Difteria - FMC. Formación Médica Continuada en Atención Primaria

Transcripción

Volumen 4, Número 10, Diciembre 1997
ACTUALIZACIÓN
Difteria
J.M. Bertrán Sangesa y C. Fortuny Guaschb
aUnidad
bServicio
SUMARIO
de Enfermedades Infecciosas e Inmunología. Hospital Materno-Infantil Vall d’Hebron. Barcelona.
de Pediatría. Unitat Integrada de Pediatria. Hospital Clínic-Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona.
CONTINUAR
ACTUALIZACIÓN
Difteria
J.M. Bertrán Sangesa y C. Fortuny Guaschb
aUnidad
bServicio
de Enfermedades Infecciosas e Inmunología. Hospital Materno-Infantil Vall d’Hebron. Barcelona.
de Pediatría. Unitat Integrada de Pediatria. Hospital Clínic-Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona.
difteria; difteria, epidemiología; difteria, clínica ;difteria, diagnóstica; difteria, tratamiento; difteria, prevención
La difteria es una enfermedad infecciosa
aguda y grave causada por Corynebacterium
diphtheriae (CD), conocida desde la
antigüedad. A partir de la década de los
cincuenta disminuyó su incidencia de forma
progresiva, como consecuencia de la
inmunización sistemática de la población
infantil iniciada en 1940. En los últimos
años, a partir de 1990, ha aumentado el
número de casos de difteria en Europa,
tras un brote epidémico de esta enfermedad
declarado en las repúblicas de la antigua
Unión Soviética.
El diagnóstico de la difteria es
fundamentalmente clínico, y debe ser
confirmado con la ayuda del microbiólogo.
El éxito del tratamiento médico y la ausencia
de complicaciones se encuentran
inversamente relacionadas con el tiempo
transcurrido desde el inicio de la
sintomatología y la aplicación del mismo.
Es importante la valoración del estado de
inmunidad frente a la difteria de la población
general y actualizar la vacunación en caso
necesario.
La difteria es una enfermedad infecciosa aguda y grave causada por Corynebacterium diphtheriae (CD) que produce lesiones locales en las mucosas nasofaríngea, laríngea y en la
piel1,2. Tiene una elevada morbimortalidad, especialmente
en la edad infantil. La muerte puede ocurrir por obstrucción
de las vías respiratorias o por efecto de la exotoxina que produce esta bacteria sobre el tejido miocárdico y nervioso. Las
lesiones en la piel condicionan úlceras persistentes las cuales
semejan una picadura de insecto sobreinfectada.
La virulencia del CD viene determinada por su potencial
invasivo junto a su capacidad de producir toxina. No existe
ninguna fórmula que permita determinar la capacidad invasiva del germen en cultivo; no obstante, es posible medir en
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el laboratorio la producción de toxina y la capacidad toxicogénica de las cepas de Corynebacterium (débil o altamente
toxigénicas y no toxigénicas).
En el momento actual, asistimos a un brote de esta enfermedad que ha tenido su origen en los países del Este de Europa. Diversos factores han contribuido a esta situación, entre los que cabe destacar una cobertura vacunal insuficiente
y una disminución del título de anticuerpos protectores en la
población adulta. Es interesante comentar que en nuestro país
varias promociones de médicos, en los últimos años, han finalizado sus estudios y están ejerciendo su labor asistencial
sin haber visto jamás un caso de difteria. Esta situación puede dificultar la identificación y el diagnóstico precoz de esta
entidad. No olvidemos que se trata de una enfermedad que
ha disminuido su incidencia pero que no ha desaparecido, tal
y como demuestran los datos epidemiológicos1,2.
Epidemiología
Las bacterias corineformes son ubicuas en la naturaleza. El
hombre es el único reservorio de CD. El contagio ocurre tras
el contacto directo con un enfermo o portador. Se transmite
a través de las secreciones de las zonas infectadas (nariz,
garganta, ojos y piel), aunque también se ha referido transmisión de CD a través de fomites y alimentos contaminados.
La enfermedad afecta característicamente a la población de
menor nivel socioeconómico que vive hacinada. La incidencia de la infección es mayor en otoño e invierno, pero pueden producirse brotes fuera de estas épocas en zonas de clima cálido y alta prevalencia de infecciones cutáneas por CD.
La inmunización sistemática de la población infantil con
anatoxina específica se inició en los países industrializados
en 1940. El número de casos observados después de 1950 ha
ido disminuyendo de forma progresiva, no habiéndose declarado ningún caso de esta entidad en nuestro país en los
últimos 10 años3,4.
A principios de 1990, se declaró una epidemia de difteria
en la Federación Rusa, que se extendió en 1991 a Ucrania y
en los 2 años siguientes a 12 de las 13 repúblicas de la antigua Unión Soviética, de tal forma que el número de casos
notificados por los Estados independientes de la antigua
URSS pasaron de 839 en 1989 a 47.802 en 1994. En este último año fallecieron 1.746 personas con una tasa de mortalidad que osciló entre el 2,8% en la Federación Rusa (repúbli-
J.M. Bertrán Sanges y C. Fortuny Guasch.– Difteria
ca que registró un mayor número de caos, 39.703 durante
1994), al 23% en Lituania y Turkmenistan4-7.
El 70% de los pacientes afectados de difteria en esta epidemia tenía una edad inferior a los 15 años, y la incidencia
máxima atendiendo a grupos de edad se registró entre los 410 años seguida del grupo de 5-17 y del de 40-49. Las autoridades sanitarias de estos países refieren que la cobertura
vacunal frente a la difteria en niños entre 12 y 23 meses (3
dosis) es de un 72,6% de la población, aumentando hasta el
79,2% en el año siguiente. No obstante, se considera que dicha cobertura es menor, inferior al 60%, en muchos de los
Estados independientes de la antigua URSS.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera
que la epidemia de difteria que afecta a los Estados de la antigua URSS amenaza la salud pública internacional, requiriendo una intervención urgente8. En la Federación Rusa la
epidemia ha ido en aumento año tras año desde su eclosión,
siendo identificados nuevos casos en ocho de las Repúblicas
de Asia central y regiones transcaucasianas. Ello obedece al
desplazamiento de personas de unas zonas a otras, motivado
por los conflictos políticos y sociales que viven en estas regiones. Se han descrito nuevos casos de difteria, importados,
así mismo, de las áreas de epidemia en Noruega, Finlandia,
Bulgaria, Alemania y Polonia6,9,10.
Entre las causas que explican esta epidemia en la antigua
Unión Soviética está la existencia de un gran número de niños y adultos receptivos a la difteria, lo cual ha facilitado el
resurgimiento o la introducción de cepas toxigénicas de CD.
La propagación de este microorganismo se ha visto facilitada por la superpoblación y las migraciones poblacionales
tras la escisión de la antigua URSS. Además, no se dieron
las medidas adecuadas para el control de la epidemia, como
la vacunación masiva de toda la población en las áreas afectadas al inicio de la misma. Así mismo, el elevado número
de niños predispuestos a la infección puede explicarse por
una protección posvacunal escasa, ya que en algunas zonas
se utilizó para la primovacunación en lactantes el preparado
Td (sólo adecuado para la vacunación en adultos, por su reducida tasa de anatoxina diftérica)5.
Sin embargo, el elevado número de adultos susceptibles a
la infección constituye un fenómeno nuevo después de la era
de la vacunación. En el curso de la época precedente, la mayor parte de la población quedaba inmunizada frente a la difteria por una exposición directa a CD. Después de la introducción de las campañas de inmunización en la infancia con
toxoide diftérico, la presencia de CD toxigénico ha disminuido considerablemente. Así mismo, se ha comprobado que
la inmunidad inducida por la vacuna decrece progresivamente al no administrar dosis de recuerdo. Estudios serológicos practicados en los países donde se ha declarado la epidemia, en Europa occidental y Estados Unidos, indican que
entre el 20 y el 60% de los adultos mayores de 20 años son
susceptibles a esta infección. En los últimos años numerosos
trabajos han investigado la inmunidad frente a la difteria en
distintas poblaciones, destacando una baja prevalencia de títulos protectores en algunas regiones de Alemania, Chile,
Reino Unido, Italia y España11-15 y, por lo tanto, la susceptibilidad de las mismas a esta enfermedad. En nuestro país el
estudio realizado por Dal-Ré et al15 pone en evidencia que la
prevalencia de anticuerpos antidiftéricos en la población
adulta (el 22,8% en mujeres y 31,4% en varones) es inferior
a la registrada en otros países como el Reino Unido13 (en el
que el 37,6% de la población es susceptible a la difteria).
