our recent study formulas of these indexes were presented.28 Genotyping Genomic DNA was extracted from EDTA treated whole blood using QIAamp®DNA Mini Kit (Qiagen). The ABCC8 C49620T (rs1799854) genotype was determined using a PCR-RFLP technique, where 40ng of genomic DNA was amplified in a final volume of 20µl containing 10mM Tris-HCl (pH 8.3), 50mM KCl, 0.08% Nonidet P40, 200µM of each dNTP, 0.5 U Taq polymerase and 4 picomoles of forward primer (5’TTGGGTGCATCTGTCTGTCTGTCTTT-3’) and reverse primer (5’-AGCCCACCTGCCCCACGAT-3’). Amplification was performed as follows: an initial 5 minute denaturation at 94°C was followed by 32 cycles of PCR (denaturation at 94°C for 20s, annealing at 62°C for 40s, extension at 72°C for 40 s) with final extension at 72°C for 8 minutes (GeneAmp®PCR System 9700, Applied Biosystems). The 122 bp amplicons of ABCC8 were digested by restriction enzyme – 10U PstI for 6h at 37°C. Restriction fragments were resolved on a 3% agarose gel stained with ethidium bromide and visualized in UV light (G:BOX Bioimaging System, Syngene). The C49620 allele was cleaved into 88 and 34bp restriction fragments, but T49620 allele remained uncleaved (122 bp). Genotypes were determined in two independent repeats. Nefrologia 2012;32(2):153-59 originales Statistical analysis As quantitative variables were not distributed normally, a Mann-Whitney test was used, while a Fisher exact test was implemented for qualitative variables. Results with p<0.05 were considered statistically significant. Data are presented as number (percentage) for qualitative variables or mean±standard deviation for quantitative variables. Statistica 7.1 software was used for all statistical analyses. RESULTS In the ADPKD group the distribution of studied genotypes was as follows: CC genotype found in 39%, CT in 43% and TT in 18% of patients. In the control group CC genotype was found in 18%, CT in 56% and TT in 26% subjects. The distributions differed with borderline significance (χ2=5.29, p=0.071), but the proportion of T carriers (CT+TT genotypes) was significantly lower in the ADPKD group (61% vs 82%, p=0.027), and the T allele was significantly less frequent in ADPKD patients than in controls (40% vs 54%, p=0.048). Both distributions were consistent with Hardy-Weinberg equilibrium (p>0.5). Association between anthropometric and biochemical parameters of the patients with ADPKD, controls and C49620T genotype are presented in table 1. Among ADPKD patients total body fat content and percentage of fat in body weight were significantly lower in TT homozygotes, with BMI lower as well (borderline significance), while total body water content was significantly higher than in C allele carriers (CC+CT). BMI difference between TT and CC homozygotes proved to be of statistical significance (p=0.042). Among T allele carriers (TT+CT) tendency for lower body fat content, percentage of fat in body weight and BMI if compared to CC homozygous individuals was on the borderline of statistical significance (0.1). Among ADPKD patients no significant association between biochemical parameters and genotype was found. However fasting glucose levels among TT homozygous subjects were lower (borderline significance) if compared to C allele carriers, and HDL-cholesterol levels were lower (borderline significance) among T allele carriers if compared to CC homozygotes. In the control group TT homozygous subjects were significantly older than C allele carriers (CC+CT) with higher BMI and total body fat mass (borderline statistical significance). Similarly, for the T allele (TT+CT), only slightly higher BMI values were observed if compared to CC homozygotes (borderline statistical significance). For all the biochemical parameters analysed in the control group only values of the area under curve for glucose (AUC glucose) during an OGTT, and LDL-cholesterol concentration among TT homozygotes if compared to the C 155 Maria Pietrzak-Nowacka et al. ABCC8 Polymorphism in Patients with ADPKD originales Table 1. Associations between C49620T (rs1799854) variants of the ABCC8 gene and anthropometric and biochemical parameters among ADPKD and control groups Parameter ADPKD group (n=49) Control group (n=50) CC (n=19) CT (n=21) TT (n=9) p-value p-value CC (n=9) CT (n=28) TT (n=13) Age (years) 38.21±11.52 35.48±10.73 31.78±10.94 0.22 0.23 35.00±12.35 34.86±8.04 41.69±7.79 0.42 0.01 BMI (kg/m2) 26.53±4.43 24.95±5.09 22.37±4.79 0.092 0.079c 22.61±3.24 24.12±3.38 26.27±3.91 0.091 0.035d WHR 0.84±0.10 0.84±0.10 0.84±0.07 0.91 0.71 0.76±0.04 0.81±0.10 0.82±0.11 0.22 0.54 Body fat (kg) 24.11±5.65 21.72±8.12 16.10±7.67 0.085 0.041 17.67±3.77 19.19±8.38 22.28±6.35 0.45 0.075 Total body fat (%) 31.07±4.03 28.85±7.44 22.76±6.45 0.088 0.0011 28.39±6.64 25.35±9.06 30.11±6.03 0.45 0.16 Total body water (%) 52.77±2.59 54.61±4.91 58.37±4.34 0.039 0.0027 54.87±4.22 56.63±5.87 53.57±3.97 0.57 0.11 (mg/dL) 194.16±43.40 197.71±33.11 188.56±37.26 0.69 0.61 180.11±31.49 192.07±41.47 204.46±31.10 0.26 0.18 LDL-cholesterol (mg/dL) 122.26±40.78 129.81±30.41 125.78±37.79 0.62 0.85 102.11±23.44 118.21±38.01 133.08±27.02 0.098 0.050 HDL-cholesterol (mg/dL) 60.21±11.65 54.62±13.54 52.33±12.24 0.069 0.21 67.56±19.22 62.04±18.66 55.69±17.27 0.15 0.17 Triglycerides (mg/dL) 86.42±39.96 108.38±69.95 102.22±66.21 0.35 0.99 88.33±39.89 108.32±57.24 134.08±92.61 0.36 0.41 a b p-valuea p-valueb Plasma total cholesterol HbA1c (%) 5.43±0.38 5.42±0.35 5.32±0.30 0.73 0.35 5.27±0.43 5.31±0.32 5.25±0.29 0.43 0.80 Glucose 0 (mg/dL) 91.47±8.32 94.41±10.53 85.39±12.97 0.77 0.058 86.82±8.92 86.18±9.46 90.62±8.74 0.72 0.15 Glucose 120 (mg/dL) 86.52±16.20 95.04±23.89 83.36±24.05 0.54 0.25 90.07±12.06 85.35±28.73 91.77±20.70 0.27 0.36 8.68±3.70 9.51±6.20 8.50±2.91 0.91 0.98 6.38±3.35 9.04±4.92 8.34±3.96 0.093 0.97 Insulin 120 (µU/mL) 31.95±18.47 47.02±68.09 44.01±34.59 0.55 0.64 41.53±16.67 53.31±60.87 43.58±27.23 0.38 0.88 AUC Glucose 109.29±17.55 120.57±26.31 106.71±24.59 0.49 0.19 103.3±20.16 102.53±26.89 115.98±23.93 0.97 0.046 AUC Insulin 47.99±19.68 58.62±46.35 54.89±30.48 0.62 0.98 47.13±19.79 59.66±34.06 55.26±24.25 0.38 0.99 Insulin 0 (µU/mL) -CC vs CT+TT; b -CC+CT vs TT; c p=0.042 for TT vs CC; d p=0.017 for TT vs CC. AUC: area under curve; BMI: body mass index; HbA1C: hemoglobin A1C; LDL: low-density lipoprotein; HDL: high-density lipoprotein; WHR: waist-to-hip ratio. a allele carriers (CC+CT) were significantly different. LDLcholesterol and fasting insulin levels were higher (borderline significance) in T allele carriers than in CC homozygotes. Association between the C49620T variant and both indices of pancreatic β-cell secretory function and insulin sensitivity, among ADPKD patients and controls are presented in table 2. In the analysed groups no significant association between the investigated indices and genotype was found. In the control group only the fasting insulin/glucose ratio was higher among T allele carriers than among CC homozygotes with borderline significance. DISCUSSION Insulin resistance and obesity are the underlying causes of type 2 diabetes and therefore much interest is focused on the potential genes involved.29 The results of novel research have proven that ADPKD among patients with normal kidney function is associated not only with hypertension but also with higher prevalence of abdominal obesity and higher fasting glycemia.30 Nevertheless, diabetes mellitus type 2 was 156 found more rarely in these subjects.11 Our preliminary study is the first association analysis of the ABCC8 intronic C49620T transition and anthropometry as well as lipid and glucose metabolism parameters in a homogenous group of ADPKD patients. C49620T ABCC8 genotype distribution in our ADPKD group (39% CC, 43% CT and 18% TT) was similar to the one reported by Gloyn et al.,17 in a large UK cohort (31% CC, 52% CT, 17% TT in the non insulin dependent diabetes mellitus group, n=1182, and 34% CC, 48% CT, 18% TT in the control group, n=854), where no association of this polymorphism with diabetes mellitus was detected (p=0.63). However, in our control group the T allele was more frequent (18% CC, 56% CT and 26% TT), similarly to that in the nondiabetic Caucasian subjects studied by Inoue et al.15 (21% CC, 50% CT, 29% TT). The most significant statistical associations in our study were identified for the body fat and water content. In the ADPKD group the body fat percentage was lower and that of body water higher among TT homozygous patients. This feature was the most pronounced among carriers of two T alleles because the comparison of joint T allele carriers (TT+CT) with the CC homozygotes significantly reduced significance of the associations observed. Conversely to the ADPKD group, in the Nefrologia 2012;32(2):153-59 Maria Pietrzak-Nowacka et al. ABCC8 Polymorphism in Patients with ADPKD originales Table 2. Associations between C49620T (rs1799854) variants of the ABCC8 gene and insulin resistance and β-cell secretory function parameters among ADPKD and control groups Parameter ADPKD group (n=49) Control group (n=50) CC (n=19) CT (n=21) TT (n=9) p-value p-value CC (n=9) CT (n=28) TT (n=13) HOMA%S 62.18±29.49 63.51±36.86 64.24±25.66 0.89 0.74 93.56±47.13 73.89±66.28 63.43±25.70 0.103 0.67 HOMA%B 123.89±70.51 110.84±55.57 163.27±99.72 0.97 0.15 103.15±53.22 152.81±77.13 111.54±41.64 0.103 0.21 INS/GLU 0 1.73±0.75 1.78±1.02 1.78±0.46 0.93 0.61 1.31±0.63 1.85±0.87 1.63±0.69 0.093 0.87 a b p-valuea p-valueb INS/GLU 120 6.68±3.86 7.66±7.19 8.68±5.68 0.95 0.54 8.28±3.39 10.06±8.79 8.34±4.65 0.604 0.67 SECR AUC 8.12±3.72 8.28±4.34 8.82±3.59 0.95 0.57 8.10±2.58 10.28±4.37 8.50±2.99 0.34 0.38 SECR1P 30 -27.82±485.18 -8.10±648.43 -11.17±214.62 0.86 0.48 17.75±292.99 210.13±450.32 -5.21±403.38 0.38 0.15 SECR2P 30 324.62±106.42 332.43±153.43 327.12±50.06 0.86 0.47 331.98±66.19 376.86±104.64 332.82±92.04 0.37 0.19 SECR1P 60 208.44±463.00 266.26±679.19 229.20±332.29 0.98 0.52 108.60±312.93 421.04±462.01 225.82±451.36 0.12 0.33 SECR2P 60 362.90±111.03 380.15±167.37 367.43±84.86 0.98 0.57 336.80±78.25 413.22±114.92 368.82±109.84 0.13 0.36 0.10±0.01 0.078±0.026 0.10±0.02 0.81 0.86 0.10±0.02 0.09±0.02 0.10±0.02 0.83 0.79 ISI 0 ISI 120 0.08±0.01 0.09±0.04 0.09±0.02 0.59 0.21 0.10±0.02 0.09±0.04 0.09±0.02 0.21 0.47 ISI COMP 5.54±2.19 5.43±2.83 6.02±2.93 0.93 0.64 7.29±3.64 6.05±3.50 5.32±2.49 0.26 0.43 ISI CEDE 28.16±5.88 25.78±8.98 29.80±10.87 0.48 0.5005 29.83±9.18 30.08±9.55 25.86±7.89 0.83 0.15 INSGENIN 49.69±29.48 46.59±26.39 47.93±20.59 0.92 0.64 57.74±20.57 64.24±32.92 52.72±18.93 0.91 0.39 INDXBETA 98.19±514.21 -47.16±1029.49 164.57±71.10 0.88 0.45 74.33±535.08 247.72±330.98 185.04±124.78 0.89 0.34 -CC vs CT+TT; b -CC+CT vs TT. HOMA%B: homeostasis model assessment-% beta; HOMA%S: homeostasis model assessment-% sensitivity; INSGENIN: [pmol/mmol], insulinogenic index; INDXBETA: [pmol/mmol], index of beta cell function; INS/GLU: [mU/mmol], insulin/glucose; ISI: insulin sensitivity index; ISI CEDE: Cederholm sensitivity index; ISI COMP: insulin sensitivity composite index; SECR/AUC: [pmol/mmol], secretory AUC index; SECR1P: secretory 1st phase; SECR2P secretory 2nd phase. a control group higher body fat content was observed among TT homozygous individuals when compared to C allele carriers, with the result of borderline significance. No association between the C49620T ABCC8 SNP and body water/fat content has been described so far. Additionally, in this study it was found that in the ADPKD group mean BMI was 4.16kg/m2 lower among TT homozygous individuals than CC homozygotes. However, in the control group the BMI values among TT homozygotes was 3.66kg/m2 higher if compared to the CC homozygotes. No association between any genotype and WHR or waist circumference was found (data not shown). Similar results were obtained in a study by Stefański et al.,31 with BMI significantly lower (by 0.7kg/m2) among TT homozygous patients with obesity and long-lasting type 2 diabetes if compared to CC homozygotes. On the other hand in the studies by Hansen et al.32, Hart et al.33 and Meirhaeghe et al.34 no statistically significant differences in BMI and WHR between carriers of the different exon 16 -3C/T genotypes were found. HDL-cholesterol levels among T allele carriers (TT+TC) were lower with borderline significance than in CC homozygotes only in the ADPKD group. In the control group no differences in HDL-cholesterol levels were found between genotypes, but the LDL-cholesterol concentration was significantly higher among TT homozygotes than among C allele carriers. However Stefański et al.31 found the HDL-cholesterol to be higher among Nefrologia 2012;32(2):153-59 CT heterozygous patients than among TT or CC homozygotes. This discordance might be related to the fact that most of the patients in the study performed by Stefański et al. were treated with fibrates or statins due to dyslipidaemia; in our study none of the patients used such medications. Meirhaeghe et al.34, in a study of patients with type 2 diabetes treated with sulfonylureas, has shown that fasting plasma triglyceride concentrations were higher by 35% in TT homozygotes than in C-allele carriers. These authors did not investigate HDL and LDL-cholesterol levels but, as in the results of our study, total cholesterol serum concentration proved not to be associated with any of the genotypes. Analysis of carbohydrate metabolism parameters has revealed that in the ADPKD group TT homozygotes had lower fasting glucose levels (of borderline statistical significance) while TT controls had notably higher AUC glucose values if compared to the C allele carriers. In the study by Hart et al.33 no differences were found between exon 16 genotypes as regards fasting glucose or insulin levels in subjects with impaired glucose tolerance. In our ADPKD and control groups, no association of the C49620T variant with fasting insulin concentration was found. Similarly to Hart et al.33, no association between exon 16 genotypes and HbA1c levels was found. Nikolac et al.,35 have found that in Caucasian patients with type 2 diabetes the TT genotype was associated with significant elevation of 157 originales Maria Pietrzak-Nowacka et al. ABCC8 Polymorphism in Patients with ADPKD HbA1c concentration in patients on sulfonylurea therapy, but there was no difference in fasting and postprandial glucose concentrations. Patients enrolled for our study did not receive hypoglycemic medications. No association between C49620T polymorphism and secretory function of the pancreatic β-cell during OGTT was found. This result supports the similar observation of Stefański et al.,30 who analysed parameters of an intravenous glucagon stimulatory test (glucose, C-peptide, HOMA2-%B, HOMA2-%S, HOMA2IR). Hansen et al.32 reported no association between the C49620T genotype and glucose-induced or tolbutamide-induced serum insulin and C-peptide responses among healthy subjects. Also Weisnagel et al.,36 in a study of non-diabetic French Caucasians, indicated a lack of association between C49620T genotype and fasting plasma insulin, OGTT glucose and insulin response. In contrast to the results obtained in this study and other researchers, Hart et al.33 showed that in subjects with both normal and impaired glucose tolerance (IGT) from the Netherlands, the 49620T allele is associated with impaired second-phase insulin secretion during a hyperglycemic clamp. In the IGT group, a significant increase in the proinsulin to insulin ratio was observed in carriers of the T allele compared with the CC genotype. First phase insulin secretion, insulin sensitivity (ISI, as measured with the glucose clamp), and fasting insulin were similar between T carriers and non-carriers. Elbein et al.,37 when investigating nondiabetic members of familial type 2 diabetic kindred who had undergone tolbutamide-modified intravenous glucose tolerance test, indicated that the C49620T genotype was a significant determinant of both DI (a measure of beta-cell compensation for insulin sensitivity) and an analogous index based on acute insulin response to tolbutamide. Heterozygous individuals (CT) showed the lowest indices, suggesting beta-cell function impairment whereas the DI in the two homozygous states (CC and TT) did not differ significantly. Their data support an association of ABCC8 C49620T variants with beta-cell function, measured either as acute insulin response to glucose or tolbutamide, but no specific direction of the allelic influence is described. This study indicates that C49620T variants do not exert an influence on β-cell secretory function as measured by an OGTT and is concordant with results obtained by Weisnagel et al. (OGTT),36 Stefański et al. (iv glucagon stimulatory test)31 and Hansen et al. (tolbutamide-modified intravenous glucose tolerance test).32 However, it must be noted that use of the hyperglycemic clamp by Hart et al. (2000) revealed that C49620T alleles are associated with the reduced second phase insulin secretion. In patients with ADPKD, hypothetical influence of the mutated protein (polycystin 1 or 2) on the function of ATPsensitive potassium (KATP) channels of pancreatic β-cells could modify its response to glucose. In our recent study28 it was shown that among ADPKD patients an impairment of the first phase insulin secretion during OGTT is observed. It seems possible that interaction between polycystin gene 158 mutations and ABCC8 polymorphism is present, which results in the favorable effect of the 49620T allele on the lipid and glucose metabolism and morphometric parameters in ADPKD patients but not in the individuals with fully functional polycystins. T allele frequency among ADPKD patients was lower than among controls, which might be a reason for higher incidence of metabolic syndrome observed in this group.30 However to confirm the hypothesis on the interaction of the polycystin gene mutations and ABCC8 polymorphism further studies on larger groups with inclusion of other functional ABCC8 variants are necessary. CONCLUSIONS The results obtained in this preliminary study reveal the association between C49620T ABCC8 polymorphism and anthropometric risk factors for type 2 diabetes (higher BMI and higher content of the body fat) among patients with ADPKD, with a protective effect of the TT genotype. However, neither the TT genotype nor T allele exerted such a protective effect in the control group. In the analysed groups no association between the C49620T ABCC8 polymorphism and β-cell secretory function or insulin resistance parameters measured during OGTT was found. Conflict of interest The authors declare that there is no conflict of interest associated with this manuscript. REFERENCES 1. Iglesias CG, Torres VE, Offord KP, Holley KE, Beard CM, Kurland LT. Epidemiology of adult polycystic kidney disease, Olmsted County, Minnesota: 1935-1980. Am J Kidney Dis 1983;2:630-9. 2. The polycystic kidney disease I gene encodes a 14 kb transcript and lies within a duplicated region on chromosome 16. The European Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell 1994;77:881-94. 3. Kimberling WJ, Kumar S, Gabow PA, Kenyon JB, Connoly CJ, Somlo S. Autosomal dominant polycystic kidney disease: localization of the second gene to chromosome 4 q13-q23. Genomics 1993;18:467-72. 4. Binczak-Kuleta A, Rozanski J, Domanski L, Myslak M, Ciechanowski K, Ciechanowicz A. DNA microsatellite analysis in families with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): the first Polish study. J Appl Genet 2006;47:383-9. 5. Joly D, Hummel A, Ruello A, Knebelmann B. 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Madrid 3 Área de Tecnología de la Información. SESCAM. Toledo 1 2 Nefrologia 2012;32(2):160-5 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11210 RESUMEN Antecedentes: En la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), la hematuria macroscópica por la rotura de quistes renales es una manifestación habitual, que puede ser espontánea o el resultado de un traumatismo, cálculos renales, un tumor o una infección. El sangrado del quiste puede verse prolongado por la activación local de la fibrinólisis por uroquinasa. El manejo de la hematuria, en la mayoría de los pacientes con PQRAD, suele ser conservador con reposo, transfusiones, corrección de las coagulopatías, uso de desmopresina y agentes estimulantes de la eritropoyesis. En algunos casos de hematuria incoercible, puede ser necesaria la embolización y hasta la nefrectomía. Otras modalidades terapéuticas han tratado de evitar la hospitalización prolongada y la nefrectomía, intentando preservar la función renal con la administración de agentes antifibrinolíticos. Objetivo: El objetivo del estudio fue analizar, de forma prospectiva, la respuesta a la administración de ácido tranexámico en pacientes con PQRAD y con hematuria masiva incoercible o que no cede con tratamiento convencional. Resultados: Se evaluó su acción sobre la función renal, así como el desarrollo de efectos secundarios. Un total de ocho pacientes recibieron ácido tranexámico por vía oral o i.v., durante de 2 a 5 días, y en todos los casos la hematuria cedió de forma inmediata o en el plazo de pocos días, manteniendo estables los niveles de hemoglobina y de función renal. No se observaron complicaciones tromboembólicas o de otro tipo. En esta serie de casos, que hasta ahora es el mayor estudio prospectivo que se ha comunicado y el único que incluye diferentes grados de función renal, el ácido tranexámico Correspondencia: Ramón Peces Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid. [email protected] 160 se confirma como una herramienta prometedora para tratar la hematuria debida a hemorragia quística en la PQRAD. Conclusiones: El ácido tranexámico puede utilizarse de forma segura para el tratamiento de la hematuria sin respuesta a la terapia convencional en la PQRAD. El tratamiento resultó eficaz, tanto en los pacientes con función renal conservada como en aquéllos con insuficiencia renal crónica. El fármaco puede administrarse por vía oral o i.v., siendo necesario ajustar las dosis según el grado de función renal. La terapia con ácido tranexámico puede preservar la función renal directamente, al parar y espaciar los episodios acumulativos de hematuria, o indirectamente, evitando la embolización y la nefrectomía. Es necesario realizar estudios prospectivos controlados y aleatorizados para obtener conclusiones más definitivas. Palabras clave: Ácido tranexámico. Antifibrinolítico. Función renal. Hematuria. Hemorragia quística. PQRAD. Medical therapy with tranexamic acid in autosomal dominant polycystic kidney disease patients with severe haematuria ABSTRACT Background: Gross haematuria is a common manifestation of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). It can be spontaneous or can result from trauma, renal calculi, tumour, or infection. Spontaneous cyst bleeding is important to consider in this particular group of patients, since it can be prolonged by local activation of fibrinolysis by urokinase. The management of haematuria in ADPKD is usually conservative, including bed rest, blood transfusion, correction of Ramón Peces et al. Hematuria en la PQRAD coagulopathies, and use of DDAVP, and erythropoietin stimulating agents. In some patients, the management of gross or life-threatening haematuria may require embolization and/or nephrectomy. Nonetheless, other modalities have been tried to avoid prolonged hospitalization and nephrectomy and to preserve kidney function. These include the use of anti-fibrinolytics. Tranexamic acid was recently suggested as a tool to treat gross haematuria in ADPKD, in single isolated cases. Objective: The aim of this study was to evaluate prospectively the response to tranexamic acid administration in a group of 8 patients with ADPKD and gross haematuria unresponsive to conventional treatment. Results: The massive bleeding promptly stopped within 2 to 5 days in all patients. The haemoglobin level and renal function subsequently stabilized. There were not side effects including thromboembolic events. In this case series, the largest prospective one study so far published and the only one including different degrees of renal function, tranexamic acid is confirmed as a promising tool for treating haematuria due to intracystic bleeding in ADPKD. Conclusions: In summary, tranexamic acid can be used safely in some ADPKD patients with chronic renal impairment or preserved renal function to treat severe haematuria poorly responsive to conventional therapy. Tranexamic acid can be administered orally or IV; and dose adjustment for renal impairment is important. Tranexamic acid therapy may preserve renal function in ADPKD, directly, by stopping haematuria episodes, or indirectly, by avoidance of embolization and/or nephrectomy. The major limitation of this study is the small sample size and the lack of an untreated control group. We suggest a prospective, randomized controlled study to confirm the efficacy of this treatment, its long-term safety, and the optimal dosage. Further larger and multicenter studies are needed to evaluate the cost-benefit ratio and the limits of this therapy in the clinical setting. Keywords: Tranexamic acid. Antifibrinolytic. Renal function. Haematuria. Cyst bleeding. ADPKD. INTRODUCCIÓN La hematuria es un problema frecuente en la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), puesto que más del 60% de los pacientes experimentan al menos un episodio de hematuria macroscópica1-4. Estos episodios habitualmente se controlan con tratamiento médico conservador y raramente necesitan intervención quirúrgica. Aunque autolimitados, los episodios acumulativos de hematuria macroscópica pueden tener un impacto desfavorable sobre la función renal a largo plazo3,4. Por otra parte, con la extensión del uso de las técnicas de imagen, como la resonancia magnética (RM) y la tomografía computarizada (TC), pueden observarse hemorragias intraquísticas que en muNefrologia 2012;32(2):160-5 originales chos casos habían pasado totalmente desapercibidas. Estos hechos tienen gran importancia, ya que se conoce que los pacientes con PQRAD que presentan frecuentes episodios de hematuria o evidencias de hemorragias intraquísticas tienen una evolución más rápida hacia la insuficiencia renal crónica (IRC)5,6. El tratamiento conservador de la hematuria en la PQRAD consiste en reposo en cama, transfusiones de sangre, líquidos i.v., corrección de las coagulopatías, utilización de vasopresina y factores estimulantes de la eritropoyesis. En la actualidad, en las hematurias incoercibles, aparte de intervenciones invasivas como la embolización o la nefrectomía, no se dispone de tratamiento médico eficaz para estos pacientes7. No obstante, para evitar la hospitalización prolongada, para preservar la función renal y, en algunas ocasiones, evitar la embolización y la nefrectomía, se han ensayado otras modalidades terapéuticas. Éstas incluyen el empleo de agentes antifibrinolíticos, tales como la aprotinina y el ácido épsilon aminocaproico8, y más recientemente el ácido tranexámico9,10. El ácido tranexámico es un análogo sintético de lisina que tiene fuerte actividad antifibrinolítica y se utiliza habitualmente en el tratamiento de diversas alteraciones que predisponen al sangrado, incluida la IRC11-16. En varios estudios se ha demostrado que reduce la pérdida de sangre en las pacientes con menorragia primaria, y en sujetos sometidos a by-pass cardiopulmonar, prostatectomía, sustitución de cadera y trasplante hepático17. Sin embargo, no se ha establecido el efecto de las dosis bajas de ácido tranexámico en el control del sangrado quístico y en la función renal, en pacientes con PQRAD que presentan función renal relativamente conservada o cierto grado de IRC. Además, debido a que la hiperfibrinólisis sistémica y local puede jugar un papel en el sangrado quístico de la PQRAD13, se administró ácido tranexámico a una serie de pacientes, con distinto grado de función renal, que presentaron hematuria incoercible que no respondió al tratamiento convencional. PACIENTES Y RESULTADOS Se trata de un estudio observacional. Entre 2009-2011, ocho pacientes con PQRAD (5 hombres y 3 mujeres, edad 23-51 años), que acudieron a consultar o fueron remitidos por hematuria incoercible con la sospecha de hemorragia quística, recibieron tratamiento con ácido tranexámico (Amchafibrin®, Rottapharm, España). En todos los casos se utilizaron ultrasonografía (US), TC y/o RM para el diagnóstico y el seguimiento. Se revisaron las historias clínicas y las exploraciones de imagen realizadas para detectar el origen de las hemorragias quísticas. En todos ellos, el volumen renal total medido por segmentación manual estaba muy aumentado y las imágenes de RM y/o TC mostraron numerosos quistes con signos de hemorragia intraquística. En el Caso 4, se ensayó un tratamiento inicial con cuatro dosis de factor VII recombinante (Novoseven®, Novo Nordisk, España), resultando ineficaz. El Caso 5 estaba diagnosticado también de hemoglobina con 161 Ramón Peces et al. Hematuria en la PQRAD originales rasgo falciforme y tenía una historia de hematuria recurrente. Tres de los ocho pacientes fueron tratados con ácido tranexámico por vía i.v., líquidos, analgésicos y transfusiones. Tras el cese de la hematuria y la estabilización de los niveles de hemoglobina, fueron dados de alta en uno o dos días. Los otros cinco pacientes recibieron tratamiento ambulatorio con ácido tranexámico por vía oral. En todos los casos la hematuria cedió de forma inmediata o en el plazo de pocos días, manteniendo estables los niveles de hemoglobina y de función renal. No se observaron complicaciones tromboembólicas o de otro tipo. No se produjeron nuevos episodios de hematuria en los tres meses siguientes al alta. En la tabla 1 se resumen los datos clínicos y evolutivos de los ocho pacientes tratados con ácido tranexámico. En la figura 1 se muestra un ejemplo de quistes renales con signos de hemorragia intraquística. DISCUSIÓN En la PQRAD, la hematuria macroscópica derivada de la rotura de quistes renales es una manifestación habitual. Así, la hematuria es el signo de presentación en el 35% de los casos, y en el 60% de los pacientes se observa hematuria macroscópica o microscópica1-6. El riesgo de hematuria parece asociar- se con la presencia de hipertensión arterial y con el aumento del tamaño de los quistes. Si bien la mayoría de los pacientes refieren posibles causas precipitantes, como traumatismos y ejercicios violentos, no se ha demostrado de forma inequívoca una asociación precisa. Aunque los riñones poliquísticos son poco susceptibles al daño traumático, un traumatismo ligero18-20 puede conducir a hemorragia intrarrenal o a sangrado en el espacio retroperitoneal, acompañándose de dolor intenso, que a menudo requiere el uso de narcóticos para su alivio21,22. Los quistes se asocian con excesiva angiogénesis, evidenciada por vasos frágiles que se extienden a través de sus paredes distendidas23,24. Estos vasos presentan varias malformaciones, como aneurismas y formas espirales. Cuando son traumatizados, o bien espontáneamente, estos vasos pueden perder sangre al interior del quiste, dando lugar a que éste se expanda rápidamente y provoque un dolor intenso. Si el sangrado continúa, el quiste puede romperse en el sistema colector y causar hematuria macroscópica. Alternativamente, el quiste puede romperse en el compartimento subcapsular y de forma eventual disecar a través de la cápsula renal, ocupando el espacio retroperitoneal. En el sangrado masivo, la sangre puede alcanzar la piel que cubre el flanco y el abdomen, donde se reconoce como equímosis subcutánea (signo de GrayTurner). Las hemorragias intraquísticas en el riñón pueden diagnosticarse utilizando la US, la TC o la RM, sin embargo, el diagnóstico es difícil cuando existe una hemorragia persis- Tabla 1. Datos clínicos de los pacientes con PQRAD antes y después del tratamiento con ácido tranexámico Caso Edad/sexo Cr pre MDRD pre Cr post MDRD post VRT AT AT mg/dl ml/min/1,73 m mg/dl ml/min/1,73 m ml dosis duración 1 36/V 3,08 17,2 2,53 21,5 2469 0,5 g/8 h 5 días 2 42/M 0,90 68 0,82 71,5 1909 0,5 g/8 h 3 29/M 1,65 39 1,69 38 1170 0,5 g/6 h 4 42/V 5,40 10 4,80 13 1026a 1 g/8 h 5 38/M 4,40 15 4,30 15 4824 1 g/8 h 6 51/V 1,31 61,5 1,15 65,1 7 44/V 1,16 66,6 1,22 64,9 1358 0,5 g/6 h 8 23/V 0,91 101,6 0,90 104,3 1043 0,5 g/6 h 2 2 oral 3 días oral 3 días oral 2 días i.v. 4 días i.v. b 0,5 g/8 h 4 días i.v. 4 días oral 5 días oral Riñón único; b Enormes riñones poliquísticos sin función (Tx renal funcionante). AT: ácido tranexámico; Cr: creatinina; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; PQRAD: poliquistosis renal autosómica dominante; VRT: volumen renal total. a 162 Nefrologia 2012;32(2):160-5 Ramón Peces et al. Hematuria en la PQRAD originales zación de intervenciones invasivas como la embolización y/o la nefrectomía, no se dispone de tratamiento médico para los pacientes con PQRAD con hemorragia severa incoercible de los riñones poliquísticos. tente si la misma es extremadamente pequeña. Por otra parte, la tomografía por emisión de positrones-TC permite diferenciar las hemorragias de las infecciones quísticas25-27. Así, las evidencias de los estudios con TC indican que la hemorragia intraquística, manifestada como quiste subcapsular «hiperdenso», ocurre en > 90% de aquellos pacientes con PQRAD28,29. Con frecuencia, docenas de quistes superficiales llevan la marca del sangrado intraquístico. La inspección directa de los quistes «hiperdensos» ha revelado que están llenos de detritos celulares, derivados de la destrucción de productos de la sangre. El ácido tranexámico (ácido 4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic) se utiliza habitualmente en el tratamiento de diversas alteraciones que predisponen al sangrado11-16. Es un análogo sintético de lisina que tiene fuerte actividad antifibrinolítica. El plasminógeno se une a la fibrina para formar plasmina, que degrada la fibrina en productos de degradación de la fibrina. El ácido tranexámico bloquea el sitio de unión de la lisina en el plasminógeno y previene la interacción con la fibrina. Es de 7 a 10 veces más potente que el ácido épsilon aminocaproico en la inhibición de la fibrinólisis. Algunos ensayos clínicos han demostrado que reduce la pérdida de sangre en las pacientes con menorragia primaria y en los sometidos a bypass cardiopulmonar, prostatectomía, recambio de cadera y trasplante hepático17. Recientemente, se ha comunicado también su eficacia en el tratamiento de la hematuria en pacientes con enfermedad de células falciformes30. El ácido tranexámico, por lo general, es bien tolerado. Aunque se han comunicado algunos casos de necrosis cortical renal31,32, sus efectos colaterales son principalmente gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Sólo en un caso se ha comunicado el desarrollo de mioclonías y encefalopatía, que fue achacado a sobredosis del fármaco33. El ácido tranexámico es excretado por filtración glomerular, por lo que se acumula en presencia de una reducción de la función renal, y en los pacientes con IRC se requiere ajuste de las dosis. Por otra parte, no se ha estudiado la eficacia de la hemodiálisis en la eliminación del fármaco15,16. La dosis habitual es de 10 mg/kg, 3 o 4 veces al día. Sin embargo, Andersson et al.34 han recomendado una reducción de la dosis en los pacientes con deterioro de la función renal. Así, con creatinina sérica de 120-250 µmol/l (1,36-2,83 mg/dl), 10 mg/kg i.v. dos veces al día; con creatinina sérica de 250-500 µmol/l (2,83-5,66 mg/dl), 10 mg/kg i.v. una vez al día; con creatinina sérica > _ 500 µmol/l (5,66 mg/dl), 10 mg/kg i.v. cada 48 horas. En los pacientes en diálisis con hemorragias del tracto digestivo superior, se han utilizado con éxito dosis similares16. Los pacientes con una historia de hemorragia renal, evidenciada por episodios repetidos de hematuria macroscópica, tienen los riñones mayores1-6 y progresan más rápidamente hacia la insuficiencia renal que aquéllos sin esta historia. En un estudio retrospectivo, Gabow et al.1,2 encontraron que los atletas varones que tenían PQRAD y participaron en deportes de contacto tenían más episodios hematúricos y desarrollaron insuficiencia renal más pronto que aquellos que no participaron. Por lo tanto, se puede afirmar que la hemorragia renal causada por rotura de quistes puede ocurrir a cualquier edad y disminuye la calidad de vida del paciente. Además, la hemorragia se asocia con riñones de mayor tamaño y con pérdida acelerada de la función renal. Actualmente, aparte del tratamiento conservador y la utili- Las opciones terapéuticas para controlar la hemorragia severa de los riñones poliquísticos son limitadas35-39. Hasta donde conocemos, sólo se han comunicado dos estudios de tratamiento con ácido tranexámico de la hematuria por sangrado quístico en la PQRAD y ambos fueron casos aislados9,10. En uno de los casos, la dosis inicial fue de 20 mg/kg i.v., prolongándose en el tiempo por vía oral9. En el otro caso, tratado en varias ocasiones con ácido tranexámico, la dosis osciló entre 15 mg/kg tres veces al día por vía i.v. a 10 mg/kg una vez al día por vía oral10. La duración del tratamiento también varió de tres a cinco días en uno y varias semanas en el otro. Los resultados del presente estudio, aunque preliminares, sugieren que en los casos más graves de hemorragia incontrolada parece razonable ensayar un tratamiento antifibrinolítico con Figura 1. Resonancia magnética del Caso 6 mostrando numerosos quistes renales con signos de sangrado intraquístico y niveles líquido-líquido. Nefrologia 2012;32(2):160-5 163 originales ácido tranexámico. Nuestros pacientes recibieron dosis en un rango que osciló entre 15 mg/kg tres veces al día i.v. a 10 mg/kg tres veces al día por vía oral, con una duración de 2 a 5 días, y todas fueron igualmente efectivas. En ningún caso se observaron efectos secundarios. No obstante, la recomendación es utilizar el ácido tranexámico oral o i.v. a la dosis más baja posible que sea efectiva, durante la duración más corta, para reducir el riesgo de efectos adversos. Para nuestros pacientes, esta dosis fue 10 mg/kg tres veces al día por vía oral durante 3-4 días. Es posible que la terapia de menos de tres días de duración pueda ser tan efectiva, pero esta pauta no ha sido examinada. Por último, el empleo precoz de ácido tranexámico a domicilio por los pacientes con PQRAD y hematuria recurrente podría ser muy coste-efectivo si así pudiera evitarse la hospitalización. Las principales limitaciones del estudio son que el número de pacientes es pequeño y que no hay un grupo control sin tratamiento. En resumen, el ácido tranexámico puede utilizarse con seguridad en pacientes seleccionados con PQRAD que presenten hematuria importante o incoercible, que no respondan al tratamiento convencional. El fármaco puede administrarse por vía oral o i.v., siendo necesario el ajuste de la dosis en el caso de presentar insuficiencia renal. El tratamiento con ácido tranexámico en la PQRAD puede preservar la función renal, de un modo directo, al parar el sangrado quístico y disminuir la frecuencia de los episodios de hematuria, o indirecto, al evitar la embolización y/o la nefrectomía. Agradecimientos Este estudio se llevó a cabo, en parte, con una ayuda del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación (EC08/00236) y el Programa Intensificación Actividad Investigadora (IdiPAZ y Agencia Laín-Entralgo/CM) a R.P. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gabow PA, Duley I, Johnson AM. Clinical profiles of gross hematuria in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 1992;20:140-3. 2. Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, Kimberling WJ, Lezotte DC, Duley IT, et al. Factors affecting the progression of renal disease in autosomal-dominant polycystic kidney disease. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Recuperación de la función renal en enfermos tratados con hemodiálisis Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel-Briones, Antonio Gomis, Jhon Fernández-Rodríguez, Gloria Ruiz-Roso, Franz Fernández-Rodríguez, Carlos Quereda Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Nefrologia 2012;32(2):166-71 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11194 RESUMEN En este trabajo revisamos los casos que hemos observado en los últimos diez años de enfermos tratados con hemodiálisis periódica que han recuperado la función renal en cuantía suficiente para poder interrumpir dicho tratamiento. Durante el período de estudio, 218 enfermos comenzaron tratamiento con hemodiálisis periódica en nuestro hospital y precisaron diálisis durante más de 90 días. En 17 de ellos (8%), se pudo interrumpir la diálisis, tras haber permanecido en ella un tiempo que osciló entre 95 y 529 días. La probabilidad de recuperación de la función renal fue mayor en los enfermos con nefropatía intersticial crónica (p = 0,04) o con enfermedades autoinmunes (p = 0,07), y en los que comenzaron tratamiento renal sustitutivo con dos sesiones de hemodiálisis a la semana (p = 0,02). No hemos observado diferencias significativas en edad, género, filtrado glomerular al inicio del tratamiento con hemodiálisis o índice de comorbilidad. Siete enfermos volvieron a precisar tratamiento con hemodiálisis tras un período de tiempo sin ella de 11 ± 7 meses. Dos enfermos fallecieron por motivos no atribuibles al tratamiento de la insuficiencia renal y otro salió del estudio por traslado a otro hospital tras haber permanecido 35 meses sin diálisis. Los 14 enfermos restantes están vivos y 8 permanecen libres de diálisis, con un tiempo de evolución que oscila entre 13 y 106 meses. Concluimos que la función renal residual no tiene por qué deteriorarse de forma inexorable tras el inicio de tratamiento con hemodiálisis, y que la posibilidad de recuperación funcional es factible en algunos enfermos. Palabras clave: Recuperación de la función renal residual. Hemodiálisis. Recovery of renal function in patients receiving haemodialysis treatment ABSTRACT The aim of this study was to review all cases of recovery of renal function in chronic haemodialysis patients, observed in the last ten years. During the study period, 218 chronic renal failure patients were managed on haemodialysis for a minimum of 90 days. In 17 cases (8%), it was possible to interrupt dialysis after 95 to 529 days. The probability of renal function recovery was higher in patients with chronic interstitial nephritis (P=0.04) or autoimmune diseases (P=0.07), as well as in those who commenced haemodialysis treatment at a frequency of two sessions per week (P=0.02). No significant differences in age, gender, glomerular filtration rate at the beginning of haemodialysis treatment, or comorbidity rate were observed. Seven patients returned to haemodialysis treatment after a dialysis-free period of 11±7 months. Two patients died for reasons unrelated to renal failure treatment, and another patient was moved to another hospital following 35 months without dialysis. The other 14 patients are alive and 8 are dialysis-free, with a monitoring period of 13 to 106 months. The conclusion reached is that there is no reason why residual kidney function should inexorably worsen after the start of haemodialysis treatment, and that functional recovery is possible in some patients. Keywords: Recovery of renal function. Haemodialysis. INTRODUCCIÓN Correspondencia: Milagros Fernández Lucas Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. [email protected] 166 Los pacientes con enfermedad renal crónica que han precisado diálisis durante más de 90 días tienen escasas posibilidades de recuperar la función renal en cuantía suficiente para poder prescindir del tratamiento renal sustitutivo. En las series procedentes de grandes regis- Milagros Fernández-Lucas et al. Recuperación de función renal en hemodiálisis tros, la frecuencia de este acontecimiento oscila entre un 0,8 y un 2,5% 1-5. Se considera que tres meses es un plazo de tiempo suficiente para que se hayan corregido los posibles factores agravantes intercurrentes y para que los mecanismos regenerativos renales hayan alcanzado el máximo grado de recuperación funcional posible. Por otra parte, el comienzo del tratamiento sustitutivo, sobre todo en la variedad de hemodiálisis, se acompaña de una disminución rápida de la función renal residual. La respuesta inflamatoria asociada a los fenómenos de bioincompatibilidad y los descensos de la perfusión renal secundarios a la ultrafiltración y a los episodios de hipotensión son factores relacionados con la diálisis que contribuyen a la desaparición progresiva de la función de los riñones propios6,7. Por todas estas circunstancias, una vez comenzada la diálisis de forma crónica, la recuperación de la función renal es una rareza. Además, hay autores que desaconsejan la interrupción de la diálisis crónica por este motivo, ya que en su experiencia el período libre de diálisis suele ser corto y se asocia a un aumento de la mortalidad4. En el presente trabajo revisamos los casos de recuperación de función renal residual observados en los últimos 10 años. El objetivo es conocer la incidencia de este fenómeno y estudiar la evolución de estos enfermos para determinar si merece la pena considerar esta posibilidad una vez se ha iniciado el tratamiento con diálisis periódica. MATERIAL Y MÉTODOS De acuerdo con la Guía de la Sociedad Española de Nefrología, nuestro criterio de inicio de tratamiento con hemodiálisis en los pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5 es tener un filtrado glomerular inferior a 6 ml/min en aquéllos con escasa sintomatología o bien cifras superiores en enfermos con sintomatología urémica o con insuficiencia cardíaca no controlables con tratamiento conservador8. El protocolo clínico realizado a todo enfermo que se incorpora a la Unidad de Hemodiálisis incluye el estudio del filtrado glomerular mediante la media de los aclaramientos de urea y creatinina. El aclaramiento se calcula con las concentraciones de urea y creatinina en la orina recogida en las 24 horas previas al inicio de la primera sesión de diálisis de la semana y las concentraciones en una muestra de sangre obtenida inmediatamente antes del inicio de la diálisis. El primer estudio, realizado habitualmente en la primera semana de tratamiento, se considera como el filtrado glomerular basal. Una vez instaurado el tratamiento con hemodiálisis periódica, la función renal residual se determina cada dos meses9. El tiempo de diálisis se fija inicialmente en 3,5 o 4 horas por sesión, según el peso seco sea menor o mayor de 60 kg y, siempre que sea posible a juicio del médico responsable, se Nefrologia 2012;32(2):166-71 originales procura comenzar con dos sesiones semanales (lunes y viernes, o martes y sábados). Esta pauta de dos sesiones semanales se mantiene mientras el aclaramiento residual de urea sea superior a 2,5 ml/min10. Como pauta habitual en nuestra Unidad de Hemodiálisis, los enfermos que se dializan dos veces a la semana toman 80 mg de furosemida los días que no tienen diálisis. El peso seco se define fundamentalmente por criterio clínico. En los últimos cinco años hemos utilizado el análisis de la bioimpedancia vectorial en los primeros meses de tratamiento como ayuda para evitar una depleción excesiva de volumen. Para ello se procura que el vector de impedancia posdiálisis esté dentro de la elipse de tolerancia del 75% en la zona correspondiente a la deshidratación (polo superior de la elipse)11. No ha existido un criterio definido para indicar la interrupción del tratamiento con diálisis por recuperación de la función renal residual. Como norma general, se ha considerado esta posibilidad cuando el filtrado glomerular residual superaba de forma reiterada el nivel de los 6 ml/min y el enfermo estaba en una situación clínica estable. Entre el 1 de enero de 2001 y el 31 de diciembre de 2010, 224 enfermos comenzaron tratamiento con hemodiálisis periódica en la Unidad de Hemodiálisis del Hospital Ramón y Cajal. De ellos, 6 permanecieron en diálisis menos de 90 días (4 por fallecimiento y 2 por recuperación de la función renal) y fueron excluidos del análisis. Los 218 enfermos restantes constituyen la población de estudio. El 50% de estos enfermos (110 casos) comenzaron el tratamiento con hemodiálisis a través de una fístula arteriovenosa (inicio programado) y los 108 restantes, con un catéter venoso (inicio no programado). Iniciaron el tratamiento sustitutivo con dos sesiones 73 enfermos, y con tres sesiones semanales los 145 enfermos restantes. Se ha utilizado siempre técnica de hemodiálisis con filtros con membrana sintética biocompatible de alta permeabilidad (coeficiente de ultrafiltración superior a 20 ml/h/mmHg) y líquido de diálisis ultrapuro. La distribución del filtrado glomerular es normal (test de Kolmogorov-Smirnov), y para la comparación de medias hemos utilizado el test de Student para datos pareados y no pareados. Las variables cualitativas han sido comparadas con χ2 con la corrección de Yates. Los datos son expresados como media y desviación estándar. Los valores de p < 0,05 han sido considerados estadísticamente significativos. RESULTADOS De los 218 enfermos incidentes que recibieron tratamiento con hemodiálisis periódica durante más de 90 días, 17 (8%) recuperaron función renal en cuantía suficiente para poder prescindir del tratamiento con diálisis. En la tabla 1 comparamos los datos al comienzo del tratamiento con hemodiáli167 Milagros Fernández-Lucas et al. Recuperación de función renal en hemodiálisis originales Tabla 1. Datos basales de la población estudiada Con recuperación de función renal Total n = 218 17 (8%) Varones (n = 138) 13 (9%) Mujeres (n = 80) 4 (5%) p 0,36 Nefropatía - Diabetes (n = 48) 3 (6%) 0,88 - Vascular (n = 31) 1 (3%) 0,50 - Glomerulonefritis (n = 30) 1 (3%) 0,53 - Intersticial (n = 25) 5 (20%) 0,04 - Congénita (n = 24) 1 (4%) 0,76 - Autoinmune (n = 19) 4 (21%) 0,07 - Otras (n = 41) 2 (5%) 0,65 Inicio programado (n = 110) 8 (7%) 0,96 Inicio no programado (n = 108) 9 (8%) Frecuencia diálisis 2 sesiones/sem (n = 73) 11 (15%) 3 sesiones/sem (n = 145) 6 (4%) 0,02 sis de los 17 enfermos que recuperaron la función renal con los 201 enfermos restantes. La prevalencia de nefropatía intersticial crónica y de enfermedad autoinmune fue mayor en el grupo de enfermos que recuperaron función renal, sin alcanzar la significación estadística en la última. El inicio del tratamiento con diálisis con un catéter vascular no influyó en la evolución del filtrado glomerular. Sin embargo, la probabilidad de recuperación funcional fue mayor en los enfermos que iniciaron tratamiento sustitutivo con dos sesiones semanales. Entre los enfermos que recuperaron función renal y los que no la recuperaron, no hubo diferencias estadísticamente significativas en lo que respecta a la edad (58 ± 15 vs. 62 ± 16 años, p = 0,32), índice de comorbilidad de Charlson (5,9 ± 2,9 vs. 6,4 ± 2,7, p = 0,46) y filtrado glomerular basal (6,6 ± 1,8 vs. 5,8 ± 2,3 ml/min, p = 0,16). fermos que recuperaron la función renal. La necesidad de comenzar tratamiento con diálisis fue desencadenada por un estado de retención hidrosalina con disnea en los casos 3, 8 y 13; por pericarditis en el caso 14; por insuficiencia cardíaca en el seno de un infarto agudo de miocardio en el caso 16 y por dificultad en el control de la tensión arterial en el caso 6. En los 11 enfermos restantes, el inicio del tratamiento con hemodiálisis fue decidido por el criterio de sus médicos responsables, que valoraron el nivel de la función renal o la aparición de otros síntomas o signos atribuibles a la uremia. Al comenzar la diálisis, los dos enfermos con vasculitis y el enfermo con lupus eritematoso sistémico recibieron dosis bajas de corticoides como único tratamiento inmunosupresor. En todos los períodos analizados el filtrado glomerular fue superior al valor basal (p < 0,01 para el filtrado glomerular actual y p < 0,001 para el resto). El tiempo medio de tratamiento con hemodiálisis fue de 188 ± 131 días y en dos enfermos fue superior al año. Siete enfermos volvieron a precisar tratamiento con hemodiálisis tras un período libre de diálisis de 11 ± 7 meses. Uno de ellos (caso 9) falleció por su enfermedad de base (mieloma) a los 7 meses de reanudar el tratamiento con hemodiálisis; los otros 6 están vivos y 3 han sido trasplantados (casos 1, 6 y 11). De los 10 enfermos restantes, una enferma (caso 5) falleció por una demencia vascular tras una evolución de 95 meses sin diálisis; otro enfermo (caso 7) cambió de domicilio y de hospital y no pudo observarse su evolución tras 35 meses de seguimiento posdiálisis; los 8 enfermos restantes están vivos y siguen sin necesitar tratamiento renal sustitutivo en el momento de cerrar este estudio. Merece la pena destacar la evolución del caso 3: un varón de 27 años con un lupus eritematoso sistémico y glomerulonefritis proliferativa difusa, con gran actividad histológica e inmunológica, que evolucionó a insuficiencia renal terminal en un plazo de 3 meses a pesar de recibir tratamiento con dosis altas de prednisona y bolos de ciclofosfamida. Al comenzar el tratamiento con hemodiálisis se suspendió la administración de ciclofosfamida y se redujo rápidamente la dosis de prednisona hasta una dosis de mantenimiento de 10 mg/día. La mejoría paulatina de la función renal residual permitió interrumpir el tratamiento con diálisis a los 6 meses; 9 años después la enfermedad renal crónica está en estadio 2, con sedimento normal y proteinuria inferior a 500 mg/día, y no hay signos de actividad inmunológica. DISCUSIÓN La tabla 2 recoge los datos clínicos en el momento de iniciar el tratamiento renal sustitutivo, el número de sesiones semanales, la media de la tensión arterial prediálisis durante la primera semana de tratamiento, el filtrado glomerular de cada enfermo al inicio del tratamiento con hemodiálisis (basal), al segundo mes, en el momento de suspender el tratamiento con HD y su evolución posterior (máximo filtrado glomerular alcanzado en el período libre de diálisis y su valor en el momento de finalizar el estudio, en julio de 2011) de los 17 en168 Aunque la recuperación de la función renal residual tras el inicio de tratamiento con diálisis es un acontecimiento raro, no debe considerarse excepcional. Nosotros lo hemos observado en el 8% de los enfermos que comenzaron tratamiento con hemodiálisis en nuestra unidad en los últimos 10 años. Una mayor probabilidad de recuperación funcional se ha relacionado con determinadas etiologías de la enfermedad reNefrologia 2012;32(2):166-71 Milagros Fernández-Lucas et al. Recuperación de función renal en hemodiálisis originales Tabla 2. Datos clínicos y evolución del filtrado glomerular de los enfermos que recuperaron la función renal Período de hemodiálisis N.º Inicial Nefropatía Edad N.º HD TA basal FG basal Período poshemodiálisis FG 2 FG fin Días FG FG Meses meses HD en HD máximo actual sin HD 10,3 12,2 168 13,6 ----- 11 1 RPC NIC 29 3 137/88 7,6 2 FMG DM 72 2 143/63 6,4 11 20,5 206 28 21,7 116 3 AFM LES 27 2 140/95 8,8 11,1 16,4 183 69 67 102 4 JABF Atb 70 2 119/73 5,2 10,1 13,6 187 23,5 18 5 MFM Vasculitis 69 3 130/80 4,3 8,5 19 529 26,1 24,2 6 DGG No filiada 60 2 185/100 6,6 11,6 15,1 147 17 ----- 16 7 JPA NIC 62 2 110/60 5,8 9,9 15 105 19,5 13b 35b 8 JLHA NIC 66 3 120/75 8,5 10,8 11 143 17,5 15,4 48 9 STM Mieloma 76 2 138/75 6 8,3 14 95 17,6 ----- 14 101 a 95a 10 RBC NIC 58 2 105/70 4,5 10,5 15,7 102 32,3 32,3 40 11 JMGO Vasculitis 73 3 160/85 6,2 8,1 9 118 11,8 ----- 23 12 MJBA GNM 45 2 115/66 6,7 8 10,1 99 12,3 ----- 6 13 RSR Criog 59 2 170/70 8,8 13,7 14 110 17,1 14,3 20 14 JAMB DM 73 3 150/75 10,6 8,1 15,4 281 28,3 18,3 19 15 JMLP NIC 72 2 147/83 4,5 7,5 10,1 513 10,6 10,6 13 16 FGC DM 47 3 120/70 7,4 10,2 12,2 117 12,8 ----- 4 17 SSC PQ 38 2 90/60 4,9 10,5 11,1 96 11,4 ----- 4 6,6 ± 1,8 9,9 ± 1,6 13,8 ± 3,2 21,7 ± 13,9 23,5 ± 16,5 En el momento del fallecimiento; b Antes de que cambiara de domicilio (hecho que impidió seguir su evolución). Atb: ateroembolia; Criog: crioglobulinemia; DM: nefropatía diabética; FG basal: filtrado glomerular al inicio del tratamiento con HD; GNM: glomerulonefritis membranosa; HD: hemodiálisis; LES: nefropatía lúpica; NIC: nefropatía intersticial crónica; PQ: poliquistosis renal; TA basal: media de la tensión arterial prediálisis en la primera semana de HD (mmHg). a nal crónica, como las enfermedades autoinmunes, nefropatías intersticiales y vasculares1-5,12-15. En nuestra serie solamente la nefropatía intersticial tuvo una mayor prevalencia con significación estadística. La influencia del tipo de diálisis sobre las posibilidades de recuperación de la función renal es un tema controvertido. Se considera que la diálisis peritoneal preserva mejor la función renal residual que la hemodiálisis, y en algunas series la tasa de recuperación de la función renal es mayor en los enfermos tratados con diálisis peritoneal3,16-18. Sin embargo, otras publicaciones que han analizado este tópico concluyen que las posibilidades de recuperación de la función renal son igual de escasas en ambas formas de tratamiento1,5,19. En nuestra serie de enfermos tratados con hemodiálisis hemos objetivado una tasa de recuperación de la función renal residual superior a la publicada en los grandes registros de enfermos. Según algunos estudios, la probabilidad de recuperación de la función renal es mayor en los enfermos que Nefrologia 2012;32(2):166-71 tienen un filtrado glomerular más alto al inicio del tratamiento renal sustitutivo5,18. El grado de insuficiencia renal con el que nuestros enfermos comenzaron tratamiento renal sustitutivo es similar al de otras series3,5, y no hemos objetivado diferencia significativa en el filtrado glomerular basal entre los enfermos que recuperaron la función renal y los que no lo hicieron. Salvo una mayor probabilidad de recuperación renal en los enfermos con nefropatía intersticial crónica o con enfermedad autoinmune, no hemos podido identificar otros factores que permitieran distinguir al inicio del tratamiento con hemodiálisis al grupo de enfermos con mayores probabilidades de recuperación funcional. El control de la hipertensión arterial podría ser la causa de la mejoría de la función renal residual en uno de nuestros enfermos (caso 6), pero no parece haber representado un papel relevante en el resto de los casos analizados. Es posible que la utilización del análisis de bioimpedancia vectorial posdiálisis para ayudar a establecer el peso seco y evitar los estados de deshidratación excesiva, la técnica de 169 originales Milagros Fernández-Lucas et al. Recuperación de función renal en hemodiálisis diálisis con agua ultrapura y membrana biocompatible de alta permeabilidad, y el inicio de tratamiento sustitutivo con dos sesiones semanales sean factores que pueden haber contribuido al mantenimiento y recuperación de la función renal en nuestros enfermos. Las depleciones bruscas del volumen es uno de los factores a los que se atribuye la pérdida rápida de la función renal en los enfermos tratados con hemodiálisis20. Durante las primeras semanas de tratamiento con diálisis empleamos de forma rutinaria la bioimpedancia vectorial posdiálisis para determinar el peso seco, y procuramos que el vector de impedancia no sobrepase la elipse de tolerancia del 75% para evitar la depleción excesiva de volumen. Se ha descrito un mejor mantenimiento del filtrado glomerular con el uso de agua ultrapura21 y con membrana biocompatible22, aunque este último aspecto es controvertido23. En nuestra Unidad de Hemodiálisis hacemos especial énfasis en el inicio del tratamiento en hemodiálisis de forma progresiva, intentando comenzar con dos sesiones semanales siempre que sea posible. Esta práctica también puede haber contribuido al mantenimiento de la función renal residual, ya que se ha observado una mejor preservación de la misma con esta pauta24,25. Al tratarse de un estudio retrospectivo, es imposible determinar cuál de los anteriores factores puede haber sido más determinante. Se ha descrito que el uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina26 o antagonistas de los receptores de la angiotensina II27 en enfermos tratados con diálisis peritoneal pueden enlentecer el ritmo de pérdida del filtrado glomerular. Este tipo de fármacos no suelen ser utilizados en nuestra Unidad de Hemodiálisis ni como medicación antihipertensiva ni para preservar la función renal residual. Sí administramos 80 mg diarios de furosemida a los enfermos que se dializan dos veces a la semana para evitar la ganancia excesiva de peso y facilitarles la ingesta más libre de agua. Aunque la furosemida puede ayudar a mantener la diuresis, no se ha comprobado que tenga influencia sobre la evolución de la función renal residual en los enfermos dializados20. La interrupción de tratamiento con diálisis por mejoría de la función renal residual es motivo de controversia. Los responsables del registro de enfermos renales de Australia y Nueva Zelanda desaconsejan esta práctica porque el período libre de diálisis tras la recuperación de la función renal fue generalmente corto y se asoció a un aumento de la mortalidad4. Sin embargo, nuestra experiencia ha sido distinta. Sólo fallecieron dos enfermos por causas no atribuibles al tratamiento de la enfermedad renal y el período libre de diálisis fue superior al año en 13 de ellos. La determinación periódica de la función renal residual se realiza de forma rutinaria en los enfermos tratados con diálisis peritoneal, pero no es una práctica habitual en todas las Unidades de Hemodiálisis. La función renal residual tiene un valor pronóstico intrínseco y su determinación es importante para cuantificar la dosis de diálisis, conocer los factores que 170 pueden influir en su evolución e identificar a los enfermos que pueden beneficiarse de una interrupción temporal del tratamiento con diálisis. Concluimos que la función renal residual no tiene por qué deteriorarse de forma inexorable tras el inicio de tratamiento con hemodiálisis, y que la recuperación funcional es posible en algunos enfermos. El control periódico de la función renal residual y la adopción de medidas para preservarla son procedimientos que pueden contribuir a su mantenimiento e incluso a su recuperación. