Fase I
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Fase I
La Vacuna del VIH y los tratamientos inmunológicos: Estado actual de la investigación lo que el clínico debe saber!!! XII CURSO INTERNACIONAL DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS, XIII SEMINARIO INTEGRAL DEL SIDA JOSE M. OÑATE G. Infectología 31 de marzo 2007 Definiciones •• Epítope: Epítope: parte parte específica específica del del VIH, VIH, blanco blanco del del sistema sistema inmune. inmune. •• Fase Fase I:I: Seguridad. Seguridad. ±100 ±100 participantes. participantes. •• Fase Fase II: II: Generación Generación de de respuesta respuesta inmune? inmune? •• Fase Fase IIb: IIb: información información preliminar preliminar del del efecto efecto protector. protector. 1500-5000 1500-5000 personas, personas, ↓10-33% ↓10-33% el el $$ yy duración duración 3-4 3-4 años. años. •• Fase Fase III: III: Eficacia. Eficacia. 15.000-20.000 15.000-20.000 personas. personas. •• Vector: Vector: bacterias bacterias oo virus, virus, utilizados utilizados para para transportar transportar genes; genes; que que codifican codifican Ags Ags que que inducen inducen respuesta respuesta inmune. inmune. Vacunas Anti-VIH: es posible? •• Reservorios Reservorios latentes: latentes: inmunización inmunización durante durante toda toda la la vida. vida. •• Compromiso Compromiso inmunológico: inmunológico: mantener mantener la la inmunidad. inmunidad. •• Evolución Evolución viral: viral: inmunidad inmunidad intraintraespecie? especie? Lancet Infect Dis 2004;4:397-413. Estrategias Vacunas Anti-VIH NEJM 2005;353:753-6 Estrategias Vacunas Anti-VIH: producción anticuerpos NEJM 2005;353:753-6 Vacuna: Anti-gp120 Inicia la investigación De AIDSVAX Determinación Secuencia de nucleótidos de VIH. Protección chimpancés B/B y B/E Acs neutralizantes Acs inhiben Unión CD4s Fase I y II B/B Protección chimpancés Fase I y II B/E Fase I Fase III B/B Fase I MN Fase II 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 Genentech Inc. Fase III B/E 97 98 99 00 VaxGen Inc. 01 03 Vacunas Anti-gp120: resultados de los estudios fase 3 • 2 estudios fase 3: – Tailandia. (subtipo A/E). – Norteamérica y Holanda (subtipo B/B). • Sin efecto en la transmisión del VIH ni en la evolución posterior a la infección. JID 2005; 191:666-77. Anticuerpos Anti-VIH: problemas? • Variabilidad del VIH. • Acs monómeros gp120 son irrelevantes. – Estructura trimérica: Heterodímero: gp120+gp41. • “Escape inmunológico”. – Glicosilación. • No evita la diseminación célula-célula. • Acs en mucosa tipo Ig A. Nature 2003;9:874-880 CID 2006;43:500-11. Estrategias Vacunas Anti-VIH: estimulación de la respuesta inmunológica Vacunas-Células T. • Funciones Células T. • “set point”. • Citotoxicidad. • Interleucinas. • Quimiocinas. Selección mutantes resistentes. Nature 2003;9:874-880. Inmunógeno Ventajas Desventajas Proteínas de la envoltura Exitoso uso en otros patogénos. ↑ Inmunidad humoral Estudios fase 3: no protección. Virus VIH/SIV vivo atenuado Exitoso uso en otros patogénos. Seguridad. Virus VIH/SIV inactivado Exitoso uso en otros patogénos. Seguridad. Inmunidad celular. Péptidos Seguridad Inmunogenicidad DNA Seguridad Inmunogenicidad Inmunogenicidad. Seguridad? Inmunidad preexistente Vectores virales Poxvirus Adenovirus Inmunogenicidad, seguridad Vacunas Células T: Vectores Virales Vivos. •• Poxvirus. Poxvirus. oo MVA, MVA, NYVAC. NYVAC. oo Canarypox Canarypox (ALVAC). (ALVAC). oo Fowl Fowl pox. pox. •• Adenovirus. Adenovirus. oo Ad-5. Ad-5. •• Alfavirus Alfavirus oo Virus Virus encefalitis encefalitis equina equina venezolana. venezolana. oo Virus Virus forest forest semiki. semiki. Curr Opin HIV AIDS 2006;1:286-93. Vacunas Células T: Inducción/Refuerzo. (vector r + proteína r) Inmunógenos Inmunógenos heterólogostienen tienen heterólogos mayor respuesta. respuesta. mayor La respuesta respuestaes es La secundariaaala la secundaria activaciónde delas