6th IAS Conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention

6th IAS Conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention

6th IAS Conference on HIV pathogenesis, treatment and
prevention, Rome, Italy, 17-20 July, 2011
Nuria Solà y Montse Tuset. Servicio de farmacia. Hospital Clinic de
Barcelona.
Resumen de las principales aportaciones sobre interacciones
• En pacientes naïve, con la dosificación de maraviroc (MVC) 150mg/24h
asociado a LPV/r se consiguen niveles de MVC y eficacia virológica
adecuados.
• Incluso en pacientes pretrados, cuando se administra MVC junto con IP/r
(excepto FPV/r y TPV/r) la eficacia es comparable cuando se emplean
150 mg/24h ó 150 mg/12h de MVC.
• Una dosis diaria de Efavirenz 600mg consigue concentraciones
plasmáticas de EFV terapéuticas cuando de coadministra junto a
rifampicina, incluso en pacientes con peso superior a 60 kg.
• Buprenorfina/Naloxona y RAL se pueden administrar concomitantemente
de forma segura, sin que se requiera modificación de dosis, en los
pacientes que están en programas de mantenimiento sustitutivo con
estos derivados opioides.
• No se observó interacción significativa entre la administración conjunta
de lersivirina (UK-453,061) y metadona, a pesar de que lersivirina es un
inductor moderado de CYP3A4.
• No se observó interacción significativa entre nevirapina (NVP) y TMC207
(bedaquilina), un nuevo antituberculoso.
• La co-administración de Cenicriviroc (CVC) y tenofovir (TDF) no afecta la
farmacocinética de CVC ni el AUC de TDF.
• No se observó interacción significativa entre la nueva estatina
pitavastatina y lopinavir/ritonavir (LPV/r).
Interacciones de los antirretrovirales entre sí
Antiretrovirales comercializados
MVC – LPV/r
S. Bonora, S. Nozza, D. Gonzalez de Requena, A. Galli, A. D'Avolio, A.
Calcagno, et al. Pharmacokinetics of maraviroc administered at 150 mg
QD in association with lopinavir/ritonavir as a part of a novel NRTI-sparing
regimen in naïve patiens [abstract - CDB293]. 6th IAS Conference on HIV
pathogenesis, treatment and prevention. Rome, Italy, Jul 17-20, 2011.
Resumen: En pacientes naïve, la dosificación de maraviroc (MVC) 150mg/24h
asociado a LPV/r alcanza unos niveles de MVC y eficacia virológica
adecuados. Bonora et al. evaluaron la farmacocinética de MVC junto a LPV/r
en pacientes naïve del estudio VEMAN, que recibieron LPV/r 400/100mg /12h +
TDF/FTC o MVC 150mg/24h durante 24 semanas. Se analizaron muestras de
sangre de 10 pacientes del brazo de MVC (todo hombres, caucásicos, entre 67
y 97 kg) a la semana 4 de tratamiento. Los parámetros farmacocinéticos,
expresados como mediana y rango intercuartil, fueron los siguientes: AUC24h
4694 (3923-5516) h*ng/ml, Cpromedio (AUC/tiempo) 179 (159 -221) ng/ml, Cmax
601 (491-689) ng/ml, Cmin 59 (39-64) ng/ml, Tmax 1.5 (1.5 - 3 horas), T1/2 9.2
(6.9-11) h, aclaramiento 32.19 (27.3-38.2) L/h, y Vd 387 (284-632) L. Todos los
pacientes alcanzaron la Cpromedio diana (> 75 ng/mL) relacionada con una
eficacia virológica máxima según el análisis de exposición-respuesta del
estudio MERIT. Además, el perfil farmacocinético fue comparable al obtenido
en ensayos previos con MVC 150mg/24h asociado a ATV/r.
MVC una vez al día junto con IP potenciados
S. Taylor, J. Arribas, C.-F. Perno, R. Burnside, L. McFadyen, D. Hardy, et
al. Efficacy of maraviroc (MVC) administered once daily (QD) or twice daily
(BID) with boosted protease inhibitors (bPIs) to treatment-experienced
patients [abstract TUAB0106]. 6th IAS Conference on HIV pathogenesis,
treatment and prevention. Rome, Italy, Jul 17-20, 2011.