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Sekkari MA, Port FK, Wolfe RA, Guire K, Humphrys R, Van Amburg G, et al. Recovery from end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1990;15:61-5. 2. Lindblad AS, Nolph KD. Recovery of renal function in continuous ambulatory peritoneal dialysis: a study of National CAPD Registry data. Perit Dial Int 1992;12:43-7. 3. Goldstein A, Kliger AS, Finkelstein FO. Recovery of renal function and the discontinuation of dialysis in patients treated with continuous peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2003;23:151-6. 4. Craven AMS, Hawley CM, McDonald SP, Rosman JB, Brown FG, Johnson DW. Predictors of renal recovery in Australian and New Zealand end-stage renal failure patients treated with peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2007;27:184-91. 5. Macdonald JA, McDonald SP, Hawley CM, Rosman J, Brown F, Wiggins KJ, et al. 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Mollet del Vallès, Barcelona Nefrologia 2012;32(2):172-9 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11132 RESUMEN Introducción: La determinación periódica del flujo sanguíneo (QA) es el método de elección para monitorizar la fístula arteriovenosa (FAVI) de los pacientes en hemodiálisis (HD) crónica. Objetivos: 1) Valorar la eficacia de la técnica de gradiente de temperatura (TGT) en la determinación de QA utilizando el dispositivo Twister® y comparar los resultados funcionales con el método Delta-H. 2) Analizar el efecto de la presión arterial sobre la función de la FAVI. Pacientes y método: Hemos determinado no invasivamente el QA de 30 FAVI (24 radial y 6 humeral; duración media 53,4 ± 78,5 meses) en 30 pacientes (edad media: 59,9 ± 14,1 años; sexo H: 60%, M: 40%; tiempo medio en HD: 37,4 ± 40,6 meses; nefropatía diabética: 20%) estables durante la HD mediante la TGT, descrita y validada por Wijnen et al. (Kidney Int 2007;72:736). El QA se calculó a partir de los valores de temperatura obtenidos mediante el monitor de temperatura sanguínea BTM, integrado en la máquina Fresenius Medical Care 4008-S, con las líneas sanguíneas de HD en configuración normal e invertida, y sin la necesidad de generar un bolus de temperatura. El dispositivo Twister® se utilizó para revertir las líneas sanguíneas sin necesidad de desconectarlas de las agujas ni de detener la bomba sanguínea. El QA se determinó durante la primera hora de 2 sesiones consecutivas de HD (ambos valores se promediaron). La presión arterial media (PAM) (presión diastólica + 1/3 de la presión del pulso) se calculó simultáneamente con el QA. Paralelamente, el flujo sanguíneo de la FAVI se determinó durante la misma semana en todos los pacientes mediante el método Delta-H utilizando el monitor CritLine III (HemaMetrics, USA) durante la HD (inversión manual de las líneas). Resultados: El QA medio fue 1132,5 ± 515,4 Correspondencia: Ramon Roca Tey Servicio de Nefrología. Hospital de Mollet. Tamarit 144-146, 3º 3ª. 08015-Barcelona. [email protected]. [email protected] 172 ml/min (intervalo, 446-2233 ml/min). El coeficiente de variación para medidas duplicadas de QA fue 6,8 ± 4,7%; la PAM no influyó en la reproductibilidad de la TGT (96,1 ± 13,7 vs. 96,6 ± 12,8 mmHg, p = 0,72). Sin diferencias al comparar el QA de pacientes diabéticos (n = 6, 966,4 ± 340,7 ml/min) y no diabéticos (n = 24, 1174,4 ± 548,3 ml/min) (p = 0,39). El QA fue similar tanto para los pacientes con PAM < 100 mmHg (n = 18, 1101,0 ± 552,7 ml/min) como para los pacientes con PAM > _ 100 mmHg (n = 12, 1180,4 ± 473,3 ml/min) (p = 0,69). No hemos objetivado ninguna correlación entre el QA medio y: edad (r = 0,09, p = 0,62), tiempo en HD (r = 0,06, p = 0,76), PAM (r = –0,21, p = 0,27), índice Kt/V (r = 0,12, p = 0,51), distancia entre las agujas (r = –0,17, p = 0,37) y duración de la FAVI (r = –0,01, p = 0,96). El tiempo medio empleado para determinar el QA por la TGT utilizando el accesorio Twister® (5,9 ± 1,9 min) fue significativamente inferior en relación con el método Delta-H (26,8 ± 1,9 min) o con la TGT (n = 35, 8,9 ± 3,5 min, inversión manual de las líneas) aplicada por Wijnen et al. (Kidney Int 2007;72:736) (para ambas comparaciones, p < 0,001). El QA medio obtenido mediante la TGT fue similar al flujo sanguíneo medio determinado con el método DeltaH (1138,4 ± 502,3 ml/min) (p = 0,83). Los valores del flujo sanguíneo de la FAVI obtenidos mediante la TGT se correlacionaron significativamente con los determinados por el método Delta-H (r = 0,963, p < 0,001). Conclusiones: 1) La TGT es un método válido y reproducible para calcular el QA durante la HD. 2) El dispositivo Twister® es eficaz para reducir el tiempo empleado en determinar el QA mediante la TGT. 3) Los valores de flujo sanguíneo de la FAVI obtenidos mediante la TGT y el método Delta-H se correlacionaron significativamente. 4) Se ha evidenciado una independencia entre la función de la FAVI y la presión arterial del paciente. Palabras clave: Fístula arteriovenosa. Flujo sanguíneo de la vena arterializada. Técnica de gradiente de temperatura. Dispositivo Twister®. Método Delta-H. Presión arterial. Ramon Roca-Tey et al. Técnica de gradiente de temperatura Study of arteriovenous fistula function by the temperature gradient method and using the Twister TM device ABSTRACT Introduction. Periodic blood flow (QA) measurement is the preferred way for arteriovenous fistula (AVF) surveillance in chronic hemodialysis (HD) patients. Objectives. 1) Assess the efficacy of the temperature gradient method (TGM) on the QA determinations using the Twister™ device and to compare the functional results with the Delta-H method. 2) Evaluate the effect of blood pressure on the AVF function. Patients and method. We measured the QA non invasively in 30 AVF (24 radial and 6 brachial; mean duration 53.4 ± 78.5 months) during HD in 30 stable patients (mean age 59.9 ± 14.1 years, males 60 %, females 40 %; mean time on HD 37.4 ± 40.6 months, diabetic nephropathy 20 %) by the TGM, described and validated by Wijnen et al (Kidney Int 2007;72:736). The QA was calculated from the temperature values obtained by means of the blood temperature monitor (BTM), integrated into the Fresenius Medical Care 4008-S machine, at normal and reverse configurations of the HD blood lines, with no need for a thermal bolus. The Twister™ device was used for reversing the blood lines without the need to disconnect them from the AVF lines nor to stop the blood pump. The QA was measured within the first hour of two consecutive HD sessions (the values were averaged). The mean arterial pressure MAP (diastolic pressure + 1/3 pulse pressure) was calculated simultaneous with the QA. In addition, the AVF blood flow was also determined during the same week in all patients by the Delta-H method using the Crit-Line III Monitor (ABF-mode, HemaMetrics, USA) during HD (manually switching lines). Results. The mean QA was 1132.5 ± 515.4 ml/min (range, 446-2233 ml/min). The mean coefficient of variation for duplicate QA measurements was 6.8 ± 4.7 %; the MAP was not different when the reproducibility tests were performed (96.1 ± 13.7 versus 96.6 ± 12.8 mmHg, p = .72). No significant difference was found when comparing the mean QA between diabetic (n = 6, 966.4 ± 340.7 ml/min) and nondiabetic (n = 24, 1174.4 ± 548.3 ml/min) patients (p = .39). The mean QA was similar for patients with mean MAP < 100 mmHg (n = 18, 1101.0 ± 552.7 ml/min) and for patients with mean MAP > _ 100 mmHg (n = 12, 1180.4 ± 473.3 ml/min) (p = .69). No correlation was found between the mean QA and: age (r = 0.09, p = .62), time on HD (r = 0.06, p = .76), MAP (r = – 0.21, p = .27), Kt/V index (r = 0.12, p = .51), distance between needles (r = – 0.17, p = .37) and AVF duration (r = – 0.01, p = .96). The mean time required to measure QA with the TGM using the Twister™ device (5.9 ± 1.9 min) was significantly shorter compared with the Delta-H technique (26.8 ± 1.9 min) or with the TGM (n = 35, 8.9 ± 3.5 min, manually reversing lines) reported by Wijnen et al (Kidney Int 2007;72:736).) (for both comparisons, p < .001). The mean QA obtained by the TGM was not different when compared to mean ABF determined by the Delta-H method (1138.4 ± 502.3 ml/min) (p=.83).The calculated values of AVF blood flow obtained by TGM were highly correlated with those determined by the Delta-H technique (r = 0.963, p < .001). Conclusions. 1) The TGM is a valuable and reproducible indicator of QA during HD. 2) The Twister™ device is useful to reduce the time for QA Nefrologia 2012;32(2):172-9 originales measurement by the TGM. 3) The AVF blood flow values obtained by the TGM and the Delta-H technique correlated highly with each other. 4) It has been shown the lack of relationship between the AVF function and the patient’s blood pressure. Keywords: Arteriovenous fistula. Vascular access blood flow monitoring. Temperature gradient method. TwisterTM device. Delta-H method. Blood pressure. INTRODUCCIÓN La trombosis es la complicación más frecuente del acceso vascular (AV) permanente tipo fístula arteriovenosa interna (FAVI) o injerto de politetrafluoroetileno1. Para prevenirla y disminuir así la tasa de catéteres en los pacientes prevalentes en hemodiálisis (HD) crónica, es imprescindible el desarrollo de programas estructurados de seguimiento del AV en las Unidades de HD2. Estos programas, además de actuar sobre las causas no anatómicas de trombosis, contemplan la aplicación de diversos métodos de screening o monitorización para el diagnóstico precoz de la estenosis significativa del AV asociados a su corrección electiva mediante angioplastia y/o cirugía1-3. Según la última actualización de las Guías K/DOQI, los métodos de screening no invasivos basados en la determinación indirecta del flujo sanguíneo (QA) del AV son los de elección para la monitorización periódica del AV1. Desde el año 1995 se han descrito varios de estos métodos y algunos de ellos se han aplicado posteriormente en la práctica clínica diaria, como el método de dilución por ultrasonidos, el Delta-H o el de termodilución4. Algunas de estas técnicas se han demostrado eficaces para diagnosticar precozmente la estenosis significativa y para reducir la incidencia de trombosis del AV5,6. La técnica de gradiente de temperatura (TGT) fue descrita y validada frente al método de dilución por ultrasonidos por Wijnen et al. en el año 20077. Este método permite calcular el QA a partir de los valores de temperatura obtenidos mediante el sensor de temperatura sanguínea denominado BTM (blood temperature monitor) con las líneas de HD en posición normal e invertida7. La introducción de un dispositivo especial denominado Twister® (Fresenius Medical Care), que se interpone entre las agujas y las líneas sanguíneas de HD, puede simplificar el cálculo de QA mediante la reducción del tiempo empleado en la inversión de las líneas de HD (figura 1). Por otra parte, ningún estudio que se precie en relación con la función del AV puede soslayar una variable tan relevante como es la presión arterial del paciente. En este sentido, algunos autores han puesto énfasis en la relación directa existente entre la presión arterial media (PAM) y el QA del AV, de forma que cambios en la PAM pueden afectar a la función del AV8,9. 173 originales Ramon Roca-Tey et al. Técnica de gradiente de temperatura arterial diastólica + 1/3 de la presión del pulso), tipo de FAVI, duración de la FAVI, número total de AV y distancia entre las agujas. La tabla 1 resume las características clínicas más importantes de los enfermos incluidos en el estudio. Método 1) Determinación de QA mediante la TGT. El QA se determinó utilizando el sensor BTM incorporado a la máquina 4008 S de Fresenius Medical Care. La TGT permite calcular el QA a partir de los valores de temperatura obtenidos con las líneas de HD en posición normal y revertida, y sin la necesidad de generar ningún bolus de temperatura. El valor de QA se obtiene aplicando la fórmula siguiente: Figura 1. Dispositivo Twister®. Dispositivo Twister® antes (derecha) y después (izquierda) de su implantación durante una sesión de hemodiálisis con las líneas en posición normal (arriba) e invertida (abajo). En el presente trabajo, hemos efectuado un estudio observacional, transversal y comparativo mediante la TGT con los siguientes objetivos: 1) Valorar la eficacia de la TGT en la determinación del QA de la FAVI durante la HD. 2) Evaluar si la interposición del dispositivo Twister® permite reducir el tiempo empleado en determinar el QA. 3) Efectuar un estudio funcional comparativo entre la TGT y el método Delta-H. QA = (QB,x – TUF) · Tart,x – Tven,x / Tart,n – Tart,x donde QB,x es el flujo efectivo de sangre con las líneas de HD en posición invertida (ml/min), TUF es la tasa de ultrafiltración (ml/min), Tart,n es la temperatura de la línea arterial con las líneas de HD en posición normal, Tart,x es la temperatura de la línea arterial con las líneas de HD en posición invertida y Tven,x es la temperatura de la línea venosa con las líneas de HD en posición invertida. Para calcular correctamente el QA, se precisa que se mantengan constantes el QB, la TUF y la temperatura del líquido de HD (35,5 ºC) durante todo el tiempo de la determinación7. El QA se calculó por duplicado durante la primera hora de 2 sesiones consecutivas de HD y los 2 valores obtenidos se promediaron. La PAM se determinó en ambas sesiones de HD, conjuntamente con el QA. 2) Dispositivo Twister®. Se trata de un accesorio de 37,5 cm de longitud que presenta en su parte central un mecanismo giratorio en forma de rosca que está conectado, por un lado, 4) Analizar el efecto de la presión arterial sobre la función de la FAVI. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes La FAVI se evaluó en 30 pacientes que efectuaban HD tres veces a la semana en el Servicio de Nefrología del Hospital de Mollet. Los criterios de inclusión de los pacientes fueron los siguientes: 1) Edad superior a 18 años. 2) Programa de HD crónica. 3) Utilización de la FAVI como AV permanente. 4) Punción de la FAVI con 2 agujas durante 12 sesiones consecutivas de HD como mínimo. 5) Utilización de un QB superior a 250 ml/min durante 12 sesiones consecutivas de HD como mínimo. 6) Obtención del consentimiento informado del enfermo. Se analizaron las siguientes variables: sexo, edad, tiempo en HD, nefropatía diabética como causa de la insuficiencia renal, índice Kt/V (según Daugirdas de segunda generación, modelo monocompartimental), PAM (presión 174 Tabla 1. Características de los pacientes y de las FAVI estudiados mediante la TGT Género (%) Hombre: 60 / Mujer: 40 Edad media (años) 59,9 ± 14,1 (intervalo, 20-83) Tiempo medio en HD (meses) 37,4 ± 40,6 (intervalo, 2-150) Nefropatía diabética (%) Índice Kt/V Tipo de FAVI (%) 20 (6/30) 1,48 ± 0,17 (intervalo, 1,19-1,84) Radial: 80 / Humeral: 20 Duración media FAVI (meses) 53,4 ± 78,5 (intervalo, 2-299) Pacientes con AV previo (%) 33,3 (10/30) Ratio número AV/paciente 1,57 ± 1,10 Distancia entre las agujas (cm) 6,02 ± 2,32 (intervalo, 3-13) AV: acceso vascular; HD: hemodiálisis; FAVI: fístula arteriovenosa interna; TGT: técnica de gradiente de temperatura. Nefrologia 2012;32(2):172-9 Ramon Roca-Tey et al. Técnica de gradiente de temperatura con las líneas sanguíneas de HD y, por el otro, con las dos agujas implantadas en la vena arterializada de la FAVI. Mediante un simple giro del dispositivo (media vuelta de rosca), se invierten de forma automática las líneas sanguíneas de HD sin necesidad de desconectarlas de las agujas ni de detener la bomba sanguínea de la máquina de HD. Al finalizar la exploración, otro medio giro del dispositivo en sentido contrario permite restablecer instantáneamente la configuración normal de las líneas sanguíneas (figura 1). 3) Determinación de QA mediante el método Delta-H. El QA se determinó durante la misma semana mediante el método optodilucional Delta-H utilizando el monitor CritLine III (ABF-mode, HemaMetrics, EE.UU.) en todos los enfermos. Este método, descrito y validado por Yarar et al.10, es una técnica fotométrica que se fundamenta en la relación inversa existente entre la volemia y el hematocrito. El QA también se determinó durante la primera hora de la sesión de HD a partir de los cambios registrados del hematocrito en relación con los cambios programados de la ultrafiltración (desde 0,1 hasta 1,8 l/h) con las líneas de HD en configuración normal e invertida. Los cambios del hematocrito son registrados continuamente por un sensor óptico que se acopla a una cámara sanguínea insertada entre el dializador y la línea arterial. El QA se calculó mediante la siguiente fórmula: QA= (UF máx – UF mín) · Hto máx inv / ∆ Hto inv – ∆ Hto nor donde UF máx es la ultrafiltración máxima, UF mín es la ultrafiltración mínima, Hto máx inv es el hematocrito máximo obtenido con las líneas de HD en posición invertida, ∆ Hto inv es el cambio en el hematocrito con las líneas invertidas y ∆ Hto nor es el cambio en el hematocrito con las líneas de HD en situación normal. La inversión de las líneas de HD se efectuó de forma manual después de detener momentáneamente la bomba sanguínea (no se utilizó el dispositivo Twister®). Estudio estadístico El análisis estadístico de los datos se efectuó con el programa SPSS versión 12.0 para Windows. Los valores se expresaron como porcentajes o media ± desviación estándar. El coeficiente de variación medio para medidas duplicadas de Q A se calculó promediando el cociente entre la desviación estándar y la media de las 2 determinaciones efectuadas en cada paciente. El estudio comparativo entre el QA medio obtenido y las variables propias tanto del paciente como de la FAVI comparadas de dos en dos se ha efectuado mediante un T-test para dos muestras independientes y la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Para el análisis de correlación entre el QA medio de la FAVI y las distintas variables cuantitativas estudiadas, se calculó el coeficiente de correlación de Pearson. Nefrologia 2012;32(2):172-9 originales El tiempo empleado para determinar el QA se ha calculado de la siguiente forma según el método utilizado: 1) La TGT: tiempo para registrar la temperatura de la línea arterial necesaria para calcular el QA que se visualiza en el monitor BTM al inicio de la exploración con las líneas de HD en posición normal + tiempo para la inversión instantánea de las líneas sanguíneas utilizando el dispositivo Twister ® + tiempo de estabilización de la temperatura con las líneas de HD en posición invertida (tiempo necesario para lograr exactamente la misma temperatura durante 1 minuto como mínimo) + tiempo para registrar los valores de temperatura obtenidos que se visualizan en el monitor BTM y que son necesarios para calcular el QA (líneas de HD en posición invertida) + tiempo para revertir automáticamente las líneas sanguíneas a la posición normal mediante el dispositivo Twister ®. A diferencia del método Delta-H, el valor de QA no se obtiene automáticamente y es preciso efectuar su cálculo una vez finalizada la exploración aplicando la fórmula descrita. 2) El método Delta-H: tiempo transcurrido en la primera parte de la exploración donde se registran automáticamente los valores del hematocrito obtenidos en relación con los cambios programados de la ultrafiltración con las líneas de HD en posición normal + tiempo para detener la bomba sanguínea de la máquina de HD + tiempo para la inversión manual de las líneas sanguíneas + tiempo para poner en marcha la bomba sanguínea de la máquina de HD + tiempo transcurrido en la segunda parte de la exploración donde se registran automáticamente los valores del hematocrito obtenidos en relación con los cambios programados de la ultrafiltración con las líneas de HD en posición invertida + tiempo para registrar el valor de Q A obtenido que aparece en la pantalla del monitor Crit-Line III + tiempo para detener la bomba sanguínea de la máquina de HD + tiempo para revertir manualmente las líneas sanguíneas de HD a la posición normal + tiempo para poner en marcha la bomba sanguínea de la máquina de HD. Se ha efectuado un análisis de correlación entre los valores de flujo sanguíneo de la FAVI obtenido por el método Delta-H y la TGT sobre la misma muestra de individuos. La gráfica de Bland-Altman se efectuó para evaluar visualmente la concordancia entre ambos métodos. Se ha considerado estadísticamente significativa una p < 0,05. RESULTADOS El QA medio de la FAVI obtenido mediante la TGT fue de 1132,5 ± 515,4 ml/min (intervalo, 446-2233 ml/min). El coeficiente de variación para medidas duplicadas de QA 175 Ramon Roca-Tey et al. Técnica de gradiente de temperatura originales fue de 6,8 ± 4,7%. En la tabla 2 se muestran los valores medios de QA y PAM obtenidos en las 2 sesiones consecutivas de HD, sin que se evidencie ninguna diferencia al comparar la PAM registrada en la primera y en la segunda sesión (p = no significativa). Tabla 2. Valores de QA y de PAM obtenidos en 2 sesiones consecutivas de hemodiálisis Determinaciones Primera QA (ml/min) PAM (mmHg)a 1107,3 ± 507,3 96,1 ± 13,7 Segunda 1158,2 ± 528,8 96,6 ± 12,8 Media 1132,5 ± 515,4 96,1 ± 12,5 a p = 0,72. QA: flujo sanguíneo; PAM: presión arterial media. No se encontraron diferencias al comparar el QA medio obtenido en relación con las variables propias del enfermo y de la FAVI que se muestran en la tabla 3. El QA de la FAVI obtenido en los pacientes diabéticos fue inferior a 1000 ml/min, pero no fue significativamente diferente respecto al resto de enfermos. El QA medio fue similar al comparar pacientes con PAM superior o inferior a 100 mmHg. La FAVI humeral presentó un mayor QA medio que la FAVI radial, pero sin alcanzar la significación estadística. No hemos objetivado ninguna correlación entre el QA medio y: edad (r = 0,09, p = 0,62), tiempo en HD (r = 0,06, p = 0,76), PAM (r = –0,21, p = 0,27), índice Kt/V (r = 0,12, p = 0,51), distancia entre las agujas (r = –0,17, p = 0,37) y duración de la FAVI (r = –0,01, p = 0,96). El tiempo medio empleado para obtener los valores de temperatura necesarios para calcular el QA por la TGT utilizan- Tabla 3. Relación entre el QA obtenido y variables propias del paciente y de la FAVI VARIABLE n QA medio (ml/min) Hombre 18 1090,6 ± 436,5 Mujer 12 1196,0 ± 631,2 p Género 0,59 Edad (años) < 65 20 1093,0 ± 451,1 > _ 65 10 1212,3 ± 644,8 < 36 20 1144,8 ± 568,8 > _ 36 10 1108,7 ± 414,6 0,56 Tiempo en HD (meses) 0,86 Nefropatía diabética Sí 6 966,4 ± 340,7 No 24 1174,4 ± 548,3 0,39 Índice Kt/V < 1,40 9 1081,3 ± 540,9 > _ 1,40 21 1154,8 ± 516,1 0,73 PAM (mmHg) < 100 18 1101,0 ± 552,7 > _ 100 12 1180,4 ± 473,3 Radial 24 1080,4 ± 440,3 Humeral 6 1342,2 ± 763,4 0,69 Tipo de FAVI 0,45 Duración FAVI (meses) < 36 19 1087,5 ± 513,0 > _ 36 11 1211,0 ± 519,2 1 20 1035,8 ± 469,6 >1 10 1326,6 ± 572,4 0,54 Número total AV 0,15 Distancia agujas (cm) <6 17 1282,0 ± 637,6 > _6 13 1020,4 ± 430,3 0,23 AV: acceso vascular; FAVI: fístula arteriovenosa interna; HD: hemodiálisis; PAM: presión arterial media; QA: flujo sanguíneo. 176 Nefrologia 2012;32(2):172-9 Ramon Roca-Tey et al. Técnica de gradiente de temperatura do el accesorio Twister® fue de 5,9 ± 1,9 minutos (intervalo 2-11 minutos) y significativamente inferior en relación con el método Delta-H aplicado en este estudio (tabla 4). Como se refleja en el histograma de la figura 2, el tiempo empleado en la mayoría de los casos (46/60, 76,7%) mediante la TGT osciló entre 4 y 7 minutos. El QA medio calculado mediante la TGT (1132,5 ± 515,4 ml/min) fue similar al flujo sanguíneo medio obtenido con el método Delta-H (1138,4 ± 502,3 ml/min) (p = 0,83). Como se muestra en el histograma de la figura 3, la diferencia absoluta entre los valores medios del QA de la FAVI obtenidos mediante ambos métodos fue inferior a 150 ml/min en el 66,7% de los casos (20/30). Los valores del QA de la FAVI obtenidos mediante la TGT se correlacionaron significativamente con los determinados por el método Delta-H (r = 0,963, p < 0,001) (figura 4). La gráfica de Bland-Altman de la figura 5 demuestra la concordancia entre ambos métodos de screening, incluso con valores de QA medio iguales o superiores a 2.000 ml/min (n = 3). originales DISCUSIÓN La TGT se ha demostrado eficaz para valorar la función de la FAVI. El valor de QA obtenido mediante la TGT en el presente estudio es superponible al comunicado previamente utilizando otros métodos de screening no invasivos para calcular el QA3,11-15. Incluso el resultado de QA referido en la serie de validación de la TGT efectuada por Wjinen et al. (1000 ± 588 ml/min) es muy similar al QA calculado en el estudio actual7. La reproductibilidad de la TGT constatada en el presente estudio ha sido óptima con un coeficiente de variación para medidas duplicadas de QA inferior al 10%. Este resultado permite comparar favorablemente la reproductibilidad de la TGT con la de otros métodos utilizados en la práctica clínica habitual, como el método Delta-H o el de dilución por ultrasonidos3,16. Tabla 4. Tiempo empleado para calcular el QA mediante tres métodos de monitorización de la FAVI Método aplicado N.º pacientes N.º registros Inversión líneas Tiempo empleado (min) 30 60 Twister® 5,9 ± 1,9 Delta-H (estudio actual) 30 30 Manual 26,8 ± 1,9 TGT (Wijnen et al., 2007)b 35 70 Manual 8,9 ± 3,5 40 60 Manual 29 ± 7 TGT (estudio actual) a Termodilución (Wijnen et al., 2006) c TGT (estudio actual) vs. Delta-H (estudio actual); p < 0,001. TGT (estudio actual) vs. TGT (Wijnen et al., 2007); p < 0,001. c TGT (estudio actual) vs. termodilución (Wijnen et al., 2006); p < 0,001. FAVI: fístula arteriovenosa interna; QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente de temperatura. a b 7,0 Frecuencia 15 10 6,0 5,0 Frecuencia Media = 5,85 Desv. est. = 1,88 n = 60 20 Media = 5,60 Desv. est. = 139,1 n = 30 4,0 3,0 2,0 50 1,0 0 0 0 2 4 6 8 Tiempo (min) 10 12 Figura 2. Tiempo empleado para calcular el QA por la TGT. QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente de temperatura. Nefrologia 2012;32(2):172-9 -300 -200 -100 0 100 Diferencia en QA (ml/min) 200 300 Figura 3. Diferencia absoluta entre el valor medio de QA obtenido por la TGT y el método Delta-H. QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente de temperatura. 177 Ramon Roca-Tey et al. Técnica de gradiente de temperatura originales El tiempo es oro, sobre todo con la dinámica existente en la actualidad en muchas Unidades de HD de nuestro país. Por tanto, para asegurar el éxito de los programas de seguimiento del AV, se necesita aplicar un método rápido para monitorizar el AV en la sala de HD sin excesivo consumo de tiempo. En este sentido, la aplicación conjunta de la TGT y el accesorio Twister® permite obtener los datos necesarios para calcular el QA de la FAVI en un tiempo significativamente inferior respecto al método Delta-H (estudio actual) y respecto a los métodos que utilizan el sensor BTM para determinar el QA, como son el método de termodilución y la misma TGT con la inversión manual de las líneas de HD (tabla 4)7,17. Es conocida la relación directa existente entre la PAM y el QA de la FAVI, que se expresa mediante la siguiente fórmula: QA = PAM - presión venosa central/resistencia de la FAVI18. Por ejemplo, en el estudio multivariante de Tonelli et al., referido a 4084 determinaciones de QA mediante el método de dilución por ultrasonidos efectuadas a 294 pacientes con FAVI, se objetivó que por cada 1 mmHg de incremento de la presión arterial sistólica existe un aumento de 1,8 y 2,9 ml/min del QA en las FAVI distal y proximal, 2500 QA TGT (ml/min) 1500 1000 500 R2 lineal = 0,927 0 0 500 100 1500 2000 2500 QA Delta-H (ml/min) Figura 4. Correlación entre los valores de QA de la FAVI obtenidos por la TGT y el método Delta-H (n = 30). FAVI: fístula arteriovenosa interna; QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente de temperatura. 178 300 100 -100 -300 -500 500 100 1500 2000 2500 Media QA, TGT/Delta-H (ml/min) Figura 5. Gráfica de Bland-Altman que representa la relación entre el valor medio de QA obtenido por la TGT y el método Delta-H. (n = 30). QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente de temperatura. respectivamente19. Por consiguiente, los resultados de cualquier estudio efectuado sobre la función de la FAVI no serían válidos sin tener en cuenta a la presión arterial. En el presente estudio, se ha analizado el efecto de la PAM sobre 2 aspectos fundamentales: 1) La reproductibilidad de la TGT. No se han hallado diferencias al comparar los valores de la PAM obtenidos simultáneamente con la primera y la segunda determinación de QA. Por tanto, la presión arterial del paciente no interfirió en el estudio de la reproductibilidad de la TGT. 2) El QA de la FAVI. No se ha demostrado ninguna correlación de la PAM con el QA de la FAVI, ni siquiera considerando por separado valores de PAM superiores o inferiores a 100 mmHg. y = 0,988x + 8,1 2000 500 Diferencia en QA (ml/min) En el estudio actual, se ha evidenciado una correlación funcional significativa entre el método de Delta-H, que se aplica de forma rutinaria en nuestra Unidad de HD, y la TGT. No se han objetivado diferencias al comparar los valores del QA de la FAVI obtenidos por ambos métodos. En la referida serie de Wijnen et al., también se constató una correlación significativa (r = 0,964, p < 0,05) al comparar los valores de QA obtenidos mediante el método de dilución ultrasónica (QA medio 960 ± 594 ml/min) y la TGT7. Por tanto, si tenemos en cuenta la eficacia en obtener valores fiables de QA, la TGT y el método Delta-H son equiparables y pueden utilizarse indistintamente en la monitorización periódica del AV. Por tanto, se ha evidenciado una total independencia entre la función de la FAVI (valorada objetivamente mediante el cálculo de QA) y la PAM en el estudio actual. Este resultado puede atribuirse a que las determinaciones de QA se efectuaron al inicio de la sesión de HD en presencia de una presión arterial estable, evitando así posteriores descensos tensionales secundarios a la ultrafiltración programada. En este sentido, según Rehman et al., la PAM es el principal determinante de las variaciones de QA durante la HD, de manera que, a partir de los 90 minutos del inicio de la sesión de HD, por cada 10% de disminución de la PAM se reduce el 8% el QA del AV20. Nefrologia 2012;32(2):172-9 Ramon Roca-Tey et al. Técnica de gradiente de temperatura En resumen, el objetivo primordial de los programas de seguimiento del AV en las Unidades de HD es evitar la trombosis en el paciente prevalente. Para ello, es preciso disponer en la sala de HD de un método de screening objetivo de aplicación sencilla que nos permita conocer la función del AV de forma fiable y en el menor tiempo posible. La TGT asociada con el dispositivo Twister® cumple todos estos requisitos y nos puede ayudar a alcanzar el objetivo de reducir la tasa actual de trombosis del AV. Agradecimientos originales 8. 9. 10. 11. Agradecemos a Fresenius Medical Care la cesión del dispositivo Twister®. 12. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 13. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 14. 1. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for 2006 Updates: Hemodialysis Adequacy, Peritoneal Dialysis Adequacy and Vascular Access. Am J Kidney Dis 2006;48 Suppl 1:S1-322. 2. Roca Tey R. El acceso vascular para hemodiálisis: la asignatura pendiente. Nefrologia 2010;30:280-7. 3. Roca-Tey R. Diagnóstico precoz de la estenosis del acceso vascular para hemodiálisis mediante la determinación no invasiva del flujo sanguíneo. Tesis Doctoral, Universitat Autònoma de Barcelona, 2010. [Available at: http://hdl.handle.net/10803/32023]. 4. Roca-Tey R. Control de los accesos vasculares. Exploración física e instrumental. En: González Álvarez MT, Martínez Cercós R. Manual de accesos vasculares para hemodiálisis. Barcelona: Marge Médica Books; 2010. p. 87-97. 5. Tessitore N, Bedogna V, Poli A, Mantovani W, Lipari G, Baggio E, et al. Adding access blood flow sureveillance to clinical monitoring reduces thrombosis rates and costs, and provides fistula patency in the short term: a controlled cohort study. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3578-84. 6. Roca-Tey R, Samon R, Ibrik O, García-Madrid C, Herranz JJ, GarcíaGonzález L, et al. Monitorización del acceso vascular mediante la determinación del flujo sanguíneo durante la hemodiálisis por el método de ultrafiltración. Estudio prospectivo de 65 pacientes. Nefrologia 2004;24:246-52. 7. Wjinen E, van der Sande FM, Kooman JP, de Graaf T, Tordoir JH, Leunissen KM, et al. Measurement of hemodialysis vascular access 15. 16. 17. 18. 19. 20. flow using extracorporeal temperature gradients. Kidney Int 2007;72:736-41. Schneditz D, Fan Z, Kaufman A, Levin NW. Stability of access resistance during hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1998;13:739-44. Polkinghorne KR, Atkins RC, Kerr PG. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios sin control nefrológico y con factores de riesgo de enfermedad renal crónica en Servicios de Nefrología de Perú Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010* Sociedad Peruana de Nefrología Nefrologia 2012;32(2):180-6 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.10865 RESUMEN Antecedentes: La enfermedad renal crónica es un problema de salud pública. Un diagnóstico precoz anticipa la posibilidad de daño vascular y sus complicaciones, y obliga a tomar medidas terapéuticas rápidas para impedir futuras complicaciones. Objetivo: Determinar la frecuencia de microalbuminuria (MAU) en pacientes ambulatorios sin control nefrológico, con factores de riesgo conocidos y definir si hay un modelo de paciente en el cual el tamizaje se hace más eficiente. Métodos: Se realizó un estudio transversal en 2968 pacientes, en 23 centros hospitalarios de Perú. Fueron incluidos pacientes ambulatorios mayores de 18 años de edad, con diagnóstico previo de obesidad, hipertensión arterial (HTA) y/o diabetes melli- Correspondencia: Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010* Sociedad Peruana de Nefrología. [email protected] [email protected] tus (DM). En ellos se determinó el índice de masa corporal, el índice cintura cadera (IC/C), la presencia de MAU mediante tira reactiva y la presión arterial. Se determinó la fuerza de asociación (odds ratio [OR]) de estas variables con la presencia de MAU. Resultados: La edad media fue 52,76 ± 14,24 años. El 57,48% de la muestra provino de Lima y el 68,41% fueron mujeres. Hubo 508 (19,29%) que tenían diagnóstico de DM, 1368 (51,93%) HTA y 758 (28,78%) obesidad. La prevalencia general de MAU fue del 53,45%. El 8,96% tuvo MAU > 100 mg/l. Hubo asociación significativa con DM (OR: 11,62, intervalo de confianza [IC]: 8,55-15,78) y con HTA mal controlada (OR: 1,48; IC: 1,24-1,76). Los captados en Lima (OR: 0,75; IC: 0,64-0,89) y las mujeres (OR: 0,72; IC: 10,60-0,86) mostraron asociación como factores protectores. Conclusión: La prevalencia de MAU en la población estudiada fue del 53,45%. El modelo de asociación más relevante fue tener DM y estar hipertenso durante la evaluación. Palabras clave: Microalbuminuria. Diabetes mellitus. Hipertesión arterial. * Grupo Formado por: Carmen Berrios Medina (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), Jessica Bravo Zúñiga (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), Pedro Castillo Rodríguez (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), Martín Gómez Luján (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), Leonidas Carrillo Carrillo (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), César Torres Zamudio (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), Alaciel Palacios Guillén (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador, Hospital Daniel A. Carrión, Callao), Javier Cieza Zevallos (Hospital Cayetano Heredia, Lima), César Loza Munarriz (Hospital Cayetano Heredia, Lima), Raúl Hinojosa Obando (Hospital ESSALUD, Arequipa), José Luis Gonzáles Polar Garcés (Hospital Honorio Delgado, Arequipa), Carlos Barbarán García (Hospital Santa Rosa, Puerto Maldonado), Jhony Paredes Silva (Hospital Essalud, La Libertad), Rina Barreto Jara (Hospital Essalud, Cusco), Anna Kaluguina de Yrigoin (Hospital Essalud, Chiclayo), Myrian Fiestas Mogollón (Hospital Cayetano Heredia, Piura), Ana Tafur Villalobos (Hospital Essalud, Piura), Clarense Campos Buleje (Hospital Regional de Ica), Ernesto Valencia Valz (Hospital Naval, Callao), Carlos Huamán Hidalgo (Hospital Central Fuerza Aérea del Perú), Aníbal Zambrano Sifuentes (Hospital Militar Central del Ejército del Perú), Abdías Hurtado Arestegui (Hospital Arzobispo Loayza, Lima), Víctor Gonzales Pérez (Hospital 2 de Mayo, Lima), Juan Rodríguez Prkut (Hospital Hipólito Unanue, Lima), Rebeca Belling Salas (Hospital María Auxiliadora, Lima), Dimas Rodríguez Conde (Hospital Sergio Bernales, Lima), Gina Solís Vásquez (Hospital Alberto Sabogal, Callao). 180 Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010. Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios Microalbuminuria in adult outpatients not receiving nephrological care and with risk factors for chronic kidney disease in Peruvian nephrology departments ABSTRACT Chronic kidney disease (CKD) is a public health issue and is considered a common and harmful, but treatable disease. Early diagnosis can prevent the possibility of severe vascular damage and its complications, facilitating prompt and aggressive therapeutic measures. Objective: To determine the frequency of microalbuminuria (MAU) in outpatients with known risk factors and to analyse whether a patient model exists in which screening is more efficient. Methods: Ours was an observational, cross-sectional study involving 2968 patients from 23 nephrology centres in Peru. Inclusion criteria were: male and female outpatients aged > _18 years with previous diagnosis of hypertension (AHT), diabetes mellitus (DM) and/or obesity. We obtained values for body mass index (BMI), waist hip ratio (WHR), blood pressure, and microalbuminuria by dipstick. We then tested for the association of these variables with MAU using odds ratios (OR). Results: The mean age of our patients was 52.76±14.24 years, 68.41% were women, and 57.48% of the patients came from the capital. DM was diagnosed in 508 patients (19.29%), 1368 (51.93%) had hypertension, and 758 (28.78%) were obese. The frequency of MAU was 53.45%, and 8.96% of patients had MAU>100 mg/L. There was a highly significant correlation with DM (OR: 11.62; 95% CI: 8.55-15.78) and AHT (OR: 1.48; 95% CI: 1.24-1.76), while being from the capital (OR: 0.75; 95% CI: 0.64-0.89) and female sex (OR: 0.72; 95% CI: 10.60-0.86) acted as protective factors. Conclusions: The frequency of microalbuminuria in the population studied was 53.45%. There was a highly significant correlation with diabetes and a hypertension found during evaluation, while being from the capital and female sex acted as protective factors. Keywords: Microalbuminuria. Hypertension. Diabetes mellitus. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de salud pública y es considerada una enfermedad común, dañina pero tratable. Hay estudios que indican que su prevalencia en el mundo es alta 10-16%1,2 y que su incidencia se ha incrementado dramáticamente durante la última década, influyendo gravemente en la economía de la salud3,4. La prevalencia de la ERC que requiere terapia de diálisis (ERC terminal) es aproximadamente de 337 pacientes por millón de habitantes (ppmh) en Estados Unidos1, 126 ppmh en Europa4,5 y en nuestro país, si se considera la población general, de alrededor de 268 pacientes pmp6. Nefrologia 2012;32(2):180-6 originales Las principales causas que generan la ERC son la diabetes mellitus (DM), la hipertensión arterial (HTA) y las enfermedades glomerulares primarias4,5. Estas tres patologías agrupan cerca del 50% de los pacientes que actualmente se encuentran en programas de reemplazo renal crónico7,8, y todas ellas se caracterizan por tener como marcador temprano o tardío de la enfermedad la presencia de proteinuria8,9. Existe evidencia de que ciertos tratamientos pueden prevenir o retrasar las complicaciones, retardar la progresión y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes con ERC10. En este sentido, valorar la proteinuria es parte importante del diagnóstico para evaluar el pronóstico de la enfermedad y para el seguimiento de las intervenciones terapéuticas8,11. Incluso, la detección temprana mediante la microalbuminuria (MAU) ha quedado definida como uno de los mejores métodos para cambiar el curso natural de las enfermedades que generan ERC. El concepto de MAU fue introducido en 198212 como marcador biológico precoz de nefropatía diabética. Posteriormente fue extendido como factor de riesgo cardiovascular, de mortalidad en la población general, de disfunción endotelial y/o como alteración vascular sistémica en la HTA13. En la ERC, el interés es disminuir su incidencia, por lo que es imperativo enfatizar la detección temprana de daño renal en las enfermedades mayormente responsables de la ERC en la población: DM, HTA y glomerulopatías14. En 1968, Wilson y Jungner definieron criterios a cumplir para que un programa de prevención de ERC y tamizaje fuera beneficioso15. Entre estos criterios se subraya su focalización en las enfermedades de alta prevalencia con efectos importantes sobre el individuo, asintomáticos por largo tiempo, prevenibles, fácilmente detectables y, sobre todo, donde se hubiere demostrado que el coste de la detección y la prevención es menor que el de la enfermedad. A los conceptos antes referidos se ha agregado la enfermedad cardiovascular, la historia familiar de ERC y la obesidad16-18. Muchos conceptos anteriores ya han sido estudiados en poblaciones de países desarrollados. Sin embargo, la influencia específica de ciertas enfermedades prevalentes en poblaciones de países en vías de desarrollo no está bien definida, por cuanto estas mismas enfermedades podrían tener gravitación variable según la composición de una población específica, como la edad, la raza y el medio ambiente. En esta dirección, este estudio pretende determinar la frecuencia de la MAU en pacientes con factores de riesgo definidos, como DM, HTA y obesidad, que acudieron a servicios de Nefrología de hospitales de Perú el Día Mundial del Riñón del año 2010, y establecer un modelo de paciente en el cual el tamizaje se hace más eficiente. 181 originales Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010. Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios MATERIAL Y MÉTODOS El presente es un estudio descriptivo transversal, que incluyó pacientes ambulatorios, voluntarios de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, con factores de riesgo conocidos para ERC (HTA, DM y obesidad), que acudieron a la campaña de detección de ERC en el año 2010, con motivo del Día Mundial del Riñón, y que no tuvieron control nefrológico previo. Esta campaña fue organizada por la Sociedad Peruana de Nefrología, en coordinación con los Servicios de Nefrología de los diferentes hospitales del país, con los que se coordinó seis meses previos al evento. Cada Servicio de Nefrología fue dotado de los materiales necesarios para la campaña. La difusión se realizó a nivel nacional, en los diferentes medios de comunicación: radio, televisión y medios escritos, donde se daban a conocer conceptos básicos sobre la enfermedad renal y se invitaba a la población con factores de riesgo a acercarse a los locales de campaña. Mediante una ficha de datos estándar y común para todas las sedes, se recogieron datos demográficos (sexo, edad, procedencia, grado de instrucción), antecedentes de historia personal de salud (DM, HTA) y detalles sobre el estilo de vida (actividad física, tabaquismo, ingesta de alcohol). Cada paciente tuvo una evaluación clínica que registró su presión arterial, talla, peso, cálculo de índice de masa corporal (IMC) e índice cintura/cadera (IC/C). Según el resultado de la evaluación, cada paciente tuvo consejo nutricional y médico. Los pacientes con resultado positivo para MAU fueron derivados para evaluación y seguimiento por cada servicio de Nefrología. La determinación de MAU se realizó con tiras reactivas Micral Test II® (Boehringer Mannheim), basándose en una técnica de inmunocaptura específica en la que la reacción de color está mediada por una enzima ligada a anticuerpos. Siguiendo las directrices del fabricante respecto a la conservación, la toma de muestra e interpretación de los resultados, que son únicamente cualitativos, se consideró positivo un valor de MAU cuya tira reactiva fue > _ 20 mg/l (1+, 2+ o 3+), teniendo en cuenta la escala cromática indicada por el fabricante. Se consideró sobrepeso si el IMC fue > _ 25 y obesidad si fue > _ 30. Se consideró IC/C normal en varones valores entre 0,78-0,94 y en mujeres entre 0,71-0,85. En el análisis descriptivo se examinó la distribución de las frecuencias para cada una de las variables consideradas, expresándolas como media y desviación estándar para variables continuas y proporciones para variables categóricas. Definiendo MAU como variable dependiente, se calculó el odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para las variables cualitativas categóricas y la prueba de t-test para las variables continuas. Posteriormente, se rea182 lizó análisis multivariado para definir el modelo significativo asociado a MAU en la población estudiada. Se utilizó el programa estadístico STATA 9,9. RESULTADOS Fueron evaluados 2968 pacientes. De ellos, 334 (11,25%) no presentaban ningún antecedente de enfermedad crónica, por lo que fueron excluidos de la evaluación final, siendo la población de estudio 2634 pacientes, con una edad media de 52,76 ± 14,24 (rango 18-95 años). La población fue mayormente compuesta por mujeres (68,41%). La campaña de salud se realizó en 23 hospitales de todo el país: 11 de la ciudad capital (Lima) y 12 de otras ciudades (figura 1). El 57,48% de los pacientes fueron de Lima y el 42,52% del resto del país. Trescientos noventa y siete (15,1%) provenían de ciudades con altitud superior a los 1500 msnm. Según el grado de instrucción, 950 pacientes (35,46%) tenían estudios superiores, 916 (34,78%) tenían estudios secundarios, 634 (24,07%) tenían estudios primarios y 150 (5,69%) eran analfabetos. De los pacientes, 1368 (51,93%) sabían que tenían HTA, 758 (28,78%) tenían obesidad y 508 (19,29%) presentaban DM. El tabaquismo estuvo presente en el 4% (105) de todos los evaluados, mientras que la ingesta de alcohol de al menos una vez por semana fue referido en el 10,5% (277) y sólo el 30,48% (803) realizaban ejercicio físico regular. El peso medio de los pacientes evaluados fue de 68,11 ± 13,23 kg (34-137,5), y la media de IMC fue de 27,95 ± 4,86 kg/m2 (15,76-56,39). El IC/C fue en promedio de 0,90 ± 0,07 cm (0,62-1,47). Se encontró MAU en el 53,45% (1408) de la población estudiada y, al evaluarse la gravedad de la MAU, se halló que el 9,3% de los pacientes tuvieron una MAU > 100 mg/l. La asociación de MAU en función de los antecedentes patológicos se observa en la tabla 1. Está presente en el 89,96% (457/508) de los diabéticos, en el 52,12% (713/1368) de los hipertensos, en el 57,65% (437/758) de los obesos, en el 28,42% (27/95) de los fumadores y en el 18,77% (52/277) de los pacientes que referían ingesta de alcohol de por lo menos una vez por semana. En el caso de los pacientes que tenían presencia de dos patologías, el 69,4% (422/608) de ellos presentó MAU. Al realizar regresión logística multivariada, se encontró que el modelo de paciente en el que el tamizaje mostró ser más eficiente es aquél con antecedente de DM y que durante la evaluación se le encontró HTA no controlada. El hecho de vivir en Lima y el de ser mujer se asociaron con la MAU como factores de protección. Sin embargo, fue la DM (OR: 11,62; IC: 8,55-15,78) el factor más importante para el hallazgo de MAU (tabla 2). Nefrologia 2012;32(2):180-6 Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010. Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios Ciudad originales % ■ Arequipa 11,28 ■ Lambayeque 7,48 ■ Cuzco 3,8 ■ Ica 2,54 ■ Lima 57,48 ■ Piura 11,05 ■ Puerto Maldonado 3,23 ■ La Libertad 3,14 100% Figura 1. Distribución de pacientes según su procedencia. DISCUSIÓN La ERC en Perú, al igual que en otros países, ha tenido un incremento exponencial en los últimos años asociado a varios factores, como: el aumento de la supervivencia, la mayor prevalencia de las enfermedades crónicas, pero sobre todo la falta de medidas de promoción y prevención de la salud renal. Este trabajo es un esfuerzo realizado por los médicos nefrólogos de Perú, con la finalidad de tener datos nacionales y poder reforzar las estrategias sanitarias de prevención. Encontramos que la frecuencia de MAU en diabéticos evaluados (89,9%) es mayor que la reportada por otros autores. La prevalencia de MAU en pacientes con DM varía según la raza, siendo más alta en asiáticos e hispanos que en blancos19,20. La magnitud de esta diferencia se reportó en un estudio internacional de 24.000 pacientes con DM sin albuminuria conocida20. La media de duración de DM fue casi de ocho años y la tasa de MAU fue significativamente más alta en asiáticos e hispanos (43%) que en blancos (33%). Y así lo demuestran las cifras obtenidas por trabajos realizados en Latinoamérica, especialmente en México. Cerón Sánchez et al.21 reportaron un 67,3% de pacientes con MAU en una población de Tamaulipas (México) mediante relaNefrologia 2012;32(2):180-6 ción albúmina/creatinina; Olaguer et al.22 hallaron un 85,3% de MAU medida en orina de 24 horas en pacientes de la Seguridad Social de Coahuila; Gonzales Villalpando et al.23 encuentran un 54,7% de MAU en Ciudad de México, y Cueto Manzano et al. demuestran un 40% de nefropatía temprana (MAU con tasa de filtración glomerular normal o levemente alterada) en pacientes mexicanos24. Estas cifras difieren de las encontradas en población europea, en las que la MAU en promedio alcanza el 30%25-27. Nuestra cifra de MAU en los pacientes hipertensos sólo es comparable con la que encontraron Habbal et al.28 (67,8%) en un estudio transversal que incluyó 457 sujetos hipertensos de Marruecos. Respecto a la altitud, hay reportes previos que encuentran MAU en poblaciones que habitan entre 3200 y 4000 msnm y que presentan policitemia y/o hiperuricemia29,30. En nuestro caso, no evaluamos habitantes de gran altitud. Una explicación probable para la mayor proporción de MAU en nuestro trabajo es el hecho de que se trató de una campaña de salud donde no se llevó a cabo estratificación de los pacientes de acuerdo al tiempo de enfermedad, lo que es extremadamente importante e involucra mayor gravedad, especialmente en DM. Como se realizó en los recintos hospitalarios, puede haber atraído a pacientes de mayor 183 originales Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010. Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios Tabla 1. Características generales Microalbuminuria Característica Total Ausente Presente n: 2634 1408 1226 52,76 ± 14,24 52,14 ± 14,44 53,30 ± 14,05 0,03 Varones N.° (%) 832 (31,59) 435 (30,89) 397 (32,38) 0,41 Por lo menos estudios secundarios (%) 1850 (70,24) 985 (70,61) 1065 (67,71) 0,31 105 (4,0) 65 (4,61) 50 (4,08) 0,56 Actividad física regular (%) 803 (30,48) 375 (26,63) 428 (34,91) 0,91 Procedencia Lima (%) 1514 (57,48) 767 (54,47) 747 (60,93) < 0,001 Poblador de altura (%) 397 (15,07) 185 (13,13) 212 (17,29) 0,98 27,95 ± 4,86 27,55 ± 4,52 28,29 ± 5,11 < 0,001 0,90 ± 0,67 0,89 ± 0,62 0,90 ± 0,69 0,008 Edad (años) a Fumador (%) IMC (kg/m ) a 2 Índice cintura cadera (cm) a Valor de p Diabetes mellitus (%) 508 (19,29) 51 (3,62) 457 (37,27) < 0,001 Hipertensión arterial (%) 1368 (51,94) 655 (46,52) 713 (58,16) 0,15 Obesidad (%) 758 (28,78) 321 (22,80) 437 (35,64) 0,006 891 (33,83) 359 (25,50) 532 (43,39) < 0,001 Hipertensión arterial No controlada (%) a Valores son media ± desviación estándar. Poblador de altura definido como habitante de altitud > 1500 m sobre el nivel del mar. IMC: índice de masa corporal definido como peso/talla2. nivel de complejidad, y finalmente está el uso de la tira reactiva como medio de medición, que entre sus limitaciones tiene la producción de falsos positivos o negativos según el nivel de dilución o alcalinización de la orina. Si bien la mayoría de guías de práctica clínica desaconsejan el uso de la tira reactiva como prueba de cribado para detectar proteinuria y MAU, las que la incluyen recomiendan la confirmación del resultado mediante una medida cuantitativa31,32. Sin embargo, en países donde se desconoce la prevalencia de la ERC y se inician las campañas de despistaje, se la ha utilizado para el tamizaje, reduciendo costes, ampliando la cobertura y haciendo difusión sobre la misma29,33. A pesar de sus limitaciones para la búsqueda de enfermedad renal, nosotros la usamos, porque no todos los servicios de Nefrología tenían la capacidad de medir los cocientes de proteinuria/creatinina o albúmina/creatinina. Todo paciente con resultado de MAU positivo fue orientado para realizar una consulta con Nefrología para descartar definitivamente la ERC. A partir de este trabajo, es importante plantear futuros estudios que incluyan la medición del nivel de función renal, 184 lo que permitirá identificar el estadio y dirigir a los pacientes a las instancias respectivas. Además, hay que poner énfasis en programas de control y prevención de enfermedades crónicas (DM e HTA) y fortalecer los programas de salud renal para mejorar la atención y disminuir la morbimortalidad asociada a enfermedad renal. En conclusión, encontramos que para nuestro estudio la frecuencia de MAU fue del 53,41%, y el modelo de paciente en el que el tamizaje es más eficiente para la búsqueda de la enfermedad renal es aquel que es portador de DM y Tabla 2. Análisis multivariado Microalbuminuria OR p>z IC 95% Diabetes mellitus 11,62 0,000 8,56-15,78 Hipertensión arterial evaluada 1,48 0,000 1,24-1,76 Procedencia 0,72 0,001 0,60-0,86 Sexo 0,71 0,000 0,59-0,84 IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio. Nefrologia 2012;32(2):180-6 Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010. Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios que durante la evaluación presenta HTA no controlada. La procedencia de Lima y el ser de sexo femenino actuaron como factores de protección. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. Agradecimientos A todos los equipos multidisciplinarios que en cada centro hospitalario colaboraron para el desarrollo de la Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010 en Perú. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, Dunstan DW, Welborn TA, Zimmet PZ, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: The AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14(7 Suppl 2):S131-8. 2. Zhang L, Zhang P, Wang F, Zuo L, Zhou Y, Shi Y, et al. Prevalence and factors associated with CKD: a population study from Beijing. Am J Kidney Dis 2008;51:373-84. 3. US Renal Data System. USRDS annual data reports (2000- 2007): atlas of chronic kidney disease and end-stage renal disease in the United States. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2007. 4. Van Dijk PC, Jager KJ, de Charro F, Collart F, Cornet R, Dekker FW, et al.; ERA-EDTA registry. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Efectos renoprotectores a largo plazo de dosis altas de irbesartán en la nefropatía diabética establecida Silvia Ros-Ruiz1, Pedro Aranda-Lara1, Juan C. Fernández2, M. Dolores Martínez-Esteban1, Cristina Jironda1, Pilar Hidalgo1, Domingo Hernández-Marrero1 1 2 Unidad de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Servicio de Endocrinología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Nefrologia 2012;32(2):187-96 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.10962 RESUMEN Antecedentes: Hipotéticamente, la utilización de dosis altas de antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II, al bloquear más el receptor AT1, debería producir mayores beneficios que el uso de de dosis convencionales. Objetivo: Evaluar los efectos sobre proteinuria y función renal con dosis ultraaltas de irbesartán en la nefropatía diabética establecida. Material y método: Estudio prospectivo de intervención no controlado ni aleatorizado de 3 años de seguimiento, utilizando un tratamiento multifactorial basado en 600 mg diarios de irbesartán. Se analizan variables demográficas, antropométricas y analíticas al inicio y final del estudio. Se incluyeron 40 pacientes (75% con diabetes tipo 2) con promedio de edad de 57,1 ± 10 años, 29 (72,5%) hombres, con índice de masa corporal (IMC) de 30,7 ± 5 kg/m2. Resultados: La presión arterial sistólica (157,6 ± 27 vs. 130,1 ± 14) y diastólica (88,8 ± 10 vs. 76,2 ± 8 mmHg) se redujeron significativamente (p < 0,001) al final del estudio. El perfil lipídico mejoró significativamente. La kaliemia no se modificó. La creatinina sólo aumentó 0,17 mg/dl, aunque fue significativo (p < 0,05), y el filtrado glomerular estimado se redujo (69,8 ± 29,7 vs. 60,25 ± 23,0 ml/min/m2) (p < 0,05). La proteinuria se redujo de 2,4 ± 1,99 a 0,98 ± 1,18 g/24 h (p < 0,001). La reducción promedio fue 59,2%, y el 25% de los pacientes se hizo normoalbuminúrico. Salvo IMC y hemoglobina glucosilada, todos los objetivos recomendados por la American Diabetes Association se alcanzaron. Ningún paciente abandonó el estudio por efectos secundarios. Conclusión: El tratamiento de la nefropatía diabética establecida con dosis ultraaltas de irbesartán se mostró muy eficaz y seguro en reducir la proteinuria y retardar la progresión hacia la insuficiencia renal crónica terminal. High doses of irbesartan offer long-term kidney protection in cases of established diabetic nephropathy ABSTRACT Background: Hypothetically, the greater the blockade of angiotensin AT1 receptors from ultra-high doses of angiotensin receptors blockers (ARB), the greater the expected renoprotection effects. The aim of our study was to evaluate the effects of ultra-high doses of irbesartan on proteinuria and renal function in diabetics with established or overt diabetic nephropathy (ODN). Material and Method: Ours was a prospective, non-randomised 3-year follow-up study, using a multifactorial therapeutic approach based on irbesartan 600mg daily. Demographic variables, anthropometric data, and biochemical parameters were comparatively analysed at the beginning and end of the study. Forty patients (75% with type 2 diabetes) were included, average age 57.1±10, 29 male (72.5%). Results: SBP (157.6±27mm Hg vs 130.1±14mm Hg) and DBP (88.8±10mm Hg vs 76.2±8mm Hg) decreased significantly at the end of follow-up (P<.001). Serum creatinine increased by only 0.17mg/dl, although this was a statistically significant difference (P<.05). Proteinuria markedly decreased from 2.64±1.99 to 0.98±1.18 (P<.0001), i.e. 59.2%. Twentyfive percent of patients had normal albuminuria at the end of the follow-up period. Lipid profiles significantly improved. No patients withdrew from the study due to side effects, and serum potassium did not change significantly over the course of the study. Except for BMI and HbA1c, all other therapeutic targets set out by ADA recommendations improved significantly. Conclusions: The treatment of ODN with ultra-high doses of irbesartan was highly effective and safe in reducing proteinuria and slowing the progressive course to ESRD. Palabras clave: Nefropatía diabética establecida. Irbesartán. Dosis ultraaltas. Keywords: Established diabetic nephropathy. Irbesartan. Ultrahigh doses. Correspondencia: Silvia Ros Ruiz Unidad de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya s/n. 29010 Málaga. [email protected] INTRODUCCIÓN En la actualidad, la nefropatía diabética establecida o abierta (NDE) es la primera causa de entrada en diálisis en nuestro 187 originales país, siendo su morbilidad y mortalidad cardiovascular acompañantes muy elevadas1,2. En consecuencia, todas las estrategias terapéuticas encaminadas a reducir tanto la progresión hacia la enfermedad renal crónica avanzada (ERCA) como la aparición de complicaciones cardiovasculares son bienvenidas. Como marcan las guías3,4, el tratamiento del paciente diabético con enfermedad renal crónica (ERC) asociada requiere un enfoque multifactorial con objetivos muy bien definidos tanto en lo que respecta a reducir eficazmente la presión arterial (PA) y la proteinuria y controlar los demás factores de riesgo vascular asociados, como a bloquear farmacológicamente de manera adecuada el sistema renina-angiotensina (SRA). Este enfoque multifactorial ha permitido reducir de forma significativa tanto las complicaciones macro como microangiopáticas de la diabetes5. Considerando el papel capital que la activación intrarrenal del SRA juega en la fisiopatología de la NDE6, es evidente la importancia terapéutica que un eficaz bloqueo de éste tiene en la progresión hacia la ERCA o terminal. Múltiples alternativas terapéuticas basadas en el bloqueo farmacológico del SRA han sido utilizadas tanto en la prevención primaria como en la secundaria o terciaria de la NDE7. Entre ellas, destaca el uso de antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II (ARA II)8,9. Aunque estos estudios han mostrado beneficios renoprotectores frente a placebo y otros fármacos como amlodipino, a pesar del tratamiento, persiste un elevado riesgo residual de deterioro de la función renal en estos pacientes, de forma que alrededor del 30% progresan a ERCA a medio plazo10. Los ARA II inhiben, en forma dependiente de la dosis, los efectos de la angiotensina II11; si bien las dosis recomendadas en la práctica clínica, quizás consideradas teniendo en cuenta la correlación directa existente entre aumento de dosis y peor tolerabilidad de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), se han basado en la eficacia antihipertensiva, la cual presenta una curva dosis-respuesta plana tras titulación al alza. Sin embargo, la titulación de IECA o ARA II basada sólo en su eficacia antihipertensiva resulta inadecuada para bloquear de forma satisfactoria el SRA tisular renal11,12. Por lo tanto, al menos hipotéticamente, si el efecto fisiopatológico de la angiotensina II (permitiendo su entrada intracelular) es el receptor AT1, cuanto mayor sea el porcentaje de receptores AT1 bloqueados tanto mayor será el beneficio renoprotector derivado de su bloqueo13. Por ello, el objetivo de este estudio fue evaluar, a largo plazo, los efectos sobre proteinuria y función renal de un tratamiento multifactorial basado en 600 mg diarios de irbesartán en pacientes afectos de NDE, así como el grado de consecución de los objetivos terapéuticos recomendados por la American Diabetes Association (ADA)3. 