Recordando las definiciones acordadas internacionalmente,
las personas con un título de antitoxina inferior a 0,01 U/ml
son susceptibles a la difteria, las que poseen un título entre
0,01-0,09 U/ml tienen una protección basal, siendo los títulos superiores a 0,1 U/ml totalmente protectores frente a
CD13. Los estudios serológicos han permitido constatar que
la inmunidad decrece al aumentar la edad.
Previa a la introducción de la inmunización sistemática
con toxoide, la difteria era una de las enfermedades de mayor morbimortalidad. Actualmente esta infección está prácticamente olvidada en los países industrializados. No obstante, la epidemia de difteria detectada en el Este de Europa
obliga a tener en cuenta esta entidad, dada la baja prevalencia de títulos protectores en la población adulta16,17.
Etiología
CD o bacilo de Klebs-Loeffler es el agente responsable de la
difteria. Se trata de un bacilo corto, en forma de maza, grampositivo, no móvil, no esporulado y pleomórfico, que puede
cultivarse en diversos medios. Al microscopio óptico, tras
tinción, puede presentar un aspecto granular ovalado por diferente absorción del colorante en el citoplasma y mostrar
áreas más brillantes descritas como gránulos metacromáticos. En los cultivos se observa que las bacterias al crecer se
dividen longitudinalmente formando ángulos, agrupándose
en forma de pilas o empalizadas y adoptando curiosas formas en «V» o letras del alfabeto chino1,2,18.
A pesar de que CD puede crecer en distintos medios, entre ellos Agar-sangre, para asegurar su aislamiento e identificación se utiliza el medio de Loeffler, donde este germen
crece sin problemas. Una vez conseguido el crecimiento (entre las 14 y 16 h) de las colonias sospechosas, éstas se recultivarán en un medio selectivo con telurito potásico (medio
de Tinsdale). En dicho medio las colonias de CD aparecen
rodeadas por un halo negro, dado que el sulfuro de hidrógeno se convierte en sulfuro telúrico. También pueden ser útiles en la identificación de CD estudios con anticuerpos fluorescentes y la tinción de Gram.
Existen tres biotipos CD: gravis, intermedius y mitis. En
los EE.UU. se describió un cuarto subtipo o biotipo denominado minimus19. Existe discordancia entre las formas clínicas y las cepas de CD. En Europa las formas más graves
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guardaban relación directa con el biotipo gravis. Intermedius producía enfermedad menos grave y mitis rara vez era
mortal. En los EE.UU. no se ha encontrado una relación definida entre las formas clínicas y los subtipos aislados de
CD20. Estos cambios podrían ser resultado de variaciones
del microorganismo tras las grandes campañas de vacunación que se dieron en aquel país.
Algunas cepas son capaces de producir toxina diftérica
(cepas toxigénicas) no siendo posible su identificación a través de cultivo y morfología microscópica, y sí mediante técnica de anticuerpos fluorescentes.
No existen diferencias entre las exotoxinas producidas
por los diferentes subtipos de CD. La capacidad toxigénica
de la bacteria viene determinada por un bacteriófago beta.
La replicación del fago no es un requisito para la producción
de toxina, que podrá realizarse tanto si se encuentra en fase
lisogénica como si el virus está integrado. La capacidad de
síntesis de la toxina depende de factores genéticos y nutricionales. Los microorganismos que producen toxina son
aquellos en los que ocurre una inducción espontánea de profago a fago. El factor más importante que controla la producción de toxina es la concentración de hierro inorgánico
en el medio de cultivo. El crecimiento de CD en un medio
deficiente de hierro prolonga la duración de la inducción de
la lisis y está asociado con una elevada producción y liberación de toxina. Por otro lado, altas concentraciones de hierro
inhiben la producción de la misma, dado que en el microorganismo la toxina se une a la porfirina en forma de complejo
férrico, mientras que cuando la concentración de hierro es
baja no se produce tal unión y la toxina es liberada al medio.
La radiación ultravioleta puede, así mismo, estimular la producción de toxina por parte de CD. El paso de una cepa no toxigénica de CD a cepa toxigénica ocurre en la naturaleza, tal y
como han demostrado los estudios de restricción enzimática
en portadores de ambos tipos de cepas en Manchester21,22.
La toxina diftérica es letal a dosis superiores a 130 µg/kg
de peso. La penetración de una sola molécula de toxina en el
interior de la célula puede causar la muerte de la misma22.
Todas las cepas de CD, toxigénicas y no toxigénicas, pueden causar enfermedad; sin embargo, sólo las productoras de
toxina pueden ocasionar neuritis y miocarditis.
Patogenia de la difteria
La difteria se origina por penetración de CD en la nariz o en
la boca, donde los bacilos se acantonan en la mucosa. Ocasionalmente pueden infectar otras mucosas como la ocular y
la genital. Los bacilos no son capaces de invadir la piel íntegra y sólo si existen lesiones de continuidad puede presentarse una infección a este nivel.
Después de un corto período de incubación de 2 a 4 días
las cepas toxigénicas elaboran una potente exotoxina que
puede difundirse a través de los vasos sanguíneos y linfáti636
cos. Esta toxina es segregada por la bacteria como un polipéptido de peso molecular igual a 60.525 D y es absorbida
inicialmente en las células de reconocimiento del sistema inmunológico con la consiguiente opsonización. La toxina está compuesta de dos subunidades (a y b): la de mayor tamaño (subunidad b) se une a la molécula del receptor celular,
tras lo cual la subunidad a (fracción tóxica) entra en el citoplasma de la célula. Esta subunidad inactiva el factor de
elongación (cataliza el enlace del grupo ADP ribosil del
NAD) necesario para la translocación del ARN de transferencia desde el locus aceptor al donante en el ribosoma. A
las pocas horas del contacto con la exotoxina, queda detenida la síntesis proteica intracelular y muere la célula21,22.
Recientemente, se ha demostrado que la toxina diftérica
media también en la fragmentación del ADN y produce citólisis por un mecanismo de acción independiente de la inhibición de la síntesis proteica y similar al del factor de necrosis
tumoral (TNF). La necrosis de los tejidos mediada por la toxina es más marcada en el tejido contiguo a la colonización,
y es seguida de una reacción inflamatoria local que, combinada con el tejido necrótico, forma un exudado denso. A
medida que la producción de toxina aumenta, el área de inflamación se amplía y es más profunda, desarrollando un
exudado fibrinoso que forma una membrana más adherente
de color grisáceo (varía de gris a negro en relación a la cantidad de sangre que contiene). Además de la fibrina, esta
membrana contiene células inflamatorias, hematíes y células
epiteliales superficiales. Si se intenta arrancar la membrana
existe riesgo de hemorragia local. Concomitantemente cabe
la posibiliad de edema importante en los tejidos blandos adyacentes que, junto con la membrana diftérica, puede reducir
el tamaño de la vía aérea, con peligro de asfixia. La membrana puede desprenderse espontáneamente durante el período de convalecencia y ocasionalmente sobreinfectarse por
Streptococcus pyogenes. Si la enfermedad progresa hacia la
laringe y el árbol traqueobronquial el paciente presentará
disnea y sofocación1.
CD tiene una capacidad invasiva mínima, quedando localizado en la mucosa o piel dañada. La exotoxina o toxina
diftérica es distribuida desde el lugar de la infección a todo
el organismo. El paso de la toxina a la circulación se ve facilitado cuando la laringe y las amígdalas quedan totalmente
recubiertas por membranas diftéricas. Los tejidos que más
frecuentemente se afectan por acción de la exotoxina son el
miocárdico, el nervioso y el renal. En el miocardio produce
lesión y tumefacción de las mitocondrias con depleción de
glucógeno y acumulación de vesículas lipídicas en las miofibrillas lesionadas, seguida de infiltración por células mononucleadas, degeneración grasa, edema y fibrosis intersticial,
en las fibras musculares y en el sistema de conducción23,24,
si el paciente sobrevive, puede observarse una regeneración
muscular y fibrosis intersticial. La exotoxina lesiona la vaina
de mielina de las fibras sensoriales y predominantemente
Figura 1. Difteria amigdalar.
motoras de los nervios periféricos. En algunos casos se ha
descrito necrosis hepática y también hemorragia suprarrenal.
En cuanto al riñón, la lesión más frecuente ha sido la necrosis tubular aguda.
La antitoxina puede neutralizar la toxina circulante o la
absorbida, pero es ineficaz una vez que la toxina ha penetrado en la célula y ha activado la inhibición de la síntesis proteica.
