Nuevos Antirretrovirales

Transcripción

Nuevos Antirretrovirales y Nuevas
Coformulaciones
Dr. Jorge Álvarez Payares
Medicina Interna – Universidad del Valle
Enfermedades Infecciosas del Adulto – Pontificia Universidad Católica de Chile
Ruta
• Introducción
• Esquemas de TAR en pacientes naïve
– Guia DHHS 2015
– Guia Colombiana 2013
• Nuevos antirretrovirales y coformulaciones
–
–
–
–
–
Dolutegravir (Tivicay) – DVG/ABC/3TC (Triumeq)
Elvitegravir/Cobicistat/TDF/FTC (Stilbid)
Rilpivirina/TDF/FTC (Complera)
IP/Cobicistat ( ATV/Cobi, DRV/Cobi)
TAF (Tenofovir Alefamida Fumarato)
• Conclusiones
DATOS ESTADÍSTICOS MUNDIALES - 2014
• 2013  35 millones de personas vivían con el VIH.
• Los casos de nuevas infecciones ↓ en un 38% desde 2001.
– A nivel mundial  2,1 millones de nuevos casos en 2013 Vs 3,4 millones en 2001.
– Niños, las nuevas infecciones se han reducido en un 58% desde 2001.
• Colombia, 2013
–
41.900 personas que viven con VIH/Sida
–
8.208 nuevos casos
• Valle del Cauca, 2012
–
791 nuevos casos
–
5° lugar  21,8 casos notificados / 100.000 habitantes
Cambio en la epidemiologia
desde el inicio de HAART
CDC. HIV surveillance— United States, 1981-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60:689-693.
• Tendencia mundial parecida, con realidades distintas entre países
• Nuevos retos en el tratamiento
Muertes relacionadas al SIDA según región
Reduction in annual AIDS-related death, by region, with the progressive introduction of antiretroviral
Progress Report 2011. WHO, UNAIDS, UNICEF, Geneva UNAIDS.
Vella, Stefano; AIDS. 26(10):1231-1241, June 19, 2012.
Objetivos de TAR
Supresión máxima y prolongada de
la carga viral en plasma
• Reducción de la morbilidad y mortalidad asociada a la infección por VIH
• La recuperación y preservación de la función inmunológica,
• Evitar el efecto nocivo de la replicación del VIH
• La prevención de la transmisión del VIH.
TAR - Eficacia
Eficacia de TAR:
Estudios clínicos desde 1994 a 2010
Evolución de ARV: 3 decadas
•
•
>25 Medicamentos ARV (FDA)
5 Familias
British Journal of Clinical Pharmacology, Volume 79, Issue 2, 182-194, 20 JAN 2015 .
TAR optimo
 Máxima eficacia virológica
- CV < 50 copias/mL en 85% (ITT)
 Excelente tolerancia
- Suspensiones por EA <5% a 48 semanas
 No toxicidad a largo plazo
- No lipoatrofia, hiperlipidemia, RCV, óseo, riñón.
 No selección de resistencias
- No resistencias cruzadas. Fácilmente rescatable.
 Comodidad de administración
- menos dosis, menos comprimidos, pocos requerimientos
 Precio - Disponibilidad
Áreas a mejorar con nuevos ARV
 Tolerabilidad
 Potenciales efectos a largo plazo
 Mayores efectos sobre aspectos inmunológicos e
inflamatorios
 Nuevas alternativas en caso de fracaso virológico,
especialmente pacientes experimentados.
 Menos interacciones con otros medicamentos
Guías DHHS 2015: TAR primera linea
Guía Colombiana - 2013
ARV a revisar
INTR
• TAF (Tenofovir Alafenamida Fumarato)
INNTR
• Rilpivirina - RPV/TDF/FTC (Complera)
• Doravirina
Inhibidores de la integrasa
• Dolutegravir (Tivicay) - DVG/ABC/3TC (Triumeq)
• Elvitegravir/cobicistat - EVG/Cobi/TDF/ FTC (Stribild)
• Cabotegravir (LATTE)
IP/boosteado
• Atazanavir/Cobicistat (Evotaz)
• Darunavir/Cobicistat (Prezcobix)
En desarrollo:
• EVG/Cobi/TAF/FTC
• Darunavir/Cobi/TAF/FTC
TAF - Tenofovir alafenamida fumarato
•
•
•
•
•
•
Prodroga
↑ intracelular TFV ~ 7 veces
↓ [plasma] ~ 90%
↓ Riñón y Hueso
25 mg TAF = 300 mg TDF
EVG/Cobi/FTC/TAF (10 mg)
Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD
vs DRV + COBI + FTC/TDF QD
Respuesta al tratamiento a semana 48
HIV RNA < 50 c/mL, ITT, Análisis snapshot
D/C/F/TAF
DRV + COBI + F/TDF
Resultados a S48
%
100
75
Primary analysis,
W24
(Overall)
74.8
74.0
W48
84.0
76.7
D/C/F/TAF
DRV + COBI
+ F/TDF
Falla Virológica
16%
12%
No data
8%
4%
Respuesta CD4/mm3
50
D/C/F/TAF
25
0
N = 100
N = 50
Diferencia ajustada Diferencia ajustada
(IC95%) =
(IC95%)=
3.3% (- 11.4 ; 18.1) -6.2% (- 19.9 ; 7.4)
GS-US-299-0102
171/
196
S24174/
195
S48
96/
112
+ 104/
186
117
+ 231
DRV + COBI
+ F/TDF
703 +
/753
139
680/
750
+ 212
p : not significant
Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print
vs DRV + COBI + F/TDF QD
Resultados Renales a S48
D/C/F/TAF
DRV + COBI +
F/TDF
P
+ 0.06 (0.04 - 0.08)
+ 0.09 (0.05 - 0.14)
0.053
Median decrease in eGFR
(Cockroft-Gault), mL/min
-2.9
-10.6
0.017
Median change in urine retinol binding
protein/creatinine ratio, mg/g
+ 9%
+ 54%
0.003
Median change in urine beta-2
microglobulin/creatinine ratio, mg/g
-42%
+2.3%
0.002
Mean (95% CI) change from baseline
in creatinine, mg/dL
Median change in urine albumin/creatinine
ratio, mg/g
Median change in urine protein/creatinine
ratio, mg/g
Median change in fractional excretion
of phosphates
Emergent dipstick proteinuria
GS-US-299-0102
-13.1%
-22.6%
0.17
-8.22%
-27.52%
+ 2.4%
+ 1.8%
ns
32%
34%
ns
0.19
vs DRV + COBI + F/TDF QD
Cambio en la Densidad Mineral Ósea (DEXA)
Cadera
0
0
Columna Lumbar
-1
-1
-3.62
-3.82
-2
-3
-0.53
-4
-5
-2.09
P < 0.001
S24
-2
D/C/F/TAF
DRV + COBI + F/TDF
-0.84
-3
-4
P < 0.001
-3.82
-1.09
P < 0.001
S48
S24
-1.57
P = 0.003
S48
Subestudio óseo a S48
D/C/F/TAF
DRV + COBI + F/TDF
P
BMD decline > 3% in hip
18.3%
61.7%
< 0.001
BMD decline > 3% in lumbar spine
32.5%
55.3%
0.002
P1NP (bone formation) increase
+ 4.7%
+ 52.5%
< 0.001
CTx (bone resorption) increase
+ 23.2%
+ 74.4%
< 0.001
P1NP : pro-collagen Type 1 N-terminal propeptide ; CTx : C-terminal telopeptide
GS-US-299-0102
2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
clinicaloptions.com/hiv
Estudios 104/111: Tenofovir Alafenamide
Fumarate vs TDF en Pts-Naïve
 Randomizado, doble ciego, controlado, Fase III
 Endpoint primario: HIV-1 RNA Semana 48
Stratified by HIV-1 RNA,
CD4+ cell count,
geographic region
Treatment-naive
HIV-infected pts with
HIV-1 RNA ≥ 1000 copies/mL,
eGFR ≥ 50 mL/min
(N = 1733)
*10/200/150/150 mg once daily.
†300/200/150/150 mg once daily.
Wohl DA, et al. CROI 2015. Abstract 113LB.
Wk 48
Primary endpoint
TAF/FTC/EVG/COBI*
single-tablet regimen
(n = 866)
TDF/FTC/EVG/COBI†
single-tablet regimen
(n = 867)
Wk 144
Pts (%)
Estudio 104/111: TAF No es inferior a TDF
a la Semana 48
Δ +2.0%
(95% CI: -0.7% to +4.7)
100
92
90
TAF/FTC/EVG/COBI
(n = 866)
80
TDF/FTC/EVG/COBI
(n = 867)
60

