Aplicación Asistencial Basada en la Farmacocinética y la

Transcripción

Aplicación Asistencial Basada en la
Farmacocinética y la
Farmacogenética de Irinotecán
Dra. María José Duart Duart
Plataforma de Oncología, USP Hospital San Jaime
Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Departamento de Ingeniería,
Universidad Miguel Hernández de Elche
Agenda
Farmacología clínica de irinotecán
Optimización poblacional de las dosis iniciales de
los esquemas de quimioterapia
Implementación de algoritmo interdisplicinar para
personalizar el tratamiento de irinotecán
Farmacoterapia Personalizada en Oncología – Torrevieja, 2009
2
Irinotecan
Mecanismo de acción:
Inhibidor de la topoisomerasa I
Indicaciones:
Indicado en CCM y CCM recurrente o progresivo
Activo en cáncer de pulmón, estómago, páncreas, ovario, glioma maligno
Múltiples pautas posológicas en monoterapia
125 mg/m2, Q1W
180 mg/m2, Q2W
350 mg/m2, Q3W
Dosis inferiores en politerapia
Principales efectos adversos: Diarrea y Neutropenia
3
Farmacocinética compleja influenciada por Genética
4
Farmacocinética → Metabolismo → Genética
ACTIVACIÓN
5
INACTIVACIÓN
Pacientes homocigotos
*28 de UGT 1A1
> Riesgo de neutropenia
6
β-glucuronidasa
7
DIARREA Grado III / IV
Probability
1.0
AUCSN38G≅ 15 (mg*h)/L
0.8
GII
G0
0.6
0.
4
GI
GIII
0.2
GIV
0
0
5
10
15
20
SN38G AUC (mg*h/L)
Xie R et al. Clin Pharmacol Ther 2002, 72: 265-75
Decrease in neutrophile count (%)
Relación Exposición-Toxicidad
NEUTROPENIA Grado III / IV
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
AUCSN38≅ 0.4 – 0.6 (mg*h)/L
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
SN38 AUC (mg*h/L)
Poujol S et al. Cancer Chemother Pharmacol 2006, 58: 292-305
Di Maio M et al. Lancet oncol 2005, 6: 669-677
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Agenda
Farmacología clínica de irinotecán
Optimización poblacional de las dosis iniciales de
los esquemas de quimioterapia
Implementación de algoritmo interdisplicinar para
personalizar el tratamiento de irinotecán
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Un ejemplo en NSCLC
Esquema de QT bisemanal en 43 pacientes con NSCLC:
CPT-11 (120 mg/m2) + Paclitaxel (80 mg/m2) + Cisplatino (40 mg/m2)
Eficacia del tratamiento: ORR = 65 %
Toxicidad hematológica G III-IV 3.3%
¿Es posible aumentar las dosis sin aumentar
significativamente la toxicidad?
10
La dosis de 150 mg/m2 proporciona una relación
beneficio-riesgo óptima
Exposure Distribution
3
34.36
120 mg/m^2
150 mg/m^2
180 mg/m^2
47.64
0
1
Frequency
2
44.34
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
SN38 AUC mg.h/L
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No todos los pacientes son iguales
Variabilidad intrínseca:
Metabolismo feno/genotipo
Acceso del fármaco a biofase
Interacción fármaco-receptor
Enfermedad-homeostasis
Respuesta placebo
Covariables pacientes
Variabilidad extrínseca:
Interacciones entre fármacos
Interacciones con sustancias
endógenas
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Personalizar la dosis de CPT11 es necesario!!
Índice terapéutico estrecho
Dificultad para valorar clínicamente la respuesta
Elevada variabilidad cinética (IIV = 25-80% ; IOV=22-28%)
Polimorfismos genéticos (UGTs, CYPs, Ces).
Relación parámetros PK (AUC) y toxicidad/respuesta
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Algoritmo de dosificación
Diarrea
Grado 0/1
Grado 2
Grado 3
Neutropenia
Grado 4
AUCSN38 ≈ 0.4 – 0.6*
AUCSN38G ≈ 15*
*(mg*h)/L
UGT 1A1
UGT 1A7
UGT 1A9
Con 8 niveles de dosis cubrimos las necesidades de dosificación
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Optimizar la toma de muestras para mínimizar
las molestias de los pacientes
Ciclo 1: Muestreo extendido
Ciclo 2,3,4…: muestreo reducido
- HPLC con detector de fluorescencia
- Técnica analítica: Zufia et al. J Cromatogr 2001; 764: 141-159
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Modelo PK implementado en la UFP
Irinotecán
SN38
SN38G
Xie R et al. Clin Pharmacol Ther 2002, 72: 265-75
16
Validación modelo de Xie a nuestros datos
Valenzuela B et al. 53 Congreso SEFH, 2008, N. registro 813
SN38
SN38-G
0.50
0.0500
0
10
20
30
40
50
0.01
0.0005
0.05
0.0050
1.00
0.10
0.01
CP (ug/mL)
10.00
IRINOTECAN
0
10
20
30
40
50
0
10
20
30
40
50
Tiempo (horas)
La capacidad predictiva del modelo seleccionado garantiza la
exactitud y precisión en la optimización del tratamiento con irinotecan
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Secuenciación genotipos UGTs
UGT1A1
Individuo no mutado
*1/*1
6 repeticiones TA
Individuo homocigoto mutado
*28/*28
7 repeticiones TA
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Algoritmo de dosificación
Sin Toxicidad
Toxicidad Leve
AUC SN38 ↓
AUC SN38G ↓
•
Wild Type
AUC SN38G ↑
•
AUC SN38G ↓
•
Adverso
AUC SN38G ↑
•
=
(+ Atb)
= (+ Atb)
= (+ Atb)
=
= (+ Atb)
= (+ Atb)
=
= (+ Atb)
=
(+ Atb)
AUC SN38 OK
AUC SN38G ↓
•
AUC SN38G ↑
•
AUC SN38 ↑
AUC SN38G ↓
•
AUC SN38G ↑
•
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A modo de ejemplo…
Varón 59 años con talasemia es diagnosticado en Sep-2006 de
carcinomatosis peritoneal
QT con oxaliplatino + gemcitabina (6m) → gemcitabina (3m) → gemcitabina + taxol
Diciembre 2007
Laparotomía para resección abdominal tumoral múltiple y OXA I.P.
Enero 2008
FOLFOX-IRI.
Monitorización PK: CPT11 y 5FU
Genotipo de UGTs:
1A1: *1/*1
1A7: *1/*2
1A9: -118(dT)9/10
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Aumento de la exposición sin toxicidad
AUCSN38= 0.29 (mg*h)/L
No neutropenia
No diarrea
AUCSN38= 0.55 (mg*h)/L
No neutropenia
No diarrea
20
Concentración (ng/mL)
0
10
20
10
0
Concentración (ng/mL)
30
Dosis final: 250 mg/m2, Q2W
30
Dosis inicial: 150 mg/m2, Q2W
0
10
20
30
40
0
10
Tiempo (h)
20
30
40
Tiempo (h)
Incremento de dosis del 66 %
21
Muchas gracias por su atención

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