Diagnóstico de Aspergillosis en pacientes con enfermedad
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Diagnóstico de Aspergillosis en pacientes con enfermedad
REVISIÓN Diagnóstico de Aspergillosis en pacientes con enfermedad hematológica Josefina Morelli¹, Ana C Bardossy², Leonardo Marianelli¹, Natalia Frassone¹, Abel H Zarate². ¹Residencia de Infectología. Hospital Rawson. Córdoba ²Servicio de Infectología. Hospital Privado. Córdoba Resumen Aspergillus es un hongo que se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza; la AI ocurre principalmente en pacientes con neutropenia prolongada, la mortalidad puede llegar hasta el 90% en pacientes con transplante de médula ósea alogénico2. El severo inmunocompromiso en transplantados de médula ósea y en las enfermedades hematológicas hace de estas patologías una de las de mayor riesgo para enfermedad invasiva por hongos. Los factores de riesgo más frecuentes son neutropenia prolongada, inmunocompromiso y enfermedades previas del paciente. El diagnóstico se realiza por aislamiento de cultivo de muestras biológicas o anatomía patológica. Nuestro objetivo es determinar manifestaciones clínico-epidemiológicas de esta enfermedad, describir las localizaciones más frecuentes, identificar el material biológico de mayor rendimiento para el diagnóstico y la patología hematológica con la cual se asocia con mayor frecuencia. Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo desde febrero de 2002 a octubre 2006 donde se incluyeron pacientes que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: 1Aislamiento por cultivo Aspergillus spp y/o anatomía patológica, y manifestaciones clínicas compatibles al momento del diagnóstico. 2- Pacientes con diagnóstico de enfermedad hematológica. Fueron incluidos 7 pacientes: La edad promedio de presentación fue de 24 años, varones 71% (n: 5. La enfermedad de base fue leucemia linfática aguda en un 86% (n: 6). Hábitos tóxicos 14%(n: 1) era tabaquista. El 100% (n: 7) recibió tratamiento inmunosupresor con corticoides. Se aisló Aspergillus spp de: biopsia pulmonar 57% (n:4), lavado broncoalveolar el 29% (n:2), hemocultivo 14% (n:1), biopsia hepática 14% (n:1), hisopado de conducto auditivo externo 14% (n:1).El aislamiento fue realizado en el 86% (n:6) de muestras biológicas pulmonares y la totalidad tuvieron clínica pulmonar al momento del diagnóstico En el laboratorio se encontró neutropenia prolongada en el 57% (n:4) . El compromiso pulmonar fue la forma de presentación predominante.La Leucemia Linfática Aguda fue la patología que más frecuentemente se asoció a aspergillosis. Tratamiento prolongado con corticoides como factor predisponente. El lavado bronquioalveolar con toma biopsia es el material de mayor rendimiento para el diagnóstico de esta patología. Palabras claves: Aspergillosis, médula ósea, enfermedades hematológicas 33 Experiencia Médica - Vol 28 - Nº 1 - 2010 Abstract Aspergillus is a fungus widely distributed in nature; infections occur mainly in patients with prolonged neutropenia, and the mortality rate can reach 90% in patients with allogenic bone marrow transplantation2. The severe immunocompromise of bone marrow transplanted patients and those with hematological diseases place them at the highest risk of acquiring invasive fungal infections. Most frequent risk factors include prolonged neutropenia, immunodeficiency and previous medical conditions. The diagnosis is made by culture isolation of biological samples or pathology analysis. Our objective was to determine clinical epidemiological manifestations of this disease, describe the most frequent locations, identify the biological material with highest output for diagnosis and the hematologic diseases most frequently associated. A retrospective descriptive study was performed between February 2002 and October 2006; patients who fulfilled the following criteria were included: 1- Culture isolation and/or pathological finding of Aspergillus spp and clinical manifestations of the disease at time of diagnosis. 