TAF no es inferior a TDF a la S48

7 pts con TAF y 5 pts con TDF con
resistencia INTR en FV
– 1 en TAF y 2 en TDF con
combinación M184V/I + K65R

5 pts en TAF y 3 pts en TDF con
resistencia a IIN en FV

0.9% TAF y 1.5% TDF,
suspendieron por EA

CD4+ incremento mas en el brazo TAF
211 vs 181 (P = .024)
40
20
n=
800
784
4
4
0
Virologic
Success*
Virologic
Failure
4
6
No Data
*HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithm
Discontinued for AE, death, or missing data.
Wohl DA, et al. CROI 2015. Abstract 113LB. Reproduced with permission.
Marcadores Renales con TAF y TDF a S48
Mean Δ From BL in eGFR,
mL/min (Cockcroft-Gault)


Menor disminución en eGFR with TAF[1]
20
10
0
-10
-20
TAF/FTC/EVG/COBI (n = 866)
TDF/FTC/EVG/COBI (n = 867)
P < .001

-6.6
-11.2
0
12
24
36
–

48
Time (Wks)
Menores cambios en proteinuria con
Brazo del estudio: Pacientes supresión
virologica con eGFR 30-69 mL/min y
switch a TAF/FTC/EVG/COBI[2]
TAF[1]
Median % Change From BL in Urine
Protein:Creatinine Ratio
TAF
TDF
P
Marker
(n = 866) (n = 867)
Value
Protein
-3
+20
< .001
Albumin
-5
+7
< .001
Retinol-binding
+9
+51
< .001
protein
β2-microglobulin
-32
+24
< .001
65% on TDF at BL
Semana 48 después del switch:
–
92% mantiene supresión virológica
–
Sin cambios en eGFR
–
Reducción en proteinuria y and
marcadores de función tubular renal
–
Mejoria en DMO en Cadera y Columna
1. Sax P, et al. CROI 2015. Abstract 143. Reproduced with permission. 2. Pozniak A, et al. CROI 2015. Abstract 795.
Estudios 104/111: Significantivamente
menor Declinación en DMO en Cadera y
Columna en TAF
TAF/FTC/EVG/COBI (n = 866)
TDF/FTC/EVG/COBI (n = 867)
Mean % Change
From BL
Change in Spine BMD
Change in Hip BMD
2
0
2
0
-1.30
-2.86
-2
-4
-2
-6
-6
-8
-8
n = 845
n = 850
-2.95
-4
P < .001
0
-0.66
24
Wk
48
797
816
784
773
P < .001
0
24
48
Wk
836
848
789
815
780
767
 Niveles lipidos mayores con TAF, pero con TC:HDL-C igual que TDF[1]
Sax P, et al. CROI 2015. Abstract 143. Reproduced with permission.
Dolutegravir
 Inhibidor de la integrasa de segunda generación
 Alta barrera genética y actividad frente a virus
con alguna mutación de resistencia en la
integrasa.
 Metabolizado Glucuronidación UGT1A1 y en
menor grado por CYP3A4
Presentación:
 Tableta x 50 mg (Tivicay)

Coformulada: ABC/3TC/DVG (Triumeq)
Dosis:
 1 vez al día (50 mg), con o sin alimentos,
 En presencia de mutaciones en la integrasa se
recomienda administrar 50 mg/12 h.
 ABC/3TC/DVG  1 Vez/dia
Finding the Fit With Fixed-Dose Combination Antiretroviral Regimens
Ensayos en Fase III de TAR con
Dolutegravir en pacientes Naïve

