3.5. Bioisosterismo

Transcripción

3.5. Bioisosterismo

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TEMA 9. OPTIMIZACIÓN DE UN CABEZA DE SERIE.
CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA
QUÍMICA-ACTIVIDAD BIOLÓGICA
1. INTRODUCCIÓN
2. MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE
MODIFICACIÓN MOLECULAR
3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN
SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES
4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL
ENLACE PEPTÍDICO
5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A
TRAVÉS DE CORRELACIONES CUALITATIVAS
ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.
Prof. A. R. Alcántara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Química
Orgánica y Farmacéutica. Facultad de Farmacia. UCM
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1. INTRODUCCIÓN
¾Desde que se sospechó, en la segunda mitad del siglo XIX, que la actividad
bloqueante neuromuscular del curare podía deberse a su carácter de derivado
del amonio cuatemario y que la actividad hipnótica de los alcoholes alifáticos
estaba relacionada con su peso molecular, se hizo evidente que el efecto
fisiológico de una molécula está en función de su estructura. Esta relación se
denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR
(Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativa.
¾OBJETIVO del tema: analizar cómo se llega a establecer una relación
cualitativa estructura-actividad, así como los criterios que se utilizan para
modificar la estructura de un fármaco prototipo.
¾La modificación estructural de un prototipo tiene por objeto optimizar su
actividad farmacológica principal, a fin de disponer de fármacos más selectivos
y menos tóxicos, con mejor farmacocinética o sin problemas de formulación
farmacéutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas. Este proceso
es prácticarnente indispensable en el desarrollo de cualquier fármaco.
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1. INTRODUCCIÓN
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¾Si no llegan a conseguirse análogos de gran actividad, las correlaciones
cualitativas y cuantitativas que pueden establecerse entre las modificaciones
estructurales realizadas y los datos de la actividad biológica son de gran utilida
para avanzar en el conocimiento del grupo farmacóforo.
¾FARMACÓFORO: porción de la estructura de un fármaco que interactúa con
su diana farmacológica y, por tanto, explica la acción biológica a nivel molecular.
HO
HO
NH2
HO
NH2
HO
¾Las interacciones de los fármacos con sus receptores son muy específicas, por
lo que es frecuente que sólo una pequeña parte de la estructura del fármaco esté
implicada en la interacción. La definición de los distintos grupos farmacóforos es
esencial para el diseño de fármacos, y constituye uno de los principales objetivos
de la Química Farmacéutica.
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1. INTRODUCCIÓN
Grupos farmacóforos de algunas familias de fármacos.
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1. INTRODUCCIÓN
Grupos farmacóforos de algunas familias de fármacos.
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1. INTRODUCCIÓN
El grupo farmacóforo se puede definir por la existencia de unas determinadas
características geométricas. Por ejemplo, el examen de algunos compuestos
antitumorales, como la CAMPTOTECINA y la ESTREPTONIGRINA, llevó a la
conclusión de que todos ellos presentaban un triángulo con dimensiones
semejantes, en cuyos vértices se situaban dos átomos he oxígeno y uno de
nitrógeno. Esta hipótesis impulsó la síntesis de compuestos como la
MITOXANTRONA (activos como antitumorales).
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1. INTRODUCCIÓN
2.
MODALIDADES
DEL
PROCEDIMIENTO
DE
3.
CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN
ENLACE PEPTÍDICO
TRAVÉS
DE
CORRELACIONES
CUALITATIVAS
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2-MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIÓN MOLECULAR
2.1. Simplificación del prototipo
2.2. Asociación de dos moléculas
2.3. Replicación moduladora
2.1. Simplicación del prototipo
¾Es un método, conocido tradicionalmente como VARIACIÓN ESTRUCTURAL
DISYUNTIVA, que se aplica fundamentalmente a productos naturales de
estructura compleja. En algunos casos la simplificación de la estructura supone la
pérdida de la actividad biológica.