Estudios previos han demostrado que con 150 mg/24h de maraviroc (MVC)
junto a IP potenciados (300 mg/día cuando el IP es FPV/r) se alcanzan unas
concentraciones de MVC comparables a las alcanzadas con 300 mg/12h de
MVC en ausencia de IPs. Estos ajustes se basan en la potenciación que ejerce
el IP/r sobre MVC y no son válidos para TPV/r, que no ejerce efecto
potenciador sobre MVC.
El estudio realizado por Taylor et. concluye que
cuando se administra MVC junto con IP/r (excepto FPV/r y TPV/r) la eficacia es
comparable cuando se emplean 150 mg/24h ó 150 mg/12h de MVC y superior
a la obtenida con placebo. En este estudio se incluyeron 448 pacientes de los
estudios Motivate que tenían tropismo CCR5 confirmado mediante la técnica
ultrasensible.
Los
IPs
fueron
atazanavir/ritonavir,
lopinavir/ritonavir,
indinavir/ritonavir y saquinavir/ritonavir. Darunavir/ritonavir no se hallaba
disponible. De los 448 pacientes, 187 recibieron MVC c/24h, 176 MVC c/12h y
85 placebo. Un 45,5% de los pacientes que recibieron MVC 150 mg/24h y un
47,7% de los que recibieron 150 mg/12h alcanzaron eficacia virológica a las 48
semanas, en comparación con un 16,5% en el grupo placebo (análisis por
intención de tratar, pérdidas=fracaso). Aunque el estudio no fue diseñado a tal
efecto, un análisis exploratorio para comparar los regímenes c/24h y c/12h
mostró una diferencia en la eficacia de -2,4% a favor del grupo C/12h (IC 95%
-12,5 a +7,7). Al analizar por subgrupos, no se observaron diferencias en la
eficacia de MVC c/24h vs c/12h en pacientes con CV basal mayor o menor de
100.000 copias/mL, CD4 basales mayores o menores de 50/mm3 o según el
número de fármacos activos fuera mayor o menor de 1.
El subgrupo de 56 pacientes tratados con FPV/r y MVC 150 mg/12h fueron
analizados de forma independiente. La eficacia virológica fue del 42,9%. Se
está realizando un estudio en voluntarios sanos para confirmar la interacción
entre 300 mg/24h de MVC y FPV/r.
El análisis PK-PD demostró que la respuesta virológica se asociaba más con la
presencia de MVC que con sus concentraciones (Cmin o Cpromedio) o con la
pauta empleada (c/24h ó c/48h). Un análisis multivariante demostró que los
factores asociados a una mayor respuesta virológica a las 48 semanas fueron
un mayor recuento de CD4 basal, un mayor número de fármacos activos y no
presentar niveles indetectables de MVC.
Antirretrovirales en investigación
D. Martin, C.H. Ballow, C. Jomphe, M. Beliveau, J.F. Marier, R. Driz, et al. A
phase I, open-label, single-dose, randomized, cross-over study of
cenicriviroc (CVC) and tenofovir (TDF) in healthy volunteers [abstract
TUPE236]. 6th IAS Conference on HIV pathogenesis, treatment and
prevention. Rome, Italy, Jul 17-20, 2011.
La co-administración de Cenicriviroc (CVC; TBR-652) y Tenofovir (TDF) no
afecta a la farmacocinética de CVC ni al AUC de TDF. Si que se observó un
aumento del 36% en la Cmax de TDF, sugiriendo que CVC puede afectar en la
absorción de TDF.
