Tumores Neuroendocrinos

Transcripción

Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO)
Via del Bollo, 4 - 20123 Milan - Italy
Tel: +39 02 8546451 - Fax: +39 02 85464545
Email: [email protected]
Tumores
Neuroendocrinos
Mecanismos moleculares
y aplicaciones clínicas.
Actualización del diagnóstico
y el tratamiento
European School of Oncology
Dr. Ramon Salazar
Dr. José Ángel Díaz
Dra. Mercedes Robledo
Auditorio del CNIO
16 y 17 de octubre del 2008
Tumores
Neuroendocrinos
y el tratamiento
Dr. Ramon Salazar
Departamento de Oncología Médica
Institut Català d’Oncologia, Hospital Duran i Reynals, Barcelona
Servicio de Endocrinología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
Laboratorio de Cáncer Endocrino Hereditario,
Programa de Genética del Cáncer Humano, CNIO, Madrid
Índice
Curso de la Escuela Europea
de Oncología (ESO)
Programa
Resúmenes de Ponentes
Sesión de Póster
Ponentes
4
7
85
101
Jueves, 16 de Octubre
8.30
Recogida de documentación
9.15
Bienvenida. Dra. Mercedes Robledo. CNIO
Sesión I. Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos
9.30
Sistema neuroendocrino: origen y desarrollo
Hospital Clínico San Carlos, Madrid
10.05 Fisiopatología y clasificación de los tumores neuroendocrinos
Dr. Luis Ortega
10.40 Susceptibilidad genética. Criterios y controversias
CNIO, Madrid
11.15 Modelos animales y angiogénesis
Dr. Oriol Casanovas
ICO, Barcelona
11.50 Café y sesión de pósters
Sesión II. Diagnóstico del tumor neuroendocrino
12.20 Insulinoma. Diagnóstico de localización
Dra. Mª Paz de Miguel Novoa
12.55 Gastrinoma
Dra. Cristina Álvarez-Escolá
Hospital La Paz, Madrid
13.30 Comida y sesión de pósters
15.00 Tumores neuroendocrinos y secreción hormonal ectópica
Dra. Concepción Páramo Fernández
Hospital Xeral, Vigo
15.35 Tumor carcinoide y síndromes carcinoides
Dr. Carlos Vilabona
Hospital Bellvitge, Barcelona
16.40 Tumores funcionantes poco frecuentes
Dra. Sonia Gaztambide
Hospital de Cruces, Bilbao
17.15 Tumores neuroendocrinos no funcionantes del páncreas NFNEPTs
Dr. Antonio Alastrué
Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona
18.20 Asamblea GETNE
Viernes, 17 de Octubre
Sesión III. Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino
9.15
Tratamiento del síndrome hormonal
Dra. Irene Halperin
Hospital Clínic, Barcelona
9.50
¿Es posible controlar el crecimiento tumoral
de los tumores neuroendocrinos?
Dr. Javier Sastre
10.25 Nuevas moléculas anti-angiogénicas e inhibidores de mTOR
Dr. Ramon Salazar
ICO, Barcelona
11.30 Tratamiento con radionúclidos
Dra. Mercedes Mitjavila Casanovas
Fundación Hospital Alcorcón, Madrid
12.05 Posibles indicaciones del trasplante hepático en NET
Dr. Javier Briceño Delgado
Hospital Reina Sofía, Córdoba
12.40 ¿Es la farmacogenética la respuesta a futuras terapias?
Dra. Cristina Rodríguez-Antona
CNIO, Madrid
13.15 Registro Español REGETNE. Situación actual
Dra. Rocío García Carbonero
Hospital Virgen del Rocío, Sevilla
13.50 Clausura
Tumores
Neuroendocrinos
Mecanismos
moleculares
Actualización
del diagnóstico y el
tratamiento
Resúmenes
de Ponentes
Sesión I
Biología celular
y genética
de los tumores
neuroendocrinos
Sistema neuroendocrino:
origen y desarrollo
Servicio de Endocrinología y Nutrición,
Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos
Sesión I
10
Sistema neuroendocrino: origen y desarrollo
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
Desde la descripción de los tumores carcinoides por Oberndorfer en 1907, los tumores
neuroendocrinos gastroenteropancreáticos se han denominado de diversas formas: tumores
carcinoides, APUDomas (por su capacidad de captar y decarboxilar aminas endógenas)
y tumores del sistema endocrino difuso (SED). Actualmente se denominan tumores
neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TEGEP).
Las células neuroendocrinas derivan de la cresta neural y endodermo, comparten características
comunes con células neuronales y se caracterizan porque producen neuropéptidos,
neuromoduladores y neurotranmisores; presentan gránulos de secreción y carecen de axones
o sinapsis. Dichas células se organizan formando glándulas (hipófisis, paratiroides, médula
adrenal y paraganglios) o de forma difusa en el páncreas, tracto intestinal y respiratorio,
vía biliar, tracto urogenital, timo, tiroides (células C) y piel. A pesar de que el porcentaje
de células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal representan el 1% del epitelio,
en conjunto constituyen el mayor órgano endocrino del organismo. Existen al menos 15
péptidos secretados por los distintos tipos de células neuroendocrinas del páncreas y del
tracto gastrointestinal: insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático, ghrelina,
GIP (péptido gastrointestinal), gastrina, secretina, Péptido YY, GLP-1 (“glucagón péptido
like” tipo 1), GLP-2, neurotensina, serotonina, histamina, motilina, substancia P, CCK
(colecistokinina). Regulan la homeostasis de la glucosa, la secreción pancreática exocrina,
la motilidad y el vaciamiento gástrico, el crecimiento y la proliferación intestinal, entre otras
funciones. Los TEGEP derivan de las células gastrointestinales y páncreas.
El concepto clásico de Pearsen, que asumía que las células neuroendocrinas derivaban de
la cresta neural y migraban al epitelio intestinal, ha sido desplazado por los conocimientos
actuales, que demuestran que dichas células se originan en el endodermo, a través de
complejos programas de diferenciación de células madre en distintas líneas celulares, tanto
en el páncreas como en las criptas intestinales, en los que intervienen diversos factores
de transcripción que facilitan o impiden la diferenciación neuroendocrina, como Math-1,
Neurogenina 3, NeuroD, Nocht-1 y otros.
El desarrollo embriológico del páncreas presenta muchas similitudes en los vertebrados. Los
estudios en ratones y en zebrafish constituyen dos modelos de estudio de la embriogénesis
pancreática. Dichos procesos son de vital importancia para el conocimiento de la patología
tumoral y sobre todo en la investigación de células madre que originan los islotes de células
b, un posible tratamiento futuro de la Diabetes Mellitus tipo 1.
Sesión I
11
El páncreas es un órgano en el que coexisten el tejido exocrino compuesto por células
que forman acinos y ductos (segregan bicarbonato, carboxypeptidasas, amilasa, tripisina,
ribonucleasas y lipasas) que intervienen en la digestión del bolo alimenticio y el tejido endocrino
que se organiza en islotes o de forma difusa, compuesto por 5 tipos celulares: células α, β, δ,
PP y ε, secretoras de glucagón, insulina, somatostatina, polipéptido pancreático y ghrelina. En
el ratón, el páncreas inicia el desarrollo a partir del endodermo entre los días 8,5 y 14,5 a partir
de dos pequeñas formaciones: páncreas dorsal y páncreas ventral. El primer factor que se
expresa en el páncreas derivado del endodermo (día 8,5) Pdx1 (“pancreas duodenum homebox
1”). Mutaciones en Pdx1 se asocian con Diabetes MODY tipo 4. Otro factor importante en
la “primera transición” del endodermo a páncreas es H1xb9. Ratones knockout para H1xb9
presentan agenesia del páncreas dorsal. Posteriormente se fusionan el páncreas dorsal y
ventral y en el proceso denominado “2ª transición” las células pancreáticas pluripotenciales
inician un proceso de diferenciación en líneas exocrinas y endocrinas. El principal regulador
que inicia la diferenciación neuroendocrina es la Neurogenina 3 (Ng3), que se expresa además
en células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal y en células derivadas del tubo neural.
Ratones knockout para Ng3 nacen con bajo peso y mueren en periodo neonatal de diabetes
mellitus y su páncreas muestra inmunohistoquímica negativa para los distintos tipos celulares
neuroendocrinos del páncreas. Sin embargo, en humanos no han encontrado mutaciones de
Ng3 con implicación en la diabetes. Otros factores como NeuroD son fundamentales en la
diferenciación específica de las células β. Existen evidencias que en los ductos del páncreas
del adulto existen células que podrían tener capacidad de rediferenciación en células β. Otro
importante factor en el proceso de diferenciación neuroendocrina es Notch-1, un receptor
transmembrana implicado en la diferenciación, desarrollo y supervivencia celular, en relación
con factores de transcripción nucleares relacionados con vías de señalización tumoral
(Hes-1, NF-κβ). Notch-1 inhibe el proceso de diferenciación neuroendocrina y mantiene a
las células en situación más desdiferenciada. Estudios en ratones transgénicos que carecen
del ligando de Notch-1 exhiben un proceso muy acelerado de diferenciación neuroendocrina
pancreática, con detección precoz del desarrollo del mismo por agotamiento del substrato
de las células madre. Estudios recientes muestran que la vía de Nocth-1 está reducida en
tumores neuroendocrinos.
El proceso de diferenciación en el intestino se inicia en las células madre localizadas en las
criptas intestinales que derivan en enterocitos, células de Paneth, células caliciformes y células
neuroendocrinas. Este proceso se inicia a través de Math1, un factor de transcripción de
la familia bHLH (“basic helix-loop-helix”). Posteriormente Ng3 inicia la diferenciación en
los distintos tipos celulares neuroendocrinos: células D (somatostatina), D1 (VIP), I (CCK), K
(GIP), M (motilina), N (neurotensina), L (PYY y GLP-1), S (secretina), EC (serotonina) y P/D1
(Ghrelina). Se ha descrito un síndrome de “diarrea malabsortiva congénita” en tres pacientes,
producido por mutaciones del gen que codifica la Ng3. En las biopsias intestinales de dichos
pacientes existe una clara disminución de la expresión de Cromogranina A.
Sesión I
12
En el estómago, el proceso de diferenciación neuroendocrina no depende totalmente de Ng3.
El desarrollo de células productoras de glucagón, gastrina y somatostatina es dependiente
de Ng3, sin embargo solo una parte de células ECL (“enterocromafin like”), EC y células
productoras de Ghrelina se diferencian a través de este mecanismo.
Bibliografía
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The Oncologist 2007; Vol. 12, No. 5, 535-542
Sesión I
Biología celular
y genética
de los tumores
neuroendocrinos
Fisiopatología y clasificación
de los tumores neuroendocrinos
Dr. Luis Ortega
Servicio de Anatomía Patológica,
Sesión I
14
Fisiopatología y clasificación de los tumores
neuroendocrinos
Dr. Luis Ortega
Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP) y pulmonares, surgen de
células del sistema neuroendocrino difuso, que se denominan así porque comparten un
inmunofenotipo común con las células neurales, expresando ciertas proteínas como la
sinaptofisina, la cromogranina A o la enolasa neuronal específica entre otras1. Además
pueden expresar hormonas del sistema endocrino GEP2, de forma que se han descrito al
menos quince tipos distintos de células, si bien sólo la mitad de las hormonas descritas se
expresan en los tumores endocrinos GEP3. De ésta forma los marcadores utilizados en el
estudio de éstas células y sus tumores se ha expandido para incluir4:
»»
Marcadores citosólicos: enolasa neuronal específica, proteina producto gen 9.5: PGP9.5
»»
Marcadores asociados a vesículas pequeñas: sinaptofisina, SV2, sinaptobrevina, SNAP25,
sintaxina, VMAT 1y 2
»»
Marcadores asociados a gránulos secretores grandes: cromograninas A y B, secretogranina,
NESP55, proconvertasas
»»
Marcadores de membrana celular: NCAM/CD56
»»
Factores de transcripción: CDX2, TTF1
»»
Receptores de somatostatina 1 a 5
»»
Hormonas: gastrina, somatostatina, 5-Hidroxitriptamina, calcitonina, gonadotropina,
ACTH, PP, glucagón, bombesina y ghrelina
Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos son los más numerosos (67.5%)
seguidos de los broncopulmonares (25.3%).
El reconocimiento de estas lesiones surgió con Oberndorfer6, que utilizó por primera vez
el término de carcinoide en 1907 para describir a una serie de tumores gastrointestinales
de estructura morfológica característica, crecimiento organoide y celularidad monomorfa,
que tienen un comportamiento menos agresivo que los carcinomas. La primera clasificación
de este grupo de neoplasias la realizaron Williams y Sandler7 en 1963 y las dividieron
embriológicamente en carcinoides del intestino anterior (broncopulmonares, estómago,
duodeno, yeyuno proximal y páncreas), intestino medio (yeyuno distal, ileon, apéndice y
Dr. Luis Ortega
Sesión I
15
ciego) e intestino posterior (colon y recto). Esta clasificación no tuvo una aceptación universal
dado que en el mismo grupo, como ocurre con los carcinoides del intestino anterior, hay
lesiones de comportamiento biológico muy dispar8.
La OMS en 19809 clasificó como carcinoides a la mayor parte de los tumores endocrinos. Se
distinguieron los tumores endocrinos pancreáticos y de otras localizaciones extragastrointestinales.
Los carcinoides a su vez se subdividieron en enterocromafines, de células G o no especificados.
Esta clasificación ha resultado útil porqué los patólogos denominaron carcinoide a todos los
tumores con diferenciación neuroendocrina, aplicando este término a tumores con morfología
clásica y a neoplasias atípicas, mientras que los oncólogos entendían como tal a aquellas
neoplasias productoras de serotonina y de síndrome carcinoide. Una dificultad añadida en
esta clasificación es el hecho de que los carcinoides diferían en su comportamiento según la
localización. Esta serie de hechos ha conducido a la nueva clasificación de la OMS de 2000 de
los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos10, que de forma genérica reconoce tres
tipos de tumores basándose en criterios histopatológicos:
»»
Grado de diferenciación
»»
Tamaño del tumor
»»
Extensión local
»»
Angioinvasión
»»
Indice proliferativo: mitosis, Ki67
De forma que se distinguen, con independencia de la localización en el tracto digestivo:
»»
Tumor neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide)
»»
Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide atípico)
»»
Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (generalmente de células pequeñas)
El término de tumor neuroendocrino bien diferenciado se aplica a aquellas neoplasais con
estructura monomorfa trabecular y microlobulillar, a veces con áreas más sólidas, atipia
celular leve, bajo índice mitótico (1-2 mitosis/10 CGA) y bajo índice proliferativo valorado con
Ki67 (<2%).
El término de carcinoma neuroendocrino bien diferenciado se aplica a neoplasias que
muestran predominio de nidos sólidos, con necrosis escasa, atipia más evidente y actividad
mitótica importante (2-20 mitosis/10 CGA) a veces mitosis atípicas y un índice proliferativo
valorado con Ki67 >2% y <20%.
El término de carcinoma neuroendocrino poco diferenciado se aplica a neoplasias muy
agresivas histológica y citológicamente, con atipia marcada, elevado índice mitótico (>20
Sesión I
16
mitosis/10 CGA), mitosis atípicas y abundante necrosis. Es frecuente observar invasión
vascular y perineural. El índice proliferativo es >20%.
En el pulmón surge en 2004 una nueva clasificación de la OMS11, que distingue las siguientes
entidades:
»»
Carcinoide típico.
»»
Carcinoide atípico
»»
Carcinoma neuroendocrino de células grandes
»»
Carcinoma neuroendocrino de células pequeñas
El término de carcinoide típico se aplica a neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas con
<2mitosis/10 CGA, sin necrosis y >0.5 cm.
El término de carcinoide atípico se aplica a neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas
con 2-10 mitosis/10 CGA, y/o necrosis focal.
El término de carcinoma neuroendocrino de células grandes se aplica a neoplasias
neuroendocrinas de células grandes con >10 mitosis/10 CGA y necrosis.
El término de carcinoma neuroendocrino de células pequeñas se aplica a neoplasias
neuroendocrinas de células pequeñas con >10 mitosis/10 CGA y necrosis.