188 Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética MATERIAL Y METODOLOGÍA En el presente estudio prospectivo de intervención multifactorial no controlado ni aleatorizado, se incluyeron pacientes con criterios clínicos definidos para el diagnóstico de NDE4. En 4 pacientes (10%) el diagnóstico fue biópsico. Se excluyeron los pacientes que presentaban una ERC de etiología no diabética, proteinuria < 300 mg/día, creatinina sérica (Crs) > _ 4 mg/dl, enfermedad neoplásica o infecciosa graves antes o durante el estudio, hepatopatía crónica, mujeres gestantes, supervivencia estimada menor de 3 años o negativa del paciente a participar en el estudio. Todos los pacientes fueron informados de los objetivos del estudio y dieron su consentimiento informado para participar en él. Tras su inclusión, los pacientes iniciaron un tratamiento multifactorial dirigido a conseguir los objetivos terapéuticos propuestos por la ADA3 y basado en la prescripción de 600 mg diarios (300 mg por la mañana y por la tarde) de irbesartán, cuya elección se realizó basándose en la existencia previa de evidencias en el tratamiento de la NDE9. A todos los pacientes se les recomendaron medidas higiénicodietéticas estándares dirigidas a la reducción global del riesgo vascular14,15, junto a una moderada restricción proteica (0,6-0,8 g por kilogramo de peso al día)4. El tratamiento antihipertensivo fue complementado con otros fármacos (tabla 1) con objeto de tratar de alcanzar una PA < 130/80 mmHg, y en casos posibles incluso < 125/75 mmHg14,16, con un promedio de 4 antihipertensivos por paciente, incluyendo irbesartán. Todos los pacientes fueron seguidos con una periodicidad semestral hasta completar el período de seguimiento de 3 años. Se recogieron variables demográficas (edad y sexo), tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus e hipertensión arterial, tipo de diagnóstico (clínico/histológico), tipo de diabetes (1 o 2), toma de insulina o antidiabéticos orales, estatinas y antiagregantes; medidas antropométricas (índice de masa cor- Tabla 1. Tratamientos asociados a lo largo del estudio Tratamientos asociados Diuréticos Alfabloqueantes (carvedilol) n (%) 31 (77,5) 20 (50) Alfabloqueantes (doxazosina) 17 (42,5) Calcioantagonistas 13 (32,5) Betabloqueantes 5 (12) Estatinas 34 (85) Antiagregantes plaquetarios Promedio de antihipertensivos 33 (82,5) 3,79 Nefrologia 2012;32(2):187-96 Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética poral [IMC], circunferencia de cintura [CC], PA sistólica [PAS] y diastólica [PAD] siguiendo las instrucciones para su medida de la Sociedad Europea2, presión del pulso [PP] en mmHg y frecuencia cardíaca [FC]); factores de riesgo cardiovascular asociados, y complicaciones micro o macroangiopáticas asociadas. La función renal se estimó mediante la determinación de Crs (en mg/dl, método de Jaffe modificado) y del filtrado glomerular (FG) renal según la fórmula de MDRD abreviada [186,3 x Cr (s) exp (-1,154) x edad exp (-0,203) x (0,742 si mujer) x (1,21 si afroamericano]. En orina de 24 horas se determinaron: proteinuria (gramos); concentración urinaria de sodio (mmol) y de urea (g/l, como indicador indirecto de la ingesta proteica). Asimismo se determinaron kaliemia (mEq/l), glucemia basal (mg/dl), hemoglobina glucosilada (HbA1c, %), hemograma, perfil lipídico, proteína C reactiva (PCR) y ácido úrico (mg/dl). Todas las muestras de sangre se extrajeron con el paciente en ayunas entre las 8 y las 10 horas de la mañana, en la unidad de extracción centralizada del hospital. originales tas variables cuantitativas se empleó el coeficiente de correlación lineal de Spearman. Para el análisis de la proteinuria se han considerado tres variables: proteinuria al inicio, proteinuria después del tratamiento y porcentaje de reducción. Ninguna de las tres variables se comporta como una normal, por lo que para su análisis estadístico se aplicaron pruebas no paramétricas. No obstante, como el tamaño de muestra era superior a 30 y por aproximación también podrían utilizarse, se incluyeron pruebas paramétricas. Para ambos tipos de pruebas los resultados son consistentes. Para comprobar la normalidad de las tres variables se ha realizado un análisis descriptivo detallado de éstas con objeto de conocer su grado de asimetría y curtosis. Como test de normalidad se ha utilizado la prueba de Shapiro Wilk. La comparación de los resultados antes y después del tratamiento se ha hecho mediante el test de Wilcoxon para datos emparejados. El aclaramiento de creatinina (inicial y final) sí se comporta según una normal, por lo que se ha utilizado la t-student para datos emparejados. Se ha considerado como nivel de significación el correspondiente a una p < 0,05. Para el análisis se empleó el paquete estadístico SPSS 12.0. Análisis estadístico RESULTADOS Los resultados se expresaron en media + desviación típica (DT) para variables cualitativas y porcentajes con su intervalo de confianza al 95% (IC 95%) para las variables categóricas. El test t-Student se empleó para comparar variables numéricas entre los dos períodos del estudio (basal y final). Para comparar variables categóricas entre dos períodos se empleó el test exacto de Fisher. Para estudiar la relación entre distin- Se incluyeron 40 pacientes (de ellos, 29 [72,5%] eran hombres, con promedio de 57,1 ± 10 [rango 35-76] años). Diez pacientes (25%) tenían diabetes tipo 1, y 30 (75%) tipo 2. Las características demográficas de los pacientes, así como los factores de riesgo CV y comorbilidad asociada se muestran en la tabla 2. Tabla 2. Características demográficas y factores de riesgo cardiovascular y comorbilidad asociada de los pacientes incluidos en el estudio Características demográficas Factores de riesgo cardiovascular y comorbilidad asociada, n (%) Diabetes mellitus (n) 40 Hipertensión arterial 40 (100) - Tipo 1, n (%) 10 (25) Tabaquismo 13 (32,5) - Tipo 2, n (%) 30 (75) Obesidad 33 (82,5) 57,1 ± 10 (35-75) Hipercolesterolemia 27 (67,3) 29 (72,5) Hipertrigliceridemia 14 (35) Edad, años (rango) Hombres, n (%) Tiempo desde diagnóstico de la diabetes, meses 231,5 ± 116 Dislipemia mixta 13 (32,5) Tiempo desde diagnóstico de la 130,6 ± 104 Cardiopatía isquémica 80 (20) 30,7 ± 5 Insuficiencia cardíaca 30 (7,5) Accidente cerebrovascular 60 (15) Claudicación intermitente 70 (17,5) hipertensión arterial, meses Índice de masa corporal, kg/m2 Índice de cintura, cm 112,1 ± 14 Polineuropatía Retinopatía Nefrologia 2012;32(2):187-96 34 (35) 33 (82,5) 189 originales Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética Recibieron tratamiento con estatinas 34 pacientes (85%), y 33 pacientes (82,5%) fueron tratados con antiagregantes plaquetarios. La mayoría de los pacientes utilizaban insulina para el control glucémico (77,5%, 31/40) y el resto usaba antidiabéticos orales (37,5%, 15/40). Tabla 3. Evolución de los parámetros bioquímicos desde el inicio hasta el final del estudio Glucosa (mg/dl) En la tabla 1 se indican los antihipertensivos asociados durante el seguimiento, así como la media de antihipertensivos administrados, que fue de 3,7 al final del estudio, significativamente superior respecto a la inclusión en el estudio (n = 1,8). Los antihipertensivos más utilizados fueron diuréticos (n = 31/77,5%), seguidos de alfa-betabloqueantes (carvedilol) (n = 20/50%), alfabloqueantes (doxazosina) (n = 17/42,5%), calcioantagonistas (n = 13/32,5%) y betabloqueantes (n = 5/12%). No existieron diferencias significativas en los porcentajes de uso inicial y final entre los distintos grupos de antihipertensivos, salvo alfabloqueantes (p < 0,016). HbA1c (%) Basal Final p 168 ± 71 145 ± 45 < 0,01 7,81 ± 1,5 7,68 ± 1,6 ns 6 ± 1,5 6,26 ± 1,5 ns K+ (mmol/l) 4,83 ± 0,6 4,95 ± 0,6 ns Hemoglobina (g/dl) 13,7 ± 2 13 ± 17 ns Hematocrito (%) 49,7 ± 6 Ácido úrico (mg/dl) 38,5 ± 5 ns Sodio en orina (mEq/24 h) 137 ± 78 136 ± 61 ns Urea en orina (g/l) 12,4 ± 5 10,2 ± 4,5 < 0,05 Colesterol (mg/dl) 214 ± 52 163 ± 37 < 0,01 Triglicéridos (mg/dl) 155 ± 80 124 ± 64 < 0,05 Colesterol HDL (mg/dl) 47,5 ± 14 45,1 ± 15 Colesterol LDL (mg/dl) 130 ± 47 95 ± 28 < 0,01 Análisis de los cambios en la presión arterial y parámetros antropométricos PCRus 2,4 ± 3,1 2,1 ± 3,5 ns Comparativamente entre inicio y final, la PA y la PP se redujeron significativamente (p < 0,001), con un promedio de 27,5 mmHg para PAS (157,6 ± 27 vs. 130,1 ± 14 mmHg), 12,6 mmHg para PAD (88,8 ± 10 vs. 76,2 ± 8 mmHg) y 15,3 mmHg (69,0 ± 18 vs. 53,7 ± 11 mmHg) para PP. Sin embargo, el IMC (30,7 ± 5,4 vs. 31,1 ± 5,5 kg/m2), la FC (76,9 ± 9 vs. 75,0 ± 7 lpm) y la circunferencia de la cintura (102,1 ± 14 vs. 101,0 ±13 cm) no presentaron cambios significativos a lo largo del seguimiento. Colesterol HDL: colesterol asociado a proteínas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad; HbA1c: hemoglobina glucosilada; ns: no significativa. PCRus: proteína C reactiva ultrasensible. Análisis de los parámetros bioquímicos En la tabla 3 se detallan los cambios en algunos de los parámetros bioquímicos desde el inicio hasta el final del estudio. Como se aprecia en dicha tabla, no observamos diferencias significativas entre valores de HbA1c (7,81 ± 1,5 vs. 7,68 ± 1,6, no significativa [ns]), aunque sí en los valores de glucemia (145 ± 54 vs. 168 ± 71, p < 0,01). El potasio (4,83 ± 0,6 vs. 4,95 ± 0,6 mmol/l), el hematocrito y la hemoglobina no se modificaron significativamente. La excreción urinaria de Na+, indicativa de su ingesta, se mantuvo estable a lo largo del seguimiento (136 ± 61 vs. 137 ± 78 mmol/24 h, ns). En cuanto a los niveles de urea urinarios, disminuyeron al final del estudio de forma significativa (12,4 ± 5 vs. 10,2 ± 4,5 g/l, p < 0,05), lo que sugiere una reducción de la ingesta proteica. Los niveles de colesterol total (214 ± 52 vs. 163 ± 37 mg/dl) y colesterol LDL (130 ± 47 vs. 95 ± 28 mg/dl) y triglicéridos (214 ± 52 vs. 163 ± 37 mg/dl) descendieron significativamente (p < 0,01); en cambio, los niveles de colesterol HDL no presentaron diferencias significativas (47,4 ± 14 vs. 45,1 ± 15 mg/dl). 190 < 1 (%) 9 ns 40 Análisis de la evolución de la función renal y de los cambios en la proteinuria En cuanto a los cambios en la proteinuria y la función renal (tabla 4), se observó un aumento significativo de la CrS (1,59 ± 0,85 vs. 1,76 ± 0,85 mg/dl, p < 0,05), aunque cuantitativamente fue sólo de 0,17 mg/dl. El filtrado glomerular estimado (FGe) descendió de 69,8 ± 29,7 a 60,25 ± 23,9 ml/min/1,73 m2 al final del tercer año de seguimiento (3,18 ml/min/año), aunque fue muy inferior al descenso esperado con la evolución natural de la NDE (1 ml/min/mes = 12 ml/min/año)17. En los pacientes con diabetes tipo 1, el descenso fue de 64,4 ± 35,7 a 56,8 ± 23,8 ml/min/1,73 m2, sin significación estadística posiblemente por el bajo tamaño muestral estudiado, mientras que sí lo fue (de 71 ± a 61 ± ml/min/1,73 m2) (p < 0,05) en pacientes con diabetes tipo 2. En cuanto a los cambios en la proteinuria durante los 3 años de seguimiento, sólo en 4 sujetos empeoran los niveles de proteinuria en orina (percentil 10 = -4,69%), mientras que más del 65% reduce más de la mitad de sus niveles iniciales y el 95% tiene una recuperación mayor al 90%. La media antes del tratamiento de 2,64 ± 1,99 g/24 h se redujo a 0,98 ± 1,18 g/24 h (p < 0,001) (figura 1). El 25% de los pacientes se hizo normoalbuminúrico (microalbuminuria [MAU] < 30 mg/día). La reducción en pacientes con diabetes tipo 1 fue de 2,06 ± 1,18 a 0,24 ± 1,99) (p < 0,001), mientras que en pacientes con diabetes Nefrologia 2012;32(2):187-96 Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética originales Tabla 4. Diferencias comparativas en parámetros renales y cifras de tensión arterial Basal Final p Crs (mg/dl) 1,59 ± 0,85 1,76 ± 0,85 < 0,05 FGe (MDRD) ml/min 69,7 ± 30 60,3 ± 24 < 0,05 Proteinuria (g/24 h) 2,64 ± 1,99 0,98 ± 1,18 < 0,001 Sodio en orina (mEq/24 h) 137 ± 78 136 ± 61 ns Urea en orina (g/l) 10,2 ± 4,5 < 0,05 PAS (mmHg) 157,7 ± 27 12,4 ± 5 130,1 ± 14 < 0,001 PAD (mmHg) 88,8 ± 10 76,2 ± 8 < 0,001 PP (mmHg) 69,0 ± 18 53,7 ± 11 < 0,001 Crs: creatinina sérica; FGe: filtrado glomerular estimado; MDRD: Modification Diet Renal Diseases; ns: no significativa; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PP: presión del pulso. Influencia de los factores de progresión de la nefropatía diabética en la reducción de la proteinuria Se observó una correlación negativa entre el número de los factores de progresión (hábito tabáquico, PA > _ 140/90 mmHg, IMC > _ 30, proteinuria > 1 g/día, HbA1c > _ 8% y Hb < 11 g/dl) y el descenso de proteinuria (tabla 5), siendo la reducción menor del 50% en pacientes con 3 y 4 factores de progresión. El paciente diabético descontrolado presenta un alto riesgo para el desarrollo de complicaciones tanto micro como macrovasculares18. Conocemos hoy en día una serie de factores de progresión de la NDA hacia la ERCA que deben ser evaluados y controlados a fin de retrasar su curso clínico hacia esta situación. Entre esos factores destacan la PA, la proteinuria y la glucemia como agentes capitales, si bien otros factores, como el tabaquismo, la anemia y el exceso ponderal, contribuyen igualmente a acelerar el curso de la NDE16. En consecuencia, para reducir la aparición y progresión de estas complicaciones, es preciso un enfoque terapéutico multifactorial que conduzca a un control lo más estricto posible de todos los factores de progresión. Evolución de la proteinuria en pacientes con nefropatía diabética abierta 8,00 En cuanto al cumplimiento de los objetivos terapéuticos recomendados por la ADA3 (figura 2), salvo la HbA1c y el IMC, que se mantuvieron sin modificaciones, todos los demás objetivos mejoraron significativamente al final del estudio. DISCUSIÓN Nuestro estudio demuestra que, a largo plazo, un tratamiento multifactorial basado en dosis ultraaltas (600 mg/día) de irbesartán, además de ser bien tolerado, reduce eficazmente la proteinuria, tendiendo a estabilizar la función renal en pacientes con NDE, lo cual tiene no sólo connotaciones beneficiosas sanitarias, sino también socioeconómicas1,4,7. Nefrologia 2012;32(2):187-96 Proteinuria inicio (g/24 h) 8,00 Análisis sobre el grado de cumplimiento de los objetivos terapéuticos de la American Diabetes Association 7,00 ∆59,2% 7,00 6,00 6,00 5,00 5,00 4,00 4,00 3,00 3,00 2,00 2,00 1,00 1,00 p < 0,0001 0,00 0,00 2,64 ± 1,99 Proteinuria final (g/24 h) tipo 2 el cambio fue de 2,89 ± 2,2 a 1,22 ± 1,27 g/24 h (p < 0,001). Cuando se analiza el porcentaje de reducción en función del tipo de diabetes, la magnitud del efecto parece mayor en pacientes con diabetes tipo 1 que en aquéllos con diabetes tipo 2 (reducción porcentual de 82,32 y 40,44%, respectivamente [p = 0,02]), lo cual parece relacionarse con la existencia de mayor número de factores de progresión en los pacientes con diabetes tipo 2. 0,98 ± 1,18 Figura 1. Evolución de la proteinuria a lo largo del seguimiento. 191 Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética originales Tabla 5. Correlación entre los factores de progresión de la insuficiencia renal crónica y la reducción de la proteinuria n (%) % proteinuria 0 9 (22,5) 89,15 1 11 (27,5) 76,83 2 10 (25) 50,98 3 7 (17,5) 4,56 4 3 (7,5) -38,87 Factores de progresión Con ese objetivo multifactorial establecimos una estrategia terapéutica múltiple en estos pacientes que, como se muestra en la figura 2, nos permitió incrementar significativamente la consecución de la mayoría de los objetivos terapéuticos propuestos por la ADA3. Sólo el control glucémico y el IMC no mejoraron de forma significativa (posiblemente en relación con un incumplimiento de las medidas higiénico-dietéticas propuestas). Estos resultados concuerdan con los obtenidos por otros autores de relevantes clínicas especializadas en diabetes5. La necesidad de bloquear farmacológicamente el SRA en los pacientes diabéticos, sobre todo en presencia de complicaciones microangiopáticas, es un hecho bien establecido19,20. Los ARA II han demostrado su eficacia tanto en controlar la PA como en reducir la excreción urinaria de albúmina21 en la NDE y retardar así la progresión hacia la ERCA8,10,21,22. Sin embargo, en el caso de la NDE los resultados renoprotectores8,9 no han sido del todo brillantes, independientemente de que los objetivos multifactoriales en reducir el riesgo vascular tampoco lo fueran, entre otras razones por la posibilidad de una escasa rentabilidad en el bloqueo del receptor de la angiotensina (rAT1) alcanzado con las dosis «antihipertensivas» de estos fármacos. Así, dos estudios multicéntricos con dosis ultraaltas de ARA II19,23 han mostrado, a igualdad de control de PA, una correlación directa entre la dosis de ARA II y la reducción de la proteinuria, acompañada de una excelente tolerabilidad clínico-bioquímica. En esta línea, la hipótesis de nuestro estudio estuvo basada en la posibilidad de incrementar los beneficios antiproteinúricos de los ARA II debido al bloqueo de un mayor porcentaje de receptores AT1 con el uso de dosis más elevadas de estos agentes, ya que si la actuación del rAT1 es primordial para permitir los efectos patológicos renales intracelulares de angiotensina II, cuanto mayor fuera el porcentaje de receptores bloqueados, tanto mayor sería el beneficio esperado de esta acción. El tratamiento se basó en dosis ultraaltas de ARA II21, de acuerdo con esquemas terapéuticos usados en otros estudios19,23. La dosis de irbesartán 600 mg, administrada en pauta de 2 tomas (mañana y tarde), se estableció a fin de que, modificando su curva de distribución plasmática, se mantuvieran unos niveles plasmáticos más elevados durante las 24 horas, consiguiendo así una mayor rentabilidad del fármaco, con objeto no sólo de alcanzar un mayor efecto antihipertensivo durante las 24 horas (estos 100 77,5 80 70 60 60 (%) Porcentaje objetivo alcanzado 90 57,5 47,5 47,5 50 40 ■ Final 37,5 30 32,5 25 30 22,5 17,5 20 10 ■ Inicio 2,5 0 PA < 130/80 LDL < 100 TG < 150 HbA1c < 7% HbA1c < 6,5% IMC < 30 Todos los resultados p < 0,001, excepto IMC y HbA1c (ns) Figura 2. Cumplimiento de los objetivos según recomendaciones de la ADA. HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal; LDL: lipoproteínas de baja densidad; ns: no significativa; PA: presión arterial; TG: triglicéridos. 192 Nefrologia 2012;32(2):187-96 Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética pacientes suelen presentar un patrón non-dipper de PA14, sino también de conseguir más bloqueo del rAT1 durante el período de decúbito supino nocturno, influyendo así positivamente en este período de tiempo en la reducción de la presión intraglomerular y, por ende, en la caída de la proteinuria y protección renal. Aunque, siguiendo las recomendaciones de las Guías3,14,15, el objetivo de PA a alcanzar en nuestros pacientes fuera una PA < 125/75 mmHg, ya que la mayoría de ellos presentaban proteinuria superior a 1 g/24 h, en la actualidad este criterio tiende a individualizarse, según el perfil clínico de cada paciente, y a no aplicarse universalmente15. Para ello, como se expresa en la tabla 1, se añadieron al esquema terapéutico con irbesartán cuantos antihipertensivos fueron necesarios para tratar de conseguir el objetivo de PA. Los agentes más utilizados en combinación fueron diuréticos (tiazídicos o de asa según presencia o no de disfunción renal), seguidos de carvedilol y doxazosina. Aunque, de acuerdo con las Guías14,15, los calcioantagonistas se promuevan en combinación con ARA II en pacientes con ERC, al final del estudio su uso fue bajo (32,5%) debido a su retirada a lo largo de éste por efectos secundarios (edemas). Siguiendo el enfoque terapéutico multifactorial, en la mayoría de los pacientes se añadieron antiagregantes (82,5%) y estatinas (85%), hecho que contribuyó a los cambios favorables en perfil lipídico. Acorde con los datos de la literatura médica, hubo un predominio de diabéticos tipo 24 con mayor prevalencia de varones y perfil clínico de síndrome metabólico24 (tabla 2), así como una alta prevalencia de factores de riesgo asociados3 y elevada incidencia de complicaciones macro y microangiopáticas (tabla 2). La presencia de retinopatía (82,5%) y neuropatía (35%) diabéticas, situaciones patológicas que acompañan a un deficiente control glucémico (HbA1c 7,81 ± 1,5%) (tabla 3), estaban presentes en un elevado porcentaje de pacientes. Aunque el promedio de creatinina plasmática era elevado (1,59 ± 0,85 mg/dl, tabla 4), el hecho de que casi las tres cuartas partes de los pacientes de la muestra fueran varones contribuye a que el FG medio estimado por la fórmula de MDRD estuviese a la inclusión en 69,7 ± 30 ml/min/1,73 m2, indicativo de un estadio 2 de ERC9. La proteinuria media era de 2,64 g/24 h e indicativa de un estadio avanzado de NDE. Al analizar las modificaciones obtenidas al final del período de seguimiento, observamos que, conforme a datos de otros estudios5, no conseguimos modificar favorablemente el IMC medio, el perímetro de cintura (tabla 2) ni el control glucémico (HbA1c 7,68 ± 1,6%, tabla 3), parámetros relacionados, a nuestro juicio, fundamentalmente con una deficiente adherencia dietética y escasa actividad física de los pacientes. En cambio, sí conseguimos un excelente descenso promedio de PA a niveles de 130,1/76,2 mmHg, factor que contribuye al descenso de la proteinuria en nuestros pacientes3,15. Nefrologia 2012;32(2):187-96 originales No observamos modificaciones significativas a lo largo del estudio (tabla 3) en los niveles de ácido úrico, hematocrito, hemoglobina ni potasio. A pesar del uso de diuréticos, la uricemia no se modificó sensiblemente, hecho que, aunque ligado primordialmente a losartán10, puede estar en relación con el efecto uricosúrico atribuible a los ARA II y con el empleo de dosis moderadas de estos agentes. Asimismo, es conocido que, a diferencia del efecto de los IECA25, los ARA II, gracias a su efecto sobrerregulador de la expresión de rAT2, no tienden a disminuir los niveles de hemoglobina y hematocrito26. Por otro lado, a pesar de las dosis ultraaltas de irbesartán, y por mecanismos no bien definidos, los niveles de K+ no se elevaron significativamente, hecho constatado en otros estudios19,23. En el análisis de los cambios evolutivos en proteinuria y parámetros de función renal (Crs y FGe) observamos globalmente un marcado descenso de la proteinuria y tendencia a estabilizarse la función renal a los 3 años de seguimiento, datos que no alcanzan tanta relevancia en otros estudios de NDE con ARA II10,20. Estos resultados tan beneficiosos respecto a la disminución de la proteinuria y a la estabilización de la función renal con muy pocos efectos secundarios son prometedores de cara a la práctica clínica diaria, pero deben ser necesariamente refrendados en ensayos clínicos prospectivos y bien ponderados, donde se incluyan desenlaces clínicos relevantes como progresión a ERC terminal o comorbilidad cardiovascular. Como se ha descrito11, las dosis estándar antihipertensivas de ARA II permiten bloquear en torno al 35-40% de receptores, porcentaje que prácticamente se dobla al utilizar estos agentes en dosis doble, igualando el grado de bloqueo conseguido con la combinación de ARA II más IECA11,13. Aunque tanto la Crs como el FGe por MDRD se modificaron estadísticamente (p < 0,05) a los 3 años, los cambios (tabla 4) en estos parámetros no fueron clínicamente relevantes, de forma que ningún paciente dobló sus valores basales de creatinina o precisó diálisis. El decremento más acentuado de estos parámetros correspondió a la proteinuria en 24 horas, que descendió de 2,6 ± 1,99 a 0,98 ± 1,1 g/24 h (p < 0,001), lo cual supone un descenso promedio del 59,2%, significativamente mayor que el obtenido en los estudios RENAAL8 e IDNT9. Al final del período de seguimiento, sólo en 4 pacientes (aquéllos con más factores de progresión presentes) (tabla 5) empeoran los valores basales de proteinuria. Como puede apreciarse, conforme aumenta la presencia de factores de progresión de la nefropatía, es menor su grado de reducción. En el 75% (aquéllos con 0, 1 o 2 factores de progresión) (tabla 5) el descenso de la proteinuria fue superior al 60% de los valores a la inclusión; de ellos 10 (25%) se hicieron normoalbuminúricos. Globalmente, el descenso de la proteinuria fue mayor en los 10 pacientes con diabetes tipo 1, circunstancia que consideramos debida al bajo porcentaje de ellos (2 fumadores) con factores de progresión de la NDE. Por otro lado, no creemos que en el curso evolutivo de nuestros pacientes influyera el grado de control glucémico que, como hemos comentado, no varió significativamente. 193 originales Estos resultados puntualizan la necesidad de un enfoque terapéutico multifactorial intensivo que permita conseguir las dianas terapéuticas recomendadas3,14,15. Los efectos renoprotectores dependientes del bloqueo del rAT1 de angiotensina II en el paciente con NDE parecen fundamentalmente mediados por el bloqueo de la acción tisular renal de angiotensina II, ya que como es sabido esta enzima está muy activada en la corteza renal del diabético donde se aprecia una sobrerregulación de la expresión tanto de renina como del rAT127-29. Los efectos antiproteinúricos de los ARA II parecen mediados no sólo por cambios en la hemodinámica intraglomerular (disminución de la presión intraglomerular), sino también por cambios estructurales a nivel capilar glomerular e intersticiomesangial. El bloqueo de angiotensina II mejora la selectividad de la carga y el tamaño de los poros de la membrana glomerular, relacionada en parte con la pérdida de nefrina en los podocitos del capilar glomerular, los cuales juegan un papel central en la función de la barrera de filtración glomerular30. Asimismo, el bloqueo de otros efectos de angiotensina II, como su contribución a la disfunción endotelial, el estrés oxidativo, la inflamación y la producción de colágeno31-36 también parecen participar en el efecto antiproteinúrico de los ARA II. Los beneficios derivados del bloqueo de estos mecanismos fisiopatológicos se ven corroborados por los indicadores de regresión de daño renal obtenidos en estudios experimentales en animales usando altas dosis de ARA II37-39. ¿Podríamos esperar los mismos efectos terapéuticos con el uso de IECA que los observados con ARA II? Aparte de los beneficios señalados por Lewis et al.40 con captopril en la nefropatía diabética de pacientes con diabetes tipo 1, los escasos datos disponibles, tanto en estudios como en número de pacientes y período de seguimiento, en pacientes con diabetes tipo 2 con NDE tratados con IECA no son especialmente brillantes. Así, en el estudio REIN41, los beneficios renoprotectores con ramipril en pacientes diabéticos con nefropatía fueron muy limitados, perdiendo los pacientes asignados a ramipril la función renal en mayor medida que los asignados a otros agentes antihipertensivos. Tampoco el estudio ALLHAT42, con un tiempo de seguimiento de 4,9 años, demostró diferencias entre el efecto del tratamiento con lisinopril, ni amlodipino, comparado con clortalidona sobre el desarrollo de ERCA o una reducción mayor del 50% en el FGe. No obstante, hay que tener en cuenta que el estudio ALLHAT no fue diseñado para evaluar la función renal, dado que no aporta información sobre proteinuria/albuminuria basal o durante el seguimiento, ni otros aspectos relacionados con la presencia de insuficiencia renal. Por otro lado, Suissa et al.43 en un estudio comparativo con diuréticos observaron incluso un aumento del riesgo (de hasta 2,5 veces) de desarrollo de ERCA en pacientes diabéticos tratados con IECA. Aunque los autores no justifican las razones para estos resultados, es po194 Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética sible que influyera el hecho de que los pacientes con alto riesgo para el desarrollo de ERCA fuesen los tratados con IECA. En contraposición, en estadios más precoces de nefropatía diabética, un estudio44 que analiza la evolución de la MAU en pacientes con nefropatía incipiente y diabetes tipo 2 sí indicó que los IECA enlentecían la progresión hacia el desarrollo de NDE. Esta escasa brillantez en los resultados de estudios con IECA en la NDE puede estar relacionada con las diferencias fisiopatológicas y farmacológicas entre IECA y ARA II respecto a los efectos renales de angiotensina II. El grado de bloqueo de angiotensina II conseguido con ARA II, al actuar selectivamente sobre el rAT1, puede otorgar a estos fármacos un mayor beneficio renoprotector que con IECA. Aparte de la selectividad, el bloqueo del receptor AT1 es más intenso y duradero que con IECA. Además, este bloqueo selectivo del receptor AT1 reduce la internalización celular de angiotensina II y con ello sus efectos intracelulares, entre los que destaca la capacidad para activar, por un mecanismo de biofeedback positivo, la expresión de nuevos receptores AT1 en la membrana celular, favoreciendo así una mayor internalización de angiotensina II. Otro factor diferenciador entre IECA y ARA II es el hecho de que, en la nefropatía diabética, la mayor parte de angiotensina II se genera no por vía de la enzima de conversión, sino vía alternativa por activación de la quimasa27,45. Así, en la nefropatía diabética se produciría una infiltración tisular renal de monocitos que liberarían quimasa, la cual activaría el paso directo de angiotensina I a angiotensina II a nivel renal45. Pero quizás el hecho diferenciador más significativo entre IECA y ARA II para explicar sus diferencias en renoprotección sea la sobrerregulación en la expresión de receptores AT2 que acompaña, por mecanismo de biofeedback, al bloqueo selectivo del receptor AT1 con ARA II, y que no observamos con el uso de IECA. Aparte de su contribución al efecto hemodinámico reductor de la PA, cada día es mayor la evidencia de la contribución de la activación del receptor AT2 a los efectos renoprotectores de ARA II, participando en la autorregulación del flujo plasmático renal (de forma especial en situaciones de bajo gasto cardíaco) y en los cambios estructurales renales que ayudarían a retrasar el curso evolutivo de la NDE a la ERCA25,29,46. A todo ello hay que añadir diferencias en el manejo clínico de los pacientes renales crónicos diabéticos. Por una parte, gracias a la sobrerregulación del rAT2, parecen reducir en menor medida el hematocrito y la hemoglobina25, como se muestra en nuestros pacientes; y por otra, presentan una mejor tolerabilidad clínica y bioquímica, siendo muy bajo el porcentaje de pacientes con hiperkalemia severa (K+ > 6 mmol/l) o que precisen suspender el tratamiento, a diferencia de lo observado con IECA o su combinación con ARA II47, la cual recientemente en Nefrologia 2012;32(2):187-96 Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética un análisis post-hoc del estudio ONTARGET48 tampoco muestra beneficios renoprotectores en pacientes de alto riesgo con insuficiencia renal crónica o proteinuria. En nuestro estudio, ningún paciente presentó niveles de K+ superiores a 5,5 mmol/l, lo que corrobora los resultados de otros estudios47,48, donde la tasa de hiperkalemia fue igualmente muy baja. El estado inflamatorio lo analizamos mediante el seguimiento de los niveles séricos de la PCR ultrasensible para valorar la posible influencia del ARA II sobre aquél, pero, aunque el nivel se redujo discretamente, la diferencia no fue significativa (2,4 ± 3,1 basal y 2,1 ± 3,5 mg al final del estudio). El perfil lipídico mejoró de forma sensible como consecuencia esencialmente del tratamiento con estatinas, aunque es posible que altas dosis de irbesartán pudieran contribuir a esta mejora gracias a los efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina del bloqueo del receptor AT149,50. El estudio presenta algunas limitaciones. Primero, no es un estudio aleatorizado y el número de pacientes es pequeño, aunque la consistencia de los resultados resta trascendencia a este factor. Segundo, no está diseñado para analizar la mortalidad ni la morbilidad cardiovasculares. No obstante, si tenemos en cuenta los resultados encontrados en estudios previos en los que no se objetivó mayor incidencia de eventos cardiovasculares5,10, estos resultados podrían ser extrapolables al nuestro. Tercero, no disponemos de grupo control con irbesartán en dosis de 300 mg para así comparar su mayor o menor efectividad en la nefroprotección, si bien los resultados del estudio IDNT9,20 con irbesartán 300 mg no son de la misma magnitud que los obtenidos por nosotros. No obstante, serían necesarios estudios aleatorizados donde se enfrentaran dosis ultraaltas frente a dosis convencionales de ARA II. Aparte de las dificultades actuales de índole económica para realizar un estudio amplio de estas características, el análisis de las bases racionales del uso de altas dosis de ARA II en estos pacientes y los resultados obtenidos en la práctica clínica diaria difícilmente nos permitirían usar dosis convencionales en estos pacientes. En conclusión, un tratamiento multifactorial de la NDE basado en dosis de 600 mg diarios de irbesartán se mostró altamente eficaz y seguro en reducir la proteinuria y retardar el curso evolutivo hacia la insuficiencia renal crónica terminal, por lo que constituye una buena alternativa terapéutica para estos pacientes. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Registro Español de Enfermedades Renales. Informe de Diálisis y Trasplantes 2009. Comunicación XL Congreso Nacional SEN. Nefrología 2010;30(Suppl 1):1-175. Nefrologia 2012;32(2):187-96 originales 2. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Hypertension and antihypertensive agents in CKD. Am J Kidney Dis 2004;43(Suppl 1):S1-160. 3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2009. Diabetes Care 2009;32 Suppl 1:S13-61. 4. 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Enviado a Revisar:6 May. 2011 | Aceptado el: 14 Nov. 2011 196 Nefrologia 2012;32(2):187-96 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Progresión de la enfermedad renal crónica en pacientes con enfermedad poliquística autosómica dominante Nayara Panizo1, Marian Goicoechea1, Soledad García de Vinuesa1, David Arroyo1, Claudia Yuste1, Abraham Rincón1, Úrsula Verdalles1, Caridad Ruiz-Caro2, Borja Quiroga1, José Luño1 1 2 Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Clínica Dialcentro. Madrid Nefrologia 2012;32(2):197-205 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11177 RESUMEN Objetivos: El objetivo del presente estudio es analizar los factores que influyen en la progresión de la insuficiencia renal crónica en pacientes con enfermedad poliquística autosómica dominante (PQRAD). Material y métodos: Estudiamos a 101 pacientes (edad media: 43,6 ± 17,3, 43,6% varones). La mediana (rango intercuartílico) de seguimiento es de 69 (128-35) meses desde 1997 hasta 2010. Analizamos la progresión de dos formas: 1) tiempo hasta evento renal definido como la reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) en un 50% desde la primera visita y/o entrada en diálisis, y 2) cambio medio en el FGe/año. Se recogieron en cada visita datos clínicos y demográficos, presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), medicación concomitante y parámetros analíticos. También se recogió el tamaño renal basal medido por ecografía. Resultados: Treinta y un pacientes tuvieron un evento renal. La mediana de tiempo hasta la aparición del evento es de 102 (131-53) meses. Los pacientes que tuvieron un evento renal tenían basalmente mayor PAS y PAD (p = 0,017 y p = 0,001, respectivamente), mayores niveles de acido úrico (p = 0,041), mayor colesterol LDL (p = 0,001), mayor proteinuria (p = 0,033) y mayor tamaño renal (p = 0,05). El cambio medio de FGe/anual fue de –3,52 ± 7,3 ml/min/1,73 m2, 49 pacientes presentaron un descenso rápido de función renal: Grupo A (> –3,52 ml/min/1,73 m2) y 52 pacientes tuvieron una progresión lenta de la insuficiencia renal: Grupo B (< –3,2 ml/min/1,73 m2). Por regresión de Cox, en un modelo ajustado, la PAS y la menor edad al diagnóstico son las variables que mantienen su po- Correspondencia: Nayara Panizo González Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Doctor Esquerdo. 28007 Madrid. [email protected] der predictivo de mal pronóstico renal (p = 0,026). Conclusiones: La función renal inicial, proteinuria, tamaño renal, hipercolesterolemia, hiperuricemia y PAS basal son factores que influyen en la progresión de la insuficiencia renal en la PQRAD, siendo la PAS y la menor edad los factores que mantienen su poder predictivo independiente en el análisis multivariante. Palabras clave: Enfermedades renales poliquísticas. Chronic kidney disease progression in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease ABSTRACT Objectives: The aim of this study was to analyse the factors influencing chronic kidney disease (CKD) progression in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Material and Method: We studied 101 patients (mean age: 43±17.3 years, 43.56% male) followed during a median (interquartile range) follow-up time of 69 (35-128) months from 1997 to 2010. The primary end point was: time to a 50% decrease of estimated glomerular filtration rate (eGFR) (CKD-EPI) since the first-time visit and/or time to initiation of renal replacement therapy. The mean anual eGFR change was also analysed. Clinical and demographic data, blood pressure, concomitant medications, and analytical parameters were collected at each visit. Baseline kidney size was also recorded by ultrasound. Results: Thirtyone patients achieved the primary end point after a median (IQR) time of 102 (53-131) months. Those patients who achieved the primary end point had higher SBP and DBP (P=0.017 and P=0.001), higher LDL-cholesterol (P=0.011), higher creatinine (P=0.006), higher uricemia (P=0.041), more severe proteinuria (P=0.033) and greater kidney size 197 originales Nayara Panizo et al. Factores de progresión en poliquistosis (P=0.05). The mean annual eGFR change was of –3.52±7.3ml/min/1.73m2. Forty-nine patients had a rapid decline in renal function: Group A (higher than 3.52ml/min/1.73m2) and 52 patients had a lower renal disease progression: Group B (<–3.2 ml/min/1.73 m2). Adjusted Cox regression analysis showed that higher SBP and younger age at the first visit were independent variables for poorer renal outcome (P=0.026). Conclusions: Initial kidney function, proteinuria, renal size, hypercholesterolemia, hyperuricemia, and SBP are the factors that influence CKD progression in ADPKD. SBP and younger age at diagnosis are the only factors that maintain their independent predictive value in a multivariant analysis. mento. A diferencia de otros estudios, viene a destacar la importancia de las cifras de presión arterial sistólica (PAS) sobre las de la presión arterial diastólica (PAD) como factor de progresión de la insuficiencia renal en estos pacientes. Además, subraya la importancia de la edad como posible variable orientativa del tipo de mutación genética a la hora de predecir el pronóstico renal. Aporta, por tanto, un enfoque sencillo y práctico como propuesta para la evaluación del riesgo de progresión rápida hacia la ERCT. Revisamos asimismo el papel de otros factores de progresión como la dislipemia y la hiperuricemia, escasamente estudiados hasta el momento actual. Keywords: Polycystic Kidney Diseases. Incluimos un total de 101 pacientes seguidos en nuestra policlínica desde 1997 hasta la actualidad. Los pacientes habían sido diagnosticados de PQRAD en base a los criterios radiológicos unificados16. Fueron excluidos del análisis los pacientes con PQRAD que tuvieron menos de dos visitas a nuestras consultas, bien por abandono del seguimiento o bien por aparición de un evento renal en el primer año desde el diagnóstico. INTRODUCCIÓN La enfermedad poliquística autosómica dominante (PQRAD) es una de las enfermedades hereditarias más habituales y la causa genética más frecuente de enfermedad renal crónica (ERC)1-3. Afecta a una de cada 800-1000 personas de la población mundial, suponiendo la etiología de la enfermedad renal crónica terminal (ERCT) en un 5-10% de los pacientes en programa de depuración extrarrenal4. A pesar de la importancia de la entidad, el estudio de ésta ha sido escaso hasta los últimos años, en que se han llevado a cabo numerosos trabajos con el objetivo de identificar los factores predictivos de la progresión rápida de la enfermedad renal5-7. Algunos de estos factores pueden ser modificados con el empleo de distintas intervenciones terapéuticas que están siendo objeto de análisis en la actualidad, como tolvaptán8,9, inhibidores de m-TOR (mammalian target of rapamycin)10, análogos de la somatostatina11 e incluso rosiglitazona12, empleada con éxito en modelos animales. Dentro de los factores que se han identificado en la progresión de la PQRAD, el más importante es la hipertensión8,13,14, pero también se han propuesto como posibles factores de progresión la etnia afroamericana15, el sexo masculino, la hematuria, la proteinuria, el volumen de los quistes renales y las mutaciones de la policistina 1 (PKD 1) frente a las de la policistina 2 (PKD2)1. El objetivo de nuestro estudio es analizar retrospectivamente los factores que condicionan la progresión de la insuficiencia renal crónica en los pacientes incidentes con PQRAD seguidos por nuestro servicio a lo largo de los últimos 13 años. Nuestro trabajo, pese a recoger pacientes de un único centro y tener por tanto un modesto tamaño muestral, destaca por el tiempo de seguimiento prolongado, aunque retrospectivo, superado tan sólo por trabajos aislados publicados hasta el mo198 MATERIAL Y MÉTODOS Se recogieron en cada visita variables demográficas, cifras de PAS y PAD, medicación concomitante, cifras de hemoglobina, creatinina (Cr), ácido úrico, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos, calcio, fósforo, hormona paratiroidea (PTH), proteinuria y hematuria. Las variables bioquímicas se midieron utilizando métodos de rutina estandarizados. La PTH se midió por Irma (molécula intacta 10-60 pg/ml, Irma Allegro Nicholson). La albuminuria se midió en orina recolectada durante 24 horas utilizando un método inmunofelométrico. La hematuria en sedimento de orina se definió como la presencia de más de tres glóbulos rojos por campo microscópico en al menos dos de tres muestras correctamente recogidas17. El tamaño renal fue medido por ecografía renal en centímetros. Aunque a cada paciente le fueron realizadas varias ecografías a lo largo del seguimiento, se tomaron en cuenta para el análisis exclusivamente las medidas basales, tanto del quiste renal mayor como del diámetro renal máximo en centímetros. Al tratarse de un análisis retrospectivo, no se contó con una estandarización inicial en la forma de tomar las medidas ni en el número de profesionales encargados de realizarlas. A lo largo de los 13 años de seguimiento hubo cambios en los radiólogos que evaluaron las ecografías (tres profesionales habían informado la mayoría de las imágenes). No se midió la variabilidad interobservador ni intraobservador. La presión arterial (PA) se midió con un esfigmomanómetro automático, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Española de Hipertensión18. Se consideraron hipertensos aquellos pacientes con PAS y PAD iguales o superiores a 140 y 90 mmHg, respectivamente, y a los que recibían tratamiento antihipertensivo. Se fijó como objetivo de tratamiento cifras de PA 130/80 mmHg, de acuerdo con las recomendacioNefrologia 2012;32(2):197-205 Nayara Panizo et al. Factores de progresión en poliquistosis nes del séptimo informe del JNC (Joint National Comittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment oh High Blood Pressure)19. La dislipemia se definió como colesterol total mayor de 200 mg/dl, colesterol LDL mayor de 130 mg/dl, de acuerdo con las Guías europeas de prevención cardiovascular20, o tratamiento hipolipemiante. La función renal fue valorada según el filtrado glomerular estimado (FGe) por fórmula CKD-EPI21. Analizamos la progresión de la insuficiencia renal de dos formas: 1) En función de la aparición de un evento renal definido como la reducción del FGe por CKD-EPI en un 50% desde la visita basal en consultas externas y/o entrada en programa de diálisis. 2) En función del cambio medio en el FGe/anual. Según la disminución del FGe/anual por encima o debajo de la media, consideramos dos grupos: grupo A: pacientes con progresión rápida de la ERC; grupo B: pacientes con progresión normal de la ERC. Los pacientes con diagnóstico de PQRAD fueron incluidos en el estudio desde la primera visita que realizaron en consultas externas de Nefrología, siendo esta visita considerada como basal, hasta que presentaron un evento renal. La recogida de datos se hizo anualmente, teniendo un rango de visitas entre 1-10. El seguimiento más largo fue de 13 años. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 69 (128-35) meses. Los valores se expresan como media ± DE (desviación estándar) o mediana (rango intercuartílico [RIC]) si las variables no seguían una distribución normal. El test de Kolmogorov-Smirnov se usó para valorar la normalidad de distribución de los parámetros. Para analizar diferencias entre pacientes que habían sufrido un evento renal respecto al grupo de pacientes que no habían tenido eventos se utilizó el test de χ2 para variables cualitativas y la t de Student o el test de Mann-Whitney para variables cuantitativas de distribución normal o con distribución no gaussiana respectivamente. Asumimos una diferencia estadísticamente significativa cuando p < 0,05. Por regresión lineal multivariable, analizamos las variables que influían en el cambio de FGe anualmente. El poder pronóstico de factores predictivos en la aparición de eventos renales o progresión rápida de la ERC fue valorado mediante un modelo multivariable de regresión de Cox. Introducimos en el modelo todas las covariables que en el modelo univariable predecían con una p < 0,1 los eventos renales o progresión rápida. Los coeficientes de regresión y sus DE fueron calculados en un paquete estadístico SPSS 16.0 (Chicago, IL). Nefrologia 2012;32(2):197-205 originales RESULTADOS Fueron incluidos 101 pacientes, de los cuales 44 eran varones y 57 mujeres. La edad media fue de 43,5 ± 17,2 años. Las características basales de los pacientes se muestran en las tablas 1 y 2. En la figura 1 se representa la evolución del FGe (ml/min/1,73 m2) en el total de pacientes y en los dos grupos de progresión. En la figura 2 se representa la evolución de las cifras de PAS y PAD a lo largo del seguimiento. El porcentaje de pacientes que al inicio del seguimiento ya tomaban tratamiento antihipertensivo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la aldostenona (ARA II) era de un 41,4%. A lo largo del seguimiento, un 16,9% de los pacientes inició tratamiento con IECA y un 15,7% con ARA II, de manera que el porcentaje de pacientes que a lo largo del seguimiento recibían esta medicación antihipertensiva alcanzó el 74%. A lo largo del seguimiento, 31 pacientes tuvieron un evento renal. La mediana de tiempo de seguimiento desde la visita basal hasta el evento es de 102 meses (131-53). En el análisis univariante se comprueba que los pacientes que sufrieron un evento renal tenían basalmente mayor PAS, PAD, ácido úrico, colesterol total, colesterol LDL, Cr basal, proteinuria y mayor tamaño renal (tabla 3). Existían diferencias significativas entre el FGe medio inicial entre ambos grupos, siendo éste de 82,5 ± 34,2 ml/min/1,73 m2 en el grupo de pacientes que no desarrollaron evento renal y de 59,8 ± 22,7 ml/min/1,73 m2 en el grupo de pacientes que desarrollaron un evento renal (p = 0,01). No se encontraron diferencias significativas entre variables como la cifra de hematocrito, Tabla 1. Características basales de los pacientes (variables cualitativas) Variables Varones % pacientes 43,5 Antecedentes familiares 58,8 Hipertensión 60,6 IECA/ARA II 41,4 Antagonistas del calcio 10,2 Dislipemia 35,5 Antecedentes familiares: porcentaje de pacientes con antecedentes familiares de enfermedad poliquística autosómica dominante. IECA/ARA II: porcentaje de pacientes en tratamiento con fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de aldosterona al inicio del seguimiento. 199 Nayara Panizo et al. Factores de progresión en poliquistosis originales Tabla 2. Características basales de los pacientes (variables cuantitativas) Variable Media ± DE Tiempo seguimiento (meses) 69 (128-35)a Edad (años) 43,53 ± 17,2 Número de familiares afectos 2,3 ± 1,5 PAS (mmHg) 135,7 ± 22,6 PAD (mmHg) 84,0 ± 12,8 Colesterol total (mg/dl) 211,3 ± 44,4 Colesterol HDL (mg/dl) 54,6 ± 15,4 Colesterol LDL (mg/dl) 126,2 ± 34,0 Triglicéridos (mg/dl) 137,7 ± 116,7 Creatinina sérica (mg/dl) Urea (mg/dl) FGe (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) Proteinuria en 24 h (mg) Tamaño renal (cm) Tamaño quiste renal mayor (cm) 1,2 ± 0,5 47,4 ± 22,6 74,5 ± 32,0 19,7 (58,5-0)a 14,8 ± 2,9 5,3 ± 2,8 Hemoglobina (g/dl) 15,8 ± 13,9 Hematocrito (%) 42,2 ± 4,0 Calcio (mg/dl) 9,4 ± 0,5 Fósforo (mg/dl) 3,2 ± 0,5 Ácido úrico (mg/dl) 6,0 ± 1,8 Valores expresados como mediana (rango intercuartil). DE: desviación estándar; FGe (CKD-EPI): filtrado glomerular estimado por fórmula CKD-EPI; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. a calcio, fósforo, HDL o triglicéridos (resultados no mostrados en la tabla). Por regresión de Cox, en un modelo ajustado para la función renal basal, proteinuria, ácido úrico, PA y colesterol, la PAS es la variable que mantiene su poder predictivo de evento renal. El cambio medio de FG anual en el grupo total de pacientes fue de –3,52 ± 7,3 ml/min/1,73 m2. Por regresión lineal multivariable, el cambio de FG se correlacionó de forma independiente con la PAS (coeficiente β = –6,7 * 10-2, p = 0,03). Se identificaron 49 pacientes con una progresión rápida (caída mayor de 3,52 ml/min/1,73 m2): grupo A, y 52 pacientes con progresión normal (menor de 3,52 ml/min/1,73 m2): grupo B. No había diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la media de FGe inicial, siendo éste de 74,1 ± 32,7 ml/min/1,73 m2 en el grupo de progresión normal y 76,7 ± 32,6 ml/min/1,73 m2 en el grupo de progresión rápida (p > 0,05). Los pacientes del grupo A basalmente tuvieron mayor 200 PAS y mayor proteinuria (tabla 4). Por regresión logística, la variable predictiva de progresión rápida, independientemente de la proteinuria, sexo, función renal inicial y PAD, siguió siendo la PAS, y también la menor edad en la primera consulta (tabla 5). DISCUSIÓN El principal resultado de nuestro estudio es la confirmación, en una cohorte de pacientes estables diagnosticados de PQRAD y valorados en consultas externas de Nefrología, de que la hipertensión arterial sistólica y la menor edad al diagnóstico son los factores más importantes que influyen en la progresión a largo plazo de la insuficiencia renal. Muchos de los estudios recientes acerca de la PQRAD se centran en la importancia del volumen renal como factor determinante del deterioro de la función renal que avanza en paralelo con el aumento de tamaño de los quistes22. Existen también otros estudios que correlacionan parámetros clínicos y bioquímicos con el tamaño renal y el filtrado glomerular5. Sin embargo, es escasa la literatura que correlacione las características clínicas basales de los pacientes con su evolución clínica a tan largo plazo como en el presente trabajo. Recientemente, se publicó un estudio de cohortes retrospectivo con un seguimiento de 22 años que incluyó 194 pacientes con PQRAD y analiza la influencia del tipo de mutación con las características clínicas y el desarrollo de eventos renales23. El crecimiento de los quistes parece ser uno de los factores más importantes que determina en la progresión de la ERC en estos pacientes. Por ello, en muchos de los ensayos clínicos de intervención terapéutica, el crecimiento de los quistes se ha utilizado como un marcador de referencia para identificar a los pacientes que se podrían beneficiar del tratamiento5,24. Sin embargo, uno de los métodos más fiables para la medición del volumen y la estructura renal, la resonancia magnética estandarizada25, es un método caro, no disponible en todos los hospitales y que requiere mucho tiempo por parte del radiólogo. Algo similar ocurre con la tomografía computarizada, que ha sido empleada como método para realizar determinaciones volumétricas, encontrándose buena correlación entre el volumen renal total y de los quistes renales y el descenso del FGe26,27. Algunos autores señalan que el deterioro de la función renal no depende tanto del volumen de los quistes como de la cantidad de tejido intermediario existente en los riñones poliquísticos medido por tomografía computarizada28. Otros métodos de medición como la ecografía no ofrecen tan buena correlación con la función renal27, por lo que necesitamos de otras variables en la práctica clínica para identificar a los pacientes que se pudieran beneficiar de tratamientos precoces. En nuestro estudio se evaluó el tamaño renal por medio de ecografía, un método poco preciso, teniendo en cuenta que la medición fue realizada por radiólogos diferentes. Aunque en el análisis univariante encontramos una diferencia entre el tamaño renal en los pacientes que tuvieron un evento renal respecto a los Nefrologia 2012;32(2):197-205 Nayara Panizo et al. Factores de progresión en poliquistosis originales R2 Lineal = 0,078 R2 Lineal = 0,027 R2 Lineal = 0,012 CKD-EPI (ml/min/1,73 m2) 120,00 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 ,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 ,00 2,00 Número de visita 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 ,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Número de visita Número de visita Grupo A Grupo B Total Figura 1. Descenso del filtrado glomerular en el total de pacientes y en los dos grupos de progresión. Descenso medio de filtrado glomerular –3,52 ± 7,3 ml/min/1,73 m2 en el total de pacientes. GRUPO A (progresión rápida): descenso mayor de la media. GRUPO B (progresión normal): descenso menor o igual a la media. que no lo tuvieron, esta variable no mantiene su poder predictivo cuando se ajusta con otros parámetros. Por lo tanto, en la clínica rutinaria sería importante disponer de marcadores, aparte del crecimiento de los quistes, que identifiquen a los pacientes que ya desde edades tempranas PAD (mmHg) PAS (mmHg) 180 160 140 120 100 80 60 40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Número de visita n 101 95 83 63 49 37 27 17 8 2 Figura 2. Evolución temporal de las cifras de PAS y PAD durante el seguimiento. Media (DE). DE: desviación estándar; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. Nefrologia 2012;32(2):197-205 van a sufrir una progresión rápida de la enfermedad renal, y que por lo tanto serían candidatos a medidas terapéuticas más agresivas, cuando exista en la literatura evidencia suficiente sobre alguna de ellas. La hipertensión arterial es una manifestación clínica frecuente en los pacientes con PQRAD. Un estudio demográfico reciente desarrollado en Turquía con 1.139 pacientes con PQRAD la sitúa como la manifestación clínica más habitual en estos pacientes, presente en un 76% de los casos29. A menudo aparece de forma precoz, en el 60% de los casos antes de que se aprecie deterioro de la función renal30. Son numerosos los trabajos que relacionan la presencia de hipertensión con la velocidad de progresión de la enfermedad renal. Existe un estudio retrospectivo con 94 pacientes en el que se compara a los que progresan rápidamente con los que lo hacen de forma lenta, encontrando entre los primeros una mayor incidencia de hipertensión, hematuria, proteinuria e infecciones urinarias31. Otro estudio destaca que los pacientes con PQRAD hipertensos presentan peor función renal que los normotensos, con un incremento añadido del riesgo cardiovascular32. También hay trabajos que demuestran una menor mortalidad33 y un retraso progresivo en la edad a la que estos pacientes alcanzan la ERCT, y lo relacionan con el progresivo mejor control de las cifras tensionales a lo largo de los últimos años1,34, fundamentalmente a expensas del uso de IECA y ARA II, aunque no se han encontrado diferencias entre ambos grupos de fármacos en el control de PA y cifras de Cr en estos pacientes35. En un estudio recientemente publicado en España, se correlaciona el tamaño renal con un perfil patológico de PA medida por monitorización 201 Nayara Panizo et al. Factores de progresión en poliquistosis originales Tabla 3. Factores predictivos de eventos renales. Análisis univariante Evento SÍa Evento NO p (n = 31) (n = 70) PAS (mmHg) 143,5 ± 20 132,5 ± 22,8 0,02 PAD (mmHg) 88,3 ± 9,8 81,8 ± 13,7 0,01 Úrico (mg/dl) 6,5 ± 1,2 5,7 ± 2 0,03 237 ± 45 202 ± 40 0,00 146,5 ± 22,4 120,3 ± 35 0,01 Colesterol (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Creatinina basal (mg/dl) Proteinuria (mg/24 h) Tamaño renal (cm) 1,4 ± 0,5 1,1 ± 0,5 0,01 102 (131,5-53,7)b 16,9 (33,8-0)b 0,03 15,6 ± 2,6 14,3 ± 2,9 0,05 Evento: reducción del FGe por CKD-EPI en un 50% desde la visita basal y/o entrada en programa de hemodiálisis. Valores expresados como mediana (rango intercuartil). Creatinina basal: creatinina sérica en la primera visita; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. a b ambulatoria, destacando una mayor variabilidad de la PA, fundamentalmente diastólica, y menor presión del pulso cuanto mayor es el tamaño renal, medido por ecografía, incluso en estadios prehipertensión36. Nuestro estudio viene a corroborar estos datos, destacando como novedad que es la PAS, y no la PAD, la que mantiene su poder predictivo independiente de progresión rápida de la enfermedad renal, en concordancia con lo señalado por otros estudios, como el trabajo de Cadnapaphornchai et al.37, que analiza la asociación entre el volumen renal, la PAS y PAD y el índice de masa ventricular izquierda en pacientes con PQRAD, detectando como nosotros asociación de ambas medidas de PA con el volumen renal en el análisis univariante, pero sólo de la PAS tras ajustar por edad y sexo en el análisis multivariante. El porcentaje de pacientes que al inicio del seguimiento estaban ya en tratamiento con bloqueantes del sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) fue de 41,4%; el 32,6% inició el tratamiento con estos fármacos durante el seguimiento. En total, un 74% recibió tratamiento con bloqueantes del SRAA a lo largo del seguimiento. No encontramos diferencias entre los pacientes en tratamiento con estos fár- macos y los que no los tomaban, ni en cuanto a la aparición de eventos renales ni en cuanto a la velocidad de progresión. Sin embargo, es conocido que el control de las cifras de PA, y sobre todo la sistólica, es un factor fundamental para enlentecer la progresión de la enfermedad renal no sólo en la PQRAD, sino en la ERC en general, tal y como lo demuestran numerosos estudios38-40. En el caso concreto de la PQRAD, está en marcha actualmente el estudio HALT, destinado a dilucidar el beneficio potencial del control estricto de la PA con bloqueantes del SRAA sobre el enlentecimiento de la progresión a ERCT41. En el análisis univariante encontramos que los pacientes que presentaron un evento renal o una progresión rápida tenían al inicio cifras mayores de proteinuria que los que tuvieron progresión lenta o ausencia de eventos renales. Sin embargo, esta variable no mantiene su valor predictivo en la regresión de Cox, pese a ser la proteinuria un factor de progresión conocido de la enfermedad renal42. Probablemente este hecho se deba a que los valores de proteinuria que presentaban nuestros pacientes (mediana 19,75; RIC 58,5-0) eran bajos, como corresponde a esta entidad de la que la proteinuria no es una manifestación característica. Tabla 4. Factores predictivos de progresión rápida de enfermedad renal. Análisis univariante (test t Student) Progresión rápidaa (n = 49) Progresión normal (n = 52) p 0,001 PAS (mmHg) 145 ± 21,6 127,3 ± 19,9 PAD (mmHg) 87,2 ± 12,7 80,7 ± 12,5 Microalbuminuria (mg/día) 36,7 (111-0) b 0,010 15 (130,2-34,5) b 0,010 Progresión rápida: disminución de filtrado glomerular anual por encima de la media de la población estudiada. Valores expresados como mediana (rango intercuartil). PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. a b 202 Nefrologia 2012;32(2):197-205 Nayara Panizo et al. Factores de progresión en poliquistosis originales Tabla 5. Variables predictivas de progresión rápida de enfermedad renal. Regresión logística OR IC (95%) p PAS (mmHg) 1,058 (1,020-1,068) 0,001 Edad al diagnóstico 0,961 (0,931-0,991) 0,010 Modelo ajustado para proteinuria, sexo, función renal inicial y la presión arterial diastólica. IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio; PAS: presión arterial sistólica. El segundo hallazgo destacable es que en nuestro estudio los pacientes más jóvenes son los que presentan mayor velocidad de descenso del FGe. Estos datos concuerdan con los presentados por Torres et al., quienes señalan que la menor edad al diagnóstico se asocia con un mayor incremento del volumen renal total, y éste, a su vez, con un mayor descenso de la tasa de filtrado glomerular5. Si bien no hemos realizado estudio genético, ponemos este hallazgo en relación con la elevada probabilidad de que en estos pacientes el gen mutado sea el PKD 1, cuya repercusión patológica es mayor y suele producir deterioro de función renal más precoz43,44. Apoyan este hecho los resultados publicados por Torra et al., que realizan estudios genéticos y encuentran, entre los pacientes con EPQAD que no han alcanzado una situación de ERCT a la edad de 63 años, prevalencia de mutaciones de PKD 2 tres veces mayor que la estimada para la población general con EPQAD45. Otros trabajos también coinciden en afirmar que en familias diagnosticadas de la enfermedad en las que algún miembro haya alcanzado la ERCT a una edad menor de 55 años existe alta probabilidad de que se trate de una mutación de PKD 146. Se pone también de manifiesto en nuestros resultados la importancia del control de otros factores de riesgo cardiovascular como el colesterol y el ácido úrico, tanto en la progresión de la ERC en pacientes con PQRAD como en otras patologías renales. Aunque estos parámetros no influyen en la progresión de la insuficiencia renal de manera independiente, sí parecen ser variables controlables importantes en la aparición de eventos renales en el análisis univariante. Existen en la literatura algunos trabajos que proponen que en la PQRAD se produce un aumento de las cifras del ácido úrico asociado al descenso de la función renal47, pero no hay datos relativos a la influencia de las cifras de ácido úrico sobre la progresión de la enfermedad renal en esta entidad. Sin embargo, en los últimos años, se está poniendo en evidencia la relación entre hiperuricemia y progresión de la ERC48,49, y recientemente se ha demostrado que el empleo de fármacos destinados a la reducción del ácido úrico (alopurinol) disminuye la progresión de la enfermedad50. En lo relativo al control lipídico, algunos trabajos apuntan a que las menores cifras de colesterol HDL se relacionan con un aumento de la progresión del deterioro de función renal5, Nefrologia 2012;32(2):197-205 sin embargo no hemos encontrado en la literatura datos relativos a la influencia del colesterol LDL sobre la función renal en pacientes con PQRAD. Aun así, el hecho de que los pacientes con peores niveles de colesterol presenten más eventos renales apoya la hipótesis de algunos ensayos que tratan de demostrar que la función renal de estos pacientes puede mejorar con el empleo de estatinas mediante un incremento del flujo plasmático renal por medio de la mejora de la función endotelial51. Nuestro estudio no carece de limitaciones. La principal de ellas es que, si bien el diseño es longitudinal prospectivo, la recogida de datos es retrospectiva, con lo que eso conlleva desde el punto de vista de análisis, por lo que sólo podemos evidenciar una asociación entre hipertensión sistólica y mayor progresión. Y, por otra parte, la muestra no es lo suficientemente grande al tratarse de los datos de un único centro. Sin embargo, a pesar del pequeño tamaño de la muestra, el tiempo de seguimiento es prolongado, superado tan sólo por trabajos aislados publicados en la literatura1,33,34, hecho que refuerza nuestros resultados. Cabe destacar también como limitaciones la carencia de estudio genético, así como la utilización de la ecografía renal en lugar de la tomografía computarizada o la resonancia magnética nuclear para evaluar el volumen renal inicial. Podemos concluir que la menor edad al diagnóstico y las mayores cifras de PAS son los dos factores que se asocian con una mayor progresión de la enfermedad renal en nuestros pacientes con PQRAD. Estas dos variables, fácilmente medibles, nos permiten detectar, en los centros en los que no se dispone de estudio genético ni de resonancia magnética por cortes, a aquellos pacientes que probablemente progresen más rápidamente hacia la ERCT y así seleccionarlos como candidatos para posibles tratamientos futuros, que demuestren ventajas a largo plazo y que sean capaces de enlentecer la progresión hacia la necesidad de depuración extrarrenal. Son necesarios estudios de intervención para establecer el potencial beneficio del control de las cifras de PAS, el colesterol y el ácido úrico en el enlentecimiento de la progresión hacia la ERCT de estos pacientes. 