población ITT con patógenos

Optimizar el tratamiento
antibiótico de las
agudizaciones de la EPOC
Marc Miravitlles
IDIBAPS
Hospital Clínic. Barcelona
[email protected]
Frecuencia de las agudizaciones
R= -0.256; p<0.001
Miravitlles et al. Int J COPD 2008; 3: 803-814
3
Impacto de las agudizaciones
Agudización
Actividad
BODE
HRQoL
FEV1
6 MWT
Mortalidad
4
Expectativas con el tratamiento
de A-EPOC
Expectativas sobre el tratamiento antibiótico
Curación más rápida
55%
40%
Mayor intervalo entre episodios
36%
Menos efectos secundarios
Mayor capacidad para las
actividades cotidianas
27%
Menor coste del tratamiento
27%
Mejor dosificación
23%
Resultados de
1.100 entrevistas
en 5 países
europeos y
EE.UU.
Miravitlles et al. Respir Med 2007; 101: 453-460
5
Etiología de las AEPOC
1. Infecciosas (60-80%)
Frecuentes (70-85% de las infecciosas):
H. influenzae, S. pneumoniae,
M. catarrhalis, virus.
Infrecuentes (15-30% de las infecciosas):
P. aeruginosa, enterobacteriacea, atípicos.
2. No infecciosas (20-40%)
Miravitlles. Clin Pulm Med 2002; 9: 191-197
6
Courtesy of R. Wilson. Host Defence Unit. Royal
Bormpton Hospital London, UK
7
Etiología de las A-EPOC
Relación entre las características del esputo y el
CBP en pacientes con A-EPOC
Soler et al. Thorax 2007; 62: 29-35
8
Bacteriología positiva
% 100
80
Cultivo de esputo
positivo en
pacientes con
agudización de
EPOC tipo I de
Anthonisen
60
Stockley
Wilson
40
20
0
Sputum +
Wilson R et al. Chest 2004; 125: 953-964
Stockley et al. Chest 2000; 117: 1638-1645
9
Análisis combinado de 4.003
muestras de esputo, de las
cuales 46,4% fueron positivas
en el cultivo.
Tener un esputo verde o
amarillo tuvo una
Sensibilidad= 95% y una
especificidad=15%.
VPP=42-57% y
VPN=65-88%
Samples with pathogens identified (%)
Etiología de las A-EPOC
100
80
58.9
60
45.5
38.9
40
18.4
20
0
Yellow
Green
Rust
White
Sputum colour
Miravitlles et al ERJ 2012; 39: 1354-1360
10
Etiología de las A-EPOC
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus parainfluenzae
Haemophilus spp.
Miravitlles et al ERJ 2012; 39: 1354-1360
11
Antibióticos para las EAEPOC
Estratificación del riesgo
LEVE
Solo 1 de los 3 síntomas cardinales:
Aumento de la disnea
Aumento del volumen de la expectoración
Mayor purulencia del esputo
Sin antibióticos
Mayor uso de
broncodilatador
Tratamiento sintomático
Control de los síntomas
MODERADO O GRAVE
Al menos 2 de los 3 síntomas cardinales:
Aumento de la disnea
Aumento del volumen de la expectoración
Mayor purulencia del esputo
EPOC no complicada
Sin factores de riesgo:
- Edad < 65 años
- FEV1 > 50% predicho
- < 3 exacerbaciones/año
- Sin cardiopatía
EPOC complicada
1 o más factores de riesgo:
- Edad > 65 años
- FEV1 < 50% predicho
- > 3 exacerbaciones/año
- Con cardiopatía
Macrólidos avanzados (azitromicina,
claritromicina)
Fluoroquinolona
(moxi-, gemi-, levofloxacino)
Cefalosporinas (cefuroxima, cefpodoxima,
cefdinir)
Amoxicilina-clavulanato
Trimetoprima–sulfametoxazol
Si riesgo por Pseudomonas, considerar
administración de ciprofloxacino y obtener
muestra de esputo para cultivo
Si uso de antibióticos reciente (< 3 meses),
utilizar otro tipo
Si uso de antibióticos reciente (< 3 meses)
utilizar otro tipo
Doxiciclina
Deterioro del estado clínico o respuesta en 72 horas insuficiente
Sethi S, Murphy TF. NEJM 2008;359:2355-65.