¾Se representan, en la figura, cuatro familias de hipnoanalgésicos (analgésicos
narcóticos) que pueden considerarse análogos simplificados de la morfina
¾De la comparación de las estructuras de estos compuestos puede deducirse que la
actividad analgésica de la morfina está asociada a la presencia de un anillo bencénico
unido a un carbono cuaternario y éste a una amina terciaria a través de una cadena
de dos carbonos; este fragmento es el farmacóforo del grupo de los
hipnoanalgésicos.
20/05/2008 9:452-MODALIDADES
DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIÓN MOLECULAR
2.1. SIMPLIFICACIÓN DE UN CABEZA DE SERIE
HO
HO
A
H3C
A
CH3
Levorfanol
CH3
B
Representante de los
morfinanos
N
B
H3C
D
N
C
D
CyE
CH3
Pentazocina
HO
E
HO
HO
Representante de los
benzomorfanos
A
CH3
O
N
O E
CH3
B
N
B, C y E
A
D
HO
Farmacóforo
Morfina
B, C, D y E
CH3
N
EtO2C
HO
C
D
Meperidina
Representante de las
fenilpiperidinas
Metadona
A
CH3
N
H3C
H2C
Representante de las
difenilpropilaminas
CH3
OC
C6H5
CH3
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¾De la comparación de las estructuras de estos compuestos puede
deducirse que la actividad analgésica de la morfina está asociada a la
presencia de un ANILLO BENCÉNICO UNIDO A UN CARBONO
CUATERNARIO Y ÉSTE A UNA AMINA TERCIARIA A TRAVÉS DE
UNA CADENA DE DOS CARBONOS; este fragmento es el farmacóforo
del grupo de los hipnoanalgésicos.
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¾En casos esporádicos, el proceso es el inverso y la estructura del
prototipo, en vez de simplificase, se hace más compleja.
¾Esto ocurre, por ejemplo, con la ETORFINA, otro hipnoanalgésico análogo
a la morfina que posee un ciclo adicional. Estos análogos se obtienen
partiendo de tebaína a través de reacciones de Diels-Alder.
Hipnoanalgésico análogo a la morfina con estructura más compleja.
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2.2. ASOCIACIÓN DE DOS MOLÉCULAS
¾A veces, se asocian dos o más fármacos, a través de enlaces covalentes, para
formar una nueva estructura que potencie la acción de ambos fármacos
(FÁRMACOS GEMELOS, O HÍBRIDOS).
¾Por ejemplo, el analgésico benorilato procede de la unión covalente de la
aspirina y el paracetamol.
HO
HO
O
O
Duplicación
O
O
O
O
Aspirina
O
O
Diaspirina
O
OH
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2.2. ASOCIACIÓN DE DOS MOLÉCULAS
En ocasiones, se busca reunir en una misma estructura dos fragmentos cuyas
acciones sean complementarias, como sucede con el compuesto representado.
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¾Consiste en la modificación sistemática de determinados
grupos o porciones estructurales de la estructura modelo.
¾Normalmente, la actividad farmacológica del prototipo se
mantiene, pero en algunos casos se descubre en un análogo un
nuevo perfil farmacológico.
¾Como esta metodología es la que se utiliza con mayor
frecuencia para la optimización de un prototipo, se
comentará más ampliamente en los siguientes apartados.
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1. INTRODUCCIÓN
ENLACE PEPTÍDICO
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3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE
UNIDADES ESTRUCTURALES
3.1. Homología y ramificaciónes de cadena
3.2. Introducción de grupos aromáticos en la busqueda de antagonistas
3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad conformacional
3.4. Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía
3.5. Bioisosterismo
3.1. Homologia y ramificaciones de cadena
Un homólogo de un determinado compuesto es el análogo a éste que resulta
de la adición (o sustracción) de un carbono a una cadena o anillo.
Un cambio de este tipo suele ir acompañado de un aumento (o disminución) de
lipofilia.
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3. CRITERIOS CLÁSICOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES
ESTRUCTURALES
3.1. Homologia y ramificaciones de cadena
Aunque no siempre es posible detectar regularidades en la
actividad biológica de compuestos de una serie homóloga, algunos
de los comportamientos más comunes son los siguientes:
a) Cuando se homologa una cadena o un anillo en un prototipo, puede suceder
que la actividad farmacológica crezca, al aumentar el número de
carbonos, hasta alcanzar un máximo a partir del cual vuelve a disminuir (la
actividad está ligada a la lipofilia), como en el caso de ciertos fármacos
estructuralmente inespecíficos.