203 Nayara Panizo et al. Factores de progresión en poliquistosis originales Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 16. 17. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Schrier RW, McFann KK, Johnson AM. Epidemiological study of kidney survival in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2003;63(2):678-85. 2. Igarashi P, Somlo S. Polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18(5):1371-3. 3. Cadnapaphornchai MA, George DM, Masoumi A, McFann K, Strain JD, Schrier RW. Effect of statin therapy on disease progression in pediatric ADPKD: design and baseline characteristics of participants. Contemp Clin Trials 2011;32(3):437-45. 4. Bleyer AJ, Hart TC. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Insuficiencia cardíaca en la enfermedad renal crónica avanzada: relación con el acceso vascular Rocío Martínez-Gallardo, Flavio Ferreira-Morong, Guadalupe García-Pino, Isis Cerezo-Arias, Román Hernández-Gallego, Francisco Caravaca Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz Nefrologia 2012;32(2):206-12 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11223 RESUMEN Congestive heart failure in patients with advance chronic kidney disease: association with pre-emptive vascular access placement ABSTRACT Introducción: La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es una complicación frecuente en la enfermedad renal crónica (ERC). Además de los factores de riesgo clásicos, otros relacionados más específicamente con la ERC, como la anemia, la sobrehidratación o los accesos vasculares, también podrían jugar un papel importante. Objetivos: Determinar la incidencia y las características clínicas asociadas al desarrollo de ICC en pacientes con ERC avanzada y analizar la influencia de la creación de accesos vasculares prediálisis sobre esta complicación. Pacientes y métodos: Estudio de cohorte prospectivo y de observación en el que se incluyeron 562 pacientes (edad media 65 ± 15 años, 260 mujeres) con un filtrado glomerular medio de 15,1 ± 5,0 ml/min, no en diálisis. La variable de resultado principal fue el desarrollo de al menos un episodio de ICC definida por criterios clínicos y radiológicos convencionales. Además de los datos demográficos y clínicos de interés, se incluyó también como covariable la fístula arteriovenosa (FAV). Resultados: Con una mediana de seguimiento de 461 días, la incidencia de ICC fue de 19 episodios por cada 1000 pacientes/año, presentando esta complicación un 17% del total de los pacientes. Mediante regresión logística multivariable, los mejores determinantes del desarrollo de ICC fueron, además de los factores de riesgo clásicos (mujer, añosa, obesa, diabética, con antecedentes de cardiopatía), la realización con éxito de una FAV (odds ratio: 9,541; intervalo de confianza 95%: 4,841; 18,806; p < 0,0001). Mientras que 4 de los 51 pacientes (8%) con FAV distales desarrollaron ICC, 43 de los 109 pacientes (40%) con FAV proximales desarrollaron esta complicación. No se observaron diferencias en la mortalidad de los pacientes con o sin ICC, aunque el inicio no programado (urgente) de diálisis fue mucho más frecuente entre los que desarrollaron ICC que en el resto (63 vs. 3%, p < 0,0001). Conclusiones: La incidencia de ICC es muy elevada en pacientes con ERC avanzada prediálisis. Además de los factores de riesgo clásicos, la realización de un acceso vascular incrementa significativamente la probabilidad de desarrollo de esta complicación cardiovascular. Introduction: Congestive heart failure (CHF) is a common complication in patients with chronic kidney disease (CKD). In addition to classical risk factors (e.g. age and pre-existing cardiac diseases), other potential reversible abnormalities linked to CKD such as anaemia, volume overload, or vascular access placement may also influence the incidence and severity of acute exacerbations of CHF. Objective: This study aims to determine the incidence and main determinants of CHF in a cohort of patients with stage 4-5 pre-dialysis CKD. Patients and Method: The study group consisted of 562 patients (mean age: 65±15 years, 260 females, 31% diabetics). Native arteriovenous fistulas (AVF) were created in 160 patients who chose haemodialysis as the initial technique for renal replacement therapy. The main outcome variables were: acute decompensated CHF (defined by standard criteria), dialysis initiation (planned and unplanned), and death before dialysis initiation. In addition to demographics, comorbidities, and clinical and biochemical data, AVF creation was also included as a potential determinant of CHF in multiple logistic regression models. Results: Ninety-five patients (17%) developed at least one episode of acute decompensated CHF, and the incidence rate was 19 episodes per 1000 patient-years. In addition to classical risk factors (age, female sex, obesity, diabetes, and previous history of CHF or coronary artery disease), creation of a successful AVF significantly increased the risk of CHF (OR=9.54, 95% CI: 4.84-18.81, P<.0001). In 47 out of 95 patients who developed CHF, a functioning AVF had previously been created, 92% of which were upper arm native AVF, with a median of 51 days between the surgical procedure and CHF episode. The mortality of patients with CHF was similar to that of the rest of the study patients, although unplanned dialysis initiation was significantly more frequent in those who developed CHF. Conclusions: Acute decompensated CHF episodes are common in pre-dialysis CKD patients. In addition to classical risk factors, pre-emptive AVF placement was strongly associated with the development of CHF. Palabras clave: Acceso vascular. Enfermedad renal crónica. Insuficiencia cardíaca. Prediálisis. Keywords: Vascular access. Chronic kidney disease. Congestive heart failure. Pre-dialysis. Correspondencia: Rocío Martínez Gallardo Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Mártires 25, 06480 Badajoz. [email protected] INTRODUCCIÓN 206 Las enfermedades cardiovasculares son muy prevalentes en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), y la in- Rocío Martínez-Gallardo et al. Insuficiencia cardíaca en enfermedad renal crónica suficiencia cardíaca congestiva (ICC) es una de sus manifestaciones más frecuentes1-5. Factores como la edad, el sexo, la hipertensión arterial, la sobrecarga de volumen, la cardiopatía isquémica, la anemia y la hipoalbuminemia han demostrado ser determinantes del desarrollo de ICC en la ERC1-3, que se acompaña a su vez de cambios morfológicos y funcionales cardíacos, sobre todo del ventrículo izquierdo, como son la hipertrofia y/o dilatación ventricular, y la disfunción sistólica o diastólica6. Íntimamente ligada a las peculiaridades de la ERC avanzada, la creación de una fístula arteriovenosa (FAV) también puede convertirse en un factor de riesgo de desarrollo de ICC7-10. Numerosos estudios han demostrado que iniciar un tratamiento crónico de hemodiálisis con una FAV tiene ventajas sustanciales en la supervivencia de estos pacientes comparada con la utilización de catéteres venosos como primeros accesos vasculares 11-13. Así, la creación de FAV en pacientes programados para hemodiálisis es en la actualidad uno de los objetivos más recomendables en los cuidados prediálisis14,15. La observación de una alta incidencia de episodios de ICC en nuestros pacientes seguidos en la consulta de ERC avanzada motivó la realización de este estudio, cuyos objetivos fueron determinar la incidencia y las características clínicas asociadas al desarrollo de ICC, y analizar el papel que puede jugar la creación de accesos vasculares prediálisis, así como las consecuencias de este suceso cardiovascular en la mortalidad e inicio urgente de diálisis. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes El número total de pacientes incluidos en este estudio fue de 562 (edad media 65 ± 15 años, 260 mujeres, 302 hombres) incidentes o prevalentes en la consulta externa de Enfermedad Renal Crónica Avanzada (ERCA) del Hospital Infanta Cristina de Badajoz, durante el período comprendido entre el 1 de enero de 2004 y el 1 de julio de 2010. Los criterios de inclusión fueron: edad mayor de 18 años, padecer una insuficiencia renal crónica estadio 4-5 no en diálisis y no secundaria a fracaso de un trasplante renal. La etiología más frecuente de la ERC fue la etiquetada como no filiada (223 pacientes), seguida de la nefropatía diabética (109 pacientes) y glomerulopatías primarias (91 pacientes). Nefrologia 2012;32(2):206-12 originales La comorbilidad fue muy prevalente. El número total de pacientes diabéticos fue de 177; 97 pacientes tenían antecedentes de cardiopatía isquémica, 74 pacientes de isquemia cerebral y 52 pacientes de isquemia periférica. En 84 pacientes se recogió el antecedente de al menos un episodio de insuficiencia cardíaca congestiva; 56 pacientes presentaban fibrilación auricular crónica, y 48 pacientes estaban diagnosticados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los fármacos prescritos con más frecuencia fueron: antihipertensivos (inhibidores de la enzima de conversión, bloqueadores receptores angiotensina, betabloqueantes), diuréticos, estatinas, antiagregantes, captores del fósforo y eritropoyetinas. Datos clínicos y análisis de laboratorio Además de los datos demográficos, se incluyeron las mediciones de la presión arterial sistólica y diastólica (dispositivo automático Omron M3) y el índice de masa corporal. El grado de comorbilidad fue cuantificado por el método de Davies et al.16. Durante el período de estudio los pacientes fueron seguidos y tratados con criterios homogéneos. Entre las medidas de preparación para la diálisis en aquellos pacientes con deterioro severo del filtrado glomerular (FG < 12 ml/min/1,73 m2) y que fueron orientados para realizar hemodiálisis, se programó la creación de un acceso vascular permanente (fístula arteriovenosa nativa). Todos los accesos vasculares fueron autólogos (ninguna prótesis) y se realizaron en los miembros superiores, siendo elegido el territorio venoso —proximal o distal— por el cirujano vascular tras la exploración clínica. Las causas de no lograr un acceso vascular funcionante durante el período de estudio fueron: seguimiento demasiado breve en consulta de ERCA, elección de diálisis peritoneal, rechazo por parte del paciente a la realización del acceso, intentos fallidos o no realización por escasa posibilidad de éxito según criterio del cirujano vascular. En el momento de la inclusión del estudio se extrajo sangre a cada uno de los pacientes para estudio hematológico (hemograma) y bioquímico, que incluía, entre otros, los siguientes parámetros de interés para el estudio: urea, creatinina, albúmina (método bromocresol púrpura), sodio, potasio, cloro, calcio, fósforo, proteinuria en muestras de 24 horas (expresada como miligramos por gramo de creatininuria). Las determinaciones bioquímicas se realizaron con un autoanalizador (Advia® Chemistry, Siemens Healthcare Diagnostics). También se determinó bicarbonato en sangre venosa (analizador de gases ABL 800 FLEX, Radiometer Ibérica). 207 originales Rocío Martínez-Gallardo et al. Insuficiencia cardíaca en enfermedad renal crónica El FG fue estimado mediante la fórmula MDRD-417. RESULTADOS Diseño del estudio y métodos estadísticos Las características clínicas y analíticas del grupo de estudio se detallan en la tabla 1. Estudio de cohorte prospectivo y de observación, en el que la variable de resultado principal fue el desarrollo de al menos un episodio de ICC descompensada definida por criterios clínicos y radiológicos convencionales 18 realizados en centro hospitalario durante el período de seguimiento. Otros sucesos analizados fueron la muerte por cualquier causa durante el período de seguimiento prediálisis y el inicio de diálisis, tanto programada como urgente. La mediana de seguimiento fue de 461 días (rango intercuartílico, 215-897 días). Para establecer los determinantes del desarrollo de insuficiencia cardíaca se utilizó un modelo de regresión logística multivariable, en el que se introdujeron las siguientes covariables: edad, sexo, índice de masa corporal, presión arterial sistólica y diastólica, hemoglobina, FG, niveles basales séricos de úrico, calcio total, fósforo, fosfatasa alcalina, bicarbonato, potasio, albúmina, hormona paratiroidea, antecedentes de insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, cardiopatía isquémica, prescripción de diuréticos, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina/antagonistas de los receptores de angiotensina, betabloqueantes y fístula arteriovenosa funcionante. El número total de pacientes que desarrollaron al menos un episodio de ICC fue de 95 (17%). La incidencia fue de 19 episodios por cada 1000 pacientes/año. En la tabla 1 se muestran las diferencias entre los pacientes que desarrollaron o no ICC. El perfil clínico del paciente que desarrolló ICC en prediálisis se puede resumir como mujer, añosa, obesa, diabética, con antecedentes de cardiopatía isquémica o episodios previos de ICC o fibrilación auricular, con una presión sistólica más elevada, sin diferencias analíticas destacables salvo una fosfatasa alcalina más elevada; tratada más frecuentemente con diuréticos y betabloqueantes, y en quien se había realizado con éxito un acceso vascular, preferentemente proximal (humerocefálica o humerobasílica). Mediante regresión logística multivariable, los mejores determinantes del desarrollo de un episodio de ICC se detallan en la tabla 2, donde destaca la gran influencia del acceso vascular permanente en el desarrollo del suceso (odds ratio: 9,541; IC 95%: 4,841; 18,806; p < 0,0001). Durante el período de seguimiento se realizaron con éxito 160 accesos vasculares (51 FAV radiocefálicas y 109 humerocefálicas). Mientras que 4 de los 51 pacientes (8%) con FAV distales desarrollaron ICC, 43 de los 109 pacientes (40%) con FAV proximales desarrollaron esta complicación. La elección de las covariables en el modelo se realizó de forma automática mediante el proceso de eliminación progresiva condicional (hacia atrás). La mediana de tiempo entre la realización de la FAV y el desarrollo del episodio de ICC fue de 51 días (rango intercuartílico 26-138). Para establecer si existía una asociación independiente entre el tipo de acceso vascular y el desarrollo de ICC se utilizaron modelos multivariables de riesgo proporcional de Cox, y se determinaron las relaciones de tasas instantáneas (hazard ratios) con sus intervalos de confianza (IC) del 95%. Como se observa en la figura 1, el riesgo de desarrollar ICC durante el período posterior a la realización de la FAV fue significativamente mayor en los pacientes a los que se les realizó una FAV proximal que a los que se les realizó una FAV distal (log-rank:12,13; p < 0,0001). Para la comparación de dos variables continuas independientes se utilizó el test t de Student para muestras no pareadas, o el test no paramétrico de Mann-Whitney según las características de distribución de las variables. Para la comparación de variables discretas se utilizó el test χ2. Los datos de este estudio se presentan como media y desviación estándar (±DE), o como mediana y rangos intercuartiles o valor mínimo-máximo. Una p < 0,05 fue considerada como estadísticamente significativa. El análisis estadístico y los gráficos se realizaron con el programa SPSS versión 15.0 (SPSS, Chicago, EE. UU.). 208 Los pacientes a los que se debió realizar FAV proximal tenían una mayor edad y comorbilidad. Pero al analizar los determinantes del desarrollo de ICC ajustados a edad e índice de comorbilidad mediante regresión de Cox, el tipo de FAV proximal continuó siendo significativo (hazard ratio: 3,49; IC 95%: 1,23-9,93; p = 0,019). El número total de pacientes fallecidos durante el período de seguimiento fue de 97 (17%), con una tasa de mortalidad anual oscilante entre el 8-12%. No se observaron diferencias en la mortalidad en los pacientes con o sin desarrollo de episodios de ICC (16,5 vs. 17%, respectivamente). Nefrologia 2012;32(2):206-12 Rocío Martínez-Gallardo et al. Insuficiencia cardíaca en enfermedad renal crónica originales Tabla 1. Características clínicas y analíticas del grupo total y de los subgrupos según el desarrollo o no de insuficiencia cardíaca congestiva Total pacientes Pacientes con ICC Pacientes sin ICC 562 95 467 Edad (años) Sexo (hombre/mujer) N.º pacientes 65 ± 15 c 72 ± 8 64 ± 15 302/260 39/56a 263/204 31 45b 29 191/268/103 11/57/27c 180/211/76 Cardiopatía isquémica (%) 17 32c 14 Isquemia cerebral (%) 13 15 13 Diabéticos (%) Índice de comorbilidad, ausente/leve-moderada/severa Isquemia periférica (%) 9 9 9 Antecedentes ICC (%) 15 36c 11 Fibrilación auricular (%) 10 25c 7 Índice de masa corporal (kg/m2) 29,6 ± 5,9 31,6 ± 6,7c 29,2 ± 5,7 Presión arterial sistólica (mmHg) 153 ± 26 162 ± 28c 152 ± 25 Presión arterial diastólica (mmHg) 86 ± 14 85 ± 12 86 ± 14 Filtrado glomerular (ml/min/1,73 m ) 15,1 ± 5,0 15,9 ± 4,9 14,9 ± 5,0 2376 ± 2902 2985 ± 2866a 2252 ± 2896 Hemoglobina (g/dl) 11,7 ± 1,7 11,6 ± 1,7 11,7 ± 1,8 Úrico sérico (mg/dl) 7,5 ± 1,8 7,65 ± 2,1 7,5 ± 1,8 Albúmina sérica (g/dl) 3,86 ± 0,47 3,75 ± 0,42 3,88 ± 0,48 Colesterol total (mg/dl) 191 ± 49 195 ± 46 189 ± 49 2 Proteinuria (mg/g) creatinina Triglicéridos (mg/dl) 145 ± 105 164 ± 151 141 ± 92 Calcio sérico total (mg/dl) 9,24 ± 0,81 9,19 ± 0,75 9,24 ± 0,82 Fósforo sérico (mg/dl) 4,59 ± 1,06 4,54 ± 1,15 4,60 ± 1,04 Fosfatasa alcalina (UI/l) 98 ± 48 110 ± 65a 95 ± 44 Bicarbonato (mmol/l) Hormona paratiroidea (pg/ml) 21,7 ± 3,6 a 22,6 ± 3,9 21,6 ± 3,6 239 ± 196 246 ± 177 238 ± 199 Diuréticos (%) 58 c 80 53 IECA/ARA (%) 74 74 74 Betabloqueantes (%) 24 c 42 20 Eritropoyetinas (%) 67 73 66 FAV funcionante (%) 28 50 24 FAV distal (%) 9 5 10 FAV proximal (%) 19 45 c c 14 p < 0,05; b p < 0,001; c p < 0,0001. ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; IECA: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina; FAV: fístula arteriovenosa. a El número total de pacientes que necesitaron iniciar diálisis fue de 304 (54%). Los que desarrollaron ICC necesitaron con más frecuencia iniciar diálisis frente a los que no desarrollaron esta complicación (67 vs. 51%, p = 0,005). Además, el inicio no programado (urgente) de diálisis fue mucho más frecuente entre los que desarrollaron ICC que en el resto (63 vs. 3%, p < 0,0001). Nefrologia 2012;32(2):206-12 DISCUSIÓN Los resultados de este estudio muestran que la incidencia de ICC es muy alta en los pacientes con ERC avanzada prediálisis. El conjunto de características que definieron a los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de esta complicación (mujer, añosa, diabética, obesa, con antecedentes de cardiopatía, etc.) es típico, y sin duda bien re209 originales Rocío Martínez-Gallardo et al. Insuficiencia cardíaca en enfermedad renal crónica Tabla 2. Determinantes del desarrollo de insuficiencia cardíaca descompensada en el grupo de estudio, mediante regresión logística múltiple Variable OR IC 95% OR p Edad, años 1,052 1,022; 1,082 < 0,0001 Sexo (hombre 1, mujer 0) 0,523 0,308; 0,888 0,016 Presión arterial sistólica (mmHg) 1,013 1,002; 1,023 0,017 FG basal (ml/min/1,73 m ) 1,101 1,039; 1,167 0,001 Antecedentes cardiopatía isquémica (0,1) 2,488 1,276; 4,852 0,007 Antecedentes ICC (0,1) 2,517 1,283; 4,939 0,007 Antecedentes fibrilación auricular (0,1) 2,820 1,304; 6,101 0,008 Betabloqueantes (0,1) 1,805 1,010; 3,224 0,046 FAV funcionante (0,1) 9,541 4,841; 18,806 < 0,0001 2 Variables que no entraron en la ecuación: índice de comorbilidad, índice de masa corporal, presión arterial diastólica, hemoglobina, fósforo, calcio, bicarbonato, albúmina, hormona paratiroidea, diabetes, isquemia cerebral, isquemia periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina, tratamiento con eritropoyetinas. FAV: fístula arteriovenosa; FG: filtrado glomerular; IC: intervalo de confianza; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; OR: odds ratio. La proximidad temporal entre la realización de la FAV y el desarrollo de ICC, así como la mayor frecuencia de esta complicación en pacientes con FAV proximales, son argumentos para vincular causalmente ambos procesos. Aunque la asociación entre FAV e ICC en pacientes en diálisis se ha considerado casi como un suceso anecdótico7-10, la creación de una FAV provoca una serie de cambios hemodinámicos que pueden favorecer el desarrollo de ICC y que de forma resumida consisten en: aumento del retorno venoso cardíaco, incremento de la frecuencia y contractilidad cardíaca, con aumento de las presiones de llenado, lo que conduce todo ello a un mayor gasto cardíaco que se acompaña de incremento del volumen plasmático y disminución de las resistencias periféricas10,19-21. En algunos pacientes, sobre todo en aquellos con patología cardíaca previa, este estado circulatorio hiperdinámico no puede ser compensado, desencadenándose la ICC. Además, si persiste de forma crónica, puede provocar cambios estructurales cardíacos —hipertrofia o dilatación ventricular izquierda—, como sugiere la observación de una reversión de esta alteración cuando se ligan las FAV22; y al mismo tiempo puede predisponer a la isquemia miocárdica por desequilibrio entre la cantidad de oxígeno subendocárdico ofertado y el aumento de la demanda de éste debido al mayor gasto cardíaco23. El incremento del gasto cardíaco es proporcional al flujo arteriovenoso24,25, y este hecho puede ayudar a explicar la mayor probabilidad de desarrollo de ICC en los pacientes en los que se realizó una FAV proximal. 210 Los resultados de este estudio plantean dos cuestiones: ¿por qué desarrollan ICC con más frecuencia los pacientes prediálisis en los que se crea una FAV que en los ya sometidos a diálisis?, y ¿cómo se podría prevenir esta complicación? 1,0 Supervivencia sin ICC conocible por aquellos nefrólogos con actividad asistencial. Pero quizá el hallazgo más destacable de este estudio fue la fuerte asociación entre la creación de una FAV y el desarrollo de ICC. 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 500 1000 1500 2000 2500 Tiempo de seguimiento, días Figura 1. Riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva durante el período posterior a la realización de la fístula arteriovenosa. Supervivencia sin ningún episodio de ICC en los 51 pacientes con FAV distales (puntos negros) y los 109 con FAV proximales (puntos blancos). El período de seguimiento comienza en el momento de realización de la FAV y es censurado por inicio de diálisis o fallecimiento. Log-rank: 12,13; p < 0,0001. FAV: fístula arteriovenosa; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva. Nefrologia 2012;32(2):206-12 Rocío Martínez-Gallardo et al. Insuficiencia cardíaca en enfermedad renal crónica La primera cuestión podría ser explicada por la escasa capacidad de compensación que tienen un buen número de estos pacientes ante un incremento forzado del gasto cardíaco, y porque a diferencia de los pacientes ya sometidos a hemodiálisis, en aquellos seguidos en la consulta de ERCA no es posible ejercer un control tan exhaustivo (tres veces por semana) ni un tratamiento tan efectivo (ultrafiltración) de una ICC en curso. La medida más simple para prevenir esta complicación cardiovascular podría ser la de no realizar FAV prediálisis, aunque esta opción no nos parece recomendable, ya que la relación beneficio/riesgo de una FAV prediálisis es probablemente muy superior a la del uso de los catéteres temporales. Como se muestra en este estudio, la ICC no se asoció con una mayor mortalidad prediálisis, y el efecto adverso más destacable fue el inicio urgente (no programado) de la hemodiálisis. Los resultados de este estudio también pueden ayudar a sugerir a los cirujanos vasculares que intenten agotar todas las posibilidades para conseguir FAV distales en pacientes en prediálisis, sobre todo en aquéllos con factores de riesgo para el desarrollo de ICC, aunque son precisamente las características clínicas y la disponibilidad de vasos de estos últimos los que más dificultades plantean para lograr FAV radiales. Como última posibilidad, sería recomendable un seguimiento más estrecho de la respuesta y la tolerancia cardiovascular a la creación de la FAV, que permitiera un diagnóstico precoz de la ICC, y control, en caso necesario, de la sobrehidratación, sobre todo en los pacientes con más alto riesgo. Este estudio tiene limitaciones. No se realizaron mediciones hemodinámicas (flujo de FAV, gasto cardíaco, etc.) ni estudios ecocardiográficos seriados, por lo que la vinculación patogénica entre la ICC y la realización de la FAV está basada en la observación clínica y epidemiológica. Tampoco se recogió información sobre la incidencia y peculiaridades de la ICC en pacientes ya sometidos a hemodiálisis, por lo que la afirmación de una menor asociación de episodios de ICC relacionados con los accesos vasculares en estos pacientes se sustenta en la experiencia ajena reportada en la literatura. En conclusión, la incidencia de ICC es muy elevada en pacientes con ERC avanzada prediálisis. Además de los factores de riesgo clásicos, la realización de un acceso vascular incrementa significativamente la probabilidad de desarrollo de esta alteración cardiovascular. Este hecho se debe tener en cuenta en pacientes con alto riesgo a los que se les programa la realización del acceso vascular. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. Nefrologia 2012;32(2):206-12 originales REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Harnett JD, Foley RN, Kent GM, Barre PE, Murray D, Parfrey PS. Congestive heart failure in dialysis patients: prevalence, incidence, prognosis and risk factors. Kidney Int 1995;47:884-90. 2. Stack AG, Bloembergen WE. A cross-sectional study of the prevalence and clinical correlates of congestive heart failure among incident US dialysis patients. Am J Kidney Dis 2001;38:992-1000. 3. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior to dialysis. 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Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí-Universidad Autónoma de Barcelona. Sabadell. Barcelona Nefrologia 2012;32(2):213-20 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11159 RESUMEN Introducción: Existen pocos estudios sobre el pronóstico individual del paciente añoso que inicia hemodiálisis (HD) crónica, pese a que frecuentemente se plantea el dilema entre el posible beneficio y la carga que supone el propio tratamiento. Objetivos: Evaluar la utilidad del índice pronóstico del Registro REIN (REIN) y del modelo predictivo de mortalidad precoz del Registre de Malalts Renals de Catalunya (RMRC) en pacientes añosos incidentes en HD al compararlos con la supervivencia observada. Métodos: Se estudiaron los pacientes mayores de 75 años que iniciaron y siguieron HD en nuestro Servicio entre 2004-2009. Se recogieron variables sociodemográficas, clínicas, comorbilidad, mortalidad y si el inicio de HD fue planificado o no. Se calculó el índice REIN y la probabilidad de mortalidad precoz del RMRC. Resultados: Se analizaron 63 pacientes de una edad media de 80,4 ± 3,9 años, con un número de enfermedades añadidas de 3,4 ± 1,8. Un 59% iniciaron HD por un catéter, un 57,1% tenían enfermedad cardiovascular, el 15,9% neoplasia, el 31,2% enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el 19% nefropatía diabética. La supervivencia observada a los 6 y a los 12 meses fue de 79,4 y 73%, respectivamente. Los pacientes que no se valían por sí mismos (21%) presentaban una mayor mortalidad a los 6 meses. El análisis de las curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) mostró una escasa concordancia entre la mortalidad observada y los índices REIN (área 0,681, p = 0,046) y RMRC (área 0,594, p = 0,255). Conclusiones: El índice de probabilidad de mortalidad al año del RMRC es poco útil en la práctica clínica para el pronóstico individual. El índice REIN es sólo ligeramente concordante con la mortalidad observada en los primeros 6 meses de HD. Una pobre autonomía funcional fue el principal factor de riesgo de mortalidad precoz en los pacientes añosos que inician HD. Palabras clave: Mortalidad precoz. Hemodiálisis. Edad avanzada. Índices pronósticos. Toma de decisiones. Correspondencia: Manuel García García Servicio de Nefrología. Hospital de Sabadell. Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí-Universidad Autónoma de Barcelona. Parc Taulí s/n. 08208 Sabadell. Barcelona. [email protected] Two prognostic scores for early mortality and their clinical applicability in elderly patients on haemodialysis: poor predictive success in individual patients ABSTRACT Introduction: Few studies address the individual prognosis of an elderly patient beginning chronic haemodialysis (HD), despite the fact that doctors must frequently weigh the possible benefits and disadvantages of prescribing this treatment. Objectives: Evaluate the usefulness of the REIN Registry’s prognosis score and the predictive index for early mortality proposed by the Catalan Registry of Renal Patients (RMRC, Registre de Malalts Renals de Catalunya) in elderly patients beginning HD by comparing indices with observed survival rates. Methods: We studied patients aged 75 years and older who started and continued HD treatment in our Department between 2004 and 2009. Socio-demographic, clinical, co-morbidity and mortality data were recorded, in addition to whether or not initiating HD was planned. We calculated the REIN score and the RMRC probability of early mortality. Results: We analysed 63 patients with a mean age of 80.4±3.9 years and a mean of 3.4±1.8 additional illnesses. Of these patients, 59% began HD with a catheter; 57.1% had cardiovascular disease, 15.9% neoplasia, 31.2% chronic obstructive pulmonary disease and 19% diabetic nephropathy. Survival rates observed at 6 and at 12 months were 79.4% and 73%, respectively. Patients who were unable to care for themselves (21%) had higher 6-month mortality rates. Analysis of ROC curves (Receiver Operating Characteristic) showed slight concordance between the observed mortality rates and both the REIN score (area 0.681, P=.046) and the RMRC index (area 0.594, P=.255). Conclusions: The RMRC 1-year mortality probability model is not well adapted for individual prognoses in clinical practice. The REIN score only shows slight concordance with the mortality rates observed in the first 6 months of HD. Poor functional independence was the main risk factor for early mortality in elderly patients beginning HD treatment. Keywords: Early mortality. Haemodialysis. Elderly. Prognosis score. Decision making. INTRODUCCIÓN La enfermedad renal crónica (ERC) es una patología muy prevalente en la población añosa. Así, más del 40% de los pa213 originales M. Sol Otero-López et al. Índices pronósticos en ancianos en hemodiálisis cientes que inician diálisis crónica en Cataluña tienen más de 70 años1; el pico de incidencia se sitúa por encima de los 75 años en Estados Unidos2 y, como consecuencia, cada vez es mayor el número de octogenarios y nonagenarios que comienzan diálisis3. Por otra parte, esta población de edad avanzada suele acumular otras enfermedades crónicas que empeorarían aún más el pronóstico vital y funcional a corto plazo, sobre todo entre aquellos individuos que previamente ya no eran autónomos para las actividades básicas de la vida diaria4. Todo ello plantea el dilema entre el beneficio teórico de la diálisis crónica y la carga en términos de complicaciones y deterioro de la calidad de vida que dicho tratamiento puede suponer en aquellos pacientes añosos con pluripatología que alcanzan estadios avanzados de ERC5-7. Por tanto, sería útil poder disponer de la mejor previsión pronóstica posible para tomar la mejor decisión en beneficio del paciente8. En la ERC se han utilizado diferentes índices de comorbilidad para intentar ajustar el pronóstico, como, por ejemplo, los de Charlson9, Khan10, Davies11, Liu12 o el índice de Charlson modificado13, siendo este último probablemente el más usado y recomendado en la ERC14,15. Si bien estos índices son útiles para comparar la comorbilidad de diferentes grupos o poblaciones, no lo son tanto para determinar el pronóstico individual. Además, otros factores como la edad, el sexo, la enfermedad renal primaria, la modalidad de tratamiento o un inicio de diálisis «no programado» también pueden influir notablemente en la mortalidad de estos pacientes16,17. Recientemente se han publicado modelos pronósticos individuales referidos al paciente añoso que inicia diálisis18, al que inicia hemodiálisis19 (HD) o a los pacientes prevalentes ya en HD20. Los índices pronósticos referidos a los pacientes incidentes en diálisis tienen en cuenta diversas variables clínicas y demográfica, y se han elaborado tras analizar las bases de datos con miles de pacientes de los registros de tratamiento sustitutivo renal (TSR) francés (Renal Epidemiology and Information Network o REIN)18 y catalán (Registre de Malalts Renals de Catalunya o RMRC)19. El objetivo de nuestro estudio ha sido evaluar la utilidad clínica del índice pronóstico del registro REIN (índice REIN) y del modelo predictivo de mortalidad precoz del registro catalán (RMRC), comparándolos con la mortalidad individual observada en una cohorte de pacientes añosos que inician HD y siguen tratamiento en un Servicio de Nefrología hospitalario. En el caso de que estos modelos fuesen válidos en la práctica clínica, podrían ser útiles como apoyo en la toma de decisiones sobre la indicación del TSR en estos pacientes. ciaron HD crónica en el Hospital de Sabadell entre 2004 y 2009. El Servicio atiende a una población de 429.000 habitantes y ofrece las diferentes alternativas de manejo inicial de la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT): tratamiento conservador, trasplante renal, diálisis peritoneal y HD. Se excluyeron los pacientes que fueron derivados a otros centros y aquellos que se trataron con diálisis peritoneal. En la figura 1 se desglosa el manejo clínico de nuestros pacientes con IRCT. De un conjunto de 437 pacientes, el 13% recibieron tratamiento conservador no dialítico y el 87% inició diálisis crónica, correspondiendo a diálisis peritoneal el 11%. De los 339 pacientes que iniciaron HD crónica, el 12% fueron derivados a otros centros por saturación del nuestro. Así, en el período examinado tratamos con HD crónica a 297 pacientes incidentes, de los que 63 (21%) eran mayores de 75 años y se incluyeron en el estudio. El seguimiento evolutivo se cerró el 1 de diciembre de 2010. El tiempo medio de seguimiento fue de 27,4 ± 20,7 meses. Todos los pacientes que sobrevivieron a la fecha de cierre del estudio fueron seguidos durante más de 12 meses. El tratamiento se administró en una unidad de HD hospitalaria con un esquema de 3 sesiones semanales, con una duración total de 10,5-12 horas por semana para mantener un eKt/V ≥ 1,2. Durante el período de estudio se utilizaron filtros sintéticos biocompatibles de permeabilidad media-baja y heparina de bajo peso molecular como anticoagulante. Nuestra unidad de HD es sometida desde el 2006 a auditorías internas y externas y está acreditada con una certificación del sistema de gestión de calidad conforme a las normas ISO 9001-2001 y 2008. Pacientes incidentes con ERC 5 437 Trasplante renal dedonante vivo prediálisis: 2 DIÁLISIS CRÓNICA: 380 (87%) HEMODIÁLISIS: 339 (89%) Derivados a otros centros: 42 (12%) No derivados: 297 (88%) Tratamiento conservador (no diálisis): 55 (13%) DIÁLISIS PERITONEAL: 41 (11%) < 75 años: 234 (79%) > 75 años: 63 (21%) MATERIAL Y MÉTODOS Se trata de un estudio observacional, retrospectivo y comparativo de diferentes índices pronósticos individuales de mortalidad precoz en los pacientes mayores de 75 años que ini214 Figura 1. Tratamiento sustitutivo renal en nuestros pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5 (2004-2009). ERC: enfermedad renal crónica. Nefrologia 2012;32(2):213-20 M. Sol Otero-López et al. Índices pronósticos en ancianos en hemodiálisis originales Variables estudiadas Cálculo de los índices pronósticos REIN y RMRC Se han recogido los parámetros con significación pronóstica de los índices predictivos de mortalidad REIN18 (tabla 1) y RMRC19 (tabla 2): edad, sexo, enfermedad renal primaria (categorizada en estándar, diabética o sistémica), grado de autonomía funcional (categorizado en normal, limitado pero se vale por sí mismo y no se vale por sí mismo), índice de masa corporal, tipo de acceso vascular (catéter, fístula arteriovenosa o injerto), tipo de inicio de HD (programado o no programado) y las siguientes comorbilidades: diabetes mellitus, enfermedad cardíaca congestiva clase funcional III y IV de la New York Heart Association, cardiopatía isquémica, arritmias, enfermedad vascular periférica estadios III y IV, neoplasias activas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad hepática crónica y trastornos severos de conducta. Se calculó el número total de enfermedades acompañantes. Se definió como enfermedad renal primaria de causa sistémica a la secundaria a vasculitis, amiloidosis, mieloma, lupus o síndrome hemolítico-urémico, y se consideró como enfermedad renal primaria «estándar» a la que no era de causa diabética ni sistémica19. De acuerdo con Couchoud et al.18, se definió como trastorno conductual grave aquel que afectaba a la autonomía del paciente o al cumplimiento terapéutico, e incluía a aquellos pacientes con demencia, psicosis o neurosis graves. Se consideró que el inicio de HD fue no programado en los casos en que la primera sesión se realizaba en situación de riesgo vital que requería comenzar diálisis en menos de 24 horas18. Se registró la fecha de inicio de HD y, en caso de fallecimiento, la fecha y la causa de la muerte. Para cada paciente de la cohorte de estudio se ha determinado la mortalidad observada en los primeros 6 y 12 meses de HD (tabla 3), la mortalidad predicha a los 6 meses según la puntuación clínica pronóstica del registro REIN para pacientes ancianos18 (tabla 4) y la probabilidad de muerte en los 12 primeros meses de HD del modelo predictivo del registro catalán RMRC19. Para el cálculo de la puntuación del índice REIN se sumaron los puntos de cada uno de los factores de riesgo del modelo según aparecen en la tabla 118. El índice REIN no incluye la edad como factor de riesgo de mortalidad, pues el modelo se elaboró a partir de los datos de los pacientes mayores de 75 años incluidos en el registro francés y, por tanto, sólo es aplicable en pacientes añosos. Para el cálculo del índice RMRC se aplicó la ecuación de la figura 219. En esta ecuación, π (x) es la probabilidad de muerte en los 12 primeros meses de HD, β0 es la constante del modelo de regresión logística (–5,799) y β1xes la suma de los diferentes coeficientes β aplicables en función de los factores de riesgo del modelo presentes en un paciente en concreto (tabla 2). Análisis estadístico Se ha evaluado la concordancia pronóstica observada en nuestra cohorte con los dos métodos pronósticos en estudio para evaluar su utilidad en la práctica clínica como métodos predictores individuales. El análisis estadístico se ha realiza- Tabla 1. Índice pronóstico del registro francés REIN Factor de riesgo Puntos del índice REIN Pacientes de nuestra serie con el factor de riesgo (n = 63) n % Índice de masa corporal < 18,5 kg/m2 2 3 5% Diabetes mellitus 1 17 27% Insuficiencia cardíaca clase funcional 3-4 de la NYHA 2 18 29% Arteriopatía periférica grados 3-4 2 2 3% Arritmia 1 23 36% Neoplasia activa 1 9 14% Trastorno conductual gravea 2 2 3% Dependencia total para transferencias físicas 3 10 16% Inicio de diálisis no planificado 2 33 52% b La puntuación total del índice pronóstico de mortalidad en los primeros 6 meses de diálisis del registro francés REIN (Renal Epidemiology and Information Network) se obtiene sumando los puntos de cada uno de los factores de riesgo del modelo presentes en el paciente según las definiciones de sus autores18: a Incluye demencia, psicosis o neurosis grave que afecte a la autonomía del paciente o al cumplimiento terapéutico. b Incluye a aquellos pacientes que no se valen por sí mismos por tener una autonomía limitada o requerir atenciones especiales. NYHA: New York Heart Association. Nefrologia 2012;32(2):213-20 215 M. Sol Otero-López et al. Índices pronósticos en ancianos en hemodiálisis originales Tabla 2. Modelo pronóstico de mortalidad del registro catalán (RMRC) Factor de riesgo β Odds ratio 0 1 –0,095 0,92 0,73-1,14 0,310 - - 0 1 - IC 95% de odds ratio Sexo - Hombre - Mujer Edad (en años dividida por 10) Enfermedad renal primaria a - Estándar - Diabética 0,025 1,03 0,79-1,33 - Sistémica 0,971 2,64 1,75-3,99 0 1 - Grado de autonomía funcional - Normal - Limitada (se vale por sí mismo) 0,632 1,88 1,45-2,43 - Necesita cuidados especialesb 1,343 3,83 2,84-5,16 EPOC 0,250 1,28 0,99-1,65 Historia de neoplasia (activa o no) 3,535 - - 0,351 1,42 0,96-2,11 - FAV sin ECV 0 1 - - FAV con ECV 1,177 3,24 2,15-4,90 - Catéter sin ECV 1,345 3,84 2,57-5,72 - Catéter con ECV 1,728 5,63 4,30-7,37 0 1 - Hepatopatía crónica Primer acceso vascular y ECV Primer acceso vascular e IMC - FAV con IMC > _ 20 kg/m2 - FAV con IMC < 20 kg/m 1,208 3,35 1,95-5,75 - Catéter con IMC > _ 20 kg/m2 1,345 3,84 2,57-5,72 - Catéter con IMC < 20 kg/m 1,697 5,46 3,83-7,78 Si historia de neoplasia, edad en años dividida por 10 –0,417 - - Constante (β0) –5,799 0,003 - 2 2 Se enumeran los factores incluidos en el modelo pronóstico de mortalidad en el primer año tras el inicio de hemodiálisis del registro catalán (Registre de Malalts Renals de Catalunya), los coeficientes β del modelo de regresión logística multivariante, la odds ratio y el intervalo de confianza (IC) del 95% de la odds ratio para cada factor. a Enfermedad renal primaria «sistémica» es la secundaria a vasculitis, amiloidosis, mieloma, lupus o síndrome hemolítico-urémico. Enfermedad renal primaria «estándar» es la no causada por diabetes mellitus o enfermedad sistémica. b El paciente que necesita cuidados especiales es aquel que no se vale por sí mismo. ECV: enfermedad cardiovascular; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FAV: fístula arteriovenosa; IMC: índice de masa corporal. do mediante el programa estadístico SPSS para Windows, versión 15. Se ha utilizado: estadística descriptiva con cálculo del intervalo de confianza (IC) del 95% para medias y proporciones; la prueba exacta de Fisher y la U de Mann-Whitney como pruebas no paramétricas para comparar variables cualitativas y cuantitativas, respectivamente; análisis de supervivencia de Kaplan-Meier; y curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para contrastar la concordancia con los índices pronósticos. Se han considerado estadísticamente significativas las p < 0,05. 216 RESULTADOS Se estudiaron 63 pacientes con una edad media de 80,4 ± 3,9 años (rango: 75,4-91,8); el 60% eran varones. La causa más frecuente de enfermedad renal primaria fue la vascular (37%), seguida de la nefropatía diabética (19%). El tiempo medio de seguimiento nefrológico prediálisis fue de 3,9 + 4,1 años (rango, 0-15,8). Un 19% de los pacientes que iniciaron HD crónica no habían tenido un seguimiento nefrológico previo. Nefrologia 2012;32(2):213-20 M. Sol Otero-López et al. Índices pronósticos en ancianos en hemodiálisis Tabla 3. Mortalidad precoz observada en los pacientes mayores de 75 años de nuestra serie Causas de muerte Mortalidad total N.º de fallecidos N.º de fallecidos en los primeros en los primeros 12 6 meses de HD meses de HD 13/63 (20,6%) 17/63 (27%) - Cardíaca 7 7 - Ictus 0 0 - Vascular 0 1 - Neoplasia 2 2 - Infección 2 4 - Respiratoria 0 1 - Otras o desconocida 1 1 - Retirada de diálisis 1 1 a Un paciente se retiró de hemodiálisis por voluntad propia por deterioro general y caquexia dialítica. HD: hemodiálisis. originales delo predictivo del registro catalán (RMRC). Cabe señalar que muchos pacientes tenían una pobre autonomía funcional (un 21% de los pacientes no se valían por sí mismos) y que un 59% de los pacientes requirieron un catéter como primer acceso vascular para HD. El número medio de comorbilidades, excluyendo la ERC, fue de 3,4 ± 1,8 (rango: 0-8). Factores pronósticos de mortalidad Al examinar mediante el test exacto de Fisher la distribución de los diferentes factores incluidos en los índices pronósticos REIN y RMRC en función de si se había producido o no el fallecimiento precoz del paciente, sólo se observó una asociación estadísticamente significativa entre una peor autonomía funcional (necesidad de cuidados especiales) y muerte a los 6 meses (14 vs. 46% de mortalidad a los 6 meses, p = 0,02). a Índice REIN La puntuación media del índice REIN fue de 2,9 ± 2,3 (rango: 0-8) y fue significativamente superior en los fallecidos en los primeros 6 meses (4,0 vs. 2,6; p = 0,046). La tabla 1 detalla la frecuencia en nuestra serie de los diferentes factores pronósticos del índice REIN. Destaca la elevada incidencia de enfermedades cardíacas y de inicio de HD no programado (52,4%) debido en muchos casos a la agudización de la insuficiencia renal crónica. En la tabla 4 se compara la mortalidad esperada y la realmente observada para cada puntuación del índice REIN. Índice RMRC En la tabla 5 se recoge la frecuencia en nuestra serie de los factores de riesgo de mortalidad precoz incluidos en el mo- Mortalidad observada y esperada La mortalidad observada en nuestra población fue del 20,6% a los 6 meses y del 27% a los 12 meses, respectivamente (figura 3). En la tabla 3 se detallan las causas de muerte. Al analizar el promedio para toda la cohorte, no se observaron diferencias significativas entre la mortalidad realmente observada (27%) en nuestros pacientes y la mortalidad media al año predicha por el RMRC (23,5; IC 95%: 19,9-27,1%), pero sí hubo diferencias al comparar la mortalidad observada a los 6 meses (20,6%) con la mortalidad media a los 6 meses predicha por el índice REIN (17,5%; IC 95%: 14,8-20,1%). Curvas ROC Cuando se analizaron las curvas ROC para estudiar la aplicabilidad de los dos modelos predictivos de mortalidad utilizados (REIN y RMRC) sobre cada uno de los pacientes de manera individual, no se halló concordancia estadísticamente significativa (área bajo la curva de 0,594, p = 0,255) entre el Tabla 4. Mortalidad en los primeros 6 meses de diálisis y puntuación del índice REIN Puntuación REIN Mortalidad predicha según el índice REIN (%)18 n (%) Mortalidad observada (%) 0-1 punto 8 20 (32) 3/20 (15) 2 puntos 14 10 (16) 4/10 (40) 3-4 puntos 26 20 (32) 4/20 (20) 5-6 puntos 35 8 (13) 1/8 (12) 7-8 puntos 51 5 (8) 1/5 (20) > _ 9 puntos 62 0 (0) 0 La puntuación media (desviación estándar) del índice REIN en nuestra serie fue de 2,92,3. REIN: Renal Epidemilogy and Information Network. Nefrologia 2012;32(2):213-20 217 M. Sol Otero-López et al. Índices pronósticos en ancianos en hemodiálisis originales π (X) = eβ β 1 + eβ o+ 1x o+ β1x Figura 2. Fórmula para el cálculo del índice RMRC. índice RMRC de predicción de mortalidad a 12 meses del inicio de la HD y la mortalidad realmente observada (figura 4). En el caso del índice pronóstico REIN, se observó una ligera concordancia (área bajo la curva 0,678, p = 0,049) entre dicho índice y la mortalidad observada a los 6 meses (figura 5). DISCUSIÓN Tras evaluar la aplicabilidad en la práctica clínica cotidiana de dos modelos predictivos de mortalidad precoz en pacientes incidentes en HD mayores de 75 años, no hemos encontrado una buena concordancia entre mortalidad predicha y observada que nos permita utilizar estos modelos como una herramienta de ayuda pronóstica en el paciente individual que facilite la toma de decisiones clínicas sobre el inicio o no de TSR. En relación con la probabilidad de muerte a los 12 meses estimada mediante el modelo del registro catalán Tabla 5. Frecuencia de los diferentes factores de riesgo de mortalidad del índice RMRC en nuestra serie Factor de riesgo n (RMRC)19, la supervivencia observada del total de la cohorte estudiada se aproximaba a la calculada, pero cuando se analizaba la capacidad pronóstica individual utilizando las curvas ROC la concordancia entre la mortalidad observada y la predicha era muy escasa. En cuanto al índice pronóstico del registro REIN18, su concordancia con la mortalidad observada a los 6 meses era sólo ligeramente significativa y, por tanto, poco útil para la práctica clínica. Hay que subrayar que en nuestra población de estudio no había ningún paciente con 9 o más puntos del índice REIN, en quienes la supervivencia prevista a los 6 meses era sólo del 38%18. Por otro lado, el principal factor de mal pronóstico vital al inicio de HD a los 6 meses en nuestra cohorte fue una muy pobre autonomía funcional (no valerse por sí mismo), algo ya descrito por otros autores17,21. Llama la atención en nuestra serie que el 52,4% inició HD de forma «no programada» según el criterio del modelo utilizado en el registro francés REIN, es decir, que la primera sesión fuese realizada en condiciones de riesgo vital que requiriese diálisis en menos de 24 horas18. Otros autores prefieren hablar de «inicio subóptimo» de diálisis y lo definen como el inicio de diálisis hospitalizado o con un catéter venoso central o en la modalidad de diálisis no elegida22. En todo caso, nuestros datos no son sorprendentes si tenemos en cuenta que algunos registros, como el catalán, informan que alrededor del 35% del conjunto de los pacientes adultos y del 40% de los mayores de 75 años inician HD crónica en un contexto de insuficiencia renal aguda o crónica agudizada1. Por otra parte, el elevado porcentaje de inicio de HD «no programado» en nuestra cohorte es similar al publicado en España23 y otros países24, situado alrededor del 40-50%. Función de supervivencia % 1,0 Enfermedad renal primaria 43 68 - Diabética 12 19 - Sistémica 8 13 - Normal 28 41 - Limitada 24 38 - Cuidados especiales (no se vale por sí mismo) 13 21 Grado de autonomía funcional Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20 32 Neoplasia 10 16 Hepatopatía crónica 2 3 - Fístula o injerto 26 41 - Catéter 37 59 0,8 Supervivencia - Estándar Supervivencia: 6 meses: 79,4% 12 meses: 73,0% 0,6 0,4 0,2 Primer acceso vascular para hemodiálisis Enfermedad cardiovascular 36 57 Índice de masa corporal < 20 kg/m2 8 13 RMRC: Registre de Malats Renals de Cataluya. 218 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Meses en hemodiálisis (hasta éxitus o fin de seguimiento) Figura 3. Curva de supervivencia de los pacientes incidentes en hemodiálisis crónica mayores de 75 años. Nefrologia 2012;32(2):213-20 M. Sol Otero-López et al. Índices pronósticos en ancianos en hemodiálisis originales Curva ROC 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 Sensibilidad Sensibilidad Curva ROC 1,0 0,4 0,2 AUC: 0,594 p = 0,255 0,4 0,2 AUC: 0,678 p = 0,049 0,0 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1-Especificidad 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1-Especificidad Figura 4. Curva ROC del modelo predictivo de mortalidad precoz en hemodiálisis del registro catalán (RMRC). AUC: area under curve; RMRC: Registre de malalts renals de Catalunya; ROC: receiver operating characteristic. Figura 5. Curva ROC del modelo predictivo de mortalidad del registro francés (REIN). AUC: area under curve; REIN: Renal Epidemilogy and Information Network; ROC: receiver operating characteristic. Otro hallazgo interesante es que sólo un 41% de nuestros pacientes ancianos iniciaron HD crónica a través de una fístula arteriovenosa. La progresión de la ERC no proteinúrica en la población añosa suele ser lenta, especialmente si es debida a nefroangiosclerosis24. Muchos pacientes ancianos con ERC en estadio 4 fallecen antes de necesitar TSR25, por lo que la realización de las fístulas para HD a menudo se retrasa en los sujetos de edad avanzada hasta llegar a filtrados glomerulares26 de alrededor de 15 ml/min/1,73 m2. En este contexto, no sorprende que muchos pacientes añosos con IRC agudizada no dispongan de una fístula útil para iniciar HD. terminadas) en que deban utilizarse. En este sentido, nuestro estudio muestra una pobre concordancia entre la mortalidad precoz observada y la predicha por los dos modelos pronósticos estudiados, uno de ellos desarrollado en nuestro país. En los pacientes con ERC muy ancianos y con alta comorbilidad se plantea un complejo dilema entre la carga que supone el tratamiento con HD crónica y el beneficio en términos de supervivencia y de calidad de vida que dicho tratamiento aporta. El tema sigue abierto y las respuestas no son fáciles, aunque algún estudio observacional ha constatado que en los pacientes mayores de 75 años con mucha comorbilidad, especialmente si presentan cardiopatía isquémica, la diálisis no ofrece mayor supervivencia que el tratamiento conservador sin diálisis cuando se analiza el tiempo de supervivencia desde el momento en que se alcanza un filtrado glomerular27 inferior a 15 ml/min/1,73 m2. Este trabajo tiene limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo con un número de pacientes relativamente pequeño. Por otro lado, hay que resaltar que en nuestro centro se ofrece de forma explícita en la insuficiencia renal muy avanzada la posibilidad del tratamiento conservador y paliativo sin diálisis28, además de todas las técnicas de TSR, lo que puede suponer un sesgo de selección al excluir a estos pacientes del estudio. Asimismo, en el período examinado se han derivado pacientes a otros centros de diálisis periféricos por saturación en el nuestro y, en general, en nuestro Servicio tendemos a aceptar y mantener en HD a pacientes con peores condiciones clínicas que aquellos que derivamos. Por ello, nuestra mortalidad precoz podría ser menor si no hubiéramos derivado a estos pacientes, cuyo seguimiento, por otra parte, perdimos. A pesar de estas limitaciones, creemos que un aspecto interesante de nuestro trabajo es que se ha realizado en las condiciones habituales de la práctica clínica de un Servicio de Nefrología con un activo programa de educación e información al paciente con ERC avanzada. El problema se presenta a la hora de enfrentarnos a un paciente concreto, en quien nos interesaría hacer una aproximación pronóstica individual para facilitar la decisión de iniciar o no diálisis crónica en función de sus valores. Las herramientas que puedan emplearse en este cometido deben evaluarse en los entornos concretos (países, centros y prácticas clínicas de- En conclusión, tras evaluar la utilidad de dos indicadores pronósticos nuevos para predecir la probabilidad de mortalidad precoz en los pacientes mayores de 75 años que inician HD crónica en nuestro centro, observamos que tanto el índice de muerte precoz al año del registro de enfermos renales de Cataluña (RMRC) como el índice de pronóstico a los 6 meses Nefrologia 2012;32(2):213-20 219 originales M. Sol Otero-López et al. Índices pronósticos en ancianos en hemodiálisis del registro francés REIN no han sido útiles como herramientas pronósticas en nuestra práctica clínica. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Registre de Malalts Renals de Catalunya. Informe Estadístico 2009. Generalitat de Catalunya. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología original breve Utilización de eritropoyetina beta pegilada en enfermedad renal crónica en estadio 3, 4 o 5 no-D Núria Padullés-Zamora1, Dolors Comas-Sugrañes1, M. del Mar Pineda-Yuste1, Ramon Jódar-Masanés1, Alberto Martínez-Castelao2 Servicio de Farmacia. Hospital Universitari de Bellvitge. Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Hospitalet de Llobregat. Barcelona 2 Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Hospitalet de Llobregat. Barcelona 1 Nefrologia 2012;32(2):221-7 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.10946 RESUMEN Antecedentes: La eritropoyetina beta pegilada (PegEPO) está indicada en el tratamiento de la anemia por enfermedad renal crónica. Su larga semivida permite su administración mensual en fases de mantenimiento. Objetivo: Evaluar el uso, efectividad y coste de PegEPO en un grupo de pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio prediálisis. Método: Estudio observacional retrospectivo en pacientes prediálisis que iniciaron tratamiento con PegEPO entre mayo de 2008 y febrero de 2009. Se recogieron: edad, sexo, niveles de hemoglobina (Hb) y dosis y frecuencia del agente estimulante de eritropoyesis (AEE) utilizado. El período de seguimiento fue de 12 meses. Resultados: Se incluyeron 198 pacientes. La Hb media al inicio de PegEPO en pacientes sin tratamiento previo fue de 10,8 g/l y de 11,6 g/l a los 90 días (p < 0,0001). En pacientes con AEE previo, la Hb media al inicio de PegEPO fue de 11,2 g/l y de 11,4 g/l a los 12 meses de tratamiento (p = 0,846). El 25% de los pacientes presentaron valores de Hb superiores a 12 g/l (p < 0,0001) a los 12 meses del inicio del tratamiento, de los cuales un 45% superó los 13 g/l. Se observa la utilización de dosis un 39% menores de las indicadas en ficha técnica y, como consecuencia, un coste inferior respecto al teórico esperado. Conclusiones: Las dosis utilizadas de PegEPO en pacientes con AAE previo fueron inferiores a las indicadas en ficha técnica, manteniéndose estable la Hb a los 12 meses del inicio. Una mayor proporción de pacientes superan el límite de 13 g/l. Use of methoxy polyethylene glycol-epoetin beta in stage 3, 4 or 5 non-dialysis chronic kidney disease ABSTRACT Background: Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (PEG-EPO) is indicated for the treatment of anaemia due to chronic kidney disease. Its long half-life allows it to be administered monthly during maintenance phases. Objective: Evaluate the use, effectiveness and cost of PEG-EPO in a group of pre-dialysis chronic renal failure patients. Method: Retrospective observational study in pre-dialysis patients who began treatment with PEG-EPO between May 2008 and February 2009. The following data were gathered: age, sex, haemoglobin levels (Hb) and erythropoiesis-stimulating agent (ESA) dose and frequency. The follow-up period was 12 months. Results: We included 198 patients. Mean Hb upon starting PEG-EPO in patients who had received no prior treatment was 18.8g/l, and 11.6g/l at 90 days (P<.0001). In patients previously treated with ESA, mean Hb before starting PEG-EPO treatment was 11.2g/l, and 11.4g/l at 12 months (P=.846). Hb values were higher than 12g/l (P<.0001) after 12 months of treatment in 25% of the patients; of these, 45% had values above 13g/l. We observed use of doses 39% lower than those indicated on the drug leaflet, resulting in a reduction in the originally expected theoretical costs. Conclusions: The doses of PEG-EPO administered to patients with a prior history of ESA treatment were lower than those indicated by the drug leaflet, and Hb remained stable after 12 months of treatment. A large part of the patients had levels above the 13g/l threshold. Palabras clave: Eritropoyetina beta pegilada. Eritropoyetina alfa. Hemoglobina. Coste. Anemia. Insuficiencia renal crónica. Keywords: Polyethylene glycol-epoetin beta. Epoetin alpha. Haemoglobin. Cost. Anemia. Chronic kidney disease. Correspondencia: Núria Padullés Zamora Servicio de Farmacia. Hospital Universitari de Bellvitge. Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Feixa Llarga s/n. 08907 Hospitalet de Llobregat. Barcelona. [email protected] INTRODUCCIÓN La anemia es una complicación frecuente de la enfermedad renal crónica (ERC) que se asocia con una disminución en la 221 original breve Núria Padullés-Zamora et al. Utilización de eritropoyetina beta pegilada calidad de vida de los pacientes y un aumento en el riesgo de padecer otras complicaciones clínicas, entre ellas un importante incremento del riesgo cardiovascular. La anemia aparece en estadios precoces de la enfermedad con descenso de la hemoglobina (Hb) cuando la tasa de filtrado glomerular se sitúa alrededor de 70 ml/min (hombres) y 50 ml/min (mujeres). En estadios más avanzados y en pacientes en diálisis, alrededor del 90% de los pacientes presenta anemia1-3. de PegEPO, la Hb al inicio se calculó como la Hb media de los 6 meses anteriores al inicio de PegEPO. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) no pegilados actualmente disponibles para uso clínico son epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina alfa y epoetina theta. Además de los agentes citados, se han autorizado mediante procedimiento centralizado en la Unión Europea varias eritropoyetinas biosimilares a un agente biológico, siendo en todos los casos la eritropoyetina alfa el agente de referencia. Su semivida corta obliga a una administración frecuente, de una a tres veces a la semana, para conseguir niveles de Hb dentro de los límites establecidos. En 2007 se autorizó en Europa la eritropoyetina beta pegilada (PegEPO). Su mayor semivida permite su administración quincenal durante la fase de corrección, y mensual en el período de mantenimiento. Se incluyeron un total de 190 pacientes (101 hombres) con insuficiencia renal crónica en estadio prediálisis 3 (50 pacientes), estadio 4 (85 pacientes) y estadio 5 no-D (55 pacientes). La edad media fue de 65 años (22-93). La eficacia, seguridad y tolerabilidad de la PegEPO se ha estudiado y comparado con otros AEE en seis ensayos de fase III, en los que se evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento de la anemia relacionada con la ERC con PegEPO. En dichos estudios se observó que PegEPO presenta un perfil de seguridad similar al de los otros AEE, y sus efectos adversos más frecuentes son la hipertensión arterial, la diarrea y la nasofaringitis. La incidencia de efectos adversos graves (neumonía e infarto de miocardio) fue ligeramente menor en el grupo tratado con PegEPO que en los grupos comparadores. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 19.0. RESULTADOS Durante el período de estudio no variaron significativamente los aportes de hierro ni tampoco las dosis de agentes potencialmente anemizantes, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los antagonistas del receptor de angiotensina II. De los 190 pacientes, 127 (66,8%) habían recibido tratamiento anterior con otro AEE –67 pacientes, darbepoetina (52,7%), y 60, eritropoyetina beta (47,3%)–. La dosis mediana de PegEPO administrada fue de 75 µg/mes (50-150) en pacientes con y sin AEE anterior. No se han observado diferencias estadísticamente significativas en la dosis de PegEPO recibida según el tratamiento anterior administrado ni según el estadio. En pacientes tratados previamente con darbepoetina, la dosis mediana de PegEPO, administrada fue de 75 µg/mes (75-250). En pacientes que recibían eritropoyetina beta como AEE previo, la dosis mediana de PegEPO administrada fue de 75 µg/mes (50-250). Se realizó un estudio observacional retrospectivo en el que se incluyó a todos los pacientes de un hospital de tercer nivel con ERC en estadios 3, 4 o 5 no-D –prediálisis– que iniciaron tratamiento con PegEPO entre el 1 de mayo de 2008 y el 28 de febrero de 2009. Se excluyeron los pacientes en diálisis. La Hb media al inicio del tratamiento con PegEPO en los pacientes sin tratamiento con AEE previo fue de 10,6 g/dl (7,2-14,4); a los 3 meses, de 11,6 g/dl (9,1-14,1) (p < 0,0001), y a los 12 meses, de 11,3 g/dl (8,3-14) (p < 0,0001). El valor de ferritina muestra diferencias estadísticamente significativas a los 3 meses de inicio del tratamiento con PegEPO con una media de 158,1 µg/l respecto a 191 µg/l al inicio. A los 12 meses el nivel de ferritina medio fue de 187 µg/l. El valor de saturación de transferrina no muestra diferencias estadísticamente significativas a los 12 meses del inicio del tratamiento con PegEPO ni tampoco el valor de filtrado glomerular a los 3, 6 y 12 meses. En el análisis por estadios sólo se observa una disminución estadísticamente significativa en el nivel de ferritina para el estadio 4 a los 3 meses. Los datos se obtuvieron del programa de dispensación ambulatoria del Servicio de Farmacia y de la estación clínica de trabajo del hospital. Se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, Hb al inicio, al mes y a los 3, 6 y 12 meses tras el inicio de PegEPO y datos del tratamiento con AEE anterior (AEE, dosis y frecuencia) y PegEPO (dosis y frecuencia). Para los pacientes que recibían tratamiento con otro AEE antes del inicio La Hb media durante los 6 meses anteriores al tratamiento con PegEPO en el grupo de los pacientes con tratamiento AEE anterior (132 pacientes) fue de 11,4 g/dl (7,2-14,8) y a los 6 meses y al año del inicio de PegEPO fue de 11,5 g/dl (7,3-15,2) (p = 0,476) y 11,4 g/dl (6,7-16) (p = 0,846), respectivamente. Los valores de ferritina, transferrina y saturación de transferrina son estables durante todo el período de seguimiento. Los valores del Los objetivos de nuestro estudio fueron evaluar el uso y la efectividad de pegEPO en el grupo de pacientes en prediálisis de nuestro hospital, así como el análisis del coste, comparándolo con el tratamiento previo con otro AEE. MÉTODOS 222 Nefrologia 2012;32(2):221-7 Núria Padullés-Zamora et al. Utilización de eritropoyetina beta pegilada original breve filtrado glomerular no muestran diferencias para ningún estadio a los 3, 6 y 12 meses (tabla 1), pero destaca una caída no estadísticamente significativa del filtrado glomerular al final del primer año (de aproximadamente unos 6-7 ml/min) en los pacientes del estadio 3 (en pacientes en tratamiento y sin tratamiento previo con AEE). Los autores observan que la normalización de la Hb mejora la calidad de vida de los pacientes, especialmente en aspectos relacionados con la función física y la salud mental, pero sin diferencias en la aparición de efectos cardiovasculares. En cambio, precisaron más diálisis y presentaron más episodios de hipertensión y cefaleas4. El 13% de los pacientes requirieron un cambio de dosis de PegEPO, de los cuales el 44% (n = 11) necesitó un aumento de dosis (incremento medio: 58%), y el 56% (n = 14), una reducción de dosis (reducción media: 32%). Estos cambios de dosis no implicaron ninguna variación en la dosis mediana utilizada. El 20% de los pacientes suspendieron el tratamiento con PegEPO, de los cuales el 35% requirieron el cambio a otro AEE por mal control de Hb, el 25% fueron éxitus y el 40% fueron trasplantados. Las causas de éxitus fueron: neoplasia de pulmón (2), cardiopatía isquémica (1), insuficiencia cardíaca congestiva (2), edema de pulmón (1), fractura de clavícula complicada (1), neumonía (1) y hemorragia subaracnoidea (1). Ninguna de las muertes fue causada por el tratamiento con AEE. En el estudio CHOIR, todos los pacientes recibían epoetina alfa y eran aleatorizados a dos grupos de tratamiento, uno para pacientes con cifras de Hb superiores o iguales a 13,5 g/dl (n = 715) y otro para pacientes con cifras de Hb de 11,3 g/dl (n = 717). Los autores concluyen que la normalización de la Hb se asocia con un incremento en el riesgo de padecer eventos cardiovasculares o de otras causas, pero sin mejoría de la calidad de vida, por lo que recomiendan mantener a los pacientes con niveles de Hb de entre 11 y 12 g/dl5. Una revisión del uso de AEE realizada por Ortega et al.6 apoya las conclusiones de dichos estudios. Los resultados de estos estudios instaron a la Food and Drug Administration (FDA) y a la European Medicines Agency (EMA) a emitir una advertencia de seguridad sobre el uso de AEE y los valores de Hb. La FDA recomienda usar las dosis de AEE más bajas posibles e incrementarlas de forma gradual para evitar la necesidad de transfusiones, pero sin superar concentraciones de Hb de 12 g/dl7. La EMA, en un informe posautorización, informa de que en pacientes con ERC una Hb superior a 12 g/dl se asocia con un aumento de las complicaciones graves cardiovasculares y de la mortalidad por cualquier causa. Por este motivo aconseja precaución cuando los valores de Hb se elevan por encima de 12 g/dl8. El 55% de los pacientes (n = 72) presentaron valores de Hb superiores a 12 g/dl durante el tratamiento con AEE anterior a PegEPO. Un 28% de estos pacientes presentaban valores superiores a 13 g/dl. Durante el tratamiento con PegEPO, el 19% de los pacientes (n = 37) presentaban valores de Hb superiores a 12 g/dl a los 3 meses, de los cuales un 54% (n = 20) presentaba valores por encima de 13 g/dl (p < 0,0001). A los 6 meses un 31% (n = 41) presentaba valores superiores a 12 g/dl (el 39% de los cuales, por encima de 13 g/dl) y a los 12 meses el porcentaje fue del 25% (n = 33) (el 45% de los cuales superó los 13 g/dl) (figura 1). El coste medio mensual (precio de venta del laboratorio –PVL–) por paciente con AEE no pegilado fue de 156,5 €/paciente/mes y con PegEPO de 142,3 €/paciente/mes (p > 0,05). El coste medio mensual por paciente con darbepoetina fue de 220,1 €/paciente/mes; tras el cambio a PegEPO, el coste medio fue de 148,9 €/paciente/mes (p < 0,0001). El coste medio mensual por paciente con eritropoyetina beta fue de 86,8 €/paciente/mes; tras el cambio a PegEPO, éste aumentó a 135,1 €/paciente/mes (p < 0,0001). DISCUSIÓN La guía NKF-KDOQI 2006 recomienda niveles de Hb de entre 11 y 12 g/dl, sin sobrepasar nunca los 13 g/dl2,3, a diferencia de la guía de 2000, en la que no se establece ningún límite superior en los niveles de hemoglobina. Estos cambios se basan en el resultado de 22 estudios aleatorizados y controlados, entre los que cabe destacar el estudio CREATE, realizado en Europa, y el estudio CHOIR, realizado en Estados Unidos. El estudio CREATE analiza los eventos cardiovasculares, la necesidad de diálisis y la calidad de vida en pacientes con ERC no sometidos a diálisis que recibieron tratamiento con epoetina beta y se aleatorizaron a dos grupos de tratamiento: pacientes con Hb entre 13-15 g/dl (n = 301) y pacientes con Hb entre 10,5-11,5 g/dl (n = 302). Nefrologia 2012;32(2):221-7 La guía KDIGO 2008 concluye que niveles de Hb superiores a 13 g/dl son perjudiciales para el paciente, niveles de 9,511,5 g/dl aportan más beneficios que riesgos y que no hay evidencias de riesgo-beneficio en pacientes con valores de Hb de entre 11,5 y 13 g/dl9. La S.E.N. recomienda alcanzar niveles de 11 y 13 g/dl y no sobrepasar valores superiores a 13 g/dl salvo en casos concretos, como pacientes jóvenes no hemodializados o pacientes que padezcan enfermedad pulmonar obstructiva crónica10. En nuestro estudio, el 12% del total de los pacientes alcanzaron niveles de Hb superiores a 13 g/dl durante los 6 primeros meses de tratamiento con PegEPO, frente al 15% con el tratamiento con AEE no pegilado anterior. Cabe destacar que, dentro del grupo de pacientes con Hb superior a 12 g/dl, el porcentaje de pacientes que alcanzan a superar el límite de 13 g/dl llegó a ser del 45% a los 12 meses frente al 28% durante los 6 últimos meses de tratamiento con otro AEE no pegilado. En la figura 2 se muestran los porcentajes de pacientes con Hb superior a 13 g/dl. En el estudio ARCTOS (pacientes diabéticos con ERC en estadios 3 y 4), la Hb media con PegEPO cada 2 semanas fue de 11,8 g/dl y cada 4 semanas de 11,7 g/dl, comparado con 11,2 g/dl con darbepoetina. En nuestro estudio, la Hb con AEE no pegilada fue de 11,19 g/dl (intervalo: 7,2-14,8) y con PegEPO fue de 12,9 g/dl (intervalo: 6,84-15,9). La Hb media de los 6 meses anteriores al tratamiento con PegEPO respecto a los 223 original breve Núria Padullés-Zamora et al. Utilización de eritropoyetina beta pegilada Tabla 1. Valores medios de hemoglobina, filtrado glomerular, ferritina, transferrina y saturación de transferrina a 1, 3, 6 y 12 meses del inicio de PegEPO Sin AEE previo MDRD-4 (ml/min) Tiempo de muestreo Inicio 3 meses 6 meses 1 año Hemoglobina (g/dl) Inicio 30 días 3 meses 6 meses 1 año Ferritina (mcg/l) Inicio 3 meses 6 meses 1 año Inicio Transferrina (µmol/l) 3 meses 6 meses 1 año Saturación transferrina (%) Inicio 3 meses 6 meses 1 año Con AEE previo Tiempo de muestreo MDRD-4 (ml/min) Inicio 3 meses 6 meses 1 año Hemoglobina (g/dl) Inicio 30 días 3 meses 6 meses 1 año Ferritina (mcg/l) Inicio 3 meses 6 meses 1 año Inicio Transferrina (µmol/l) 3 meses 6 meses 1 año Saturación transferrina (%) Inicio 3 meses 6 meses 1 año Total (n = 63) 25 (7,9-60) 24,8 (5,6-55,7) 26 (7,4-48,4) 24,2 (5,7-49,8) 10,6 (7,2-14,4) 10,8 (8,1-13,9) 11,6 (9,1-14,1)a 11,5 (6,7-17,8)a 11,3 (8,3-14)a 191 (19-745) 158,1 (30-385)b 161,5 (43-543) 186,5 (17-538) 28,7 (20,4-51,2) 28,0 (20,2-46,6) 28,2 (10,2-41,5) 27,4 (18,8-40,2) 25 (7-73) 26,2 (5-74) 19,6 (8-36) 27 (10-67) Total (n = 127) 23(3,1-54,7) 24,3 (5-51,2) 22,9 (5,4-48,4) 22,4 (4,2-49,8) 11,4 (7,6-14,8) 11 (8,1-14,6) 11,2 (7,3-15,9) 11,5 (7,3-15,2) 11,4 (6,7-16) 161,5 (8-1129) 167,9 (6-1061) 203,6 (10-1408) 225,4 (12-1479) 27,6 (17,7-44) 28,2 (19,1-48,2) 28,3 (20,4-46,5) 29,7 (15,8-218,8) 25 (6-59) 21,8 (5-45) 19,9 (4-48) 22,4 (6-51) Estadio 3 (n = 19) 41,1 (30,7-60) 34,7 (12,2-51,2) 35,3 (25,7-48,4) 34,8 (16,7-49,8) 9,7 (7,8-11,4) 11,0 (9-13,1) 11,5 (9,2-13,4) 11,4 (8-15,2) 11,4 (7,7-14,4) 166 (40-446) 172,3 (30-641) 260,6 (36-927) 200,3 (30-3655) 30,6 (22,8-51,2) 27,2 (23,6-35,6) 27,4 (23,6-33,6) 26,6 (20,2-32,6) 20 (13-26) 18,5 (11-30) 19 (8-31) 21 (9-35) Estadio 3 (n = 31) 40 (30-54,7) 34,7 (12,2-51,2) 35,3 (25,7-48,4) 31,9 (4,2-49,8) 11,2 (8,6-13,4) 11,0 (9,0-13,1) 11,5 (9,2-13,4) 11,3 (8-13,6) 11,3 (7,7-14,4) 163 (23-563) 172,3 (30-641) 260,5 (36-927) 200,3 (30-655) 28,7 (20,8-39,2) 27,2 (23,6-35,6) 27,4 (23,6-33,6) 26,6 (20,2-32,6) 19,3 (6-34) 18,5 (11-30) 19 (8-31) 21 (9-35) Estadio 4 (n = 29) 20,9 (15,1-29) 22 (10,9-28) 21,5 (7,4-30,1) 20,8 (9,1-28,2) 10 (7,2-14,4) 11,1 (8,2-13,8) 11,2 (7,3-15,1) 11,3 (7,3-15,1) 11,3 (6,7-16) 187 (19-745) 154,3 (6-726)c 149,5 (18-727) 198,7 (12-1054) 28,7 (20,8-38,7) 29,4 (19,1-48,2) 30,4 (20,4-46,5) 33,2 (18-218,8) 10 (7-13) 22,9 (9-39) 20,5 (4-48) 23,5 (8-51) Estadio 4 (n = 56) 22 (15-29,2) 22,4 (11-36,7) 22,3 (10,4-35,4) 21,2 (9,3-34,3) 11,3 (7,6-14,8) 11,0 (8,2-13,8) 11,0 (7,3-13,8) 11,2 (7,3-14) 11,3 (6,7-16) 130 (8-579) 137,04 (6-709) 154,1 (18-727) 184,6 (12-1054) 28,9 (17,7-44) 29,7 (19,1-48,2) 30,1 (20,4-46,5) 34,2 (18-218,8) 19,5 (19,5-34) 22,9 (9-39) 20,5 (4-48) 23,5 (8-51) Estadio 5 (n = 15) 11,3 (7,9-14,8) 14,8 (5-21,5) 42,1 (10,2-15,1) 14,9 (5,2-23,3) 10,6 (9-12,4) 11,0 (8,1-14,6) 11,5 (8,9-15,9) 11,7 (8-15,1) 11,4 (8,1-15,6) 223 (32-590) 197,11 (25-1061) 260,7 (26-1408) 197,7 (34-370) 26,6 (20,4-33,1) 25,4 (22,5-29,6) 24,6 (20,6-27,2) 24,3 (15,8-29,2) 34 (22-73) 24 (12-45) 21 (6-28) 25 (18-33) Estadio 5 (n = 40) 9,8 (3,1-14,8) 10,2 (5-15,5) 10,4 (5,4-13,1) 9,9 (5,2-13,6) 11,6 (8,6-14,7) 10,9 (8,1-13,8) 11,6 (10,6-12,9) 11,4 (7,3-14) 11,6 (8,6-16) 206 (18-1129) 197,1 (25-1061) 286,6 (26-1408) 201,2 (34-670) 24,8 (18,7-31,1) 25,7 (22,5-29,6) 24,6 (20,6-27,2) 24,1 (15,8-29,2) 35,7 (21-59) 25,8 (12-45) 24,8 (18-28) 23,3 (18-33) Los resultados se muestran como media (intervalo). a p < 0,0001 (intervalo de confianza [IC] 95% ‰ hemoglobina 3 meses -1,9-0,9; hemoglobina 6 meses 0,7-1,9; hemoglobina 12 mesos 0,6-1,8). b p = 0,018 (IC 95% ‰ 12,3-118,2). c p = 0,032 (IC 95% ‰ -40-[-2]). AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; MDRD-4 (filtrado glomerular calculado con la fórmula MDRD-4); PegEPO: eritropoyetina beta pegilada. 224 Nefrologia 2012;32(2):221-7 Núria Padullés-Zamora et al. Utilización de eritropoyetina beta pegilada A 12 meses tras el inicio de PegEPO 12% 6 meses tras el inicio de PegEPO 12% 33% 31% 20% 3 meses tras el inicio de PegEPO AEE anterior ■ Hb > 13 g/dl ■ Hb > 12 g/dl 37% 15% 55% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% B 120% 100% 80% 28% 54% 39% 45% 61% 55% 60% 40% 72% 46% 20% 0% AEE anterior 3 meses tras 6 meses tras 12 meses tras el inicio de el inicio de el inicio de PegEPO PegEPO PegEPO ■ Hb > 13 g/dl ■ Hb = 12-13 g/dl Figura 1. Porcentaje de pacientes con hemoglobina superior a 12. (A) Porcentaje de pacientes con hemoglobina superior a 12 g/dl y a 13 g/dl respecto al total de pacientes que iniciaron PegEPO tras el tratamiento con otro AEE no pegilado. (B) Porcentaje de pacientes con hemoglobina superior a 13 g/dl respecto al total de pacientes con hemoglobina superior a 12 g/dl, en el grupo de pacientes que iniciaron PegEPO tras el tratamiento con otro AEE no pegilado. AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; Hb: hemoglobina; PegEPO: eritropoyetina beta pegilada. valores de Hb durante los 12 meses siguientes al inicio de PegEPO no muestra diferencias estadísticamente significativas. En el estudio CORDATUS, 307 pacientes con ERC en estadios 3-4 fueron aleatorizados para recibir PegEPO mensual o darbepoetina alfa cada 2 o 4 semanas. El incremento de Hb fue más rápido en los pacientes del grupo de darbepoetina y más progresivo en el de PegEPO. El tiempo medio de respuesta de Hb 12 g/dl fue de 43 días para PegEPO y de 29 días para el grupo Nefrologia 2012;32(2):221-7 original breve de darbepoetina alfa. Un menor número de pacientes alcanzó cifras de Hb superiores a 12 g/dl en el grupo de PegEPO (14,3%) comparado con el grupo de darbepoetina (23,1 %) (p < 0,05)11. En nuestro estudio, los valores de hemoglobina medios al inicio del tratamiento con PegEPO en los 66 pacientes sin tratamiento con AEE previo fue de 10,6 g/dl (7,2-14,4); al mes del tratamiento con PegEPO fue de 10,8 g/dl (7,3-15,9); a los 3 meses, de 11,6 g/dl (9,1-14,1), y a los 12 meses, de 11,3 g/dl (8,3-14) (p < 0,0001). En la ficha técnica de PegEPO se establecen las dosis requeridas para el cambio de un AEE no pegilado a PegEPO. En la tabla 2 se muestran las dosis de PegEPO administradas según la dosis de AEE anterior y las dosis de PegEPO teóricas que se deberían usar según la ficha técnica para realizar el cambio de AEE no pegilada a PegEPO en nuestro grupo de pacientes; estos valores se han comparado con las dosis de PegEPO reales utilizadas. Tanto en el grupo de pacientes que recibía darbepoetina como en el de eritropoyetina beta se observan claras diferencias, con una tendencia a la utilización de dosis menores a las indicadas en la ficha técnica con un buen control de la Hb durante los 3 meses posteriores al cambio a PegEPO. Las dosis reales utilizadas fueron un 39,2% menores que la teórica (43,5% menor para el grupo de darbepoetina como tratamiento previo y un 34,5% menor para el grupo de epoetina beta) (p < 0,0001; intervalo de confianza [IC] 95% δ: –68,18 a –51,21). Respecto al resto de las variables analizadas en nuestro estudio en los pacientes sin tratamiento previo con AEE, sólo fue significativa una disminución de la ferritina a los 3 meses, que se podría explicar por la elevada variabilidad en la tolerancia de hierro oral, ya que se mantuvieron estables los aportes. En el caso de los pacientes con AEE previo, los valores de ferritina, transferrina y saturación de transferrina no experimentan cambios. La función renal se mantiene estable en todos los grupos. En la figura 2 se muestra el análisis económico que compara el coste real del cambio a PegEPO y el coste teórico esperado según la dosificación teórica de PegEPO. Usando las dosis indicadas en ficha técnica, el coste mensual con PegEPO sería de 218,4 €/paciente/mes (coste real: 142,3 €/paciente/mes; p < 0,0001; IC 95% δ: –91,77 a –60,45). El coste medio por paciente y mes con PegEPO para pacientes que recibían darbepoetina y eritropoyetina beta previa sería de 268,1 y 163,98 €/paciente/mes, respectivamente (p < 0,0001 comparado con el coste real). Nuestro estudio tiene como principal limitación la de ser un estudio retrospectivo; sin embargo, permite una valoración de la utilización y la efectividad de PegEPO en los primeros meses de la introducción de ésta, así como una medida del impacto económico producido con el cambio. En el estudio se han utilizado dosis inferiores a las recomendadas en la ficha técnica de PegEPO y se ha conseguido un buen control de la Hb. A la vista de nuestros resulta225 Núria Padullés-Zamora et al. Utilización de eritropoyetina beta pegilada original breve A 250 218,4 200 156,6 150 142,3 dos, podríamos aconsejar disminuir las dosis iniciales de PegEPO, respecto a lo recomendado en la ficha técnica, en un 44% para pacientes en tratamiento con darbepoetina y en un 35% para pacientes en tratamiento con eritropoyetina beta. Sin embargo, dado que se trata de un estudio retrospectivo, creemos más importante recomendar el diseño de estudios específicos para determinar la dosis de PegEPO más adecuada en función de los valores de Hb o de la dosis previa de otro AEE. 100 CONCLUSIONES 50 0 AEE no pegilado PegEPO real B 300 250 PegEPO teórica 268,1 220,1 En nuestro estudio, el cambio de un AEE no pegilado a PegEPO no supuso diferencias significativas en la media de la hemoglobina alcanzada. A pesar de que el número total de pacientes que alcanzaron valores de Hb > 12 g/dl fue similar entre PegEPO y AEE no pegilado previo, el porcentaje de pacientes en la franja de valores superiores a 13 g/dl fue mayor. 200 148,9 150 100 50 0 Darbepoetina PegEPO real PegEPO teórica C 180 163,98 160 135,1 140 120 100 El tiempo medio transcurrido hasta alcanzar un nivel de Hb superior a 11 g/dl para el grupo de pacientes que iniciaron PegEPO sin tratamiento previo fue de 3 meses, manteniéndose el valor medio de Hb estable hasta los 12 meses de tratamiento. Las dosis utilizadas en el cambio de AEE no pegilado a PegEPO fueron inferiores a las teóricas según las indicaciones de la ficha técnica, consiguiendo un buen control de los niveles de Hb dentro del período de 12 meses posteriores al cambio y un coste medio inferior al esperado. Los resultados obtenidos pueden ser útiles en el manejo y la optimización del tratamiento con PegEPO. 86,8 80 60 Conflictos de interés 40 20 0 Epoetina beta PegEPO real PegEPO teórica Figura 2. Comparación del coste real del cambio a PegEPO y el coste teórico esperado según la dosificación teórica de PegEPO. (A) Comparación del coste entre el tratamiento anterior con AEE no pegilado y el coste real (p > 0,05) y teórico (p < 0,0001) del tratamiento con PegEPO. (B) Comparación del coste entre el tratamiento con darbepoetina y el coste real (p < 0,0001) y teórico del tratamiento con PegEPO. (C) Comparación del coste entre el tratamiento con epoetina beta y el coste real (p < 0,0001) y teórico del tratamiento con PegEPO. La dosificación teórica se calculó según indica la ficha técnica y el coste se expresa en PVL (euros/paciente/mes). AEE: agente estimulante de la eritropoyesis; PegEPO: eritropoyetina beta pegilada. 226 El Dr. A. Martínez-Castelao ha realizado colaboraciones con los laboratorios Novartis, Boëhringer, Abbott, Shire, Amgen y Roche, y es asesor de los laboratorios Abbott, Amgen y Roche. El resto de los firmantes declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Cabrera L, Ruiz B, Sancho A. Eritropoyetina: revisión de sus indicaciones. IT del sistema nacional de salud 2009;33(1):3-9. 2. KDOQI clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anaemia in chronic kidney disease, 2007 update of haemoglobin target. AM J Kidney Dis 2007;50(3):471-530. Nefrologia 2012;32(2):221-7 Núria Padullés-Zamora et al. Utilización de eritropoyetina beta pegilada original breve Tabla 2. Dosis de PegEPO reales y teóricas según dosis de AEE anterior Dosis de AEE anterior/semana Dosis de PegEPO (µg/mes) utilizada Dosis de PegEPO (µg/mes) teórica (según ficha técnica del producto) AEE anterior: Darbepoetina 120 Diferencia entre dosis teórica y real (%) < 40 (n = 51) ERC 3 ERC 4 ERC 5 75 (75-100) 100 (75-100) 75 (75-100) 100 (75-100) 40-80 (n = 17) ERC 3 ERC 4 ERC 5 100 (75-150) 100 (75-100) 100 (75-100) 150 (75-150) 200 -50% -50% -50% -25% 75 360 -237,5% >80 (n = 1) (Estadio 3) 2000-4000 (n = 20) ERC 3 ERC 4 ERC 5 75 (50-150) 50 (50-100) 75 (75-150) 75 (100-150) 4000-6000 (n = 40) ERC 3 ERC 4 ERC 5 75 (50-150) 75 (75-100) 75 (75-100) 75 (50-100) AEE anterior: Eritropoyetina beta 120 120 -37,5% -16% -37,5% -16% -37,5% -60% -37,5% -37,5% -37,5% -37,5% -37,5% -37,5% Las dosis de PegEPO se muestran como mediana (intervalo). Las dosis de darbepoetina se muestran en µg/semana y las de eritropoyetina beta en UI/semana. AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; ERC: enfermedad renal crónica; PegEPO: eritropoyetina beta pegilada. 3. KDOQI; National Kidney Foundation. II. Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006;47(5 Suppl 3):s16-85. 4. Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardit KU, Macdougall IC, Tsaris D, et al; CREATE Investigators. Normalization oh haemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006;355:2071-84. 5. Singh AK, Szeczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al D; CHOIR investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355(20):2085-98. 6. Ortega LM, Contreras G. El impacto clínico de los efectos fisiológicos de la eritropoyetina y de los agentes estimulantes de la eritropoyetina en la incidencia de malignidad, trombosis e hipertensión: más allá de la anemia. Nefrologia 2009;29(4):288-94. 7. FDA. 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Martínez-Castelao A, on behalf of the CORDATUS Study Investigators. CERA once every 4 weeks corrects anemia in chronic renal disease with low incidence of Hb values outside the target range. XL ERA/EDTA Congress. Munich, 25-28 June 2010. Enviado a Revisar: 27 Abr. 2011 | Aceptado el: 15 Ene. 2012 Nefrologia 2012;32(2):221-7 227 casos clínicos http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Glomerulonefritis membranosa, psoriasis y etanercept. ¿Asociación casual o causal? Enrique A. Florit, Isabel Úbeda-Aranda, Pablo Delgado-Conde, Beatriz Rodríguez-Cubillo, Tania Monzón-Vázquez, José C. de la Flor-Merino, Francisco Valga-Amado, Alberto Barrientos-Guzmán Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid Nefrologia 2012;32(2):228-32 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.11112 RESUMEN La psoriasis es una enfermedad cutánea con afectación sistémica, cuyo daño tisular se considera inmunomediado y que en la actualidad se trata eficazmente con etanercept. El daño renal de esta patología no está completamente aclarado en la literatura. Presentamos un caso de glomerulonefritis membranosa con depósitos de C1q que posteriormente desarrolló psoriasis. En este artículo hacemos una revisión de la posible asociación entre estas patologías y la respuesta a esta molécula biológica. Membranous glomerulonephritis, psoriasis and etanercept. A chance or causal association? ABSTRACT Psoriasis is a cutaneous disease with systemic involvement. Tisular damage is consider to be immunomediated, and actually is being effectively treated with Etanercept. Kidney damage of this patological condition is not completely clarified in the literature. We present a case of Membranous Nephropathy with C1q deposits that subsequently developed psoriasis. In this article we make a review of a possible association between these diseases and the respose to that biological molecule. Palabras clave: Psoriasis. Glomerulonefritis membranosa. Etanercept. Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Depósitos de C1q. Proteinuria. Keywords: Psoriasis. Membranous nephropathy. Etanercept. Tumor necrosis factor alfa (TNF-alpha). C1q deposits. Proteinuria. INTRODUCCIÓN CASO CLÍNICO Actualmente muchos autores consideran la psoriasis una enfermedad inmunomediada cuyo principal órgano diana es la piel. No hay consenso sobre si esta enfermedad afecta directamente al riñón, pero en la literatura se recogen varios casos de nefropatía asociada. El etanercept es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) que se usa para tratar ésta y otras patologías. Sin embargo, se han descrito casos de lesión renal asociada a este fármaco. A continuación presentamos el caso de un paciente con una glomerulonefritis membranosa (GNM) que posteriormente desarrolló psoriasis tratada con etanercept; coincidiendo con dicho tratamiento, se objetiva una remisión completa de su proteinuria. Paciente varón de 43 años, hipercolesterolémico tratado con estatinas, no hipertenso ni diabético. Fumador y bebedor ocasional. La historia nefrológica comienza en abril de 2003, cuando presentó un síndrome nefrótico clínico y analítico, en el contexto de una otitis media tratada con amoxicilina-clavulánico. Por remisión parcial espontánea del cuadro, con proteinuria residual en torno a 1 g/24 h, y dado que mantuvo una función renal normal en todo momento, se decidió no biopsiar y efectuar seguimiento en la consulta externa de Nefrología. Correspondencia: Enrique A. Florit Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. [email protected] 228 A partir de entonces, la proteinuria fue incrementándose progresivamente hasta 14 g/24 h, de tipo selectivo, sin alteraciones en los sedimentos urinarios. En el estudio inmunológico no se detectó la presencia de autoanticuerpos y mantuvo cifras de complemento normales en repetidos estudios a lo largo del seguimiento. Las serologías para virus de hepatitis C, B y virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativas. Con función renal normal, en octubre de 2003 se practicó una biopsia renal que mostró una GNM en estadio II. En la inmu- Enrique A. Florit et al. GNM, psoriasis y etanercept nofluorescencia se observaron depósitos granulares parietales intensos de IgG, C3 y C1q. Se inició tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día y se consiguió una remisión parcial de la proteinuria hasta cifras de 1,3-0,5 g/24 h. El tratamiento se prolongó durante 8 meses, con descenso progresivo de los esteroides. En ese momento, se inició tratamiento antiproteinúrico con enalapril y candesartán, persistiendo una proteinuria en torno a 0,5 g/24 h. En diciembre de 2006, se presentó en la consulta con lesiones eritematosas, descamativas en manos, pies y codos. Visto en Dermatología, se le diagnosticó de psoriasis. Dado el fracaso del tratamiento con acitretina, en abril de 2009 se decidió utilizar un anti TNF-α (etanercept) durante 9 meses, mejorando significativamente las lesiones cutáneas hasta su desaparición. Paralelamente, la proteinuria descendió hasta la remisión completa a los 6 meses de iniciado dicho tratamiento. Permaneció en remisión completa de su cuadro glomerular durante 11 meses, con ausencia total de lesiones cutáneas, y en diciembre de 2010 reaparecieron de forma lenta y progresiva manifestaciones psoriásicas en la piel. En ese momento, se detectó nuevamente proteinuria de 0,5 g/24 h. En la figura 1 se expone un resumen de la evolución del caso. DISCUSIÓN Este caso nos llevó a la revisión de tres puntos y de su interrelación: Psoriasis y afectación renal La psoriasis es una enfermedad principalmente dermatológica, con repercusión sistémica1. Se caracteriza por la infiltración cutánea de células T activadas y la proliferación de queratinocitos, células dendríticas y células de Langerhans, que tiene como consecuencia una alta concentración de TNF-α en las lesiones psoriásicas2. La disminución de la concentración de TNF-α intralesional y sanguínea por medio de agentes bloqueantes de esta citocina se asocia con mejoría clínica de esta enfermedad3. La mayoría de las revisiones concluyen que el compromiso renal en la psoriasis es infrecuente, y podría relacionarse con afectación directa en forma de glomerulonefritis (principalmente GNM y nefropatía IgA), microalbuminuria o amiloidosis secundaria (en la literatura hay comunicados unos 20 casos de amiloidosis asociada1); o ser atribuible al tratamiento de la psoriasis con ciclosporina, metotrexate o ésteres de ácido fumárico1,2,4-9. En un artículo con 109 pacientes con psoriasis frente a 178 controles, se objetivó que los primeros tenían significativamente más albuminuria y peor aclaraNefrologia 2012;32(2):228-32 casos clínicos miento de creatinina (110 vs. 109 ml/min) medido con la fórmula de Cockcroft-Gault. Sin embargo, el diseño y la discusión de este trabajo son muy cuestionables; entre otras cosas, los valores de creatinina sérica no presentan diferencias significativas entre sí10. Según Zachariae, biopsias renales practicadas de forma incidental a psoriásicos eran normales4. Con respecto a la función tubular, basándose en los niveles de beta 2-microglobulina en orina, estos pacientes mostraban niveles en el límite alto de la normalidad en dos estudios, por lo que se concluye que la función tubular está indemne en la psoriasis11,12. En la serie de Szepietowki, la única anomalía renal que se detecta es microalbuminuria, presente en el 22% de los casos y en el 42% de los que tienen lesiones cutáneas severas13. Estos datos se podrían homologar con los recientes hallazgos publicados por Dervisoglu, que observa un 24% de pacientes con microalbuminuria en los que encuentra una correlación entre la proteinuria y el índice de actividad psoriásica14. Cecchi demostró la presencia de microalbuminuria significativa (valores > 20 µg/min) en 32 enfermos psoriásicos frente a un grupo control, correlacionándose con la extensión de las lesiones cutáneas15. Hay varios casos descritos de nefropatía IgA asociada a psoriasis7,16. El 50% de los pacientes con psoriasis tienen niveles elevados de IgA17. Sin embargo, a la luz de los nuevos hallazgos sobre esta nefropatía, deberían intervenir otros factores para que se produzca daño glomerular. Sakemi et al. describieron un caso similar al nuestro con GNM y síndrome nefrótico, que posteriormente desarrolló un cuadro de psoriasis. Dichos autores proponen la posibilidad de que el mecanismo inmunológico que asocia el lupus eritematoso sistémico (LES) o la artritis reumatoide con la GNM secundaria sea el mismo que en la psoriasis18. Actualmente existen varios enfoques sobre la patogenia de la GNM. Uno de ellos postula que se produciría por inmunocomplejos (formados por IgG1 e IgG4 contra antígenos en el lado epitelial de la membrana basal glomerular y en los podocitos, asociados al complemento) que alterarían la permeabilidad de la barrera de filtración. En este daño contribuye la inmunidad celular con expresión incrementada de TNF-α en el glomérulo19-21 y altos niveles de TNF-α circulante22,23. Por este motivo, la inhibición de esta citocina se planteó como un objetivo terapéutico en esa patología20. El rol del factor de necrosis tumoral alfa El TNF-α es una citocina producida por muchas células con actividad inmunológica en respuesta a la inflamación24. Es la principal citocina proinflamatoria, aunque hay evidencia de que es también un inmunomodulador25,26. 229 Enrique A. Florit et al. GNM, psoriasis y etanercept casos clínicos Proteinuria (g/24 h) 14 4 3 2 1 0 Abr-03 Oct-03 Nov-03 Dic-03 Mar-04 Jun-04 Ene-05 Dic-06 May-07 Oct-07 Oct-08 Oct-09 Ene-10 Jul-10 Dic-10 Etanercept Prednisona Psoriasis Biopsia Enalipril + candesartán Figura 1. Resumen de la evolución del caso expuesto y el tratamiento recibido. El etanercept es un dímero formado por el receptor del factor de necrosis tumoral asociado a la porción Fc de la IgG1. Esta proteína recombinante humana inhibe competitivamente la unión del TNF-α a sus receptores TNFR1 (55 kDa) y TNFR2 (75 kDa)3,20. El etanercept ha demostrado eficacia en el tratamiento de la psoriasis, la artritis reumatoide y la artritis juvenil idiopática 3,27,28. Sin embargo, debido a sus complejas interacciones con otros actores del sistema inmune, se ha observado que puede estimular la autoinmunidad. Esto se puso en evidencia en los casos publicados de aparición de nuevas patologías autoinmunes durante el tratamiento con este agente, como vasculitis ANCA positivas26 y síndromes lupus like29-33. En el LES se observó un papel importante del TNF-α en la producción de autoanticuerpos, ya que tiene diferentes efectos (y a veces contrapuestos) sobre linfocitos B, células dendríticas, linfocitos T y en el proceso de apoptosis. Estos efectos complejos ex230 plicarían la producción de anticuerpos antinucleares (antiADN, anti-ADNsd) y anticardiolipina que se observa durante el tratamiento con anti TNF-α26. Pese a la importancia del TNF-α en la patogenia de la GNM ya mencionada, su inhibición con etanercept demostró una disminución del TNFR1 sin ninguna mejoría clínica significativa en un estudio piloto de Lionaki et al.20. Los autores concluyen que dicha ineficacia pudo ser producida por una insuficiente inhibición del TNF-α, provocada principalmente por una farmacocinética desconocida en el síndrome nefrótico20,34. C1q y daño renal Algo llamativo en nuestro caso es la presencia de depósitos intensos de C1q en los glomérulos. El C1q es un factor del complemento muy importante para iniciar la activación de la vía clásica. Al unirse la porción Fc de Nefrologia 2012;32(2):228-32 Enrique A. Florit et al. GNM, psoriasis y etanercept casos clínicos los inmunocomplejos (principalmente IgG e IgM) con el C1q, se produce un cambio conformacional de la molécula que divide C4 y C2 en sus subfracciones, que, entre otras funciones, estimula la fagocitosis y aumenta la producción de citocinas (TNF-α e IFN-γ)35. A diferencia de la mayoría de las proteínas del complemento, es sintetizada por las células presentadoras de antígenos en vez del hepatocito36. dad del complemento como amplificador del daño glomerular. Los mecanismos por los que se encuentra C1q en las biopsias renales serían: 1) que vaya unido a la porción Fc de las Ig implantadas o de inmunocomplejos circulantes; 2) restos apoptóticos podrían captar C1q facilitando su aclaramiento; 3) el C1q podría unirse a la proteína C reactiva, amiloide o Ig atrapadas en el glomérulo; 4) unión directa del C1q en forma específica con células del parénquima renal; 5) atrapamiento pasivo, y 6) reacción cruzada con antígenos similares al C1q. De este modo se explica que cada vez que estamos frente a una nefropatía con intervención de la vía clásica del complemento se puedan observar depósitos de C1q en la biopsia35. Conflictos de interés Sólo cuando los depósitos de C1q son predominantes en la biopsia renal se podría plantear el diagnóstico de nefropatía C1q, con sustratos histológicos tan variables que abarcan desde lesiones proliferativas diversas hasta nefropatías membranosas37,38. Se ha publicado en la literatura la presencia de estos depósitos en la nefropatía IgM, el LES34,35, en la glomerulopatía del trasplante35,36,39-43, así como en muchas otras entidades tan diferentes como nefroangiesclerosis, nefropatías tubulointersticiales e incluso en dos riñones de donante sin ninguna alteración clínico-analítica (hasta un 19,4% en la serie de biopsias de Vizjak et al.37). CONCLUSIONES Por su desarrollo, nuestro caso plantea una posible relación entre daño renal y psoriasis, dada la evolución clínica, como una forma de GNM secundaria, que entra en remisión completa al mismo tiempo que la enfermedad cutánea y reaparece la proteinuria cuando se detectan nuevamente lesiones psoriásicas en la piel. No se puede excluir la participación de la suspensión de los inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona en la reaparición de la proteinuria. Además, no es descartable una remisión espontánea de una forma idiopática de GNM. Dada la presencia de C1q también podría tratarse de una forma asociada a LES, pero no cumple criterios clínicos ni analíticos de dicha enfermedad sistémica en 9 años de seguimiento, sabiendo que la nefropatía membranosa puede preceder al LES en años. El diagnóstico de nefropatía C1q es improbable en nuestro caso, al no ser estos depósitos dominantes en la inmunofluorescencia. Consideramos también la posibilidad de que los depósitos de C1q en esta biopsia sean un testigo de la activiNefrologia 2012;32(2):228-32 No se han descrito hasta ahora beneficios terapéuticos directos del etanercept en las GNM, por lo que en este caso podría haber actuado a través del control de la enfermedad primaria. Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Singh NP, Prakash A, Kubba S, Ganguli A, Singh AK, Sikdar S, et al. Psoriatic nephropathy-does an entity exist? Ren Fail 2005;27(1):123-7. 2. Heuvels J, Maximus A, Bosmans JL, Lambert J, De Broe ME. Renal abnormalities in psoriatic patients: a review. Nephron 1999;82 (1):1-6. 3. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, et al.; Etanercept Psoriasis Study Group. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349(21):2014-22. 4. Zachariae H, Grunnet E, Sogaard H. 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Madrid Nefrologia 2012;32(2):233-4 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Feb.11377 El infarto renal es una patología poco frecuente que pasa inadvertida en muchas ocasiones por la inespecificidad de sus síntomas y sus datos analíticos1. Las causas más frecuentes son los fenómenos embólicos (por fibrilación auricular, tromboembolismo tras infarto agudo de miocardio o desprendimiento de una placa de ateroma)2, aunque también puede ser secundario a trombosis3 o disección de la arteria renal4. La clínica típica se caracteriza por cuadro de náuseas, vómitos y dolor abdominal incoercible, aunque puede transcurrir de manera asintomática5. Los aneurismas ventriculares son una complicación en el 30% de los infartos anteriores de miocardio y conllevan numerosas complicaciones, como taquicardias sostenidas ventriculares, embolismos arteriales o fallo cardíaco6,7. Presentamos el caso de un paciente con un infarto renal secundario a un aneurisma ventricular por un infarto de miocardio antiguo. 3,8 mmol/l, alanina-aminotranferasa, 66 UI/l; aspartatotransaminasa, 97 UI/l; bilirrubina, 0,9 mg/dl, gammaglutamil-transferasa, 28 UI/l; fosfatasa alcalina, 43 UI/l; lactatodeshidrogenasa (LDH), 2124 UI/l; creatina-cinasa, 1210 UI/l: proteína C reactiva, 1,1 mg/dl. El sistemático de orina presentaba únicamente 5-10 leucocitos por campo. En el electrocardiograma realizado presenta ritmo sinusal con numerosas extrasístoles ventriculares y auriculares. Se realiza en Urgencias una ecografía abdominal en la que se concluye que presenta riñones sin alteraciones significativas y en la que no se evidencian alteraciones inflamatorias en fosa ilíaca derecha. Ante el intenso dolor y la elevación de LDH, se decide solicitar una tomografía computarizada que evidencia un extenso infarto renal derecho con un defecto de repleción en la arteria renal principal, justo proximal a su trifurcación (figura 1). Se trata de un paciente de 61 años que acude a Urgencias por dolor intenso en fosa renal derecha de 5 horas de evolución. Entre sus antecedentes personales destacan hipertensión arterial esencial, dislipemia e infarto agudo de miocardio en 1997 tratado con stent en coronaria derecha. Se encontraba en tratamiento con ácido acetilsalicílico, nitroglicerina, simvastatina y diltiazem. En la exploración física presentaba presión arterial de 143/94 mmHg, frecuencia cardíaca de 84 latidos por minuto y estaba afebril. Refería dolor en fosa renal derecha intenso, sin otras alteraciones. Se decide ingresar al paciente e iniciar anticoagulación sistémica con heparina sódica. En la analítica obtenida en Urgencias destacan los siguientes parámetros: hemoglobina, 13,5 g/dl; leucocitos, 14.300/µl; plaquetas, 201.000/µl; creatinina, 1,17 mg/dl (basal 1 mg/dl); urea, 42 mg/dl; sodio, 136 mmol/l; potasio, Durante los días sucesivos, el paciente sufre un deterioro de la función renal hasta alcanzar 1,6 mg/dl, cifra en la que se estabiliza. Correspondencia: Borja Quiroga Gili Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Doctor Esquerdo, 46. 28007 Madrid. [email protected] En el ecocardiograma realizado al día siguiente al ingreso, se objetiva aquinesia de septoinferior, cara inferior y del tercio distal de todas las caras, con aneurisma de los tercios distales de caras anterior y lateral; fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 35%; insuficiencia mitral ligera-moderada; insuficiencia tricúspide ligera (figura 2). En el Holter se confirma la existencia de numerosas extrasístoles ventriculares. El interés del caso reside en que los efectos tromboembólicos tras un infarto cardíaco por un trombo ventricular izquierdo suelen ser una complicación precoz (primeros cuatro meses)8, a diferencia del de nuestro paciente, que ocurrió 15 años después. Asimismo, en el 80% de los casos, los aneurismas ventriculares izquierdos obedecen a un infarto en la arteria 233 casos clínicos Borja Quiroga et al. Infarto renal en paciente con aneurisma ventricular antiguo Figura 1. Diferentes proyecciones del infarto renal derecho en la tomografía computarizada. coronaria descendente anterior9, situación diferente de la de nuestro paciente, quien tenía obstruida la coronaria derecha. En el momento actual se está valorando la implantación de un desfibrilador al paciente. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 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Ecocardiograma en el que se observa aneurisma ventricular. 8. Weinreich DJ, Burke JF, Pauletto FJ. Left ventricular mural thrombi complicating acute myocardial infarction. Long-term followup with serial echocardiography. Ann Intern Med 1984;100:789. 9. Nagle RE, Williams DO. Proceedings: Natural history of ventricular aneurysm without surgical treatment. Br Heart J 1974;36:1037. Enviado a Revisar: 4 Feb. 2012 | Aceptado el: 5 Feb. 2012 234 Nefrologia 2012;32(2):233-4 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología controversias en nefrología Captores de fósforo. ¿El precio determina la elección?: Sí Ángel LM de Francisco Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander Nefrologia 2012;32(2):235-9 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11318 Me invita la Sociedad Española de Nefrología a participar en una controversia respecto a los captores de fósforo defendiendo que, en la prescripción de un captor de fósforo, el precio sí determina la elección, frente a la Dra. Elvira Fernández, cuya posición es la opuesta. Ante todo, he de manifestar que me encuentro relativamente cómodo, ya que tengo la firme convicción de lo importante que resulta el precio a la hora de prescribir un captor de fósforo. Lo primero que hemos de considerar es la actual situación de la economía europea y, especialmente, española. La sostenibilidad del sistema sanitario español está en riesgo. Vivimos tiempos delicados en los que tendremos que decidir cómo será nuestro futuro, pues está claro que muchas cosas ya no volverán a ser como antes. Ingresamos menos de lo que gastamos, y tanto los mercados como las instituciones internacionales se muestran remisos a financiar nuestros déficits crónicos. Por tanto, tocan recortes, y el sistema sanitario al completo se resiente1. Es evidente que los nefrólogos, que somos quienes fundamentalmente prescribimos estos compuestos para controlar la hiperfosforemia, no sólo ejercemos de médicos, sino también de gestores clínicos, y que nuestras decisiones pueden desequilibrar las prestaciones sanitarias que el sistema ofrece a la sociedad. De ahí la importancia de este debate. ¿ES NECESARIO CONTROLAR EL FÓSFORO? Block et al.2 estudiaron 40.538 pacientes en hemodiálisis y encontraron una asociación entre las cifras de fósforo superiores a 5 mg/dl y el aumento en el riesgo relativo de muerte. Estos hallazgos fueron igualmente corroborados en una base de datos europea (ARO) que examinaba 7970 pacientes en hemodiálisis pertenecientes a 172 Unidades de Diálisis de 11 países europeos3. Por lo tanto, está claro que el fósforo elevado se asocia con mortalidad. Hemos de considerar, no obstante, que no existe ningún estudio que demuestre que la reducción del fósforo en pacientes en diálisis se asocie a una disminución en el riesgo relativo de muerte. En este momento, una de las más importantes recomendaciones de todas las guías clínicas es que debemos mantener los niveles de fósforo por debajo de 5 mg/dl. ¿PUEDE CONTROLARSE EL FÓSFORO SIN COSTO ADICIONAL? Las posibilidades de controlar el fósforo con dietas son ciertamente muy pequeñas en pacientes en diálisis, salvo que la ingesta de productos con alto contenido en fósforo, como los lácteos, sea exagerada. Una prolongación de la duración de la diálisis se ha seguido de un excelente control de la fosforemia, y en aquellas diálisis nocturnas de larga duración se ha observado control del fósforo sérico con reducción prácticamente total de captores4. Es evidente que la mayor parte de nuestra población no puede acceder a esta técnica; por consiguiente, debemos utilizar quelantes o captores del fósforo para impedir su absorción. El captor ideal de fósforo debe reunir una serie de condiciones: ser eficaz, mínima absorción, mínimos efectos secundarios, reducir el número de pastillas y bajo costo. Ninguno de los captores actuales reúne todas estas condiciones. En la tabla 1 pueden observarse los diferentes tipos de captores de fósforo de los que disponemos en la actualidad. ¿HAY DIFERENCIAS DE EFICACIA ENTRE LOS QUELANTES? Correspondencia: Ángel LM de Francisco Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. [email protected] Todos los estudios demuestran que todos los captores de fósforo, en dosis adecuadas, reducen el fósforo sérico y, por consiguiente, su potencia es comparable. Si observamos los es235 controversias en nefrología Tabla 1. Captores de fósforo de uso en el momento actual 1) Quelantes cálcicos Carbonato cálcico Acetato cálcico (Royen®) Carbonato de magnesio + acetato cálcico (Osvaren®) 2) Quelantes metálicos Aluminio Lantano (Fosrenol®) 3) Quelantes no cálcicos y no metálicos Sevelamer: clorhidrato (Renagel®) Carbonato (Renvela®) tudios comparativos que incluyen componentes cálcicos, lantano, sevelamer y carbonato de magnesio con acetato cálcico, observaremos que la reducción media a las cuatro semanas está en alrededor de 2 mg/dl en todos los estudios, sin que se encuentren diferencias entre ellos cuando el paciente sigue correctamente el tratamiento5-8. ¿HAY VENTAJAS DE UNOS SOBRE OTROS EN CUANTO A MORBIMORTALIDAD? En cuanto a morbimortalidad, solamente hay un estudio (DCOR)9 con la potencia suficiente para poder estudiar este aspecto, y en él se comparan pacientes que reciben sevelamer con pacientes que reciben captores cálcicos. Este estudio incluye 2103 pacientes que se encontraban en diálisis y que fueron asignados a recibir un tratamiento bien con sevelamer CIH o bien con calcio (70% acetato cálcico y 30% carbonato de calcio). El análisis primario reveló que no había ninguna diferencia significativa en la mortalidad entre los dos grupos, si bien en el análisis secundario se encontraron algunas diferencias en pacientes mayores de 65 años que recibían sevelamer. La mayoría de los estudios aleatorizados presentan limitaciones metodológicas importantes: faltan datos, no son doble ciegos y hay una pérdida de seguimiento que incluso excede el 50% en los más importantes. Asimismo, también la mayoría de ellos no tienen un brazo de control. No obstante, hay que considerar que, en los pocos ensayos controlados con placebo que han sido descritos hasta el momento, se ha observado que, con cualquiera de los quelantes que los pacientes reciban, existe una reducción en los niveles de fósforo sérico, como hemos comentado previamente. En una reciente colaboración Cochrane10 que incluye 60 estudios con 7631 participantes, se concluye que el sevelamer y el carbonato de lantano no son superiores a las sales de cal236 Ángel LM de Francisco. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio? cio para el control de los niveles de fósforo en pacientes en diálisis y que no se conoce su impacto en la morbimortalidad. Sin embargo, también se observa que la ventaja de estos productos sin calcio es una reducción en el porcentaje de hipercalcemia. En este sentido, hay que reconocer que los estudios realizados con componentes cálcicos han cambiado en los últimos años. Desde los estudios iniciales11-12 con una ingesta de calcio elemental de 2-3,5 g/día, se ha producido una disminución de forma muy significativa de la ingesta diaria de calcio elemental que proviene de los quelantes cálcicos. En nuestro estudio prospectivo aleatorizado, en el que se comparaba carbonato de magnesio más acetato cálcico con sevelamer CIH, la máxima cantidad de calcio ingerida no superaba los 750 mg de calcio elemental al día8. No hubo elevación del calcio iónico ni diferencias en los episodios de hipercalcemia. Recordemos que las K/DOQUI13 aconsejan una ingesta de calcio elemental proveniente de los quelantes cálcicos no superior a 1500 mg/día. ¿SON LOS QUELANTES CÁLCICOS RESPONSABLES DE LA CALCIFICACIÓN VASCULAR? Kalpakian et al.14 analizaron los estudios realizados entre los años 2002 y 2005 en pacientes en hemodiálisis y observaron que la mayoría de los pacientes (entre el 53 y el 92%) exhibían una detectable calcificación de la arteria coronaria. Es evidente que este alto porcentaje de calcificación no necesariamente está ligado a la ingesta de quelantes cálcicos, sino que en la calcificación vascular, si bien es cierto que la elevación de calcio y fósforo sérico se correlacionan altamente con ella, hay otra serie de factores muy importantes, como: 1) pérdida de inhibidores de la calcificación; 2) inducción de formación de hueso por una alterada diferenciación de las fibras del músculo liso; 3) formación de complejos circulantes, que son núcleos de calcificación derivados de un hueso en continua remodelación; 4) muerte celular que produce liberación de cuerpos apoptóticos o detritus necróticos que pueden nuclear la apatita en sitios de lesión15. Pero no solamente los factores anteriores pueden ser responsables de la calcificación vascular, sino también la edad, el tiempo en diálisis, la raza, la existencia de diabetes mellitus o factores más modificables, como los niveles altos de vitamina D, la dislipidemia, la hipertensión, el consumo de alcohol y de tabaco, etc. Por tanto, el problema de la calcificación vascular asociado a la ingesta de productos cálcicos quelantes del fósforo, que últimamente aportan una cantidad muy escasa de calcio elemental, y los paradigmas anticalcémicos promocionados por la industria de los captores no cálcicos han de ser revisados en el escenario de la medicina basada en la evidencia. Como ejemplo de la implicación de factores distintos a la ingesta de calcio tenemos el estudio CARE 2. En él se compara sevelamer con acetato cálcico más atorvastatina, manteniendo los niveles de lipoproteínas de baja densidad por debajo de 70 mg/dl en ambos grupos. No se observó Nefrologia 2012;32(2):235-9 Ángel LM de Francisco. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio? ninguna diferencia en este estudio aleatorizado de 203 pacientes en hemodiálisis en cuanto a la prevención de las calcificaciones coronarias arteriales apuntando el efecto importante de la hiperlipidemia en la génesis de la calcificación6. EL GRAN OLVIDO: CALCIFICACIÓN VASCULAR DURANTE LA HEMODIÁLISIS En estudios realizados in vitro con aortas de rata16, se ha observado que, en un medio de fósforo alto, la elevación del calcio induce calcificación vascular, y también se acentúa cuando el medio se alcaliniza. ¿Recuerda usted en qué momento el paciente en diálisis está incrementando su calcio iónico, alcalinizando su sangre y con elevación del fósforo sérico? Observe la tabla 2, que recoge los resultados de 12 pacientes en nuestra Unidad de Hemodiálisis en Santander dializados contra un baño de calcio de 1,25 mmol/l y bicarbonato de 35 mmol/l. Basalmente, antes de iniciar la diálisis, la media de calcio iónico es de 1,01, con un pH de 7,36 y un fósforo de 5,8. A medida que va transcurriendo la diálisis, va ascendiendo el calcio iónico hasta alcanzar al final de ésta 1,29 mmol/l; el pH pasa de 7,36 a 7,58, mientras que el fósforo, que se inició en 5,8 mg/dl, desciende a lo largo de la sesión. Pero durante la primera mitad de la sesión de hemodiálisis, hasta que el fósforo desciende, el paciente está reproduciendo exactamente lo que en los estudios in vitro antes comentados produce una calcificación vascular, de manera que deberíamos atender algo mejor a estos cambios minerales durante la diálisis antes de responsabilizar a los actuales quelantes cálcicos de la calcificación vascular de nuestros pacientes. CALCIFICACIÓN VASCULAR Y MAGNESIO Existe una evidencia clínica de que aquellos pacientes en diálisis con el magnesio más elevado, en comparación con los que lo tienen menos elevado, presentan una disminución de las calcificaciones vasculares, del grosor de la íntima-media, de la calcificación mitral y de la progresión de la calcificación arterial17. Ishimura18, durante el estudio de 390 pacientes no diabéticos en hemodiálisis, con métodos radiológicos limitados, encontró que el magnesio sérico fue significativamente inferior en aquellos que presentaban calcificación vascular respecto a los que no la presentaban. controversias en nefrología Trabajos recientes aún no publicados de Rodríguez et al., realizados en Córdoba y presentados en la reunión de la ERAEDTA en Praga en junio de 201119, demuestran el efecto protector del magnesio en la calcificación vascular utilizando anillos aórticos. Las conclusiones de los estudios de esta unidad de investigación demuestran que el magnesio no solamente disminuye la calcificación vascular, sino que también favorece su regresión. En el futuro veremos la importancia de este captor de fósforo asociado a acetato cálcico y sus efectos sobre la calcificación vascular, que, por lo que apuntan estos estudios y las observaciones clínicas antes mencionadas, son realmente prometedores. ¿HAY DIFERENCIA DE EFECTOS SECUNDARIOS ENTRE LOS CAPTORES DE FÓSFORO? No parecen observarse diferencias entre los diferentes compuestos, si bien el sevelamer induce mayor cantidad de problemas gastrointestinales. La incidencia de hipercalcemia es del 13% con sevelamer , del 6% con lantano, del 10% en aquellos que reciben carbonato cálcico y acetato cálcico y del 8% en aquellos que reciben acetato cálcico con carbonato de magnesio8,20,21. ¿HAY DIFERENCIA DE PRECIOS ENTRE LOS CAPTORES DE FÓSFORO? Considerando el máximo número de pastillas que puede recibir un paciente cada día, los costes de tratar con hidróxido de aluminio (reservado exclusivamente para rescate de pacientes con hiperfosfatemia no controlada durante un período limitado de tiempo) son de 51 € al año. El resto de los costos serían: carbonato de calcio, 61 €/año; acetato cálcico, 219 €/año; acetato cálcico y carbonato de magnesio, 411 €/año, carbonato de lantano, 2178 €/año, y sevelamer , 2512 €/año. Supongamos que, de 25.000 pacientes en hemodiálisis en España, 20.000 necesitaran quelantes del fósforo, y que todos ellos fueran tratados exclusivamente con uno de estos fármacos. Se trata, por supuesto, de una situación virtual, absolutamente inexistente, pero aun así observe en la tabla 3 cuál sería el costo anual exacto en euros para tratar a estos pacientes. Insisto en que es una situación del todo virtual, pero re- Tabla 2. Valor medio en 12 pacientes en nuestra Unidad de Hemodiálisis dializados contra un baño de calcio de 1,25 mmol/l y bicarbonato de 35 mmol/l Calcio iónico Bicarbonato pH Fósforo Nefrologia 2012;32(2):235-9 Basal 1,01 22 7,36 5,8 15 min 1,05 24 7,38 5,4 30 min 1,10 25 7,40 5,2 60 min 1,16 26 7,45 3,4 240 min 1,22 29 7,58 3,0 237 controversias en nefrología Ángel LM de Francisco. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio? Tabla 3. Costo anual de tratamiento de 20.000 pacientes en hemodiálisis considerando, de una forma virtual, que todos recibieran un único tratamiento 4. A falta de estudios más precisos y amplios, los datos conocidos hasta el momento apuntan a que el magnesio previene y reduce la calcificación vascular. 1.020.000 € 1.220.000 € 4.380.000 € 8.220.000 € 43.560.000 € 50.240.000 € 5. No se ha estudiado adecuadamente el problema de la calcificación vascular inducida durante las primeras horas de diálisis. Hidróxido de aluminio Carbonato cálcico Acetato cálcico Carbonato de magnesio y acetato cálcico Lantano Sevelamer fleja adecuadamente la importancia del componente económico en la decisión del nefrólogo. Es decir, el precio de los captores de fósforo sí determina la elección. Conflictos de interés El autor declara que no tiene conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. ¿SEVELAMER Y LANTANO DEBEN RECOMENDARSE COMO TERAPIA INICIAL? REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS La reciente revisión Cockhrane10 y el artículo de Tonelli en New England Journal of Medicine20 consideran que los agentes cálcicos deben ser los elegidos en primera instancia, debido a que son los más baratos, los mejor tolerados y no inferiores a sevelamer y lantano. Por consiguiente, en ausencia de un beneficio clínico probado, el sevelamer y el lantano no pueden recomendarse como terapia inicial. RECOMENDACIONES Considerando todo lo anterior y ante un paciente con hiperfosforemia, toda vez que se revisa la dieta y la eficacia dialítica, la actitud que aconsejamos es la siguiente: 1) Primera elección: acetato cálcico más carbonato de magnesio (siempre que el magnesio sea inferior a 3,5 mg/dl) o acetato cálcico. 2) Sevelamer o lantano sólo en las siguientes circunstancias: - Paratohormona inferior a 120 pg/ml. - Calcio mayor de 10,2 mg/dl. - Asociado a productos cálcicos por ausencia de control del fósforo. CONCLUSIONES 1. Se impone un ejercicio de reflexión de coste-efectividad sobre las prescripciones para proteger el Sistema Nacional de Salud. 2. No hay diferencia entre los captores de fósforo en cuanto a potencia, efectos secundarios ni morbimortalidad, pero sí en cuanto al coste. 3. Se ha reducido enormemente el aporte de calcio (por debajo de los límites superiores aconsejados por las guías) de los factores cálcicos más modernos. 238 1. Informe Kearney: La sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud: ¿Ha dejado la sanidad de ser una prioridad social? Available at: http://www.farmaindustria.es/idc/groups/public/documents/notapre nsa/farma_110701.pdf 2. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998;31:607-17. 3. Floege J, Kim J, Ireland E, Chazot C, Drueke T, de Francisco A, et al.; ARO Investigators. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011;26(6):1948-55. 4. Mucsi I, Hercz G, Uldall R, Ouwendyk M, Francoeur R, Pierratos A. Control of serum phosphate without any phosphate binders in patients treated with nocturnal hemodialysis. Kidney Int 1998;53(5):1399-404. 5. Chertow GM, Burke SK, Raggi P. 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Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLLEIDA). Lleida Nefrologia 2012;32(2):240-4 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11317 La controversia a la que alude el título surge como consecuencia de diferencias sustanciales en el precio entre dos familias de este tipo de fármacos: los que contienen calcio en su composición (precios más bajos) y aquellos libres de calcio (precios más elevados). En adelante, denominaremos a los captores de fósforo con contenido cálcico «captores con calcio», y a los libres de calcio, «captores sin calcio». Defiendo la opinión de que el precio no debe determinar la elección del fármaco, en este caso el captor de fósforo, por parte del médico. Las líneas argumentales que sustentan mi postura son: 1. El concepto de valor del medicamento debe sustituir al de precio. 2. Los captores de fósforo libres de calcio tienen valor añadido en salud. 3. El papel del médico debe centrarse en obtener el máximo beneficio para el paciente. EL CONCEPTO DE VALOR DEL MEDICAMENTO DEBE SUSTITUIR AL DE PRECIO Existe un complejo entramado de organismos y comisiones oficiales, sustentados por un marco legislativo bien definido, para determinar el precio de un medicamento1. Las competencias de estos organismos abarcan diferentes niveles territoriales: a nivel europeo, la European Medicines Agency, con sede en Londres, que tiene potestad para autorizar la comercialización de un fármaco en cualquier país de la Unión Europea; a nivel estatal, la Comisión Interministerial de Pre- Correspondencia: Elvira Fernández Giráldez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Universidad de Lleida. Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLLEIDA). Lleida. [email protected] 240 cios del Medicamento (Ministerio de Economía y Hacienda y Ministerio de Industria, Turismo y Comercio), la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (elabora el informe de utilidad terapéutica), el Ministerio de Sanidad y Consumo (decide la financiación por el Sistema Nacional de Salud); a nivel de Comunidades Autónomas (CC AA), existen organismos propios que tienen también potestad en esta regulación. Por último, para evitar desigualdades, el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud ejerce un papel de árbitro entre las diferentes CC AA. Paralelamente, se ha creado también un Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos integrado por algunas CC AA: Cataluña, Andalucía, País Vasco y Aragón. Esta complejidad organizativa obedece a la necesidad de alcanzar un precio que refleje el equilibrio entre diferentes intereses: a) los industriales, que pretenden un beneficio económico para la empresa que incluya el margen suficiente para la inversión en I+D; b) los de la sanidad pública, que debe, de manera urgente, controlar la factura farmacéutica, y c) los del médico, que debe buscar el beneficio en salud de nuevos medicamentos. Sin embargo, el concepto precio es un concepto obsoleto, y la mirada simplista al precio nos puede conducir a utilizar fármacos de bajo precio ineficaces o a no utilizar fármacos eficaces de alto precio. Por ello, es lógico preguntarse si un fármaco determinado vale lo que cuesta, es decir, si la sociedad está dispuesta a pagar ese precio por el beneficio en salud que proporciona. Por tanto, las agencias y los organismos implicados deben fijar el precio ajustado al valor añadido del medicamento. Este proceso es laborioso, requiere conocimientos específicos y por ello deben realizarlo profesionales expertos. Merece la pena detenerse en conocer cuál es la caja de herramientas que permite ensamblar los conceptos de precio y valor. En el primer estadio se valora la «utilidad terapéutica» (eficacia y seguridad), mediante ensayos frente a placebo, que conduce a la autorización de la comercialización. En el segundo estadio se analiza el «valor terapéutico añadido» (va- Elvira Fernández-Giráldez. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio? lor incremental frente a fármacos que ya están en el mercado), mediante ensayos «head to head», que comparan el fármaco que hay que valorar con otros tratamientos ya disponibles; conduce a la autorización de la financiación pública. El último paso es establecer el «valor social» (lo que la sociedad está dispuesta a pagar). Varía entre países y establece una cuantía por año de vida ajustado a la calidad de vida (AVAC), que se toma como umbral que no debería ser traspasado. En nuestro país, se considera que un tratamiento es eficiente cuando su ratio coste-efectividad se encuentra por debajo del umbral de 30.000 € por AVAC2. Llama la atención la variabilidad entre países. En Inglaterra, donde la agencia NICE (The National Institute for Health and Clinical Excellence) ha sido referencia en este modelo, se han creado desigualdades que han llevado a plantear al Gobierno británico introducir, para 2014, un nuevo sistema de fijación de precio de los medicamentos basado en su valor (value-based system)3. Estos procedimientos, llevados a cabo por profesionales especializados, deberían proporcionar al médico la seguridad de prescribir cualquier fármaco disponible en el mercado buscando de manera exclusiva el beneficio en salud. Sin embargo, se pide al médico que tome una decisión basada en el precio con argumentos economicistas y en ocasiones demagógicos. La corresponsabilidad en el gasto farmacéutico no significa anteponer el precio al beneficio en salud, sino adoptar una postura activa en la búsqueda del valor añadido de manera independiente de los intereses de la industria. LOS CAPTORES SIN CALCIO TIENEN VALOR AÑADIDO EN SALUD a) No contribuyen a la nociva sobrecarga de calcio en la enfermedad renal crónica (ERC). b) Enlentecen la progresión de la calcificación vascular. c) ¿Disminuyen la hospitalización y la mortalidad en mayores de 65 años? d) Mayor papel en la prevención por la posibilidad de utilización en fases más precoces de ERC. e) El sevelamer posee efectos pleiotrópicos beneficiosos. No contribuyen a la nociva sobrecarga de calcio en la ERC Los captores con calcio disponibles en el mercado tienen diferente contenido cálcico y contribuyen de manera desigual, por tanto, a la sobrecarga de calcio. Ateniéndome al cálculo realizado por Daugirdas et al.4, en el que se tiene en cuenta la canNefrologia 2012;32(2):240-4 controversias en nefrología tidad de calcio elemento necesaria por unidad de capacidad quelante, el carbonato cálcico requiere 400 mg y le siguen el acetato de calcio, que requiere 250 mg, y el OsvaRen® (acetato de calcio 435 mg/carbonato de magnesio 235 mg), que necesita 213 mg. En la valoración del riesgo de provocar sobrecarga de calcio debemos diferenciar dos contextos en el curso de la ERC: antes y después del inicio de diálisis o de perder la función renal. La calciuria se reduce de manera progresiva a medida que disminuye la función renal. La sobrecarga de calcio que este hecho provoca queda amortiguada por el descenso progresivo de los niveles de calcitriol y, consecuentemente, por una disminución de la absorción intestinal de calcio5. Por tanto, en esta etapa, la administración de compuestos de calcio y/o de vitamina D en cualquiera de sus formas magnifica el riesgo de sobrecarga cálcica en relación con la severidad de la insuficiencia renal. En la etapa de diálisis, no existen pérdidas renales y nos debemos enfrentar a estudios de cinética que están sometidos a múltiples variables, como el grado de ultrafiltración y el contenido de calcio del dializado. Remito a un riguroso estudio de Gotch et al.6 que analiza diferentes supuestos e introduce el concepto de adaptar la concentración de calcio del dializado en función del tratamiento con vitamina D y del tipo de contenido de calcio de los captores de fósforo. Dejar de administrar vitamina D para poder tratar con compuestos de calcio es una práctica clínica no adecuada a la evidencia existente, ya que la vitamina D tiene efectos beneficiosos sobre la supervivencia. Debería priorizarse su administración y ajustar posteriormente los ingresos de calcio (dializado y/u oral). Cuando el calcio que entra en el organismo es superior al que se pierde, el exceso debería depositarse en el hueso. Sin embargo, la capacidad amortiguadora del hueso como reservorio de calcio desciende con la edad, llegando a ser prácticamente nula en la edad adulta. Depende también de otras variables, como los niveles de paratohormona (PTH). Niveles bajos se acompañan de adinamia ósea y anulan su capacidad de absorción de calcio, y niveles elevados aumentan la reabsorción ósea con paso de calcio desde el compartimento óseo al plasmático. La pregunta que nos hacemos los clínicos es: ¿hasta dónde podemos llegar con la administración de calcio? Desgraciadamente, no existe un marcador plasmático útil del grado de sobrecarga de calcio, y nuestra decisión debe basarse en el conocimiento de la fisiología para evitar utilizar los siguientes conceptos de manera equivocada: - El calcio plasmático no es un indicador del calcio orgánico total. El calcio extracelular supone sólo el 0,1% del calcio total. Sin embargo, la mayoría de los trabajos que defienden el uso de los compuestos de calcio argumentan ausencia de efectos adversos basándose en el número de episodios de hipercalcemia o niveles 241 controversias en nefrología plasmáticos de calcio. Transcribo un párrafo de la revisión de Moe7 en el que argumenta su posición en contra de los captores de fósforo con contenido cálcico: «Advocates of calcium-based binders stop here and argue that calciumbased binders therefore ara toxic only in the setting of hypercalcemia, but the nephrologist (and endocrinologist and the physiologist) who understands the difference between homeostasis and balance knows that there is more to calcium than meets the eye on the laboratory reports». - El concepto de homeostasis del calcio no debe confundirse con el de balance de calcio. El balance en cualquier sistema es la diferencia entre ganancias y pérdidas. La naturaleza ha diseñado un sistema que permite mantener un balance positivo mientras el hueso está creciendo, alcanzando un pico de contenido óseo de calcio entre los 20 y los 30 años de edad. En la posmenopausia se inicia en las mujeres un balance negativo. La homeostasis trata de mantener el calcio plasmático en niveles normales sirviéndose de una compleja maquinaria de piezas interrelacionadas que lo regulan7. Que la sobrecarga de calcio es nociva se ha demostrado en la población general. El reciente metaanálisis realizado por Bolland et al.8 pone de manifiesto que aumenta el riesgo de infarto de miocardio en mujeres tratadas con suplementos de calcio. En pacientes con ERC, existen numerosos estudios. Son resultados demostrativos del efecto nocivo de la sobrecarga de calcio los publicados por Miller et al.9, en 107.200 pacientes en hemodiálisis, en los que la media del calcio sérico durante 5 años aumenta el riesgo de mortalidad a partir de 10 mg/dl, dentro de un rango de fósforo sérico de entre 3,5 y 5,5 mg/dl. Enlentecen la progresión de la calcificación vascular El primer estudio aleatorizado que comparaba la calcificación coronaria y aórtica cuantificada, mediante tomografía axial computarizada, entre sevelamer y compuestos de calcio fue el Treat to Goal Study10, patrocinado por Genzyme, en el que se demostró en arterias coronarias a las 26 y 52 semanas una progresión significativamente inferior con el sevelamer (14 vs. 0% y 25 vs. 6%), respectivamente. Los resultados fueron similares en la aorta. El estudio RIND11 en pacientes incidentes en hemodiálisis, aleatorizados a sevelamer o captores cálcicos, seguidos a los 6, 12 y 18 meses, también demuestra en todos los intervalos que el incremento absoluto de la calcificación fue superior con compuestos de calcio. Estos estudios dejaron la duda de si la menor progresión de la calcificación vascular con sevelamer se debía a su efecto beneficioso sobre el perfil lipídico. Con el patrocinio de Fresenius, se realiza un ensayo de «no inferioridad» (CARE-2 trial), en cuya declaración de conflictos de interés consta que son coautores un empleado de Fresenius y un empleado de Nabi Biopharmaceutical (que había comercializado Phos242 Elvira Fernández-Giráldez. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio? lo®)12. Se administra atorvastatina a ambos grupos para alcanzar un colesterol LDL inferior a 70 mg/dl. No existieron diferencias en la progresión de la calcificación coronaria, por lo que se concluye que el efecto beneficioso del sevelamer es probablemente debido su efecto hipolipemiante. El análisis cuidadoso de los datos muestra importantes limitaciones: 1) El porcentaje de pacientes tratados con estatinas (con mecanismo hipolipemiante diferente del sevelamer) fue superior en pacientes tratados con captor de calcio (97 vs. 79%, respectivamente). 2) Existió una importante pérdida de seguimiento (42,7 y 30%, respectivamente). 3) La población estudiada presentaba mayores niveles de PTH, más fumadores y diabéticos que en el Treat to Goal Study. ¿Disminuyen la hospitalización y la mortalidad? Es lógico pensar que, si la elevada morbimortalidad cardiovascular en pacientes con ERC se debe, al menos en parte, a la severidad y precocidad de la calcificación vascular que presentan, el efecto sobre ésta debería trasladarse a una disminución de la morbimortalidad. Con este objetivo, y con el patrocinio de Genzyme, se plantea el estudio DCOR, con un diseño aleatorizado que compara sevelamer y compuestos de calcio13. A pesar de alcanzarse un reclutamiento (1068 pacientes) y un número de eventos (580) que aseguraban el poder estadístico necesario, no se pudo demostrar superioridad del sevelamer sobre la supervivencia a los dos años. Sin embargo, el análisis estadístico mostró interacción significativa entre tratamiento y edad (p = 0,02), lo que permitió un subanálisis en pacientes de más de 65 años que demostró una disminución de un 23% en la mortalidad en los pacientes tratados con sevelamer. St Peter et al.14 realizan un subanálisis de los datos del DCOR, con un seguimiento basado en los datos de las historias clínicas de los Centros Medicare y Medicaid Services (no en visitas de seguimiento). Aunque los pacientes se agrupan por intención de tratar, y puede haber cambios de pacientes entre grupos, el mayor tiempo de seguimiento permitió recoger 857 muertes frente a las 442 del DCOR. A pesar de ello, no se observaron diferencias en la supervivencia entre grupos. Se observó también interacción entre tratamiento y edad (p = 0,01), pero después de ajustar por otras variables el valor de la p no alcanzó la significación estadística (p = 0,06) y, por tanto, no se realizó el subanálisis por edad. Es interesante señalar como partiendo de los mismos datos, por diferencias mínimas en el valor del p, pueden alcanzarse conclusiones diferentes con enormes implicaciones en la práctica clínica. Un resultado de interés en este estudio fue una frecuencia de hospitalizaciones (10%) y de duración de la hospitalización (12%) inferior en los pacientes tratados con sevelamer, lo que debe tenerse en consideración en los estudios de coste-eficacia15. Sin embargo, un análisis post-hoc del estudio RIND16 sí logra demostrar superioridad en supervivencia para el sevelamer Nefrologia 2012;32(2):240-4 Elvira Fernández-Giráldez. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio? (11 vs. 23 muertes) en pacientes incidentes en hemodiálisis seguidos durante 44 meses y con sólo dos pacientes perdidos para seguimiento. También encuentran beneficios en la supervivencia en pacientes mayores de 65 años, de manera similar al DCOR, en un estudio prospectivo y aleatorizado en 1354 pacientes, en los que se utiliza como captor sin calcio el carbonato de lantano17. Mayor papel en la prevención por la posibilidad de utilización en fases más precoces de ERC La disminución de la calciuria hace que la administración de calcio aumente el riesgo de sobrecarga cálcica, sobre todo en aquellos pacientes que reciben vitamina D en cualquiera de sus formas. Existen pocos datos en fases tempranas de ERC. El único estudio en estadios 3 a 5 de ERC18 compara la progresión de la calcificación coronaria en 2 años, en pacientes con dieta baja en fósforo, compuesto cálcico y sevelamer, observándose que ésta no aumenta únicamente en los pacientes tratados con sevelamer. Es de interés el dato de que el fósforo sérico se encontraba en el rango de la normalidad en los tres grupos. El sevelamer posee efectos pleiotrópicos beneficiosos Es sobradamente conocido que el sevelamer mejora el perfil lipídico. Quizá son menos conocidos sus efectos antiinflamatorios demostrados utilizando como biomarcadores la proteína C reactiva o la fetuina A, ambos implicados en el proceso de ateromatosis, desnutrición, calcificación vascular y mortalidad19. Navarro et al.20, en un estudio a corto plazo (3 meses), pero de excelente diseño (prospectivo y aleatorizado), observan como en los pacientes tratados con sevelamer no sólo descienden las interleucinas inflamatorias, sino que éstas aumentan de manera significativa en los pacientes tratados con acetato cálcico. Simultáneamente, en pacientes tratados con sevelamer descienden los niveles de endotoxinas y CD4 sin que se observe modificación con el captor de calcio. Aunque deben realizarse estudios para dilucidar el mecanismo antiinflamatorio del sevelamer, los clínicos no deben obviar estos resultados tan contundentes. EL PAPEL DEL MÉDICO DEBE CENTRARSE EN OBTENER EL MÁXIMO BENEFICIO PARA EL PACIENTE En la elección de un fármaco, el médico está sometido a una serie de «presiones». Una vez que se ha autorizado la comercialización de un fármaco (ficha técnica), que se ha sometido Nefrologia 2012;32(2):240-4 controversias en nefrología al sistema de regulación de precios para nuevos fármacos por los organismos competentes y que se ha incorporado a las guías de práctica clínica, el médico podría pensar que puede ejercer su libertad de prescripción buscando el mayor beneficio para su paciente. A pesar de ello, el médico suele ampliar su información en las fuentes habituales: literatura médica y reuniones científicas. Internet ha facilitado el acceso a un gran volumen de textos científicos que habitualmente se seleccionan por el prestigio de sus autores o de las revistas donde aparecen publicados. Sin embargo, existe una información que consta generalmente al final del texto y que es de sumo interés en la interpretación de los datos: los conflictos de interés, los cuales deben leerse detenidamente para discernir entre patrocinio sin intervención en el diseño del trabajo, y al cual el patrocinador no debe acceder hasta la elaboración definitiva del artículo, y otros patrocinios donde constan empleados de la industria farmacéutica entre los autores. Otra gran fuente de información son los foros de la industria farmacéutica, donde posiblemente no siempre se recogen de manera objetiva las opiniones contrarias a los intereses del organizador. Por otro lado, la dificultad para publicar resultados negativos provoca que dispongamos de una información sesgada. Finalmente, las políticas de control de gasto farmacéutico se imponen cada vez con más fuerza en un escenario de crisis económica sin precedentes como el que estamos padeciendo. Por ello, el médico debe adquirir una opinión formada, basada en la información objetiva y en su experiencia clínica. ¿Qué criterio debe prevalecer en la decisión de prescripción? En mi opinión, el beneficio en salud, que constituye la esencia de la profesión médica desde los tiempos de Hipócrates hasta la declaración de Ginebra, la cual debería constituir nuestro referente ético21. Resalto las palabras del ministro inglés de salud para defender su política de fijación de precio basada en el valor (valuebased system): «It is vital that doctors are able to prescribe medicines that they think will benefit their patients. They must be able to focus on what matters most – achieving the best health outcomes for their patient, not debating the price of a drug. Value-based pricing will ensure this happens»22. Todo ello no implica que el médico deba mantener una actitud pasiva en el complejo entramado de fijación del precio/valor del medicamento. Su corresposabilidad en el sistema público de salud, e incluso como ciudadano, exige que mantenga una postura activa para que se alcance un precio ajustado a lo que nuestra sociedad está dispuesta (o puede) pagar. Finalmente, me atrevo a enumerar una serie de acciones que considero que las sociedades científicas deberían promover: 243 controversias en nefrología Elvira Fernández-Giráldez. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio? 1. Estimular debates científicos independientes de la industria farmacéutica. 7. 2. Establecer mecanismos de transparencia y códigos éticos que permitan una colaboración con la industria farmacéutica para promover la innovación y el desarrollo de nuevos fármacos que supongan un beneficio en salud para el paciente. El hecho de que un ensayo esté patrocinado por un laboratorio farmacéutico no lo invalida. El exagerado coste de ensayos que requieren una población numerosa para alcanzar el poder estadístico necesario hace muy difícil que se puedan llevar a cabo con fondos públicos. 3. Exigir que la necesidad de controlar el gasto farmacéutico recaiga especialmente en las agencias y organismos orientados a tal fin, para que los medicamentos salgan al mercado con un «precio» ajustado a su «valor». 8. 9. 10. 11. 12. En definitiva, abogar por mecanismos que garanticen la transparencia en la relación investigación-práctica clínica-industria no debe presuponer que las fuentes patrocinadas no sean fiables. En justicia, debemos reconocer y agradecer a la industria farmacéutica los medios que emplea en facilitar la formación continuada y su enorme contribución al desarrollo y a la innovación farmacológica. 13. 14. Conflictos de interés La autora declara que no tiene conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 15. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 16. 1. Piña Mavarez E, Suárez Serrano ME. Mecanismos de regulación de la industria farmacéutica española: una valoración del pacto de estabilidad Gobierno-Industria farmacéutica 2001-2004. Universia 2009;3:88-103. 2. Puig-Junoy J, Peiró S. De la utilidad de los medicamentos al valor terapéutico añadido y a la relación coste-efectividad incremental. Rev Esp Salud Pública 2009;83:59-70. 3. Faden RR, Chalkidou K. Determining Value of Drugs – The evolving British Experience. N Engl J Med 2011;364:1289-91. 4. Daugirdas JT, Fin WF, Emmett M, Chertow GM, and the Frequent Hemodialysis Network Trial Group. The phosphate binder equivalent dose. Semin Dial 2011;24:41-9. 5. Craver L, Marco MP, Martínez I, Rue M, Borràs M, Martín ML, et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5--achievement of K/DOQI target ranges. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1171-6. 6. Gotch F, Levin NW, Kotanko P. Calcium Balance in dialysis is best managed by adjusting dialysate calcium guided by kinetic modeling of the interrelationship between calcium intake, dose of vitamin D 17. 18. 19. 20. 21. 22. analogues and the dialysate calcium concentration. Blood Purif 2010;29:163-76. Moe SM, Chertow GM. The case against calcium-based phosphate binders. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:697-703. Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, Grey A, McLennan GS, Gamble GD, et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010;341:c3691. Miller EJ, Kovesdy CP, Norris KC, Mehrota R, Nissenson AR, Kopple JD, et al. Association of cumulative low or high serum calcium levels with mortality in long-term hemodialysis patients. Am J Nephrol 2010;32:403-13. Chertow GM, Burke SK, Raggi P, for the terat to goal group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245-52. 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Silvina Gutiérrez, Juan P. Petiti, Ana L. De Paul, Alicia I. Torres, Jorge H. Mukdsi Centro de Microscopía Electrónica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba (Argentina) Nefrologia 2012;32(2):245-6 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.11138 The classification of lupus nephritis was revised by the ISN/RPS in 2003. The increasingly recognized phenomenon of apparent minimal change disease (MCD) in the context of systemic lupus erythematosus (SLE), is not accepted in the above classification and is associated to a recent new pathological entity called lupus podocitopathy. 1 A 32-year-old caucasian woman presented with arthralgia and swelling of the face, hands, and legs. Physical exam revealed pretibial edema and a patch of skin thickening on the left flank, consistent with morphea. Blood presure was 130/70mmHg; proteinuria 4.5g/dl; serum creatinine 0.9mg/dl; and albumin 2g/dl. Urinalysis revealed fat casts. Serology was negative for hepatitis B, C, HIV-1 and HIV-2. ANA titer was 1/1300, C3 70mg/dl and anti ds-DNA was elevated. There was no history of nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the patient. A diagnosis of SLE was made. Sections from the needle renal biopsy showed cortex with 10 normocellular glomeruli with mild mesangial hypercellularity and mesangial matrix increased. There were no evident tubular, interstitial, and vascular lesions (Figure 1 A). Immunofluorescence microscopy revealed mesangial granular deposition of IgG (2+) (Figure 1 B), IgA (1+), IgM (1+), C3 (2+) (Figure 1 C) and C1q (3+) (Figure 1 D). Ultrastructural analysis showed diffuse effacement (~80%) of the epithelial cell food processes and vacuoles (Figure 2 A). Moreover few electron-dense deposits were noted in mildly expanded mesangium (Figure 2 B). Subepithelial or subendothelial deposits were not observed in the biopsy. Numerous tubulorreticular inclusions within endothelial cells of glomerular capillary were also seen (Figure 2 C). A diagnosis of lupus podocytopathy and lupus nephritis Correspondence: Silvina Gutiérrez Centro de Microscopía Electrónica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba. Argentina. [email protected] [email protected] A B C D Figure 1. Light microscopy and immunofluorescence findings. (A) There are mild mesangial hypercellularity and variable increase in mesangial matrix (PAS). Immunofluorescence microscopy shows deposits of IgG (B); C3 (C) and C1q (D) confined to the mesangium. Bars=25µm. Class I (ISN/RPS) was made. Of particular interest is the podocyte involvement in different types of lupus glomerulonephritis. For example, patients with nonnephrotic proteinuria and lupus nephritis Class I and II (ISN-RPS) have not revealed significant evidence of effacement of the foot processes. Nevertheless, some adult and children show minimal or proliferative mesangial lupus nephritis and nephrotic proteinuria without peripheral immune complex, exhibiting extensive podocyte effacement, consistent with lupus podocytopathy. 1 It is difficult to propose an exact pathogenic mechanism for this lesion given that immune 245 11138_02 2/4/12 09:17 Página 246 imagen diagnóstica A Silvina Gutiérrez et al. Systemic lupus and podocyte C B Figure 2. Ultrastructural findings. (A) Electron micrograph of a portion of a glomerulus showing diffuse foot process effacement and microvillous transformation. (B) The electron micrograph shows paramesangial electron-dense deposits within a mildly expanded mesangium. (C) Tubuloreticular inclusions within the endothelial cell. Bars=1µm. deposits are no detected in glomerular basement membrane, even though it has been hypothesized different mechanisms. Abnormal release of IL-13 from aberrant T cell 2, crosstalk between renal dendritic cells and Th cells 3 may directly damage to podocytes. Our patient was treated with high-dose prednisone. Six month later she remained normotensive, had no edema, with normal serum creatinine and decreased urinary protein excretion (0,5g/d). In agreement with this result Kraft et al 1 have shown a significant reduction in proteinuria at last follow-up. Therefore, the podocytopathy in the SLE context responded to oral corticosteroids, remarking the important therapeutic implications of the diagnosis of this particular entity. In summary, lupus podocytopathy has become an intersting point both clinical discussion and futures investigations about the role of podocyte and it should be added to the classification of lupus nephritis. Conflicts of interest The authors declare they have no potential conflicts of interest related to the contents of this article. REFERENCES 1. 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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología cartas al director A) COMENTARIOS A ARTÍCULOS PUBLICADOS Costes comparativos entre los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal Nefrologia 2012;32(2):247-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11311 Sr. Director: Probablemente a causa de la crisis económica, se han publicado varios artículos en su revista1-3 sobre costes de tratamiento. En nuestro artículo2 ya aludíamos a omisiones en los cálculos de costes y a que, curiosamente, casi siempre favorecían a la hemodiálisis (HD). Asumen que la eficacia de las dos terapias es similar y olvidan que la diálisis peritoneal (DP) conserva mejor la función renal residual, es la mejor opción para los pacientes candidatos a un trasplante y ofrece una mayor supervivencia4. El reciente artículo de Lamas Barreiro et al.1, realizado con datos de Galicia, comenta –pero luego omite en los cálculos– el coste del transporte a diálisis (de 3323 a 6338 €) y los costes de creación y reparación del acceso vascular para HD; sin embargo, sí considera el coste del catéter y del material necesario para los pacientes de DP. Lo mismo en relación con las consultas, los ingresos hospitalarios, las urgencias, etc., que son más frecuentes en pacientes en HD. El artículo indica que la HD concertada y la DP domiciliaria precisan del soporte de una Unidad de Diálisis hospitalaria, guardias de 24 horas con nefrólogos y enfermeras, que proporciona el Sistema Público de Salud. Sin embargo, no se calculan los costes del personal, hospitales ni aparatajes «de reserva» a disposición de la HD concertada. Ese coste hay que sumarlo. No hacerlo es, como mínimo, un error. Se menciona la tendencia a aumentar la diálisis peritoneal automatizada (DPA) respecto a la diálisis peritoneal continua ambulatoria, fenómeno muy local, ya que muchos otros nefrólogos creen Nefrologia 2012;32(2):247-72 que la tendencia es la contraria. Pero no se menciona que lo que sí que ha ido aumentando cada año, hasta más del 5%, son los pacientes de HD con más de 3 sesiones por semana (Registro S.E.N.4). Esto podría incrementar el coste del concierto entre un 33 y un 100%, según el número semanal de sesiones. Estamos de acuerdo en que, sin conocer, entre otros, el coste de las hospitalizaciones, el de los fármacos de uso hospitalario y el de la propia HD hospitalaria, no se puede precisar el coste de ninguno de los dos tratamientos. Es cierto que el coste de la eritropoyetina (EPO) ha bajado, tanto por el descenso del precio como del objetivo de hemoglobina, pero la reducción ha sido tanto en DP como en HD. Y el resto de los costes en medicación, tanto hospitalaria (vitamina D intravenosa y cinacalcet) como en farmacia ambulatoria3 son crecientes en HD e inferiores en DP. El mayor uso de membranas biocompatibles ha reducido el consumo de EPO en mucha menor cuantía que el sobreprecio de las membranas (y no digamos el de la hemodiafiltración en línea. En algunas comunidades autónomas, 25 y 33 euros por sesión, 3900 a 5148 euros por paciente y año). El valor añadido para el área sanitaria generado por los conciertos es algo interesante, aunque de difícil cuantificación. Los proveedores de material de DP también contratan personal cualificado, disponen de servicio de asistencia técnica, contratan a transportistas. Pero son también valor añadido la contribución de la DP al éxito del trasplante en España y el ahorro económico que esto produce (en Galicia, el 35% de los pacientes trasplantados proceden de DP). Otro aspecto de valor añadido que no se ha incluido en el artículo es la forma en que cada modalidad afecta a la situación laboral de los pacientes. Según los datos de una encuesta de Alcer, mientras que el 48% de los pacientes en edad laboral en DPA mantienen su empleo, son sólo el 22% los que lo hacen en HD. Pero, como hablamos de valor añadido, no deberíamos olvidar el Impuesto de Valor Añadido (IVA). Las tarifas de HD utilizadas en el artículo de Lamas1 no lo tienen en cuenta. En la modalidad de DP, una vez emitida la factura a la Administración Sanitaria, se ingresa el IVA en Hacienda. Esta cifra está entre el 8 y el 18% de la facturación total, según la fiscalidad aplicable a los diferentes conceptos facturados. Es decir, que se está sobrevalorando el coste de la DP, como mínimo, en un 8% de IVA, ya que la tarifa aplicada a la HD concertada es neta en virtud del artículo 20.1.2 de la Ley 37/1992 del Impuesto sobre el Valor Añadido. En lo relativo al análisis de los márgenes comerciales, no es suficiente saber que un dializador más unas líneas de HD pueden comprarse por sólo 15 euros, aproximadamente, y que el precio concertado de HD varía de 127 a 185 euros por sesión, según las comunidades autónomas, para concluir que pagar diez veces el coste de ese fungible parece demasiado. La HD concertada ha producido muchos beneficios y, en la actualidad, los precios de venta de los centros de HD siguen valorándose en cantidades muy grandes; en la propia provincia de Pontevedra se está planificando la apertura de más centros concertados. Suponemos que no será por falta de margen en la HD concertada. La sobreoferta de puestos de HD es uno de los obstáculos para el desarrollo de la DP y de la HD domiciliarias5. Ejemplos de sobreoferta de HD en Madrid, por ejemplo, se están traduciendo en un menor número de pacientes en DP domiciliaria. La planificación centrada en el paciente, no en el tratamiento, es esencial. Así debería ser, pero no lo es. Debería planificarse en función de un análisis de la capacidad real de puestos de HD disponibles, de cuántos turnos podrían realizarse y de cuántos pacientes podrían atenderse si no se tuviera 247 cartas al director capacidad de HD sin utilizar, antes de abrir nuevos centros de HD. Actualmente, en la mayoría de las provincias, no es necesaria la apertura de nuevos centros de HD. Así debería planteárselo cualquier área, Pontevedra incluida. Creemos que la provisión de diálisis debe realizarse de acuerdo con unos objetivos planificados y razonables en lo relativo a cifras de pacientes trasplantados, en HD y en DP, favoreciendo los procesos de educación y garantizando la equidad en el acceso a todos los tratamientos en todos los hospitales públicos. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Lamas Barreiro JM, Alonso Suárez M, Saavedra Alonso JA, Gándara Martínez A. Costes y valor añadido de los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal. Nefrologia 2011;31(6):656-63. 2. Arrieta J, Rodríguez-Carmona A, Remón C, Pérez-Fontán M, Ortega F, Sánchez Tomero JA, et al. La diálisis peritoneal es la mejor alternativa coste-efectiva para la sostenibilidad del tratamiento con diálisis. Nefrologia 2011;31(5):505-13. 3. De Francisco ALM. Sostenibilidad y equidad del tratamiento sustitutivo de la función renal en España. Nefrologia 2011;31(3):241-6. 4. Registro español de diálisis y trasplante del año 2010. Available at: http://www. senefro.org/modules.php?name= w e b s t r u c t u re & i d w e b s t r u c t u re = 1 2 8 5. Ortega F. Influencia de los aspectos estructurales en el tratamiento sustitutivo renal. Nefrologia 2010;30 Suppl extr 1:21-5. Javier Arrieta1, Ana Rodríguez-Carmona2, César Remón3, Miguel Pérez-Fontán2, Francisco Ortega4, José A. Sánchez-Tomero5, Rafael Selgas6 1 Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital de Basurto. Bilbao, Vizcaya. 2 Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. 3 Servicio de Nefrología. Hospital de Puerto Real. Puerto Real, Cádiz. 248 4 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central. Oviedo. 5 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Princesa. Madrid. 6 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Correspondencia: Javier Arrieta Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital de Basurto. Bilbao, Vizcaya [email protected] En la tabla 2 se detalla el coste del personal de DP teniendo en cuenta el salario del personal hospitalario público. Sin embargo, en el apartado de HD sólo se incluye el coste que supone el concierto que se paga a los centros concertados. Habría que detallar el porcentaje de pacientes en HD concertada y el que se dializa en hospitales públicos, y hacer un ajuste con el coste de personal hospitalario. La importancia de los sumandos en los estudios de costes Consideraciones respecto al acceso vascular/peritoneal:1 Se detalla, en el apartado de DP, el coste por catéter y prolongadores. Sin embargo, no se menciona el porcentaje de pacientes que en HD están con fístula nativa, cuántos con politetrafluoroetileno (PTFE) y cuántos con catéter temporal o permanente y cuál es el coste de esos fungibles (además de la cirugía, ingresos, etc.), así como el de urocinasa. Nefrologia 2012;32(2):248-9 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11306 Sr. Director: Hemos leído con interés el artículo publicado en su revista por Lamas et al.1 sobre el coste de los conciertos de hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP). El análisis de coste, aunque inicialmente sencillo por ser pura matemática, está sujeto a sesgos en la elección de los sumandos. En el trabajo publicado el coste de la DP es casi mayor que el coste de la HD. Se basa, sin embargo, en unas aseveraciones que nos gustaría puntualizar: El primer punto es el coste del transporte sanitario. Se trata de un apartado bastante importante por el coste que supone. En el trabajo se comenta que los pacientes en diálisis peritoneal también podrían necesitar transporte con ambulancia, por lo que esa diferencia de gasto se reduciría. Los pacientes en DP acuden a consulta y lo hacen como cualquier paciente de consulta. Si tienen problemas de movilidad, se les suministra un transporte, igual que al resto de los pacientes de consulta. Sin embargo, en la HD el transporte es algo que se suministra a todos los pacientes. Por tanto, creo que el coste del transporte debería estar incluido en la tabla 1. Es más, analizando la figura 3, el coste, incluso con la HD concertada, es mayor para la HD que para la DP si hacemos la media de todas las regiones. En cuanto a las técnicas, en DP se detalla el porcentaje de pacientes con diferentes técnicas y volumen. Sin embargo, no se menciona el porcentaje de pacientes que están con filtros de alta permeabilidad ni con técnicas convectivas, ni mucho menos con mayor frecuencia de hemodiálisis que las habituales (lo que incrementa el coste de manera importante). Se dice que la HD genera puestos de trabajo directo. Si contratamos a una persona para atender a cada paciente, estaremos creando puestos de trabajo, pero eso no es eficiencia, sino malgastar los recursos públicos, cada vez más escasos. En definitiva, no podemos estar de acuerdo con sus conclusiones sobre el coste de las diferentes técnicas, salvo en la que aseveran que «Las discrepancias existentes entre los distintos estudios publicados en España sobre costes comparativos de DP y HD hacen necesaria la realización de nuevos estudios más rigurosos para aportar más conocimiento sobre esta cuestión». Espero que algún día la Administración haga un estudio de costes riguroso para poder saber, sin sesgos, el coste real de la diálisis en España. Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Lamas Barreiro JM, Alonso Suárez M, Saavedra Alonso JA, Gándara Martínez A. Costes y valor añadido de los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal. Nefrologia 2011;31(6):656-63. José I. Minguela-Pesquera, Isabel Jimeno-Martín, Ramón Ruiz de Gauna-López de Heredia Servicio de Nefrología. Hospital Txagorritxu. Vitoria-Gasteiz, Álava Correspondencia: José I. Minguela Pesquera Servicio de Nefrología. Hospital Txagorritxu. José Atxotegi s/n. 01009 Vitoria-Gasteiz, Álava. [email protected] Costes de los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal Nefrologia 2012;32(2):249-50 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11342 Sr. Director: En relación con las cartas de los Dres. Arrieta et al. y Minguela et al. referentes a nuestro artículo1, quisiéramos, además de agradecerles su interés, críticas y aportaciones, hacer algunas puntualizaciones: Asumimos que la hemodiálisis (HD) y la diálisis peritoneal (DP) tienen una eficacia similar basándonos en datos de la literatura, corroborados por una revisión reciente de nuestra revista2. El hecho de que los pacientes en DP tengan en algunos estudios mayor supervivencia, tasas menores de hospitalización y una aparente mayor probabilidad de ser trasplantados creemos que podría ser debido, como ya han señalado otros autores, a los sesgos relacionados con las características y comorbilidad de los pacientes incluidos en las dos terapias. Nuestro estudio destaca claramente que el coste de la DP es muy dependiente de Nefrologia 2012;32(2):247-72 la prescripción, que no siempre es inferior al de HD y que la mayor eficiencia de una u otra terapia viene finalmente determinada por los costes de otros componentes del tratamiento (transporte para HD, accesos para diálisis y sus complicaciones, fármacos, urgencias, hospitalizaciones), variables en los distintos hospitales. De ahí la importancia de tener en cuenta la prescripción en DP y de ser rigurosos al estimar todos los costes en futuros estudios, que deberían contar con financiación pública y con la participación de un número representativo de Servicios, para evitar los sesgos inherentes a un «efecto centro». Estamos de acuerdo en que deben calcularse todos los costes generados en los Servicios de Nefrología por los pacientes concertados, pero deberemos distinguir entre asistencia por cuestiones no dependientes de la técnica, comunes a ambas, y por complicaciones relacionadas directamente con la terapia. No disponíamos del porcentaje de pacientes en HD concertada con más de 3 sesiones semanales. Los datos de la S.E.N. mencionados se basan en el registro sobre HD diaria3, que incluía sólo al 70% de los pacientes prevalentes en HD4, de los cuales el 3,5% hacía 3,5 o 4 sesiones semanales y sólo el 1,5%, 5 o más sesiones. Si extrapolásemos estos datos a nuestro estudio, no se modificarían significativamente los resultados. Con relación a las membranas de alta permeabilidad y a las técnicas especiales, no influyen en el coste del concierto de HD en nuestra región porque no se contempla sobreprecio por su uso, utilizándose éstas a criterio y por cuenta del proveedor. Asimismo, estamos de acuerdo en que deberíamos haber tenido en cuenta el impuesto sobre el valor añadido (IVA) al calcular la diferencia entre los costes del concierto de DP y del fungible. Pero si lo consideramos un reintegro a través de Hacienda, también deberemos contabilizar el IVA abonado en los conciertos de HD por la adquisición de los monitores, materiales y otros servicios, y el impuesto sobre la renta de las perso- nas físicas de los participantes en ambos conciertos. Respecto al personal contratado por las empresas proveedoras de DP, es homologable al de las que suministran el material de diálisis a los centros concertados de HD, ya asumidos en el concierto. Para finalizar, pensamos también que la DP está infrautilizada, pero no parece que el económico sea el mejor argumento para aumentar su implantación por las discrepancias existentes, manifestadas en nuestro artículo. Consideramos más bien que debe garantizarse la equidad en el acceso a todas las modalidades de diálisis en todos los Servicios de Nefrología y que la elección de técnica debe estar centrada en las circunstancias del paciente, que debería elegir su opción libremente tras una adecuada información. Confiamos en que futuros estudios, multicéntricos, realizados con financiación pública y que tengan en cuenta todas las aportaciones realizadas, contribuyan a clarificar las cuestiones planteadas. Conflictos de interés Los autores declaran conflictos de interés potenciales: - Becas: Los autores reciben financiación para distintos trabajos de investigación del Instituto Reina Sofía de Investigación. Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo. - Bolsas de viaje o financiación para viajar: Los autores reciben financiación para distintas actividades de formación continuada de la casas comerciales: Baxter, Fresenius, Hospal y Gambro. 1. Lamas J, Alonso M, Saavedra J, Gándara A. Costes y valor añadido de los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal. Nefrologia 2011;31(6):656-63. 2. Remón-Rodríguez C, Quirós Ganga PL. La evidencia actual demuestra una equivalencia de resultados entre las técnicas de diálisis. Nefrologia 2011;31(5): 520-7. 249 cartas al director 3. Registro español de hemodiálisis diaria. Informe del año 2009. Available at: http://www.senefro. org/modules.php?name=webstructure&id webstructure=634. 4. Registro español de diálisis y trasplante. Informe del año 2009. Available at: http://www. senefro.org/modules.php?name=webstru cture&idwebstructure=128. José M. Lamas-Barreiro, Mario Alonso-Suárez, Jesús Á. Saavedra-Alonso, Argimiro Gándara-Martínez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Vigo. Vigo, Pontevedra. Correspondencia: José M. Lamas Barreiro Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Vigo. Alto de Puxeiros s/n. 36200 Vigo, Pontevedra. [email protected] Paricalcitol en la enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis Nefrologia 2012;32(2):250-1 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11312 Sr. Director: Hemos leído con interés el reciente artículo publicado en su revista por los Dres. Hervás Sánchez et al. sobre la efectividad del tratamiento con paricalcitol en pacientes con enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis1, y nos gustaría tener la oportunidad de comentar algunos aspectos. En este estudio se describen correctamente los resultados obtenidos en el control del hiperparatiroidismo y el cumplimiento de los objetivos para calcio, fósforo y paratohormona (PTH) de acuerdo con las recomendaciones de las guías de la S.E.N. y K/DOQI 2. El estudio se ha realizado en condiciones de práctica clínica habitual mediante un análisis retrospectivo de 92 pacientes en estadios 3 y 4 de la insuficiencia renal crónica, concluyendo que el tratamiento con pari250 calcitol presenta una buena efectividad para la consecución de estos objetivos. Sin embargo, en el análisis de los datos se incluye una información a la que los autores no dedican ninguna atención ni comentario. Los niveles de 25(OH) vitamina D de su población, como ocurre habitualmente en todos las series3, es francamente deficitaria. Sus niveles medios son de 16,2 ± 8 ng/ml y el 75% presentan niveles inferiores a 21 ng/ml. En este sentido, nos gustaría recordar que tanto las guías K/DOQI como las S.E.N. 2011 recomiendan iniciar tratamiento mediante vitamina D nativa si los valores plasmáticos de 25(OH)-D son inferiores a 30 ng/ml, y sólo indican el tratamiento con vitamina D activa en el caso de que los valores de PTH superen los objetivos establecidos una vez se ha conseguido normalizar los valores de 25(OH)-D. Este aspecto es relevante por dos motivos: 1. Desde el punto de vista clínico, es importante disponer de unos niveles plasmáticos adecuados de 25(OH)-D, con lo que, entre otros muchos efectos que no procede comentar en esta corta discusión, conseguiremos un mejor control del hiperparatiroidismo, también en estadio 5 de la insuficiencia renal crónica 4, pero muy especialmente en estadios más precoces, como es el caso que nos ocupa. Esto no significa que paricalcitol no pueda tener sus indicaciones en el tratamiento de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral, pero no como primera opción. 2. Las repercusiones económicas de esta decisión son considerables. El coste aproximado del tratamiento con vitamina D nativa es de unos 20-30 euros por paciente y año, mientras que la utilización de paricalcitol puede sobrepasar los 1700 euros anuales. Por cierto, dentro de las opciones de acti- vadores del receptor de la vitamina D, existen formas mucho más económicas que se han mostrado igualmente eficaces 3. Esta reflexión tiene especial sentido en la situación actual, en la que la sostenibilidad del sistema sanitario es preocupante y ha dado lugar a múltiples comentarios editoriales tanto a nivel nacional como internacional5. Por descontado, lo más importante es pensar en el beneficio del paciente; para ello, insistimos, nos remitimos a las recomendaciones de las guías. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Hervás Sánchez JG, Prados Garrido MD, Polo Moyano A, Cerezo Morales S. Efectividad del tratamiento con paricalcitol por vía oral en pacientes con enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis. Nefrologia 2011;31(6):697-706. 2. Torregrosa JV, Cannata J, Bover J. Recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseomineral en los pacientes con enfermedad renal crónica. Nefrologia 2011;31 Supl 1:3-32. 3. Hansen D, Rasmussen K, Danielsen H, Meyer-Hofmann H, Bacevicius E, Lauridsen TG, et al. No difference between alfacalcidol and paricalcitol in the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients: a randomized crossover trial. Kidney Int 2011;80(8):841-50. 4. Jean G, Souberbielle JC, Chazot C. Monthly cholecalciferol administration in haemodialysis patients: a simple and efficient strategy for vitamin D supplementation. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3799-805. 5. Fuchs VR, Milstein A. The $640 billion question–why does cost-effective care diffuse so slowly? N Engl J Med 2011;364(21):1985-7. Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director Jaume Almirall, M. Isabel Bolos Servicio de Nefrología. Corporació Sanitària i Univesitària Parc Taulí. Hospital de Sabadell. Univesitat Autònoma de Barcelona. Sabadell, Barcelona. Correspondencia: Jaume Almirall Servicio de Nefrología. Corporació Sanitària i Univesitària Parc Taulí. Hospital de Sabadell. Univesitat Autònoma de Barcelona. Sabadell, Barcelona. [email protected] Respuesta a «Paricalcitol en la enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis» Nefrologia 2012;32(2):251-2 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11337 Sr. Director: Con mucho interés hemos reflexionado sobre los comentarios que han realizado los Dres. Almirall y Bolos, de la Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí del Hospital de Sabadell (Barcelona), sobre nuestro artículo acerca de la efectividad del paricalcitol para el control del hiperparatiroidismo en estadios precoces de insuficiencia renal1 y, que antes que nada, queremos agradecer. Tienen toda la razón cuando señalan la ausencia de comentarios por nuestra parte acerca del dato relevante del déficit de 25(OH)-D en nuestra población de pacientes. No hemos incluido estos comentarios porque, teniendo en marcha un estudio muy amplio sobre déficit de vitamina D, con más de trescientos pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en etapas anteriores a la diálisis, y dada la extensión de este artículo, hemos preferido –quizá equivocadamente– dejarlo para una ocasión posterior, cuando presentemos dichos datos. No obstante, sí queremos matizar alguna de las ideas que aportan, sobre todo con la intención de remediar en lo posiNefrologia 2012;32(2):247-72 ble la ausencia de consideraciones sobre la vitamina D que justamente nos señalan. En primer lugar, los niveles de vitamina D nativa y los de calcitriol se encuentran ambos descendidos en la ERC, y las complejas relaciones entre ellos distan mucho de estar claras, tal y como comenta la Dra. Dusso en un artículo reciente2, tanto en lo que se refiere al eje del calcio-paratohormona-hueso como a sus efectos llamados pleiotrópicos debidos la ubicuidad de los receptores VDR. Es interesante destacar que en la ERC puede haber hasta un 80% de deficiencia de vitamina D, a pesar de que el lugar de conversión a 25(OH)-D es el hígado, y no el riñón, mediante la 25hidroxilasa (CYP 2R1)3. Pero, además, no está aclarado cuál es el origen de esa deficiencia de 25(OH)-D. Entre otros factores, se han señalado la pobre exposición a la luz solar, la deficiente ingesta de la provitamina y otros muchos. Sabemos que la 25(OH)-D se liga a DBP (vitamin D-bindig protein) y es filtrada por el glomérulo para luego ser captada por un proceso de endocitosis en las célula del túbulo proximal que necesita del concurso de la megalina. Pues bien, en los enfermos renales se ha visto que la progresión de la enfermedad conlleva una disminución de la megalina. Igualmente, en nefropatías proteinúricas puede haber una pérdida del DBP e incluso de la propia 25(OH)-D. Aún más, en el síndrome nefrótico la deficiencia de 25(OH)-D es muy frecuente incluso con función renal normal. Asimismo, en estadios renales precoces la presencia de FGF 23 aumentado puede suprimir la actividad de la 1α hidroxilasa renal y aumentar el catabolismo de 1,25(OH)-D y del 25(OH)-D activando la producción de la enzima que los degrada a ambos (24-hidroxilasa). Incluso se ha descrito que la deprivación de calcio promueve la depleción de 25(OH)D. Y también la propia 1,25(OH)-D por sí misma estimula la inactivación hepática de la 25(OH)-D4. Por tanto, estamos totalmente de acuerdo en tratar y mantener niveles adecuados de 25(OH)-D desde el inicio de la enfermedad renal en es- tadios 1-2, como recomiendan las guías de la S.E.N. 2011. Otra cuestión diferente es si con la exclusiva suplementación de vitamina D será suficiente para controlar el hiperparatiroidismo, porque, por una parte, parece evidente que unos niveles adecuados de 25(OH)-D, que es el sustrato para la síntesis de calcitriol, sean necesarios para promover su síntesis y así evitar el hiperparatiroidismo. Pero, por otra, es dudoso que la sola suplementación con vitamina D pueda compensar la baja expresión de VDR en los tejidos. Además, se ha comunicado que la suplementación con ergocalciferol reduce la paratohormona solamente en pacientes que logran niveles séricos de 25(OH)-D > 30 ng/ml2. Y también se ha descrito que sólo el 50% de los pacientes con ERC estadio 3 y 4 a los que se les da suplementos de vitamina D consiguen aumentar los niveles de 25(OH)-D5. En todo caso, nuestra opinión es que se trata de una cuestión abierta al debate; incluso debe aclararse, con estudios preclínicos y ensayos clínicos con suficiente potencia prospectiva, si existe ventaja en suplementar con vitamina D y tratar con metabolitos activos de la vitamina D conjuntamente, aunque la Dra. Dusso avisa de los peligros de toxicidad de dicha combinación que, por el momento, no parece aconsejable2. Finalmente, para no extender más esta respuesta, sobre el ahorro económico de un tratamiento u otro –un tema de indudable actualidad–, nos quedamos con la última frase de su carta, que nos recuerda la necesidad de anteponer el beneficio del paciente a cualquier otra consideración. La fijación de los precios públicos son competencia de quien ejerce y diseña la política sanitaria, pero no del médico, que se debe limitar, en nuestra opinión, a administrar con eficiencia los recursos que el Sistema de Salud ponga en sus manos, eligiendo para cada paciente y situación concreta lo mejor de que disponga. Eso, en caso de que disponga de esa posibilidad de elegir, porque, tal y como están las cosas, es posible que en un futuro no tan 251 cartas al director lejano nos den un solo fármaco para tratar esta cuestión, elegido por los responsables políticos, y no por los médicos, en cuyo caso se acabó el debate. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Hervás JG, Prados MD, Polo A, Cerezo S. Efectividad del tratamiento con paricalcitol por vía oral en pacientes con enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis. Nefrologia 2011;31(6):697-706. 2. Dusso A, Tokumoto M. Defective renal maintenance of the vitamin D endocrine system impairs vitamina D renoprotection: a downward spiral in kidney diseases. Kidney Int 2011;79:715-29. 3. Al-Badr W, Martin KJ. Vitamin D and kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1555-60. 4. Rojas-Rivera J, De La Piedra C, Ramos A, Ortiz A, Egido J. The expanding spectrum of biological actions of vitamin D. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2850-65. 