Randomizados, estudios de no inferioridad en Fase III

Endpoint Primario: HIV-1 RNA < 50 copies/mL a S48
SPRING-2[1]
(active controlled)
ART-naive pts
VL ≥ 1000 c/mL
(N = 822)
SINGLE[2]
(placebo controlled)
ART-naive pts
VL ≥ 1000 c/mL
HLA-B*5701 neg
CrCl > 50 mL/min
(N = 833)
FLAMINGO[3]
(open label)
ART-naive pts
VL ≥ 1000 c/mL
(N = 484)
DTG 50 mg QD + 2 NRTIs*
(n = 411)
RAL 400 mg BID + 2 NRTIs*
(n = 411)
DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD
(n = 414)
EFV/TDF/FTC QD
(n = 419)
DTG 50 mg QD + 2 NRTIs*
(n = 242)
DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs*
(n = 242)
*Investigator-selected NRTI backbone: either TDF/FTC or ABC/3TC.
1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743. 2. Pappa K, et al. ICAAC 2014. Abstract H-647a.
3. Clotet B, et al. Lancet. 2014;383:2222-2231.
SPRING-2: DTG + 2 NRTIs No inferior a
RAL + 2 NRTIs en pacientes Naïve
DTG 50 mg QD
(n = 411)
HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%)
100
Δ2.4%
(-2.2% to 7.1%)
88
85
80
RAL 400 mg BID
(n = 411)
 DTG no inferior a RAL a la S48,
[1] ni S96[2]
Δ4.5%
(-1.1% to 10.0%)
 Eventos adversos o muerte: 2%
en cada brazo a la S96
81
76
60
 Similar eficacia con ABC/3TC
or TDF/FTC combinado con
RAL o DTG, independiente de
CV basal RNA-HIV.
40
20
0
 No respuesta Virologica a
S96[2]: 5% (DTG) vs 10% (RAL)
361/
411
351/
411
Wk 48
332/
411
314/
411
Wk 96
1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743. 2. Raffi F, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13:927-935.
Should Integrase Inhibitors Be Your First Choice When Starting HIV Therapy?
SPRING-2: DTG vs RAL + 2 NRTIs en
pacientes Naïve a S96
100
80
88%
81%
85%
76%
60
40
DTG + 2 NRTIs
(n = 411)
20
RAL + 2 NRTIs
(n = 411)
0
0 4 8 12 16 24 32
Baseline
Raffi F, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13:927-935.
40 48
Wk
60
72
84
96
SPRING-2: Cambio en Creatinina
Mean Change From Baseline
in Creatinine (µmol/L)
40
DTG + 2 NRTIs (n = 411)
RAL + 2 NRTIs (n = 411)
30
20
10
0
-10
-20
0 4 8 12 16
Dolutegravir n =
Raltegravir n =
401 397 393 389
403 400 391 388
24
32
40
390
387
384
375
371
354
Raffi F, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13:927-935.
48
Wk
374
354
60
364
355
72
358
348
84
96
351
338
342
327
SINGLE: DTG + ABC/3TC Superior a
EFV/TDF/FTC a S144
100
Δ 7.4%
(2.5% to 12.3%)
88
81
80
Δ 8.0%
(2.3% to 13.8%)
Δ 8.3%
(2.0% to 14.6%)
80
72
71
63
60
40
20
0
Wk 48
Wk 96
Wk 144
All Pts
Pappa K, et al. ICAAC 2014. Abstract H-647a.
EFV/TDF/FTC
(n = 419)
DTG + ABC/3TC
(n = 414)
100
80
73
64
60
73
69
61
64
60
56
40
20
0
204/ 185/
280 288
92/ 80/
134 131
≤ 100,000 > 100,000
HIV-1 RNA
(c/mL)
262/ 230/
357 357
34/ 35/
57 62
> 200
≤ 200
CD4+ Cell Count
(cells/mm3)
SINGLE: DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC
en pacientes Naïve, S144
Patients With HIV-1 RNA < 50 c/mL, %
DTG + ABC/3TC QD (n = 414)
100
EFV/TDF/FTC QD (n = 419)
88%
90
80%
71%
80
70
81%
72%
60
40
30
Treatment
20
10
63%
Adjusted treatment difference between groups at Wk 144:
8.3% (95% CI: 2.0-14.6; P = .01)
50
CD4 Wk 144 ∆ From BL
Adjusted Mean
SE
378.5
11.0
331.6
11.6
DTG + ABC/3TC (n = 414)
CD4 ∆
From BL EFV/TDF/FTC (n = 419)
0
BL 4 8 1216 24
32 40 48
60
72
Wk
Pappa K, et al. ICAAC 2014. Abstract H-647a.
84
96
108
Difference in Response
(95% CI)
46.9 (15.6-78.1)
P = .003
120
132
144
FLAMINGO: DTG + 2 NRTIs Superior a
DRV/RTV + 2 NRTIs en pacientes Naïve S48
DTG + 2 NRTIs (n = 242)
100
DRV/RTV + 2 NRTIs (n = 242)
90
83
Pts (%)
80
60