Un ejemplo lo tenemos en la relación entre la actividad bactericida de los
alcoholes saturados y el número de átomos de carbono. En estos
compuestos, la actividad crece gradualmente hasta alcanzar un máximo en
un punto que depende del microorganismo estudiado, pero que en general
suele corresponder al octanol, y luego desciende bruscamente.
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b) En el caso de los fármacos que se unen a una diana específica, la
homologación tiene éxito únicamente si el cambio de dimensiones de la
molécula no afecta a la distancia entre dos grupos esenciales para la unión
al receptor. Por ejemplo, tanto la meperidina como su homólogo, la
etoheptazina, son analgésicos
Ejemplo de diseño de análogos por homología.
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Por el contrario, la actividad se pierde en caso de verse afectada una distancia
crítica.
Determinación de la distancia óptima entre dos sustituyentes por homologación.
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A veces, se observa un comportamiento intermedio, en el que la actividad
aumenta hasta llegar a una meseta, manteniéndose más o menos constante
para varios términos de la serie y descendiendo después.
Esto ocurre, por ejemplo, en los bloqueantes ganglionares con estructura de
bis-amonio cuatemario (antihipertensores). Su actividad es máxima cuando
los nitrógenos catiónicos están separados por 4,5 ó 6 carbonos, distancia
que permite el acoplamiento óptimo con el receptor nicotínico de
acetilcolina, que es la diana en la que actúan. Este comportamiento se puede
atribuir a la necesidad de que se formen dos enlaces entre el fármaco y su
receptor, con participación de los dos grupos amonio.
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Si es pequeña (caso a) o demasiado grande (caso d), sólo puede
interactuar uno de los grupos amonio, y el fármaco tiene una actividad débil.
En los casos en que n está comprendido entre 4 y 6, la distancia entre los
grupos amonio es la óptima para la doble interacción (caso b) o, al menos, la
flexibilidad de la cadena intermedia permite una interacción adecuada (caso
e).
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c) A veces, sucede que se encuentra una nueva actividad si la
homologación permite por casualidad la interacción con otro tipo de diana
farmacológica.
Así, cuando se homologó la cadena de dos carbonos que separa el nitrógeno
heterocíclico y la amina terciaría en los antihistamínicos H1 derivados de
fenotiazina, se encontraron compuestos, como la clorpromazina, que son
fundamentalmente antagonistas de los receptores dopaminérgicos y se
emplean como neurolépticos.
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La homologación también pueden ser de gran trascendencia en la interacción
con la diana farmacológica, ya que la introducción de un grupo metilo
restringe la libre rotación de un enlace sencillo próximo a él.
Además, un grupo metilo puede interactuar con un «bolsillo
diana farmacológica. Esto ocurrió en el diseño de captopril, un
enzima conversara de angiotensina (ECA), a partir de
mercaptoalcanoilprolinas. El captopril es diez veces más activo
desmetilado.
lipófilo» de la
inhibidor de la
una serie de
que su análogo
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3.5. Bioisosterismo
3.2. Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas
¾La introducción de un sistema aromático extenso en una estructura capaz de
provocar una respuesta por unión a un determinado receptor puede conducir a
un antagonista de dicho receptor.
¾Este tipo de sustituyentes proporcionan un aumento en las interacciones
hidrófobas con los receptores, resultando complejos fármaco-receptor más
estables que los formados con agonistas que sólo interactúan con el centro
activo.
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3.2. Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas
¾Esto es lo que ocurre, por ejemplo, cuando el grupo acetilo de la
acetilcolina (agonista colinérgico) se modifica introduciendo un sistema
de dibenzopirano para dar la propantelina.
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3.5. Bioisosterismo
3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad de conformación
¾La apertura de un anillo es una modificación habitual en la simplificación de un
prototipo.
¾Por ejemplo, la PENTAZOCINA puede considerarse un análogo de los
benzomorfanos en el que se ha abierto el anillo C.