Bibliografía
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Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996; 20:126-131
Dr. Luis Ortega
Sesión I
17
10. Solcia E, Kloppel G, Sobin LH. Histological typing of endocrine tumours. 2000. 2nd Ed. WHO
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Lung, Pleura, Thymus and Heart. istological typing of endocrine tumours. 2004. WHO International
Histological Classification of Tumours. Lyon. IARC Press
Sesión I
Biología celular
y genética
de los tumores
neuroendocrinos
Susceptibilidad genética.
Criterios y controversias
Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario,
Programa de Genética del Cáncer Humano,
Centro Nacional Investigaciones Oncológicas - CNIO (Madrid)
Sesión I
20
Susceptibilidad genética. Criterios y controversias
Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer
Humano, Centro Nacional Investigaciones Oncológicas - CNIO (Madrid)
En términos generales, alrededor de un 5-10% de los tumores son hereditarios, y por tanto
su desarrollo está asociado a la presencia de mutaciones germinales en genes mayores de
susceptibilidad. En relación a factores genéticos de riesgo implicados en el desarrollo de
tumores neuroendocrinos, el conocimiento de las bases moleculares ha experimentado un
gran avance en los últimos años, sin que esta información se haya traducido por el momento
en la incorporación rutinaria del estudio genético al proceso diagnóstico. Este hecho resulta
sorprendente, cuando sabemos que la proporción de tumores neuroendocrinos hereditarios
supera con creces el 5% para algunos subtipos. Entre ellos merece la pena destacar el
Carcinoma Medular de Tiroides (CMT), dado que el 25% de los pacientes serán portadores
de mutaciones germinales en el proto-oncogen RET, y no siempre la presentación de la
enfermedad hará sospechar estar ante una forma hereditaria. La alta proporción de casos
familiares entre los tumores neuroendocrinos no se limita al caso del CMT. Sirva como
ejemplo alguno de los tumores secretores de catecolaminas, como el feocromocitoma (F) o el
paraganglioma (PGL), para los que ya se acepta que el 30% de los pacientes serán portadores
de mutaciones germinales en alguno de los genes relacionados con esta patología (RET, VHL,
SDHB, SDHC y SDHD, fundamentalmente). Teniendo en cuenta esta proporción y la baja
prevalencia de la enfermedad, un posible planteamiento sería realizar el test genético a todos
los individuos diagnosticados de este tipo de tumor. Sin embargo, el análisis detallado de la
edad de desarrollo, localización y número de tumores, carácter maligno de la enfermedad,
antecedentes familiares de la misma patología, así como de patologías relacionadas, ha
permitido establecer criterios clínicos asociados a una alta probabilidad de detectar una
mutación germinal, y que por tanto se aplican en la selección de pacientes con F o PGL que
deberían ser estudiados genéticamente. Ante un escenario tan complejo como este, conocer
cuál de los genes es el involucrado en el desarrollo del tumor tiene importantes implicaciones
en el seguimiento del paciente, fundamentalmente por la posibilidad de desarrollar otros
tumores relacionados con mutaciones en uno u otro gen.
Otro ejemplo bien conocido es la implicación del gen MEN1 en el desarrollo de la neoplasia
endocrina múltiple tipo 1, un síndrome en el que pueden desarrollarse adenomas hipofisarios,
hiperparatiroidismo primario, carcinoides, o tumores neuroendocrinos enteropancreáticos,
entre otros. La presentación de la enfermedad es bastante compleja, y no siempre resulta
sencillo reconocer un paciente MEN1 dado que hay presentaciones atípicas que pueden
pasar desapercibidas. A esto habría que sumar la implicación de otros genes recientemente
Sesión I
21
descritos, como AIP, asociado a la susceptibilidad a desarrollar adenoma hipofisario aislado
familiar, secretores de GH, PRL o mixtos. En este caso todavía no se han definido estrictamente
los criterios clínicos necesarios para seleccionar pacientes susceptibles de ser estudiados
genéticamente, pero al menos parte de los pacientes con sospecha de MEN1, podrían ser
ahora reconsiderados como “pacientes AIP”.
La penetrancia incompleta que presentan estos genes viene a complicar aun más tanto el
propio hecho de reconocer una forma de tumor neuroendocrino familiar, como el consejo
genético ofrecido a los pacientes y sus familias. Tanto la penetrancia incompleta como la
expresividad clínica variable son una constante en estos síndromes endocrinos. Una explicación
posiblemente sea la existencia de otros factores genéticos de riesgo, que modulan la expresión
de los primeros. Aun siendo la interacción gen-gen un campo de estudio fascinante, estamos
muy lejos de identificar genes de baja penetrancia y/o modificadores de fenotipo relacionados
con los tumores neuroendocrinos. La baja prevalencia de estos tumores dificulta en gran
medida la existencia de series bien caracterizadas y representativas de todos los subtipos.
Solo iniciativas multicéntricas de carácter nacional, o más deseable internacional, permitirá
el planteamiento de proyectos arriesgados que conduzcan a la identificación de factores
genéticos de riesgo menor, que con el tiempo podamos incorporar en la mejora del manejo
clínico de estos pacientes.
Sesión I
Biología celular
y genética
de los tumores
neuroendocrinos
Modelos animales y angiogénesis
Dr. Oriol Casanovas
Laboratorio de Investigación Traslacional,
Institut Català d’Oncologia - ICO,
L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
Sesión I
24
Modelos animales y angiogénesis
Dr. Oriol Casanovas
Laboratorio de Investigación Traslacional, Institut Català d’Oncologia - ICO,
En el campo de investigación preclínica sobre tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos (NETs), una de las deficiencias esenciales es la escasez de
líneas celulares cultivadas obtenidas de tumores humanos y los pocos modelos de ratón
existentes de NETs. Hay limitaciones técnicas para el establecimiento de líneas celulares e
implantación ortotópica o subcutánea porque los NETs son tumores de baja proliferación
que son difíciles de desarrollar, especialmente tumores carcinoides. Por ejemplo, la línea
celular de BON1 se obtuvo de un tumor carcinoide pancreático humano y se mantiene
indefinidamente en cultivo (Parekh et al., 1994). La línea celular de GOT1 se obtuvo de una
metástasis de hígado de un tumor carcinoide intestinal humano y se mantiene ante todo
como un xenoinjerto en ratones atímicos (Kolby et al., 2001). Y más recientemente, la línea
de KRJ1 obtenida de un tumor carcinoide humano ha sido descrita (Modlin et al., 2006).
Sin embargo, estos modelos de línea celular apenas se han utilizado debido a su utilidad
limitada en la validación funcional de nuevas dianas o biomarcadores y en la farmacología
experimental para probar nuevas drogas.
Por otra parte, hay un modelo de ratón transgénico de NETs del páncreas, el modelo de RIPTag2 desarrollado en el año 1985 por Douglas Hanahan (Univ. California San Francisco), que
ha resultado ser útil durante más de veinte años para estudios mecanisticos, descubrimiento de
dianas y biomarcadores y para probar terapias experimentales con nuevas drogas (Hanahan,
1985); (Parangi et al., 1995); (Bergers et al., 1999).
Los agentes citotóxicos tradicionales que inducen daño en el DNA son de eficacia limitada
en el tratamiento de NETs, y en la era nueva de agentes moleculares se ha sugerido un gran
(pero todavía inexplotado) potencial para estas nuevas drogas en el tratamiento de los NETs.
Estos tumores tienen unas características biológicas, como una extraordinaria vascularización
tumoral con una alta expresión de varias moléculas pro-angiogénicas incluyendo VEGF
(Casanovas et al., 2005; Terris et al., 1998) junto con sobre-expresión de otros receptores
oncogénicos diana como por ejemplo el EGFR (Hopfner et al., 2003; Papouchado et
al., 2005) y el IGFR (Van Gompel y Chen, 2004; von Wichert et al., 2000). En concreto,
varias drogas anti-angiogénicas se han evaluado en el modelo de insulinoma en ratón
transgénico RIP-Tag2. Los primeros estudios con el inhibidor de aminopeptidasa (TNP-470),
con minociclina o con interferón α/β demostraron un efecto anti-angiogénico juntamente
con una inhibición del crecimiento tumoral (Parangi et al., 1995). Otros estudios utilizaron
Dr. Oriol Casanovas
Sesión I
25
moléculas anti-angiogénicas humanas naturales (endógenas), angiostatina y endostatina que
demostraron efectos anti-angiogénicos (Bergers et al., 1999) y anti-tumorales en diferentes
fases de la progresión tumoral de los insulinomas (Casanovas y Hanahan, los resultados
no publicados). Otras terapias anti-angiogénicas contra la ruta de señalización de VEGFVEGFR2/KDR han demostrado ser efectivas en modelos de ratón de NETs. En concreto, varias
pequeñas moléculas químicas que inhiben el VEGFR2/KDR (SU5416, SU10944 y SU11248),
y un anticuerpo monoclonal que bloquea activación de VEGFR2 (DC101) se han testado
en el modelo de insulinoma de ratón RIP-Tag2 con marcado efecto anti-angiogénico en la
densidad de microvasos, la proliferación de las células endoteliales y con marcada actividad
anti-tumoral con incremento de la apoptosis celular (Bergers et al., 2000; Casanovas et al.,
2005; Pietras y Hanahan, 2005).
Otra componente celular crítica de los vasos sanguíneos, los pericitos, ha demostrado ser
relevante como diana para las terapias anti-angiogénicas. Se ha descrito un modelo de doble
dependencia de las vías de VEGF/PDGFR, en células endoteliales y pericitos respectivamente,
para la correcta neovascularización de los tumores, y la inhibición concomitante de ambas
vías podría ser una mejor terapia anti-angiogénica (Bergers et al., 1999; Bergers et al., 2003).
Estudios experimentales con el modelo de insulinoma de ratón RIP-Tag2, esencialmente
sugiere una sinergia potencial cuando las dos vías de señalización (VEGF en células endoteliales
y PDGF en pericitos) son inhibidas por pequeñas moléculas químicas (inhibidores de tirosinakinasa) (Bergers et al., 2003; Pietras y Hanahan, 2005).
En conclusión, los avances en el conocimiento de la fisiología y la biología molecular de
los NETs con modelos preclínicos de ratón han facilitado el desarrollo racional de ensayos
clínicos con nuevas terapias de varios grupos farmacológicos incluyendo las drogas antiangiogénicas, que parecen ser nuevas opciones prometedoras para el tratamiento de los
tumores neuroendocrinos.
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Sesión II
Diagnóstico
del tumor
neuroendocrino
Insulinoma.
Diagnóstico de localización
Diagnóstico del tumor neuroendocrino
Sesión II
28
Insulinoma. Diagnóstico de localización
Introducción
Los insulinomas son tumores endocrinos pancreáticos, habitualmente benignos y de pequeño
tamaño, caracterizados por producir hipoglucemia debido a la hipersecreción de insulina. A
pesar de ser una entidad poco frecuente con una incidencia según las series entre 1 y 4 casos
por millón de habitantes, constituyen el grupo mas frecuente de los tumores neuroendocrinos
pancreáticos (TNEP) funcionantes (en torno al 40%)1.
El 90% son benignos y solitarios. El 8-10% se asocian a neoplasia endocrina múltiple tipo I,
y en este caso la mayoría son múltiples.
La localización de los insulinomas es casi exclusiva del páncreas y el 80% son menores de 2
cm. Sólo de forma excepcional se han descrito localizaciones ectópicas2,3.
El cuadro clínico se centra en la hipoglucemia y a menudo, dada la inespecificidad de los
síntomas precede al diagnóstico meses e incluso años4.
Técnicas de localización
Establecido el diagnóstico bioquímico, dado que el único tratamiento curativo es la cirugía,
es imprescindible localizar el tumor. Sin duda en muchos casos es un proceso complejo, ya
que nos enfrentamos a un tumor pequeño; el 30% son menores de 1 centímetro y hasta un
27% no son ni visibles ni palpables durante la cirugía. Además hay que recordar que hasta
un 10% son múltiples, el 10-15% malignos y la posibilidad de que no se trate de un tumor
sino de hiperplasia de células de los islotes5.
La localización del tumor determina la estrategia quirúrgica (convencional o laoaroscópica),
reduce el tiempo de exploración quirúrgica y permite disminuir la morbimortalidad6.
Las técnicas de imagen que se emplean tienen resultados variables dependiendo de la
disponibilidad y experiencia de cada centro.
Ecografía transabdominal
Se trata de una técnica muy empleada por su alta disponibilidad y bajo coste pero de escasa
rentabilidad diagnóstica. Su sensibilidad varía según las series, con una media del 46%.
Depende en gran medida de la localización del tumor, siendo más sensible para los localizados
Sesión II
29
en cabeza (70%) y muy baja en los de la cola del páncreas (30%). En cualquier caso lesiones
menores de 2 cm son muy difíciles de detectar con esta técnica.
Endoscópica
Es una técnica que permite obtener imágenes de alta resolución del páncreas y distinguir en
manos expertas lesiones tan pequeñas como de 2-3 mm7,8. En centros especializados se han
comunicado tasas de sensibilidad de hasta el 93% y especificidad del 95%. La sensibilidad es
menor para aquellas lesiones localizadas en la región más distal de la cola del páncreas.
Esta técnica tiene la ventaja adicional de poder combinar la punción aspirativa con aguja fina
(PAAF) y tener confirmación histológica del tumor 9.
El inconveniente es que se trata de una prueba cara, invasiva y no disponible en todos los centros.
Si bien muchos autores la recomiendan como procedimiento esencial, fundamentalmente si
con las técnicas de imagen mas convencionales (TAC y RM) no se llega al diagnóstico.
Intraoperatoria
Existe un porcentaje no despreciable de tumores no localizados antes de proceder a
la intervención quirúrgica. De ellos un buen número tampoco son visibles ni palpables
manualmente. Especialmente es difícil la exploración manual de la cabeza del páncreas por
su grosor. La ecografía intraoperatoria ha demostrado ser una técnica de gran utilidad en
estos casos. Se realiza con un ecógrafo de alta resolución y es capaz de detectar lesiones
menores del centímetro. En algunas series la sensibilidad se acerca al 100% . Permite además
excluir lesiones múltiples y enfermedad metastásica. Ha permitido reducir las resecciones
pancreáticas ciegas y el número de reintervenciones10 . En cualquier caso esta técnica no debe
reemplazar los estudios de localización precirugía.
Tomografía computerizada
Es la técnica mas empleada en la localización y el estadiage de los tumores endocrinos
pancreáticos. El TC helicoidal multicorte ha permitido optimizar los protocolos de búsqueda
con varias ventajas entre las que destacan: 1) tiempo de búsqueda muy rápido que evita los
artefactos por la movilización; 2) utilizar un contraste preciso que asegura un tiempo óptimo
de búsqueda, asegurando excelentes imágenes en fase arterial; 3) capacidad para reproducir
las imágenes en cortes muy finos, mejorando de esta forma la resolución y permitiéndolas ver
en múltiples planos anatómicos.
Los tumores endocrinos pancreáticos funcionantes como el insulinoma son isodensos con el
páncreas en las imágenes pre-contraste. La mayoría captan avidamente el contraste. La mejor
fase para demostrar estas lesiones hipervasculares es variable. Habitualmente se ven en fase
arterial y muy rara vez en la fase venosa portal. Por este motivo se deben obtener imágenes
bifásicas.
Sesión II
30
Los estudios que utilizan el TC no espiral aportan una sensibilidad del 29 al 78% según las
series. Depende de la localización y del tamaño.
El TC helicoidal tiene una sensibilidad del 57-63%, pero si se obtienen cortes muy finos se
incrementa al 94%. Incluso la combinación de TC multicorte y ecoendoscopia la incremento
al 100%11, 12.
Resonancia magnética
Frecuentemente se usa en el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos del páncreas como
complementaria al TC. En muchas ocasiones con el propósito de confirmar la localización de
lesiones “sospechosas” no totalmente definidas en el TC.
En RM los tumores neuroendocrinos del páncreas se presentan con baja intensidad de señal
en imágenes ponderadas en T1 y de alta intensidad en T2, con gran captación de gadolinio
en fase arterial.
