Actualización Médica Periódica. Número 165. Febrero 2015. www

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Actualización
Médica Periódica
Número 165
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Febrero 2015
ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA
Dr. José Agustín Arguedas Quesada
LOS INHIBIDORES DE SGLT2
Descripción general
S
e denomina cotransportadores sodio-glucosa o SGLT (por las siglas de su nombre en
inglés Sodium-Glucose Linked Transport) a un grupo de proteínas de transporte de
glucosa. Se han identificado el SGLT1 y el SGLT2. El SGLT1 se expresa principalmente
en las células de la mucosa del intestino delgado, donde es fundamental para la absorción de
la glucosa de la dieta, y en las células del túbulo renal proximal, donde ejerce una función
secundaria pues es responsable de la reabsorción de cerca de un 10% de la glucosa filtrada en
el glomérulo. Por su parte, el SGLT2 parece expresarse de forma selectiva en el túbulo renal, y
su función es reabsorber la mayor parte de la glucosa presente en el filtrado glomerular.
En años recientes se ha desarrollado una nueva clase de fármacos usados para el tratamiento
de la diabetes mellitus, que actúan como inhibidores sobre estas proteínas transportadoras.
Algunos, como canagliflozina y dapagliflozina ya están aprobados para su uso en los seres
humanos, mientras que otros están en las últimas fases de su programa de desarrollo.
Mecanismo de acción
Canagliflozina y dapagliflozina inhiben de manera selectiva y muy potente a SGLT2. Como
consecuencia, reducen la reabsorción renal de glucosa y aumentan la glucosuria; el efecto
glucosúrico es constante durante el intervalo de administración de 24 horas. La magnitud del
efecto glucosúrico varía de manera directa con el nivel de glicemia y con la tasa de filtración
glomerular.
La pérdida aumentada de glucosa en la orina ayuda a disminuir los niveles de glicemia. El
efecto hipoglicemiante se observa tanto para la glicemia en ayunas como para la posprandial.
En comparación con placebo, el descenso promedio en HbA1C es de 0,6 a 0,9%; sin embargo,
en un subanálisis realizado en los sujetos que tenían niveles basales de HbA1C ≥ 9%, se
obtuvo una disminución promedio de 2% con respecto al valor basal de HbA1C. Por otro lado,
la pérdida calórica (calculada en unas 200 a 300 Kcal/día) contribuye a la reducción del peso
corporal; en estudios controlados la pérdida de peso después de 1 a 2 años de tratamiento fue
de aproximadamente 2 Kg en comparación con placebo.
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Otras consecuencias de la inhibición del transportador sodio-glucosa son diuresis osmótica y
un efecto natriurético, ambos leves y transitorios. Así, la mayor parte del peso corporal perdido
se debe a la utilización del tejido graso para reponer la glucosa perdida; el resto de la pérdida
de peso corresponde a agua.
La inhibición del cotransportador también provoca un aumento en la excreción urinaria de ácido
úrico, y pequeñas modificaciones en el perfil de los lípidos sanguíneos.
La selectiva marcada de estas drogas por el SGLT2 implica que otras proteínas similares,
como SGLT1, no se afectan por la acción del fármaco, por lo que no se modifica la absorción
intestinal de la glucosa.
Otras acciones resultantes de la inhibición de SGLT2 son un descenso discreto de la presión
arterial (aproximadamente 3 mm Hg en la presión sistólica y 1 mm Hg en la presión diastólica
en comparación con placebo)
Farmacocinética
La absorción de estas drogas se modifica cuando se ingieren con una comida rica en grasas,
pero no se considera que esos cambios sean significativos, por lo que pueden ingerirse con o
sin los alimentos.
El metabolismo es extenso y se lleva a cabo principalmente a través de conjugación mediada
por UGT1A9. El metabolismo mediado por CYP450 es mucho menor; tampoco se han
detectado acciones de estos fármacos sobre muchos citocromos P450 estudiados. Las
principales características farmacocinéticas de ambos compuestos se mencionan en el cuadro
1.