Clínica
La clínica que presentará el paciente depende de la localización de la infección, su estado inmunitario y el grado de difusión de la toxina diftérica.
El período de incubación es de 1-6 días.
Figura 2. Aspecto en “cuello de buey” en la difteria.
Difteria faríngea y amigdalar
Formas de presentación
La difteria puede ser clasificada en función de la localización anatómica inicial de la membrana diftérica en: nasal,
amigdalar, faríngea, laríngea, laringotraqueal, conjuntival,
cutánea y genital. En un mismo paciente pueden coexistir
varias localizaciones1,2,18.
Difteria nasal
En su inicio recuerda un resfriado común y se caracteriza
por una rinorrea discreta y escasa sintomatología general.
De forma progresiva la secreción nasal se convierte en serosanguinolenta y posteriormente mucopurulenta, escoriando
y lesionando las alas de la nariz y el labio superior. Suele
desprender un olor fétido y la inspección de la zona revela la
existencia de una membrana blanquecina en el septo nasal.
La absorción de exotoxina en esta localización es baja y este
hecho, junto con la escasa sintomatología, obliga a una exploración minuciosa para establecer el diagnóstico. Esta forma clínica predomina en lactantes. Recientemente, coincidiendo con la última epidemia, se ha descrito una nueva forma de difteria con úlceras nasofaríngeas25.
Tiene un inicio insidioso. Se trata de una forma mucho más
grave. Se acompaña de síntomas generales tales como anorexia, febrícula y malestar general. A la exploración se observa
una congestión faríngea y/o amigdalar. En el transcurso de
24-48 h aparece una membrana que progresivamente aumenta en extensión en función del estado inmunitario (fig. 1). Esta membrana no se desarrolla en pacientes parcialmente inmunes a la difteria. Cuando aparece es adherente, de coloración blanco-grisácea, recubre amígdalas y pared faríngea.
Cabe la posibilidad de que se extienda a la úvula y el paladar
blando, invadiendo laringe y tráquea. Al intentar arrancar la
membrana existe el riesgo de hemorragia, por lo que está
contraindicada tal medida. Es posible una reacción ganglionar regional, de intensidad variable. En algunos casos los pacientes pueden presentar edema de los tejidos adyacentes
(linfadenitis cervical difusa), que cuando es importante da al
cuello un aspecto característico, conocido como cuello de
buey o cuello proconsular (fig. 2).
El curso clínico de esta forma de difteria depende de la
capacidad toxigénica de CD y de la extensión de la membrana. En casos graves puede producirse la muerte del paciente.
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Los enfermos no suelen presentar fiebre alta; sin embargo, es frecuente la taquicardia que no tiene relación con la
temperatura. En algunos casos puede darse una parálisis del
velo del paladar uni o bilateral asociada a dificultad para la
deglución y regurgitaciones. Si el cuadro progresa aparecerá
estupor, coma y muerte entre 7 y 10 días después del inicio.
En los casos menos graves será lenta y el curso de la enfermedad puede complicarse por el efecto de la exotoxina sobre el miocardio y el sistema nervioso.
En las formas leves de la enfermedad la membrana desaparece en 7-10 días y es seguida de recuperación total.
Difteria laríngea
Es el resultado de la extensión, desde la faringe, de la membrana que genera la infección. Raramente se trata de una localización primaria por colonización directa de CD. La toxicidad del germen en la laringe es menor y los hallazgos
clínicos no se distinguen de otros tipos de laringitis infecciosas. Se manifiesta con tos seca, estridor, rinorrea y disfonía. Si evoluciona hacia la obstrucción completa de la laringe, el paciente manifiesta signos de dificultad respiratoria
con tiraje supraesternal, supraclavicular y subcostal. En
ocasiones, en los casos de afectación moderada puede tener
lugar una obstrucción completa y aguda de la vía respiratoria por desprendimiento de la membrana. En los casos graves la membrana puede progresar, invadiendo el árbol traqueobronquial.
Otras formas
Cutánea, vulvovaginal, conjuntival y auricular. La localización cutánea así como la faríngea son más propias de climas
cálidos. La forma cutánea facilita la transmisión persona a
persona. Es posible el contagio de piel a nasofaringe y viceversa. Algunos de los pacientes con esta forma clínica de
difteria son portadores de CD en el árbol respiratorio. Las
lesiones cutáneas son ulceradas con un borde bien limitado y
una membrana en la base26.
Las lesiones de la conjuntiva suelen quedar limitadas a la
zona palpebral, que aparece roja, edematosa y membranosa.
Rara vez se asocia con lesiones corneales.
La difteria de localización auricular se presenta como una
otitis externa con supuración purulenta y fétida.
Difteria y embarazo
Aun cuando no existen estudios, clásicamente se consideraba
que la difteria en las gestantes provocaba el aborto. Sólo
existe un caso documentado en la literatura de difteria en una
gestante, con un importante síndrome tóxico, que finalmente
dio a luz un recién nacido normal, sin malformaciones27.
Manifestaciones generales
Vienen definidas por la acción de la exotoxina sobre el miocardio y el sistema nervioso.
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Miocardiopatía
Puede presentarse entre el 10-25% de los pacientes con difteria, siendo responsable de más de la mitad de las muertes
(entre el 50-60%). Su frecuencia aumenta con la edad. El
riesgo de complicaciones importantes guarda relación directa con la extensión y la gravedad de la enfermedad local
(orofaríngea). La afectación miocárdica se presenta por lo
general entre la segunda y tercera semanas de la infección;
sin embargo, puede ser más precoz o más tardía y aparecer a
partir de la sexta semana18.
Clínicamente se presenta taquicardia que no puede correlacionarse con la fiebre (pulso rápido y filiforme) y signos
de fallo cardíaco. La insuficiencia cardíaca congestiva puede
ser de inicio agudo o insidioso.
Las alteraciones del ritmo cardíaco son frecuentes, siendo
características las arritmias. Se han observado bloqueos cardíacos de I, II y III grado y disociación atrioventricular. La
monitorización continua del ECG permitió, en un estudio reciente, determinar que los trastornos del ritmo cardíaco y en
especial la presencia de extrasístoles, estuvieron presentes
en la mayoría de pacientes afectados de difteria grave, de
forma precoz y sin otras manifestaciones de afectación miocárdica (fallo cardíaco). Por este motivo, estas manifestaciones serían secundarias al efecto directo de la toxina sobre las
fibras miocárdicas, probablemente por disminuir el umbral
de excitabilidad de las células afectadas por la toxina. Los
pacientes de este estudio en los que se objetivó un elevado
número de extrasístoles ventriculares no presentaron un mayor número de arritmias ventriculares letales. La presencia
de extrasístoles traduce una lesión del miocardio y de otros
órganos vitales, por lo cual no se justifica un tratamiento
precoz de estos trastornos del ritmo. La presentación de más
de dos extrasístoles ventriculares en 24 h, durante el primer
día de diagnóstico, se asoció con un pronóstico fatal, demostrando la utilidad de la monitorización del ECG para establecer el pronóstico de la difteria28. En otro estudio, el marcapasos ventricular no mejoró el pronóstico de pacientes con
bloqueo auriculoventricular29. La mala evolución de estos
pacientes puede ser explicada por el grave deterioro de la
función sistólica que acompaña a dicho bloqueo. De esta
forma, a pesar del estímulo eléctrico del ventrículo por parte
del marcapasos, el mecanismo de respuesta es insuficiente y
muchos pacientes mueren por shock cardiogénico.
Las alteraciones del ritmo pueden presentarse durante la
fase de recuperación de la miocarditis. El grado de mortalidad es similar al del infarto de miocardio. La bradicardia sinusal es otra alteración del ritmo cardíaco que presentan los
niños con difteria y cuyo mecanismo no está claro. Una explicación estaría en el aumento del tono vagal que tienen algunos de estos pacientes.
El bloqueo de rama y otros bloqueos en pacientes con miocarditis diftérica, constituyen indicadores de lesión grave del
miocardio y confieren un mal pronóstico a la enfermedad29.
La ecocardiografía es útil para la caracterización de la
miocardiopatía y otras complicaciones.
Los signos ECG más característicos de miocarditis diftérica son la depresión e inversión del segmento ST, las alteraciones en la conducción atrioventricular e intraventricular y
los signos de insuficiencia cardíaca, que traducen una alta
afinidad de la exotoxina diftérica por el sistema de conducción cardíaco.
El diagnóstico de miocarditis se realiza según los signos
clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), los cambios en el ECG, la ecocardiografía y los trastornos del ritmo.