La mejora de la técnica ha permitido aumentar la sensibilidad de la RM en la detección de los
insulinomas13,14, logrando sensibilidades de hasta el 94%. Hoy se perfila como el estudio de
elección para detectar enfermedad metastásica.
Gammagrafía con análogos de somatostatina
Esta técnica se basa en que muchos tumores endocrinos pancreáticos expresan receptores
de somatostatina. Sin embargo en el caso de los insulinomas sólo resulta positiva entorno al
40%15. Ahora bien, cuando es positiva el valor predictivo positivo es del 100% y tiene gran
utilidad en la detección de metástasis. La posibilidad además de fusión del octreoscan con
TC aunan la información funcional y anatómica y permite la localización anatómica exacta y
excluir captaciones fisiológicas.
Tomografia con emision de positrones
Es una técnica poco utilizada dado que los tumores neuroendocrinos son habitualmente bien
diferenciados y de crecimiento lento y el contraste con 18F-desoxiglucosa resulta negativo. Se
han comunicado sin embargo algunos datos positivos con esta técnica en aquellos casos de
negatividad del TC y la RM, incluso para detectar hiperplasia de las células beta16. Por otra parte
la fusión PET-TC permite realizar un mejor análisis anatómico de las lesiones captantes.
Estimulación de insulina con inyección intraarterial selectiva con calcio (aiic)
Se trata de una técnica invasiva descrita y aplicada por Doppman en 199117. Se basa en el
incremento de insulina tras el estímulo con calcio que afecta a las células del insulinoma.
Consiste en la cateterización de la vena femoral y angiografía pancreática estándar con
inyección de contraste en arterias gastroduodenal (GD), mesentérica superior (MS), hepática
(H) y esplénica (E). Tras la extracción de sangre basal se inyecta en cada arteria gluconato
Sesión II
31
cálcico (0,025 mEq/kg Ca++/kg de peso) diluido en una inyección de 5 ml de suero salino de
forma selectiva en la arteria cateterizada.
Se recogen muestras a los 30, 60, 90 y 120 s de cada inyección. La prueba se considera
positiva si hay un aumento de las concentraciones de insulina superior a 2 veces la basal entre
30 y 120 s tras la inyección. Permite localizar el tumor en la porción del páncreas que irriga la
arteria correspondiente. Esta técnica alcanza niveles de sensibilidad y especificidad de hasta
el 100% en algunas series18. Su inconveniente es que además de ser invasiva y costosa no
localiza exactamente el tumor, sino que limita un segmento dado del páncreas.
Esta indicada para aquellos casos en los que otras pruebas han sido negativas o en caso de
reintervención.
En resumen recomendariamos utilizar siempre un método de localización no invasivo como
el TAC o la RM. En caso de dudas con dichas técnicas y si es posible realizar ecoendoscopia
para confirmar la lesión. La eco intraoperatoria dada su alta sensibilidad y bajo coste debería
hacerse siempre tanto para la localización intraoperatoria como para el estadiage. La AIIC se
debe reservar para casos dudosos y reintervenciones.
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Sesión II
Diagnóstico
del tumor
neuroendocrino
Gastrinoma
Hospital La Paz (Madrid)
Sesión II
34
Gastrinoma
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital La Paz (Madrid)
Presento un caso clínico de paciente con gastrinoma y sirve de base para repasar el
procedimiento diagnóstico, terapéutico y de seguimiento que aparecen en las ENETS
GUIDELINES 2006.
Caso Clínico. Mujer que a los 50 años que consultó en 2005 por dolor abdominal y astenia.
Diagnosticada a los 22 años de ulcus péptico, en tratamiento desde entonces con ranitidina
y omeprazol. En la gastroscopia presentaba hiperplasia de pliegues y pólipo en fundus, con
biopsia de hiperplasia adenomatosa neuroendocrina. En la Tomografía Computadorizada
(TC) se observó una masa en hilio hepático. Se realizó exéresis de la masa y gastrectomía.
La biopsia mostró un Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado en conducto hepático
común y en estómago con metástasis ganglionares. Presentaba también hipercalcemia con
datos de hiperparatiroidismo primario. El estudio genético mostró una mutación R415X en
el gen de menina. Las cifras de prolactina fueron normales. Se realizó tratamiento quirúrgico
de hiperparatiroidismo que mostrón una hiperplasia de paratiroides. Dos años después del
diagnóstico presentó una hipoglucemia con pérdida de conciencia. En el estudio realizado
se objetivaron datos de hiperinsulinismo endógeno por probable insulinoma multicéntrico.
Se realizó pancreatectomía corporocaudal y el estudio anatomopatológico mostró imágenes
de nesidioblastosis y microadenomatosis múltiple con inmunohistoquímica positiva para
glucagón.
Los gastrinomas son tumores neuroendocrinos generalmente localizados en duodeno o en
páncreas, que segregan gastrina y producen síndrome de Zollinger-Ellison, caracterizado
por hipersecreción ácida gástrica con enfermedad péptica. Presentan una incidencia de 0.5
a 3 casos/millón de habitantes/año. Aunque pueden asentar prácticamente en cualquier
lugar, en el 75 a 80% de los casos se localizan en el “triángulo del gastrinoma”. El 50%
son multicéntricos. El 60 a 90% son malignos y tienden a metastatizar en los ganglios
locorregionales y en el hígado. No muestran características histológicas que los diferencien
de otros tumores neuroendocrinos. En más del 98% de los casos existen niveles basales de
gastrina elevados. Las técnicas fundamentales de localización y valoración de la extensión
son la endoscopia con visualización del duodeno, el TC, la Resonancia magnética (RM), la
Ecografía endoscópica, la angiografía selectiva y la gammagrafía con 111In-DTPA-octeotride
(OctreoScan). En todos los pacientes debiera realizarse screening de neoplasia endocrina
múltiple tipo1 (MEN-1) ya que está presente en un 20 a 30%. Se desarrolla un síndrome
hormonal secundario en 1 a 10% de los casos, sobre todo cuando existen metástasis o
Sesión II
35
se trata de un MEN-1. Por ello, es importante descartar la asociación de tumor carcinoide
tímico y gástrico y tener en cuenta que puede desarrollarse un síndrome de Cushing
ectópico en un 5 a 15% de los pacientes. El tratamiento incluye en todos los casos el uso de
inhibidores de la bomba de protones para controlar la secreción ácida gástrica. En pacientes
con enfermedad resecable y sin contraindicaciones para la cirugía debiera realizarse exéresis
del tumor por un cirujano experto en el tratamiento de estos tumores ya que es el único
tratamiento capaz de lograr la curación. Otras medidas terapéuticas en los pacientes con
enfermedad avanzada incluyen la cirugía reductora, la quimioterapia, la embolización de
la arteria hepática, la quimioembolización, la bioterapia con análogos de somatostatina y/o
interferón, el tratamiento con radionúclidos y el transplante hepático. El seguimiento debiera
realizarse mediante técnicas de imagen con determinación de niveles basales de gastrina y
logrando el control de la secreción ácida.
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Sesión II
Diagnóstico
del tumor
neuroendocrino
Tumores neuroendocrinos
y secreción hormonal ectópicas
Dra. Concepción Páramo
Servicio de Endocrinología,
Unidad de Neuroendocrinología,
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (Vigo)
Sesión II
38
Tumores neuroendocrinos y secreción hormonal
ectópica
Servicio de Endocrinología, Unidad de Neuroendocrinología,
Los pacientes con tumores neuroendocrinos habitualmente se presentan con síntomas y signos
derivados del efecto local compresivo e invasivo del tumor primario o sus metástasis pero en
ocasiones estas neoplasias pueden producir una gran variedad de síndromes no relacionados
directamente con la masa tumoral y que se conocen como síndromes paraneoplásicos o
“efectos remotos de la malignidad”. Entre ellos se incluyen los síndromes humorales
ectópicos consecuencia de la producción de hormonas, preferentemente peptídicas, factores
de crecimiento, citoquinas u otras sustancias segregadas por las células tumorales.
El término “ectópico” indica que el factor que causa el síndrome no es un producto fisiológico
del tejido del que la neoplasia deriva, y debe diferenciarse de la secreción hormonal eutópica
por tejidos endocrinos o por un tumor endocrino que normalmente sintetiza la hormona.
Aunque esta distinción es confusa, ya que con el uso de métodos de análisis más sensibles
muchas hormonas peptídicas se han identificado no sólo en tejidos neoplásicos, sino
también en muchos tejidos normales. Sin embargo, la producción hormonal ectópica se
produce habitualmente en neoplasias - podríamos decir que es un fenómeno inherente al
hecho neoplásico – y, aunque prácticamente cualquier tumor puede presentar diferenciación
neuroendocrina, hablamos de síndromes humorales ectópicos cuando existen síndromes
endocrinos reconocibles clínicamente, causados por sustancias bioactivas producidas
ectópicamente que condicionan efectos metabólicos y sistémicos indistinguibles de aquellos
inducidos por la hiperfunción de glándulas endocrinas o tumores endocrinos. Son, pues,
“grandes imitadores”, y la evidencia del origen ectópico de la secreción debe establecerse
cuidadosamente con el fin de evitar errores diagnósticos y tratamientos innecesarios.
Por otra parte, la producción hormonal ectópica y el síndrome asociado pueden ser la
primera señal de una neoplasia, y más incapacitante para el paciente que el propio tumor. Su
tratamiento es muchas veces la mejor medida paliativa disponible en pacientes con escasa
terapia alternativa. Además, la hormona o péptido secretado puede servir como marcador
tumoral, indicándonos la presencia de un tumor de forma precoz, su origen, facilitándonos
el seguimiento o reflejando la respuesta a la terapia. Desde el punto de vista de la biología
tumoral, la producción ectópica peptídica nos proporciona el sustrato para el avance de
técnicas de biología molecular y abre nuevos y fascinantes campos de investigación tanto en
oncología como en endocrinología.
Sesión II
39
La gran mayoría de síndromes paraneoplásicos están relacionados con la producción de
hormonas peptídicas, y la base patofisiológica de la producción ectópica, aún por dilucidar,
sugiere dos teorías principales: la primera es que uno o más genes esconden un cambio
fundamental que no se expresa en el desarrollo celular normal y otra apunta a que las células
de las que se deriva el tumor tienen la capacidad de expresar el gen en cuestión en algún
momento del desarrollo normal. Sin embargo, la mayoría de las teorías aceptan la naturaleza
difusa del tejido endocrino tanto si es o no funcionante, y sugieren un cambio fundamental
en la regulación génica que condiciona la producción ectópica hormonal. Así, las células del
sistema APUD, pero también células no APUD, tienen pluripotencialidad hormonal latente,
pero presentan poca actividad endocrina hasta que la transformación neoplásica induce
su desdiferenciación, despertando sus características pluripotenciales. Estudios recientes
sugieren, por otra parte, que la expresión génica tejido-específica es un proceso complicado
que es poco probable que se vea alterado por un evento espontáneo como es una mutación
puntual del ADN.
Los tumores con secreción hormonal ectópica no siempre producen hormonas completas, y
sí péptidos con menor actividad biológica. Por este motivo, los síndromes relacionados con el
exceso hormonal no siempre se relacionan con los niveles circulantes de hormonas. En este
sentido, existen unas condiciones imprescindibles para catalogar una secreción hormonal
como ectópica que incluyen la presencia de niveles circulantes elevados con producción
hormonal endógena suprimida, presencia de un gradiente arteriovenoso en la concentración
de hormona a través del tumor, la desaparición de la clínica y el exceso hormonal con la
resección o el tratamiento adecuado del tumor y la demostración de síntesis y secreción de la
hormona por el tejido tumoral in vitro.
Aunque existe una gran variedad de síndromes endocrinos paraneoplásicos, nos centraremos
en uno de los más frecuentes, el Síndrome de ACTH Ectópico (EAS). Se aplica este término a
la entidad que cursa con hipercortisolismo endógeno producido por un tumor no hipofisario
secretor de ACTH. El EAS ocurre en dos tipos principales de neoplasias y presenta dos caras
muy diferentes. El EAS que aparece en el carcinoma de pulmón de célula pequeña presenta
un curso agresivo condicionado por la agresividad del tumor primitivo y por la presencia
de un hipercortisolismo agudo de presentación atípica, de pronóstico infausto y es el que
habitualmente diagnostica el oncólogo; le llamaremos ONCO-EAS y es un pésimo imitador del
Síndrome de Cushing por producción endógena eutópica de ACTH. En este caso, el diagnóstico
es claro, desgraciadamente. En contraste, el EAS que aparece en el tumor carcinoide ocurre
en una neoplasia habitualmente oculta, de curso benigno, con hipercortisolismo crónico
que condiciona una presentación típica e indistinguible de la enfermedad de Cushing, que
presenta un pronóstico favorable y es el que habitualmente detecta el endocrinólogo; le
llamaremos ENDO-EAS, es un excelente imitador y el diagnóstico es difícil y esencial para
evitar hipofisectomías o adrenalectomías innecesarias.
Sesión II
40
Por tanto, el EAS es una enfermedad heterogénea, plurietológica, producida por tumores con
pronóstico infausto o por otros tumores neuroendocrinos de curso indolente, por lo que la
elección del tratamiento depende de la identificación del tumor, su localización y clasificación.
El tratamiento ideal es la resección tumoral, muchas veces imposible, bien por la presencia
de enfermedad metastásica al diagnóstico o bien por la dificultad para encontrar el tumor
primitivo. En estos casos el abordaje es difícil por la ineficacia de la mayoría de las terapias
alternativas que incluyen desde fármacos adrenolíticos o adrenalectomía bilateral, bioterapia
con análogos de Somatostatina o Interferón alfa, quimioterapia sistémica, quimioembolización,
ablación por radiofrecuencia o radioterapia, hasta tratamientos sintomáticos para corregir la
disfunción bioquímica derivada del hipercortisolismo tan severo que presentan alguno de
estos pacientes.
El EAS, al igual que otros síndromes humorales endocrinos ectópicos, constituye un reto,
tanto desde el punto de vista clínico como bioquímico o investigador. Su manejo obliga a
una colaboración interdisciplinar estrecha y actualmente constituye uno de los campos más
apasionantes en la oncoendocrinología
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Sesión II
Diagnóstico
del tumor
neuroendocrino
Tumores carcinoides
y síndrome carcinoide
Dr. Carlos Vilabona
Hospital Universitari Bellvitge,
Sesión II
42
Tumores carcinoides y síndrome carcinoide
Dr. Carlos Vilabona
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Bellvitge,
Los tumores carcinoides (TC) son tumores neuroendocrinos (TNE) que se originan a partir
de las células enterocromafines. Los TC pueden originarse en cualquier lugar del organismo
aunque clásicamente se distinguen los derivados del intestino anterior (timo, pulmón,
estómago, duodeno y páncreas), intestino medio (yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente)
e intestino posterior (colon izquierdo y recto). Tiene una incidencia que oscila entre 15-25
casos por millón de habitantes y año. Los localizados en el tracto gastroenteropancreático
representa alrededor de dos tercios de todos los TC, siendo los mas frecuentes los localizados
en yeyuno/ileon, seguidos por recto, apéndice, colon y estomago. Los TC de yeyuno ileon
son generalmente de pequeño tamaño (<1-2 cm) y metastatizan aproximadamente en la
mitad de los casos en hígado. Los TC son capaces de producir aminas y polipéptidos. Todos
producen cromogranina (CgA) marcador tumoral general de cualquier TNE. Los TC se asocian
en un 10% a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1).
La presentación clínica dependerá de la localización del tumor, de su extensión, y de la
producción hormonal. El producto clásico es la serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y
sus metabolitos. La producción en exceso de esta amina es la responsable del síndrome
carcinoide. Los TC de intestino delgado son los que con mas frecuencia dan lugar al síndrome
carcinoide. El síndrome aparece en alrededor del 10% de todos los TC. En el 90% de los TC
con el síndrome carcinoide existen metástasis hepáticas. El síndrome típico se caracteriza por
la aparición de episodios de flushing, diarrea, broncospasmo, lesiones fibróticas en válvulas
cardiacas y lesiones cutáneas. En ocasiones los TC se presentan con síntomas gastrointestinales
inespecíficos como dolor abdominal, obstrucción intestinal, etc. Lo que con frecuencia retrasa
el diagnóstico. La mayoría, sin embargo, son asintomáticos y representan un hallazgo casual
(necropsia, cirugía por otro motivo, etc...).