Adjusted difference at Wk 48: 7.1%
(95% CI: 0.9-13.2; P = .025)
40
20
n=
0
217
200
Virologic Success*
6
7
4
15
18
10
Virologic
Nonresponse
*HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithm
Discontinued for AE, death, or missing data.
Clotet B, et al. Lancet. 2014;383:2222-2231.
10
24
No Virologic Data
FLAMINGO: DTG vs DRV/RTV + 2 NRTIs
en pacientes Naïve S48
100
DTG + 2 NRTIs
(n = 242)
DRV/RTV + 2 NRTIs
(n = 242)
90%
80
83%
60
40
20
Adjusted difference at Wk 48:
7.1% (95% CI: 0.9-13.2; P = .025)
0
0 4
Baseline
8
12 16
Clotet B, et al. Lancet. 2014;383:2222-2231.
24
Wk
36
48
Clinical Impact of New Data From Atlanta 2013
SAILING: Dolutegravir vs Raltegravir en
Ptes Experimentados y Naïve a
Inhibidores de Integrasa
 Randomizado, fase III, doble ciego, estudio de no inferioridad
Stratified by number of fully active
background agents, use of DRV,
screening HIV-1 RNA ≤ vs
> 50,000 copies/mL
Treatment-experienced,
integrase inhibitor–naive
patients with HIV-1 RNA
> 400 copies/mL and
≥ 2 class resistance
(N = 715)
Pozniak A, et al. CROI 2013. Abstract 179LB.
Wk 24
interim analysis
Dolutegravir 50 mg QD + OBR
(n = 354)
Raltegravir 400 mg BID + OBR
(n = 361)
Wk 48
Clinical Impact of New Data From Atlanta 2013
SAILING: Alta Tasa de Supresión
Virologica con DTG vs RAL a S24
100
 Baja incidencia de resistencia a
DTG
Dolutegravir + OBR
Raltegravir + OBR
80
79%
70%
60
Wk 24 adjusted difference
in response: +9.7 in favor of DTG
(95% CI: 3.4% to 15.9%; P = .003)
40
20
0
BL
4
8
12
Wk
16
24
– R263K en 2 DTG pts; primer
reporte de resistencia
emergente con DTG
– < 2-fold cambio en IC50 para
DTG and RAL
– Y143, Q148, y/o N155 en FV
en pts 9 RAL; consistente con
estudios previos
– Alta nivel de resistencia a RAL
 Ambos regimenes bien
toleradas con similar perfil de
Eventos adversos
Pozniak A, et al. CROI 2013. Abstract 179LB. Graphic used with permission.
The Evolving Role of Integrase Inhibitors in HIV Therapy
VIKING-3: Dolutegravir despues de Falla
con Regimenes con Inhibidores de
Integrasa
 Estudio Fase III, Único brazo
Pts with HIV-1 RNA
≥ 500 c/mL, RAL and/or
EVG resistance, and
resistance to ≥ 2 other
antiretroviral classes*
(N = 183)
Day 8
Wk 24
Wk 48
Dolutegravir 50
mg BID +
Continue Failing
Regimen
Dolutegravir 50 mg BID +
Optimized Background Regimen With
Overall Susceptibility Score ≥ 1
(ie, ≥ 1 active drug)
Functional
Monotherapy
Optimized Therapy
 Cambio en CV, HIV-1 RNA de Basal a Dia 8
– Overall: -1.4 log10 copies/mL (P < .001)
– No primary integrase resistance mutations at BL: -1.6 log10 copies/mL
– Q148 + ≤ 1 secondary integrase resistance mutation: -1.1 log10 copies/mL
– Q148 + ≥ 2 secondary integrase resistance mutations: -1.0 log10 copies/mL
*Detected at screening or based on historical evidence.
Nichols G, et al. Glasgow 2012. Abstract O232.
The Evolving Role of Integrase Inhibitors in HIV Therapy
VIKING-3: Eficacia de DTG en Ptes
experimentados a IIN a S48
 Datos S 24(N = 183) y
S48 (N = 114)
Outcome, n (%)
 Tasa de respuesta afectada
por la resistencia basal a IIN
Wk 24
(n = 183)
Wk 48
(n = 114)
HIV-1 RNA < 50 c/mL at
Wk 24 (snapshot, ITT-E)
126 (69)
64 (56)
Virologic nonresponse
50 (27)
44 (39)
d/c due to AE or death
5 (3)
5 (4)
Overall Susceptibility Score
HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 24
by INSTI Mutation(s), n/N (%)
0
1
≥2
Total
No Q148
4/4 (100)
35/40 (83)
57/70 (76)
96/114 (79)
Q148 + 1
2/2 (100)
8/12 (67)
10/17 (59)
20/31 (65)
Q148 + ≥ 2
1/2 (50)
2/11 (18)
