Anticonceptivos y ACV. Dra Claudia Camejo.

Anticonceptivos y ACV. Dra Claudia Camejo.

Dra Claudia Camejo.
Prof. Adj. Neurología.
Instituto de Neurología.
 ACV en el joven





15-45 años
7% fallecen por el ACV
14% fallecen a los 6 años
9% recurrencia del ACV
0,4 % IAM
49% asintomáticos
Kapelle et al. Stroke, 1994.
 ACV en la mujer
 Embarazo o periparto
 ACV y drogas/ fármacos







Ergotamínicos
Ciclosporina A
SSRI asoc con otros VC
Drogas para adelgazar
Descongestivos nasales
Eritropoyetina, tranf GR, IGIV
Cocaína, anfetaminas, LSD, marihuana

ACO
30/millón (UK)
Kithner et al. Neurology 1998.
 Prevención Primaria …… paciente con ACO tiene
riesgo de ACV ?
 Prevención Secundaria…..paciente con ACV puede
continuar con ACO ?
¿CAUSA ?
¿ ASOCIACION ?
Hay una aceptación general entre los investigadores, en
que es pequeño pero significativo el riesgo de stroke
entre las mujeres que usan ACO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
¿Es riesgoso tomar ACO?
¿Cuál es el riesgo?
¿Por cuál mecanismo?
¿El riesgo se vincula a la composición o dosis del ACO?
¿La presentación, gravedad o pronóstico es diferente a otra
etiopatogenia de ACV?
¿Existen factores que aumentan el riesgo de stroke?
¿Se puede recomendar algún tipo de ACO?
¿Hay algún estudio o tratamiento especial que se pueda
recomendar en los ACV por ACO?
 Desde la introducción de los ACO, éstos se relacionaron con el
riesgo de TV, patología CV y luego con el ACV.
Desde el primer reporte Lorentz 1962, y varios estudios
posteriores Inman and Vessey 1968, Sartwell et al 1969, Vessey and Doll 1969,
Anonimous 1973, Jick et al 1978, Mettinger et al 1984, Chang et al 1986. mostraron
dificultades para estimar el riesgo de ACV.
Población muy pequeña
ACV en mujeres entre 15 y 45 años (≤35)
Con y sin ACO
Con o sin Factores de Riesgo Vascular
 100 millones de mujeres usan o han usado ACO
 50 millones de mujeres en USA son sexualmente
activas 18-44 años y la mitad usan ACO
ACO
OTRAS
Desogestrel
Medroxyprogesterona acetate SQ
Drospirenone
Medroxyprogesterona acetate IM
Ethynodriol diacetate
Levonorgestrel intrauterina sistem
Levonorgestrel
Norelgestromin transdermal patch
Norethindrone
Etonogestrel implantable device
Norethindrone acetate
Etonogestrel vaginal ring
Norgestimate
Norgestrel
DEBE CONSIDERARSE
Tipo de estrógeno-dosis
Tipo de progesterona-dosis
Vía s de administración:
v/o, vaginal, parches
Efectos 2arios
Acné
Hirsutismo
Aumento de peso
Trombosis
Perfil lipídico
ACV
 No se tomaba
en cuenta
naturaleza de los ACV:
isquémicos,
hemorrágicos,
HSA, AIT, TVC.
 Ni otros factores de riesgo:
HTA, Tabaco, Diabetes, etc
 La nueva evidencia de los
estados
protrombóticos
hereditarios asociados a los
ACO pueden aumentar el
riesgo de ACV.
 La mayoría de los estudios
eran observacionales, casocontrol.
ACO
 la formulación de los ACO/
cambios con los años
 comparación usan ACO/ no
usaron nunca ACO
 antes no usaban /
ahora usan
 usan en el momento del
evento / en el pasado
NORDIOL
NORDETTE
TRIQUILAR
MIRELLE, FEMIANE,
GYNERA, MINIFEM
NEOLETTE
TRIDETTE
DIVINA 21 Y JAZMIN
POSTINOR
MENSUAL SEMANAL
1- >50 ug etinilestradiol o mestranol +
progesterona (noretindrona)
2- 50 ug estrógenos + nueva
progesterona (levonorgestrel)
3- ≤ 35 ug + nuevas progesteronas
( desogestrel, gestodene,
norgestimate)
ESTROGENOS/
GESTAGENOS
GENERAC
TIPO
ESTROGENO
GESTAGENO
MARCA
2 da
monofásico
Etinilestradiol
50 mcg
Levonorgestrel
250 mcg
neogynon
20
100
femexín
30
150
microgynon
trifásico
30/40/30
50/75/150
triquilar
monofásico
15
60 gestodeno
mirelle
3 ra
20
75
=
Minifém
30
75
=
Gynera
20
30
c/drosperid
150 desogestrel
150
=
Mercelon
Marvelon
35
250 norgestinato
Cilest
bifásico
20/10
150 desogestrel
Neolette
trifásico
35
180/215/250 norges
Tridette
30
Yazmín
 La presentación clínica de un ACV vinculado a ACO no
difiere de la presentación de otro ACV, o de un ACV en una
mujer joven.
 Según la naturaleza, los ACV asociados con ACO se pueden
presentar en todas sus formas
 ISQUEMICOS
Arteriales
Venosos, TVC
 HEMORRAGICOS
HSA
Parenquimatosas
Hannaford P, et al. Stroke 1994, 25: 935-942.
AUTOR
NATURALEZA
+50 mcg
_ 50 mcg
Hannaford 1994
Todos
2.9
0.6
Lidegaard 1993
Isquémico
2.9
1.8
RCGP
Isquémico
2.9
_
Europe
Isquémico
Hemorrágico
5.3
1.42
1.53
1.27
En desarrollo
Isquémico
Hemorrágico
2.71
1.65
3.26
1.55
Petitti 1996
Isquémico
Hemorrágico
1.18
1.14
Schwartz 1997
Isquémico
Hemorrágico
1.51
1.30
Schwartz 1998
Isquémico
Hemorrágico
1.09
1.11
Heinemann 1998
Isquémico
Baillargon 2005
Isquémico
RATIO 2002
Isquémico
2.3
2.4
Guillum 2000
Isquémico
2.7
1.9
1994
3.54
2.55
1.8
Hannaford P, et al. Stroke 1994, 25: 935-942.
Hannaford P, 1998, British Journal of General Practice
WHO Colaborative Study,1996
RIESGO
ACV
EUROPA
EN DESARROLLO
EDAD
NO PA
PREVIA
PA PREVIA
NO ACO
1.00
1.00
<35
2.76
2.17
ACO
2.99
2.93
> 35
5.94
2.50
TOTAL
3.90
2.26
CIGARRO
NO ACO
ACO
HTA
NO ACO
ACO
SI
2.24
7.20
SI
4.59
10.7
NO
1.00
2.09
NO
1.00
2.71
ACO
>50
1°G
5.96
2°G
5.36
3°G
TOTAL
< 50
1.53
1.76
5,30
1.53
ACO< 50 ug DE ESTRÓGENOS
 Stroke in users of low dose oral contraceptives