El diagnóstico se debe establecer por el aumento de la secreción del principal metabolito
de la 5-HT con la determinación del 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina de 24h. Esta
determinación tiene una sensibilidad de un 75% y una especificidad de aproximadamente
el 10%, se debe realizar después de 5 días bajo una dieta especial sin algunos alimentos y
fármacos. La determinación de CgA en suero tiene una alta sensibilidad y es un parámetro muy
útil como marcador general de TNE, pero su especificidad en el TC es baja. La determinación
de CgA tiene valor pronóstico y es útil en el seguimiento de este tumor.
Dr. Carlos Vilabona
Sesión II
43
Los TC son con frecuencia de muy pequeño tamaño lo que dificulta su localización. La prueba
inicial aconsejable es la tomografía axial computarizada (TAC) helicoidal y la enteroTAC. La
gammagrafía con octreotido (octreoscan) tiene un rendimiento mas alto que en otros TNE
gastroenteropancreáticos. Igualmente, es aconsejable la práctica de una endoscopia alta con
enteroscopio que permitirá explorara esófago, estómago, y duodeno y alcanzar 70-80 cm de
yeyuno y una colonoscopia con ileoscopia que permitirá explorar el colon y hasta unos 3050 cm de ileon terminal. En función de los hallazgos endoscópicos estará también indicado
practicar una ecoendoscopia para un mejor estudio de las lesiones y realizar punciones de
estas para el estudio histológico. Otras técnicas como la cápsula endoscópica parece ofrecer
un rendimiento prometedor. La PET con 5-OH-triptófano es una técnica que se lleva a cabo
cuando los otros métodos son negativos. Si bien la experiencia en esta técnica es limitada.
El manejo y tratamiento de los TC es multidiciplinario. En los TC no metástasicos el tratamiento
quirúrgico es el único potencialmente curativo. De igual forma se lleva a cabo la resección
quirúrgica más o menos extensa de las metástasis hepáticas si es factible. Otras opciones
terapéuticas de las metástasis hepáticas son la quimioembolización, y la ablación con
radiofrecuencia que ocasionan una mejoría de la sintomatología del síndrome. El tratamiento
farmacológico especialmente con los análogos de la somatostatina (octreotido, lanreotido)
mejora igualmente los síntomas del síndrome, y parece prolongar la supervivencia. Otros
tratamientos son el inteferon-α y la quimioterapia. Entre los nuevos tratamientos se hallan
los radionuclidos, fármacos antiangiogénicos y los inhibidores de mTOR.
Sesión II
Diagnóstico
del tumor
neuroendocrino
Tumores funcionantes
poco frecuentes
Hospital de Cruces (Bilbao)
Sesión II
46
Tumores funcionantes poco frecuentes
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital de Cruces (Bilbao)
Este grupo de tumores está constituido por los VIPomas (péptido intestinal vasoactivo),
glucagonomas (glucagon), y los somatostatinomas (somatostatina). Cada uno de los dos
primeros constituyen un 5% de los tumores pancreáticos de origen endocrino, siendo los
somatostatinomas los menos frecuentes, únicamente un 1%. Su incidencia por millón de
habitantes y año es muy baja: 0,05-0,2 para los VIPomas, 0,05 para los glucagonomas y
0,025 para los somatostatinomas.
El 90% de los VIPomas se localizan en el páncreas y el porcentaje restante en el tracto
gastrointestinal, médula adrenal o ganglios simpáticos. Sólo un 1% forman parte de un MEN
1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1). La mayoría son solitarios y un 75% tiene metástasis
al diagnóstico, con más frecuencia en hígado y ganglios linfáticos. Su edad de aparición
oscila entre 2 y 4 años en la infancia y entre 30 y 50 años en edad adulta. La característica
clínica central es una diarrea acuosa severa intermitente con pérdida de iones y bicarbonato
que explica síntomas y signos de hipopotasemia, acidosis metabólica, deshidratación e
hipotensión. Hipo o aclorhidria se observa en un 75%, si bien con respuesta a pentagastrina.
Puede observarse una alteración del metabolismo de los hidratos de carbono secundaria
a la hipopotasemia y alteración de la sensibilidad a la insulina. En un 15% de los casos
puede apreciarse rubefacción en cara y tronco coincidiendo con un episodio de diarrea. El
dolor abdominal, discreto, puede estar presente hasta en un 60%. El diagnóstico puede
retrasarse por la intermitencia de los síntomas. Una historia de diarrea recurrente junto a
niveles de VIP >200 pg/ ml obliga a buscar un tumor pancreático (ecografía, TC, octreoscan,
etc…). Otros péptidos pueden estar elevados. Después del tratamiento de la alteración
metabólica, pueden utilizarse los análogos de la somatostatina para controlar la diarrea pero
el tratamiento definitivo es quirúrgico. En casos no operables o con metástasis un tratamiento
con 5-fluoruracilo y estreptozotocina puede ser eficaz. La supervivencia a 5 años es del 90%
en tumores localizados, reduciéndose a un 50-60% ante la presencia de metástasis en el
momento del diagnóstico.
La mayoría de los glucagonomas son de origen pancreático. El 80% son esporádicos y el
porcentaje restante se asocia a un MEN 1. Un 75% son malignos y tienen metástasis en el
momento del diagnóstico, principalmente en hígado y ganglios linfáticos. Se diagnostican
entre los 40 y 70 años. La característica clínica más llamativa es el eritema necrolítico migratorio
presente inicialmente hasta en un 75% de los casos; las lesiones se localizan inicialmente en
la ingle y periné y se extienden generalmente a extremidades inferiores y zona perioral; las
Sesión II
47
lesiones evolucionan de una mácula eritematosa a pápula, posterior formación de vesícula que
se rompe y cicatriza dejando una coloración bronceada, pueden ser dolorosas y pruriginosas
y estar en diferentes estadios evolutivos. Otras características son: pérdida de peso, dolor
abdominal, diabetes, estomatitis, glositis, queilitis, anemia, hipoaminoacidemia y síntomas
neuropsiquiátricos. Los fenómenos tromboembólicos pueden aparecer hasta en un 30% de
los casos y ser causa de muerte hasta en un 50% de los casos. La sospecha diagnóstica
surge, generalmente, a partir de las lesiones dérmicas y se confirma con niveles plasmáticos
>1.000 pg/ml, excluidas causas de hiperglucagonemia secundaria y con confirmación de
presencia de tumor pancreático con pruebas de imagen. En general son tumores grandes y el
diagnóstico de localización no es complicado. El tratamiento con análogos de somatostatina
en la enfermedad diseminada reduce los niveles de glucagon, mejorando las lesiones dérmicas
y aumentando el peso. Las lesiones dérmicas pueden mejorar también con suplementos
nutricionales (cinc, infusión de aminoácidos). Pacientes con tumores irresecables o enfermedad
recurrente pueden tratarse con estreptozotocina y decarbacina, interferon o embolización
arterial selectiva. La supervivencia a 5 años en presencia de metástasis hepáticas es de 40%.
La supervivencia más larga de un paciente, referida en la literatura, es de 24 años después del
diagnóstico y 18 años después de la enfermedad metastásica.
El 70% de los somatostatinomas tienen una localización pancreática; el resto en el duodeno.
Los tumores pancreáticos son grandes y esporádicos, rara vez se asocian a MEN 1; los
duodenales se asocian a neurofibromatosis tipo1 o a un síndrome de von Hippel-Lindau, y por
tanto pueden asociarse a feocromocitomas. Aparecen hacia los 50 años de edad, sin distinción
de sexo. El cuadro clínico característico incluye diabetes mellitus, colelitiasis y esteatorrea,
que constituyen la tríada clásica. Los síntomas iniciales son pesadez y dolor abdominal y
pérdida de peso. Los de origen duodenal presentan fundamentalmente sintomatología local.
El diagnóstico se confirma con niveles elevados de somatostatina (la elevación es menor en
los de origen duodenal) y con la localización del tumor con TAC y/o ecografía convencional
o endoscópica. Pacientes con enfermedad irresecable o enfermedad recurrente pueden
tratarse con quimioterapia. La supervivencia a 5 años es del 75%, reduciéndose al 60% ante
enfermedad diseminada; el pronóstico es mejor en los de localización duodenal.
En resumen, son un grupo de tumores extraordinariamente raros, asociados a MEN 1 con
frecuencia variable según el tipo de tumor, a neurofibromatosis tipo 1 o von Hippel-Lindau y
por tanto a feocromocitoma en el caso del somatostatinoma. El diagnóstico se realiza a partir
de la sospecha clínica a partir de unas características definidas y se confirma con los niveles
elevados en plasma del producto hormonal y con la localización del tumor. En un porcentaje
elevado son malignos y tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, lo que
reduce las posibilidades de curación con cirugía. Los análogos de la somatostatina mejoran la
sintomatología clínica en el VIPoma y glucagonoma. En pacientes con enfermedad irresecable
o recurrente la quimioterapia es la única opción terapéutica.
Sesión II
Diagnóstico
del tumor
neuroendocrino
Tumores neuroendocrinos
no funcionantes
del páncreas NFNEPTs
Servicio de Cirugía General,
Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)
Sesión II
50
Tumores neuroendocrinos no funcionantes del
páncreas NFNEPTs
Servicio de Cirugía General, Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)
Esta entidad engloba a un tercio de los tumores endocrinos pancreáticos. Todos ellos poseen
una inmunohistoquímica parecida y su diagnóstico definitivo dependerá de una sinopsis
entre los datos clínicos y la anatomía patológica.
El diagnóstico casi siempre se debe a un hallazgo casual por una clínica inespecífica o tras el
hallazgo de una tumoración pancreática que crece y/o presenta metástasis.
En casi 2/3 de los casos, la tumoración se localiza en la cabeza pancreática y provoca un
cuadro de ictericia, obligando a un diagnostico diferencial.
El diagnóstico se realiza mediante colangioRNM, ultrasonidos con biopsia transgástrica si
es posible, tomografía, gammagrafía específica y PET. Aunque con un resultado de posibles
falsos positivos se requiere una segunda prueba para una confirmación definitiva.
Los NFNEPTs engloban a un grupo de tumores cada vez más frecuentes que se diagnostican
como hallazgos de pruebas diagnósticas por otras causas, pero se sabe que existen entre un
0,1-10% de las autopsias, en la mayoría de casos de localización única, ubicados en la cabeza
del páncreas pero no hay que olvidar que también existe la variante de multifocalidad en los
casos de síndromes hereditarios.
Los NFNEPTs son tumores con una diferenciación endocrina que no se asocian en la mayoría de
veces a síndromes clínicos por hiperproducción hormonal. Desde que Zanetti los describió en
1927, se sabe de ellos que son tumores silentes pero que en algunos casos pueden detectarse
varias hormonas (insulina, glucagon, PP, etc.) que dichos tumores producen y secretan pero
a bajos niveles, que no llegan a producir síntomas o bien simplemente producen precursores
horrmonales, inertes de forma metabólica o funcional
Las manifestaciones clínicas de estos tumores se pueden resumir en tres apartados:
1. Tumor solitario benigno no MEN -12. Tumores múltiples benignos MEN -13. Tumor maligno NFNEPTs
El único tratamiento es la radicalidad quirúrgica adaptada a cada caso
Sesión II
51
En el tipo 1 - la simple enucleación o un tipo de cirugía mínima conservadora y con preservación
de órgano en función de la localización, tamaño y relaciones anatómicas
En el tipo 2 - resecar sólo las macrolesiones y realizar controles o bien, plantearse de entrada
una radicalidad completa
En el tipo 3 - que comprende casi el 50% de los casos, si no existen metástasis, se debe
practicar una radicalidad incluso multivisceral si es necesario. Si existen metástasis, los trabajos
actuales dudan de la necesidad de una gran cirugía.
Sesión III
Avances
en el tratamiento
del tumor
neuroendocrino
Tratamiento
del síndrome hormonal
Dra. Irene Halperin
Hospital Clínic (Barcelona)
Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino
Sesión III
54
Tratamiento del síndrome hormonal
Dra. Irene Halperin
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínic (Barcelona)
El objetivo general del tratamiento de todos los tumores neuroendocrinos es la citorreducción
(extirpar el tumor, y reducir o controlar su crecimiento y diseminación mediante cirugía y otros
tratamientos ablativos y antineoplásicos) y el control de las consecuencias de la secreción
hormonal anómala. Se debe recordar que en el pasado los síndromes de hipersecreción
eran causa de una buena parte de la morbi-mortalidad de estos tumores; en general el
control sintomático es un paso previo a plantear el tratamiento citorreductor. Los principales
síndromes hormonales son la hipoglucemia hiperinsulinémica debida a un insulinoma, el
síndrome.carcinoide, el síndrome de Zollinger-Ellison (ZE) en el contexto del gastrinoma,
la hiperglucagonemia, la hipersomatostatinemia, el síndrome de Verner-Morrison por
hipersecreción de VIP, y múltiples síndromes de secreción ectópica de diversas hormonas
peptídicas: síndrome de Cushing, acromegalia, e hiperparatiroidismo. En todos ellos tienen
un importante papel los análogos de la somatostatina (aSMS), tanto en el control de la
hipersecreción como por sus acciones antiproliferativas; son acciones mediadas por los
receptores sstr2 y sstr5 (detención del ciclo celular en G1, inducción de apoptosis), y otras
independientes de receptores (reducción de factores de crecimiento tumoral, inhibición de
la angiogénesis, efectos a través del sistema inmune). Los tres grupos de los que hay más
información son los más prevalentes: carcinoides, insulinomas y gastrinomas.
Tratamiento del síndrome carcinoide
Afecta a <10% de los pacientes portadores de tumores carcinoides. Antes de la introducción de
los aSMS el tratamiento se basaba en múltiples fármacos destinados a controlar diversos aspectos
del cuadro (glucocorticoides y broncodilatadores para el broncoespasmo, antagonistas H1 y H2
para el rubor, antagonistas serotoninérgicos para la diarrea). Todo este conjunto de síntomas
en general puede controlarse con aSMS, tanto en el manejo crónico, como para control de las
exacerbaciones durante manipulación quirúrgica o embolización. La dosis es variable, puede ser
útil comenzar con octreotida s.c. y luego continuar con formas depot de octreotida o lanreotida.
La diarrea, al ser de etiología multifactorial, puede requerir el uso simultáneo de fármacos con
diversos mecanismo (p.ej., aSMS para control de la secreción + colestiramina para control de
pérdidas de sales biliares + antibióticos para la sobreinfección bacteriana + enzimas pancreáticas
para contrarrestar la esteatorrea de aSMS). Puede haber fenómeno de escape que obligue a
incremento progresivo de dosis, y que se llegue a cuadros refractarios a aSMS. En cuanto a la
enfermedad valvular, no hay datos de eficacia de aSMS; en todo caso, si es necesario el recambio
valvular, su uso puede mejorar marcadamente la morbi-mortalidad.
Dra. Irene Halperin
Sesión III
55
Tratamiento del síndrome de ZE
El control sintomático del gastrinoma depende de una adecuada supresión de la hipersecreción
ácida gástrica. Los fármacos más eficaces son los inhibidores de la bomba de protones
(omeprazol, lansoprazol, pantoparazol y rabeprazol), que inducen curación de las úlceras
pépticas y remisión de la diarrea con 1 o 2 tomas diarias por v.o. Por ejemplo, se suelen
requerir 40-160 mg/día de omeprazol. En general, si bien aSMS también consiguen control
sintomático su mayor coste y administración parenteral hacen que sean 2º elección en el
gastrinoma.
Insulinoma
A diferencia de otros tumores neuroendocrinos GEP, sólo el 50% de los insulinomas tienen
receptores sstr2. Por este motivo, ni el estudio isotópico con octreoscan es en general una
buena prueba de localización, ni los aSMS tienen más que una utilidad limitada en control
del hiperinsulinismo y la hipoglicemia. Estos fármacos pueden incluso ser contraproducentes,
ya que la inhibición del glucagón puede agravar la tendencia a la hipoglucemia. Dado
que aproximadamente un 90% de los insulinomas son benignos y resecables, el papel
del tratamiento farmacológico se limita al control del paciente hasta llegar al tratamiento
quirúrgico, y al tratamiento crónico de los pocos pacientes con contraindicaciones graves
para la cirugía, o bien con enfermedad metastásica irresecable. El control sintomático suele
lograrse con diazóxido; a veces son útiles los glucocorticoides; en insulinotas malignos se
emplean pautas que asocien estreptozotocina.