Martin et al. realizaron un estudio abierto, de secuencias aleatorizadas,
cruzado, con 21 voluntarios sanos que recibieron una dosis única de CVC
150mg, TDF 300mg y CVC 150mg + TDF 300mg, con un periodo de lavado de
14 días entre dosis. Los perfiles farmacocinéticos se determinaron durante los
7 días después de cada tratamiento. La semivida de TDF con o sin CVC fue de
20,4h vs. 18,95h, respectivamente. Los valores medios de depuración oral
(CL/F) para CVC solo o combinado con TDF fueron de 17,0 L/h y 19,5 L/h
respectivamente, y los de TDF solo o en combinación con CVC fueron de 102
L/h y 78,2 L/h, respectivamente. La Cmax de TDF aumentó un 36%, con los
IC90% fuera del rango de equivalencia, sugiriendo que probablemente CVC
puede aumentar la absorción de TDF. No se notificaron efectos adversos de
interés durante la co-administración de los dos fármacos. En estado de
equilibrio, se espera una interacción de magnitud similar a la observada tras
dosis únicas.
Interacciones de antiretrovirales con otros fármacos y alimentos
EFV - Rifampicina
L. Borand, D. Laureillard, M. Chou, Y. Madec, P. Pheng, E. Nerrienet, et al.
Efavirenz plasma concentration in HIV-infected patients treated for
tuberculosis by a rifampicin-based regimen in the camelia clinical trial
(ANRS 1295/12160 - CIPRA KH001/10425) [abstract - CDB289]. 6th IAS
Conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention. Rome, Italy,
Jul 17-20, 2011.
Resumen: Una dosis diaria de efavirenz 600mg consigue concentraciones
plasmáticas de EFV terapéuticas cuando de coadministra junto a rifampicina en
pacientes con peso superior a 60 kg. En el estudio realizado por Borand et al.
se analizaron muestras de sangre para determinar los niveles de EFV de los
pacientes del ensayo clínico CAMELIA (EFV, D4T y 3TC + rifampicina
10mg/kg/día) a las semanas +2, +6, +22 (junto con rifampicina) y + 55 (sin
rifampicina) del inicio del TARV. De las 1844 muestras analizadas, la media y
los rangos intercuartiles de concentraciones plasmáticas de EFV a todos los
tiempos mostraron niveles superiores a 1000ng/mL (las concentraciones a las
semanas +2 (N=473), +6 (N=481), +22 (N=474) y +50 (N=416) fueron
2660ng/mL (1595 - 4493), 2647ng/mL (1704 - 4395), 2719ng/mL (1769 - 4574),
2746ng/mL (1936 – 3829), respectivamente). Los factores independientes
asociados a niveles bajos de EFV fueron un retraso en la visita de extracción (1
día minimo) y concentraciones bajas a las muestras previas.
LPV/r - Pitavastatina
R. Morgan, S. Campbell, K. Suehira, C. Sponseller, C. Yu, M. Medlock.
Effects of steady-state lopinavir/ritonavir on the pharmacokinetics of
pitavastatin in healthy adult volunteers [abstract - MOPE170]. 6th IAS
Conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention. Rome, Italy,
Jul 17-20, 2011.
Resumen: No se observó interacción significativa entre pitavastatina y
Lopinavir/ritonavir (LPV/r). Pitavastatina es una estatina recientemente
aprobada en EEUU que es mínimamente metabolizada por el CYP450. En el
estudio abierto realizado por Morgan et al., de secuencia fija, unicéntrico, se
administró pitavastatina 4mg/24h del día 1 al 5 y del día 20 al 24 y LPV/r
400/100mg/12h del día 9 al 24 en 23 voluntarios sanos. Se analizaron muestras
de sangre los días 5, 19 y 24 para determinar los parámetros farmacocinéticos.
Las razones de las medias geométricas de AUC y Cmax de pitavastatina no se
vieron modificadas significativamente por LPV/r. El efecto de pitavastatina
sobre los parámetros farmacocinéticos de LPV/r tampoco se considera
clínicamente significativo: se observó una disminución del orden del 10% en el
AUC, Cmax y Cmin, de LPV/r cuando se administró junto a pitavastatina. La coadministración de ambos fármacos fue bien tolerada.