1996 Pettiti
RCGP Royal Collage of General Practicioners
1998 Hannaford.
TWO US Studies Stroke and use of low-dose oral
contraceptives in young women
1998 Schwartz
RATIO Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral
Contraceptives Study
2002 Kemmeren
Risk of stroke in women exposed to low dose oral contraceptives
2004 Wee Shian Chan
 2da G (levonorgestrel) vs 3ra G (desogestrel o norgestimate)
 Los de 3ra G tienen menos efectos secundarios, pero mayor
incidencia de TV y TEP.
 Riesgo de Tromboembolismo venoso
Cada 100.000 mujeres con ACO
 3ra G
17 a 30
 2da G
8 a 15
 No ACO
3a5
 Mecanismo: progesterona induciría la resistencia a la proteína C
reactiva de magnitud similar a la mutación del Factor V de Leiden
 No hay estudios que demuestren mayores tasas de trombosis
arterial, entre ACO de 2da y 3ra G.
Le Blanc, et al. J. Gen. Intern. Med, 1999.
 El riesgo estimado entre pacientes que usan ACO para
presentar un IAM o un ACV es el doble de las que no
usan ACO.
 2da G aumenta en 1,9 IAM
2,5 ACV
 3ra G
ns IAM
2,0 ACV
Baillargeon JP, Mc Clish DK, 2005, J Clin Endocrinol Metab
 Algunos estudios sugieren que las nuevas presentaciones de
progestágenos provocan un bajo riesgo de stroke. No hay
evidencia clara del riesgo entre los diferentes progestágenos.
 Norestriona (1ra gen) se asocia con un aumento del riesgo. Si se
incrementa la dosis de estrógenos, aún mas riesgo(OR=2.6 / 6.7)
 Levonorgestrel (2da gen) aumenta el riesgo de isquemias y de
hemorragias (OR=2.7 / 1.73)
 Los estudios han mostrado resultados contradictorios.
 ACO DE PROGESTERONA
 Estudios limitados (3) por ser muestras pequeñas.
 Uno sugiere aumento del riesgo entre mujeres HTA. Los otros no
encontraron aumento del riesgo de stroke.
 Si aumento del riesgo de TV en indicaciones terapéuticas no ACO
 El mecanismo en que las hormonas esteroideas de los ACO
aumentan el riesgo de ACV no es del todo conocido.
 Se han propuesto múltiples mecanismos que expliquen este
aumento de riesgo:
 1. Inducen estado protrombótico o de hipercoagulabilidad
 2. Incrementan la PA
 3. Cambios proateroscleróticos
 4. Cambios de la respuesta insulínica a la glucosa
 5. Susceptibilidad genética
 1. Inducen estado protrombótico
 Harris et al, en 1999 demostró que disminuye en el 25-29% la concentración