Manifestaciones neurológicas
Constituyen la segunda manifestación más frecuente, presentándose entre un 10 a un 20% de los pacientes. Se trata de una
afectación de las fibras motoras y sensitivas de los nervios.
Afectación de los pares craneales
Las complicaciones neurológicas se presentan por término
medio, 2-3 semanas después del inicio de la inflamación
orofaríngea. Aparecen hiperestesia y parálisis del velo del
paladar (por término medio a las 3 semanas), seguidas de
afectación de la musculatura laríngea, faríngea posterior, facial y oculomotora, secundarias a la afectación de los pares
craneales IX, X y XI. También pueden presentar trastornos
de la acomodación ocular, visión borrosa y estrabismo (por
término medio a las 5 semanas), voz nasal, regurgitaciones y
disfagia. Esta parálisis tiene una duración variable desde pocos días a varias semanas. La resolución suele ser total sin
secuelas. No obstante, una posible complicación de este cuadro es una aspiración18.
Polineuropatía periférica generalizada
Suele presentarse después de la afectación de pares craneales, aun cuando puede darse sin ella. Se desarrolla entre las 3
y 15 semanas tras el inicio de la enfermedad (por término
medio entre las 8-12 semanas). El examen de líquido cefalorraquídeo es normal o muestra una ligera hiperproteinorraquia y pleocitosis. Se trata de una polineuropatía desmielinizante, motora, sensorial y autonómica que se asemeja al síndrome de Guillain Barré. El curso de la neuropatía diftérica
es bifásico (antecedente de afectación de los pares craneales)
característica de gran ayuda para establecer el diagnóstico
diferencial. En la neuropatía diftérica la afectación del sistema nervioso autónomo se limita al parasimpático, con taquicardia como manifestación más importante30. En el síndrome de Guillain-Barré existe afectación tanto del simpático
como del parasimpático. La disfunción vesical es más frecuente en la neuropatía diftérica.
El estudio neurofisiológico de los pacientes con neuropatía diftérica evidencia alteraciones características de desmielinización y puede resultar útil en el seguimiento de la evolución de estos pacientes31.
El diagnóstico diferencial con el síndrome de GuillainBarré es necesario por las implicaciones terapéuticas31,32. Es
importante, así mismo, conocer que existe disociación clinicoelectrofisiológica tal y como ocurre con otras neuropatías desmielinizantes.
La encefalitis es un complicación rara de la enfermedad
toxigénica.
Otras manifestaciones
Endocartidis y artritis
Se han descrito endocarditis por CD en pacientes afectados
de otras cardiopatías. Esta afectación es poco común y propia
de infecciones graves. En algunos casos, puede presentarse
concomitantemente una artritis séptica como resultado de
una bacteriemia. Los casos descritos en la literatura están
producidos por cepas no toxigénicas y en especial por CD
mitis. La patogénesis de la afectación endocárdica es poco
conocida, pero se ha observado que algunas de las cepas pueden invadir los tejidos condicionando una enfermedad sistémica, con especial predilección del tejido endotelial valvular
y la sinovial articular33,34. Los pacientes con endocarditis por
CD pueden presentar artritis, abscesos y complicaciones vasculares, secundarias a embolismos. La endocarditis y la artritis secundaria a CD son manifestaciones sistémicas de la infección. Se han descrito, así mismo, osteomielitis, meningitis, hepatitis e infección de heridas35,36.
En algunos casos, con el antecedente de utilización de
drogas por vía parenteral, en los que la puerta de entrada del
germen es la piel, se han aislado microorganismos difteroides en la lesiones cutáneas37,38.
Artralgias y dolor abdominal
El dolor articular y la afectación intestinal pueden ser resultado de una complicación de la difteria faríngea o incluso
una localización primaria de la enfermedad. En ocasiones
cursa con diarrea sanguinolenta y mucosa. La hemorragia es
resultado del efecto directo de la toxina. Estas formas de enfermedad deben ser tenidas en cuenta en áreas de elevada
prevalencia de la difteria39.
Diagnóstico
Debe basarse en la clínica y sospecharse ante la presencia de
una faringoamigdalitis membranosa con afectación del estado general. El diagnóstico de seguridad se realizará por el
aislamiento del CD. El examen directo del frotis obtenido de
la lesión sospechosa puede orientar en este diagnóstico. La
identificación de CD mediante la técnica de anticuerpos
fluorescentes es de gran utilidad, aunque se requiere experiencia para su interpretación. El microbiólogo deberá ser
alertado del diagnóstico de sospecha a fin de que aplique los
medios especiales y selectivos para el aislamiento y posteFMC-Formación Médica Continuada en Atención Primaria
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rior identificación de la capacidad toxigénica del CD, según
las técnicas de neutralización de la toxina en cobayas y conejos, el test de Eleck (técnica de precipitación por difusión
en Agar) o en cultivo1,2,18.
Recientemente, se utilizan tanto para la identificación como para la caracterización de CD técnicas de biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa [PCR])40, que
tienen la ventaja de ser pruebas de diagnóstico rápido. Permiten la identificación de CD en 3-4 h y determinan su capacidad toxigénica a las 24 h de haber obtenido la muestra.
Otras ventajas a considerar de esta técnica son su sencillez,
la posibilidad de testar a la vez un gran número de cepas, así
como una interpretación más fácil de los resultados. El uso
de la PCR ha desplazado a otras pruebas diagnósticas que se
utilizaron antaño41-43. Esta y otras técnicas de biología molecular han permitido estudios epidemiológicos para establecer el número de portadores de CD, las características de las
cepas en una población y, así mismo, identificar la posibilidad de casos importados43-45.
Tal y como ocurre en otras infecciones existen alteraciones de laboratorio con escaso valor diagnóstico. El recuento
de leucocitos es normal o moderadamente elevado. La anemia es rara pero puede darse excepcionalmente por hemólisis. En el líquido cefalorraquídeo podemos encontrar una ligera proteinorraquia y más raramente pleocitosis en aquellos
casos de neuritis diftérica. En los casos de afectación hepática es posible una hipoglucemia, y en los de necrosis tubular
aguda, la elevación de la urea y creatinina en sangre. En la
afectación miocárdica, el electrocardiograma (ECG) evidenciará un alargamiento del P-R y cambios en el segmento ST
y onda T. La elevación de la alaninoaminotransferasa
(ALT), la aspartatoaminotransferasa (AST) y la fracción
miocárdica de la creatinfosfocinasa son, así mismo, indicadores de afectación miocárdica.
El test de Schick se utilizó antaño para establecer el estado inmune frente a CD. Esta prueba, no útil para el diagnóstico, consiste en la administración intradérmica de 0,1 de toxina diftérica purificada. En ausencia de antitoxina diftérica
circulante, la toxina causa una respuesta inflamatoria local
que se caracteriza por eritema, edema y dolor con un pico a
los 5 días y una hiperpigmentación que persiste. Para su va-
loración, y a fin de descartar hipersensibilidad a la toxina o a
los componentes de su preparación, esta prueba precisa de
un control en la extremidad contralateral mediante la inoculación de 0,005 ml de toxoide. El individuo con hipersensibilidad a la toxina pero con antitoxina circulante reaccionará
a ambas inoculaciones. Un test de Schick negativo indica un
adecuado nivel de antitoxina, y un test de Schick positivo revela la susceptibilidad del individuo a la infección por CD46.
Pronóstico
Influyen muchos factores en el pronóstico de la difteria, el
estado inmune del paciente, la virulencia del germen (el subtipo gravis está vinculado a una mayor morbimortalidad), la
edad, la localización de la infección y el tiempo que transcurre entre el diagnóstico y la administración de antitoxina. La
obstrucción de la vía aérea y las complicaciones secundarias
a la miocarditis son las responsables de la mayoría de los fallecimientos. La presencia de extrasístoles ventriculares
(más de dos en 24 h) al inicio de la enfermedad se ha correlacionado con un peor pronóstico28.
La mortalidad no ha variado en los últimos 50 años, siendo en las series de primera mitad de siglo, del 18% y del
23% en las publicaciones de la reciente epidemia4,5.
A pesar de que no se dispone de parámetros de laboratorio para determinar la gravedad de la difteria, la presencia de
trombocitopenia (amegacariocítica) y leucocitosis se ha correlacionado con una mayor morbimortalidad.
El pronóstico definitivo no podrá establecerse hasta la recuperación total del paciente, dado que pueden aparecer
complicaciones en el curso de la enfermedad y secuelas tardías en el caso de presentarse miocarditis.
Tratamiento
Es fundamental el diagnóstico clínico, iniciando el tratamiento específico ante la sospecha de la enfermedad, debido
a que posponerlo pondría en peligro la vida del paciente.