1/3 (33)
4/16 (25)
Nichols G, et al. IAS 2013. Abstract TULBPE19.
STRIIVING: Switch desde Supresión
Virologica a Dosis Fija DTG/ABC/3TC
 Estudio randomizado en curso, abierto, Fase IIIB
– Endpoint Primario: HIV-1 RNA < 50 copies/mL a S24
– Programado a S48 (Oct/2015)
HIV-1 RNA < 50 c/mL on
stable ART ≥ 6 mos;
no previous virologic
failure
(N = 538)
*Containing 2 NRTIs plus a third agent.
ClinicalTrials.gov. NCT02105987.
Wk 24
Wk 48
DTG/ABC/3TC
(n = 269)
Baseline ART*
(n = 269)
DTG/ABC/3TC
(n = 269)
Estudios con DTG - Conclusiones
 En pacientes naïve Superioridad frente a EFV y DRV/r y no
inferioridad frente a RAL
 Mayor rapidez en alcanzar la supresión virológica, una excelente
tolerabilidad, seguridad y ausencia de desarrollo de resistencia
 Eficacia en pacientes con fracaso previo a otros fármacos ARV:
• Pacientes naïve a IIN (dosis 50 mg/d)
• Previamente IIN (50 mg 2 veces al dia)
 DTG puede disminuir la secreción tubular renal de sustancias
eliminadas vía OCT2.
• ↑ creatinina plasmática durante las primeras semanas de
tratamiento, con filtración glomerular normal.
GS-US-299-0102
Elvitegravir
 Inhibidor de la integrasa de segunda
generación
 Reforzado por nuevo Booster → Cobicistat
 Metabolismo: hepático CYP450
Presentación:
 Coformulada: EVG/Cobi/TDF/FTC (Stribild)
Dosis:
 1 vez al día, CON ALIMENTOS
Elvitegravir/Cobicistat vs EFV o ATV/RTV
+ TDF/FTC en pacientes Naïve
 Randomizado, doble ciego, controlado Fase III
 Endpoinr Primario: HIV-1 RNA < 50 copies/mL a S48
Study 102[1]
(N = 700)
Treatment naive;
HIV-1 RNA ≥ 5000 copies/mL;
any CD4+ cell count;
susceptible to TDF, FTC, and EFV, or ATV;
eGFR ≥ 70 mL/min
Study 103[2]
(N = 708)
EVG/COBI/TDF/FTC QD
(n = 348)
EFV/TDF/FTC QD
(n = 352)
EVG/COBI/TDF/FTC QD
(n = 353)
ATV/RTV + TDF/FTC QD
(n = 355)
1. Wohl DA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65:e118-e120.
2. Clumeck N, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65:e121-e124.
EVG/COBI No inferior a EFV y ATV/RTV,
con TDF/FTC, a S144
Study 103[2]
EVG/COBI/TDF/FTC
EFV/TDF/FTC
(n = 348)
(n = 352)
Δ: 3.6%
(-1.6 to 8.8) Δ: 2.7%
Δ: 4.9%
(-2.9 to 8.3)
100
88 84
(-1.3 to 11.1)
84
82
80
80
75
60
40
20
0
Study 102[1]
EVG/COBI/TDF/FTC
ATV/RTV + TDF/FTC
(n = 353)
(n = 355)
Δ: 3.0%
Δ: 1.1%
(-1.9 to 7.8)
(-4.5 to 6.7) Δ: 3.1%
100
90 87
(-3.2 to 9.4)
83
82
78
80
75
60
40
20
0
Wk 48
Wk 96
Wk 144
Wk 48
1. Wohl DA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65:e118-e120.
2. Clumeck N, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65:e121-e124.
Wk 96
Wk 144
Estudios 102 y 103: Eventos adversos
comunes
 Estudio 102[1]
– Mas efectos en SNC y rash observado con EFV vs
EVG/COBI
– Mas nauseas con EVG/COBI vs EFV
 Estudio 103[2]
– Mas ictericia con ATV/RTV vs EVG/COBI
– Eventos adversos comunes con EVG/COBI incluyen
nauseas y diarrea; similar a grupo con ATV/RTV
1. Sax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. 2. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.
Studies 102 y 103: Cambio en Creatinin
Sérica a S48
Study 103[2]
EVG/COBI/TDF/FTC
EFV/TDF/FTC
EVG/COBI/TDF/FTC
ATV/RTV + TDF/FTC
Serum Creatinine
Concentration Change (µmol/L)
Change From Baseline in
Serum Creatinine (µmol/L)
20
Study 102[1]
15
10
5
0
-5
20
15
10
5
0
-5
-10
-10
0 2 4 8 12 16
24
Wks
32
40
48
0 2 4 8 12 16
24
32
Wks
1. Sax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. 2. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.
40
48
STRATEGY Trials: Switch a
EVG/COBI/TDF/FTC en Ptes Suprimidos