del PAI y que aumenta el F VIIa y protrombina 1 y 2.
Scarabin et al, 1999 confirmó que aumentan los niveles procoagulantes: F I, VII,
VIII, IX, XII, XIII y disminuyen los F anticoagulantes: prot S, AT III, R prot C act
Martinelli et el 2006, mostró que mujeres menores de 45ª con
hiperhomicisteinemia y ACO tenían mayor riesgo de stroke.
Existe además evidencia de factores de susceptibilidad genética. El testeo de
polimorfismos genéticos protrombóticos específicos puede ayudar a estimar
mejor el riesgo de stroke entre mujeres con ACO. Se incluye el factor V de
Leyden, G20210A y C677aMTHFR.
Pezzini et al 2007, Odd radio para stroke :
2,65 ACO/ 22,8 ACO más 1 polimorfismo
Lindergard en 1998, documentó que el aumento del riesgo de TV y TVC
depende de la dosis de estrógenos de los ACO.
Existe evidencia del doble de riesgo de TV en mujeres con ACO progestínicos
(desogestrel o gestodene) en comparación con presentaciones más
tempranas, aumentando la R de la prot C act. No se halló mayor riesgo
ORAL CONTRACEPTIVE USE, THROMBOPHILIA AND THEIR
INTERACTION IN YOUNG WOMEN WITH ISCHEMIC STROKE.

Martinelli I,
Battaglioli T,
Burgo I,
Haematologica. 2006 Jun;91(6):844-7.
Di Domenico S,
Mannucci PM.
 To investigate the role of oral contraceptives and their interaction with
thrombophilia in ischemic stroke, a case-control study on women with
a first ischemic stroke when younger than 45 years was carried out.
Oral contraceptives doubled the risk of ischemic stroke in the first 6-18
months of use and hyperhomocysteinemia increased the risk by 3.5fold. Carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A were not
found to have a statistically significant increased risk. The risk of
ischemic stroke in oral contraceptive users was 13 times higher in
women who were also carriers of factor V Leiden and 9 times higher
in those who also had hyperhomocysteinemia.
 2. Incrementos en la PA
 El uso de ACO parece causar un pequeño pero significativo aumento
de la PA y descontrolar la misma entre mujeres HTA.
ACO
HTA
ACV
 Incluso se ha demostrado que mujeres HTA que usan ACO tienen un
riesgo aumentado de IAM y de stroke en comparación con HTA
solamente. Pollara 2006.
 Estudios que se restringen a nuevas formulaciones no han podido
demostrar lo mismo
 3. Cambios en el perfil lipídico
 Aumento de la LDL y descenso de la HDL
Kakis 1994, Teichmann 1995, Knopp 2001
 Elevación de la LPP asociada a la fosfolipasa
Gorelick 2008
 4. Cambios en la respuesta insulínica a la glucosa
Winkler 1996
 Las hemorragias parenquimatosas, no parecen
incrementarse, excepto altas dosis de estrógenos
y en ciertas subpoblaciones.
 Existiría un factor étnico, las mujeres chinas
tienen un alto riesgo de hemorragia (34 a 11) y
con un riesgo relativo de 4.2 (ACO _ DIU). Li 2006
 Tampoco se ha encontrado relación significativa
entre HSA y ACO. Feijin, 2005
 Esta terapia en mujeres jóvenes parece no incrementar la
patología coronaria durante 5 a 7 años de seguimiento.
 El riesgo de stroke aumenta independientemente de la edad.
 Reeemplazo con estrógenos o combinado con progesterona
aumenta 40%
 No tiene efecto sobre el riesgo de hemorragias cerebrales.
 Riesgo de ACV es proporcional a la dosis de estrógenos
 En mujeres con historia de ACV se prefieren los ACO con
progestágenos solamente.
Rossouv 2007
OTROS FACTORES
 CIGARRO
 Muchos trabajos confirman que la asociación de ACO y cigarro
(10) aumenta el riesgo de ACV isquémico y hemorrágico.
 OR 7,2/1,2 (WHO)