Reevaluar
Considerar realizar cultivo de esputo
12
Fracaso en el tratamiento
de las ABC
Autor
MacFarlane, Lancet 93
Davey, PharmacoEc 94
Ball, QJMed 95
Woodhead, ERJ 96
DeAbate, Chest 98
Grossman, Chest 98
Miravitlles, ERJ 2001
Dewan, Chest 2000
Adams, Chest 2000
Miravitlles, Respir Med 2005
n
315
62
417
390
488
240
2.414
107
173
1.147
Seguimiento Fracaso
(días)
(%)
AECB NR
26
AECB NR
18
AECB
30
15
AECB NR
14
AECB
10
13
AECB NR
14
AECB
30
21
COPD
30
15
COPD
14
22
COPD
30
15
13
Antibióticos de 1ª vs 2ª línea
en A-EPOC
Resultado del
metaanálisis para
éxito del
tratamiento en
pacientes
clínicamente
evaluables
Dimopoulos et al. Chest 2007; 132: 447-455.
14
MOSAIC:
criterios de inclusión
• Edad
45 años
• Historia de bronquitis crónica
• Tabaquismo
20 paquetes-año
• Historia de 2 AECB documentadas en
los últimos 12 meses
• FEV1 < 85%
Wilson R et al. Chest 2004; 125: 953-964
15
Antibióticos requeridos tras la
terapia por la misma agudización
Moxifloxacin
Comparator
16
14
14.8
14.1
12
10
%
8.8
8
7.6
6
4
2
0
ITT
PP
p=0.006
p=0.030
Wilson R et al. Chest 2004; 125: 953-964
16
Tiempo libre de infección
Población ITT, N=730
*Fracaso, próxima ABC o necesidad de tratamiento antibiótico adicional1
100
Patients not experiencing
composite event (%)
Moxifloxacin
90
Comparator
80
70
60
50
40
30
p=0.032
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Time since randomisation (months)
1) Reporting period: from randomisation up to 9 months post-study therapy
2) Log rank test showed statistically significant superiority of moxifloxacin for up to five months post-treatment
17
Carga bacteriana (CFU/ml)
El “fall & rise” de las agudizaciones
bacterianas de la EPOC
Factores
modificadores
Dintel
clínico
AB1
AB2
AB3
Tiempo(días)
AE
AB
Cure Cure Cure Stop AB
Tiempo hasta recaída
Miravitlles. Eur Respir J 2002: 20 (Suppl 36): 9s-19s
18
Antibióticos para las EAEPOC
Estratificación del riesgo
LEVE
Solo 1 de los 3 síntomas cardinales:
Aumento de la disnea
Aumento del volumen de la expectoración
Mayor purulencia del esputo
Sin antibióticos
Mayor uso de
broncodilatador
Tratamiento sintomático
Control de los síntomas
MODERADO O GRAVE
Al menos 2 de los 3 síntomas cardinales:
Aumento de la disnea
Aumento del volumen de la expectoración
Mayor purulencia del esputo
EPOC no complicada
Sin factores de riesgo:
- Edad < 65 años
- FEV1 > 50% predicho
- < 3 exacerbaciones/año
- Sin cardiopatía
EPOC complicada
1 o más factores de riesgo:
- Edad > 65 años
- FEV1 < 50% predicho
- > 3 exacerbaciones/año
- Con cardiopatía
Macrólidos avanzados (azitromicina,
claritromicina)
Fluoroquinolona
(moxi-, gemi-, levofloxacino)
Cefalosporinas (cefuroxima, cefpodoxima,
cefdinir)
Amoxicilina-clavulanato
Trimetoprima–sulfametoxazol
Si riesgo por Pseudomonas, considerar
administración de ciprofloxacino y obtener
muestra de esputo para cultivo
Si uso de antibióticos reciente (< 3 meses),
utilizar otro tipo
Si uso de antibióticos reciente (< 3 meses)
utilizar otro tipo
Doxiciclina
Deterioro del estado clínico o respuesta en 72 horas insuficiente
Sethi S, Murphy TF. NEJM 2008;359:2355-65.