5. Al-Aly Z, Qazi RA, González EA, Zenrique A, Martin KJ. Changes in serum 25 hydroxyvitamin D and plasma PTH levels following treatment with ergocalciferol in patients with CKD. Am J Kidney Dis 2007;50:59-68. José G. Hervás-Sánchez Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario de Granada. Correspondencia: José G. Hervás Sánchez Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario de Granada. [email protected] Intoxicación por salicilatos Nefrologia 2012;32(2):252 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11299 Sr. Director: Las indicaciones de la depuración renal y extrarrenal como tratamiento de las 252 intoxicaciones agudas se han ido reduciendo en estos últimos años a medida que la eficiencia de las medidas de soporte general han ido mejorando y que los conocimientos cinéticos de los tóxicos han mostrado la real utilidad de estos métodos. Por ello, nos ha parecido de interés para los lectores de NEFROLOGÍA la realización de unos comentarios al caso recientemente publicado por RuizZorrilla et al. sobre una intoxicación por ácido acetilsalicílico1. Aunque los citados autores refieren que la paciente fue tratada con acidificación urinaria, no creemos que realmente fuese así, ya que esta terapia no tiene en la actualidad ningún papel en el tratamiento de las intoxicaciones, y lo que realmente estaba indicado era la alcalinización urinaria para reducir la reabsorción tubular del ácido acetilsalicílico2. Por otro lado, el descenso que refieren en la concentración plasmática de salicilatos coincidiendo con la hemodiálisis no debe ser considerado como un reflejo de efectividad; para constatar de forma inequívoca el rendimiento de alguna de estas técnicas, debe medirse la cantidad realmente extraída, cálculo que suele realizarse a través del aclaramiento del tóxico que realiza el sistema y midiendo periódicamente las concentraciones aferentes y eferentes de salicilatos, y comparando esta cifra con la carga corporal total del tóxico. También es necesario comentar que una concentración sérica de salicilatos de 65,68 mg/dl no es considerada per se un criterio para hemodializar esta intoxicación, cifra que la mayoría de textos sitúan por encima de los 80-100 mg/dl3,4. Finalmente, nos sorprende que al revisar el tratamiento de esta intoxicación no se haga ninguna referencia al uso del carbón activado, un método terapéutico para la descontaminación del tubo digestivo que ha desplazado casi por completo al lavado gástrico y que en la intoxicación por salicilatos está plenamente indicado5. Creemos necesario enfatizar que las indicaciones de depuración renal y extra- rrenal en las intoxicaciones agudas dependen de una ponderación de las características del tóxico, la situación clínica del paciente, los hallazgos analíticos, la concentración plasmática del tóxico y la ausencia de otras alternativas menos costosas y quizá más efectivas. En el caso que nos ocupa, es muy probable que una evolución favorable se hubiese obtenido igualmente con diuresis alcalina, administrando precozmente carbón activado y sin realizar hemodiálisis. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Ruiz-Zorrilla López C, Gómez Giralda B, Sánchez Ballesteros J, García García M, Molina Miguel A. Manejo de la intoxicación por salicilatos. Nefrologia 2011;31:747-64. 2. Proudfoot AT, Krenzelok EP, Vale JA. Position paper on urine alkalinization. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:1-26. 3. Satar S, Alpay NR, Sebe A, Gokel Y. Emergency hemodialysis in the management of intoxication. Am J Ther 2006;13:404-10. 4. Dargan PI, Wallace CI, Jones AL. An evidence based flowchart to guide the management of acute salicylate (aspirin) overdose. Emerg Med J 2002;19:206-9. 5. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP, Vale JA; American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Position paper: Single-dose activated charcoal. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:61-87. Santiago Nogué-Xarau1, Antonio Dueñas-Laita2 1 Sección de Toxicología Clínica. Hospital Clínic de Barcelona. 2 Unidad de Toxicología Clínica. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid. Correspondencia: Santiago Nogué Xarau Sección de Toxicología Clínica. Hospital Clínic de Barcelona. Villarroel 170, 08036 Barcelona. [email protected] Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director Intoxicación por salicilatos Nefrologia 2012;32(2):253 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11343 Sr. Director: En relación con la carta publicada en el presente número de la revista de NEFROLOGÍA referente a la intoxicación por salicilatos, nos gustaría realizar algunas puntualizaciones. En primer lugar, queremos agradecer a los Dres. Nogué y Dueñas sus comentarios, dado que nos parece que pueden sernos de gran ayuda en el manejo de estas intoxicaciones. Respecto a la acidificación urinaria, hacen bien en dudar de que se llegase a realizar, puesto que, como describimos posteriormente en el texto, se debe efectuar una alcalinización de la orina. La alcalinización urinaria busca aumentar el pH urinario con el objetivo de disminuir la reabsorción de salicilatos en el túbulo contorneado proximal. De hecho, eleva la excreción de los metabolitos entre 10 y 20 veces respecto a aquellos pacientes que no reciben dicho tratamiento1. En lo referente a la administración de carbón activado y el lavado gástrico, está demostrada la disminución de la absorción del tóxico mediante ambas terapias y su uso dependerá del tiempo transcurrido desde su ingesta hasta la valoración médica. Está comprobado que la terapia combinada presenta unos resultados superiores a la monoterapia1, por lo que se recomienda en numerosas guías su administración conjunta. El lavado gástrico es una técnica muy útil en este tipo de intoxicación, fundamentalmente en la primera hora tras la ingestión del tóxico, aunque su indicación puede llegar a situarse entre las primeras 8 y 12 h si hablamos de salicilatos con protección entérica, como fue nuestro caso. Respecto al carbón activado, su potencia de acción también se sitúa en las primeras 2-4 horas posingesta2,3, siendo hoy en día un pilar básico en la mayoría de las intoxicaciones, como bien indican los Dres. Nogué y Dueñas. En el caso clínico que nos ocupa, se realizó lavado Nefrologia 2012;32(2):247-72 gástrico y no se administró carbón activado debido al tiempo transcurrido entre la ingesta y la valoración en Urgencias, que superaba las cuatro horas, por lo que el carbón activado sería poco efectivo. Tras ser valorado y pautado el tratamiento con alcalinización urinaria, sueroterapia para corregir las alteraciones hidroelectrolíticas y lavado gástrico, ingresó en la Unidad de Cuidados Intensivos. Transcurridas cinco horas, y a pesar del tratamiento, la paciente presentó de forma progresiva una disminución del nivel de consciencia, hipotensión y un fracaso renal oligúrico, por lo que se decidió realizar hemodiálisis. En este caso está indicada la técnica de depuración extracorpórea dada la mala evolución clínica de la paciente (empeoramiento de estado neurológico, hipotensión mantenida pese a tratamiento con sueroterapia y fracaso renal agudo oligúrico), y no por sus niveles de salicilatos séricos1-3. Han sido numerosos los casos descritos en la literatura en los cuales niveles inferiores a 100 mg/dl han presentado un resultado fatal para el paciente, y numerosas las referencias que consideran también en estos casos la aplicación de la hemodiálisis para una rápida corrección del trastorno ácido base y de las alteraciones hidroelectrolíticas4,5, aunque bien es cierto que no existen estudios comparativos entre el tratamiento conservador y la técnica de diálisis. Según nuestro criterio, se debería consultar con un nefrólogo en situaciones de intoxicación por salicilatos para valorar la indicación de hemodiálisis, fundamentalmente en los casos de mala evolución clínica. Madrid: Elsevier España; 2006. p. 430-3. 3. García Sánchez JI, Llenas García J, Melgar Molero V. Intoxicaciones. En: Cardavilla Martínez AB, Castelbón Fernández FJ, García Sánchez JI, Gracia Lorenzo V, Ibero Esparza C, Lalueza Blanco A, et al. Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. 6.ª ed. Cap. 80. Madrid: Hospital Universitario 12 de octubre; 2007. p. 1097-121. 4. Fertel BS, Nelson LS, Goldfarb DS. The underutilization of hemodialysis in patients with salicylate poisoning. Kidney Int 2009;75:1349-53. 5. McGuigan MA. A two-year review of salicylate deaths in Ontario. Arch Intern Med 1987;147:510-2. Carlos Ruiz-Zorrilla López, Belén Gómez-Giralda, Antonio Molina-Miguel Sección de Nefrología. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid. Correspondencia: Carlos Ruiz Zorrilla López Sección de Nefrología. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid. [email protected] Utilización de las ecuaciones de estimación del filtrado glomerular para el ajuste de dosis de fármacos Nefrologia 2012;32(2):253-5 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11339 Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Dargan PI; Wallace CI; Jones AL. An evidence based flowchart to guide the Management of acute Salicylate (aspirin) overdose. Emerg Med J 2002;19:206-9. 2. Jiménez Murillo L, Montero Pérez FJ, et al. Intoxicación aguda por salicilatos y otros AINE. En: Jiménez Murillo L, Montero Pérez FJ (eds.). Compendio de Medicina de Urgencias: Guía terapéutica. Cap. 131. Sr. Director: Con respecto a la carta de Peral et al.1, aunque compartimos muchos de los aspectos tratados, queremos efectuar las siguientes consideraciones: 1. Los laboratorios clínicos de nuestro país, siguiendo las recomendaciones nacionales2, han incorporado en sus informes la valoración del filtrado glomerular (FG) obtenido mediante una ecuación. Datos no publicados de una encuesta de ámbito nacional, realizada 253 cartas al director por la Comisión de Función Renal de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (CFRSEQC), indican que, de los 281 laboratorios consultados, el 88% informan del valor del FG; de ellos, el 32% lo obtiene a partir de la ecuación MDRDIDMS, el 62% a partir de la ecuación MDRD-4 y el 4% utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault (CG) o la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). La disponibilidad de procedimientos de medida de creatinina estandarizados se ha realizado de modo progresivo en nuestro país, y es cierto que algunos laboratorios que introdujeron en su momento el cálculo del FG mediante la ecuación de MDRD-4 (factor 186) no han realizado el cambio necesario a MDRD-IDMS (factor 175). La CFRSEQC está realizando una serie de actuaciones con objeto de corregir esta situación. 2. Agradecemos el error detectado en la descripción de la ecuación CKD-EPI en nuestra publicación de NEFROLOGÍA3. Con objeto de subsanar éste y otros errores detectados, se ha enviado una fe de erratas a la revista. 3. Las recomendaciones de las compañías farmacéuticas sobre el ajuste de dosis de fármacos en pacientes con afectación de la función renal siguen las guías de la Food and Drug Administration (FDA) y están basadas en intervalos de aclaramiento de creatinina obtenidos a partir de la ecuación de CG4. Sin embargo, ni los métodos de medida de creatinina ni las muestras de los pacientes utilizados en su desarrollo están disponibles, por lo que dicha ecuación no puede ser reformulada para utilizarse con los valores de creatinina obtenidos con los métodos actuales. Los valores de aclaramiento de creatinina obtenidos a partir de CG, si se utilizan procedimientos estandarizados, resultan un 10-20% más elevados, lo que conduce a una sobreestimación del funcionalismo renal, con el consiguiente impacto sobre la dosificación de fármacos. 254 Los valores de FG obtenidos a partir de CG y MDRD no son intercambiables. Distintos estudios que comparan ajustes de dosis basados en CG y MDRD indican diferencias en el 10-40% de los casos5. La comparación de estos estudios es difícil (debido a la variabilidad de los métodos de creatinina utilizados para el cálculo de las ecuaciones y el tipo de pacientes estudiados), y su interpretación, compleja, ya que no evalúan la repercusión clínica de la discrepancia entre dosis consecuencia de la utilización de una u otra ecuación. Sólo un estudio compara la concordancia entre asignación a las categorías de la FDA, obtenidas a partir del FG medido (aclaramiento de iotalamato), y 3 ecuaciones (MDRDIDMS, CG utilizando el peso actual y CG utilizando el valor de peso ideal), así como las diferencias en cuanto a las dosis recomendadas entre las 3 ecuaciones, con respecto a 15 fármacos eliminados por vía renal6. Los resultados de la comparación muestran que la concordancia entre las dosis recomendadas de los 15 fármacos, basadas en la medida del FG, fue mayor para MDRD-IDMS (88%), comparada con CG con peso ideal (82%) o CG con peso total (85%). La concordancia entre dosis recomendadas fue del 89% entre MDRD-IDMS y CG con peso ideal. estimar la función renal con relación al ajuste de dosis7. Asimismo, recientemente la FDA ha propuesto que MDRD-IDMS se incorpore, junto a CG, en futuros estudios farmacocinéticos en pacientes con enfermedad renal8. Creemos que el valor del FG calculado a partir de la ecuación MDRDIDMS es una herramienta válida para valorar la función renal con relación al ajuste de dosis de fármacos por varios motivos: 1) se basa en procedimientos de medida de creatinina estandarizados frente al método de referencia; 2) correlaciona mejor con el FG medido que CG para valores de FG < 60 ml/min/1,73 m2, que son los mayoritariamente susceptibles de ajuste de dosis, y 3) está disponible en la mayoría de los informes de los laboratorios clínicos, al contrario que CG. Coincidimos con Peral et al. en que, aunque el valor del FG obtenido por MDRD-IDMS se expresa en ml/min/1,73 m2, para esta indicación se deben utilizar los valores absolutos (ml/min) en pacientes con desviaciones importantes respecto a la superficie corporal estándar de 1,73 m2. Conflictos de interés El American College of Clinical Pharmacy Nephrology Practice and Research Network recomienda que ni CG ni MDRD sean usadas como únicos determinantes en las decisiones de ajuste de dosis y que factores como el funcionamiento de las ecuaciones en grupos específicos de población, el índice terapéutico, la indicación y el perfil de toxicidad del fármaco, la disponibilidad de otros agentes terapéuticos, la posibilidad de monitorización de concentración en sangre del fármaco, así como medidas más exactas del aclaramiento del creatinina o del filtrado glomerular, se tengan en cuenta 5. La Nacional Kidney Foundation Education Program recomienda que tanto CG como MDRD-IDMS se utilicen para Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Peral J, Lertxundi U, Saracho R, Iturrizaga S, Martínez MJ. Estimación de la tasa de filtración glomerular para el ajuste posológico de los fármacos. Reina la confusión. Nefrologia 2010;32(1):115-7. 2. Gracia S, Montañés R, Bover J, Cases A, Deulofeu R, Martín de Francisco AL, et al. Recomendaciones sobre la utilización de ecuaciones de estimación del filtrado glomerular en adultos. Documento de consenso de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular y Sociedad Española de Nefrología. Nefrologia 2006;26(6):658-65. 3. Montañés R, Bover J, Oliver A, Ballarín JA, Gracia S. Valoración de la nueva ecuación Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director CKD-EPI para la estimación del filtrado glomerular. Nefrologia 2010;30(2):185-94. 4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry: pharmacokinetics in patients with impaired renal function – study design, data analysis, and impact on dosing and labeling. May 1998. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Gui danceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm072127.pdf. [Accessed: January 10, 2012]. 5. Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Comparative evaluation of the Cockcroft-Gault Equation and the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study equation for drug dosing: an opinion of the Nephrology Practice and Research Network of the American College of Clinical Pharmacy. Pharmacotherapy 2011;31(11):1130-44. 6. Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM, Feldman HI, Lewis JB, Rodby R, et al. Comparison of drug dosing recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis 2009;54(1):33-42. 7. National Kidney Disease Education Program (NKDEP). Estimation of Kidney Function for Prescription Medication Dosage in Adults. Available at: http://nkdep.nih.gov/professionals/drugdosing-information.htm. [Updated: January 27, 2011. Accessed: January 10, 2012]. 8. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry: pharmacokinetics in patients with impaired renal function – study design, data analysis, and impact on dosing and labeling. Draft guidance. March 2010. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs /GuidanceComplianceRegulatoryInformati on/Guidances/UCM204959.pdf. [Accessed: January 10, 2012]. Rosario Montañés-Bermúdez, Sílvia Gràcia-Garcia Servicio de Laboratorio. Fundació Puigvert. Barcelona. Correspondencia: Rosario Montañés Bermúdez Servicio de Laboratorio. Fundació Puigvert. Cartagena, 340. 08025 Barcelona. [email protected] B) CASOS CLÍNICOS BREVES Endoftalmitis endógena como complicación de sepsis con relación a catéter tunelizado para hemodiálisis Nefrologia 2012;32(2):255-6 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11218 Sr. Director: Los catéteres de hemodiálisis pueden tener complicaciones debidas a infecciones del orificio de salida, infecciones del túnel, bacteriemias e infecciones a distancia. Presentamos dos casos de endoftalmitis endógena secundaria a sepsis en pacientes portadores de catéter tunelizado para hemodiálisis. Caso clínico 1: Varón de 51 años, con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica por glomerulonefritis membranoproliferativa asociada a osteomielitis, en programa de hemodiálisis desde 2009 a través de catéter tunelizado en vena innominada derecha. Ingresa por presentar deterioro del estado general, febrícula y disnea; ante la sospecha de infección respiratoria se inicia cobertura antibiótica sistéNefrologia 2012;32(2):247-72 mica empírica con ceftriaxona. A los dos días se objetiva dolor en rodilla derecha con signos de derrame y se realiza artrocentesis. Posteriormente presenta en el ojo izquierdo blefaroptosis, gran quemosis conjuntival, disminución de la agudeza visual a la percepción de la luz, celulitis preseptal, oftalmoplejia casi total, hipertensión ocular y fibrina en cámara anterior. En la ecografía ocular destaca infiltración vítrea, sobre todo en zona anterior, y desprendimiento de retina (figura 1). formación de fibrina delante del eje pupilar y preptisis. Caso clínico 2: Mujer de 78 años, en programa de hemodiálisis por nefropatía diabética desde 2009 a través de catéter tunelizado en vena innominada derecha. Es ingresada por presentar en las últimas horas fiebre, dolor y eritema a nivel del trayecto del túnel subcutáneo y ligera supuración por el orificio del catéter, por lo que se decide iniciar cobertura antibiótica empírica sistémica con vancomicina y gentamicina. Se diagnostica como panoftalmia de ojo izquierdo aislándose en hemocultivos y cultivo de líquido articular Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Ante el mal pronóstico anatomofuncional, se plantea vitrectomía e inyección intravítrea de vancomicina y ceftazidima; colirios de vancomicina, ceftazidima, ciclopléjico, timolol y dexametasona, y cobertura antibiótica sistémica con vancomicina y gentamicina en diálisis. Los cultivos de humor vítreo fueron positivos para Staphylococcus aureus, confirmándose así el diagnóstico. Se mantuvo tratamiento durante un mes, la evolución oftalmológica fue mala, con Figura 1. Ecografía ocular. Infiltración vítrea en zona anterior con desprendimiento de coroides y de retina. 255 cartas al director A los dos días presenta dolor en el ojo izquierdo acompañado de enrojecimiento conjuntival y pérdida de la agudeza visual. En la exploración oftalmológica se evidencia pseudofaquia, hipopion, Tyndall +++, presión intraocular normal, infiltración vítrea, engrosamiento macular, absceso vítreo y desprendimiento de coroides en el ojo izquierdo. Se diagnostica endoftalmitis endógena basándose en hemocultivos positivos para Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Debido al mal pronóstico anatomofuncional se indica vitrectomía con inyecciones intravítreas de vancomicina y ceftazidima, asociado a colirios de moxifloxacino, dexametasona y ciclopléjico. Los cultivos de humor vítreo fueron positivos para Staphylococcus aureus, confirmándose así el diagnóstico. Se mantuvo tratamiento durante un mes presentando como complicación desprendimiento total de retina con vitreorretinopatía proliferante. La endoftalmitis bacteriana endógena es una devastadora complicación de septicemia, que constituye el 2-8% de todos los casos de endoftalmitis1. Ocurre cuando las bacterias alcanzan el ojo por vía hematógena, cruzando la barrera hematorretiniana. Es una enfermedad grave, a menudo diagnosticada tardíamente y con un mal pronóstico visual que conduce a la ceguera en muchos pacientes. Los hemocultivos pueden ser positivos hasta en un 71% de los pacientes con endoftalmitis endógena, mientras que el humor vítreo positivo y otros cultivos acuosos van del 61 al 70%2. Son claves para el diagnóstico pero también se han de cultivar todos los focos posibles de infección, incluyendo catéteres y heridas supurantes. No es infrecuente que los cultivos oculares sean negativos. Las bacterias grampositivas más frecuentes son Staphylococcus aureus, Streptococcus del grupo B, Streptococcus pneumoniae y Listeria monocytogenes. Entre los gramnegativos, los más habituales son Klebsiella sp., 256 Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Neisseria meningitides. El tratamiento de la endoftalmitis endógena incluye antibióticos sistémicos e intravítreos. La duración debería determinarse basándose en la necesidad de tratar la causa subyacente de la bacteriemia. Los antibióticos sistémicos por sí solos no van a ser suficientes, por lo que requieren la inyección intravítrea de los mismos. La vitrectomía con la inyección intravítrea de antibióticos está indicada en la mayoría de los casos. La vitrectomía conduce a mejores resultados visuales en casos graves de endoftalmitis3. La endoftalmitis es una rara complicación de la septicemia relacionada con el catéter de hemodiálisis. Sólo hemos encontrado 5 publicaciones, con un total de 8 casos4-7. Y ante la sospecha, una evaluación oftalmológica de urgencia y el tratamiento antibiótico es necesario para reducir el riesgo de pérdida de visión en el ojo afectado. 6. Saleem MR, Mustafa S, Drew PJ, Lewis A, Shah Y, Shankar J, et al. Endophthalmitis, a rare metastatic bacterial complication of haemodialysis catheter-related sepsis. Nephrol Dial Transplant 2007;22:939-41. 7. Marinella MA, Warwar R. Endogenous endophthalmitis due to Serratia marcescens. South Med J 1998;91(4):38891. Mara L. Cabana-Carcasi, Vanesa Becerra-Mosquera, Lourdes González-Tabarés, Daniel Novoa-García Servicio de Nefrología. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Correspondencia: Mara L. Cabana Carcasi Servicio de Nefrología. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Travesía de Choupana s/n. 15706 Santiago de Compostela. [email protected] [email protected] Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Okada AA, Johnson RP, Liles WC, D’Amico DJ, Baker AS. Endogenous bacterial endophthalmitis. Report of a ten-year retrospective study. Ophthalmology 1994;101:832-8. 2. Greenwald MJ, Wohl LG, Sell CH. Metastatic bacterial endophthalmitis. Arch Intern Med 1985;145:62-4. 3. Endophthalmitis Vitrectomy Study Group. Results of the Endophthalmitis Vitrectomy Study: A randomized trial of immediate vitrectomy and of intravenous antibiotics for the treatment of postoperative bacterial endophthalmitis. Arch Ophthalmol 1995;113:1479-96. 4. Smith KG, Ihle BU, Heriot WJ, Becker GJ. Metastatic endophthalmitis in dialysis patients. Am J Nephrol 1995;15:78-81. 5. Blomfield SE, David DS, Cheigh JS, Kim Y, White RP, Stenzel KH, et al. Endophthalmitis following staphylococcal sepsis in renal failure patientes. Arch Intern Med 1978;138:706-8. Hipernatremia transitoria e hipodipsia en paciente con insuficiencia renal Nefrologia 2012;32(2):256-8 doi: 10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11208 Sr. Director: Presentamos el caso de una paciente mujer de 71 años de edad, remitida a la consulta de Nefropatía Diabética en abril de 2009. Entre sus antecedentes personales destacaba: hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de más de 20 años de evolución, con complicaciones metadiabéticas (retinopatía diabética); hiperuricemia, dislipemia, historia de ingesta ocasional de antiinflamatorios no esteroideos, 7 embarazos y 7 partos sin gestosis. En la anamnesis por aparatos sólo destacaba nicturia de una vez y gran disminución de agudeza visual en ojo derecho. La exploración física fue rigurosamente normal: tensión arteNefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director Tabla 1. Evolución analítica de la paciente Primera consulta, abril de 2009 Segunda consulta, agosto de 2009 Urea (mg/dl) 100 105 110 111 91 106 Creatinina (mg/dl) 1,29 1,71 1,42 1,43 1,21 1,26 8 5,6 6 5,6 6,2 5,5 Sodio (mmol/l) 138 138 147 140 140 139 Potasio (mmol/l) 4,9 5,2 5,3 4,4 4,8 4,9 HbA1C (%) 6,8 7,7 6,0 7 6,5 6,8 3500 4000 4150 - 2900 3100 0,14 0,2 0,17 - 0,15 0,18 Negativa Negativa Negativa - Negativa - 42,5 40,2 39,8 - 38,34 54,8 Úrico (mg/dl) Tercera consulta, Analítica de Primera consulta noviembre preoperatorio, posoperatoria, de 2009. febrero febrero Se solicitó RM de 2010 de 2011 cerebral Analítica, agosto de 2011 Volumen orina 24 h (ml) Proteínas en orina (g/24 h) Microalbuminuria en orina 24 h Aclaramiento de creatinina en orina (ml/min) HbA1c: hemoglobina glicosilada; RM: resonancia magnética. rial: 120/60 mmHg, peso: 72,3 kg y talla: 1,57 m. La paciente recibía tratamiento con alprazolam, furosemida, carvedilol, valsartán, dobesilato de calcio y pravastatina. La paciente aportaba un ecocardiograma con hipertrofia ventricular izquierda moderada; fracción de eyección del 80%, y disfunción diastólica grado I. También aportaba analítica realizada en centro de salud (tabla 1). En su segunda consulta, en agosto de 2009, sólo aportaba la analítica de junio de 2009 (tabla 1). En su tercera consulta, en noviembre de 2009, la paciente se había realizado una nueva analítica (tabla 1) y ecografía abdominal, objetivándose riñón derecho de 9,7 cm e izquierdo de 9,4 cm, ambos con buena diferenciación córtico-medular. La paciente comenta que no había traído todo el volumen de orina de 24 h y negaba polidipsia. Dado que la paciente presentaba hipernatremia y poliuria, se solicitó resonancia magnética cerebral sin gadolinio, valorada en enero de 2010, que mostró un proceso expansivo redondeado de 4 cm compaNefrologia 2012;32(2):247-72 tible con meningioma en situación parietal parasagital de la convexidad derecha, sin edema perilesional y surcos meníngeos respetados. La paciente fue remitida a Neurocirugía e intervenida en abril de 2010 mediante craneoctomía centrada, retirándose hueso infiltrado por tumor y colocándose malla de titanio. El diagnóstico anatomopatológico fue meningioma fibroso grado I de la Organización Mundial de la Salud, existiendo infiltración focal ósea por el meningioma. Tras su envío a Neurocirugía, la paciente abandonó el seguimiento y apareció en consulta nuevamente en febrero de 2011, en muy buen estado general y con mejoría de agudeza visual del ojo derecho. Su última valoración se realizó en agosto de 2011; la paciente estaba asintomática, sin disnatremia y con ligera mejoría de su filtrado glomerular (tabla 1). En resumen, se trataba de una paciente con insuficiencia renal crónica (IRC) en estadio 3, probablemente secundaria a nefroangiosclerosis, la cual durante su seguimiento y en una sola ocasión pre- sentó hipernatremia, poliuria y euvolemia, lo que permitió el diagnóstico de meningioma y su resección. Así, el diagnóstico diferencial se centró en hipernatremia con sodio corporal total normal, lo cual incluía el diagnóstico diferencial de diabetes insípida central, diabetes insípida nefrogénica o diabetes insípida parcial con hipodipsia1. La ausencia de polidipsia casi excluía el diagnóstico de diabetes insípida y la polidipsia primaria1. El síndrome de hipernatremia con hipodipsia se caracteriza por hipernatremia persistente no explicable por ninguna pérdida de volumen, ausencia de sed, diabetes insípida parcial y respuesta renal normal a la vasopresina2. Las causas relacionadas con este síndrome se muestran en la tabla 23. Su fisiopatología parece estar relacionada con una alteración de sus osmorreceptores, que hace que estos pacientes tiendan a diluir y concentrar la orina a unos niveles inapropiadamente altos de osmolalidad plasmática3. Tabla 2. Causas del síndrome de hipernatremia con hipodipsia Meningioma Germinoma Craneofaringioma Teratoma Adenoma hipofisario Metástasis de carcinoma bronquial Granuloma eosinófilo Enfermedad de Christian-Shüller Sarcoidosis Tumor granulomatoso Psiciosis Histocitiosis Degeneración neuronal hipotalámica Hemorragia subaracnoidea Hidrocefalia Traumatismo craneal Tras tratamiento quirúrgico de aneurisma cerebral Hidrocefalia congénita Tumor secretor de gonadotropina coriónica 257 cartas al director La disnatremia más frecuente en los pacientes con IRC y DM2 es la pseudohiponatremia secundaria a hiperglucemia o hipertrigliceridemia y en general, en pacientes con IRC, la presencia de hiponatremia es mucho más frecuente que la hipernatremia4-5. Así, la presencia de hipernatremia, aunque sea en una sola ocasión en una paciente con IRC y DM2, debe obligarnos a su estudio y diagnóstico diferencial. La ausencia de polidipsia nos hizo sospechar la existencia de síndrome de hipernatremia e hipodipsia y la identificación y corrección de su causa. Correspondencia: Ana Y. Sánchez Santana Unidad de Nefrología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria Las Palmas de Gran Canaria. [email protected] Rotura de la arteria renal en un posoperatorio complicado de angioplastia por estenosis renal Nefrologia 2012;32(2):258-60 Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Berl T, Anderson RJ, McDonald KM, Schier RW. Clinical disorders of water metabolism. Kidney Int 1976;10:117-32. 2. Hammond DN, Moll GW, Roberston GL, Chelmicka-Shoorr E. Hypodipsic hypernatremia with normal osmoregulation of vasopressin. N Engl J Med 1986;315:433-6. 3. Howard RL, Bichet DG, Schrier RW. Hypernatremic and polyuric states. In: Seldin DW, Giebish G (eds.). The Kidney Physiology and Pathophysiology. Vol. 2. New York: Raven Press; 1992. p. 1753-78. 4. Halperin ML, Goldstein MB. Sodium and water. In: Halperin ML, Goldstein MB (eds). Fluid, electrolyte and acid-base physiology. 3th edition. Philadelphia: Saunders; 1998. p. 227-370. 5. Rose BD. Up ToDate (clinical reference on CD-ROM). Wellesley, Up ToDate 18.3, 2009. Ana Y. Sánchez-Santana, Fátima Batista-García, Pablo M. Braillard-Poccard, Noemí Esparza-Martín, Santiago Suria-González, Ana Ramírez-Puga, Miguel Á. Pérez-Valentín, M. Dolores Checa-Andrés Unidad de Nefrología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria Las Palmas de Gran Canaria. 258 doi: 10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.11174 Sr. Director: La hipertensión renovascular se define como la hipertensión arterial (HTA) causada por hipoperfusión renal, y es el resultado de la isquemia renal debido a estenosis u oclusión de una o ambas arterias renales. Un requisito para su diagnóstico es que la reperfusión del riñón mejore la HTA. Es una de las causas más frecuentes de HTA secundaria, siendo del 1% en la población no seleccionada y del 30% en el grupo poblacional con características clínicas sugestivas de esta enfermedad. Otra consecuencia de la hipoperfusión renal es la nefropatía isquémica, que lleva a atrofia renal y pérdida de nefronas, incrementando el riesgo de progresión a enfermedad terminal, que es responsable del fallo renal crónico en un 11-18% de los pacientes en diálisis. La enfermedad arteriosclerótica renal puede conducir a una nefropatía isquémica, lo que conlleva una afección grave bilateral o isquemia renal global que causa HTA rebelde al tratamiento farmacológico. La arteriosclerosis es una frecuente e infravalorada causa de hipertensión e insuficiencia renal. El riesgo de atrofia renal depende del grado de estenosis de la arteria y la progresión de la enfermedad resulta mayor en estenosis graves. La estenosis renal constituye la causa más común de hipertensión secundaria, con una prevalencia de alrededor del 3-5% en la población de pacientes hipertensos. La angioplastia transluminal percutánea y la cirugía de revascularización, inicialmente, son las dos opciones técnicas para el tratamiento. La tasa de reestenosis que se ha observado en los stent renales es muy variable; en los últimos trabajos publicados es de un 0-38%. Tras la reestenosis, la cirugía de revascularización se presenta como la mejor opción terapéutica, siendo ésta de mayor complejidad. Presentamos el siguiente caso clínico, donde valoramos el manejo de la cirugía de stent renal y sus posibles complicaciones. Caso clínico Mujer de 67 años con múltiples factores de riesgo: HTA, hipercolesterolemia, disglucosis, obesidad, síndrome coronario agudo, etc. Presenta un único riñón izquierdo con estenosis por enfermedad renal crónica en estadio 3 (Guías K/DOQUI) secundaria a una nefropatía isquémica con diuresis conservada. Presenta angiográficamente una estenosis crítica de la arteria renal izquierda e hipertensión no controlada a pesar del tratamiento farmacológico con quíntuple terapia (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, betabloqueantes, calcioantagonistas, diuréticos y alfabloqueantes). En pruebas previas destaca una creatinina de 1,9-2,4 mg % y tensión arterial (TA) rebelde. Su riesgo anestésico es moderado, siendo intervenida de forma programada para la colocación de un stent en arteria renal izquierda bajo anestesia locorregional con monitorización continua de la presión arterial. Durante la cirugía está estable hemodinámicamente, con diuresis mantenida. Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director Durante el posoperatorio comienza con dolor intenso súbito en fosa renal izquierda acompañado de hipotensión, cuadro vegetativo y oligoanuria brusca. Posteriormente comienza con dolor torácico, irradiado a espalda sin cambios en electrocardiograma ni elevación de marcadores cardíacos. No obstante, se inicia tratamiento para cardiopatía isquémica. Ante la sospecha de una trombosis del stent, se realiza vía femoral izquierda una arteriografía confirmando la trombosis de la arteria renal (se intenta su trombolisis sin conseguirlo) y la migración del stent, que se intenta recolocar sin éxito. Durante el procedimiento se encuentra inestable hemodinámicamente y necesita drogas vasoactivas y transfusión sanguínea; en anuria, con aumento de urea y creatinina, por lo que se implanta catéter para diálisis. Precisa altas dosis de fármacos vasoactivos para mantener TA, hemodiafiltración por anuria con cifras en ascenso de urea y creatinina y ecocardiografía que descartó componente cardiogénico. Presentaba alteraciones de la coagulación sin evidencia de sangrado activo y rápido deterioro clínico con insuficiencia respiratoria dependiente de ventilación mecánica. La tomografía axial computarizada abdominal demostró la presencia de un hematoma retroperitoneal, realizándose laparotomía urgente. La situación se complica con presencia de shock distributivo refractario a drogas vasoactivas, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica e insuficiencia renal anúrica, y desemboca en una situación de fallo multiorgánico secundario a complicaciones de cirugía vascular sobre cuadro de isquemia renal en paciente monorrena que fue finalmente éxitus, siendo la causa inmediata de éste el shock refractario a tratamiento. Discusión La estrategia en el manejo terapéutico de la enfermedad arteriosclerótica renovascular ha sufrido cambios importantes en los últimos años. Inicialmente los procedimientos de revascularización renal se concibieron para el control de la TA rebelde al tratamiento farmacológico. La evidencia de que la progresión de Nefrologia 2012;32(2):247-72 estenosis vasculares de las arterias renales puede llevar a la pérdida progresiva de parénquima renal y su función modificó el enfoque de tratamiento de la enfermedad. Actualmente, el objetivo principal es proteger o mejorar la función renal, tanto por medio de la revascularización quirúrgica como percutánea. La angioplastia tiene alta incidencia de fracasos técnicos, por lo que se han realizado esfuerzos para mejorar los resultados en la implantación del stent. Los resultados parecen mejores con una tasa de éxito de entre 94-100% en los últimos trabajos publicados, mejorando la función renal. En las series revisadas, se muestra un alta tasa de supervivencia pos stent renal, así como mejoría mantenida de cifras de TA y función renal incluso tras 5 años del proceso intervencional. La indicación de angioplastia percutánea renal en la enfermedad vasculorrenal es discutida; está documentado que niveles de creatinina mayores a 3 mg/dl se asocian con una baja tasa de supervivencia renal. En pacientes monorrenos, la indicación de revascularización es aún más discutida, habiendo series a favor del tratamiento médico. En estudios revisados no hay diferencias significativas en términos de morbimortalidad entre pacientes monorrenos o pacientes con dos riñones, uno de ellos normofuncionante; sí se han encontrado algunas diferencias en cuanto a la supervivencia a largo plazo desde el punto de vista real, siendo mayor para los pacientes con riñón contralateral normal. Los predictores de beneficio clínico a largo plazo son, entre otros: FGF mayor de 30 ml/min/1,73 m2, tamaño renal mayor de 9 cm, no deterioro de la función renal inmediato al proceso endovascular. La intervención en pacientes monorrenos es un proceso seguro y mejora o estabiliza la función renal en un 87% de los pacientes con beneficios clínicos dictaminados por el eGFR preoperatorio, tamaño real y fallo renal tras el procedimiento, siempre y cuando no ocurran complicaciones. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. White CJ. Catheter based therapy for atherosclerotic renal artery stenosis. Prog Cardiovasc Dis 2007;50(2):136-50. 2. Schuurman JP, Vries JP, Vos JA, Wille J. Renal artery pseudoaneurysm caused by a complete stent fracture: a case report. J Vasc Surg 2009;49(1):214-6. 3. Rodriguez JA, Werner A, Ray LI, Vrikokos C, Torruella LJ, Martínez E, et al. Renal artery stenosis treated with stent deployment: indications, technique and outcome for 180 patients. J Vasc Surg 1999;29(4):617-24. 4. García M, Tagarro S, González ME, Rodríguez SG. Cirugía de revascularización tras angioplastia-stent renal en la nefropatía isquémica: a propósito de un caso y revisión de la literatura. Angiología 2004;56(4):401-10. 5. Sahin S, Cimsit C, Andac N, Baltacioglu F, Tuglular S, Akoglu E. Renal artery stenting in solitary functioning kidneys: thechnical and clinical result. Eur J Radiol 2006;57:131-7. 6. Jensen G, Annerstedt M, Klingenstierna H, Herlitz H, Aurell M, Hellstrom M. Survival and quality of life after renal angioplasty: a five-year follow-up study. Scand J Urol Nephrol 2009;43(3):236-41. 7. Roussos L, Christensson A, Thompson O. A study on the outcome of percutaneous transluminal renal angioplasty in patients with renal failure. Nephron Clin Pract 2006;104(3):c132-42. 8. Marcantoni C, Zanoli L, Rastelli S, Tripepi G, Matalone M, Di Landro D, et al. Stenting or renal stenosis in coronary artery disease (RAS-CAD) study: a prospective, randomized trial. J Nephrol 2009;22(1):13-6. 9. Mohabbat W, Greenberg RK, Mastracci TM, Cury M, Morales JP, Hernández AV. Revised duplex criteria and outcomes for renal stents and stent grafts following endovascular repair of juxtarenal and thoracoabdominal aneurysms. J Vasc Surg 2009;49(4):827-37. 10. Davies MG, Saad WE, Bismuth JX, Naoum JJ, Peden EK, Lumsden AB. Endovascular revascularization of renal artery stenosis in the solitary functioning kidney. J Vasc Surg 2009;49(4):953-60. 259 cartas al director Ángela M. Soriano-Pérez, Yolanda Baca-Morilla, Beatriz Galindo-de Blas, M. Paz Bejar-Palma, Magdalena Martín-Ortiz, M. Pilar Bueno-Millán Servicio de Anestesiología. Reanimación y Terapéutica del Dolor. Complejo Hospitalario de Jaén. Correspondencia: Ángela M. Soriano Pérez Servicio de Anestesiología. Reanimación y Terapéutica del Dolor. Complejo Hospitalario de Jaén. Manuel Caballero Venzala, 8 5C. 23009 Jaén. [email protected] [email protected]. Fracaso renal subagudo en paciente con fiebre de origen desconocido Nefrologia 2012;32(2):260-2 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11264 Sr. Director: En la sarcoidosis, en raras ocasiones las manifestaciones renales preceden al cuadro pulmonar, siendo lo habitual que el paciente comience con lesiones pulmonares, se establezca el diagnóstico y tiempo después se desarrolle la afectación renal1-3. A continuación presentamos el caso de un varón de 18 años, cuidador de animales. Acude a Urgencias de su Hospital de referencia por un cuadro febril de larga evolución; en dicho ingreso desarrolla un fracaso renal agudo de evolución subaguda. Posteriormente es trasladado a nuestro Servicio para estudio con una creatinina plasmática (crp) de 6 mg/dl. Refería fiebre elevada de dos meses de evolución, que había aparecido una semana después de sufrir una dudosa picadura de garrapata. La fiebre se presentaba diariamente sin predomino horario y con sudoración nocturna. En su hospital de origen había recibido distintos tratamientos antibióticos de forma empírica por sospecha clínica de fiebre botonosa mediterránea, entre otras entidades infecciosas. En el momento del ingreso llevaba 20 días sin tratamiento 260 antibiótico persistiendo el cuadro febril. La analítica al ingreso se recoge en la tabla 1. Otros datos analíticos: inmunocomplejos circulantes, 54,9 µg/ml; 1,25(OH)2 vitD3, 8,6 pg/ml; 25(OH) vitD3, 8,1 pg/ml; enzima conversora de la angiotensina (ECA): 23 U/l. Estudio infeccioso amplio, todo negativo. Radiografía de tórax: al ingreso, normal; un mes después presenta pequeños infiltrados pulmonares bibasales con imágenes aerolares. Tomografía axial computarizada de tórax, normal. Ecografía renal, normal. La gammagrafia pulmonar se muestra en la figura 1. El deterioro de la función renal inicialmente nos impresionó de origen prerrenal +/- posinfeccioso, junto a una posible necrosis tubular aguda asociada. En los primeros días, la función renal mejoró de forma progresiva, para posteriormente volver a empeorar hasta las cifras del ingreso (figura 2). La proteinuria que inicialmente fue de rango no nefrótico (1-2 g/24 h), posteriormente alcanza el rango nefrótico (figura 2). Antes estos datos, se decide realizar biopsia renal (26/8/2011), tras la cual, y con los hallazgos de la gammagrafía pulmonar, se instaura tratamiento con prednisona, 1 mg/kg/día, desapareciendo la fiebre y mejorando las cifras de crp 1,5 mg/dl y la proteinuria. Finalmente, llegamos al diagnóstico de enfermedad renal crónica en estadio II secundaria a sarcoidosis con hipercal- cemia leve y afectación renal intersticial granulomatosa +/- proceso glomerular asociado, hipoparatiroidismo secundario y acidosis tubular distal secundaria a nefritis intersticial. Discusión La hipercalcemia es la alteración más frecuente hallada en la sarcoidosis: en torno a un 10-15% de los casos. El mecanismo por el que se produce hipercalcemia se debe a que los macrófagos activados a nivel pulmonar y ganglios linfáticos son capaces de aumentar la producción de calcitriol. En nuestro paciente, la 1-25 y 25 vitamina D estaban disminuidas, suponemos que debido al largo período de hospitalización sin exposición solar. Además, se evidencia una marcada supresión de la paratohormona (PTH) a pesar del grado de enfermedad renal crónica, por la que debería de presentar unos niveles más elevados de PTH. Interpretamos que dicha disminución de PTH es ocasionada por la hipercalcemia, a pesar de la ausencia de cifras elevadas de vitamina D4,5. Aproximadamente el 20% de los pacientes con sarcoidosis muestran afectación granulomatosa a nivel renal. La nefritis intersticial granulomatosa es común en la sarcoidosis6,7; sin embargo, el desarrollo de la enfermedad clínica manifiesta por insuficiencia renal es inusual. En el caso que debatimos, sin embargo, sí que presentó enfermedad renal manifiesta, y una buena evolución con el tratamien- Tabla 1. Evolución de la analítica Ingreso 19/7/2011 A los 6 días A los 16 días A los 29 días 10 11,4 9,9 10,1 8 9,3 12 14,6 Diuresis (cc) 4000 5300 4500 3500 2200 2200 2200 4000 Urea (mg/dl) 70 44 70 54 41 58 49 47 Creatinina (mg/dl) 4,7 2,8 4,4, 4 3,5 2,3 1,5 1,6 Proteinuria (g/24 h) 4,5 1,9 5,4 1,8 Calcio plasmático (mg/dl) 10,6 10,3 10,2 10,7 9,9 10 9,5 11,1 Hemoglobina (g/dl) Calcio en orina (mg/dl) Paratohormona (pg/ml) 8 Biopsia Inicio de renal Tratamiento 29/8/2011 9/9/2011 20 días 51 días después después 0,7 10 10 11,3 25 Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director Finalmente, la afectación glomerular en la sarcoidosis es la tercera y menos frecuente forma de afectación renal. La glomerulonefritis membranosa es la forma histológica más veces publicada, siendo más raro observar nefropatía de cambios mínimos, como creímos que podía tener nuestro paciente. Clínicamente cursa con proteinuria en grado variable y, con frecuencia, con síndrome nefrótico con un sedimento activo. En nuestro caso no encontramos síndrome nefrótico completo, pero sí hubo en algunas determinaciones proteinura de rango nefrótico, que por otro lado no puede ser sólo atribuida al trastorno tubular. Debido a ello, pensamos en el proceso glomerular añadido, dada la ausencia de patología glomerular en la microscopia óptica y la ausencia de depósitos inmunes. Nos inclinamos en que posiblemente se tratase de unas lesiones mínimas; no podemos afirmarlo, dado que no se realizó la microscopia electrónica que confirmaría la alteración9,10. Figura 1. Gammagrafía pulmonar de lesiones sarcoideas. to esteroideo. La disminución de la función renal en estos casos es de leve o moderada, observándose en otras ocasiones glucosuria, acidosis tubular renal y defectos de la concentración por daño tubular, dato que probablemente presentara nuestro paciente, ya que a lo largo del todo el ingreso su- frió acidosis metabólica, con poliuria y sin aminoaciduria, con necesidades de administración de bicarbonato oral incluso cuando la función renal estuvo más conservada, por lo que pensamos en una acidosis tubular distal que se corrigió una vez que se instauró tratamiento8. Lo llamativo del caso, por tanto, radica en que nuestro paciente presentó las tres alteraciones básicas con las que la sarcoidosis puede afectar al riñón (con una excelente respuesta al tratamiento), además de la curiosidad añadida de un hipoparatiroidismo secundario y una acidosis tubular distal secundaria a la infiltración sarcoidea. Biopsia renal e inicio de esteroides Conflictos de interés Proteinuria (g/24 h) 6 Creatinina sérica (mg/dl) 5 4 3 2 1 0 0 5 15 38 70 Evolución (días) Figura 2. Gráfica de evolución de proteinuria y función renal. Nefrologia 2012;32(2):247-72 Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Chapelon Abric C. Severe extratoracic sarcoidosis. Rev Med Interne 2011;32(2):80-5. 2. Ibrik O, Samon R, Roda A, Roca R, González JC, Viladoms J, et al. Sarcoidosis: diagnosis from the renal function and hypercalcemia. Nefrologia 2011;31(3): 371-2. 3. Gobel U, Kettritz R, Schneider W, Luft F. The protean face of renal sarcoidosis. J Am Soc Nephrol 2001;12:616-23. 4. Le Besnerais M, François A, Leroy F, Janvresse A, Levesque H, Marie I. Renal sarcoidosis: a series of five patients. Rev Med Interne 2011;32(1):3-8. 261 cartas al director 5. Falk S, Kratzsch J, Paschke R, Koch CA. Hypercalcemia as result of sarcoidosis with normal concetrations of vitD. Med Sci Monit 2007;13(11):CS133-6. 6. Cuxart M, Picazo M, Sanz R, Muntané RJ. Granulomatous interstitial neprhitis in the absence of extrarenal sarcoid. Nefrologia 2010;30(6):701-2. 7. Kim SJ, Hee Sung S. A case of idiopatic granulomatous inertstitial nephritis with an unusually large granuloma. Ren Fail 2010;32(1):139-42. 8. Monge M, Miquel O, Dogurdin F, Modeliar SS, Glérant JC, HacèneS, et al. Sarcoidosis and the kidney: not only the granulomatous interstitial nephritis. Clin Nephrol 2009;71(2):192-5. 9. Nishimoto A, Tomiyoshi Y, Sakemi T, Kanegae F, Nakamura M, Ikeda Y, et al. Simultaneus occurrence of minimal change glomerular disease, sarcoidosis and hasshimoto's thiroiditis. Am J Nephrol 2000;20(5):425-8. 10. Knehtl M, Debiec H, Kamgang P, Callarde P, Cadranel J, Ronco P, et al. A case of phospholipase A receptor positive mombranosus nephropaty precedin sarcoidassociated granulomatous tubulonterstitial nephritis. Am J Kidney Dis. 2011;57(1):140-3. Manuel Polaina-Rusillo1, Josefa Borrego-Hinojosa1, César Ramírez-Tortosa2, M. del Pilar Pérez-del Barrio1, Enoc Merino-García1, Antonio Liébana-Cañada1 1 Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén. 2 Servicio de Anatomía Patológica. Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén. Correspondencia: Manuel Polaina Rusillo Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén. [email protected] Rabdomiólisis con fracaso renal agudo secundario a la toma de metadona Nefrologia 2012;32(2):262-3 doi: 10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11256 Sr. Director: La rabdomiólisis es un trastorno originado por una lesión muscular que libe262 ra sustancias tóxicas tales como creatina cinasa (Cpk) y mioglobina al torrente sanguíneo. Los principales factores de riesgo asociados son el alcoholismo, lesiones por compresión, esfuerzo extremo, intolerancia al calor, insolación, bajos niveles de fosfato, convulsiones y consumo o sobredosis de drogas. Entre éstas destacan: cocaína, anfetaminas, estatinas y heroína. Presentamos el caso de un varón de 41 años que es trasladado a Urgencias por disminución de nivel de conciencia tras caída en domicilio. Entre sus antecedentes personales destaca hepatopatía por virus de la hepatitis C, esquizofrenia paranoide y consumo habitual de heroína. En las 72 horas previas comienza con debilidad muscular y mialgias generalizadas, coincidiendo con el inicio de tratamiento de deshabituación con metadona. En las últimas 24 horas, se asocia al cuadro cefalea, náuseas, vómitos y fiebre de 39,5 ºC. En la exploración física, destaca la tendencia al sueño, la desconexión del medio, hipotensión (70/30 mmHg), saturación de oxigeno del 72% basal y signos de deshidratación mucocutánea. El resto de la exploración no muestra alteraciones significativas. En el hemograma y bioquímica sanguínea se objetiva: pH: 7,10; pCO2: 23 mmHg; HCO3: 16 mEq/l; hemogloblina: 15,5 mg/dl; leucocitos: 23 x 103/uL (88% neutrófilos); proteína C reactiva (PCR): 10 mg/dl; creatinina: 2,88 mg/dl; potasio: 6,6 mEq/l; alanina aminotranferasa: 160 U/l; aspartato aminotranferasa: 523 U/l; fósforo: 7,0 mg/dl; Cpk: 86.000 U/l. Se descarta afectación neurológica mediante tomografía craneal y punción lumbar. En las horas posteriores, se deteriora la función renal hasta que la creatinina sérica es de 11,4 mg/dl. Se inicia reposición de volumen y se consiguen balances positivos importantes, iniciando diuresis y mejorando progresivamente en los días sucesivos la función renal. No fue necesario realizar hemodiálisis. Al alta hospitalaria presenta creatinina: 2,1 mg/dl, pero no continúa seguimiento. La insuficiencia renal aguda es la complicación más grave de la rabdo- miólisis, siendo el pronóstico de esta enfermedad dependiente del grado de afectación renal. Suele cursar con cifras elevadas de Cpk, hiperpotasemia, hiperfosforemia y acidosis metabólica con anión GAP aumentado. Nuestro paciente presentó todas estas alteraciones. Las drogas de abuso como la heroína y la cocaína son clásicamente asociadas al desarrollo de rabdomiólisis. Es conocido que los narcóticos producen rabdomiólisis que causa un fracaso renal agudo debido a una obstrucción tubular originada por la mioglobina al filtrarse en el riñón1. Los mecanismos asociados al desarrollo de rabdomiólisis en los casos de intoxicación por drogas son la disminución del nivel de conciencia, el coma o la inmovilización prolongada como causa fundamental. Las compresiones musculares prolongadas producen isquemia que desencadena la rabdomiólisis. Por otro lado, la manera directa en la que la metadona produce rabdomiólisis parece deberse a un aumento en las demandas de oxígeno por parte del músculo, lo que acentúa el estado de isquemia muscular1,2. La mayoría de los casos descritos se asocian al abuso de varias sustancias estupefacientes, como la heroína, la cocaína, las benzodiazepinas o el alcohol3,4. Sin embargo, nuestro caso es interesante, ya que hay muy pocos casos descritos de rabdomiólisis y fracaso renal agudo producidos por el abuso de metadona1,5. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Hojs R, Sinkovic A. Rhabdomyolysis and acute renal failure following methadone abuse. Nephron 1992;62(3):362. 2. Blain PG, Lane RJ, Bateman DN, Rawlins MD. Opiate-induced rhabdomyolysis. Hum Toxicol 1985;4(1):71-4. 3. O´Connor G, McMahon G. Complications of heroin abuse. Eur J Emerg Med 2008;15(2):104-6. 4. Fraser DM. Methadone overdose. Illicit use of pharmaceutically prepared parenteral Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director narcotics. JAMA 1971;217:1387-9. 5. Nanji AA, Filipenko JD. Rhabdomyolysis and acute myoglobinuric renal failure associated with methadone intoxication. J Toxicol Clin Toxicol 1983;20(4):353-60. Francisco Valga-Amado, Tania R. Monzón-Vázquez, Fernando Hadad, Jaime Torrente-Sierra, Isabel Pérez-Flores, Alberto Barrientos-Guzmán Sección de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. Correspondencia: Tania R. Monzón Vázquez Sección de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. [email protected] Nefritis del túbulo intersticial y uveítis con síndrome de Fanconi Tabla 1. Exámenes de laboratorio en sangre y orina al inicio del cuadro y durante la evolución Estudio del paciente Al ingreso Día 10 Día 20 Día 60 Día 120 Día 210 Valores de referencia Bioquímica Cr (mg/dl) 1,2 1,1 1,1 1 0,8 0,7 0,2-0,7 ClCr (ml/min/1,73 m2) 54 51 66 67 78 116 89-165 21-50 Urea (mg/dl) 51 36 62 44 38 33 Ácido úrico (mg/dl) 2,1 1,9 2 2,4 3,2 3,4 3,4-7 Glucosa (mg/dl) 71 90 82 84 82 93 60-100 Fósforo (mg/dl) 4,4 3,3 3,9 4,3 4,5 4,5 4,5-5,5 Calcio (mg/dl) 9,1 9,7 10 10,3 9,9 10,4 8,8-10,8 Proteínas (g/dl) 7,5 8,5 8,3 7,8 7,2 7,2 6-8 Sodio (mEq/l) 136 141 139 139 142 142 135-145 Potasio (mEq/l) 4,3 4,6 4,4 4,8 4,8 4,8 3,5-5 Cloro (mEq/l) 102 115 111 107 107 108 101-111 pH 7,3 7,26 7,3 7,33 7,36-7,4 pCO2 36 43 39 40,3 40-45 Bicarbonato (mmol/l) 17,5 19 19 21,1 22-26 EB –6,1 –7,2 –6 –3,9 –2-3 Orina pH 6 6,5 7 Proteínas (g/l) 1,2 0,7 0,3 0,12 0,06 6,5 0,05 0,01-0,14 5-7,5 < 0,2 Prot/Cr 0,94 0,7 0,63 0,27 0,12 0,08 Nefrologia 2012;32(2):263-4 µalb/Cr (mg/g Cr) 148 107 99 42 <6 <6 0-30 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11238 Glucosa (g/l) 0,8 1 1 0,3 0 0 0-0,5 RTP (%) 78 85 87 88 89 92 EFUr (%) 48 31 33 17 0,78 0,60 0,67 0,56 0,42 0,41 0,2-0,42 13 9,7 11 4,4 2,3 1,1 <4 Sr. Director: La nefritis tubulointersticial (NTI) con uveítis (TINU) es una entidad rara de patogénesis desconocida. Presentamos el caso de un niño de 9 años valorado por glucosuria. Refería astenia, anorexia y pérdida de peso de 5 kg de un mes de evolución. Sin infecciones previas. Padecía enuresis nocturna primaria tratada con desmopresina, con interrupción del tratamiento 2 meses antes del inicio de los síntomas. En la exploración presentaba hipertensión arterial (máximo 135/97 mmHg), siendo el resto normal. En la analítica sanguínea destacaba afectación de la función renal, con creatinina (Cr): 1,2 mg/dl; aclaramiento de creatinina: 64 ml/min/1,73 m2; urea: 51 mg/dl; úrico: 2,1 mg/dl; fósforo: 4,4 mg/dl; acidosis metabólica leve, con proteína C reactiva: 29 mg/l y velocidad de sedimentación globular: 62 mm (tabla 1). Nefrologia 2012;32(2):247-72 IEUr (mg/100 FG) Proteinuria (mg/kg/día) 90-95 < 10% µalb: microalbuminuria; ClCr: aclaramiento de creatinina; Cr: creatinina; EB: exceso de bases; EFUr: excreción fraccional de urea; FG: filtrado glomerular; IEUr: índice de excreción de ácido úrico; Prot/Cr: índice proteínas/creatinina; RTP: resorción tubular de fosfato. En orina presentaba glucosuria (0,8 g/l), proteinuria no nefrótica (13 mg/kg/día, microalbuminuria: 148 mg/g Cr), hiperfostauria con resorción tubular de fosfato bajo (78%), hiperuricosuria con índice de excreción de ácido úrico elevado (0,78 por 100 ml de filtrado renal glomerular) calciuria normal (1,1 mg/kg/día), excreción fraccional de sodio 0,3% y excreción fraccional de potasio 19%. En el sedimento urinario presentaba cilindros hialinos granulosos y leucocituria sin eosinófilos con urocultivo negativo. Estos hallazgos son compatibles con alteración múltiple del túbulo proximal (TP) o síndrome de Fanconi. Las funciones hepática, tiroidea y paratiroidea fueron normales. El estudio inmunológico reveló positividad leve para los anticuerpos antinucleares (1/80). El título de antiestreptolisina O (ASLO) estaba elevado (2175 UI/ml), con cultivo orofaríngeo negativo. La cuantificación de inmunoglobulinas fue normal, con elevación de la IgG a la semana (1820 mg/dl). Se realizó IgM de virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus B19, toxoplasmosis y hepatitis B y C, que fueron negativas. La ecografía renal fue normal. Dada la afectación del TP, y la insuficiencia renal leve, se sospechó una NTI. Se siguió actitud expectante con mejoría de la función renal y normalización de la tensión arterial en menos de 4 semanas, no realizándose biopsia renal (figura 1). 263 cartas al director pronóstico de la uveítis suele ser favorable, si bien en algunas publicaciones se habla de hasta un 20% de pacientes con complicaciones2, siendo frecuente su recurrencia. 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Al ingreso 10 días 20 días 2 meses 4 meses 7 meses Cl/Cr (ml/min/1,73 m2) 54 51 66 67 78 116 Microalbuminuria (mg/g Cr) 148 107 99 42 0 0 RTP (%) 78 85 87 88 89 92 Glucosuria (g/24 h) 0,7 1,4 1,6 0,5 0 0 Figura 1. Aclaramiento de creatinina, microalbuminuria, reabsorción tubular de fosfato y glucosuria. Evolución de los niveles de aclaramiento de creatinina en ml/min ajustados por superficie corporal, de microalbuminuria expresada en mg/g de creatinina, de glucosuria expresados en g/día y de reabsorción tubular de fosfato en %. ClCr: aclaramiento de creatinina; Cr: creatinina; RTP: resorción tubular de fosfato. Al mes del inicio del proceso renal, presentó un cuadro de uveítis anterior aguda, que evolucionó favorablemente con corticoterapia tópica y ciclopléjicos. turia, proteinuria en rango no nefrótico e insuficiencia renal en distintos grados de afectación, pudiendo asociar defectos tubulares proximales y distales. Según los criterios de Mandeville1, se diagnosticó síndrome de nefritis tubulointersticial asociado a uveítis (TINU). Tras 18 meses, la función renal permanece normal, aunque ha presentado varias recurrencias de la uveítis. Nuestro paciente presentaba glucosuria con disfunción del TP generalizada, afectación moderada de la función renal e hipertensión arterial leve. Discusión La etiopatogenia de la enfermedad es desconocida, postulándose mecanismos mediados por inmunidad celular. Se ha relacionado con procesos infecciosos, enfermedades sistémicas y toma previa de medicamentos2. Diagnosticamos síndrome de TINU según los criterios de Mandeville1. El diagnóstico diferencial se realiza con otras enfermedades que asocian patología renal y ocular2, como sarcoidosis, síndrome de Sjögren, granulomatosis de Wegener, síndrome de Behcet, toxoplasmosis, tuberculosis, histoplasmosis o brucelosis. En nuestro caso, los títulos altos de ASLO sugirieron infección por estreptococo; sin embargo, no asociaba sintomatología y el cultivo orofaríngeo fue negativo. Parece improbable que la desmopresina fuera la causa, ya que no hay relación de causalidad. No hemos encontrado ningún caso que relacione la NTI con este fármaco. La clínica es variable; presenta síntomas sistémicos inespecíficos y manifestaciones renales que incluyen dolor en flanco, piuria estéril, hema264 La afectación renal suele ser un cuadro autolimitado 3 que se vuelve persistente en cerca del 10% de los pacientes. El tratamiento de elección son los corticoides orales 4, aunque pueden usarse inmunomoduladores en caso de mala evolución2. La uveítis puede preceder (20%) o seguir (65%) al proceso renal 5; es rara su presentación concomitante. Se han observado casos de presentación de la uveítis de hasta 2 meses antes y hasta 14 meses después 2. El Debido a que las manifestaciones del síndrome de TINU son inespecíficas, su incidencia real puede estar subestimada. Tanto los nefrólogos como los oftalmólogos debemos tener presente esta entidad y comprobar la función renal en pacientes con uveítis y viceversa. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Mandeville JTH, Levinson RD, Holland GN. The tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome. Surv Ophthalmol 2001;46:195208. 2. Georffrey L, Ashfaq A. Tubulo nephritis and uveitis (TINU syndrome). UptoDate, 2011. Available at: http://www.uptodate. com/contents/tubulointerstitial-nephritisand-uveitis-tinu-syndrome. [Accessed: July 2011]. 3. Levinson RD. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome. Int Ophthalmol Clin 2008;48(3):51-9. 4. Koike K, Lida S, Usui M, Matsumoto Y, Fukami K, Ueda S, et al. Adult-onset acute tubulointerstitial nephritis and uveitis with Fanconi syndrome. Case report and review of the literature. Clin Nephrol 2007;67(4):255-9. 5. Savaj S, Asgari M. Tubulointerstitial nephritis and uveitis: report of a rare syndrome. Iran J Kidney Dis 2011;5(1): 66-8. Belén Llorente-Gómez, Cristina González-Menchén, Carmen de Lucas-Collantes Departamento de Pediatría. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Correspondencia: Carmen de Lucas Collantes Departamento de Pediatría. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Manuel de Falla, 1. 