Es importante la obtención previa de muestras para un estudio microbiológico.
Antitoxina diftérica
TABLA 1. Administración de antitoxina en el tratamiento
de la difteria
Forma clínica
Dosis a administrar (U)
Difteria cutánea
20.000-40.000
Difteria laríngea o faríngea de < 48 h
20.000-40.000
Difteria nasofaríngea
40.000-60.000
Enfermedad invasiva > 72 h
80.000-100.000
Difteria con cuello proconsular
o linfadenitis cervical difusa
80.000-100.000
640
Antitoxina
Tiene la capacidad de neutralizar la toxina circulante. Deberá administrarse en cuanto se sospeche la entidad. Su efectividad es máxima cuanto menor es el tiempo desde la sospecha clínica del cuadro hasta la administración. La mortalidad
es inferior al 1% cuando se administra dentro de las primera
24 h de la enfermedad y aumenta hasta el 20% si el tratamiento se demora más allá del cuarto día. Existe antitoxina
de origen humano; no obstante, en muchos países sólo está
disponible la antitoxina de origen equino.
La antitoxina se administrará en una dosis única, que se
calcula empíricamente en relación a la gravedad del cuadro
clínico, la toxicidad, la localización y el tamaño de la membrana, así como los días de evolución de la enfermedad. Debe considerarse que la presencia de linfadenitis cervical difusa sugiere que ha existido absorción de la toxina y ello deberá tenerse en cuenta para calcular la dosis de antitoxina
equina a administrar (tabla 1)46.
Dado que la administración de la antitoxina tiene como
objetivo bloquear la toxina circulante, la vía de administración electiva por su rapidez será la intravenosa (i.v.). Esta es
la vía de administración recomendada por la mayoría de autores46,47, aun cuando también puede administrarse por vía
intramuscular (i.m.). En este caso no se alcanzan niveles séricos óptimos de antitoxina hasta transcurridas 48 h de su
administración. La administración de antitoxina por vía i.v.
facilita la excreción de ésta a través de la saliva, previniendo
así la absorción de toxina en la orofaringe.
La antitoxina, probablemente, no desempeña ningún papel en la evolución de la enfermedad localizada, y se desconoce su utilidad en las formas cutáneas de difteria, en los
que por otra parte puede absorberse la toxina.
Las reacciones de hipersensibilidad y sensibilidad a la antitoxina no son raras. Un 8% de los pacientes pueden desarrollar secundariamente una enfermedad del suero y hasta un
10% presentan reacciones de hipersensibilidad a las proteínas del caballo, de intensidad variable. Ello obligará a realizar una minuciosa historia clínica recogiendo posibles antecedentes de tratamiento con sueros heterólogos, por la mayor probabilidad de estos pacientes a desarrollar reacciones
de hipersensibilidad.
Normas para la administración de antitoxina. Previa a la administración de antitoxina se realizará una prueba de sensibilidad con
antitoxina diluida con solución salina isotónica al 1:1.000. Se administrará por vía intradérmica 0,1 ml de esta disolución para conseguir una pequeña pápula. Puede administrarse, también, directamente en el saco conjuntival. La prueba se considera positiva si
aparece una reacción eritematosa habonosa superior a 10 mm de
diámetro, dentro de los primeros 20 min de la inoculación. La reacción positiva, si la administración se ha realizado en el saco conjuntival, consiste en una conjuntivitis y lagrimeo (el llanto del niño
puede dificultar su interpretación). Con el fin de evitar errores o facilitar la interpretación de la prueba intradérmica debe realizarse
concomitantemente un control positivo con histamina y un control
negativo con solución salina isotónica. Si disponemos de prueba
control, se considera positiva una zona de eritema superior a 3 mm
respecto al control negativo. Si la prueba es negativa y existe el antecedente de exposición a suero equino, debe repetirse la inoculación de antitoxina a mayor concentración (dilución 1:10, si la administración es en conjuntiva o al 1:100 si es intradérmica). Los resultados positivos indican la posibilidad de sensibilidad pero los
negativos no excluyen la misma y por tanto los sueros heterólogos
deben ser siempre administrados con precaución.
En los casos de prueba de sensibilidad negativa se administrará
una dosis preliminar de 0,5 ml de antitoxina diluida en 10 ml de so-
TABLA 2. Desensibilización a la antitoxina diftérica
Dosis
Dilución
Vía
Volumen de antitoxina (ml)
1.a
1:1.000
i.v., i.d.
0,1
2.a
1:1.000
i.v., i.d.
0,3
3.a
1:1.000
i.v., s.c.
0,6
4.a
1:100
i.v., s.c.
0,1
5.a
1:100
i.v., s.c.
0,3
6.a
1:100
i.v., s.c.
0,6
7.a
1:10
i.v., s.c.
0,1
8.a
1:10
i.v., s.c.
0,3
9.a
1:10
i.v., s.c.
0,6
10.a
Sin diluir
i.v., s.c.
0,1
11.a
Sin diluir
i.v., s.c.
0,2
12.a
Sin diluir
i.v., i.m.
0,6
13.a
Sin diluir
i.v., i.m.
1,0
La administracción de las dosis se realizará a intervalos de 10 min.
lución salina isotónica o glucosado al 5%, muy lentamente, sometiendo al paciente a vigilancia estricta durante media hora. Transcurrida la cual, si no existen reacciones adversas, se procederá a la
administración del suero a la misma dilución (1:20) a una velocidad nunca superior a 1 ml por minuto.
En el caso de sensibilidad a la antitoxina equina (test o prueba
cutánea positiva) debe realizarse una desensibilización previa a la
administración de la misma. Esta desensibilización puede efectuarse por vía i.v. o por vías intradérmica-subcutánea-i.m. La vía i.v. es
la más segura y por lo tanto de elección. Deberá disponerse de los
fármacos y material adecuados para el tratamiento de reacciones
anafilácticas graves. Algunos autores recomiendan la utilización de
antihistamínicos con o sin corticoides, durante la desensibilización.
Se han recomendado muchos regímenes; en la tabla 2 se exponen
dos de ellos. La pauta de desensibilización es la misma independientemente de la vía elegida; no obstante, en caso de no emplear
la vía i.v. se utilizará de forma progresiva la vía intradérmica (i.d.),
subcutánea (s.c.) e i.m.
Tratamiento antibiótico
Tiene como fin erradicar el microorganismo; no obstante,
dado que no previene la diseminación de la enfermedad, no
puede sustituir a la antitoxina. A pesar de ocupar un segundo
lugar en el tratamiento de la difteria, los antibióticos erradican CD, limitan la producción de toxina al reducir el número
de microorganismos, disminuyen el riesgo de transmisión y
evitan la progresión de la enfermedad local, aliviando la sintomatología clínica a este nivel.
La eritromicina es el fármaco de elección, debido a que es
uno de los antibióticos más activos frente al CD con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) más baja, para los biotipos gravis e intermedius, independientemente de su toxigenicidad, e igualmente activa frente al biotipo mitis. La penicilina y clindamicina son menos activas que la eritromicina
641
para CD gravis. Se han descrito resistencias de este germen
a la rifampicina.
La eritromicina se administrará a dosis de 40-50 mg/kg/día
(cada 6 h), máximo 2 g/día, por vía i.v., en los casos de enfermedad grave, pasando a la vía oral cuando el estado del paciente lo permita (mejoría clínica y deglución sin problemas)
o simplemente de entrada, en aquellos casos de enfermedad
leve. El tratamiento se mantendrá durante 14 días. Recientemente se han descrito resistencias a la eritromicina asociadas
a un plásmido46,48,49.
Los nuevos macrólidos, como azitromicina y claritromicina, tienen, en general, una actividad similar a la eritromicina,
y una administración más cómoda. No obstante, no existen
estudios que demuestren su actividad frente a este germen.
La penicilina constituye la otra alternativa en la terapéutica
antimicrobiana. La penicilina G sódica se utilizará a dosis de
100.000 a 150.000 U/kg/día, repartida en 4-6 dosis, por vía i.v.
La penicilina procaína se utilizará a dosis de 25.000-50.000
U/kg/día repartida en dos dosis, durante 14 días. La penicilina
vía oral puede utilizarse para completar el tratamiento i.v. o
i.m. o desde el inicio en las formas leves de enfermedad.
Las quinolonas se han mostrado moderadamente activas
frente al CD, siendo la más potente el ciprofloxacino. Las
nuevas quinolonas pueden resultar más activas frente a este
germen.