Reevaluar
Considerar realizar cultivo de esputo
19
Estratificación* según uso de corticosteroides
Aleatorizados
MAESTRAL: un estudio innovador frente al
tratamiento gold standar
Stratum 1
Stratum 2
Moxifloxacino
400 mg OD
5 días
*Stratum 1: co-administration of systemic steroids for the current AECOPD
Stratum 2: no co-administration of systemic corticosteroids for the current AECOPD
Stratum 1
Stratum 2
Visit 1
Screening
and
enrolment
Visit 2
During therapy
Day 4 ± 1)
Amoxicillina/ácido clavulanico
875/125 mg bid
7 días
Visit 3
EOT
(Day 13 ± 1)
Visit 4
4 weeks posttherapy
(Day 35 ± 3)
Visit 5
8 weeks posttherapy
(Day 63 ± 3)
Variable principal: Fracaso clínico en cualquier momento del seguimiento de 8 semanas post-tratamiento
Análisis estadístico: Análisis de no inferioridad en la población PP, análisis de superioridad en la
población ITT
Fracaso clínico a las 8 semanas después del tratamiento - los síntomas del paciente no han mejorado o han empeorado tanto que se necesita
tratamiento adicional y/o alterno con antibióticos sistémicos y/o corticosteroides en cualquier momento hasta el final del tratamiento
Wilson R et al., Int J COPD 2011;6:373–83. 20
MAESTRAL utilizó un novedoso criterio principal de
valoración

Criterio principal de valoración de la eficacia


Índices de fracaso clínico en la visita a las 8 semanas postratamiento
Fracaso clínico definido como la necesidad de tratamiento adicional para
una exacerbación de los síntomas respiratorios (en las 8 semanas
posteriores al tratamiento):

con antibióticos sistémicos y/o corticosteroides sistémicos
y/o

hospitalización con antibióticos sistémicos y/o corticosteroides sistémicos
Wilson R et al., Int J COPD 2011;6:373–83.
21
MAESTRAL: un estudio global
Andorra, Belgium, Croatia, Czech Republic,
Germany, Greece, Ireland, Italy, Latvia,
Lithuania, Netherlands, Portugal, Spain,
Switzerland, United Kingdom
China, Hong-Kong,
Indonesia, Pakistan,
Philippines, Thailand
Canada,
Mexico
Argentina, Brazil,
Chile, Colombia, Peru
South Africa
Australia
30 países
150 centros
Wilson R et al., Int J COPD 2011;6:373–83.
22
Datos demográficos: pacientes con alto riesgo incluidos
(población ITT)
Características
Moxifloxacino
(N = 677)
Amoxicilina/ ácido clavulánico
(N = 675)
534 (79)
545 (81)
69,6 ± 6,8
59 – 93
486 (72)
69,6 ± 6,6
60 – 91
492 (73)
236 (35)
239 (35)
FEV1 (ml), media ± DT
982 ± 370
978 ± 360
FEV1, % predicho, media ± DT
FEV1< 30%, n (%)
FEV1≥ 30%, n (%)
38,4 ± 11,6
174 (26)
501 (74)
38,7 ± 11,7
165 (24)
507 (74)
Todas las comorbilidades
533 (79)
545 (81)
Exacerbaciones en el año anterior
Media ± DT
Intervalo
2,5 ± 1,1
1–15
2,5 ± 1,1
1–10
Sexo masculino, n (%)
Edad (años), media ± DT
Intervalo
≥65 años, n (%)
Uso de corticosteroides sistémicos, n(%)
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
23
EFICACIA CLÍNICA
24
MAESTRAL cumplió el criterio principal de valoración
IC 95%2
Valor de P
n/N (%)
Amoxicilina/
ácido clavulánico
n/N (%)
Por Protocolo1
111/538 (20,6)
114/518 (22,0)
-5,89 a 3,83
NP
ITT/Seguridad3
138/677 (20,4)
146/675 (21,6)
-5,50 a 3,03
0,571
pacientes)
de pacientes)
(% de
clínico (%
Fracasoclínico
Fracaso
Población
Moxifloxacino
25
Población por
Población
Por Protocolo
protocolo
22.0
20.6
20
16.0
15
13.8
10
7.7
6.7
5
1.0
0
Moxifloxacino (n=538)
Amoxicillina/ácido clavulanico (n=518)
0.4
Durante el
tratamiento
FdT
4 semanas
después del
tratamiento
8 semanas
después del
tratamiento
1 Fracasos y recidivas se incluyen en el cálculo del índice de fracaso
2 Estratificación según uso de corticosteroides y región geográfica
3 No disponibles/indeterminados (8,8% moxifloxacino frente a 10,5% amoxicilina/ácido clavulánico) contados como
fracasos
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
25
Moxifloxacino fue superior en pacientes con exacerbaciones
bacterianas confirmadas
Poblaciones
Moxifloxacino
n/N (%)
Amoxicilina/ácido clavulánico
n/N (%)
Valor de P
ITT con patógenos
62/327 (19,0)
85/335 (25,3)
0,016
PP con patógenos
50/260 (19,2)
68/261 (26,1)
0,030
PP con patógenos
ITT con patógenos
30
Moxifloxacino
Amoxicillina/ácido clavulanico
25.4
25
20
19.1
19.0
15
13.5
10
9.9
8.3
P=0.016
5
1.5
1.2
FdT
4 semanas 8 semanas
después del después del
tratamiento tratamiento
Moxifloxacino
Amoxicillina/ácido clavulanico
25
20
19.2
26.1
19.2
15
12.7
10.3
10
P=0.030
7.3
5
0
0
Durante el
tratamiento
Fracaso clínico (% pacientes)
Fracaso clínico (% pacientes)
30
1.1
0.8
Durante el
tratamiento
FdT
4 semanas 8 semanas
después del después del
tratamiento tratamiento
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
26
Tiempo hasta fracaso clínico*/recidiva
* Se
define el tiempo hasta el fracaso clínico o la recidiva como el día (relativo al comienzo del tratamiento con el fármaco del
estudio) en el que se administró el primer antibiótico o corticosteroide como tratamiento para el fracaso clínico o la recidiva
Los datos de pacientes que no están dentro de los fracasos clínicos ni las recidivas se trataron como observaciones censuradas
en la ultima visita.