2- Patients with diagnosis of hematologic diseases. Seven patients were included; average age of onset was 24 years; males: 71% (n: 5). Baseline disease was acute lymphatic leukemia in 86% (n: 6); smoking habit: 14% (n: 1); all the patients (n: 7) received immunosuppressive therapy with steroids. Aspergillus spp was isolated from lung biopsy in 57% (n: 4) of the cases, bronchial lavage in 29% (n: 2), blood culture: 14% (n: 1), liver biopsy: 14% (n: 1) and swab from the ear canal: 14% (n: 1). Isolation was performed in biological samples of the lung in 86% (n: 6) of the patients; all of them had clinical symptoms of pulmonary disease at the time of diagnosis. Prolonged neutropenia was demonstrated in 57% (n: 4) of the cases. The pulmonary compromise was the main clinical presentation and acute lymphatic leukemia was the disease most frequently associated to aspergillosis. Prolonged steroid therapy is a predisposing factor for aspergillosis. Bronchioalveolar lavage with biopsy provides the highest output for diagnosis of this disease. Key Words: Aspergillosis, bone marrow, hematologic diseases 34 ASPERGILOSIS Y ENFERMEDAD HEMATOLÓGICA dando un resultado falso positivo Las pruebas hematológicas, las anormalidades en la coagulación, la trombocitopenia y la detección de anticuerpos anti Aspergillus orientan a la realización de otros métodos de diagnóstico más invasivos como por ejemplo fibrobroncoscopía con lavado broncoalveolar, biopsia, cirugía, teniendo siempre en cuenta que el uso previo de antifúngicos disminuye el rendimiento de las pruebas realizadas. Con respecto al uso de las imágenes en el diagnóstico, la realización de tomografía axial computada y la interpretación exhaustiva de sus resultados (búsqueda del "signo del halo", cavitación, infiltrados en vidrio esmerilado, derrame pleural, etc.) son una herramienta más en el camino que hay que recorrer para el hallazgo de esta infección micótica y arrojan un alto índice de sospecha de AI a cotejar con la clínica del paciente y demás métodos complementarios, todo lo cual nos servirá para el diagnóstico temprano de esta patología3,4. Introducción Aspergillus es un hongo que se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza; la principal vía de infección respiratoria es la inhalación de las conidias. La Aspergilosis Invasiva (AI) es una infección oportunista que ocurre principalmente en pacientes con neutropenia prolongada. La mortalidad excede el 50% y puede llegar hasta el 90% en pacientes con trasplante de médula ósea alogénico2. El severo inmunocompromiso en trasplantados de médula ósea y en las enfermedades hematológicas hace de estas patologías una de las de mayor riesgo para enfermedad invasiva por hongos, asociándose con un incremento en la morbimortalidad de estos pacientes especialmente cuando el diagnóstico y la implementación del tratamiento se retrasan. La sobrevida de los pacientes aumenta cuando el diagnóstico se realiza en etapas tempranas de la infección, sin embargo muchas veces se opta por comenzar tratamiento empírico y observar respuesta terapéutica hasta obtener el resultado, dado el estado crítico de la población expuesta a este patógeno3. Estudio retrospectivo, descriptivo, realizado en el período comprendido entre 1 de Febrero de 2002 al 31 de Octubre de 2006. Los datos fueron recolectados de las historias clínicas de pacientes atendidos en el Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Argentina. Durante el año 1990 el manejo de AI en pacientes neutropénicos mejoró gracias al advenimiento de nuevas herramientas diagnósticas y nuevas drogas antifúngicas; la tomografía axial computada y detección de antígenos de Aspergillus por galactomananos o muestras de amplificación molecular de ADN se fueron incorporando como métodos efectivos de diagnóstico para el éxito en el manejo de AI. Como criterios de inclusión se utilizó el aislamiento por cultivo Aspergillus spp y/o anatomía patológica y manifestaciones clínicas compatibles al momento del diagnóstico en pacientes con diagnóstico de enfermedad hematológica. Hay