Los fallos en la erradicación de CD han sido estudiados
en el tratamiento de portadores y pueden explicarse por el
mal cumplimiento de la terapia administrada (en especial debido a la intolerancia gastrointestinal), a las resistencias y a
las reinfecciones48.
Tras suspender el tratamiento deberá documentarse la
erradicación de CD con tres cultivos consecutivos negativos,
obtenidos a partir de las 24 h de haberlo suspendido.
Otras medidas
Los pacientes diagnosticados de difteria faríngea deberán ser
aislados. En aquellos casos de difteria cutánea sólo se procederá al aislamiento de contacto.
El aislamiento se mantendrá hasta que al menos dos cultivos de nariz y faringe o de las lesiones cutáneas realizados
al finalizar el tratamiento resulten negativos. En el caso de la
difteria cutánea las heridas deberán ser lavadas con agua y
jabón.
El reposo absoluto del paciente en cama es obligado en
la fase aguda de la enfermedad, durante 2-3 semanas y deberá interrumpirse cuando pueda descartarse la afectación cardíaca. Deberán realizarse ECG seriados 2-3 veces por semana durante las primeras 6 semanas (recientemente algunos
autores manifiestan la utilidad de la monitorización continua
del ECG). En los casos de miocarditis el reposo deberá prolongarse dado que se han descrito casos de muerte súbita relacionados con el sobreesfuerzo. Los pacientes con miocarditis pueden evolucionar hacia la insuficiencia cardíaca con642
gestiva, la cual puede ser subsidiaria de digitalización. La
digital no debe administrarse en los pacientes que presenten
trastornos del ritmo cardíaco. En casos de parálisis del velo
del paladar se procederá a eliminar sistemáticamente las secreciones, con el fin de evitar la aspiración de las mismas, y
la colocación de un tubo de Mayo. Se vigilará el compromiso de la vía aérea, que debe sospecharse ante cambios del tono de voz, en especial en las formas de difteria orofaríngea o
laríngea y, de presentarse, deberá practicarse traqueostomía
o intubación de forma profiláctica.
En los pacientes afectados de enfermedad invasiva la utilización de corticoides aconsejada por algunos autores no
parece ofrecer grandes ventajas, por lo que su uso es cuanto
menos controvertido.
Deberá mantenerse al paciente bien hidratado, con un
aporte calórico elevado, con dieta blanda, o alimentación parenteral (en casos de dificultad respiratoria o parálisis del
paladar). Ramos et al refieren la utilidad de la carnitina en
suplementos de 100 mg/kg/día en dos dosis, durante 4 días,
para disminuir la incidencia y morbimortalidad de la miocarditis50.
Tras la recuperación y debido a que sólo la mitad de los pacientes que han presentado difteria desarrollan una buena inmunidad, se administrará una dosis de recuerdo de toxoide
diftérico con el fin de evitar al máximo posibles reinfecciones.
Prevención, control y profilaxis
de la difteria
La difteria es una enfermedad de declaración obligatoria en
la mayoría de los países. Siempre que exista la sospecha clínica de infección se comunicará a las autoridades sanitarias.
Deberán ser identificados con la máxima brevedad las
personas que convivan con el caso y/o han tenido contacto
estrecho con el mismo (cuidadores, amigos y personal sanitario expuesto a las secreciones respiratorias).
En los contactos independientemente de que estén vacunados, se tomarán las siguientes medidas (fig. 3)8,46,49-51:
1. Observación durante un período de 7 días a fin de evidenciar sintomatología indicativa de enfermedad.
2. Realización de cultivos de nariz, garganta o heridas cutáneas para identificación de CD.
3. Inicio de profilaxis antibiótica independientemente de la
identificación del germen, con eritromicina 40-50 mg/kg/día,
máximo 2 g/día, por vía oral, durante 7-15 días. Otra alternativa es la penicilina G benzatina vía i.m., 600.000 U para pesos
inferiores a 30 kg, y 1.200.000 U para pesos superiores. La
eficacia de la profilaxis antimicrobiana no ha sido suficientemente probada. Estudios recientes, no obstante, demuestran
una mayor efectividad de la eritromicina para erradicar CD en
portadores, pero se requieren pautas de tratamiento prolongado 10-14 días a fin de evitar las reinfecciones48.
• Aislamiento hospitalario
• Muestras para cultivo de C. diphtheriae
• Muestras de suero para anticuerpos
• Tratamiento con antitoxina
• Tratamiento con antibióticos
• Inmunización en la convalecencia
Caso sospechoso
o probado
Identificación
de contactos próximos
Vigilancia de signos y
síntomas durante 7 días
Positivo
Ninguno
Cultivo frente a
C. diphtheriae
Negativo
• Evitar contactos con no vacunados
• Identificación de contactos próximos
• Repetición de cultivo dos veces después
de antibioterapia
Profilaxis
antibióticos
Investigación
status vacunal
Menos de 3 dosis
o desconocido
Tres dosis
o más
• Vacunación
completa
• Dosis de
recuerdo
Figura 3. Medidas de control y actitud
ante un caso de difteria51.
Deberá realizarse un nuevo cultivo al menos 2 semanas
tras el tratamiento, que de ser positivo requerirá una tanda
de eritromicina de 10 días.
4. Los contactos asintomáticos correctamente vacunados
deberán recibir una dosis de recuerdo con un preparado que
contenga toxoide diftérico (DTP, DTPa, DT, Td), en relación a su edad, si no lo han recibido en los últimos 5 años.
Los niños que no hayan recibido aún las 4 dosis de DTP deberán ser vacunados.
5. Los contactos que no están completamente vacunados,
es decir, que han recibido menos de 3 dosis de toxoide diftérico, o aquellos en los que se desconoce su situación inmunológica deben recibir una inmunización activa con un preparado que contenga toxoide diftérico de acuerdo a la edad
(DTP, DTPa, DT, Td).
6. Los contactos que no puedan ser controlados deben recibir penicilina G benzatina (no eritromicina por razones de
cumplimiento), y una dosis inicial de toxoide diftérico según
la edad y antecedente de inmunización.
7. No se recomienda, habitualmente, la administración de
antitoxina diftérica para los contactos, debido a los posibles
efectos adversos de la antitoxina equina y a que no se ha demostrado su efectividad en esta situación. No obstante, en
caso de utilizarse, la dosis recomendada es de 5 a 10.000 U
i.m. aplicadas en una localización distinta a la del toxoide.
La contagiosidad de CD a partir de un paciente que no ha
recibido tratamiento puede persistir durante varios meses. En
personas tratadas adecuadamente la contagiosidad es inferior
a los 4 días. Sin embargo, puede darse, a pesar del tratamiento adecuado, el estado de portador asintomático crónico.
Medidas de prevención en portadores
asintomáticos
Deberán ser aislados mediante aislamiento estricto en caso
de difteria respiratoria y con aislamiento de contacto en caso
de difteria cutánea. El aislamiento deberá mantenerse hasta
obtenerse dos cultivos negativos para CD. Hay que administrar el tratamiento con eritromicina o penicilina (véase punto
3 del apartado anterior), repetir los cultivos y el tratamiento
con eritromicina en caso de que sean positivos. Es necesaria
la administración inmediata de una dosis de toxoide diftérico según la edad del paciente, si el tiempo transcurrido desde la última dosis supera un año.
Ningún agente antimicrobiano se ha mostrado totalmente
eficaz para erradicar CD. Los mejores resultados se han obtenido con eritromicina48. Hasta un tercio de los pacientes
presentan una eliminación espontánea de CD.
Los pacientes con infección cutánea crónica por CD pueden transmitir la difteria por contacto directo con los exudados, ropa, vendajes y producir colonización del personal
hospitalario. Una correcta inmunización no previene las infecciones cutáneas.
643
Vacunación
La clave de la prevención y el control de la difteria radica en
una correcta inmunización de la población. Los países con
elevados índices de vacunación tienen una baja prevalencia
de esta enfermedad. La inmunización primaria en los niños
se inicia a los 2-3 meses de edad. Se recomiendan 3 dosis
iniciales en forma de vacuna DTP a intervalos de 2 meses y
una cuarta dosis a los 6-12 meses de la tercera, con el fin de
obtener una adecuada inmunidad durante la etapa preescolar
(en caso de que la administración de la cuarta dosis se realice después de los 15 meses se recomienda utilizar la vacuna
acelular DTPa). Se administrará una dosis de recuerdo a la
edad de 4-6 años, excepto cuando la cuarta dosis se inoculó
después de los 4 años.