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3.3. Apertura
conformación
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o
cierre
de
anillos.
Restricción
de
la
libertad
de
¾También es habitual la modificación contraria, es decir, el cierre de una
cadena para formar un anillo. Por ejemplo, en la Figura se observa la relación
de este tipo entre dos fenotiazinas, la TRIMEPRAZINA y la METDILAZINA.
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3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad de
conformación
¾Esta estrategia se ha utilizado con frecuencia para diseñar análogos más
rígidos, a fin de proponer cuál es la conformación bioactiva del prototipo,
es decir, la que interactúa con su diana farmacológica.
¾Por ejemplo, sabiendo que los DERIVADOS DE 2-AMINOTETRALINA
son agonistas dopaminérgicos, puede suponerse que la dopamina interactúa
con sus receptores en la conformación totalmente alternada o
antiperiplanar.
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3.3. Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad de conformación
¾Cuando se restringe la libertad de conformación de un prototipo que es
capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia
fármacos que muestran afinidad muy superior frente a uno de dichos
receptores, es decir, más selectivos y con menos efectos secundarios.
¾La MIANSERINA es un fármaco que posee una estructura con dos anillos
aromáticos y un centro básico, que presenta afinidad por varios receptores
que actúan a través de la proteína G (es antagonista de los receptores
serotoninérgico 5-HT2, adrenérgico α1, y de histamina H1). Cuando se
restringió su libertad de conformación a través de la formación de un quinto
anillo, se originó el compuesto BRL 34849, que mantiene la afinidad por los
dos primeros receptores, pero no por el de histamina.
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3.5. Bioisosterismo
¾La sustitución de un enlace sencillo, en la molécula de un fármaco, por uno
doble o triple conduce a una alteración de la geometría molecular y,
generalmente, a un aumento de la rigidez.
¾La presencia de dobles enlaces determina la existencia de isómeros
geométricos, que con frecuencia presentan diferencias en sus interacciones con
los receptores.
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¾Por ejemplo, el trans-dietilestilbestrol es muy semejante al estradiol en
cuanto a forma y dimensiones moleculares, lo que explica que ambos sean
agonistas del receptor de estrógenos, un tipo de hormonas sexuales femeninas.
En cambio, el cis-dietilestilbestrol no satisface los requerimientos del receptor
y es inactivo
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¾Un criterio muy utilizado en el diseño de análogos
se basa en el llamado PRINCIPIO DE VINILOGÍA,
según el cual dos sustituyentes, X e Y, unidos por
una cadena vinilénica o polivinilénica se comportan
como si estuvieran unidos directamente.
¾En términos de la teoría electrónica, los efectos
de grupos atrayentes o donadores de electrones se
transmiten en virtud de la superposición de
orbitales p, que es la causa de los efectos
mesómeros o de resonancia, por lo que los grupos X
e Y son equivalentes desde el punto de vista de la
distribución de cargas.
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Como ejemplo, se representa la cesión de carga hacia el carbonilo de una
función éster y de dos grupos vinilogos.
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¾Si la densidad electrónica de una determinada zona de una molécula es
importante para su fijación al receptor, la actividad biológica puede
mantenerse en los vinílogos del compuesto de referencia.
¾Por ejemplo, varios análogos de PROCAÍNA, diseñados por intercalación de
un anillo bencénico o un grupo vinileno entre su anillo bencénico y el grupo
éster, mantienen la actividad anestésica local, mientras que si se intercala
una cadena polimetilénica, que rompe la conjugación entre el grupo amino en
para y el grupo carbonilo del éster, se origina un compuesto inactivo.
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VINÍLOGOS ACTIVOS DE LA PROCAÍNA.
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¾La aplicación del principio de vinilogía fracasa si la alteración de las
distancias entre determinados grupos o los cambios en la geometría molecular
que se producen al introducir los grupos fenileno o vinileno afectan a la
interacción con la diana farmacológica.
¾Por ejemplo, cuando se sintetizó el vinílogo de la ISONIAZIDA, un agente
antituberculoso, resultó inactivo .