Cuadro nº 1
Algunas características cinéticas de los inhibidores de SGLT2
Parámetro
Canagliflozina
Dapagliflozina
Vía de administración
Oral
Oral
Biodisponibilidad
65%
78%
Ligado a las proteínas del plasma
99%
91%
Conjugación hepática
Conjugación hepática
Vida media
11.8 horas
12,9 horas
Excreción
67% fecal, 33% en
orina
75% en orina, 25%
fecal
C
C
Metabolismo
Categoría en el embarazo
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Indicaciones y dosificación
Está indicado el uso de inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2,
ya sea como monoterapia o en combinación con otros hipoglicemiantes, incluyendo a la
insulina. En la actualidad se está realizando estudios para evaluar su utilidad clínica en el
tratamiento de la diabetes tipo 1.
La dosis recomendada de dapagliflozina es de 10 mg 1 vez al día; la dosis inicial para
canagliflozina es de 100 mg una vez al día, que puede aumentarse hasta 300 mg diarios si es
tolerada y la función renal es normal.
La eficacia de estos fármacos se reduce en presencia de insuficiencia renal, por lo que su uso
no está recomendado cuando la filtración glomerular sea menor de 60 mL/minuto/1.73m2 de
superficie corporal. No es necesario ajustar la dosis solo por la edad avanzada, pero no se
recomienda su uso en los mayores de 75 años ni en los menores de 18 años porque la
experiencia es limitada en esos grupos etarios. No es necesario ajustar la dosis en los
pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada; por razones de seguridad en presencia
de insuficiencia hepática severa es preferible iniciar con una dosis de 5 mg diarios.
Efectos adversos
Hipoglicemia es la reacción adversa reportada con mayor frecuencia en los estudios
controlados, especialmente cuando se ha usado junto con insulina o con una sulfonilurea.
Se ha detectado un aumento en la incidencia de infecciones urinarias en los pacientes tratados
con inhibidores de SGLT2, especialmente en las mujeres. Se cree que este hallazgo pueda
estar asociado a la excreción aumentada de glucosa en la orina.
Se ha observado elevaciones en la creatinina sérica en los adultos mayores de 65 años
tratados con dapagliflozina y canagliflozina. Esta alteración suele ser reversible al suspender el
fármaco. También se ha observado elevaciones en el hematocrito (aumento promedio de
2,3%).
Otros efectos adversos reportados con frecuencia han sido vulvovaginitis e infecciones
genitales, mareos y lumbalgia.
En el programa de desarrollo de canagliflozina hubo una tendencia, no estadísticamente
significativa, hacia el aumento de los eventos cardiovasculares y el accidente vascular cerebral
durante los primeros 30 días del uso del fármaco. Por la gran importancia clínica de esa
condición, se espera que el estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment
Study), cuya publicación está programada para el año 2018, brinde información importante
sobre la seguridad cardiovascular de canagliflozina.
Precauciones e inconvenientes
Cuando se use un inhibidor de SGLT2 en terapia combinada puede ser necesario disminuir la
dosis de la insulina o de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglicemia.
Al igual que con otros hipoglicemiantes orales, no debe emplearse un inhibidor de SGLT2 para
el tratamiento de la diabetes tipo 1 ni para la cetoacidosis diabética.
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En los pacientes tratados con un inhibidor de SGLT2 debe evaluarse la función renal por lo
menos 1 vez al año. Esta precaución también debe tenerse presente cuando se administren
junto con fármacos que puedan deteriorar la función renal, tales como AINEs, inhibidores de la
ECA y antagonistas del receptor de angiotensina, entre otros. De la misma manera, no se
recomienda su uso junto con diuréticos de asa o en los pacientes que estén depletados de
volumen. No se han detectado interacciones importantes con el uso simultáneo de metformina,
pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, digoxina ni
warfarina.
La administración conjunta con rifampicina aumenta la exposición sistémica a dapagliflozina,
pero no es necesario ajustar la dosis. Los inhibidores potentes de UGT1A9 pueden aumentar
la exposición al fármaco, pero tampoco se recomienda realizar ajuste en la dosis en ese caso.
Como era de esperarse por su mecanismo de acción, la glucosuria será positiva en los
pacientes tratados con estos fármacos.