Otros síndromes hipersecretores
El síndrome de Verner-Morrison (hipersecreción de VIP con diarrea acuosa, secretora,
con importantes pérdidas de agua, electrolitos y bicarbonato, y desarrollo de acidosis
hipoclorémica) antes de la introducción de los aSMS tenía una elevada mortalidad. Los aSMS
logran un buen control sintomático por inhibición de la producción hormonal tumoral, y por
su acción inhibitoria directa sobre la secreción intestinal de agua y electrolitos. Su uso debe
asociarse a reposición hidroelectrolítica y ocasionalmente loperamida. La eficacia inicial de los
aSMS suele ser transitoria por fenómeno de escape.
Los síntomas asociados a glucagonoma (diabetes, eritema necrolítico migrans) y
somatostatinoma (diabetes, esteatorrea, colelitiasis) también pueden controlarse con aSMS.
A menudo se requiere suplementar aminoácidos, albúmina y zinc.
Los síndromes de secreción ectópica (síndrome de Cushing, acromegalia, hiperparatiroidismo)
son cuadros muy infrecuentes; su resolución se logra mediante resección del tumor productor;
el control de la hipersecreción hormonal se realiza con los fármacos empleados habitualmente
en los cuadros no ectópicos (ketoconazol, metopirona o mitotane en el síndrome de Cushing,
aSMS o pegvisomant en la acromegalia, y bifosfonatos en el hiperparatiroidismo).
Sesión III
Avances
en el tratamiento
del tumor
neuroendocrino
¿Es posible controlar el crecimiento
tumoral de los tumores
neuroendocrinos?
Dr. Javier Sastre
Servicio de Oncología Médica,
Hospital Clínico Universitario San Carlos (Madrid)
Sesión III
58
¿Es posible controlar el crecimiento tumoral de los
tumores neuroendocrinos?
Dr. Javier Sastre
Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Universitario San Carlos (Madrid)
Introducción
El único tratamiento curativo de los tumores neuroendocrinos (TNEs) es la cirugía. La
dificultad en el desarrollo de ensayos clínicos de calidad impide que se establezcan protocolos
estandarizados para el tratamiento de la enfermedad metastásica irresecable. Durante años
los estudios que se realizaron para establecer las líneas de tratamiento presentaban grupos
muy heterogéneos en cuanto a pronóstico, incluyendo tumores de diferente grado de
diferenciación y diferentes localizaciones. El número de pacientes incluidos en los ensayos es
bajo. No obstante, tanto la bioterapia con Interferón como algunos agentes citostáticos han
demostrado su capacidad para controlar el crecimiento tumoral, con una utilidad variable
dependiendo de factores clínicos y morfológicos.
Bioterapia: interferon alfa
El interferón-α (IFN) es un agente con efecto antitumoral conocido, que comenzó a utilizarse
en el tratamiento de los TNE en la década de los 80. Actúa a diferentes niveles: sobre
receptores específicos de la membrana celular produciendo en última instancia un bloqueo
del ciclo celular en fase G1/S, tiene una acción inhibitoria sobre hormonas y factores de
crecimiento, estimula el sistema inmune y también tiene un efecto antiangiogénico1.
Entre 1989 y 1993 se desarrollaron diferentes ensayos fase II con un número variable de
pacientes incluidos (sólo uno de ellos contaba con más de 100 pacientes) con TNE de
diferentes localizaciones y grado de diferenciación. La dosis utilizada de IFN era muy variable
(desde 24 MUI/m2 a 2 MUI/m2), evaluándose respuestas bioquímicas (mediante medición
de niveles séricos de cromogranina A y urinarios de ácido 5-hidroxindolácetico) y respuestas
radiológicas (tabla 1)2,3.
Dr. Javier Sastre
Sesión III
59
Tabla 1: Estudios fase II IFN-alpha en carcinoides y tumores pancreáticos bien diferenciados entre 1989 y 1993
Estudio
N
Dosis IFN (*)
Respuestas BQ
Respuestas P.
Moertel et al
27
24 MUI/m2
39%
20%
Hanssen et al
19
5 MUI/m2
40%
10%
Bartsch et al
18
2 MUI/m2
44%
0%
Janson et al (**)
22
2-3 MUI/m2
25%
0%
Bajetta et al
34
2-5 MUI/m2
57%
12%
Oberg et al
111
5 MUI/m2
42%
15%
Eriksson et al
57
5-6 MUI/m2
51%
12%
(*) IFNalpha2a y 2b administrados 3-8 veces por semana
(**) en asociación con quimioterapia (estreptozocina + adriamicina)
Los efectos secundarios más frecuentes observados fueron naúseas y vómitos, astenia, cuadro
pseudogripal, leucopenia y elevación de transaminasas (Tabla 2), siendo más frecuentes y de
mayor intensidad en aquellos pacientes en los que se emplearon dosis más altas, con peor
tolerancia y mayores tasas de abandono del tratamiento. No se observó una clara relación
dosis-respuesta por lo que las dosis más usadas actualmente son de 3-5 MUI/m2 tres veces
por semana, aunque deben individualizarse en función del sexo, edad, peso y tolerancia .
Tabla 2: Efectos adversos del INF-alpha
Efecto secundario
%
Síndrome pseudogripal
89
Pérdida de peso
59
Astenia
51
31
Anemia
Toxicidad hematológica Leucopenia
Trombopenia
7
18
Hepatotoxicidad 31
Alteración del perfil lipídico
20
Formación de autoanticuerpos
Procesos autoinmunes
1-38 (*)
15-20
(*) 38 % asociado a IFN alpha2a
Sesión III
60
Se hicieron varios estudios no randomizados fase II de los que parecía inferirse beneficio
en los pacientes que habían progresado a la monoterapia con los análogos. Los estudios
fase III sin embargo no mostraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a
supervivencia global ni tasa de respuestas en comparación con cada una de las terapias
aisladas y sí una mayor frecuencia de efectos secundarios de mayor intensidad. El estudio de
Kölby et al4 incluía a 68 pacientes con TNE de intestino delgado que habían sido sometidos
a cirugía y/o embolización y que fueron distribuidos aleatoriamente a recibir octreótide u
octreótide más IFN, no encontrando diferencias en cuanto a supervivencia global pero sí
una tendencia no significativa a los 5 años (36.6% vs 56.8% de supervivencia a los 5 años
con una p de 0.132). En 2003 Faiss et al5 distribuyó aleatoriamente a 80 pacientes con TNE
bien diferenciados de diferentes localizaciones a recibir lanreótide, interferón o tratamiento
combinado, sin encontrar tampoco diferencias en cuanto a respuestas, con una mayor tasa
de efectos secundarios.
Es preciso destacar que estos ensayos carecen de potencia estadística para poner de relieve
diferencias moderadas pero que pudieran ser clínicamente relevantes, debido al escaso
número de la muestra. Así, en el estudio de Kölby existe una diferencia en supervivencia
a 5 años del 20% a favor de la terapia combinada, y en el estudio de Arnold, la mediana
de supervivencia es de 16 meses superior con la combinación. Estudios más amplios con
poblaciones homogéneas en cuanto a características pronósticas permitirían esclarecer si la
terapia combinada ofrece alguna ventaja.
Tabla 3: Estudios fase II y III de combinación IFN + análogos SS en TNE
Estudio
N
Dosis (*)
IFN AnalSS
Respuestas BQ
Respuestas T
Estudios fase II
Janson et al 8
24
9
300
77%
0%
Frank et al 9
21
15
600
69%
5%
Fjallskog et al [10]
16
9
50
63%
18%
Estudio
N
Ramas
Resultados
p
Kölby et al 6
68
IFN
OCT + IFN
SV a 5 años
36.6%
56.8%
p = 0.132
Faiss et al 7
80
IFN
LAN
LAN + IFN
RP + EE
29.6%
32%
25%
Estudios fase III
-
Dr. Javier Sastre
Sesión III
61
Estudio
N
Ramas
Resultados
p
Mediana superv
35 meses
51meses
p = 0.55
Estudios fase III (continuación)
Arnold et al 11
109
IFN
OCT + IFN
(*) Dosis de IFN en MUI/semana. Dosis de octreótide en microgramos al día
Por el momento, no se recomienda el uso combinado de análogos de SS e IFN salvo en
aquellos casos en los que existe progresión clínica al tratamiento con los análogos.
Estudios de la combinación de IFN con quimioterapia (estreptozocina + doxorrubicina y con
5-fluorouracilo) no han demostrado ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se
asocian a peor tolerancia al tratamiento.
Tratamiento quimioterápico
No está establecido cuándo iniciar tratamiento sistémico quimioterápico en la enfermedad
diseminada no resecable, pero como normas generales debería plantearse de inicio en los
tumores pobremente diferenciados que por su agresividad suponen un riesgo vital a corto
plazo, y en los bien diferenciados cuando no es posible o han fallado otras opciones de
tratamiento quirúgico o médico (terapias biológicas), así como al diagnóstico de los TNEs
bien diferenciados con enfermedad metastásica voluminosa.
El pronóstico varía considerablemente en función del grado de diferenciación, con muy pobres
supervivencias para los indiferenciados y crecimientos más lentos y curso más indolente para
los bien diferenciados, condicionando diferentes respuestas a la quimioterapia. La localización
del tumor primario también se considera una de los principales factores pronósticos, con
mejores tasas de respuestas para los tumores pancreáticos.
Tnes bien diferenciados
Constituyen un subgrupo de tumores de comportamiento indolente y lento crecimiento.
Los primeros ensayos clínicos realizados evaluaban eficacia en función de criterios clínicos y
respuestas bioquímicas, sin utilizar criterios radiológicos estándar de respuesta, por lo que
los resultados deben tomarse con cautela. En un inicio se estudiaron diversos agentes en
monoterapia (doxorrubicina, estreptozocina, 5-fluorouracilo, cisplatino...) con actividad
mínima y tasas de respuesta entorno a un 10-15% en los diversos estudios (Tabla 4).
Sesión III
62
Tabla 4: Resultados de la monoterapia en los TNEs
Fármaco
% respuestas objetivas
Estreptozocina
14-17
Clorozotocina
15
5-fluorouracilo
18-26
Doxorrubicina
21
Dacarbacina
14-17
Docetaxel
13
Cisplatino
7
Mitoxantrone
9
Paclitaxel
8
A pesar de las pobres respuestas, se empezó a estudiar el papel de la quimioterapia combinada.
De todos los esquemas estudiados, la mayor actividad se produce en los ensayos que incluyen
estreptozocina (STZ) y 5-fluorouracilo (5FU) o doxorrubicina (DOX). Los diferentes estudios
fase II y III en tumores bien diferenciados de páncreas y duodeno ofrecen mejores resultados
para la rama de la poliquimioterapia en comparación con el brazo de monoterapia (STZ
o doxorrubicina), aunque a expensas de una mayor tasa de efectos secundarios (Tabla 5).
En 1992 Moertel et al llevaron a cabo un ensayo fase III comparando las ramas de STZ +
DOX versus STZ + 5FU observando una diferencia estadísticamente significativa en tasa de
respuestas del 69% para la rama de la doxorrubicina y streptozocina versus 45% para la otra
rama. Estos resultados no han sido mejorados hasta la fecha.6
Tabla 5: Poliquimioterapia en TNE de páncreas y duodeno bien diferenciados
Estudio
Fase
Quimioterapia (*)
N
Resp %
Mediana resp (meses)
Moertel III
STZ/STZ + 5FU
84
36 vs 63
17 y 17
Moertel
III
DOX+STZ/5FU+STZ
69
69 vs 45
18 y 14
Eriksson
II
DOX + STZ
25
36
22
Bukowski
II
CLZ + 5FU
44
36
11
Cheng
II
DOX + STZ
16
6
18
Bajetta
II
5FU + EPI + DTIC
15
27
10
(*) STZ estreptozocina. DOX doxorrubicina. 5FU 5-fluorouracilo. CLZ clorozotocina.
EPI epirrubicina. DTIC dacarbazina
Dr. Javier Sastre
Sesión III
63
En los TNEs bien diferenciados de intestino medio y distal, los esquemas estudiados son
similares a los empleados en los tumores pancreáticos pero con peores tasas de respuestas.
Con los datos disponibles en la actualidad, el tratamiento de quimioterapia de primera línea en
los TNE bien diferenciados se debe basar en esquemas de STZ más ADR o 5FU, individualizando
la elección en cada paciente en función del perfil de efectos secundarios, performance
status y posibilidad de inclusión dentro de ensayos clínicos. Ningún ensayo clínico con otras
combinaciones de quimioterapia ha conseguido mejorar estos resultados aunque se han
realizado algunos ensayos fase II con fármacos como la talidomida y temozolamida así como
con nuevas moléculas antiVEGF e inhibidores de la mTOR con resultados prometedores pero
que requerirán nuevos estudios fase III de calidad para establecer su papel en el tratamiento
de los TNEs.
TNEs pobremente diferenciados
Presentan una agresividad similar al carcinoma microcítico de pulmón con una mediana
de supervivencia de 7 meses sin tratamiento, por lo que el inicio de la quimioterapia debe
realizarse tras el diagnóstico. Basándose en los regímenes de tratamiento de los carcinomas
de células pequeñas, Moertel et al 7 llevó a cabo un ensayo con cisplatino 45 mg/m2/día y
etopósido 130 mg/m2/día con 45 pacientes con tumores neuroendocrinos (13 carcinoides, 14
pancreáticos bien diferenciados y 18 indiferenciados). En ninguno de los carcinoides se observó
respuesta y hubo un 15% de respuestas parciales en los pancreáticos con una mediana de
4.5-6 meses a la progresión. Sin embargo, en el subgrupo de los TNEs indiferenciados el 67%
presentaron respuesta: 3 respuestas completas y 9 respuestas parciales con una mediana a
la progresión de 11 meses. En este subgrupo, la localización del tumor primario no parecía
tener influencia sobre la respuesta a la quimioterapia. El principal problema del estudio fue la
toxicidad asociada al tratamiento (nauseas, vómitos, neuropatía sensitiva, alopecia, toxicidad
hematológica), requiriendo ajuste de dosis en un número importante de pacientes.
Estos resultados establecieron el régimen estándar para el tratamiento de los TNEs
indiferenciados con resultados que se han reproducido en otros estudios de características
similares con tasas de respuesta del 40-55% y medianas de supervivencia entorno a 15
meses8.
Conclusiones
»»
Existe poca evidencia para el manejo de los casos metastáticos irresecables por la dificultad
en el desarrollo de ensayos clínicos de calidad.
»»
El control de los síntomas derivados de una hipersecreción hormonal se realiza con
análogos de la somatostatina en primera línea, reservando para segunda el uso de IFN. El
uso combinado de ambos fármacos se podría considerar en pacientes con un mal control
sintomático a pesar del tratamiento con análogos.
Sesión III
64
»»
Se necesitan más estudios para establecer el papel de IFN pegilado en el tratamiento de
los TNE.
»»
La quimioterapia sistémica es la primera opción terapéutica para TNEs diseminados
indiferenciados, con una elevada tasa de actividad, mientras que su actividad es moderada
para TNEs bien diferenciados.
»»
Los tumores pancreáticos responden mejor que los TNEs intestinales y carcinoides.
»»
La estreptozocina y doxorrubicina o 5-fluorouracilo se considera estándar para los bien
diferenciados y el cisplatino y etopósido para los indiferenciados.
»»
Se precisan amplios estudios fase III para definir mejor el papel de cada esquema en cada
subgrupo de pacientes.