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2.5. Bioisosterismo
3.5. Bioisosterismo
3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos («clásico»)
3.5.2. Otros criterios de isosterismo
3.5.3. Bioisosterismo: cocepto y ejemplos
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3.5. Bioisosterismo
¾El isosterismo fue inicialmente un concepto puramente químico, en un
intento de aplicar a las moléculas el hecho de que, en el caso de los átomos,
una distribución electrónica similar conduce a propiedades similares.
¾Langmuir observó la semejanza de propiedades fisicoquímicas (densidad,
constante dialéctrica, solubilidad, etc.) que presentan ciertas moléculas,
como el nitrógeno y el monóxido de carbono.
Atribuyó dicha semejanza a que estos compuestos poseen el mismo número
de átomos y de electrones de valencia y los definió como isósteros.
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3.5. Bioisosterismo
La llamada «LEY DE DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO» de Grimm
extendió el concepto a especies que, teniendo diferente número de átomos,
poseen el mismo número de electrones de valencia.
Por ejemplo, si se parte del ion 02- y se añade un protón a su núcleo, resulta
el anión F-; por otra otra parte, si se une un protón a la capa de electrones
de valencia, resulta el anión OH-.
Ambas especies son isoelectrónicas, y muestran una considerable
semejanza en sus propiedades químicas, por lo que pueden considerarse
isósteras.
La comparación de los aniones F- y OH- sugiere que un átomo es isóstero de
la especie que resulta al añadir un protón y dos electrones («hidruro») al
átomo que le precede en el sistema periódico.
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3.5. Bioisosterismo
La comparación de los aniones F- y OH- sugiere que un átomo es isóstero de la
especie que resulta al añadir un protón y dos electrones («hidruro») al átomo
que le precede en el sistema periódico.
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3.5. Bioisosterismo
3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos
(«clásico»)
¾Erlenmeyer propuso varias ampliaciones posteriores del concepto de
isosterismo. En la primera de ellas, introdujo la idea de «isoelectronicidad
periférica», según la cual deben considerarse isósteros aquellos átomos o
iones que son idénticos en su capa electrónica externa (N, P y As; N+ y P+; O,
S y Se, etc.).
¾También propuso extender el concepto de isosterismo para incluir ciertos
grupos que son aparentemente muy diferentes, pero que en la práctica
poseen propiedades semejantes; es el caso, por ejemplo, de los
«pseudohalógenos» (Cl, CN, SCN).
¾La similitud de propiedades físicas entre el benceno y el tiofeno llevó
también a proponer la existencia de un isosterismo entre los grupos vinileno
(-CH=CH-) y sulfuro (-S-).
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3.5. Bioisosterismo
3.5.1. lsosterismo basado en criteríos electrónicos
(«clásico»)
Los criterios anteriores conducen a una serie de «equivalencias de
anillo», muy utilizadas como criterio de diseño de análogos.
Equivalencias isostéricas entre algunos anillos aromáticos.
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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Otros criterios de isosterismo. Isosterismo NO CLÁSICO
¾Todos los criterios basados en la distribución electrónica, mencionados
anteriormente, se suelen agrupar bajo el término «isosterismo clásico».
¾Cuando, además de ellos, se introducen otros, como:
¾la geometría (hibridación, ángulos de enlace, tamaño molecular)
¾la solubilidad,
¾la acidez,la capacidad para formar enlaces de hidrógeno u otros,
¾se habla de «isosterismo no clásico».
¾El isosterismo H-F, muy utilizado en el diseño de fármacos, se basa en que
ambos átomos tienen un tamaño parecido.
¾Por la misma razón, son isósteros CH3 y CF3.
¾Por otra parte, también se consideran isósteros los grupos -CF2- y -O-,
debido a que son muy similares en cuanto a características electrónicas.
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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Isosterismo no clásico: Polaridad
La polaridad del grupo carbonilo se mantiene en las cetonas, los ésteres,
los tioésteres y las amidas, así como en agrupamientos de tipo sulfóxido,
sulfona, sulfonamida y carbonitrilo. Estos grupos pueden también
considerarse isósteros.