28222 Madrid. [email protected] Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director Vasculitis p-ANCA (+) autolimitada en paciente con preeclampsia Nefrologia 2012;32(2):265-6 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11157 Sr. Director: La preeclampsia es una complicación frecuente durante el embarazo (3-10% de los casos), definida por el desarrollo de hipertensión arterial y proteinuria a partir de la semana 20 de gestación. Está vinculada a diversos factores: antecedentes familiares, hipercoagulabilidad, diabetes, etc.1,2. En este contexto, presentamos el caso de una paciente de 33 años con una historia de tromboembolismo pulmonar, estudio negativo para coagulopatías (incluyendo anticoagulante lúpico y anticardiolipina), pero un déficit heterocigoto del gen C677T del enzima metiltetrahidrofolato reductasa, que desarrolló en la semana 34 de gestación un síndrome de HELLP parcial. Su enfoque terapéutico comprendió la administración de hidralazina, alfametildopa y, finalmente, la realización de una cesárea urgente. Sin embargo, la resolución clínica fue sólo parcial (con una proteinuria residual de 113 mg/dl en orina de 24 h). Cuatro meses después (durante el período de lactancia), la enferma sufrió un nuevo cuadro caracterizado por la inflamación de ambos tobillos, hipertensión y un deterioro no oligúrico de la función renal (urea: 145 mg/dl, creatinina: 4,3 mg/dl), motivo por el cual fue ingresada en Nefrología. En el patrón analítico destacaban: hemoglobina: 9,5 g/dl; albúmina: 4,3 g/dl, así como microhematuria y proteinuria de 125 mg/dl. Mientras, el estudio inmunológico mostraba positividad para autoanticuerpos antinucleares (ANA 2,02, a título de 1/80) con antiDNA, antihistonas y complemento normales. Respecto a los anticuerpos anticitoplasmáticos (ANCA), éstos eran positivos a título bajo (26,4 U/l) y con especificidad antimieloperoxidasa Nefrologia 2012;32(2):247-72 (ANCA-MPO). A pesar de todo lo anterior, la paciente inició una resolución espontánea del proceso con tratamiento conservador, hecho que permitió el retraso en la realización de la biopsia renal hasta el cese de la lactancia. El estudio anatomopatológico posterior describió una esclerosis en el 40% de la muestra, con obliteración de las luces capilares por proliferación mesangial y endoteliosis, aumento de la sustancia mesangial y sinequias capsulares. Las células epiteliales parietales eran particularmente prominentes y formaban semilunas epiteliales y fibrosas en 4 glomérulos (30% de la muestra). Las células viscerales, en cambio, aparecían muy hinchadas y con numerosas gotas de reabsorción proteica. En el intersticio se observaban acúmulos inflamatorios predominantemente linfocitarios y fibrosis focal leve. En cuanto a la inmunofluorescencia, se advirtieron pequeños depósitos difusos de IgG y C3 de localización mesangial y de intensidad 1+ (figura 1). A C Con todos estos datos, se prescribió una terapia combinada con prednisona, a razón de 1 mg/kg/día, y azatioprina, 2 mg/kg/día. La evolución subsiguiente continuó siendo favorable, con corrección de la anemia, normalización de la función renal (urea: 41,2 mg/dl, creatinina: 1 mg/dl) y también de los autoanticuerpos. Sin embargo, en la orina de 24 h se mantuvieron la microhematuria (+) y la proteinuria (203,5 mg/dl). En cuanto al despistaje de una posible afectación pulmonar –habitual en patologías microangiopáticas–, se realizaron también pruebas funcionales respiratorias que destacaron una disminución de la difusión alveolar a expensas del componente capilar. Por último, se reconsideró el diagnóstico definitivo del caso basándose en las premisas de: inexistencia de criterios suficientes de lupus o poliangeítis microscópica, afectación renal autolimitada, inespecificidad inmunológica (concomitancia de ANA y p-ANCA), B D Figura 1. Biopsia renal. Lesiones preeclámpticas y semilunas fibrosas Aumento de tamaño glomerular y áreas segmentarias de obliteración capilar por endoteliosis (flecha) (A). Se observan áreas de esclerosis segmentaria, hinchamiento de las células epiteliales viscerales, que presentan gotas de reabsorción proteica en su interior (A, B, C) y proliferación de células epiteliales parietales con formación de semilunas celulares incipientes (A) y fibrosas (D). 265 cartas al director alteraciones histológicas parcialmente comunes al daño preeclámptico (como endoteliosis, proliferación mesangial e incluso fibrosis intersticial) y, sobre todo, curso relacionado con el parto3. La conclusión final fue la de una vasculitis p-ANCA inducida por fármacos, sobreañadida a la toxemia. En ella existió una relación posible entre la sintomatología sistémica y la administración previa de la hidralazina y/o la metildopa. Además, su presentación episódica resultó plenamente coincidente con el efecto promotor de autoinmunidad descrito en la literatura para ambos fármacos, que, en el caso de la hidralazina, parece estar también vinculado a la génesis de algunas formas de síndrome renopulmonar y una glomerulonefritis pauciinmune p-ANCA (+)4,5. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Poon LC, Kametas NA, Chelemen T, Leal A, Nicolaides KH. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach. J Hum Hypertens 2010;24(2):104-10. 2. Maynard SE, Thadhani R. Pregnancy and the kidney. J Am Soc Nephrol 2009;20(1):14-22. 3. McDonald SD, Han Z, Walsh MW, Gerstein HC, Devereaux PJ. Kidney disease after preeclampsia: a systematic review and metaanalysis. Am J Kidney Dis 2010;55(6):1026-39. 4. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazineinduced ANCA-positive pauci-inmune glomerulonephritis: a case report and literature review. Ren Fail 2009;31(8):745-8. 5. Kalra A, Yokogawa N, Raja H, Palaniswamy C, Desai P, Zanotti SC, et al. Hydralazine-Induced Pulmonary-Renal Syndrome: A Case Report. Am J Ther 2011 Sep 20. [Epub ahead of print]. Carlos Mañero-Rodríguez1, Limber I. Rojas-Pérez1, José L. Rosales2, Mercedes Caba3, Mercedes Gómez-Morales3, Antonio Navas-Parejo Casado1 1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario San Cecilio. Granada. 2 Servicio de Reumatología. Hospital Universitario San Cecilio. Granada. 266 3 Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina de Granada. Correspondencia: Carlos Mañero Rodríguez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario San Cecilio. Avda. Doctor Olóriz, 16. 18012 Granada. [email protected] Aplasia medular en paciente con nefropatía lúpica terminal y c-ANCA (+) Nefrologia 2012;32(2):266-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11154 Sr. Director: Los procesos autoinmunes con afectación renal son entidades clínicas heterogéneas sujetas a un diagnóstico diferencial complejo. La máxima expresión de los mismos es el lupus eritematoso sistémico (LES), cuyo pleomorfismo abarca desde las lesiones cutáneas o articulares hasta la propia nefritis lúpica (NL). Sus criterios diagnósticos fueron revisados en 1997 por el American College of Rheumathology (ACR), y permiten definir el cuadro con una sensibilidad y especificidad del 96%1. Sin embargo, su dificultad interpretativa surge siempre ante perfiles alejados de la estandarización clínica, donde además concurren el anacronismo en la manifestación de los síntomas y la inespecificidad de éstos. En ese contexto presentamos el caso de un paciente de 40 años con antecedentes de tabaquismo, obesidad e hipertensión (HTA) (sin control farmacológico), que ingresó en Nefrología por un cuadro (de 3 semanas de evolución) de fiebre, diarrea/vómitos, pérdida de peso y disminución progresiva de la diuresis. Los valores analíticos pusieron de manifiesto entonces una disfunción renal severa (urea: 383 mg/dl; creatinina: 20,3 mg/dl), con hipoalbuminemia (2,3 g/dl) y anemia (hematocrito 20%; hemoglobina: 6,9 g/dl; volumen corpuscular medio: 88 fl). Mientras, los exámenes complementarios objetivaron microhematuria, coagu- lopatía (actividad protrombina 89%; haptoglobina: 298 mg/dl; reticulocitos: 1,5%; esquistocitosis escasa; COOMBS directo positivo), y también alteración ecográfica (riñones de tamaño normal, con hiperecogenicidad cortical). Ante estos resultados, y con la sospecha de un proceso glomerular vinculado a datos incompletos de anemia hemolítica, se llevó a cabo una hemodiálisis urgente con una transfusión sanguínea. Otras determinaciones simultáneas fueron: copro y hemocultivos negativos; serología bacteriana y a parásitos negativa; serología viral –virus de hepatitis B, C y virus de la inmunodeficiencia humana negativos–, con IgM e IgG positivos a citomegalovirus (CMV), Coxsackie, virus del herpes simple y virus varicela-zóster; y descenso de la fracción C3 (51 mg/dl). En cuanto a la biopsia renal, informó una glomeruloesclerosis generalizada en el 60% de la muestra, con semilunas fibrosas –que en algunos glomérulos tenían límites imprecisos con el intersticio–, atrofia tubular quística, fibrosis e infiltrado linfocitario intersticial. Asimismo, existían signos de arteriolopatía proliferativa en relación con la HTA (figura 1). Con el diagnóstico de presunción de glomerulonefritis (GN) extracapilar rápidamente progresiva frente a LES, se administró tratamiento inmunosupresor coadyuvante a la diálisis (prednisona 1 mg/kg/día y azatioprina [AZA] 2 mg/kg/día) a la espera de las pruebas inmunológicas. Éstas concluyeron: ANA (anticuerpos antinucleares) (+) a título 1/640; anti-DNAdc (+) 126 UI/ml; antiSm (+) 1,54 U/ml y c-ANCA (anticitoplasma de neutrófilos específicos para la proteinasa 3) (+) 52,8 U/ml. Los anticuerpos anticardiolipina y el anticoagulante lúpico fueron negativos. Y así, se catalogó definitivamente el cuadro como una NL de clase histológica VI de la Organización Mundial de la Salud, en un contexto sistémico (con 5 criterios del ACR: nefritis, serositis, alteración hematológica, ANA a título elevado, antiDNA y anti-Sm). No obstante, a pesar del estudio positivo y la terapia propuesta, la función renal nunca se recuperó y la diuresis se mantuvo siempre con cifras inferiores a 500 cc/24 h. Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director A B Figura 1. Biopsia renal. Glomeruloesclerosis severa y lesión tubular. A) Lesión renal avanzada con esclerosis glomerular, quistificación y atrofia tubular (tinción de PAS 4x). B) Glomérulo esclerosado con semiluna fibrosa. Nótese el borramiento del límite de la cápsula de Bowman con el intersticio y el infiltrado inflamatorio intersticial (tinción tricrómica de Masson 10x). Ocho meses después del inicio (durante los cuales existió un deficitario control de la anemia a pesar del mantenimiento de la inmunosupresión), el enfermo sufrió distintas complicaciones, como: un síndrome coronario agudo (SCA); un episodio de deposiciones diarreicas y fiebre alta sin respuesta a astringentes ni antibióticos; y, por último, una pancitopenia severa (2.320.000 hematíes/µl, 890 leucocitos/µl, 51.000 plaquetas/µl), con índice reticulocitario bajo (0,2%) y test de COOMBS directo e indirecto negativo. La alta sospecha de brote lúpico y/o mielotoxicidad hizo aconsejable entonces la intensificación de la terapia inmunomoduladora con bolus de metilprednisolona y la retirada de la AZA. De forma añadida, se decidió también el empleo de estimuladores de la serie granulocítica (filgrastim: 480 µg/día por vía subcutánea). Sin embargo, no existió respuesta megacariocítica y la realización de la biopsia de médula ósea reveló una intensa hipoplasia con anomalías madurativas y proeritroblastos glicoforina negativos, posiblemente relacionados con el LES, aunque sin poder descartar la infección crónica simultánea por parvovirus B19 (figura 2). La nueva serología viral confirmó también Nefrologia 2012;32(2):247-72 la presencia de anticuerpos IgG frente a parvovirus, unidos a un recuento san- A guíneo de 68.000 copias/ml de ADN de CMV. Entonces, se decidió el inicio de tratamiento con foscarnet (para evitar el efecto mielotóxico del ganciclovir) a razón de 50 mg/kg/día e inmunoglobulinas intravenosas (60 g/día). Su asociación no proporcionó ningún beneficio hematológico y se mostró claramente ineficaz para prevenir un nuevo episodio de diarrea sanguinolenta complicada con una hemorragia pulmonar, ante la cual ni siquiera la terapia combinada con diálisis diaria y plasmaféresis obtuvo resultados. Finalmente, el enfermo falleció en la Unidad de Cuidados Intensivos por un cuadro séptico secundario a una bacteriemia por Escherichia coli. Como conclusión, el caso expuesto ejemplifica un LES atípico con una NL severa en la que fueron inexistentes los signos clásicos de la enfermedad, como las alteraciones cutáneas o las articulares, pero con predominio del síndrome constitucional (fiebre, anemia) y la insuficiencia renal grave. En él, el sustrato histológico dominante lo constituye- B C Figura 2. Biopsia de médula ósea. Hipoplasia madurativa. Marcada hipoplasia medular (A) con fibrosis reticulínica focal (B) y disminución de todas las series hematopoyéticas. Obsérvese la baja proporción de elementos positivos para mieloperoxidasa correspondientes a la serie mieloide (C). (A: hematoxilina-eosina; B: tinción para fibras de reticulina; C: tinción inmunohistoquímica para mieloperoxidasa 10x). 267 cartas al director ron la esclerosis glomerular generalizada/semilunas fibrosas/afectación intersticial (compatible con una GN extracapilar evolucionada) sin lesiones propias de las formas proliferativas de la NL2. Además, fue también singular la positividad de los anticuerpos c-ANCA (antiproteinasa 3), en lugar del tipo p-ANCA, más prevalente según la mayoría de los autores (hasta en el 15-30% de todos los casos de LES)3-5. Respecto a las complicaciones surgidas tras el diagnóstico, destacaron un SCA como expresión de inflamación y arteriosclerosis sistémica, y también la anemia hemolítica inicial evolucionada a una aplasia medular irreversible con etiología indeterminada (posiblemente secundaria a infección crónica por parvovirus B19)6,7. En ella no existió respuesta a la retirada de la AZA, ni tampoco al tratamiento intensivo con gammaglobulinas intravenosas, plasmaféresis o factores estimuladores. Este hecho, unido al cortejo sintomático provocado por el CMV (enteritis y hemorragia pulmonar), definieron el pronóstico final del cuadro, y obligaron a replantear la naturaleza de ambas infecciones como entidades oportunistas coexistentes y, de un modo no excluyente, como agentes inductores del brote lúpico7-10. Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 4. Nasr SH, D'Agati VD, Park HR, Sterman PL, Goyzueta JD, Dressler RM, et al. Necrotizing and crescentic lupus nephritis with antineutrophil cytoplasmic antibody seropositivity. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(3):682-90. 5. Pan HF, Fang XH, Wu GC, Li WX, Zhao XF, Li XP, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in new-onset systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Inflammation 2008;31(4):260-5. 6. Wells DK, Ward MM. Nephritis and the risk of acute myocardial infarction in patients with systemic lupus erithematosus. Clin Exp Rheumatol 2010;28(2):223-9. 7. Hession MT, Au SC, Gottlieb AB. Parvovirus B 19-associated systemic lupus erythematosus: clinical mimicry or autoimmune induction? J Rheumatol 2010;37(11):2430-2. 8. Ramos-Casals M, Cuadrado MJ, Alba P, Sanna G, Brito-Zerón P, Bertolaccini L, et al. Acute viral infections in patients with systemic lupus erythematosus: description of 23 cases and review of the literature. Medicine 2008;87(6):311-8. 9. Declerck L, Queyrel V, Morell-Dubois S, Dewilde A, Charlanne H, Launay D, et al. Cytomegalovirus and systemic lupus: severe infection and difficult diagnosis. Rev Med Interne 2009;30(9):789-93. 10. González León R, Castillo Palma MJ, García Hernández FJ, Sánchez Román J. Severe infections in a cohort of patients with systemic lupus erythemathosus. Med Clin (Barc) 2010;135(8):365-7. 1. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of SLE. Arthritis Rheum 1997;40:1275. 2. Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004;65:521-30. 3. Galeazzi M, Morozzi G, Sebastiani GD, Bellisai F, Marcolongo R, Cervera R, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in 566 European patients with systemic lupus eythematosus: prevalence, clinical associations and correlation with other autoantibodies. European Concerted Action on the Immunogenetics of SLE. Clin Exp Rheumatol 1998;16(5):541-6. Carlos Mañero-Rodríguez1, Antonio Navas-Parejo Casado1, Mercedes Gómez2, Raimundo García-del Moral2, Antonio Osuna3, Sebastián Cerezo-Morales1 1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario San Cecilio. Granada. 2 Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina de Granada. 3 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. Correspondencia: Carlos Mañero Rodríguez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario San Cecilio. Avda. Doctor Oloriz, 16. 18012 Granada. [email protected] Conflictos de interés 268 Embarazo en hemodiálisis, a propósito de un caso Nefrologia 2012;32(2):268-70 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11061 Sr. Director: El embarazo en pacientes sometidas a programas de hemodiálisis periódica es aún inusual, con tasas de concepción durante la diálisis que varían del 0,5 al 1,4%, según series1,2, debido a diversos factores que merman su fertilidad; y de manejo complejo, debido a la escasa experiencia disponible. A pesar de esto, las últimas series publicadas por distintos grupos de trabajo arrojan cifras esperanzadoras de embarazos exitosos cercanas al 70%, gracias a la mejora de las técnicas de diálisis y de la atención materno-fetal3-5. Presentamos el caso de una mujer de 35 años con enfermedad renal crónica secundaria a glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I, diagnosticada mediante biopsia renal en 1989, con inicio de hemodiálisis en junio de 1994 y trasplante renal de cadáver en diciembre de 1995. El 11 de julio de 2008 inicia de nuevo hemodiálisis periódica por nefropatía crónica del injerto. Como comorbilidades presentaba hiperparatiroidismo secundario en tratamiento con calcitriol, hiperuricemia en tratamiento con alopurinol, anemia en tratamiento con epoetina β subcutánea y suplementos orales de hierro, e hipertensión arterial en tratamiento con calcioantagonistas, betabloqueantes y diuréticos. Al reinicio de la diálisis se realiza retirada progresiva de la terapia inmunosupresora (esteroides, anticalcineurínicos y micofenolato de mofetilo), y se cambia a darbepoetina alfa y suplementos de hierro intravenosos. En la primera sesión fue necesaria la transfusión de dos concentrados de hematíes, por anemia de 6,9 g de hemoglobina. El 13 de agosto de 2008 la paciente refiere amenorrea de 2 meses de evoluNefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director ción, por lo que se realiza determinación de gonadotropina coriónica humana-β y ecografía vaginal que muestran gestación en curso de aproximadamente 4 semanas. Ante estos resultados, se inicia programa de hemodiálisis, seis veces por semana. Se utilizó como dializador una membrana de polietersulfona de alta permeabilidad con una superficie de 2,1 m2, y un baño de diálisis con una composición de 3 mEq/l de calcio y 1,5 mEq/l de K+, aunque fue variando dependiendo de los datos analíticos. La anticoagulación se realizó con dalteparina a dosis inicial de 2500 UI por sesión. El peso seco se fue ajustando, incrementándolo a razón de 0,3-0,5 kg por semana a partir del segundo trimestre. En el tratamiento farmacológico se suspende el tacrolimus y se mantiene el tratamiento con esteroides y calcitriol, aunque no se continúa con la pauta de descenso de los esteroides para evitar un posible síndrome de intolerancia al injerto, manteniendo una dosis diaria de 5 mg. Se suspende el diurético y el antagonista del calcio, y se aumenta ácido fólico y complejo vitamínico del grupo B; no se pautan suplementos de yodo orales por la falta de experiencia y por su eliminación urinaria. No se suplementó con zinc porque sus niveles plasmáticos eran normales (tabla 1). Se le prescribe una dieta sin restricciones. El objetivo fue mantener una urea prediálisis menor de 100 mg/dl, calcemia normal, evitar alteraciones del equilibrio ácido-base y mantener unos niveles de hemoglobina en torno a 11 g/dl. La dosis de diálisis que se intenta mantener es la de un aclaramiento renal equivalente de urea según Casino y López de 30 ml/min. En nuestra experiencia la evolución de la anemia durante el embarazo fue tórpida, con dificultad para mantener unas cifras de hemoglobina por encima de 9 g/dl, precisando transfusión de dos concentrados de hematíes en la semana 21 (tabla 2). La duración de las sesiones se fue incrementando paulatinamente, con una pauta inicial de 3 horas. Al finalizar la gestación se encontraba con seis sesiones semanales de 4,5 horas (27 horas semanales). No se registraron episodios relevantes de hipotensiones y la tasa de ultrafiltración máxima fue de 500 ml/h. Hubo que aumentar la dosis de anticoagulación a 5000 UI de dalteparina por sesión. Como incidencia, en la semana 24 se produjo trombosis del injerto y se optó por canalizar un ca- Tabla 1. Parámetros de hemodiálisis y tratamiento Semanas de gestación 4 8 12 16 20 24 28 32 Duración sesiones (min) 180 180 195 210 225 225 270 270 Kt/V 1,49 1,49 1,32 1,50 1,59 Peso seco (kg) 90,15 89,50 91,75 Tensión arterial 140/80 120/70 140/70 (mmHg) 1,43 92,75 Dosis de hierro mensuales (mg) 97,8 100,8 104,95 1000 (inicio) 750 1000 1250 60 80 80 100 120 150 150 150 0,66 0,89 0,87 1,07 1,25 1,53 1,48 1,42 800 200 200 400 400 200 800 200 Nefrologia 2012;32(2):247-72 Con respecto a la evolución ginecológica, en la semana 16 se detecta hipertensión, por lo que se inicia tratamiento con metildopa. En la semana 20 se detecta polihidramnios y feto macrosómico. En la semana 32, se deriva al hospital de referencia para control y término del embarazo por monitor fetal poco reactivo. Se realiza cesárea programada 2 semanas después, con recién nacido vivo de 2200 g. La información de la que disponemos sobre el manejo de las pacientes embarazadas en programa de hemodiálisis es escasa; se basa principalmente en pequeñas series de casos y algunos metaanálisis publicados por distintos centros de todo el mundo, poniendo en relieve la necesidad de creación de registros nacionales e internacionales6. En dichas series, se observa una relación proporcional entre el tiempo empleado en la diálisis y el pronóstico del embarazo. En general, pautas de más de 20 horas semanales se han relacionado con la prolongación del período gestacional y la disminución del riesgo de parto prematuro 6. Asimismo, parece que el aumento en la frecuencia de la diálisis con pautas de 6 sesiones semanales es mejor que aplicar sesiones más largas con menor frecuencia. Se ha postulado que la prolongación de las sesiones de diálisis puede disminuir el riesgo de polihidramnios y de distrés fetal, mejorar el estado nutricional de la paciente y, por tanto, disminuir el riesgo de parto prematuro7. 110/60 110/60 105/50 100/50 110/60 Metildopa (mg) Darbepoetina alfa (µg/semana) (µg/kg) 95,4 téter tunelizado yugular para no exponer a la gestante ni a trombolíticos ni a radioscopia excesiva. La anemia, otra de las complicaciones crónicas de los pacientes en diálisis, debe ser monitorizada y tratada con suplementos de hierro y acido fólico, y hay que reforzar el tratamiento con eritropoyetina, con el objetivo de mantener una hemoglobina de 10 g/dl y una saturación de transferrina mayor del 30%8. 269 cartas al director Tabla 2. Datos analíticos Semanas de gestación 4 8 12 16 20 24 28 32 Hemoglobina (g/dl) 9,2 9,7 9,8 9,4 8,4 9,8 10,3 9,4 Hematocrito (%) 27 29,1 30,9 27,0 24,4 29,0 30,1 27,8 Calcio (mg/dl) 8,2 9,2 9,7 10,1 9,4 9,1 9,9 9,6 Bicarbonato (mmol/l) 21,8 Urea prediálisis (mg/dl) 104 24,2 109 92 Por tanto, aunque la información de que disponemos para el manejo de dichas pacientes es aún escasa, los últimos resultados publicados deben llevarnos a ser optimistas en el tratamiento de estas situaciones. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Gómez-Vázquez JA, Martínez Calva IE, Mendiola-Fernández R, EscaleraLeón V, Cardona M, Noyola H. Pregnancy in end stage renal disease patients and treatment with peritoneal dialysis: report of two cases. Perit Dial Int 2007;27:353-8. 2. Swaroop R, Zabaneh R, Parimoo N. Pregnancy in end-stage disease patients on hemodialysis: two case reports. Cases Journal 2009;2:8139. 3. Piccoli G, Conijn A, Consiglio V, Vasario E, Attini R, Deagostini M, et al. Pregnancy in dialysis patients: is the evidence strong enough to lead us to change our counseling policiy? Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:62-71. 4. Bagon JA, Vernaeve H, De Muylder X, Lafontaine JJ, Martens J, Van Roost G. Pregnancy and dialysis. Am J Kidney Dis 1998;31:756-65. 5. Okundaye I, Abrinko P, Hou S. Registry of pregnancy in dialysis patients. Am J Kidney Dis 1998;31:766-73. 6. Furaz Czerpak KR, Puente García A, Corchete Prats E, Moreno MA, Martín Hernández R. Gestación con éxito en 270 25,4 68 63 101 25,0 64 96 una paciente con insuficiencia renal crónica en programa de hemodiálisis. Nefrologia 2011;31(2):219-21. 7. Levy D, Giatras I, Junger P. Pregnancy and end-stage renal disease-past experience and new insights. Nephrol Dial Transplant 1998;13:3005-7. 8. Jungers P, Chauveau D. Pregnancy in renal disease. Kidney Int 1997;52:87185. María Ruiz-Campuzano1, Silvia Soto-Alarcón2, Antonio Martínez-Ruiz2, Eladio Lucas-Guillén2 1 Servicio de Medicina Interna. Hospital Rafael Méndez. Lorca, Murcia. 2 Sección de Nefrología. Hospital Rafael Méndez. Lorca, Murcia. Correspondencia: María Ruiz Campuzano Servicio de Medicina Interna. Hospital Rafael Méndez. Lorca, Murcia. [email protected] C1q Nephropathy and Malignancy Nefrologia 2012;32(2):270-2 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11246 Dear Editor, C1q nephropathy (C1qN) is an idiopathic glomerular disease characterized by extensive mesangial deposition of C1q with associated mesangial immune complexes, in the absence of evidence of systemic lupus erythematosus1. The prevalence of C1qN has been estimated from 0.2% to 16%1-9. Light microscopy (LM) findings range from no glomerular abnormalities to mesangial proliferation1,6-9,11,12 or focal segmental glomerulosclerosis (FSG)2-4,68,13 . Clinical presentations vary from asymptomatic urinary anomalies5,7,8,11,13, and macroscopic hematuria14, to nephritic syndrome3,15 and corticorresistent nephrotic syndrome (NS)1,2-4,6-8. Earlier reports found a poor response to steroids and a high risk of progression to end-stage renal disease (ESRD)1,3,6,12,15, particularly those with FSG. Patients presenting asymptomatic urinary anomalies have been found to have a good prognosis2-5,7,8. The variability in the prevalence, clinical presentation and prognosis of C1qN has been attributed to different ages and ethnicities of the patients included in the series, and to different thresholds to perform a renal biopsy. The association between NS and malignancy has been reported in various glomerulopathies, but not with C1qN. Recognition of malignancyassociated glomerulopathies is important to prevent ineffective and potentially harmful treatment. A 56-year-old male was admitted to our Department with NS. He reported persistent peripheral edema lasting for two months. He was a smoker of 80 packs/year. He had exuberant edema of lower extremities and abdominal wall. Laboratory findings revealed hypoalbuminemia (1.1g/dL), proteinuria (10g/day) and microscopic hematuria; serum creatinine was 1.1mg/dL and urea: 48mg/dL. Hyperlipidemia (totalcholesterol: 326mg/dL) was also noted. HBs-antigen, HCV-antibody and HIVantibody were all negative. Serum protein electrophoresis was unremarkable; complement levels, ANCA, ANA, cryoglobulins and anti-phospholipid antibodies were normal. Ultrassonography of the kidneys was unremarkable. Abdominal ultrassonography showed small volume ascites, and chest X-ray revealed small pleural effusions, without any other abnormal findings. Nefrologia 2012;32(2):247-72 cartas al director A C B not representative, or maybe this findings represented the rapid course of the disease. D In the post-operative period, the patient developed signs of hyperhydration and started haemodialysis. Hypoalbuminemia and signs of hyperhidration gradually improved, but he maintained severe proteinuria. When clinical euvolemia was achieved, a right pleural effusion persisted. A CT scan was performed, revealing a disseminated neoplasm (Figure 2). A pleural exudate without malignant cells was drained. Tumor markers Ca 19.9 (95.2U/L, normal <27U/L) and neuron specific enolase (NSE) (96.6U/L, normal <15.2U/L) were elevated. Figure 1. Kidney biopsy specimen. H&E (A), PAS (B) and Masson trichrome (C) magnification x 400, show segmental thickening of glomerular basement membranes and mesangium by an eosinophilic amorphous material, without mesangial hypercellularity. Immunofluorescence study (x 400) revealed predominant mesangial deposits of C1q (D). A renal biopsy was performed, whose histological findings are shown in Figure 1. Fifteen glomeruli were observed, showing segmental thickening of glomerular basement membranes (GBM) and mesangium by an eosinophilic Congored negative amorphous material. Spike formation or stippling of the GBM was absent in periodic-acid methenaminesilver staining. Immunofluorescence (IF) revealed predominant presence of commashaped C1q mesangial deposits. levels of cyclosporine were 176ng/mL. In an attempt to reduce proteinuria, non-steroidal anti-inflammatory drugs were tried, without response. Cyclosporine was stopped and a right nephrectomy was performed. FSG was noted in all of the 15 glomeruli, with persistence of mesangial C1q deposits. It is plausible that the first biopsy was A The patient’s general condition rapidly deteriorated with marked cachexy and, later on, respiratory failure. Invasive investigation was not possible, as the patient was not fit. A week later, he died with a nosocomial respiratory infection. Histological characterization of the neoplasm was not possible, as the patient’s family refused an autopsy. C1qN can present with NS, typically with histological phenotype of either MCD or FSG. In a report of 15 pediatric patients with C1qN, 9 children had corticorresistent NS. FSG was diagnosed in four cases with poor outcome3. Markowitz et al.2 reported 19 patients with C1qN, 79% of which B We started prednisolone (1mg/Kg/day), cyclosporine (3mg/Kg/day) and acenocumarol. One month later, he had an acute pyelonephritis, with worsening renal function (creatinine: 1.6mg/dL). Prednisolone dose was reduced to 0.5mg/Kg/day. Two months later, his clinical condition deteriorated, with asthenia, anorexia and anasarca. Laboratory findings revealed a serum creatinine of 3.9 mg/d, with proteinuria (39g/day) and hypoalbuminemia (1.1g/dL); trough Nefrologia 2012;32(2):247-72 Figure 2. CT scan. CT scan shows bilateral pleural effusion, with atelectasis of the lower right and lower left lung lobes, associated with lymphatic mediastinal metastases (A), and multiple diffuse hepatic nodules (B). 271 cartas al director with nephrotic proteinuria. Renal biopsy disclosed FSG in 17 patients and MCD in two. Four patients with FSG had progressive renal insufficiency and two developed ESRD within 27 months. In a report of 20 pediatric patients, 70% presented nephrotic range proteinuria4. The most common histological phenotypes were FSG (40%) and MCD (30%). Patients with FSG had poor prognosis, with half progressing to ESRD in 3 years. In the report of Vizjak et al.7 comprising 72 kidney biopsies with C1qN, FSG was found in 11 patients with NS, 33% which progressed to ESRD within 2.9 years. Hisano et al.8 reported a lower prevalence of NS (41%) among 61 Japanese patients with C1qN. The prevalence of MCD in the nephrotic group was 92%, while FSG corresponded only to 8% of the cases. The majority of the patients in nephrotic group were frequent relapsers, but only 4% progressed to ESRD. A paraneoplastic syndrome is usually inferred when glomerular proteinuria develops in the six months before or after the diagnosis of malignancy. In our patient, initial evaluation didn’t provide any clue to an underlying diagnosis of malignancy. His systemic manifestations were attributed to severe protein loss, as well as to prolonged periods of hospitalization. Five months after the diagnosis of NS, a right pleural effusion persisted after achievement of euvolemia, and a CT was performed showing a disseminated neoplasm. The patient’s clinical condition had markedly deteriorated and he died of sepsis and respiratory failure within a week. Previous immunossupressive therapy may have triggered tumor cells, and promote the rapid and inexorable outcome. The patient was a heavy smoker, a known risk factor for several types of neoplasm, including lung and gastrointestinal tract carcinomas, the 272 most frequently associated with paraneoplastic glomerulopathies. He also had high levels of NSE and Ca 19.9, which can be found in gastrointestinal and lung cancers. 9. Failure to recognize paraneoplastic glomerulonephritis can subject patients to ineffective and potentially harmful therapy. It is important to highlight the possible association between C1qN and malignancy. Before refractory NS associated with C1qN, an underlying malignancy should be suspected. 10. Conflict of interest 12. 11. The authors declare that there is no conflict of interest associated with this manuscript. 13. 1. Jennette JC, Hipp CG. C1q nephropathy: a distinct clinical pathologic entity usually causing nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1985;6(2):103-10. 2. Markowitz G, Schwimmer J, Stokes M, Nasr S, Seigle RL, Valeri AM, et al. C1q nephropathy: A variant of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2003;64:1232-40. 3. Iskandar SS, Browning MC, Lorentz WB. C1q nephropathy: a pediatric clinicopathologic study. Am J Kidney Dis 1991;18(4):459-65. 4. Lau K, Gaber L, Santos N, Wyatt R. C1q nephropathy: features at presentation and outcome. Pediatr Nephrol 2005;20:744-9. 5. Nishida M, Kawakatsu H, Okumura Y, Hamaoka K. C1q nephropathy with asymptomatic urine abnormalities. Pediatr Nephrol 2005;200(1):1669-70. 6. Kersnik LT, Kenda RB, Avgustin CM, Ferluga D, Hvala A, Vizjak A. C1Q nephropathy in children. Pediatr Nephrol 2005;20(12):1756-61. 7. Vizjak A, Ferluga D, Jennette, Hvala A, Lindic J, Levart TK, et al. Pathology, clinical presentations, and outcomes of C1q nephropathy. J Am Soc Nephrol 2008;19:2237-44. 8. Hisano S, Fukuma Y, Segawa Y, Niimi K, Kaku Y, Hatae K, et al. Clinicopathologic 14. 15. correlation and outcome of C1q nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1637-43. Roberti I, Baqi N, Vyas S. A single-center study of C1q nephropathy in children. Pediatr Nephrol 2009;24:77-82. Wong CS, Fink CA, Baechle J, Harris AA, Staples AO, Brandt JR. C1q nephropathy and minimal change nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24: 761-7. Davenport A, Maciver AG, Mackenzie JC. C1q nephropathy: do C1q deposits have any prognostic significance in the nephrotic syndrome? Nephrol Dial Transplant 1992;7(5):391-6. Sharman A, Furness P, Feehally J. Distinguishing C1q nephropathy from lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1420-6. Fukuma Y, Hisano S, Segawa Y, Niimi K, Tsuru N, Kaku Y, et al. Clinicopathologic correlation of C1q nephropathy in children. Am J Kidney Dis 2006;47(3):412-8. Taggart L, Harris A, El-Dahr Samir. C1q nephropathy in a child presenting with recurrent gross hematuria. Pediatr Nephrol 2010;25:165-8. Srivastava T, Chadha V, Taboada EM, Alon US. C1q nephropathy presenting as rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Pediatr Nephrol 2000;14(10-11):976-9. Sofia Rocha1, M. João Carvalho1, Luísa Lobato1, Josefina Santos1, Guilherme Rocha1, Ramón Vizcaíno2, António Cabrita1 1 Department of Nephrology. Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto. Porto (Portugal). 2 Department of Pathology. Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto. Porto (Portugal). Correspondence: Sofia Rocha Department of Nephrology, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto. Largo Professor Abel Salazar, 4099-001, Porto, Portugal. [email protected] [email protected] Nefrologia 2012;32(2):247-72 fe de erratas En el artículo «Valoración de la nueva ecuación CKD-EPI para la estimación del filtrado glomerular» de la Revista NEFROLOGÍA, volumen 30, número 2 del año 2010, se han detectado errores que afectan a la tabla 1 (página 187) y la tabla 4 (página 190), y que procedemos a rectificar: Continúa en la página siguiente >> Nefrologia 2012;32(2):273-4 273 fe de erratas Pedimos disculpas a los lectores de la Revista. 274 Nefrologia 2012;32(2):273-4 resúmenes XLVIII Reunión Científica de la Sociedad Castellano-Astur-Leonesa de Nefrología (SCALN) Soria, 28 y 29 de octubre de 2011 doi: 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11344 XLVIII Reunión Científica de la Sociedad Castellano-Astur-Leonesa de Nefrología (SCALN) resúmenes PÓSTERS 1 ESPONDILODISCITIS INFECCIOSA ASOCIADA A CATÉTER DE HEMODIÁLISIS A. NAVA REBOLLO, S. ÁLVAREZ TUNDIDOR, B. ANDRÉS MARTÍN, H. SANTANA ZAPATERO, J.V. DIEGO MARTÍN, C. ESCAJA MUGA, A. GONZÁLEZ LÓPEZ, H. DÍAZ MOLINA, J. GRANDE VILLORIA SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL VIRGEN DE LA CONCHA. COMPLEJO ASISTENCIAL DE ZAMORA 2 J.M. MONFÁ1, M.S. GARCÍA1,2, E. HERNÁNDEZ1, V. OVIEDO1, J. MARTÍN-GAGO1, L. SÁNCHEZ1, P. MARTÍN-ESCUER1, F. SOUSA1 1 SERVICIO DE NEFROLOGÍA. COMPLEJO ASISTENCIAL DE PALENCIA 2 SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. COMPLEJO ASISTENCIAL DE PALENCIA Introducción: La bacteriemia asociada a dispositivos intravasculares puede derivar en complicaciones sépticas metastásicas. Las infecciones estafilocócicas suponen el 40-80%. Entre los factores de riesgo: diabetes mellitus, cirugía reciente, inmunosupresión, hipoalbuminemia. Caso clínico: Varón de 71 años en hemodiálisis periódica por enfermedad renal crónica secundaria a nefropatía diabética que acude a Urgencias por lumbalgia intensa de características mecánicas de una semana de evolución, incapacitante, que no cede con analgésicos habituales. No fiebre. Portador de catéter femoral derecho desde 2 meses antes. En exploración física (EF) destaca dolor a la palpación de musculatura paravertebral lumbar, sin signos de ciatalgia ni déficits neurológicos. Hemodinámicamente estable y afebril. Resto de la EF anodina. Datos analíticos: PCR: 148 mg/l; leucocitos: 8650/ml (80,1% polimorfonucleres); ferritina: 914 µg/l; fosfatasa alcalina: 168 mg/dl. Con diagnóstico de sospecha de espondilodiscitis secundaria a bacteriemia por catéter, se extraen hemocultivos y se inicia antibioterapia empírica con vancomicina y ceftriaxona. El quinto día, se aísla Staphylococcus epidermidis en hemocultivos, procediendo a retirada de catéter, suspensión de ceftriaxona y mantenimiento de vancomicina y rifampicina durante 4 semanas. Apirético durante el ingreso. En cultivo de punta de catéter crece Staphylococcus epidermidis. Se descarta endocarditis por ecocardiograma. En la resonancia magnética (RM) lumbar presenta signos de espondilodiscitis en L3-L4 y L4-L5 con irregularidad y erosiones en platillos adyacentes. Mejoría radiológica en RM de control. Dada la evolución favorable, se descarta tratamiento quirúrgico. Conclusiones: Deben sospecharse focos sépticos metastásicos en portadores de catéter. La sospecha diagnóstica, extracción de hemocultivos, retirada de catéter y antibioterapia precoz condicionan la evolución clínica. 3 INFLUENCIA DE LA INTRODUCCIÓN TARDÍA DEL TACROLIMUS EN LOS RESULTADOS A CORTO PLAZO DEL TRASPLANTE RENAL C. ROSADO1, P. FRAILE1, R. DÍEZ2, C. GONZÁLEZ1, C. LUCAS1, P. GARCÍA-COSMES1, J.L. LERMA1, C. LORENZO2, R. LÓPEZ3, B. VALLADARES4 1 SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA 2 SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA 3 CENTRO DE SALUD SANTA ELENA. ZAMORA 4 CENTRO DE SALUD SAN JUAN. SALAMANCA Introducción y objetivos: Tacrolimus (FK) es un inhibidor de la calcineurina, que inhibe la síntesis de IL-2, receptor de IL-2, IL-4, e interferón-gamma. Un grave efecto secundario es la nefrotoxicidad, al actuar sobre la síntesis de oxido nítrico y endotelina. En muchos protocolos de trasplante renal, se retrasa la instauración de FK al cuarto día postrasplante en receptores mayores de 55 años o riñones subóptimos (donante > 55 años, TIF > 24 h, éxitus por causa cerebrovascular, creatinina sérica > 2 mg y asistolia). Nuestro objetivo es determinar si la introducción tardía de FK influye en el resultado de postrasplante inmediato (tres meses de seguimiento). Material y métodos: Se realizó un estudio observacional, descriptivo y de cohortes de nuestra población de trasplantados renales de 2007 a 2010. Fueron divididos en dos grupos (introducción de FK pretrasplante y al cuarto día). Se analizaron las siguientes variables: creatinina al alta, necrosis tubular aguda, rechazo agudo e infecciones a los tres meses del trasplante. Los estadísticos utilizados fueron la t de Student y la χ2. El grado de significación se estableció para p < 0,05. Las variables se expresan como porcentajes, media, desviación estándar y riesgo relativo. Resultados: Durante el período de estudio se trasplantaron 160 pacientes. El 43,8% recibieron FK pretrasplante y el 56,3% lo recibieron al cuarto día. La creatinina media del grupo de FK pretrasplante fue 1,9 + 1,25 mg/dl, y la del grupo FK tardío 2,64 + 1,48 mg/dl, con p = 0,098. Necrosis tubular aguda: FK inicio 8,6%, FK tardío 18,8%; infecciones tempranas: FK inicio 15,7%, FK tardío 24,4%; rechazo agudo: FK inicio 11,4%, FK tardío 18,9%. Comparación de complicaciones entre FK inicio y tardío: necrosis tubular aguda: riesgo relativo (RR) 0,605 (intervalo de confianza (IC) 0,2771,320), p = 0,093; rechazo agudo: RR 0,643 (IC 0,335-1,235), p = 0,197; infección temprana: RR 0,482 (IC 0,199-1,168), p = 0,176. Conclusiones: A la luz de nuestros resultados, podemos afirmar que el retardo en la administración de FK en pacientes añosos o riñones subóptimos no ejerce ningún efecto sobre la función renal del injerto ni las complicaciones derivadas del transplante. GLOMERULONEFRITIS Y MYCOBACTERIUM MARINUM: ¿UNA COINCIDENCIA? REFLEXIONES A PARTIR DE UN CASO Caso clínico: Se presenta un caso de una mujer de 57 años, que acude a consulta por edemas, proteinuria nefrótica y escasa microhematuria, asintomática, normotensa y sin otros datos reseñables en exploración física, ecográfica y analítica. Se efectúa una biopsia, que revela una glomerulonefritis de mínimos cambios (ópticamente normal e inmunofluorescencia negativa), iniciándose tratamiento corticoideo, con buena respuesta al mes de tratamiento (proteinuria negativizada y remisión microhematuria). En el primer control postratamiento (2 meses), se observa erupción cutánea extensa en extremidades superiores e inferiores, no pruriginosa, que fue aumentando su expresividad hasta formar pápulas y nódulos eritematovioláceos, algunos necróticos, de distribución esporotricoide. La biopsia cutánea reveló infección por Mycobacterium marinum, iniciándose tratamiento antibiótico combinado según antibiograma (claritromicina, doxiciclina y etambutol). La respuesta ha sido lenta, pero se observa mejoría franca a los 6 meses, aunque no completa, por lo que continúa en tratamiento. En ningún momento ha habido afectación del estado general ni adenopatías y la corticoterapia fue reducida y suprimida en el menor tiempo posible. Revisión: Mycobacterium marinum es la tercera micobacteria más ubicua en el mundo (detrás de M. tuberculosis y M. leprae), y es responsable de una zoonosis que afecta a los peces y, raramente, al ser humano (limitada a los pescadores, buceadores, cuidadores acuarios y piscinas, etc.). Precisa para su crecimiento una temperatura inferior a la del cuerpo humano 33 ºC), motivo por el que suele afectar sólo a regiones acras de la piel y, además, su diagnóstico exige un alto índice de sospecha para identificarlo mediante cultivo de biopsia cutánea. Las lesiones son habitualmente aisladas y de forma excepcional afectan a ganglios linfáticos próximos. Precisan tratamiento prolongado (> 6 meses). Discusión: La paciente no tenía antecedentes epidemiológicos al respecto, por lo que no sabemos si la infección era preexistente y afloró a causa de la corticoterapia, o bien si fue una primoinfección en el período de mayor dosis de esa medicación. Es conocido, asimismo, que múltiples antígenos microbiológicos desencadenan glomerulonefritis; sin embargo, no está descrita la asociación con este germen, que en caso de preexistencia podría quizá atribuirse como causa-efecto. Se proseguirá el estudio con la biopsia renal y el antígeno de M. marinum, buscando una evidencia de relación. Conclusión: Se presenta el primer caso descrito de asociación entre glomerulonefritis e infección extensa por Mycobacterium marinum. 4 ENCEFALOPATÍA POR CARBONATO DE LANTANO: UNA ENTIDAD NO DESCRITA P. FRAILE1, C. ROSADO1, R. DÍEZ2, C. GONZÁLEZ1, C. LUCAS1, P. GARCÍA-COSMES1, J.M. TABERNERO1 1 SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA 2 SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA Presentamos el caso de un paciente de 59 años que ingresó por síndrome confusional. Sus antecedentes personales incluían: nódulos tiroideos quísticos, hipertensión arterial, hipertensión portal de origen no filiado con varices esofágicas, esófago de Barret, hipertrofia ventricular izquierda, hiperparatiroidismo secundario e insuficiencia renal crónica terminal de etiología no filiada, en hemodiálisis desde 1998, con trasplante renal de cadáver en 1999, que reinició hemodiálisis en abril de 2002. Estaba en tratamiento con 3750 mg diarios de carbonato de lantano (LaCO3). Las diferentes exploraciones realizadas no justificaron la etiología de la encefalopatía. La determinación de LaCO3 sérico y en líquido cefalorraquídeo fue elevada, hallándose además una discreta proteinorraquia, y el síndrome confusional cedió tras la retirada del medicamento. Los resultados de este estudio confirman que, en nuestro caso, el LaCO3 sí atravesó la barrera hematoencefálica (BHE). El paciente sufría molestias gastrointestinales secundarias al fármaco, que provocaron la desnutrición del enfermo, con el consiguiente aumento de la fracción libre del medicamento, lo que, junto con el retraso en la eliminación biliar, consecuencia de la hipertensión portal, produjeron la elevación de los niveles séricos de LaCO3. Se desconoce si el LaCO3 pudo alterar la permeabilidad de la BHE o si estaba alterada previamente, lo que justificaría la proteinorraquia de nuestro paciente, no atribuible a una patología neurológica actual. Lo que sí pone de manifiesto nuestro caso es que niveles séricos elevados de LaCO3 atravesaron la BHE y causaron síndrome confusional, que revirtió tras la retirada del medicamento. Son precisas más investigaciones sobre las posibles patologías que aumentan los niveles séricos de LaCO3, así como los riesgos y efectos secundarios derivados de su absorción. s3 resúmenes XLVIII Reunión Científica de la Sociedad Castellano-Astur-Leonesa de Nefrología (SCALN) PÓSTERS 5 INFLUENCIA DE LA EDAD MATERNA AVANZADA EN EL DESARROLLO Y EVOLUCIÓN DE LA PREECLAMPSIA 6 C. ROSADO1, P. FRAILE1, R. DÍEZ2, C. GONZÁLEZ1, C. LUCAS1, P. GARCÍA-COSMES1, J.L. LERMA1, R. LÓPEZ3, C. LORENZO2, B. VALLADARES4 1 SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA 2 SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA 3 CENTRO DE SALUD SANTA ELENA. ZAMORA 4 CENTRO DE SALUD SAN JUAN. SALAMANCA SÍNDROME DE WÜNDERLICH RECIDIVANTE EN DIÁLISIS PERITONEAL D. VÁSQUEZ, A. COCA, R. PETRUZZELLA, I. SÁNCHEZ, B. FERNÁNDEZ, C. ALLER, S. SANZ, V. PÉREZ SERVICIOS DE NEFROLOGÍA Y RADIOLOGÍA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID Es muy raro que ocurra una hemorragia renal espontánea. El cuadro se llama síndrome de Wünderlich y cuando sucede suele descubrir una lesión renal silente hasta entonces o una alteración vascular o coagulopatía, etc. Presentamos un caso en un paciente en diálisis peritoneal (DP), que se repitió en el riñón contralateral al cabo de un año. Varón de 64 años con gammapatía monoclonal de significado incierto, que presentó enfermedad renal crónica (ERC) con biopsia de GN nodular por depósitos de cadenas ligeras. Inició DPA en febrero de 2007, y el 1 de junio de 2010, tras un ejercicio no intenso, presentó dolor en fosas lumbares y región umbilical, hipotensión, disminución de diuresis y descenso de Hemoglobina (Hb) a 8,5 g/dl. En ecografía se vio un hematoma renal izquierdo de 13 cm y la tomografía axial computarizada (TAC) confirmó esa lesión mostrando en el riñón contralateral múltiples pequeños quistes ya visibles en sus ecografías desde 2009 y característicos de la enfermedad renal quística adquirida (ERQA), frecuente en la ERC terminal (ERCT). El estudio de coagulación, anticoagulante lúpico y HbS fueron normales. Con tratamiento conservador el cuadro remitió, comprobándose a los 8 meses en nueva ecografía la reabsorción del hematoma con sus múltiples imágenes quísticas en ambos riñones. Un año más tarde, el 16 de junio de 2011, tras saltar un pequeño desnivel, sufre intenso dolor, esta vez en el flanco derecho, malestar general, vómitos, hipotensión y anemización hasta Hb 7,9 g/dl. El drenaje peritoneal, inicialmente claro, toma el segundo día un tinte rosado, aclarándose posteriormente. En ecografía se ve en RD hematoma de 17 cm que se confirma en TAC que de nuevo muestra ERQA en el riñón izquierdo. Nuevo estudio de hemostasia complementado con PFA colágenoepinefrina, PFA colágeno-adp 71, Factor VIII y Factor Von Willebrand fueron normales. Otra vez fue suficiente el reposo para resolver el cuadro. El síndrome de Wünderlich es una entidad de etiologías diversas: tumoral benigna (angiomiolipoma el más frecuente) o maligna, vascular (PAN, aneurismas), infecciones, discrasias sanguíneas, terapia anticoagulante (en ocasiones como segunda causa), etc. Pero en ERC encontramos una causa específica, pues la mayoría de los casos presentan ERQA, siendo rarísimo en su ausencia; le sigue en frecuencia la poliquistosis renal y fuera de ello sólo se ha descrito un caso con amiloidosis. La mayoría de los casos en ERCT se han descrito en hemodiálisis (HD), en la que la hemorragia estaría facilitada por la anticoagulación inherente. En DP, sin ese factor facilitador, sólo se han descrito 4 casos, todos ellos en el contexto de ERQA. Mucho más raros son los casos bilaterales, como el nuestro, que en ausencia de ERC se han descrito en la PAN. Con ERC sólo se han descrito 5 casos incluyendo el nuestro: uno en prediálisis asociado a aneurismas bilaterales, dos en HD y dos en DP, estos cuatro con ERQA. Este cuadro se presenta con dolor lumbar, masa palpable y signos de hemorragia interna con o sin hematuria franca. En DP puede asociarse hemoperitoneo. La ecografía es la primera prueba a realizar. La TAC es la prueba más sensible para confirmarlo e identificar la lesión causal. Hoy se tiende a tratar con manejo conservador y seguimiento radiológico hasta su resolución, intentando en los casos de urgencia la embolización transarterial antes de recurrir a la cirugía abierta. s4 F.M. HERRERA GÓMEZ, D. MARTÍN GARCÍA, J.M. NÚÑEZ GARCÍA, J. NAJATY SULIMAN, J. BUSTAMANTE BUSTAMANTE SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID Presentamos el caso de una mujer de 67 años, hipertensa. En 2003 se le diagnosticó sarcoidosis que se trató con corticoides, que inicialmente debía tomar durante un año, pero que por razones inexplicadas continuó tomando hasta 2008. Desde 2004 sufre bradicardia sinusal sin sustrato aparente. Enfermedad renal crónica de etiología no filiada desde 2007, en hemodiálisis desde 2008. En marzo de 2009 es diagnosticada de anemia hemolítica por anticuerpos calientes, con crisis frecuentes a pesar de prednisona y azatioprina inicialmente pautados y que persisten tras asociarse rituximab; estas crisis aparecen frecuentemente asociadas a procesos infecciosos y otras situaciones de estrés de lo más variadas (caídas, situaciones de estrés emocional, etc.). Inicialmente coincidiendo con estas crisis hemolíticas aparece hipotensión (sistólicas de 9070 y diastólicas de 50-40), que poco a poco se hace constante y rebelde a la reposición hídrica y transfusiones, lo que, asociado a la bradicardia habitual de la paciente, dificulta la realización de sus sesiones de hemodiálisis y el mantenimiento de su peso seco, y termina por requerir de inotrópicos e ingreso hospitalario. Las cifras tensionales sólo mejoran al incrementar la dosis de prednisona por encima de 5 mg diarios (tratamiento de mantenimiento de su anemia hemolítica). En la analítica destacan únicamente glucemias persistentemente de 80-65 mg/dl. Se descarta sarcoidosis activa, pero presenta suprarrenales de tamaño en el límite inferior de la normalidad (TAC y PET-Scan). Ante la posibilidad de un déficit de hormonas suprarrenales (ACTH: 5,68 pg/ml; valores normales: 5-77. Cortisol 09:00 h: 9,43 µg/dl; valores normales: 9,4-26), se inicia tratamiento sustitutivo con hidrocortisona observando mejoría espectacular de las cifras tensionales y glucemias. Vemos que el cuadro reaparece tras el incumplimiento del tratamiento sustitutivo de mantenimiento (hidrocortisona + fludrocortisona) y en relación con todas aquellas situaciones que detonan las crisis de hemólisis. Pensamos que se trata de episodios de insuficiencia suprarrenal aguda como consecuencia del agotamiento de una pobre reserva funcional glandular (atrofia suprarrenal de la corticoterapia crónica, infiltración sarcoidósica de las suprarrenales, adrenalitis autoinmune previa, etc.), por lo que situaciones de depleción de volumen tales como la anemia, la ultrafiltración en sesiones de hemodiálisis, etc., y todas aquellas que signifiquen un estrés (infecciones, traumatismos, etc.) sobreexigen a unas glándulas «enfermas» y a un eje hipotálamohipófiso-adrenal en inercia por una corticoterapia crónica. Introducción y objetivos: La preeclampsia es una causa muy importante de morbimortalidad maternofetal sin un mecanismo patogénico claro, por lo que no están claras las estrategias de prevención. La edad materna elevada y el síndrome metabólico se han propuesto como factores de riesgo de la misma. Estudiamos la posible relación de la edad avanzada con la situación previa de dislipemia (rasgo del síndrome metabólico), la gravedad y la evolución de la enfermedad. Material y métodos: De 2005 a 2010, se realizó un estudio observacional, descriptivo y de cohortes de las preeclampsias seguidas en nuestro Servicio. En dos grupos (mayores y menores de 35 años) se analizaron parámetros clínicos y la relación de la edad con la dislipemia previa a la gestación (colesterol y triglicéridos). Las variables se expresan como media y desviación estándar. Se utilizó la t de Student, con un nivel de significación p < 0,05. Resultados: En el período de estudio fueron diagnosticadas de preeclampsia 25 pacientes, 12 mayores de 35 años y 13 menores. Se obtuvieron los siguientes resultados: Presión arterial sistólica: mayores: 161,2 + 14,6 mmHg, menores: 165,2 + 11,8 mmHg, p = 0,31. Presión arterial diastólica: mayores: 101,1 + 9 mmHg, menores: 103,4 + 6,4 mmHg, p = 0,32. Presión arterial media: mayores: 121,5 + 9,9 mmHg, menores: 123,6 + 7,2 mmHg, p = 0,35. Proteinuria: mayores: 5,76 + 4,85 g/24 h, menores: 2,47 + 1,25 g/24 h, p = 0,07. Urato: mayores: 7,008 + 0,4 mg/dl, menores: 6,354 + 0,6 mg/dl, p < 0,05. Bilirrubina: mayores: 0,36 + 0,19 mg/dl, menores: 1,07 + 0,82 mg/dl, p < 0,05. AST: mayores: 37,1 + 15,3 U/l, menores: 81,3 + 99,2 U/l, p = 0,18. ALT: mayores: 26,1 + 15,7 U/l, menores: 66,5 + 70 U/l, p = 0,12. LDH: mayores: 435,9 + 63,9 U/l, menores: 595 + 249,3 U/l, p = 0,10. Plaquetas: mayores: 184.833 + 54.294/µl, menores: 196.538 + 34.475/µl, p = 0,34. Número de hipotensores: mayores: 1,75 + 0,55, menores: 1,53 + 0,46, p = 0,3. Estancia media: mayores: 15,9 + 7,2 días, menores: 10,3 + 1,7 días, p < 0,05. Colesterol: mayores: 261,1 + 46,5 mg/dl, menores: 186,3 + 28,2 mg/dl, p < 0,05. Triglicéridos: mayores: 236,1 + 91,1 mg/dl, menores: 108,8 + 28,4 mg/dl, p < 0,05. Conclusiones: La edad avanzada de las gestantes empeora las cifras de urato y bilirrubina alcanzadas durante un episodio de preeclampsia, requiriendo más días de estancia hospitalaria. La edad avanzada está relacionada con un perfil lipídico desfavorable previo a la gestación, con mayores niveles de colesterol y triglicéridos. Este estudio apoya el tratamiento del síndrome metabólico previo a la gestación, sobre todo en mujeres añosas, para disminuir el estrés oxidativo y la inflamación crónica, minimizando así el riesgo de preeclampsia. 7 HIPOTENSIÓN, ANEMIA Y HEMODIÁLISIS 8 TRASPLANTE, TOLERANCIA INMUNOLÓGICA Y LO QUE NO QUEREMOS DE LA INMUNOSUPRESIÓN F.M. HERRERA GÓMEZ, D. MARTÍN GARCÍA, M.P. PASCUAL NÚÑEZ, A. MENDILUCE HERRERO, J. BUSTAMANTE BUSTAMANTE SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID El objetivo fundamental de la inmunosupresión en el trasplante es el correcto funcionamiento del injerto, evitando los eventos alo-reactivos, pero a un precio de complicaciones y efectos adversos que se deben tener presentes. Es, por demás, conocido el potencial de los inhibidores de la calcineurina para producir tumores, pero poco se sabe del nexo entre estas neoplasias y la existencia de un estado de tolerancia inmunológica sobreexpresado, y al que contribuyen en medida variable todos los agentes inmunosupresores. Caso 1: Mujer de 54 años, con enfermedad renal crónica secundaria a glomerulopatía no biopsiada, que recibe trasplante renal en 1996. Carcinoma de cérvix siete años antes del trasplante y adenoma velloso 10 años postrasplante. Cuadros de erisipela desde 2005, asociados a fiebre y hemocultivos positivos para estreptococo betahemolítico, que remiten con amoxicilina-clavulánico. Estando asintomática, en la última revisión presenta linfocitosis de 10.000. Mantiene tratamiento con tacrolimus y las creatininas son las mismas que desde hace dos años (2,1-2,3 mg/dl). Destacan además: anemia de 8,5 g/dl con macrocitosis, velocidad de sedimentación globular de 54 mm, beta-2 microglobulina de 10 mg/l, en poblaciones linfocitarias 99% de Linfocitos T con cociente CD4/CD8 de más de 6, y ensanchamiento mediastínico en pruebas de imagen. La sospecha es de un síndrome linfoproliferativo pendiente de tipificar. Caso 2: Mujer de 50 años, con enfermedad renal crónica de etiología no filiada, trasplantada en 2008; tiroidectomía y paratiroidectomía por carcinoma papilar de tiroides en 2009. Hace 5 meses, tras quejarse de dolor abdominal, se descubren tres masas retroperitoneales que resultan ser un fibrohistiocitoma mixoide maligno; la exéresis quirúrgica resulta infructuosa y se encuentra actualmente en tratamiento paliativo. Desde que se le diagnosticó el cáncer de tiroides recibe everolimus y mantiene creatininas de 1,2 mg/dl sin proteinuria. Conclusión: El porvenir de la inmunosupresión estaría en el logro, entre otros, de un estado de tolerancia alo-específica que preserve la respuesta inmune contra células tumorales y agentes infecciosos. XLVIII Reunión Científica de la Sociedad Castellano-Astur-Leonesa de Nefrología (SCALN) resúmenes PÓSTERS 9 ANÁLISIS DE EFICACIA TERAPÉUTICA TRAS CONVERSIÓN DE ALFA ERITROPOYETINA A DARBEPOETINA ALFA EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS A. NAVA REBOLLO, S. ÁLVAREZ TUNDIDOR, B. ANDRÉS MARTÍN, H. SANTANA ZAPATERO, J.V. DIEGO MARTÍN, C. ESCAJA MUGA, A. GONZÁLEZ LÓPEZ, H. DÍAZ MOLINA, J. GRANDE VILLORIA SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL VIRGEN DE LA CONCHA. COMPLEJO ASISTENCIAL DE ZAMORA Introducción: Mantener niveles adecuados de hemoglobina en los pacientes de hemodiálisis (HD) es fundamental, y en la mayoría de los casos requerimos la administración de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE). Objetivo: Comparar la variabilidad de los niveles de hemoglobina y de las dosis de AEE (darbepoetina alfa y eritropoyetina alfa). Material y paciente: Estudio observacional y retrospectivo de pacientes en programa de hemodiálisis que reciben AEE, divididos en dos grupos: grupo A: reciben darbepoetina alfa durante 12 meses; grupo B: reciben eritropoyetina alfa durante 6 meses y posteriormente darbepoetina alfa. Se registraron desde los seis meses previos a la conversión hasta los 6 meses posteriores: hemoglobina (Hb), dosis de AEE, ferritina, índice de saturación de transferrina (IST), PCR, transfusiones, PTHi, Kt/V, índice de Charlson, índice de resistencia a eritropoyetina (IR), horas de hemodiálisis, años en hemodiálisis, toma de IECA. Se incluyeron 47 pacientes (66% hombres y 34% mujeres), con edad media de 66,68 ± 16,69 años. La dosis mediana de AEE durante los seis primeros meses antes de la conversión del grupo A fue 7000 UI, y del grupo B, 6000 UI. Tras la conversión, la dosis mediana del grupo A era 5000 UI, y del grupo B, 8000 UI. No hubo diferencias significativas (p = 0,45) entre ambos grupos en la evolución de los valores de las hemoglobinas a lo largo del estudio, siendo la Hb media al inicio del estudio: grupo A: 11,28 ± 2,21 g/dl, y grupo B: 11,43 ± 1,13 g/dl, y la Hb media al final: grupo A: 11,85 ± 1,8 g/dl, y grupo B: 11,54 ± 1,40 g/dl. Tampoco observamos diferencias significativas en los valores de PCR, IST, Kt/V, PTHi, IR, y horas de HD. El 100% tenía un índice de Charlson > _3.Nueve pacientes requirieron transfusión de concentrado de hematíes (22,7% del grupo A y 16% del grupo B). Conclusión: Este estudio muestra que los niveles de hemoglobina son comparables entre los pacientes tratados con darbepoetina alfa y eritropoyetina alfa, y que las dosis de ambas son equivalentes. s5