pocos datos y reportes sobre AI en pacientes no neutropénicos, donde se habla al respecto así como también el hallazgo de esta infección en pacientes con trasplantes de órganos sólidos y durante terapias prolongadas con corticosteroides y pacientes internados en unidades de cuidados críticos por tiempo prolongado en donde se observó en varios reportes un incremento en los últimos 12 años de AI del 2,2% al 5,1%. Por otro lado, es una infección también presente en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica y pacientes con tratamiento inmunosupresivo2, 3. Los datos fueron recolectados en una tabla con las siguientes variables: Número de Historia Clínica (número de registro único de cada paciente), sexo, edad al momento del diagnóstico, hábitos tóxicos, comorbilidades (diabetes, hepatopatía, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neoplasia no hematológica, tratamiento inmunosupresor. Se diferenció también a pacientes a quienes se diagnosticó aspergilosis durante su internación y pacientes ambulatorios y la localización u órgano de donde se extrajo la muestra. Con respecto a las muestras biológicas y otros métodos para diagnóstico de AI podemos hacer mención a parámetros de laboratorio clínico en donde se evalúan el hemograma, función renal y bilirrubina de estos pacientes, ya que existe una correlación el deterioro de estos parámetros con un peor pronóstico de la enfermedad y una tórpida evolución de estos pacientes4. El cultivo de esputo no es sensible ni específico para definir enfermedad diseminada, ya que Aspergillus puede formar parte de la flora normal de los pacientes Como métodos para diagnóstico se utilizaron las siguientes muestras microbiológicas: Lavado broncoalveolar, biopsia de tejidos, hisopado del conducto auditivo externo. Las pérdida disnea. fueron: 35 manifestaciones clínicas encontradas fueron de peso, astenia, fiebre,tos seca o productiva, En el laboratorio los parámetros a estudiar los glóbulos blancos (milímetro cúbico), Experiencia Médica - Vol 28 - Nº 1 - 2010 considerando neutropenia severa menos de 200 neutrófilos por milímetro cúbico, hemoglobina (g%), urea (mg%) , creatinina( mg/dl), bilirrubina total( mg/dl), plaquetas (mm³). 100% (n: 7), leucopenia el 71% (n: 5) de los cuales presentaron neutropenia 57% (n: 4) con una duración promedio de 34 días (rango entre 15-60 días), plaquetopenia en el 86% (n: 6) de los pacientes. Como métodos por imágenes se utilizaron la radiografía de tórax, tomografía axial computada de tórax, abdomen y cerebro. . Entre los valores de urea y creatinina como marcadores de función renal observamos que hubo un aumento de sus niveles en el 29% de los individuos (n: 2) sin requerir diálisis ninguno de ellos. Por último se hizo referencia a tratamientos médico usado para AI y quirúgico como método terapéutico de Apergilosis. Los valores de bilirrubina estaban alterados en 86% (n: 6). Al 100% de los pacientes se les realizó TAC arrojando los siguientes resultados: Pulmón: nódulos pulmonares 86% (n: 6), infiltrado alveolar 43% (n: 3), imagen en vidrio esmerilado 43% (n: 3), derrame pleural 43% (n: 3), cavitación 29% (n: 2), infiltrado intersticial 14% (n: 1). Cerebro: mastoiditis 14% (n: 1). Abdomen: absceso hepático 14% (n: 1). Dentro de las coinfecciones se estudió existencia concomitante de infecciones por Citomegalovirus y Pneumocistys jirovecci y como la profilaxis con antimicrobianos previene la aparición de estas enfermedades. Los pacientes recibieron tratamiento antifúngico específico en un 86% (n: 6), el 14 % restante (n: 1) fue diagnosticado mediante autopsia. La terapia elegida fue Anfotericina B en el 66% (n: 4) de los cuales el 50 % (n: 2) fue reemplazado por Voriconazol luego del diagnóstico y el otro 50% (n: 2) se asoció a Caspofungina. En el 34% (n: 2) el Voriconazol fue la terapia inicial. Requirió cirugía (lobectomía derecha ampliada) el 14% (n: 1) como parte de la terapia. Resultados Fueron incluidos 7 pacientes: La edad promedio de presentación fue de 24 años, con un rango entre 1- 