Para mantener un estado inmune adecuado debe administrarse una dosis de recuerdo de toxoide diftérico cada 10
años, con el preparado Td (vacuna tipo adulto, con dos o
menos unidades floculadas [Lf] de toxoide diftérico) el cual
contiene menor cantidad de toxoide diftérico que la DTP
(DTPa o DT, que contiene entre 6,7 y 12,5 Lf de toxoide
diftérico). Los niños de edad superior a 6 años que no hayan
sido inmunizados previamente deben recibir tres dosis de Td
separadas por un intervalo de 4-8 semanas las dos primeras,
y de 6-12 meses entre la segunda y la tercera.
La utilización de dosis elevadas de toxoide diftérico en niños mayores de 7 años y adultos puede producir fiebre elevada y signos inflamatorios locales, por lo que se recomienda
en estos pacientes utilizar la forma adulta del toxoide (Td).
Para conseguir una inmunización adecuada son precisas
un mínimo de tres dosis. La inmunidad final obtenida es la
misma aunque no se respete el intervalo recomendado habitualmente entre dosis. La administración de mayor número
de dosis que las recomendadas puede condicionar fenómenos de hipersensibilidad y reacciones alérgicas graves en inmunizaciones posteriores43,49.
La dosis de toxoide diftérico (D) se utilizará en las primeras inmunizaciones de niños hasta los 6 años de edad, por su
mayor poder inmunológico y menor número de reacciones
adversas. Para los mayores de 7 años se recomienda el toxoide diftérico (d) en adición al toxoide tetánico, porque a
Puntos clave
• La difteria es una enfermedad infecciosa, de declaración obligatoria, altamente contagiosa. La gravedad de la
difteria viene determinada por el potencial invasivo del germen responsable, Corynebacterium diphtheriae, y
por la toxina que produce.
• Corynebaterium diphtheriae (CD) es un bacilo grampositivo, pleomórfico. Se han identificado 4 subtipos:
gravis, intermedius, mitis y minimus, no existe concordancia entre los biotipos y la gravedad del cuadro clínico.
• La capacidad toxigénica de CD viene determinada por un virus, un bacteriófago beta. Todas las cepas de CD,
toxigénicas y no toxigénicas pueden producir enfermedad; sin embargo, sólo las productoras de toxina pueden ocasionar miocarditis y neuritis.
• La toxina diftérica es letal para las células al inhibir la síntesis proteica y producr citólisis. El factor más importante en el control de la síntesis de toxina es la concentración de Fe en el medio, de modo que en los medios deficitarios en hierro existe una elevada producción de toxina.
• CD tiene una capacidad invasiva mínima quedando localizado en las mucosas o piel previamente dañada.
Después de un corto período de incubación 2-4 días, las cepas toxigénicas liberan una potente exotoxina que
a través de los vasos sanguíneos y linfáticos puede difundir a todo el organismo.
• La difteria nasal es característica de los niños pequeños, que presentan una rinorrea serosanguinolenta y posteriormente mucopurulenta, con escoraciones de la piel. La difteria faringoamigdalar es la forma más grave y
común de presentación.
La
• difteria faringoamigdalar suele acompañarse de febrícula, malestar general y anorexia. La congestión faríngea se sigue de la invasión de esta zona de una membrana blanco-grisácea que puede invadir toda la zona. En
ocasiones, se acompaña de una linfadenitis cervical difusa que confiere una mayor gravedad al cuadro clínico.
• CD puede producir endocarditis y artritis, que constituyen manifestaciones poco frecuentes de la infección
por CD y son más frecuentes en usuarios de drogas por vía parenteral y en aquellos pacientes en los que CD
coloniza sus heridas.
• El tratamiento específico de la difteria, ante la sospecha diagnóstica fundada y el estudio etiológico, debe realizarse con antitoxina específica y antibióticos (eritromicina o penicilina). El paciente deberá ser aislado.
• Las personas que hayan tenido contacto con un caso de difteria serán sometidas a vigilancia clínica durante
una semana realizándose cultivos y profilaxis antibiótica con eritromicina o penicilina-procaína. En función
de su estado inmunológico se les administrarán una o más dosis de toxoide diftérico.
644
partir de esta edad menores dosis de toxoide son suficientes
y, por el contrario, dosis más altas aumentan los efectos adversos de la vacuna.
Las vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae,
que contienen como base una variante de una proteína no tóxica del toxoide diftérico, no pueden sustituir a la inmunización frente a la difteria a pesar de contener proteínas del
mismo52.
Recientemente, siguiendo las indicaciones de la OMS para la prevención y el control de la difteria8, se han realizado
múltiples estudios para determinar la cobertura posvacunal
frente a esta enfermedad. Así mismo, se han estudiado nuevas pautas de inmunización con el fin de proteger de forma
más efectiva a la población general. En los últimos años se
ha experimentado con nuevos preparados de vacuna, algunos de ellos de administración oral, con el fin de facilitar la
inmunización en los países en vías de desarrollo, aumentar
la protección frente a esta enfermedad y conseguir erradicarla en un futuro52-59.
Contraindicaciones de la vacuna
Las contraindicaciones de la vacuna se establecen a partir de
la presencia de enfermedades febriles agudas, antecedente
de anafilaxia a alguno de los componentes de la vacuna, reacciones locales y/o generales graves tras las dosis precedentes.
La forma DTP estará contraindicada en aquellos pacientes
en los que no pueda administrarse el componente frente a la
tos ferina.
La presentación DT se evitará en niños mayores de 7 años
y durante el embarazo, excepto en presencia de elevado riesgo de difteria y si no se dispone de la forma Td.
Durante el embarazo se utilizará la forma Td después del
primer trimestre de gestación.
Bibliografía
1. Feigin RD, Stechenbrg BW, Strandgaard BH. Diphteria. En: Felgin
RD, Cherry JD, editores. Texbook of pediatric infectious diseases (3.a
ed.). Mexico: Saunders Comp, 1992; 1: 110-116.
2. Fischer GW. Difteria. En: Wedwood RJ, Starkey DD, Ray GG, Kelley
VC. Patología infecciosa pediátrica (ed. esp.). Barcelona: Doyma SA,
1984; 467-474.
3. Vigilancia epidemiológica de la difteria. Boletín Epidemiológico Semanal. Madrid: Instituto de Salud Carlos III-Misisterio de Sanidad y Consumo, 1991; 1.891: 1-3.
4. Epidemiología de la difteria en Europa. Boletín Epidemiológico Semanal. Madrid: Instituto de Salud Carlos III-Misisterio de Sanidad y Consumo, 1995; 23: 233-240.
5. Galazka AM, Robertson SE, Oblapenko GP. Resurgence of diphteria.
Eur J Epidemiol 1995; 11: 95-105.
6. Centers for Diseases Control and Prevention. Diphtheria epidemic-New
Independent States of the Former Soviet Union, 1990-1994. JAMA
1995; 273: 1.250-1.252.
7. Ivanov VA, Roure C. Diphteria in Russia. Lancet 1994; 343: 675.
8. Dittmann S. World Health Organization. Europe. The Expanded Programme on Immunization in the European Region of WHO. Plan of action for the prevention and control of diphtheria in the European Region (1994-1995). Expanded Programme on Inmunization. Ginebra:
WHO-Euro. Doc. ICP/EPI 038 (A) 03-94.
9. Saxen H, Ukkonen P, Peltola H. More about diphtheria in Finland. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 1.018-1.019.
10. Youwang Y, Jiamming D, Yong X, Pong Z. Epidemiological features
of an outbreak of diphtheria and its control with diphtheria toxoid immunization. Int J Epidemiol 1992; 21: 807-811.
11. Klouche M, Lòhmann H, Kirchner H. Low prevalence of diphtheria antitoxin in children and adults in Northern Germany. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14: 682-685.
12. Rappuoli R, Podda A, Giovannoni F, Nencioni L, Peragallo M, Fracolini P. Absence of protective immunity against diphtheria in a large proportion of young adults. Vaccine 1991; 11: 576-577.
13. Maple PA, Efstratiou A, George RC, Andrews NJ, Sesardic D. Diphtheria immunity in UK blood donors. Lancet 1995; 345: 963-965.
14. Wirz M, Puccinelli M, Mele C, Gentili G. Immunity to diphtheria in the
4-70 year age group in Italy. Vaccine 1995; 13: 771-777.
15. Dal-Re R, Aristegui J, Gil A, González A. Inmunidad frente a la difteria en adultos jóvenes en España. Med Clin (Barc) 1995; 104: 676-677.
16. World Health Organization. Expanded Programme on Immunization.
MMWR Editorial Note. Weekly Epidemiological Record 1995; 70:
141-144.