8,57/3,92 (Heinermann 1998)
 MIGRAÑA
 Los estudios han diferenciado migraña con y sin aura
 (Tezourio, 1995)
3,8 - 6,2 …… 1,5 – 3,0
 Incrementa el riesgo de ACV isquémico y hemorrágico
 (Allais, 2008) recomendaciones WHO : NO ACO mujeres
con migraña con aura sin importar la edad
 Si consideramos todas las formas de ACO, existiría un
pequeño pero significativo incremento en el riesgo de ACV
isquémico.
 Se desestima la etiología del ACV.
 El riesgo de stroke aumenta proporcionalmente a la
dosis de estrógenos de los ACO (más o menos de 50 mcg)
 El uso prolongado (6 años) aumentaría el riesgo en mujeres
> 35 años (por que inducirían HTA).
 El uso en el pasado de ACO no se asoció con el mismo riesgo.
 Los efectos adversos desaparecen con la suspensión.
 Existen sub poblaciones de riesgo: edad, tabaco, HTA,
migraña con aura.
INCONSISTENTES
 Ningún aumento del riesgo de ACV asociado al uso de ACO
puede ser visto en el contexto del riesgo de stroke absoluto de
esa población.
 Las mujeres en edad genital activa tienen mayor incidencia de
ACV isquémico con ACO con mas de 50ug, pero es dudoso con
bajas dosis.
 Estas revisiones ponen en duda la relación entre los ACO de
bajas dosis y el ACV. Esto se debe al OR pequeño, al diseño de
las investigaciones, etc. La relación es muy tenue o inexistente.
 El n° de ACV isquémicos en mujeres jóvenes se estima en 4,4/100.000
 Con ACO
 Cada 24000 mujeres = 1 acv isquémico
8.5/100.000
World Health Organization 2003
METODO
USO ACO
USO/BENEFICIO
CON RIESGO
INACEPTABL
E
Cefalea no
migrañosa
Migraña s/aura menor 35ª
Migraña s/aura mayor
35a
Migraña c/aura
Cefalea no migrañosa
Migraña s/aura menor
35ª
Migraña s/aura
mayor 35ª
Migraña c/aura
Inicio
ACO combinado bajas
dosis
ACO combinado
inyectable
Anillo vaginal/ parche
Continuación
Inicio
Cefalea no
migrañosa
Migraña s/aura
Migraña c/ aura
Continuación
Cefalea no
migrañosa
Migraña s/ aura
Progestágenos
Inicio
Acetato
medroxiprogester
Noretisterona
Levonorgestrel
etonogestrel
Continuación
Cefalea no
migrañosa
Cefalea no
migrañosa
Migraña c/ aura
Migraña c/ o s/ aura
Migraña s/aura
Migraña c/aura
Guía WHO para el uso de ACO combinado estrógeno_progestágeno
Modificado por Petitti 2003
VARIABLE
USO/BENEFICIO
Tabaquista de menos de 15 x día,
mayor de 35 años
Riesgo mayor que Beneficio
Tabaquista de más de 15 x día,
mayor de 35 años
Riesgo inaceptable
HTA controlada
Riesgo mayor que Beneficio si 140_160/90_99
HTA no controlada
Riesgo inaceptable si PA 160/100
AP de ACV, Cardiopatía isquémica o
tromboembolismo
Riesgo inaceptable
Diabetes
Beneficio por encima de Riesgo si diabetes menor de 20
años y sin daño de órgano
Hipercolesterolemia
Depende de la presencia de otros F de R vasc
Multiples F de R vascular
Riesgo mayor que Beneficio
Riesgo inaceptable con otros F de R vasc
Migraña y mayor de 35 años
Riesgo mayor que el beneficio
Migraña con s focal, cáncer de mama
Riesgo inaceptable
MUCHAS GRACIAS