NVP – TMC207 (bedaquilina)
R. van Heeswijk, A. Vandevoorde, P. Meyvisch, T. De Marez, D. McNeeley,
R. Hoetelmans. The effect of nevirapine on the pharmacokinetics of
TMC207, an investigational antimycobacterial agent, in HIV-1-infected
subjects [abstract - MOPE172]. 6th IAS Conference on HIV pathogenesis,
treatment and prevention. Rome, Italy, Jul 17-20, 2011.
Resumen: TMC207 (bedaquilina) es un inhibidor de la ATP sintetasa con
actividad frente a M. tuberculosis, que se metaboliza por el CYP3A. El estudio
farmacocinético de van Heeswijk et al. demuestra que nevirapina (NVP), un
inductor del CYP3A, no influye en la exposición (AUC) de TMC207 o M2 (su
metabolito activo), y que una dosis única de TMC207 tampoco influye en las
concentraciones pre-dosis de NVP. Se incluyeron 16 pacientes HIV1 naïve en
este estudio abierto, de secuencia única, a los que se administró una dosis
única de 400mg de TMC207 antes de empezar el tratamiento ARV a base de
NVP y dos ITIANs y otra dosis única de 400mg TMC207 después de 4
semanas
de
tratamiento
con
NVP
200mg/12h.
Se
analizaron
las
concentraciones de TMC207, M2 y NVP. La co-administración de NVP redujo
la Cmax de TMC207 en un 20%, pero no influyó en su AUC (razón de minimos
cuadrados de 1,03), ni en el AUC ni la Cmax de M2. La dosis única de TMC207
tampoco modificó las concentraciones pre-dosis de NVP. La combinación en
general fue bien tolerada. Se notificaron 2 efectos adversos graves (diarrea
grado 3 y deshidratación) en un paciente que se consideraron relacionados con
la infección VIH.
LPV/r – alimentos
M. Lamorde, P. Byakika-Kibwika, L. Nabukeera, A. Amara, A. Hughes, J.
Tjia, et al. Minimal food effect on steady-state pharmacokinetics of
lopinavir when administered as a tablet formulation in Ugandan HIVpositive patients [abstract - MOPE173]. 6th IAS Conference on HIV
pathogenesis, treatment and prevention. Rome, Italy, Jul 17-20, 2011.
Resumen: La exposición (AUC) i la Cmax de Lopinavir (LPV/r), formulado
como tabletas recubiertas con película (Aluvia®), son similares tanto si se
administran en presencia de alimentos como en ayunas. Lamorde et al.
analizaron los parámetros farmacocinéticos de LPV tras la administración de
esta formulación en presencia o ausencia de alimentos en 12 pacientes de
Uganda en tratamiento con LPV/r 400/100mg/12h en un estudio abierto,
cruzado, de tres fases. Se administró 400/100mg de LPV/r con un desayuno
moderadamente graso (local de Uganda, 20g de grasa) el día 1, con un
desayuno graso occidental (36g grasa) el día 8 y en ayunas el día 15. Se
sacaron muestras de sangre pre-dosis y hasta 12h post administración los días
1, 8 y 15.
Las razones de las medias geométricas (GMR) del día 15
comparado con el día 1 mostraron que los alimentos no influían en los
parámetros farmacocinéticos de LPV/r (el AUC0-12 y la Cmax fueron 0,99 (0,901,08) y 0,97 (0,88-1,06), respectivamente). Los GMR del día 15 versus el día 8
mostraron unos parámetros significativamente menores, aunque clínicamente
no relevantes (el AUC0-12 y la Cmax fueron 0,86 (0,77-0,95) y 0,86 (0,81-0,92),
respectivamente). Se puede concluir que LPV/r puede administrarse con o sin
alimentos.
RAL – Buprenorfina/naloxona
R.D. Bruce, D. Moody, D. Chodkowski, L. Andrews, W. Fang, J. Morrison,
et al. Pharmacokinetic interactions between buprenorphine/naloxone and
raltegravir [MOPE176]. 6th IAS Conference on HIV pathogenesis,
treatment and prevention. Rome, Italy, Jul 17-20, 2011.