47 años; varones 71% (n: 5), mujeres 29% (n: 2). Encontramos como enfermedad de base leucemia linfática aguda en un 86% (n:6) y un 14% (n:1) con aplasia medular. En relación a los hábitos tóxicos 14%(n:1) era tabaquista. Dentro de las comorbilidades el 100% (n: 7) recibió tratamiento inmunosupresor con corticoides. Con respecto al mantenimiento de la terapia con antifúngicos, la realizó el 33% (n: 2) con Voriconazol y con una duración mayor al año. Las muestras biológicas donde se aisló Aspergillosis fueron: biopsia pulmonar 57% (n: 4), lavado broncoalveolar el 29% (n: 2), hemocultivo 14% (n: 1), biopsia hepática 14% (n:1), hisopado de conducto auditivo externo 14% (n:1). En ningún paciente se presentaron coinfecciones por CMV y/o PJ. Se realizó profilaxis para PJ en el 14% (n: 1). La mortalidad global fue del 57% (n: 4). El promedio de días entre el comienzo de la clínica del paciente y el diagnóstico de Aspergillosis fue de 26 días (con un rango de 1-50 días). La localización hallada fue: respiratoria 86% (n: 6) y neurológica 14% (n: 1). La clínica de presentación fue astenia 100% (n: 7), disnea en el 71% (n: 5), tos 71% (n: 5), dolor de pecho 57% (n: 4), hemoptisis 29% (n: 2), y en el caso de la localización neurológica otalgia y deterioro del sensorio. Discusión La AI es una enfermedad que afecta personas inmunocomprometidas de larga data, con ciertas comorbilidades y factores de riesgo que deben ser conocidos por el médico tratante y que debe ser sospechada a tiempo para poder ofrecerle al paciente un tratamiento oportuno. Al realizar nuestro estudio observamos diferencias con la bibliografía en lo referente a la enfermedad de base de estos pacientes, encontrando predominancia de la Leucemia Linfática Aguda sobre la Leucemia Mieloide Crónica, descripta El 86 %(n:6) de los pacientes presentó fiebre la cual tuvo una duración promedio de 21 días (rango de 7-45 días) hasta llegar al diagnóstico. Con respecto al laboratorio, presentaron anemia el 36 ASPERGILOSIS Y ENFERMEDAD HEMATOLÓGICA En el laboratorio encontramos anemia como determinante común en la totalidad de nuestros pacientes, sin poder relacionarla exclusivamente con la enfermedad por Aspergillus dada la enfermedad de base de la muestra descripta. Cuatro de nuestros pacientes presentaron neutropenia y la misma fue de más de 1 mes de duración, lo cual se observa también en pacientes estudiados en otros trabajos bibliográficos y que es uno de los datos a tener en cuenta en pacientes con sospecha de AI porque se presenta en pacientes con estas características, no siendo excluyente dado que se ha observado pacientes con AI sin neutropenia e inmunocompetentes 1. Al referirnos a los valores de función renal, 2 de nuestros pacientes los tuvieron alterados y 5 elevación de bilirrubina, estos 2 parámetros tienen valor pronóstico y se asocian con mala evolución y mortalidad³, coincidiendo con la evolución clínica de nuestros pacientes. como la neoplasia hematológica mas frecuente relacionada a esta infección micótica. Reconociendo que el tratamiento quimioterapico es diferente, esto puede ser debido al uso de corticoides en dosis alta, dato similar en ambas, o a una frecuencia estadística mayor de la Leucemia Linfática Aguda sobre la Leucemia Mieloide Crónica, diferente a la bibliografía consultada, teniendo en cuenta el escaso número de pacientes incluidos en nuestro estudio, ya que fue realizado sobre casos confirmados de aspergillosis; dato importante, por que la mayoría de los trabajos realizados al respecto describen casos posibles, probables y confirmados, determinando una muestra de pacientes mayor. Coincidiendo con la bibliografía, nuestros pacientes fueron jóvenes, tuvieron enfermedad hematológica de larga data y tratamiento inmunosupresor con corticoides A diferencia de los datos recolectados de otros trabajos, sólo uno presentó tabaquismo como hábito tóxico, sin referir ninguno de ellos antecedentes de alcoholismo, DIV, EPOC, hepatopatía o Insuficiencia renal crónica; comorbilidades que son descriptas en otros trabajos