Se recomienda suspender el uso del inhibidor de SGLT2 en las mujeres embarazadas, pues
aunque se desconoce su teratogenicidad en los humanos, sí se ha observado toxicidad en el
desarrollo renal en los ratones. Por lo tanto, se catalogan como de categoría C durante el
embarazo. Tampoco se recomienda su uso durante la lactancia.
A pesar de que el descenso en la presión arterial es discreto, debe tenerse precaución con esa
variable en los sujetos vulnerables, por ejemplo quienes cursen con hipotensión arterial o en los
adultos mayores frágiles.
Conclusión
En el transcurso de los últimos años se han desarrollado nuevas clases de fármacos dirigidas a
modificar diversos aspectos involucrados en las alteraciones metabólicas que ocurren en la
diabetes mellitus. Este proceso ha estado basado en un mejor conocimiento de la
fisiopatología de esa condición.
Como resultado, ahora es posible combinar drogas que
actúen de diferentes maneras, tratando de conseguir un efecto sinérgico. Además de una
variedad de tipos de insulina, en la actualidad se pueden utilizar drogas que modulan la
liberación de insulina, ya sea actuando directamente sobre las células beta del páncreas o
indirectamente a través de los péptidos intestinales, la disminución de la producción hepática
de glucosa, de la absorción intestinal de los carbohidratos y de la resistencia periférica a la
insulina, entre otros mecanismos.
A pesar de todos esos recursos, el control metabólico de muchos pacientes diabéticos sigue
siendo inadecuado y, lo que es más importante, el daño a los órganos blanco sigue teniendo un
importante impacto en la morbilidad y en la mortalidad de esos pacientes. Esta situación
desfavorable ha sido el estímulo para desarrollar nuevas clases terapéuticas que actúen en
sitios y por mecanismos distintos. Los inhibidores de SGLT2 son la clase terapéutica más
recientemente aprobada para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Además de tener un
mecanismo de acción novedoso, completamente diferente al de los otros hipoglicemiantes,
brindan una serie de pequeños cambios adicionales sobre otros factores de riesgo
cardiovascular, como el peso y la presión arterial.
Al igual como ha ocurrido cuando se introduce una nueva clase terapéutica, las expectativas
con estos fármacos son grandes. La experiencia clínica y nuevos estudios de investigación
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deberán definir en los próximos años el papel que puedan tener los inhibidores de SGLT2
sobre el control metabólico y las complicaciones de la diabetes mellitus.
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Palabras claves
hipoglicemiantes diabetes mellitus diabetología endocrinología SGLT2 cotransportador sodioglucosa canagliflozina dapagliflozina
Autoevaluación
1) La principal consecuencia derivada del mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT 2
es:
Aumento de la liberación de insulina
Disminución de la resistencia a la insulina
Disminución de la reabsorción renal de glucosa
Disminución de la absorción intestinal de glucosa
Ninguna es correcta
2) Se cree que el siguiente factor participa en la disminución de peso corporal asociada al uso
de los inhibidores de SGLT2:
Pérdida calórica secundaria al aumento de la glucosuria
Utilización del tejido graso para reponer la glucosa perdida
Efecto diurético
Todas son correctas
Solo a y b son correctas
3) En los estudios clínicos controlados se ha observado que, en comparación con placebo, el
descenso promedio en la HbA1C obtenido con los inhibidores de SGLT2 ha sido:
Menor de 0,5%
Entre 0,6% y 0,9%
Entre 1% y 2%
Entre 2% y 3%
Mayor de 3%
4) Los siguientes son efectos adversos asociados al uso de los inhibidores de SGLT2,
excepto:
Infecciones urinarias
Hipoglicemia
Elevación de la creatinina sérica
Aumento de los niveles séricos de ácido úrico
Vulvovaginitis
5) Una precaución con el uso de inhibidores de SGLT2 es:
No se recomiendan en los pacientes que tengan una filtración glomerular menor de 60
mL/min/1.73m2
No se recomiendan en los pacientes que estén depletados de volumen
No se recomiendan durante el embarazo
Debe tenerse precaución cuando se usen con fármacos que puedan deteriorar la
función renal
Todas son correctas
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Respuestas correctas
1)
2)
3)
4)
5)
c
d
b
d
e
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