17. Galazka AM, Robertson SE. Diphtheria: changing patterns in the developing world and the industrialized world. Eur J Epidemiol 1995; 11:
107-117.
18. Long SS. Corynebacterium diphtheriae. En: Long SS, Pickering LK,
Prober CG, editores. Principles and practice of pediatric infectious diseases. Churchill-Livingstone, 1997; 861-867.
19. Frobisher M Jr, Adams M MI, Kuhns W. Characteristics of diphtheria
bacilli found in Baltimore since November 1942. Proc Soc Exp Biol
Med 1945; 58: 330.
20. Brooks GF. Recent trends in diphtheriae in the United States. J Infect
Dis 1969; 120: 500-502.
21. Collier RJ. Diphtheria toxin. Mode of action and structure. Bacteriol
Rev 1975; 39: 54-85.
22. Battistini A, Curatola AM, Gallinare P et al. Inhibition of protein synthesis by diphtheria toxin induces a peculiar patter of synthesized protein species. Exp Cell Res 1988; 176: 174-179.
23. Burch GE, Sun SC, Sohal RS et al. Diphtheric myocarditis. A hystochemical and electronmicroscopic study. Am J Cardiol 1968; 21: 261268.
24. Morales AR, Vichitbandha P, Chandruang P et al. Pathological features
of cardiac conduction disturbances in diphtheric myocarditis. Arch Pathol 1971; 91: 1-7.
25. Carpentier JP, Flanagan PM, Singh IP, Timms MS, Nassar WY. Nasopharyngeal Corynebacterium ulcerans: a different diphtheria.
J Laryngol Otol 1992; 106: 824-826.
26. Mofredj A, Guerin JM, Falfoul-borsali N, Level C. La diphtherie cutanee. Rev Med Interne 1994; 15: 515-520.
27. El Seed AM, Dafalla AA, Abboud OI. Fetal immune response following maternal diphtheria during pregnancy. Ann Trop Pediatr 1981; 1:
217-219.
28. Bethell D, Minh Dung N, Loan HT, Nguyet Minh LT, Quoc Dung
N, Day NPJ et al. Prognostic value of electrocardiographic monitoring of patients with severe diphtheria. Clin Infect Dis 1995; 20:
1.259-1.265.
29. Stockins BA, Lanas FT, Saavedra JG, Opazo JA. Prognosis in patients
with diphtheric myocarditis and bradyarrhythmias: assessment of results of ventricular pacing. Br Heart J 1994; 72: 190-191.
30. Idiaquez J. Autonomic dysfunction in diphtheritic neuropathy. J Neurol
1992; 55: 159-161.
31. Créange A, Meyrignac C, Roualdes B, Degos JD, Gherardi R. Diphtheritic neuropathy. Muscle Nerve 1995; 18: 1.460-1.463.
32. Ghanem Q. Serial measurements of nerve conduction velocity and F
wave latency in diphtheritic neuropathy. Muscle Nerve 1993; 985-986.
33. Tiley SM, Kociuba KR, Heron LG, Munro R. Infective endocarditis
due to nontoxigenic Corynebacterium diphtheriae: report of seven cases and review. Clin Infect Dis 1993; 16: 271-275.
34. Lehnert F, Mortiere E, Mousseaux E, Ollitrault J, Goldstein F, Carpentier A et al. Endocardite Corynebacterium diphtheriae compliqué
d’arthrites septiques et d’abcés cerebral. Fait Clin 1995; 899-901.
35. Aghani B, Stutman HR. Bacterial arthritis caused by Corynebacterium
diphtheriae. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 881-882.
645
36. Barakett V, Morel G, Lesage D, Petit JC. Septic Arthritis due to a nontoxigenic strain of Corynebacterium diphtheriae subspecies mitis. Clin
Infect Dis 1993; 17: 520-521.
37. Guner E, Opravil M, Altwegg M, Von Graevenitz A. Nontoxigenic
Corynebacterium diphtheriae isolated from intravenous drug users.
Clin Infect Dis 1994; 18: 94-96.
38. Zuber PL, Gruner E, Altwegg M, Von Graevitz A. Invasive infection
with non-toxigenic Corynebacterium diphtheriae among drug users.
Lancet 1992; 339: 359.
39. Havaldar PV, Shanthala CC. Diphtheria presenting as abdominal pain
and arthralgia. Pediatr Infec Dis J 1993; 12: 538-539.
40. Pallen MJ. Rapid screening for toxigenic Corynebacterium diphtheriae
by the polymerase chain reaction. J Clin Path 1991; 44: 1.025-1.026.
41. Aravena-Roman M, Bowman R, O’Neill G. Polymerase chain reaction
for the detection of toxigenic Corynebacterium diphtheriae. Pathology
1995; 27: 71-73.
42. Mikhailovich V, Melnikov V, Mazukova I, Wachsmuth IK, Wenger
JD, Wharton M et al. Application of PCR for detection of toxigenic
Corynebacterium diphtheriae epidemic, 1990 through 1994. J Clin Microbiol 1995; 33: 3.061-3.063.
43. De Zoysa A, Efstratiou A, George RC, Jankola AM, Vuopio-Varkila J
Desshevoi S et al. Molecular epidemiology of Corynebacterium diphtheriae from Northwestern Russia and surrounding countries studied by
using ribotyping and pulsed-field gel electrophoresis. J Clin Micro
1995; 33: 1.080-1.083.
44. Mencarelli M, Zanchi A, Cellisi C, Rossolini A, Rappuoli R, Rossolini
A. Molecular epidemiology of nasopharyngeal Corynebacteria in healthy adults from an area where diphtheria vaccination has been extensively practiced. Eur J Epidemiol 1992; 8: 560-567.
45. Rappuoli R, Peugini M, Falsen E. Molecular epidemiology of the 19841986 outbreack of diphtheria in Sweden. N Engl J Med 1988; 318: 12-14.
46. Peter G, Halsey NA, Marcuse EK, Pizkering LK. Report of the Committee on Infectious Diseases American Academy of Pediatrics. Red
book (23.a ed.). 1994; 177-181.
47. Ministerio de Sanidad y Consumo. Dirección General de Salud Pública.
Difteria. Guía de actuaciones para profesionales sanitarios. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo, 1995.
646
48. Wilson AP. Treatment of infection caused by toxigenic and non-toxigenic strains of Corynebacterium diphtheriae. J Antimicrob Chemother
1995; 35: 717-720.
49. Martin MJ. Diphtheria revisited. Brit J Gen Practice 1995; agosto: 394395.
50. Ramos AC, Barrucand L, Elias PR, Pimentel AM, Pires VR. Carnitine
supplementation in diptheria. Indian Pediatr 1992; 29: 1.501-1.503.
51. Farizio KM, Strebel PM, Chen RT, Kimbler A, Cleary TJ, Cochi SL.
Fatal respiratory disease due to Corynebacterium diphtheriae: case report and review of guidelines for management, investigation and control. Clin Infect Dis 1993; 16: 59-68.
52. Aristegui J, coordinador. Comité Asesor de Vacunas. Manual de vacunas en pediatría (1.a ed.). Asociación Española de Pediatría, 1996; 119129.
53. Cohen D, Green MS, Katzenelson E, Slepon R, Bercovier H, Wiener
H. Long-term persistence of anti-diphtheria toxin antibodies among
adults in Israel. Eur J Epidemiol 1994; 10: 267-270.
54. Brüsow H, Sidotij J, Freire WB. Tetanus and diphtheria immunization
coverage in Ecuadorian children after a national vaccination campaign.
J Infect Dis 1993; 168: 479-483.
55. Expanded Programme on Immunization. Immunization of adults
against diphtheria. Weekly Epidemiological Record 1995; 8: 56-59.
56. Ramsay M, Rao M, Begg NT, Redhead K, Attwell AM. Antibody response to accelerated immunisation with diphtheria, tetanus, pertussis
vaccine. Lancet 1993; 342: 203-205.
57. Nahum E, Lerman Y, Cohen D, Salpon R, Danon Y. The immune response to booster vaccination against diphtheria toxin at age 18-21 years. Isr J Med Sci 1994; 30: 600-603.
58. Aggerbeck H, Fengert C, Heron I. Booster vaccination against diphtheria and tetanus in man. Comparison of calcium phosphate and aluminium hydroxide as adjuvants. Vaccine 1995; 13: 1.366-1.374.
59. Bjoorkholm B, Granstrom M, Taranger J, Wahl M, Hagberg L. Influence of high titers of maternal antibody on the serologic response of infants to diphtheria vaccination at three, five and twelve months of age.
Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 846-850.

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