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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Isosterismo no clásico: Polaridad
¾De igual forma puede entenderse el isosterismo entre los agrupamientos
de tiourea, N-cianoguanidina y aminal de nitrocetena, que se ha
demostrado en los fármacos antagonistas del receptor de histamina H2.
Isosterismo basado en criterios de polaridad.
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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Isosterismo no clásico: Acidez
El criterio de acidez puede aplicarse a grupos como el ácido carboxíiico
(C02H), el ácido sulfónico (S03H), la sulfonamida (S02NHR), el ácido
hidroxámico (CONHOH), el 1,2,4-triazol, el tetrazol, el 3-hidroxiisoxazol o el
3-hidroxi-4-oxo-2-piranilo. La acidez de todos estos grupos se puede
racionalizar debido a la posibilidad de escribir varias estructuras resonantes
que demuestran la deslocalización del anión correspondiente.
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3.5. Bioisosterismo
3.5.2. Isosterismo no clásico: capacidad de formación de enlaces de
hidrógeno
¾La capacidad para formar enlaces de hidrógeno justifica el isosterismo de
agrupamientos semejantes a catecol, como los que se muestran en la Figura.
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3.5. Bioisosterismo
En la Tabla se recogen, como resumen de lo que se ha comentado, algunos
átomos y grupos isósteros.
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3.5. Bioisosterismo.
3.5.3. Bioisosterismo: concepto y ejemplos
Pensando en la utilización del isosterismo como criterio de preparación
de análogos en el diseño de fármacos, Friedman propuso llamar
BIOISÓSTEROS a aquellos compuestos que «cumplan alguna de las
definiciones de isosterismo y posean el mismo tipo de actividad
biológica».
Además, Friedman consideró que también podrían encajar en el
concepto de bioisósteros los compuestos que presenten propiedades
antagónicas, ya que con frecuencia interactúan con la misma diana.
De forma algo más concreta, Thomber propuso definir los bioisósteros
como «grupos o moléculas que tienen propiedades físicas y químicas
semejantes, y que producen efectos fisiológicos aproximadamente
similares».
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3.5. Bioisosterismo. 3.5.3. Bioisosterismo: concepto y ejemplos
Ejemplos de fármacos diseñados por la aplicación de criterios clásicos de isosterismo.
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3.5. Bioisosterismo.
3.5.3. Bioisosterismo: cocepto y ejemplos
Ejemplos de fármacos diseñados por la aplicación de criterios clásicos de isosterismo.
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3.5. Bioisosterismo
Ejemplos de fármacos diseñados por la aplicación de criterios no clásicos de
isosterismo.
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3.5. Bioisosterismo
Ejemplos de fármacos diseñados por la aplicación de criterios no clásicos de
isosterismo.
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1. INTRODUCCIÓN
ENLACE PEPTÍDICO
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4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE
PEPTIDICO
4.1. Concepto de peptidomimético
4.2. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones isostéricas en la
estructura primaria de los péptidos
4.3. Restricciones de conformación
4.4. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en la estructura
secundaria
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4. UN EJEMPLO DE APLICACIÓN: MODIFICACIONES DEL ENLACE
PEPTIDICO
Se conoce un gran número de péptidos endógenos con interesantes
actividades biológicas, que podrían servir de cabezas de serie en el
diseño de fármacos.
Sin embargo, los péptidos se absorben mal a través de las membranas
biológicas y se metabolizan muy rápidamente, por lo que es necesario
preparar análogos que no presenten estos problemas. Por lo tanto, como
ejemplo de aplicación de lo que se ha comentado hasta el momento, vamos
a estudiar en este apartado el diseño de análogos de péptidos.
Los peptidomiméticos pueden definirse como estructuras capaces de
reemplazar a los péptidos en sus interacciones con receptores y enzimas.
El peptidomimético más conocido es la MORFINA, que debe su acción
analgésica a que es capaz de unirse a los receptores de unos péptidos
llamados ENCEFALINAS.
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59
La mayor parte de los peptidomiméticos que se conocen se han descubierto por
azar o por cribado generalizado.