Anzueto A et al. ALAT 2012
27
Fracaso clínico (% de pacientes)
Índices de fracaso clínico1 8 semanas después del
tratamiento y uso de corticosteroides sistémicos
95% CI
–20.8, 2.1
P=0.110
95% CI
–25.8, 0.21
P=0.055
Moxifloxacino
Amoxicillina/ácido clavulanico
40
30
34.4
33.6
35
95% CI
–13.9, 0.54
P=0.072
27.0
95% CI
–13.6, 3.2
P=0.266
24.5
25
21.4
20.8
20
16.3
13.9
15
10
5
34/126
40/119
23/94
32/93
28/201
45/216
27/166
36/168
0
ITT con patógenos
PP con patógenos
Con uso de corticoides
ITT con patógenos
PP con patógenos
Sin uso de corticoides
1Fracasos
y recidivas se incluyen en el cálculo del índice de fracaso
IC 95% estratificado por región
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
28
Resultados bacteriológicos
29
Microorganismos causales en el momento de la inclusión
(ITT con patógenos)
662/1.352 (49,0%) de los pacientes ITT presentaron microorganismos patógenos
aislados en el cultivo de esputo al inicio
30.2%
19.7%
50.0%
Gram-positivos
Otros Gram-negativos
Enterobacteriaceae
Patógenos más frecuentes por categoría
Gram-positivos
Otros Gram-negativos
Enterobacteriaceae
Streptococcus pneumoniae 13%
Haemophilus influenzae 21%
Klebsiella pneumoniae 13%
Staphylococcus aureus 6%
Pseudomonas aeruginosa 17%
Escherichia coli 6%
Streptococcus sp. 1%
Moraxella catarrhalis 12%
Serratia marcescens 4%
Sethi et al. 51st Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy. Sept 17–20, 2011, Chicago, USA.
Poster L1-269.
30
Distribución de CMI por microorganismos
(población ITT con patógenos)
Organismo
Moxifloxacino
mg/L
Amoxicilina/ ácido clavulanico
mg/L
Mediana
MIC90
Rango
Mediana
MIC90
Rango
H. influenzae (N=122)
0.015
0.03
0.002−1.0
1.0
2.0
1.0−4.0
P. aeruginosa (N=103)
2.0
8.0
0.06−8.0
64.0
64.0
2.0−64.0
S. pneumoniae1(N=80)
0.12
0.12
0.015−2.0
0.03
1.0
0.015−4.0
M. catarrhalis (N=69)
0.03
0.06
0.002−0.12
0.12
0.25
0.06−1.0
S. aureus (N=38)
0.06
2.0
0.03−2.0
0.75
4.0
0.06−4.0
Los cambios en la CIM durante el tratamiento, o hasta 8 semanas después del mismo,
no fueron frecuentes ni significativos en ninguno de los dos grupos de tratamiento
1CMI
para S. pneumoniae frente a penicilina 1,0 mg/l; intervalo 0,015−2,0 mg/l
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
31
Índices de curación bacteriológica por referencias
temporales (población ITT con patógenos)
Erradicación bacteriana
(% de pacientes)
100
80
‡
70.6
+
66.1
59.9
59.3
60
58.5
58.8
57.6
54.6
40
Moxifloxacino
20
Amoxicillina/ácido clavulanico
0
During therapy
End of treatment
4 weeks post therapy
8 weeks post therapy
‡ P=0.0004 vs amoxicillina/ ácido clavulanico
+ P=0.026 vs amoxicillina/ ácido clavulanico
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
32
Índices de curación bacteriológica por microorganismo y
referencia temporal
Haemophilus influenzae (población ITT con patógenos)
Erradicación bacteriana
(% de pacientes)
Mejora sostenida de moxifloxacino frente a H. influenzae
100
92.3
80
85.3
89.2
80.0
72.3
66.7
60
65.3
56.0
40
Moxifloxacino
20
Amoxicillina/ácido clavulanico
0
Durante el tratamiento
FdT
4 semanas después
del tratamiento
8 semanas después
del tratamiento
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
33
Curación clínica (% de pacientes)
Erradicación bacteriana1 al fin de tratamiento correlacionada con