revisados como factores predisponentes y de mal pronóstico para desarrollo de AI. A todos los pacientes se les realizó tomografía axial computada y observamos imagen nodular como signo principal en los pacientes con compromiso pulmonar combinado en la mitad de los casos con infiltrado alveolar al igual que lo objetivado en la bibliografía revisada. En el caso del paciente con meningoencefalitis; se realizó tomografía axial computada de cerebro donde se observó mastoiditis y abceso cerebral. Se pudo observar observar también, que el sitio de aislamiento de Aspergillus fue mayormente pulmonar y al igual que otros reportes el LBA con biopsia resultó el método diagnóstico de mayor sensibilidad. Al referirnos a la profilaxis para Citomegalovirus y Pneumocistys jirovecci la cual está recomendada en pacientes inmunocomprometidos, sólo en un paciente se encontró el registro de dicha indicación, a pesar de ello ningún paciente desarrolló estas infecciones oportunistas, dato que difiere de lo encontrado en otros trabajos. Probablemente los pacientes hayan estado recibiendo dicha profilaxis, y la misma no se haya registrado correctamente en la historia clínica, y al ser este un trabajo retrospectivo, no se pueda determinar con exactitud dicho dato. Dentro de las presentaciones y sitios de aislamiento menos frecuentes, y de los cuales se encuentran pocos registros, tuvimos aislamiento de hisopado de conducto auditivo externo en un paciente, material que a pesar de no ser optimo, por no obtenerse de un sitio habitualmente estéril, muchas veces de discutida interpretación, contribuyó al diagnóstico, que luego fue confirmado por autopsia, ya que el mismo tuvo una evolución fatal. Analizando la clínica de presentación, la astenia y fiebre de larga data estuvieron presentes en la totalidad de nuestra muestra, dato acorde a los estudios revisados, acompañada de disnea y tos en todos los pacientes con aislamiento respiratorio de Aspergillus. La hemoptisis que es un signo temprano y frecuente, observado en revisiones sobre este tema, sólo 2 de nuestros pacientes la presentaron, no pudiendo determinar si fue un signo precoz o tardio. La mayoría de nuestros pacientes recibieron tratamiento antifúngico y a pesar del mismo la mortalidad observada fue elevada coincidiendo una vez más con la evolución de los pacientes con este tipo de patologías. La aspergillosis es una causa de síndrome febril en inmunocomprometidos que debe siempre sospecharse en pacientes con inmunosupresión prolongada y severa, sin relacionarlo exclusivamente con pacientes neutropénicos²; el retraso en su diagnóstico y tratamiento empeora al pronóstico y aumenta la En el paciente con meningoencefalitis la otalgia y el deterioro del sensorio fueron los síntomas y signos principales, al igual que lo descrito en otros estudios. 37 Experiencia Médica - Vol 28 - Nº 1 - 2010 mortalidad. Como factor predisponente encontramos que el tratamiento en forma prolongada con dosis altas de corticoides se asoció con enfermedad invasiva por Aspergillus. Finalmente podemos mencionar que el compromiso pulmonar fue la forma de presentación predominante ,en nuestro estudio la Leucemia Linfática Aguda es la enfermedad que más frecuentemente se asoció a Aspergillosis, siendo el lavado bronquioalveolar con toma biopsia el material de mayor rendimiento para el diagnóstico de esta patología. Bibliografía 1. Meerseman W, Lagrou K, Maertens J et al. Invasive Aspergillosis in the Intensive Care Unit. Clin Infect Dis 2007; 45:205-16. 2. Cornillet A, Camus C, Nimubona S et al. Comparison of Epidemiological, Clinical, and Biological Features of Invasive Aspergillosis in Neutropenic and Nonneutropenic Patients: A 6-Year Survey. Clin Infect Dis 2006; 43:577-84. 3. Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW et al. Imaging Findings in Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis: Clinical Significance of the Halo Sign. Clin Infect Dis 2007; 44:373-9. 4. Upton A, Kirby KA, Carpenter P et al. 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