Randomized, open-label switch studies in pts virologically suppressed on an
NNRTI- or boosted PI–based regimen (both with TDF/FTC) for ≥ 6 mos

Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 48
Wk 48
STRATEGY-NNRTI[1]
(N = 439)
HIV-1 RNA < 50 c/mL,
 2 previous regimens, no
resistance to FTC or TDF
and CrCl ≥ 70 mL/min
STRATEGY-PI*[2]
(N = 433)
Switch to EVG/COBI/TDF/FTC QD
(n = 292)
Remain on NNRTI + TDF/FTC
(n = 147)
Switch to EVG/COBI/TDF/FTC QD
(n = 293)
Remain on Boosted PI + TDF/FTC
(n = 140)
*Pts with previous VF ineligible.
1. Pozniak A, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:590-599. 2. Arribas JR, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:581-589.
Wk 96
STRATEGY Trials: Switch a
EVG/COBI/TDF/FTC No inferior a S48
STRATEGY-PI[2]
STRATEGY-NNRTI[1]
Treatment difference: 6.7%
(95% CI: 0.4 to 13.7; P = .025)*
HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 48 (%)
Treatment difference: 5.3%
(95% CI: -0.5 to 12.0; P = .066)*
100
80
93%
VF = 1%
NVD = 6%
88%
VF = 1%
NVD = 11%
100
80
60
60
40
40
20
20
0
n = 290
EVG/COBI/TDF/FTC
n = 143
NNRTI + TDF/FTC
0
94%
VF = 1%
NVD = 6%
n = 290
EVG/COBI/TDF/FTC
87%
VF = 1%
NVD = 12%
n = 139
PI/RTV + TDF/FTC
*Noninferiority criteria met.
1. Pozniak A, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:590-599. 2. Arribas JR, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:581-589.
Estudios con Elvitegravir - Conclusiones
 EVG/Cobicistat es virológicamente no inferior a EFV/FTC/TDF o
ATV/RTV + TDF/FTC
 Puede ser una opción para Switch en pacientes virologicamente
suprimidos
 Incremento de la creatinina con disminución de la tasa de filtrado
glomerular mas pronunciado con EVG/Cobicistat/FTC/TDF
 Eventos adversos similares al comparar. Mas nauseas
 Escenario con
GS-US-299-0102
creatinina: Efecto EVG/Cobicistat ?
Daño renal por TDF ?
Cobicistat: Un nuevo booster





Inhibidor CYP3A4 sin actividad contra VIH
Boostear EVG, DRV, ATV.
Rapido incremento de creatinina sérica por inhibición de
secreción tubular.
No asociado con cambios en la Filtración glomerular
Similares alteraciones de Colesterol total y trigliceridos
comparado con RTV.
Presentación:
 Coformulada:
EVG/Cobi/TDF/FTC (Stribild)
DRV/Cobi (Prezcobix)
ATV/Cobi (Evotaz)
Dosis:
 1 vez al día, con alimentos
Boosted Protease Inhibitors: Current and Future Role in HIV Therapy
Change in Creatinine Level,
Median mg/dL (IQR)
Cambios de Creatinina con Cobicistat y
Ritonavir
0.4
0.3
0.2
0.1
0
COBI
RTV
-0.1
-0.2
BL
12
24
36
48
Wks