las activación célulasde dememoria. memoria. células Desventajas: Desventajas: ↓inmunogenicidadpor por ↓inmunogenicidad Acsneutralizantes neutralizantesprepreAcs existentes. existentes. AIDS Rev 2000;2:105-110. Vacunas Células T: Inducción/Refuerzo. Canarypox (ALVAC)/Subunidades (ALVAC)/Subunidades •• Canarypox envoltura. envoltura. Poxvirus/Vacunas DNA. DNA. •• Poxvirus/Vacunas Adenovirus/Vacunas DNA. DNA. •• Adenovirus/Vacunas Vacunas DNA/ DNA/ Adenovirus. Adenovirus. •• Vacunas Adenovirus/Canarypox (ALVAC). (ALVAC). •• Adenovirus/Canarypox Subunidades envoltura/Péptidos envoltura/Péptidos •• Subunidades sintéticos. sintéticos. Curr Opin HIV AIDS 2006;1:286-93. Vacunas Células T: Canarypox. •• Virus Virus canarypox: canarypox: Húesped Húesped restringido. restringido. Ausencia Ausencia de de replicación replicación en en células células de de los los mamíferos mamíferos yy no no produce produce infección. infección. Tamaño. Tamaño. Perfil Perfil de de seguridad. seguridad. Estudios Estudios fase fase 2: 2: respuesta respuesta en en el el 35%. 35%. ALVAC-HIV ALVAC-HIV (vCP-1452). (vCP-1452). JID 2005;192:1249-59. Vacuna Canarypox: resultados del incremento en las dosis: •Incremento en la dosis: inaceptable tasa de eventos adversos. •No efectos sobre la respuesta inmune. JID 2005;192:1249-59. Vacunas terapéuticas: ALVAC vCP 1433 (ANRS 093) TARAA+ALVAC*+IL-2** N=32 CD4>350 CV<50 Suspender TARAA sem 40 TARAA N=37 *Sem 0,4,8,12 **Sem 16,24,32 TARAA TARAA + ALVAC p t sin TARAA (mediana en días) 89 177 0.01 Pacientes sin TARAA a la sem 100 19% 38% 0.085 Levy Y, et al. CROI 2005#133LB Vacuna Canarypox en pacientes con ARVs. QUEST: QUEST: ↑IF-γCD4 CD4yy CD8, CD8, ≠≠en enel elnivel nivelde dela laviremia viremiayy CD4s CD4s ↑IF-γ alsuspender suspender ARV. ARV. al PRIMOVAC, ANRS ANRS 095 095 PRIMOVAC, dosisde de ALVAC-HIV-vCP ALVAC-HIV-vCP1433 1433yy lipopéptidos lipopéptidos con con 44dosis IL-2,no nobeneficios. beneficios. IL-2, VACCITER VACCITER ANRS ANRS 094 094 48pacientes pacientescon conCD4 CD4>400 >400Cel/mm Cel/mm33 48 dosisde de ALVAC-HIV-vCP ALVAC-HIV-vCP1433 1433 44dosis ↑Respuestaproliferativa proliferativap-24→tiempo p-24→tiemposin sinTARAA. TARAA. ↑Respuesta Curr Opin HIV AIDS 2006;1:323-9. Adenovirus: el vector ideal? •• Tropismo Tropismo por por el el epitelio epitelio de de la la mucosa. mucosa. •• Crecimiento Crecimiento en en medios medios de de cultivo. cultivo. •• Viriones Viriones sin sin envoltura→ envoltura→ estabilidad. estabilidad. •• Vacunas: Vacunas: oral oral oo intranasal. intranasal. AIDS Rev 2003;5:178-85. Pruebas clínicas con Adenovirus Tipo Inmunógeno 3 AdV Subtipo B: gag, pol o nef 4 AdV (VRCAd5) Estudios en primates no humanos Fase 1. Progresión: >2000 p 280 días. Subtipo B: Progresión: gag- pol. 168 días. Subtipo A,C,D: env Resultados ↑LTC 70%. Inmunidad previa? ↑↑Monogen. Inmunidad previa >Ag env. CID 2006;43:500-11. Vacunas Adenovirus: estudio fase 1: tgAAC09 (DNA del subtipo C / genes gag, y pol). • 80 voluntarios en Europa e India, recibieron diferentes dosis de la vacuna. 3 x 109 DRP, 3 x 1010 DRP 3 x 1011 DRP. • Reacciones adversas: 20% sin diferencia con el placebo. • Evento adverso: diagnóstico nuevo de VIH en un caso. • Seroconversión para el VIH: ninguna y no evidencia de partículas virales en las secreciones. • Altamente inmunogénica. • Futuro: – Estudios fase 2. – Vigilar efecto de Acs circulantes previo a la vacuna. – Vigilar estrategia de vacunación heteróloga. J Van Lunzen y cols Abstract # 474 CROI 2007. http://chi.ucsf.edu/vaccines Estudios Fase 1 # Inducción Refuerzo HVTN 042/ANRS VAC19 (n=174) Cerrado Canarypox vector (clade B Env, Gag, Pro, RT, Nef) Lipopéptidos (poly-epitopic: clade B Gag, Pol, Nef) HVTN 049 (n=96) Cerrado DNA plásmidos (clade B Gag, Env) Subunidad protéica (clade B Env) HVTN 050/Merck 018 (n=435) cerrado Vectores adenovirales noreplicativos (clade B Gag) HVTN 055 (n=150) cerrado MVA