Las bases biológicas de la adicción a la nicotina

Las bases biológicas de la adicción a la nicotina

Las bases biológicas
de la adicción a la nicotina
■ De acuerdo a las últimas estimaciones hechas por la Or-
ganización Mundial de la Salud (OMS), existen alrededor
de mil millones y cuarto de fumadores de tabaco en el planeta. Al año, cinco millones de muertes son atribuibles a su
consumo. Esto hace que su dependencia sea una de las más
importantes causas de muerte prevenible a nivel mundial.
La nicotina es el principal ingrediente adictivo del tabaco, y hay evidencia recientemente documentada de que el
sistema endocanabinoide (eCB) del cerebro es el principal
modulador de sus propiedades adictivas. Los endocanabinoides son los ligandos endógenos para los receptores tipo
1 y 2 de canabinoides (CB1 y CB2 ). Los receptores, los endocanabinoides y sus enzimas que catalizan su biosíntesis
y degradación conforman el sistema eCB. Sus receptores
son de membrana y están acoplados a la proteína G. Fueron descubiertos como blancos moleculares del componente psicotrópico de la planta Cannabis sativa, que es el
compuesto denominado tetra-hidro-cannabinol (THC). El
receptor con sus principales agonistas y antagonistas se
muestra en la figura 1.
Ciertos estudios llevados a cabo en animales de experimentación muestran que, al bloquear farmacológicamente
con el antagonista rimonabant al receptor CB1 del sistema
eCB, los animales reducen la autoadministración de nicotina y se aminoran las recaídas para su nuevo consumo.
Desde luego que este bloqueo no reduce solamente la adic-
A
H
ción a la nicotina sino que se ha demostrado que también
sirve para la cocaína y para el alcohol. Algunos estudios en
humanos han mostrado que el uso de rimonabant facilita el
abandono del consumo de tabaco. También se ha comprobado, a nivel experimental, que la abstinencia a la nicotina se
acompaña de fluctuaciones en los niveles de la anandamida
(AEA), que es un subtipo de eCB localizado en varias estructuras cerebrales. Se considera que el sistema de los eCB
también participa en los mecanismos de las propiedades de
recompensa que tienen otro tipo de sustancias diferentes a
las drogas de abuso y esto se ha comprobado recientemente
en varios estudios de imágenes cerebrales en humanos. Por
ejemplo, se ha observado en estudios preclínicos que los
agonistas del receptor CB1 pueden aumentar el consumo de
alimentos, mientras que si se les antagoniza farmacológicamente, puede servir para reducir la obesidad. De manera
particular, con la adicción a la nicotina hay evidencia de
que en este fenómeno existe una deficiencia en los procesos
cerebrales involucrados en las conductas de recompensa.
En conjunto, estos hallazgos sugieren la posibilidad de que
la adicción a la nicotina pueda estar asociada a ciertos procesos alterados de interacción entre el sistema eCB y los
procesos cerebrales de recompensa. En un estudio recientemente publicado se demuestra, por medio de imágenes
cerebrales en humanos, que la adicción a la nicotina se asocia a las anormalidades mencionadas. El trabajo tuvo como
antecedente uno previo, con un diseño similar, en el que
se estudiaron las imágenes de individuos sanos. El estudio
se diseñó con un procedimiento doble ciego y con entrecruzamiento para comparar los efectos de una intervención
B
OH
Receptor
oroxina 1
Neurona presináptica
H
Expresión
CRH2 CART
O
D9-THC
-
NACL
2-AG
+
O
H
H
OH
O
OH
O
Anandamida
OH
+
HN
1-Aol-2Araquidonilglicerol
N
N
Cl
PLC
O
RCB1
Anandamida
2AG
MAPE
-PLD
Glicerofosfolípido
Biosíntesis
anandamida
SR141716A
(Rimonabant)
Antagonista/agonista inverso
NAOH
Biosínstesis 2-AG
Cl
Cl
+
NACL
2-Araquidonilglicerol
H
Glicerol + AA
Degradación 2-AG
Degradación
anandamida
Etanodenina + AA
MAPE
Glucofosfolípidos +
fosfatidiletanolamina
NAT
Neurona psisináptica
Figura 1. Estructura química de los principales agonistas y antagonistas clásicos
del receptor CB1.
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farmacológica y los del placebo en un estudio funcional
de imágenes cerebrales utilizando un equipo de resonancia
magnética (RMf) de tres teslas. El objetivo principal fue
probar la actividad del sistema cerebral de recompensa por
medio de un reto farmacológico con la aplicación de THC.