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Sesión III
Avances
en el tratamiento
del tumor
neuroendocrino
Targeted therapy
in neuroendocrine tumors
Dr. Ramon Salazar
Departamento de Oncología Médica,
Institut Català d’Oncologia - ICO,
Sesión III
66
Targeted therapy in neuroendocrine tumors
Dr. Ramon Salazar
Departamento de Oncología Médica, Institut Català d’Oncologia - ICO,
Traditional DNA damaging cytotoxic agents and interferons are of limited efficacy in the
treatment of GEP-NETs. Somatostatin receptors 1-5 are largely overexpressed in GEP-NETs
and Somatostatin-analogs are effective in controlling hormonal syndromes 50-70% of the
patients, but their antiproliferative effect is dubious and there is still room for improvement in
symptom control and this may be achieved with more promiscuous SST receptor analogues.
SOM230 is one of these new analogues that has already yielded preliminary results of
syndrome control in resistant patients (Vilar et al., 2007, Modlin et al., 2008).
From the molecular point of view, GEP-NETs do not express of common oncogenes (src, ras,
myc, jun) nor bear alterations in common tumor supression genes (p53, ret susceptibility
gene). Very few specific genetic specific oncogenic alterations are known and none is
clinically applicable (Pizzi et al., 2005, Corleto et al., 2002). However their high expression of
several proangiogenic molecules including vascular endothelial grown factor (VEGF) render
them potentially susceptible to antiangiogenic therapeutic strategies. Antiangiogenic agents
tested in the clinic include small multi-tyrosine kinase inhibitors such as: bevacizumab a
VEGF monoclonal antibody (Avastin,); sunitinib malate (SU-11248, Sutent) an oral potent
inhibitor of VEGFR-1 to 3, PDGFR, FLT-3, c-KIT and RET; Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar™;),
a VEGFR-2 to 3, PDGFR, FLT-3, c-KIT inhibitor which also hits BRAF, FGFR-1, and Vatalanib
(PTK787/ZK222584;) a synthetic, low molecular weight, orally bio-available drug that inhibits
all VEGFR tyrosine kinases. Thalidomide (Thalidomid) is an orally bio-available drug that has
antiangiogenic activity by interference with the FGF and VEGF pathways and endostatin is
an endogenous inhibitor of proliferation of endothelial cells. All of the above have exhibited
a range of antitumoral activity of 0-20% in terms of RECIST response rate (see table), with
substantial adverse effects in some cases.
Other oncogenic growth factors and their receptors amenable as therapeutic targets include
epithelial grown factor receptor (EGFR), insulin-like growth factor receptor (IGFR), and downsignalling pathway components PI3K/AKT/MTOR which are overexpressed, with loss of the
related tumour suppressor protein PTEN, in some GEP-NETs. Strategies utilising pharmacologic
agents against these new molecular targets may advance management (Calender et al.,
2001, Delle Fave et al., 2001). So far, MTOR inhibitors have shown the most promising clinical
results. Temsirolimus (CCI-779), a 2-mTOR inhibitor binds intracellularly to the immunophilin
FKBP-12 (FK 506-binding protein-12) and creates a complex that inhibits the protein kinase
Dr. Ramon Salazar
Sesión III
67
activity of mTOR. Inhibition of mTOR prevents phosphorylation of p70 kinase, 4E-BP1 and,
indirectly, other proteins involved in transcription and cell cycle control, leading to G1 growth
arrest. Response rates in carcinoids and islet cell carcinomas in a phase II study were not far
from 5% (Duran et al., 2006). Everolimus ia another 2-mTOR inhibitor, orally bioavailable, that
has yielded higher response rates, with an impressive 27% in the initial investigator initiated
phase II trial, which has led to a resgistration program with a large international phase II study
in islet cell tumors and two phase III studies in carcinoids and islet cell tumors (Yao et al.,
2007). The upstream Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is an autocrine regulator of carcinoid
tumors and downregulation of IGF-1 signalling has been proposed as a therapeutic target of
somatostatin analogues, but no clinical data is yet available on inhibitors of this growth factor
and its receptor in GEP-NETS.
S6
In summary, several proangiogenic molecules including vascular endothelial grown factor
(VEGF) or membrane receptors and its related down signalling pathway components like
epithelial grown factor receptor (EGFR), insulin-like growth factor 1 receptor (IGFR), and PI3K/
AKT/MTOR are upregulated in NETS. These can be targeted with new molecules, some of
which have already yielded preliminary clinical results (Table). So far, interesting antitumoral
activity has been observed with both angiogenesis and MTOR inhibitors, but radiological RR
are still <20% (Duran et al., 2007).
Stabilization rates are high with angiogenic and MTOR inhibitors. This is a persistent claim
with all sorts of medical treatment, but interpretation should be cautious due to slow natural
progression rates of these diseases. Design of clinical trials must include clearcut time point
definitions of the individual rate of progression before and after study entry. A real stabilization
effect can only be validated in randomized placebo controlled trials.
All the above warrants further investigations with these two new targeted class of compoundsangiogenic and MTOR inhibitors- for elucidating predictive biologic factors of response,
combination trials and a large investigator international cooperative effort for judicious
(limited resources) selection of Ph 2-3 trials inclusive of prospective translational endpoints
design. Finally, new, more specific, valid molecular candidate targets and biomarkers are
urgently needed in the field.
Agent
Target & mechanism
Type of trial
Drug Company
Response
Rate
Bevacizumab
VEGF mAb
Randomised
(Avastin)
Phase II
18%
Genentech/Roche
Sunitinib
VEGFR1-3, PDGFR,
(SU-11248, Sutent)
c-KIT, RET, FLT3, Pfizer
Tyrosine kinase inhibitor
Phase II
Carcinoid
2%
Islet cell 15%
Reference
(Yao et al.,
2008)
(Kulke et al.,
2005)
Sesión III
68
(Cont.)
Agent
Target & mechanism
Type of trial
Drug Company
Sorafenib
(BAY 43-9006, Nexavar)
Bayer
Reference
Phase II
Carcinoid
7%
Islet cell
17%
(Hobday et al.,
ASCO2007)
Vatalanib VEGFR1-3, PDGFR,
Phase II
(PTK787/ZK222584)
c.KIT
0%
Schering AG, Novartis Tyrosine kinase inhibitor
(Pavel et al.
ENETS 2008)*
rH-Endostatin
Entremed Inc
VEGFR2-3, PDGFR,
FLT3, BRAF, c-KIT, FGFR-1
Tyrosine kinase inhibitor
Response
Rate
Endogenous endothelial
Phase II
0%
inhibition
(Kulke et al.,
2006)
Thalidomide
Cellgene
VEGF & bFGF
Temsirolimus
(CCI-779) Wyeth
MTOR
Protein kinase inhibitor
Phase II
Carcinoid
4,8%
Islet cell
6,7%
(Duran et al.,
2006)
Everolimus (RAD001) Novartis MTOR
Protein kinase inhibitor
Phase II
Carcinoid
13%
Islet cell
27%
(Yao et al.,
2007)
Phase II
0%
(Xu et al.,2002)
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Sesión III
Avances
en el tratamiento
del tumor
neuroendocrino
Tratamiento con radionúclidos
Medicina Nuclear,
Departamento de Imagen,
Fundación Hospital Alcorcón (Madrid)
Sesión III
72
Tratamiento con radionúclidos
Medicina Nuclear, Departamento de Imagen, Fundación Hospital Alcorcón (Madrid)
Los pacientes con un tumor neuroendocrino metastático en los que la cirugía no es una
opción curativa, la radioterapia metabólica o tratamiento con radionúclidos es una alternativa
efectiva y con unos efectos secundarios limitados.
Un prerrequisito para el tratamiento con radionúclidos es una elevada captación y retención
del radiotrazador por el tejido tumoral. Para seleccionar a los pacientes es necesario
realizar un estudio diagnóstico, con un protocolo estandarizado, y demostrar captación del
radiotrazador por todas las metástasis conocidas con radioyodo-meta-iodobencilguanidina
(123/131I-MIBG) y/o análogos de la somatostatina radiomarcados (111-In-octreótido).
Según los resultados publicados del tratamiento con MIBG la desaparición del tumor es
excepcional, observándose una clara mejora sintomática global en el 75% de los pacientes,
y un efecto beneficioso sobre el control hormonal en el 50% de los pacientes. El tratamiento
con MIBG en el tumor carcinoide obtiene similares resultados que la administración de
octreótido subcutáneo y α interferón, sin la necesidad de inyecciones frecuentes.
Hoy en día el uso clínico principal del octreótido o lanreótido es el control sintomático de los
síndromes hipersecretores. Una vez que el octreótido fue radiomarcado para la localización
de lesiones tumorales que sobreexpresan receptores de somatostatina, el siguiente paso fue
el desarrollo de radiopéptidos con fines terapéutico (emisores ß: 90-Y , 177-Lu).
Los estudios con octreótido radiomarcado con fines terapéuticos se encuentran en ensayo
clínico en fase I y II. En la actualidad no está comercializado para su uso rutinario en la práctica
clínica.
La experiencia con 90 Y-[DOTA]0 –Tyr3 –octreotide (90 Y-DOTATOC) se ha obtenido por los
grupos de Rotterdam, la Universidad de Louvain, la Universidad de Basel y el Instituto Europeo
de Oncología de Milán. Las numerosas variables, incluyendo las diferentes características de
los pacientes, hacen muy difícil el comparar los resultados de los distintos estudios. De los
resultados publicados se observa una respuesta objetiva (bioquímica y tumoral) en el 25%
de los pacientes con una mejora clínica/sintomática entre el 50-63%. En los pacientes con
enfermedad progresiva se obtiene una respuesta global en el 76% de los casos, mientras que
en los pacientes con enfermedad estable la respuesta se observa en un 32%. La duración
media de la respuesta es de 18 meses (2-59 meses).
El 90 Y-DOTATOC parece tener mejores resultados en lesiones mas grandes, mientras que
Sesión III
73
el 177 Lu-DOTA-Tyr 3 – octreotate es mejor en tumores más pequeños. La combinación de
ambos en un mismo paciente podría mejorar los resultados.
Los resultados obtenidos con 90 Y-DOTATOC son mejores que los obtenidos con octeótrido
“frío” (no radiomarcado).
La utilización combinada de MIBG y 111 In-octreótido, aumenta la detección de focos
metastáticos e identifica a los pacientes para un tratamiento con radionúclidos. Con fines
terapéuticos se utilizaría el radiotrazador que detectara un mayor número de lesiones o
demostrara una mayor captación.
Desarrollo de líneas de investigación:
»»
búsqueda de nuevos péptidos
»»
radionúclidos más adecuado: estudios randomizados controlados
»»
monoterapia versus terapia combinada (radiosensibilizantes)
»»
disminución de la toxicidad
»»
vía de administración más adecuada
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Sesión III
Avances
en el tratamiento
del tumor
neuroendocrino
Posibles indicaciones
del trasplante hepático en NETs
Profesor Asociado de Cirugía,
Unidad de Trasplante Hepático,
Hospital Reina Sofía (Córdoba)
Sesión III
76
Posibles indicaciones del trasplante hepático en NET
Profesor Asociado de Cirugía, unidad de Trasplante Hepático,
Hospital Reina Sofía (Córdoba)
Desafortunadamente, un porcentaje significativo de pacientes con tumores neuroendocrinos
(TNE) presentan metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico. Este porcentaje es
bajo (5%) para el insulinoma, intermedio (50%) para el gastrinoma y alto (70-90%) para el
tumor carcinoide y el somatostatinoma. Consideradas globalmente, las metástasis de origen
neuroendocrino constituyen el 10% de todas las metástasis hepáticas.
El tratamiento quirúrgico de las metástasis hepáticas de TNE es muy controvertido, y está
condicionado por la gravedad de la sintomatología y la extensión del tumor en el hígado.
Varios factores contribuyen a dicha controversia: los estudios publicados incluyen series muy
limitadas de pacientes; generalmente con TNE primarios de origen muy diverso; y muchas
veces comparados con las metástasis de origen colorrectal, mucho más frecuentes y con
esquemas de tratamiento mejor definidos. A pesar de que la presencia de metástasis de
TNE confinada al hígado suele acompañarse de una supervivencia prolongada en ausencia
de tratamiento (30% a los 5 años), el dolor y la debilidad debidos a la hepatomegalia y
la producción hormonal inapropiada impactan negativamente en la calidad de vida de los
pacientes. Las terapias paliativas (terapias anti-hormonales, quimioterapia, inmunoterapia,
procedimientos radiológicos) pueden reducir la carga tumoral y/o la actividad metabólica,
pero resultan insuficientes para poder hablar de curación.
El tratamiento quirúrgico per se constituye la forma más radical de tratamiento de las
metástasis hepáticas de TNE para conseguir una adecuada supervivencia. Sin embargo, el
90% de dichas metástasis son multifocales y bilaterales en el momento del diagnóstico,
haciendo imposible la resección de las mismas. El caso ideal es de la/s metástasis resecables o
potencialmente resecables (tras terapias neoadyuvantes) en el que es posible la extirpación de
un gran volumen hepático (hasta el 75%), manteniendo al menos dos segmentos hepáticos con
adecuado drenaje suprahepático, irrigación portal y arterial, y su correspondiente rama biliar.
Técnicas como la embolización portal para conseguir hipertrofias hepáticas compensadoras,
la radiofrecuencia, las hepatectomías secuenciales, solas o combinadas, han ampliado las
opciones de resecabilidad. Sin embargo, algunos de los TNE más frecuentes (por ejemplo, los
carcinoides) son poco quimiosensibles, presentando una respuesta parcial en el 15% frente
al 30-65% de tumores insulares, por lo que la posibildad de una futura resección es escasa.
En aquellos pocos pacientes (10%) que pueden tratarse mediante resección hepática, la
supervivencia a los 5 años es, por término medio, del 45%. Desgraciadamente, la recurrencia
Sesión III
77
tumoral en dicho intervalo de tiempo alcanza el 75%. Por ello, una forma de tratamiento que
fuera capaz de eliminar la masa tumoral presente y la posibilidad de una recurrencia futura
constituiría, sin duda alguna, la mejor opción para estos enfermos.
El trasplante hepático, desde un punto de vista teórico, sería capaz de afrontar estos dos
objetivos. Desde un punto de vista práctico, sus resultados han sido muy controvertidos.
Las elevadas cifras de muerte y recurrencia con el trasplante hepático a mediados de los
años 90 hicieron desaconsejarlo como opción terapéutica real, y lo relegaron a la espera de
indicaciones más precisas. Desde un punto de vista oncológico, el trasplante hepático de TNE
debería ofrecer una supervivencia a los 5 años superior a otras modalidades terapéuticas,
médicas o quirúrgicas, solas o combinadas, y presentar una supervivencia libre de recurrencia
a los 5 años superior al 50%. Desde el punto de vista de la distribución de órganos donados,
la supervivencia a los 5 años debería ser al menos igual a la de otras indicaciones de trasplante
hepático por tumores primarios hepáticos, especialmente el hepatocarcinoma.
Gran parte del fracaso inicial del trasplante hepático en las metástasis de TNE deriva de la
ausencia de identificación de factores de mal pronóstico. En este sentido, trabajos recientes
de Mazaferro en Milán y de Veenendaal en Utrecht han arrojado cierta luz sobre los pacientes
que más se beneficiarían del trasplante hepático. Los pacientes con mejores resultados son
aquellos con tumores carcinoides bien diferenciados irresecables con drenaje exclusivamente
portal, siempre que ocupen menos del 50% del volumen hepático total, y que hayan
presentado metástasis sin progresión en los últimos 6 meses, en ausencia de enfermedad
metastásica extrahepática y con edad inferior a 55 años. Los tumores con mejores perspectivas
serían aquellos que presentan un perfil de proliferación bajo, con expresión de Ki67<10%
y de E-caderina regular. Con estos criterios de inclusión el grupo de Milán ha registrado
supervivencias a 5 años de 90% y libre de enfermedad de 77%. La experiencia de los equipos
de trasplante españoles en un total de 52 pacientes con metástasis de TNE de diversos orígenes
refleja una supervivencia a los 5 años de 56% para tumores carcinoides frente a un 34% de
TNE de origen pancreático, y una tasa de recurrencia a los 5 años de 50% en carcinoides frente
a 62% en TNE pancreáticos. En líneas generales, son las metástasis hepáticas de tumores
carcinoides de localización abdominal los que mejores resultados presentan con el trasplante
hepático, mientras que en las metástasis de carcinoides bronquiales y TNE pancreáticos el
trasplante hepático ofrece discretas ventajas sobre las terapias paliativas convencionales.