La Interpretación de los cambios en función renal puede ser problemática
cuando se usan coformulaciones de COBI y TDF[1]

Drogas coformuladas con COBI podrían no ser iniciadas en pacientes con
CrCl < 70 mL/min o junto con otras drogas nefrotóxicas [2,3]
1. Gallant J, et al. J Infect Dis. 2013;208:32-39. 2. TDF/FTC/EVG/COBI [package insert].
3. DHHS Guidelines. May 2014.
Estudio GS-US-216-0114: ATV + ritonavir +
FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF
Respuesta al tratamiento a semana 48
Carga viral < 50 c/mL
%
Análisis primario
100
85.2
98.0
98.0
COBI + ATV + FTC/TDF
RTV + ATV + FTC/TDF
87.4
La supresión viral fue elevada
en ambas ramas de tratamiento,
para varios subgrupos, incluyendo
pacientes con carga viral
> 100 000 c/mL en el basal
75
50
25
0
N = 344
N = 348
ITT, snapshot
Diferencia ajustada
(IC95%) =
-2.2% (- 7.4 ; 3.0)
GS-US-216-0114
Incremento medio de CD4/mm3
a S48 : + 213 COBI vs + 219 RTV
Per protocol
Diferencia ajustada
(IC95%) =
-0.1 % (- 2.5 ; 2.3)
Gallant JE. JID 2013;208:32-9
Estudio GS-US-216-0114: ATV + ritonavir +
FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF
 Anomalias de laboratorio
COBI + ATV + FTC/TDF
RTV + ATV + FTC/TDF
Mediana de incremento de creatinina (mg/dL) a S48
+ 0.13
+ 0.09 (p < 0.001)
Hiperbilirubinemia grado 3-4
65.3%
56.6%
3.2% / 2.9%
2.0% / 2.0%
Incremento de colesterol total (mg/dL) a S48
+5
+ 9 (NS)
Incremento en triglicéridos (mg/dL) a S48
+ 19
+ 32 (NS)
Elevación de ALT / AST grado 3-4
GS-US-216-0114
Gallant JE. JID 2013;208:32-9
Interacciones Medicamentosas con
Cobicistat
Incrementa con Cobicistat
 Antiácidos
 Antiarrítmicos
 Benzodiacepinas
 Beta-bloqueadores
 Calcioantagonistas
 Drogas para disfunción erectil
 Corticosteroides
Inhalados/inyectable
 Norgestimato
 Estatinas
Aumenta cobicistat con
 Antifúngicos Azoles
 Claritromicina
Disminución cobicistat con
 Rifabutina
 Carbamazepina
 Fenitoina
No interacciones entre
Cobicistat y Metadona
Estudios con Cobicistat - Conclusiones
 Cobicistat no fue inferior a RTV en combinación con ATV
más FTC/TDF
 La seguridad y tolerabilidad fue comparable con regimenes
con Ritonavir
 Un incremento escaso de la creatinina pero
significativamente mas elevado en el grupo de Cobicistat
 Importantes interacciones medicamentosas
GS-US-299-0102
Rilpivirina/TDF/FTC
(Complera)
 RPV es un análogo no nucleósido inhibidor de TR
 Opción para la simplificación del régimen
antirretroviral en coformulación.
 Ideal en pacientes para “Switch”, con supresión
virológica, con problemas:
•
•
En toma o número de pastillas
Efectos adversos/tolerancia: SNC, GI, Dislipidemias
Presentación:

Coformulada: RPV/TDF/FTC (Complera)
Dosis:
 1 vez al día, CON ALIMENTOS
ECHO/THRIVE: RPV + 2 NRTIs vs EFV + 2
NRTIs en pacientes Naïve
ECHO[1]
(N = 690)
RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n = 346)
EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n = 344)
ART-naive pts
with HIV-1 RNA ≥ 5000 c/mL;
susceptible to background NRTIs
THRIVE[2]
(N = 678)
RPV 25 mg QD + 2 NRTIs* (n = 340)
EFV 600 mg QD + 2 NRTIs* (n = 338)
*Investigator’s choice: TDF/FTC; ZDV/3TC; ABC/3TC
 Baseline HIV-1 RNA ≤ 100,000 c/mL in 54% (RPV) vs 48% (EFV)[3]
 Median CD4+ cell count at baseline: 249 cells/mm3 (RPV) vs
260 cells/mm3 (EFV)[3]
1. Molina JM, et al. Lancet. 2011;378:238-246. 2. Cohen CJ, et al. Lancet 2011;378:229-237.
3. Cohen CJ, et al. AIDS. 2013;27:939-950.
ECHO/THRIVE: RPV No inferior a EFV a
Semana 96
Rilpivirine
Efavirenz
HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 96
(ITT-TLOVR)
100
78
80
78
60
40
20
n=
0
686
682
All Pts
Cohen CJ, et al. AIDS. 2013;27:939-950.
100
84
80
80
76
71
73
65
60
40
20
0
n = 368 329
≤ 100k
249 270
69
83
> 100k > 500k
≤ 500k
By Baseline HIV-1 RNA (c/mL)
STaR: RPV/TDF/FTC vs EFV/TDF/FTC en
pacientes Naïve
 Randomizado, abierto, Fase IIIB
 Endpoint Primario: HIV-1 RNA < 50 copies/mL a S48
Wk 48
Treatment naive;
HIV-1 RNA > 2500 c/mL;
susceptible to EFV, FTC,
RPV, TDF
(N = 786)
Cohen C, et al. AIDS 2014. Abstract WEPE064.
RPV/TDF/FTC QD
(n = 394)
EFV/TDF/FTC QD
(n = 392)
Wk 96
STaR Study: RPV/TDF/FTC No inferior a
EFV/TDF/FTC en ptes Naïve a S96
RPV/TDF/FTC
(n = 394)
100
86
Pts (%)
80
82
78
95% CI for Difference
Favors Favors
EFV/TDF/FTC RPV/TDF/FTC
EFV/TDF/FTC
(n = 392)
All Pts
72
Wk 48
-1.1%
4.1%
9.2%
60
Wk 96
-0.6%
5.5%
11.5%
40
BL VL ≤ 100,000 c/mL
20
0
Wk 48
Wk 96
Virologic Success*
9
8 6
9 6
3
Wk 48
Wk 96
Wk 48
Virologic Failure
11.3
3.5
Wk 96
Wk 48
1.1% 7.2%
13.4%
Wk 96
0.2%
15.1%
BL VL > 100,000 c/mL
D/c due to AEs
Wk 48 -11.1%
*HIV-1 RNA < 50 copies/mL as defined by FDA Snapshot algorithm.
Cohen C, et al. AIDS 2014. Abstract WEPE064.
7.6%
Wk 96
-8.7%
-12%
-1.8%
1.5%
0
7.5%
11.6%
12%
SPIRIT: Switch en Ptes con Supresión
Virológica de PI/RTV + 2 NRTIs a
RPV/TDF/FTC
 Randomizado, abierto Fase IIIb
– Endpoint Primario: no inferioridad (margen 12%) de RPV/TDF/FTC vs
PI/RTV + 2 NRTIs para mantener HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 24 by
FDA Snapshot analysis
Wk 48
Wk 24
2:1
On stable PI/RTV + 2 NRTIs with
HIV-1 RNA < 50 copies/mL ≥ 6 mos,
on 1st or 2nd ART regimen,
no previous virologic failure,
no genotypic resistance to
study ARVs
(N = 476)
Palella FJ, et al. AIDS. 2014;28:335-344.
Switch to RPV/TDF/FTC
(n = 317)
Remain on
PI/RTV + 2 NRTIs
(n = 159)
Switch to
RPV/TDF/FTC
(n = 159)
SPIRIT: Suppresión Virologica a S24 y S48
 18/24 with preexisting K103N in switch arm maintained VL
suppression at Wk 24; however, emergent resistance detected in 4 pts
in switch arm (M184V/I in all 4 pts; NNRTI mutations in 3 pts)
 High pretherapy VL was not associated with rebound
FDA Snapshot at Wk 24
100
93.7
92.1
89.9
RPV/TDF/FTC (n = 317)
(lmm, switch)
Pts (%)
80
100
89.3
80
PI/RTV + 2 NRTIs (n = 159)
60
(Delayed arm)
60
40
(Delayed switch)
20
0
FDA Snapshot at Wk 48
0.9 5 1.3
Virologic Suppression
(HIV-1 RNA < 50 c/mL)
Virologic
Failure
Palella FJ, et al. AIDS. 2014;28:335-344.
(lmm, switch)
40
20
5.4 5 6.6
2.5
0
No Virologic
Data
Virologic
Suppression
Virologic
Failure
8.2
No Virologic
Data
Rol de los nuevos Antirretrovirales
• INTR
TAF: Profármaco de Tenofovir
Sustituir a TDF
• INNTR
Rilpivirina <100.000 c/mL
– Interacciones IBPs, antiH2, AA
– Comida
• Inhibidores de la Integrasa
Elvitegravir/Cobi
– Interacciones Cobicistat
• Pacientes naïve
• Simplificaciones
tempranas
• Pacientes que toleren y
candidatos para TDF
Dolutegravir
– HLA B5701 (-) ABC/3TC/DTG
Naïve/ Simplificar
– Rescates en pacientes experimentados 50 mg C/12h
Conclusiones
• Contamos actualmente con estrategias y ARV que
prolongan la vida de los pacientes VIH (+), con eficacia
en el control viral alrededor de un 90% en pacientes
naïve a las 48 semanas
• Nuevos medicamentos buscan:
– Simplificar tratamientos ( 1 tableta/diaria)
– Mejorar la adherencia
– Minimizar la tolerancia a corto y largo plazo, toxicidad y comorbilidad
– Superar escenarios de pacientes con resistencia.
• A espera de su disponibilidad en Colombia

Nuevos Antirretrovirales

Transcripción

Documentos relacionados

Diapositiva 1 - Corporación de Lucha Contra el Sida