Los efectos del THC sobre los procesos de recompensa
se compararon entre individuos con adicción a la nicotina
(ADN) y sujetos sin la adicción, que sirvieron como el grupo control (GC). Los procesos de recompensa se evaluaron
por medio de una técnica basada en la tarea denominada
“Retardo del Incentivo Monetario” (RIM). Esta tarea es un
paradigma de recompensa bien establecido en los estudios
neuropsicológicos que permite analizar de manera separada
mediciones de la actividad cerebral relacionada a la anticipación de la recompensa y a la notificación de que se ganó
la recompensa deseada. Varios estudios previos ya han demostrado, con el uso de este paradigma, que la anticipación
a la recompensa activa el estriado ventral, particularmente
al núcleo accumbens (NAcc). De esta forma, los análisis de
la imágenes obtenidas se enfocaron a las áreas del NAcc
y del putámen caudado (PUC), las cuales se han implicado como participantes en los fenómenos de adicción. De
acuerdo a sus hipótesis, los autores postularon que la adicción a la nicotina se asociaría a una participación anormal
del sistema de eCB en los procesos de recompensa, por lo
Placebo
que se esperaría que, en respuesta a los estímulos de recompensa, la administración de THC produciría un efecto
más potente en los sujetos con ADN que en los sujetos del
GC. Postularon adicionalmente que el THC incrementaría
la respuesta cerebral a los estímulos de recompensa natural
en los individuos del GC, lo cual ya se había demostrado
previamente en otros trabajos. Así mismo sería esperable
que la sensibilidad incrementada al THC presente en los
sujetos con ADN llevaría a un nivel de máxima actividad
del sistema cerebral de recompensa, lo cual llevaría a estos
sujetos a una reducción significativamente mayor sobre la
respuesta a los estímulos de recompensa natural.
El estudio incluyó a quince sujetos con ADN y a 17 sanos
como GC. Ambos grupos fueron muy similares en cuanto
a sus características socio-demográficas. Todos recibieron
sesiones previas de entrenamiento simulando el procedimiento con el objetivo de reducir el estrés generado por
la maniobra de investigación. El estudio real consistió en
dos pruebas separadas por al menos dos semanas de intervalo para lograr la eliminación de la sustancia. Los efectos subjetivos fueron analizados por medio de una Escala
Análoga-Visual antes y después de cada tarea. El THC o el
placebo se les administró en cuatro ocasiones por medio de
inhalación. Para activar los circuitos de recompensa se utilizó la tarea RIM modificada. En esta tarea se les pide a los
THC
t-score
HC
NAD
Figura 2.
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sujetos que aprieten un botón lo más rápidamente posible
cuando perciban un estímulo específico. Dependiendo de
la pista que preceda al estímulo, los sujetos pueden ganar o
perder una cierta cantidad de dinero. Después de cada prueba en cada una de las condiciones, a los sujetos se les da
una retroalimentación visual sobre la cantidad que ganaron
o perdieron durante la tarea. De esta forma, con la tarea se
puede evaluar la actividad cerebral por medio de las imágenes obtenidas con la RMf, tanto en la anticipación como en
la retroalimentación de la recompensa o de la pérdida.
El resultado principal del estudio fue que tanto el GC
como el grupo ADN mostraron efectos opuestos en la respuesta del NAcc a la anticipación de recompensa monetaria
después de la administración de THC, tal y como se muestra en la figura 2.
Si bien la administración de THC en los sujetos con
ADN generó una respuesta significativamente reducida en
el NAcc, en el GC la respuesta fue ligeramente aumentada
y el efecto fue similar pero menos intenso en el PUC. Estos
resultados apoyan el concepto de que existe una dinámica
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alterada del eCB en el contexto del procesamiento del fenómeno cerebral de recompensa en los sujetos con ADN,
lo que implica que este sistema está indudablemente involucrado en el proceso de adicción a esta sustancia. Los autores consideran que si bien su estudio añade información
sobre las bases biológicas del fenómeno adictivo a la nicotina, es muy probable que este sistema también esté involucrado en otro tipo de adicciones. El trabajo concluye que el
experimento llevado a cabo demostró que en la adicción a
la nicotina la respuesta anticipada a la recompensa está significativamente reducida después de la administración de
THC, mientras que en los sujetos sin adicción el efecto es
el opuesto. Es posible entonces que se empiece a considerar
al eCB como un blanco terapéutico candidato para resolver
el problema grave de la adicción a la cocaína.
Bibliografía
JANSMA JM, VAN HELL HH, VANDERSCHUREN LJM y cols.: THC
reduces the anticipatory nucleus accumbens response to reward in subjects with nicotine addiction. Transl Psychiatry, 3 (2):e234, 2013.
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