vectores (clade B Env, Gag; Tat, Rev, Nef, Pol) Fowlpox vector (clade B Env, Gag; Tat, Rev, Nef, Pol) HVTN 060 (n=144) reclutando DNA plásmidos (clade B Gag) péptidos Estudios Fase 2 # HVTN 502/Merck 023 (n=3000) Reclutando pacientes en sitios clade B Inducción Refuerzo Vectores adenovirales noreplicativos (clade B Gag-PolNef) HVTN 204 (n=480) Reclutando DNA plásmidos (clade B Gag, Pol, Nef; clade A,B,C Env) HVTN 503 (n=3000) Reclutando Vectores adenovirales noreplicativos (clade B Gag-PolNef) Vectores adenovirales noreplicativos (clade B Gag-Pol; clade A,B,C Env) Respuestas discordantes a TARAA: •• Pacientes Pacientes con con carga carga viral viral indetectable indetectable no no siempre siempre desarrollan desarrollan reconstitución reconstitución inmune. inmune. –– Respuesta Respuestadiscordante discordanteha hasido sidoobservada observadaen enel el11-36% 11-36% del deltotal totalde depacientes pacientesbajo bajotratamiento. tratamiento. –– 7-15% 7-15%presentan presentanrespuesta respuestaparadójica: paradójica:incremento incrementode de CD4s CD4syyfalla fallavirológica. virológica. Curr CurrOpin OpinHIV HIVAIDS AIDS2006;1:50-5. 2006;1:50-5. Journal Journalof ofClinical ClinicalVirology Virology2005:33;110-5 2005:33;110-5. . 3 •• Pacientes Pacientes con conCD4s CD4s<200 <200cél/mm cél/mm3,,con con11año añode de TARAA TARAAtienen tienenun unriesgo riesgomayor mayor de depresentar presentar infecciones infeccionesoportunistas, oportunistas, aapesar pesar de delograr lograr CV CV indetectable indetectable(RR (RR3.08 3.08p=0.05). p=0.05). MMLoutfy Loutfy yycols colsAbstract Abstract H-1403 H-1403ICAAC ICAAC2006. 2006. Determinantes inmunológicos de la reconstitución inmune: HLABw4 vs Bw6 Abstract # 141 CROI 2007. Rauch y cols IL-2: nuevas evidencias Abstract 395, CROI 2007. Intermittent Interleukin-2 Therapy Induces the Expansion of Naïve and Central Memory CD4 T Cells and Has No Impact on HIV-specific T-cell responses in ART-naïve HIV-infected Patients: Immunological Substudy of the ANRS 119 Interstart Trial. A Venet y cols. •• •• •• n= n= 130 130ptes ptes VIH+ VIH+ sin sinprevia previaexposición exposiciónaaTARAA. TARAA. 3 CD4s CD4s 300-500 300-500cél/mm cél/mm3.. IL-2 IL-2(4.5 (4.5MUI MUI 22veces/día veces/díadurante durante55días, días,en enlas las semanas semanas 0,8 0,8yy16. 16. Mediana basal IL-2 (n=26) Grupo Control (n=24) CD4+ cell (cells/mm3) 375 386 • CD4+ 379 396 • CD8+ 906 890 4.4 4.5 CV (log copias/mL) Mediana IL-2 Grupo (n=26) Control Grupo (n=24) CD4+ T +123 -10 • Vírgenes +19* -29 • Memoria Central +59* -15 • Memoria efectora +20 +20 • Efectores -9 -13 +214 +93 CD8+ * P ≤ 0.035 para IL-2 vs. control. Abstract 477 CROI 2007: The TILT Trial - A Pilot Trial of ART Interruption with and without the Use of IL-2 B. Angus y cols. • • • • n= 90 ptes. CV <50 copias/mL. CD4 >300 cél/mm3 CD4 nadir >100 cél/mm3. Media 40 a (DE 7.8) 754 cel/mm3 (200-1400) 268 cel/mm3 n=27 No interrupción de TARAA n=28 Interrupción de TARAA* n=31 Interrupción de TARAA + IL-2** * Reinicio de TARAA con CD4 <200 **IL-2 4.5 MUI nuevos ARVs Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 p 60% 57% 45% NS 66% 34% 0.002 ARVs sem 96 CD4s sem 9 -10 -30 +321 <0.0001 CD4s sem 105 -24 -212 -268 0.0002 Conclusiones • Varios tipos de vacunas en investigación. – VVA son inmunogénicas pero seguras?? – VVM son difíciles de producir, inducción de Acs neutralizantes. – Vacunas anti-envoltura son subtipo-específicas e inducen bajos niveles de Acs. – Vectores vivos recombinantes inducen respuesta LT pero pobre Acs. • Combinación de vectores y subunidad gp120, podrían mejorar la respuesta inmune. Conclusiones • Estudios clínicos de vacunas para el VIH poseen interrogantes éticos y científicos: – – – – Inmunidad humoral versus celular. Grado inmunogénico requerido. Países en desarrollo o en países desarrollados. Cómo tratar la seroconversión? • IL-2 … papel en la reconstitución inmune.