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Sesión III
Avances
en el tratamiento
del tumor
neuroendocrino
¿Es la farmacogenética
la respuesta a futuras terapias?
Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario,
Programa de Genética del Cáncer Humano,
Centro Nacional Investigaciones Oncológicas – CNIO (Madrid)
Sesión III
80
¿Es la farmacogenética la respuesta a futuras
terapias?
Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer Humano,
Centro Nacional Investigaciones Oncológicas – CNIO (Madrid)
A pesar de los avances en la medicina molecular y del diseño de fármacos dirigidos a dianas
celulares específicas, el porcentaje de pacientes que responden óptimamente a un tratamiento
farmacológico es en muchos casos bajo. Esto afecta tanto a las reacciones adversas a
fármacos, que constituyen entre la cuarta y sexta causa de muerte más frecuente en los países
desarrollados, como a la eficacia terapéutica, que es reducida en muchos casos. Por tanto, uno
de los objetivos prioritarios de la farmacología moderna es la mejora de la eficacia y reducción
de los efectos adversos de los tratamientos farmacológicos. La identificación de marcadores
predictivos de respuesta al tratamiento podría ayudar a seleccionar la terapia más adecuada
para cada paciente, tanto en términos de dosis como incluso de elección de fármacos,
proporcionando las bases de la Medicina Personalizada. Esto es especialmente importante
en el área de la Oncología debido al estrecho índice terapéutico, a la alta agresividad de los
agentes citotóxicos y a la enorme relevancia clínica de la eficacia y desarrollo de resistencias
para los fármacos antitumorales.
La Farmacogenética (o Farmacogenómica, en su concepto más amplio), se puede definir
como la identificación de variaciones genéticas que modifican la eficacia terapéutica y/o la
toxicidad de un fármaco, ya que la constitución genética de cada individuo puede jugar un
papel decisivo en estos procesos. De este modo, la Farmacogenética ayudaría a seleccionar
el tratamiento farmacológico más seguro y eficaz para cada paciente de acuerdo con su
dotación genética. Las variaciones genéticas claves para la falta de eficacia de una terapia
anticancerosa suelen afectar a los genes implicados en el metabolismo, transporte y/o las
dianas de los fármacos y, en el caso de la Oncología, dichas variaciones pueden ser tanto
polimorfismos germinales como alteraciones somáticas en las células tumorales.
El tratamiento los tumores neuroendocrinos es actualmente complejo y un clara diana para la
Farmacogenética. Por ello, en colaboración con el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos
(GETNE), hemos puesto en marcha el proyecto nacional: “Farmacogenética de los análogos
de somatostatina en el cáncer neuroendocrino gastroenteropancreático”. En la actualidad
los análogos de somatostatina son uno de los pilares del tratamiento farmacológico de estos
tumores, pero su uso está limitado de una forma importante por la incapacidad de predecir
la respuesta tumoral y el desconocimiento de los mecanismos implicados tanto en la falta de
respuesta primaria, como en el desarrollo de resistencia al tratamiento. Por tanto, el objetivo
Sesión III
81
de este proyecto es la determinación de las bases moleculares causantes de las diferencias
interindividuales en la eficacia y resistencia a los análogos de somatostatina. Para ello se
seleccionarán genes clave para la acción de estos fármacos, y se realizará un análisis exhaustivo
tanto de polimorfismos germinales como alteraciones somáticas potencialmente causales,
mediante técnicas de inmunohistoquímica y plataformas de genotipado. En resumen, este
estudio pretende ampliar nuestros conocimientos sobre las características moleculares de
estos tumores, e identificar factores predictivos de respuesta a los análogos de somatostatina
que permitan, de una forma individualizada, decidir el tratamiento más adecuado para cada
paciente tras un estudio genético.
Sesión III
Avances
en el tratamiento
del tumor
neuroendocrino
Registro Español REGETNE.
Situación actual
Dra. Rocío García Carbonero
Servicio de Oncología,
Hospital Virgen del Rocío (Sevilla)
Tumores
Neuroendocrinos
Mecanismos
moleculares
Actualización
tratamiento
Sesión
de Póster
Sesión de Póster
86
1
Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreaticos (tngp): experiencia del grupo
multidisciplinar del C.H.U.S
José Manuel Cabezas-Agricola1, F. Baron2, M. Bustamante3, E. Varo3,
J.M. Cameselle-Teijeiro4, I. Abdulkader4, J. Iglesias5, J. Lariño5; E. Otero6, E. Molina5,
J. Fernández-Castroagudin5, S. Argibay7, C. Villalba8 y F.F. Casanueva1
Servicio de Endocrinología y Nutrición; 2. Oncología; 3. Unidad Trasplante Abdominal;
Anatomía Patológica; 5. Digestivo, 6. Medicina Interna; 7. Servicio de Medicina Nuclear;
8.
Servicio de Radiodiagnóstico, Complejo Hospitalario Universitario Santiago - CHUS,
Santiago de Compostela (Coruña)
1.
4.
Introducción y objetivo
Los TNGP tienen una baja incidencia y prevalencia representando apenas 2% de todos los
tumores, lo que sumado a su heterogéneo comportamientos biológico dificulta su manejo. El
objetivo de este estudio es presentar nuestra experiencia desde que en abril 2007 formamos
un grupo multidisciplinar.
Material y métodos
Se han analizado los pacientes evaluados: 18 pacientes.
Resultados
Se han visto 18 pacientes (55% varones), edad media: 51 ± 16 años (rango 22-73). Once
pancreaticos-TP- (61%), 6 carcinoides (4 localización ileal confirmada, 1 probable origen
intestino delgado, 1 primario desconocido), 1 duodenal. Eran funcionantes 5 (28%): 2
insulinomas y 3 carcinoides ileales (3 con metástasis hepáticas, 2 de ellos con diarrea + flush,
y 1 solo con diarrea leve). De los TP, 9 (82 %) eran no funcionantes y 5 asociados a NEM-1.
Ningún extrapancreático era hereditario. Tamaño de los TP: entre 7 mm y 5 cm y el 100%
visualizados por ecoendoscopia y 91 % por RNM. Se realizó Octreoscan ± SPECT en 100% de
la serie. Al momento del diagnóstico con enfermedad localizada: 55% (10/18): 82% de los
TP (9/11) y solo 1 de los extrapancreáticos. Las metastásis fueron exclusivamente hepáticas
(2/11 de los TP y en 6/ 7 extrapancreaticos). Indice proliferación Ki-67 fue < 2 % en todos los
TP (excepto los 2 metástasicos y en 1 insulinoma de 3,2 cm que fue > 10%). Tratamiento:
100 % de los TP fueron operados (1 pancreatectomia total por afectación tumoral múltiple,
resto enucleación o pancreatectomía parcial), 4/7 extrapancreaticos lo fueron del primario
(carcinoides ileales), y 1 duodenal resección endoscopica. Se hizo un trasplante hepático
en un carcinoide ileal metastásico. El tratamiento de las metástasis hepáticas incluyó 1
caso TP tratado en otro centro con embolización con microesferas de Ytrio90 , otro TP con
Sesión de Póster
1
hepatectomia parcial y metastasectomia, y un carcinoide con metastasectomia. Con análogos
somatostatina están 3 carcinoides.
Conclusiones
Optimizar el manejo individual de pacientes afectados de enfermedades poco frecuentes
como los TNGP es esencial que sea realizado por grupos multidisciplinares en centros de
referencia.
87
Sesión de Póster
88
2
Prevalencia de la mutación del gen de la Neoplasia
Endocrina Múltiple tipo 1 (MEN-1) en los pacientes con
tumores neuroendocrinos
Natalia Fernández Romero y José Angel Díaz Pérez
Servicio Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
Introducción
Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TEGEP) pueden presentarse de
manera aislada o formando parte de un síndrome genético hereditario como son el MEN-1,
Von Hippel-Lindau y Neurofibromatosis tipo 1.
La incidencia de los TEGEP en los pacientes con MEN-1 es del 30-70% según las distintas
series. Sin embargo no se conoce exactamente la prevalencia del síndrome MEN-1 en los
pacientes diagnosticados de un TEGEP.
Objetivo
Comprobar la prevalencia de la mutación del gen de la menina en una población de pacientes
con TEGEP.
Materiales y métodos
Se trata de una población de 49 pacientes diagnosticados de TEGEP que están incluidos en
la base de datos RETEGEP (Registro Nacional de TEGEP).
Por sexos, el 42,9% eran varones y el 57,1% mujeres, con una edad media de 55.6 años (DE +/17,37). En cuanto al tipo tumoral por orden de frecuencia decreciente, el 46,9% presentaron
tumor carcinoide, el 26,5% tumor pancreático no funcionante, el 8,2% metástasis de tumor
de localización desconocida, el 8,2% gastrinoma, insulinoma en el 6,1% y glucagonoma en
el 4,1% de los casos.
Se obtuvieron muestras de sangre de todos los pacientes y fueron enviadas al CNIO (Centro
Nacional de Investigaciones Oncológicas) para la realización del estudio de la mutación del
gen del MEN-1.
Resultados
Mediante secuenciación automática, utilizando cebadores específicos de ADN que flanquean
a cada uno de los exones del gen que codifica la menina en el cromosoma 11q13, se constató
la presencia de la mutación característica en el 12,2% de los pacientes de la serie.
Sesión de Póster
2
Conclusiones
En el análisis estadístico de la base de datos RETEGEP la asociación de los TEGEP con el
síndrome MEN-1 fue del 5,3%, frente al 12,2% hallado en nuestra serie. Se trata por tanto
de un porcentaje considerable de casos para recomendar la realización del estudio genético
del MEN-1 a todos los pacientes que sean diagnosticados de un TEGEP.
89
Sesión de Póster
90
3
Estudio de la expresión del factor de transcripción
Snail en tumores neuroendocrinos de pulmón
Jose Alberto Galván Hernández1, Maria Victoria González Meana ,
1
Maria Victoria Folgueras2, Guillermo Crespo3 , Nieves Álvarez Leon2 y Aurora Astudillo1,2
Banco de Tumores, Instituto Universitario de Ontología del Principado de Asturias,
(Asturias); 2. Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Central de Asturias,
(Asturias); 3. Servicio de Ontología Médica del Hospital Universitario Central de Asturias,
(Asturias)
1.
Propósito
El objetivo de nuestro estudio fue determinar la posible relación de la expresión del factor de
transcripción Snail y la integridad del complejo de membrana cadherina-E-b-catenina en el
espectro de tumores neuroendocrino de pulmón (TNPs), con parámetros clínico-patológicos
de interés en la toma de decisiones.
Diseño experimental
Se reunieron un total de 70 biopsias en parafina de TNPs de pacientes diagnosticados entre
los años 2000 y 2006. La expresión de cadherina-E, b-catenina y Snail fue evaluada tras la
realización de técnicas inmunohistoquímicas. Del total de TNP, 3 correspondían a Tumorlets
(4,29%), 33 Carcinoides Típicos (47,14%), 3 Carcinoides Atípicos (4,29%), 10 Carcinomas
Neuroendocrinos de Célula Grande y 21 Carcinomas de Célula Pequeña.
Resultados
En el epitelio respiratorio sano, la expresión de cadherina-E y b-catenina era intensa y
localizadas en la membrana celular, mientras que la expresión de Snail era muy débil a lo
largo de todo el eiptelio. En los tumores carcinoides presentaban una inmunotinción de
cadherina-E intensa y localizada en la membrana, mientras en los carcinomas malignos se
observaba mayor frecuencia de tumores con inmunotinción de membrana débil (p>0,001) o
bien ausente (p<0,001). La ausencia de b-catenina en la membrana celular es más frecuente
en los tumores mas agresivos (p=0,007).
El nivel de expresión de Snail se asociaba a los distintos subtipos de TNPs, observándose
un aumento de su expresión con el grado de malignidad (p<0,001). De acuerdo con el
papel propuesto para Snail como represor de Cadherina-E, desencadenando las Transiciones
Epitelio-Mesénquima, observamos correlación inversa entre ambas moléculas en los TNPs
(p>0,001). Así, la expresión elevada de Snail y la pérdida de integridad del complejo
cadherina-E-b-catenina se asociaba a pacientes con tumores malignos (ambos p<0,001)
Sesión de Póster
3
con ganglios afectados (p=0,001; p=0,004) y fumadores (p=0,056; p=0,006). Tras el análisis
de supervivencia, observamos tanto la pérdida de la integridad del complejo cadherina-E
beta-catenina como la expresión elevada de Snail incidían negativamente en las tasas de
superviviencia. (p=0,0021 y p=0,001 respectivamente).
Conclusiones
La detección inmunohistoquímica de la integridad del complejo cadherina-E y b-catenina en
la membrana y de niveles elevados de Snail, podrían ser marcadores de pronóstico adverso
en los TNPs.
91
Sesión de Póster
92
4
Carcinoma medular tiroideo sin elevación de
calcitonina: a propósito de un caso
María García Domínguez, Beatriz Barquiel Alcalá, Alberto Fernández Martínez,
Luis Felipe Pallardo Sánchez, Cristina Álvarez Escolá
Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario La Paz (Madrid)
Introducción
El carcinoma medular (CM) es una forma rara y agresiva de cáncer tiroideo que se origina
en las células parafoliculares. Es característica la producción de varios marcadores tumorales:
calcitonina, antígeno carcinoembrionario (CEA) y cromogranina A (CgA).
Caso Clinico
Paciente de 64 años de edad que consultó por masa cervical y disfonía de 2 meses de evolución. La
tomografía computerizada (TC) demostró una masa laterocervical de 10 cm con probable origen en
el lóbulo tiroideo izquierdo y una lesión hepática de 7,5 cm sugestiva de metástasis. Se realizó una
hemitiroidectomía izquierda cuya anatomía patológica fue CM tiroideo con extensa afectación de
partes blandas. La calcitonina sérica y el CEA fueron normales [3 pg/ml (<11,6); 1,66 ng/ml (0-5)],
al igual que las catecolaminas urinarias, el ácido 5-hidroxiindolacético y el ácido vanilmandélico. Se
completó la tiroidectomía con vaciamiento cervical. Se realizó citología por punción-aspiración con
aguja fina de la lesión hepática con resultado de metástasis de CM. La tomografía por emisión de
positrones con 18-fluorodesoxiglucosa asociada a TC (FDG PET-TC) reveló aumento de actividad
metabólica en dicha lesión. Se realizó hepatectomía derecha, confirmándose el diagnóstico
de metástasis de CM. Al año de la tiroidectomía el paciente presentó una recidiva cervical que
fue tratada con cirugía y radioterapia. Permaneció sin evidencia de enfermedad 16 meses más;
posteriormente se detectó elevación de CgA y enolasa neuroespecífica (EN), encontrándose en
PET-TC intensa captación a nivel cervical y múltiples zonas con datos de viabilidad tumoral. La
calcitonina permaneció indetectable o en niveles dentro de la normalidad desde el diagnóstico,
tanto en periodos de actividad como en los libres de enfermedad.
Discusión
Habitualmente, la calcitonina es una herramienta crucial en el diagnóstico y seguimiento
postquirúrgico del CM, ya que presenta una elevada sensibilidad y especificidad. Hasta el
momento sólo existen 6 casos publicados de CM con calcitonina baja, por lo que no está
establecido el método óptimo de seguimiento postoperatorio en estos pacientes. En estos
casos pudiera resultar útil la determinación de otros marcadores como la Cg A y la EN, así
como pruebas morfológicas como la PET-TC.
Sesión de Póster
5
Secreción ectópica acth oculta controlada con
lanreótide. 18 Años de seguimiento
Marcos Lahera Vargas1, José Ignacio Gallego Rivera2
y Carmen Alameda Hernando1
1.
2.
