FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

FÁRMACOS
ANTINEOPLÁSICOS
Dra María Angélica Hidalgo
Instituto de Farmacología
UACH
1
PÉRDIDA DE CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR
CAMBIOS GENÉTICOS:
Activación de protooncogenes
Inactivación de genes supresores de tumores
DESDIFERENCIACIÓN Y PÉRDIDA DE FUNCIÓN
INVASIVIDAD (MMPs)
METÁSTASIS (angiogénesis)
2
EFECTOS TÓXICOS GENERALES DE FÁRMACOS
ANTINEOPLÁSICOS
• Toxicidad médula ósea (reducción de leucocitos)
• Alteración epitelio gástrico
• Alopecia
• Trastornos del crecimiento en niños
• Esterilidad
• Teratogenicidad
3
CARACTERÍSTICAS DE LA TERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Nature Rev. 1:99-108, 2001
Vías de administración: IV, oral, especiales: intratecal.
Absorción:
Difusión pasiva (tamaño, liposolubilidad, carga)
Difusión facilitada (análogos estructurales: nucleótidos),
Transporte activo (metotrexato, también por receptores y endocitosis)
Éxito de una terapia
• El transporte al interior de la célula puede ser un factor limitante
• Si la llegada del fármaco al interior de una célula depende del influjo,
entonces la limitante sería la concentración extracelular (ej Flujo
sanguíneo y difusión del fármaco).
• Si el fármaco requiere activación intracelular (fosforilación de
análogos de nucleósidos), la tasa limitante sería la activación más que
el influjo.
4
CLASIFICACIÓN DE ANTINEOPLÁSICOS
1. Fármacos citotóxicos
A) Agentes alquilantes
B) Antimetabolitos
C) Antibióticos citotóxicos
D) Alcaloides de la vinca
2. Hormonas (corticoides, estrógenos, andrógenos)
3. Anticuerpos y terapia biológica
5
AGENTES ALQUILANTES
Nefrotóxico (hidratar, diuresis)
Nauseas, vómitos
Útil en tumor testiculo, ovario
6
CYP2B6
ANTIMETABOLITOS
DUMP: desoxiuridilato
DTMP: timidilato
1. Antagonistas del folato:
metotrexato
Vía oral (también IV, IM, IT)
RAMs
Mielodepresión, epitelio gástrico
Nefrotoxicidad (altas dosis)
7
2. Análogos de pirimidina: fluorouracilo, citarabina.
(parenteral; RAMs: epitelio gástrico, mielotoxicidad)
3. Análogos de purinas: fludarabina, pentostatina, cladribina,
mercaptopurina, tioguanina
ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS
Doxorrubicina (antraciclinas)
Inhibe síntesis de DNA (estabiliza el complejo DNA-topoisomerasa II)
Administración IV
RAM: lesiones cardiacas (dosis dependiente), alopecia
Bleomicina
Degradan el DNA mediante la generación de radicales superóxido
Eficaz en fase G2 y mitosis, también en G0
RAM: fibrosis pulmonar, escasa mielosupresión, alergia, fiebre
8
Dactinomicina
Se intercala en el DNA, bloquea transcripción
RAM: común
Mitomicina (alquilante), Procarbacina (inhibe síntesis DNA y RNA)
DERIVADOS DE PLANTAS
Inhibidores de polimerización de microtubulos, mediante la unión a tubulina.
Alcaloides de la vinca: Vincristina, vinblastina
RAM: poco tóxicos. Alteraciones sensitivas y debilidad muscular (vincristina)
leucopenia (vinblastina)
Taxanos: paclitaxel
Estabiliza microtúbulos en estado polimerizado
RAM: graves: mielodepresión y neurotoxicidad
9
NATURE REVIEWS CANCER, VOLUME 4 | APRIL 2004
HORMONAS
GLUCOCORTICOIDES
Inhiben proliferación de linfocitos. Útiles en leucemias y linfomas
ESTRÓGENOS
Inhibe efecto de andrógenos (en tumores de próstata dependiente de
andrógenos).
En cáncer de mama: induce cels a proliferación, dejándolas sensibles
a citotóxicos.
ANTAGONISTAS HORMONALES
Antiestrógeno: tamoxifen (útil en cáncer de mama dependiente de E)
Antiandrógenos: flutamida, ciproterona (útiles en cáncer de próstata)
10
OTROS ANTINEOPLÁSICOS
Crisantaspasa: fragmenta la asparagina; eficaz frente a tumores que han
perdido la capacidad de sintetizar asparagina (leucemia linfoblástica aguda)
RAM: náuseas, vómitos, depresión SNC
Anticuerpos monoclonales
Rituximab: anti CD20 (linf B), activa el complemento y apoptosis
uso combinado con quimioterapia convencional (eficaz 50%)
RAM: hipotensión, fiebre. Hipersensibilidad.
Trastuzumab: anti Her2/neu (proteína familia receptor EGF), activa
respuesta inmune, induce inhibidores del ciclo celular. Útil en cáncer
de mama.
Mesilato de imatinib: inhibidor de proteínas quinasas (PDGF, Bcr/Abl)
Tratamientos
dosis altas, a intervalos 2-3 semanas
Manejo de RAMs
• Emesis: antagonistas receptores 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón)
metoclopramida (IV) + dexametasona o loracepam
• Mielodepresión: reemplazo de médula ósea
11
MDR1
Physiol Rev. 86:1179-1236, 2006
12
MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTINEOPLÁSICOS
Glicoproteina P (PGP/MDR1)
Reducción del ingreso del fármaco (metrotexato)
Activación ineficiente (mercaptopurina, citarabina, fluorouracilo)
Aumento de la inactivación (citarabina, mercaptopurina)
Aumento de la concentración de la enz. diana (metrotexato)
Reducción de la necesidad del sustrato (crisantaspasa)
Aumento de la utilización de vías metabólicas alternativas
Rápida reparación de las lesiones inducidas por el fármaco
Alteración de la diana DNA girasa II
Nature Reviews Cancer 9, 508-516 (July 2009)
13