Por ejemplo, la COLECISTOCININA (CCK) es un péptido formado por 33
aminoácidos que estimula la contracción de la vesícula biliar, la secreción de las
enzimas pancréaticas, y que también parece estar implicada en los trastornos de
analgesia y la ansiedad. Por lo tanto, sus antagonistas tienen interés como
fármacos potenciales en el tratamiento de la pancreatitis, la vesícula irritable, el
dolor y la ansiedad.
Utilizando cribados generalizados de compuestos aislados de fuentes naturales,
se observó que la ASPERLICINA, un peptidomimético aislado de Aspergillus
alliaceus, es un antagonista no muy potente de los receptores CCK-A. La
asperlicina no es activa por vía oral, por lo que, para aumentar la actividad y
desarrollar análogos activos por vía oral, se prepararon muchos derivados. Se
planteó la preparación de análogos simplificados que combinaran una unidad de
triptófano con un sistema de benzodiazepina, muy conocido antes de este estudio
por encontrarse en fármacos ansiolíticos como el diazepam. Ligeras
modificaciones de esta idea inicial condujeron a la devazepida, (en ens. Clínicos)
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Diseño de la devazepida, un peptidomimético antagonista de CCK-A.
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El enlace peptídico se sustituye con frecuencia por otros agrupamientos que, por
su geometría, sus propiedades electrónicas o su capacidad de enlace por puente
de hidrógeno, resultan bioisósteros. Las modificaciones más utilizadas son:
1. Introducción de restos de N-alquilaminoácidos, resultando estructuras más
lipófilas que los péptidos, sin capacidad para establecer enlaces de hidrógeno en
el aminoácido afectado y más difícilmente degradables
2. Introducción de D-aminoácidos en el péptido.
3. «Inversión» de enlaces amnida (retroamidas).
4. Modificaciones isostéricas en el enlace amida. Por ejemplo, sustitución del
grupo CH2 en α por un grupo NH (α-azapéptidos), del grupo amiida por un grupo
éster (depsipéptidos), del NH de la amida por CH2 o del grupo carbonilo por
tiocarbonilo (tioamidas).
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4.2. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones isostéricas
en la estructura primaria de los péptidos
5. Modificaciones en la cadena lateral de un aminoácido: uso de
aminoácidos α,α-disustituidos (por ejemplo, los derivados del ácido
aminoisobutírico), o bien de deshidroaminoácidos o sus derivados de
ciclopropanación.
6. Otras modificaciones del grupo de carboxamida: reducción parcial o
total del grupo carbonilo.
7. Un enlace peptídico podrá sustituirse por un grupo vinileno, aunque
esta sustitución anula la posibilidad de participación en enlaces de
hidrógeno.
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Algunas modificaciones isostéricas del enlace peptídico
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Algunas modificaciones isostéricas del enlace peptídico
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Algunos de estos agrupamientos, en lugar de ser análogos del enlace
peptídico, mimetizan al intermedio tetraédrico que se produce en la hidrólisis
de los péptidos catalizada por peptidasas o proteasas, y son muy utiles el
diseño de inhibidores de este tipo de enzimas.
Algunos agrupamientos que mimetizan el intermedio de la hidrólisis de péptidos.
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Estas modificaciones de un prototipo con estructura peptídica se reflejan en
la nomenclatura intercalando entre los dos aminoácidos del péptido cuyo
enlace amídico se ha modificado el signo y a continuación, entre paréntesis, el
tipo de modificación.
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En disolución, los péptidos lineales pequeños se encuentran en forma de una
mezcla de varios confórmeros en equilibrio. La conformación bioactiva puede
ser diferente a la conformación de mínima energía que predomina en solución,
en cuyo caso la interacción con sus receptores requiere un ajuste de
conformación del péptido. Debido a esto, las hormonas y los
neurotransmisores que poseen estructura peptídica pueden adaptarse a
topografías diferentes y, por tanto, es frecuente que carezcan de
selectividad frente a los distintos tipos y subtipos de receptores.
Es importante la incorporación de restricciones de conformación en estas
estructuras, no sólo para encontrar las conformaciones bioactivas, sino
también para buscar fármacos más selectivos.