la curación clínica2 en la semana 8 postratamiento
(población ITT con patógenos)
Erradicación confirmada al FDT
Persistencia/superinfección confirmada al FDT
100
P=0.0014
80
P=0.003
P=0.150
80.4
76.8
72.4
62.1
63.0
61.1
60
40
20
0
149/194
123/198
86/107
Global
55/90
Moxifloxacino
63/87
68/108
Amoxicillina/ácido clavulanico
1Erradicación
2Curación
confirmada frente a persistencia/sobreinfección confirmadas;
clínica o curación clínica continuada
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
34
SEGURIDAD
35
Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento
en ≥ 1,5% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento
(población ITT/seguridad)
Acontecimiento
Término preferente del MedDRA (versión
13.1)
Moxifloxacino
(N = 677)
n (%)
Amoxicilina/ácido clavulánico
(N = 675)
n (%)
Cualquiera
220 (32,5)
218 (32,3)
Cefalea
28 (4,1)
25 (3,7)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica1
23 (3,4)
19 (2,8)
Diarrea
14 (2,1)
21 (3,1)2
Pirexia
13 (1,9)
15 (2,2)
Neumonía
11 (1,6)
12 (1,8)
Dorsalgia
14 (2,1)
7 (1,0)
Disnea
13 (1,9)
8 (1,2)
Náuseas
15 (2,2)
5 (0,7)
Nasofaringitis
6 (0,9)
10 (1,5)
Vómitos
10 (1,5)
6 (0,9)
Hipertensión
5 (0,7)
10 (1,5)
1 Exacerbaciones
agudas o empeoramiento de los síntomas debidos a la EPOC; 2 se
notificaron 2 casos de colitis por Clostridium difficile en el grupo con amoxicilina/ácido
clavulánico y solo uno de ellos se consideró debido al fármaco#
Wilson R et al., Eur Resp J 2012; 40: 17–27.
36
Resumen
EABC
Rápida eliminación
bacteriana
Menos días con bacterias
Erradicación completa
MOXIFLOXACINO
Actividad
inmunomoduladora
Reduce inflamación
Exacerbaciones menos frecuentes
Función pulmonar mejor preservada
Mejor HRQoL
Menor necesidad de tratamiento sintomático
Reduce lesión a órgano
Menos hospitalizaciones
Reducción en costos de hospitalización
Miravitlles M et al., Int J COPD 2007;2:191–204.
37
Resumen de los resultados del estudio MAESTRAL – 1/2
 Moxifloxacino fue equivalente a amoxicilina/ácido clavulánico en el tratamiento
ambulatorio de exacerbaciones agudas de la EPOC de moderada a grave.
 Moxifloxacino fue superior a amoxicilina/ácido clavulánico en términos de curación
clínica a las 8 semanas postratamiento en pacientes con exacerbaciones bacterianas
confirmadas al inicio.
 Los pacientes con exacerbaciones bacterianas confirmadas que recibieron
corticosteroides concomitantes presentaron generalmente una forma más grave de la
enfermedad y un mayor índice de fracaso clínico que los que no recibieron
corticosteroides
 En esta población de pacientes más graves, con exacerbaciones bacterianas
confirmadas y que recibieron corticosteroides, se observó una tendencia de menores
índices de fracaso clínico con moxifloxacino que con amoxicilina/ácido clavulánico.
38
Resumen de los resultados del estudio MAESTRAL – 2/2
 El índice de erradicación global al final del tratamiento fue mayor con
moxifloxacino que con amoxicilina/ácido clavulánico, debido principalmente
a una mayor eficacia frente a H. influenzae.
 Se observó una clara relación entre la respuesta bacteriológica al final del
tratamiento y la curación clínica a la semana 8 postratamiento (global, y en
el grupo con moxifloxacino).
 Ambos tratamientos fueron bien tolerados y presentaron perfiles de
seguridad similares.
39