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Infanta Sofía (Madrid)
Hospital Ramón y Cajal (Madrid)
Presentamos un caso de Síndrome de Cushing por secreción ectópica de ACTH, asistido en
varios hospitales a lo largo de 18 años. El diagnóstico fue evidente desde el inicio en 1990,
en base a los resultados hormonales y al cateterismo bilateral de los senos petrosos inferiores,
sin poderse localizar el origen. Entre 1991 y 1997 el tumor permaneció oculto a pesar de su
búsqueda activa (TAC, tránsito GI, panendoscopia, fibrobroncoscopia), precisando tratamiento
escalonado con ketoconazol y/o metopirona que no pudieron controlar adecuadamente
el hipercortisolismo. En 1996 se encontró en TAC un nódulo tímico < 2 cm. En 1997 se
hizo timectomía radical que demostró tratarse de un quiste tímico unilocular, persistiendo
hipercortisolismo. Durante el ingreso, la gammagrafía con octreótido marcado (octreoscan®)
fue positiva en LSD. Se inició tratamiento con lanreótide en monoterapia, que consiguió
controlar adecuadamente el hipercortisolismo hasta el final de la evolución. Entre 1998 y
2004 el octreoscan® siguió siendo positivo y en TAC se detectó un nódulo coincidente de 1 cm
que permaneció estable durante todo el seguimiento, no accesible a PAAF. Entre 1998 y 2007
se hicieron a la paciente múltiples propuestas de cirugía pulmonar que rechazó ateniéndose
al pequeño tamaño de la lesión pulmonar, a su estabilidad en el tiempo, y al buen control
con análogos de somatostatina, junto con la falta de evidencia histológica en una paciente
ya sometida previamente a una timectomía con esternotomía en blanco. En 2007 un TAC
multicorte demostró la íntima relación del nódulo pulmonar con un bronquio subsegmentario
de LSD al que obstruía, accesible mediante fibrobroncoscopia. De esta forma se confirmó una
tumoración hipervascularizada compatible macroscópicamente con tumor carcinoide, que se
confirmó con la biopsia endobronquial. La paciente dio entonces el consentimiento para la
cirugía pulmonar. Se extirpó un tumor carcinoide típico de 12mm que permitió la curación de
la paciente y la recuperación de la función corticotropa normal.
93
Sesión de Póster
94
6
Metástasis mamaria de Carcinoma Medular de
Tiroides esporádico diseminado en tratamiento con
análogos de somatostatina
Elisa Moya Chimenti, Jose Antonio Rosado Sierra, Alberto Fernández Martínez,
Luis Felipe Pallardo Sánchez, Cristina Álvarez Escolá
Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario La Paz (Madrid)
Introducción
El Carcinoma Medular de Tiroides (CMT), tumor neuroendocrino derivado de las células parafoliculares
del tiroides, metastatiza fundamentalmente a ganglios linfáticos de cuello y mediastino así como a
pulmón, hueso e hígado. La presencia de lesiones metastásicas en mama, aunque previamente
descritas, son extremadamente raras. Presentamos un paciente con CMT esporádico de 23 años de
evolución con afectación ósea, pulmonar y hepática durante 6 años en tratamiento con análogos
de somatostatina, que desarrolló metástasis dolorosa en mama izquierda.
Caso clínico
Varón de 49 años diagnosticado en 1985 de CMT en Italia. Se le practicó hemitiroidectomía
derecha siguiendo revisiones periódicas en nuestro servicio desde 1989. En 1992 recibió
radioterapia externa por aparición de una masa paratraqueal. En 1994 se objetivó afectación
ósea y pulmonar. En 2002, coincidiendo con un ascenso en los niveles de calcitonina (55000pg/
ml) comenzó con diarrea con hasta 40 deposiciones/día. Se inició tratamiento con SSA (Lanreótide
120mg cada 56 días; posteriormente cada 49) con lo se consiguió controlar la diarrea. En 2004 se
observó afectación hepática y en sacro. Desde entonces y hasta el año pasado, el paciente se ha
mantenido estable desde el punto de vista clínico, bioquímico y morfológico. En Septiembre 2007
presentó dolor en mama izquierda. En la exploración física presentaba ginecomastia bilateral y
nódulo subareolar en mama izquerda. La mamografía evidenció pequeño nódulo y la citología
por PAAF fue sugestiva de metástasis de CMT. Pese a la diseminación de la enfermedad, dada la
clínica dolorosa, se realizó mastectomía izquierda revelando la anatomía patológica un nódulo de
9 mm con inmunoreactividad frente a Calcitonina compatible con metástasis de CMT.
Conclusiones
La mama es un posible lugar, aunque infrecuente, de asentamiento de metástasis del CMT.
Las características citológicas y de inmunohistoquímica son útiles en el diagnóstico diferencial
con tumores primarios de la mama. La utilización en nuestro paciente de SSA durante seis años
ha jugado un papel importante en el control de la diarrea y probablemente en la evolución de
la enfermedad. Desconocemos si la reducción de masa tumoral de lesiones accesibles pudiera
ser útil como ocurre en otros tumores neuroendocrinos.
Sesión de Póster
7
Tumor compuesto de intestino grueso:
adenocarcinoma mucinoso y carcinoma
neuroendocrino de célula grande.
A propósito de un caso
Grevelyn Sosa Rotundo, Javier Salamanca, Isabel Alemany
y Sagrario García Sánchez
Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid)
Los tumores compuestos o mixtos del tracto gastrointestinal son neoplasias infrecuentes
constituidas por un componente epitelial y endocrino mezclados en proporción similar, pero
sin expresión en la misma célula de los dos componentes. Presentamos el caso de una mujer
de 71 años que consultó por anemia ferropénica y diarrea. La tomografía computarizada
demostró un tumor estenosante en el ciego, por lo que se practicó una hemicolectomía
derecha. El estudio anatomopatológico reveló un adenocarcinoma de 5 cm con más del
50% de áreas mucinosas y con presencia de células en anillo de sello, mezclado con un
carcinoma neuroendocrino de célula grande. Con técnicas de inmunohistoquímica se observó
positividad para CK20 únicamente en el componente de adenocarcinoma, mientras que el
carcinoma neuroendocrino fue positivo para sinaptofisina y enolasa neuronal específica. Se
observaron metástasis en 15 de 25 ganglios linfáticos regionales, de los cuales 14 presentaban
exclusivamente el componente de adenocarcinoma y solo en uno coexistían ambos
componentes. La paciente recibió tratamiento quimioterápico adyuvante y falleció 13 meses
después del diagnóstico. La mayoría de los tumores compuestos del tracto gastrointestinal
descritos en la literatura se encuentran constituidos por un componente epitelial glandular
de adenoma o adenocarcinoma moderadamente diferenciado y un tumor endocrino de tipo
carcinoide o carcinoma de célula pequeña. Nuestra paciente tiene la peculiaridad de presentar
un tumor compuesto de intestino grueso con un componente de adenocarcinoma mucinoso
y carcinoma neuroendocrino de célula grande. Aunque el tratamiento de este tipo de tumores
no es diferente del de los adenocarcinomas, es importante realizar un diagnóstico correcto ya
que la demostración de un componente endocrino les confiere un peor pronóstico.
95
Sesión de Póster
96
8
Mecanismos de resistencia a los anti-angiogénicos en
un modelo transgénico de tumores neuroendocrinos
Marta Páez, Ernest Terribas, Francesc Viñals, Douglas Hanahan y Oriol Casanovas
La implicación de la angiogénesis en la progresión tumoral y la utilización de ésta como
diana terapéutica han sido extensamente descritas en la literatura y han culminado en la
realización de exitosos ensayos clínicos con terapias anti-angiogénicas en ciertos tipos de
cáncer. Inicialmente se aprobó el uso del anticuerpo bloqueante de VEGF (Bevacizumab)
en combinación con quimioterapia en cáncer colorectal metastático, y posteriormente se
demostró buena actividad en cáncer de mama metastásico y otros tipos de cáncer. Más
recientemente, inhibidores químicos del receptor 2 de VEGF (VEGFR2) como el Sunitinib o el
Sorafenib, han demostrado eficacia clínica en monoterapia cáncer de riñón metastático y han
sido aprobados en primera línea para esta patología.
Uno de los relevantes efectos de las terapias anti-angiogénicas en la clínica es la aparición
de resistencias a estos tratamientos, basadas principalmente en cambios en el microentorno
tumoral que acaban iniciando una adaptación del tumor a la terapia anti-angiogénica. Se han
descrito varios mecanismos de resistencia al tratamiento que implican desde una adaptación
a la hipóxia intra-tumoral, hasta la revascularización de los tumores por vías pro-angiogénicas
alternativas no inhibidas por las terapias.
En nuestro laboratorio utilizamos un modelo transgénico de tumores neuoendocrinos
pancreáticos (RIP-Tag2, D. Hanahan 1985) para estudiar dichos efectos de resistencia y de
adaptación del tumor a la terapia anti-angiogénica bloqueante del receptor 2 de VEGF (antiVEGFR2, DC101 mAb, Imclone Systems). Nuestros resultados implican un mecanismo de
resistencia del tumor por sobreexpresión de varios factores pro-angiogénicos que acaban
promoviendo una revascularización secundaria que permite un recrecimiento del tumor.
Estos resultados son de especial interés por sus consecuencias sobre la progresión tumoral
y las implicaciones que se derivan en los actuales ensayos clínicos con anti-angiogénicosen
varios tipos de cáncer, y en especial en los tumores neuroendocrinos pancreáticos.
Sesión de Póster
9
Las terapias anti-angiogénicas producen un
incremento de la invasión y diseminación en un
modelo transgénico de tumores neuroendocrinos
Marta Páez, Ernest Terribas, Francesc Viñals, Douglas Hanahan y Oriol Casanovas
Laboratorio de Investigación Traslacional, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet
de Llobregat (Barcelona)
La utilización de la angiogénesis como diana terapéutica ha sido extensamente descrita
en la literatura y ha culminado en la realización de exitosos ensayos clínicos con terapias
anti-angiogénicas en ciertos tipos de cáncer. Inicialmente se aprobó el uso del anticuerpo
bloqueante de VEGF (Bevacizumab) en combinación con quimioterapia en cáncer colorectal
metastático, en cáncer de mama metastásico y en otros tipos de cáncer. Más recientemente,
inhibidores químicos del receptor 2 de VEGF (VEGFR2) como el Sunitinib o el Sorafenib, han
sido aprobados en primera línea en monoterapia para el cáncer de riñón metastásico por su
demostrada eficacia clínica y mejora de la supervivencia.
En nuestro laboratorio utilizamos un modelo murino transgénico de tumores neuroendocrinos
pancreáticos (RIP-Tag2, D. Hanahan 1985) para estudiar los efectos directos y de adaptación
del tumor a la terapia anti-angiogénica bloqueante del receptor 2 de VEGF (anti-VEGFR2,
DC101 mAb, Imclone Systems). Uno de los efectos más sorprendentes de estas terapias en
el modelo pre-clínico es un incremento del fenotipo invasivo en los tumores bajo tratamiento
que puede conllevar un incremento de la diseminación tumoral y posibilidad de metástasis.
Así, se ha observado que el tratamiento anti-angiogénico bloqueante de la vía VEGF-VEGFR2
en el modelo RIP-Tag2 provoca un cambio irreversible hacia un fenotipo más agresivo de
los tumores que se traduce en un incremento de la diseminación linfática y hematógena
que conlleva una mayor incidencia de metástasis en nódulos linfáticos peripancreáticos y en
micrometástasis en hígado de los animales tratados.
De esta forma, mientras la terapia inhibe eficazmente la angiogénesis y demuestra potentes
efectos anti-tumorales y beneficio de supervivencia, además también altera la historia natural
de los tumores produciendo un incremento de la invasión local, la diseminación y la aparición
de metástasis.
Estos resultados son de especial interés por sus consecuencias sobre la progresión tumoral y la
relevancia de sus implicaciones clínicas en los actuales ensayos clínicos con anti-angiogénicos
en varios tipos de cáncer, y en especial en los tumores neuroendocrinos pancreáticos.
97
Sesión de Póster
98
10
Determinación de la expresión de IGF1-R y su valor
como factor pronóstico en tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos (TNGEP). Resultados
preliminares
Alexandre Teulé, Oriol Casanovas y Ramon Salazar
Servei d’Oncologia Mèdica, Laboratori de Recerca Translacional,
Institut Català d’Onocologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
Los TNGEP son tumores derivados de células primitivas pluripotenciales (células
neuroendocrinas). Debido a su heterogeneidad presentan un comportamiento variable,
por lo que la identificación de indicadores pronósticos que puedan determinarse por
inmunohistoquímica nos puede orientar sobre la elección de la estrategia de manejo más
óptima. En la actualidad, resulta de gran utilidad la realización de inmunohistoquímica del
potencial proliferativo celular mediante el antígeno de proliferación Ki-67, con implicaciones
tanto en la clasificación de los TNGEP como en su tratamiento.
Existen otros marcadores como IGF-1 y IGF-1R (factor de crecimiento insulin-like 1 y su
receptor) que podrían tener también un papel relevante. La activación de IGF-1R por sus
ligandos IGF1 e IGF2 causa la autofosforilación del receptor, activando dos vías principales
anti-apoptóticas: vía Ras-Raf-ERK/MAPK y la vía PI3K/AKT, que convergen en la activación de
mTOR, estimulando el crecimiento tumoral. En tumores en los que existe sobrexpresión de
IGF-1 y/o su receptor, ésta se asocia a peor pronóstico, crecimiento agresivo y disminución de
la supervivencia. En tumores neuroendocrinos existen pocos estudios en los que no ha podido
determinarse todavía el papel real de IGF-1 y IGF-1R. En algunos estudios reportados se
aprecia una importante expresión de IGF-1 e IGF-1R y se observa que IGF-1 puede estimular el
crecimiento tumoral mediante acción autocrina. Además, existen estudios en gastrinomas en
los que la expresión de mRNA de IGF-1 e IGF-1R se correlaciona con un crecimiento tumoral
más agresivo y los niveles de IGF-1R son predictivos de supervivencia libre de progresión. Esto
sugiere que la vía de IGF-1/IGF-1R no solo podría tener interés como factor pronóstico sino
que podría convertir a IGF-1R en una nueva diana terapéutica en tumores neuroendocrinos.
Nuestro grupo pretende analizar la expresión de IGF-1R mediante determinación por
inmunohistoquímica y su papel como factor pronóstico en una serie de más de 60 muestras
de TNGEP que incluyen insulinomas, gastrinomas, vipomas, tumores carcinoides, tumores
pancreáticos no-funcionantes, carcinomas mal diferenciados y metástasis, obtenidas en
nuestro centro entre el año 1990 y 2008, de los que presentamos los primeros resultados.
Tumores
Neuroendocrinos
Mecanismos
moleculares
Actualización
tratamiento
Ponentes
Ponentes
102
Alastrué, Antonio
[email protected]
Servicio de Cirugía General, Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)
Álvarez-Escolá, Cristina
[email protected]
[email protected]
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital La Paz (Madrid)
Briceño, Javier
[email protected]
Unidad de Trasplante Hepático, Hospital Reina Sofía (Córdoba)
Casanovas, Oriol
[email protected]
de Miguel Novoa, Mª Paz
[email protected]
Díaz, José Ángel
[email protected]
García Carbonero, Rocío
[email protected]
Servicio de Oncología, Hospital Virgen del Rocío (Sevilla)
Gaztambide, Sonia
[email protected]
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital de Cruces (Bilbao)
Halperin, Irene
[email protected]
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínic (Barcelona)
Mitjavila Casanovas, Mercedes
[email protected]
Medicina Nuclear, Departamento de Imagen,
Fundación Hospital Alcorcón (Madrid)
Ponentes
103
Ortega, Luis
[email protected]
Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
Páramo, Concepción
[email protected]
Servicio de Endocrinología, Unidad de Neuroendocrinología,
Robledo, Mercedes
[email protected]
Rodríguez-Antona, Cristina
[email protected]
Salazar, Ramon
[email protected]
Departamento de Oncología Médica, Institut Català d’Oncologia - ICO,
Sastre, Javier
[email protected]
Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
Vilabona, Carlos
[email protected]
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Bellvitge (Barcelona)
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas - CNIO
Melchor Fernández Almagro, 3
28029 Madrid
www.cnio.es
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Tumores
Neuroendocrinos
y el tratamiento
European School of Oncology
Dr. Ramon Salazar
Auditorio del CNIO
16 y 17 de octubre del 2008

Tumores Neuroendocrinos

Transcripción

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