Ésta
es
una
de
justificaciones de la
peptidomiméticos.
las
principales
preparación de
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¾Es importante el diseño de análogos peptídicos cíclicos en los que la
conformación está «congelada», mediante la introducción de puentes
disulfuro o cadenas polimetilénicas entre dos puntos del péptido.
¾Son
también
frecuentes
las
2,5-piperazinadionas,
que
son
peptidomiméticos muy rígidos, así como las hidantoínas, que mimetizan un
agrupamiento de urea.
¾Algunas de las sustituciones isosténcas comentadas en el apartado
anterior, como la N-alquilación o la introducción de deshidroaminoácidos,
también incrementaran la rigidez de conformación de los péptidos.
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4.4. Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en la estructura
secundaria
Los péptidos contienen tres clases de elementos relacionados con su
estructura secundaria: las hélices α, las láminas β y unas estructuras
conocidas como «lazos», siendo los principales el lazo γ y el lazo β. El lazo β
está formado por cuatro aminoácidos, y está estabilizado por un enlace de
hidrógeno entre el primero y el cuarto; el lazo γ es similar, con participación
de sólo tres aminoácidos. Se han descrito recientemente los lazos Ω, queson
curvas grandes en las que participan entre 6 y 16 aminoácidos, y que parecen
desempeñar un papel importante en fenómenos de reconocimiento. Hay
ciertos sustituyentes («miméticos de lazo») cuya incorporación fuerza al
péptido a adoptar una conformación determinada, similar a la debida a la
presencia de un determinado lazo (Fig).
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Estructuras de los lazos β y γ, así como de algunos grupos que los mimetizan.
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1. INTRODUCCIÓN
ENLACE PEPTÍDICO
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5. VALIDEZ DE LAS CONCLUSIONES ALCANZADAS A TRAVÉS DE
CORRELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
¾Las relaciones estructura-actividad que se encuentran en la bibliografía, aunque
proporcionan una orientación muy útil en el diseño de nuevos análogos, deben
examinarse con precaución, ya que es frecuente que la apción de datos sobre
nuevos compuestos dentro de un grupo terapéutico haga cambiar las conclusiones
previmente alcanzadas.
¾También debe tenerse presente que las relaciones estructura-actividad
obtenidas a partir de ensayos intro no son aplicables directamente in vivo, ya que
pueden darse problemas de falta de acceso al lugar de acción.
¾Un problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relación estructural
entre compuestos con 1 misma acción farmacológica.
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Las causas de esta aparente paradoja pueden ser de dos tipos:
1. Los agentes considerados, a pesar de tener la misma acción farmacológica
«macroscópica», actúan sobre diferentes receptores. Por ejemplo, algunos
antihipertensores que recen de semejanza estructural porque actúan en dianas
farmacológicas diferentes.
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2. La falta de relación estructural es sólo aparente, y las moléculas
consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar con el mismo
receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista a
causacomplejidad de las moléculas, o bien porque es necesario considerar su
estructura tridimensional o alguna propiedad química para apreciarla.
Por ejemplo, tanto la acetilcolina como la nicotina son agonistas del llamado
«receptor nicotínico>> l,o que se explica teniendo en cuenta que el nitrógeno
pirrolidínico de la nicotina se encuentra protonado a pH fisiológico y puede
mimetizar el grupo amonio cuaternario del neurotransmisor, mientras que el
nitrógeno piridínico de la nicotina tiene una densidad de carga negativa que
mimetiza la del oxígeno carbonílico de la acetilcolina.
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¾La relación estructural entre los fármacos antagonistas de un receptor es
con frecuencia más difícil de establecer, ya que suelen poseer grupos que se
fijan a zonas distintas al «centro activo».
¾Esta situación puede complicarse en los d o s en los que la relación entre el
fármaco y la molécula que mimetiza no es evidente, como sucede con los
neurolépticos antagonistas de dopamina (Fig).
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A pesar de la aparente ausencia de rasgos estructurales comunes entre estos
compuestos, se ha podido demostrar la superponibilidad de algunos
fragmentos estructurales de todos ellos con la estructura de la dopamina,
como se muestra en la Figura para el caso de las fenotiazinas.
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3.5. Bioisosterismo

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