Resumen: Buprenorfina/naloxona (BUP/NLX) y raltegravir (RAL) se pueden
administrar concomitantemente de forma segura sin que se requiera
modificación de dosis. La adición de RAL a pacientes estabilizados que reciben
BUP/NLX como tratamiento para la adicción a opioides, no afecta a los
parámetros farmacocinéticos de éstos. Bruce et al. analizaron el efecto de RAL
400mg/12h en 12 individuos que estaban en tratamiento con BUP/NLX estable
durante un mínimo de 3 semanas, en el inicio y cuando se alcanzó el estado
estacionario de RAL. Se aseguró la administración de las tomas mediante
observación directa. Los valores de AUC0-24 y Cmax de BUP y norBUP (el
principal metabolito) determinados cuando se alcanzó el estado de equilibrio de
RAL fueron similares a los valores basales (AUC0-24h BUP 58.2 vs. 56.0
h*ng/mL y Cmax 7.37 vs. 6.60 ng/mL). Sí se observó un aumento significativo
en el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de BUP
y norBUP cuando se administró junto a RAL (Tmax BUP 1.25 vs. 1.92h
(p=0.03) y Tmax norBUP (1.79 vs. 2.46h (p=0.037)). Los parámetros
farmacocinéticos de NLX no se vieron modificados (AUC0-24h 0.595 vs. 0.581
h*ng/mL y Cmax 0.251 vs. 0.243 ng/mL), y los de RAL no mostraron diferencias
con los observados en las controles históricas. No se registró ningún síndrome
de abstinencia durante el estudio.
Interacciones de fármacos antirretrovirales en investigación con otros
medicamentos
LERSIVIRINA (UK-453,061) - Metadona
M. Vourvahis, R. Wang, D.M. Gruener, R.D. Bruce, S. Haider, M.
Tawadrous. Effect of lersivirine (UK-453,061) co-administration on the
pharmacokinetics of methadone in healthy subjects [abstract - CDB389].
6th IAS Conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention.
Rome, Italy, Jul 17-20, 2011.
Resumen: No se observó interacción significativa entre lersivirina (UK453,061) y metadona, a pesar de que Lersivirina es un inductor moderado de
CYP3A4. No se observaron cambios ni en la farmacocinética de metadona
(R/S- metadona), en los resultados del cuestionario para el deseo de drogas, la
escala del síndrome de abstinencia ni en la medida del diámetro pupilar.
Vourvahis et al. realizaron este estudio abierto, de secuencia única en 13
voluntarios sanos que recibían terapia sustitutiva con metadona a dosis
estables (50-150 mg/día durante ≥ 3 meses). Los participantes recibieron
lersivirina 1000mg/24h junto con su dosis estable de metadona durante 10
días, hasta alcanzar estado de equilibrio.
R-Metadona
S-Metadona
Parámetro (unidades)
Razón de medias
90% IC
geométricas
Razón
de
geométricas
AUC24 (ng*h/mL)
1.00
0.90-1.12
0.97
0.85-1.11
Cmax (ng/mL)
0.99
0.89-1.09
0.95
0.85-1.06
C24h (ng/mL)
1.04
0.89-1.22
1.03
0.83-1.28
medias
90% IC
AUC24, área bajo la curva concentración tiempo de 0 a 24h; Cmax, concentración máxima
observada dentro del intervalo de dosificación; C24h, concentración plasmática a las 24h postdosis
La Tmax de metadona (R/S-metadona) fue de 2 horas, tanto después de la
administración de metadona como de metadona+lersivirina. La mayoría de los
efectos adversos detectados se consideraron relacionados con el tratamiento,
de los cuales 10 fueron graves (náuseas, hiperhidrosis, estreñimiento, vómitos
y cefalea). Se produjo un abandono del tratamiento relacionado con nauseas.
No se observaron síntomas de abstinencia en ningún caso.
No se requiere ajuste de dosis cuando se administra conjuntamente lersivirina y
tratamiento sustitutivo de mantenimiento con metadona.