Enfermedad de Fabry Enfermedad de Fabry

Enfermedad de Fabry Enfermedad de Fabry

Guía práctica para el estudio,
diagnóstico y tratamiento de la
Enfermedad de Fabry
Guía práctica para el estudio, diagnóstico
y tratamiento de la Enfermedad de Fabry
GRUPO ARGENTINO DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA ENFERMEDAD DE FABRY (GADYTEF)
Coordinadores:
Hernan Amartino. Médico Neurólogo Infantil.
Juan Politei. Médico Neurólogo. Instituto de Neurociencias de la Fundación Favaloro y Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires
Gustavo Cabrera. Médico Cardiólogo. Clínica Adventista. Buenos Aires
Vanesa Raskovsky. Médica Neuróloga Infantil. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires
Disertantes:
Miriam Alperovich. Médica dermatóloga. Hospital Argerich. Buenos Aires
Celia Angaroni. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la
ciudad de Córdoba.
Norberto Antongiovanni. Médico Internista. Servicio de Nefrología. Clínica Pergamino. Pergamino, Provincia de Buenos
Aires
Federico Augspach. Médico Otorrinolaringólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires
Jose Badía. Médico Oftalmólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires
Diego Bar. Médico Oftalmólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires
Amelia Bernasconi. Médica Nefróloga. Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires
Mariana Blanco. Bioquímica. Laboratorio de Neuroquímica Dr N. A. Chamoles y Fundación para el Estudio de Enfermedades Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires
Horacio Casabe. Médico Cardiólogo. Fundación Favaloro. Buenos Aires
Sarah Cinque. Médica Dermatóloga. Hospital Argerich. Buenos Aires
Alberto Cicerán. Médico Otorrinolaringólogo. Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires
Ana Cusumano. Médica Nefróloga. Servicio de Nefrología. Clínica Pergamino. Pergamino, Província de Buenos Aires.
Andrea Delgado. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la
ciudad de Córdoba.
Patricia Della Giovanna. Médica Dermatóloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires
Raquel Dodelson de Kremer. Médica Pediatra, Genetista. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del
Hospital de Niños de la ciudad de Córdoba
Raúl Dominguez. Neurólogo. Médico Hospital Sirio-Libanés. Buenos Aires
Alberto Dubrovsky. Médico Neurólogo. Instituto Neurociencias Fundación Favaloro. Buenos Aires
Alejandro Fainboim. Médico Pediatra. Hospital de Niños Ricardo Gutierrez Buenos Aires.
Adrian Fernandez. Médico Cardiólogo. Fundación Favaloro. Buenos Aires
Segundo Fernández. Médico Nefrólogo. CIPERCA Centro de diálisis. Catamarca
Cinthia Fernández. Médica Infectóloga. CIPERCA Centro de diálisis. Catamarca
Mariano Forrester. Médico Nefrólogo. Hospital Británico. Buenos Aires
Alicia Giner. Bióloga. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad de
Córdoba.
Maria Gogorza. Médica Oftalmóloga. Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires.
Carola Grosso. Bióloga. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad
de Córdoba.
Norberto Guelbert. Médico Pediatra. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños
de la ciudad de Córdoba.
Eduardo Guevara. Médico Cardiólogo. Fundación Favaloro. Buenos Aires
Ricardo Heguilen. Médico Nefrólogo. Hospital Juan A Fernández. Buenos Aires
Laura Larovere. Bióloga. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de la ciudad
de Córdoba.
Margarita Larralde. Médica Dermatóloga. Hospital Alemán. Hospital Ramos Mejía. Buenos Aires
Paula Luna. Médica Dermatóloga. Hospital Churruca-Visca. Buenos Aires
Gabriel Martino. Médico Neurólogo pediatra. Hospital Pedro de Elizalde. Buenos Aires
Francisca Masllorens. Médica Genetista. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires
Lilia Mesa. Médica Neuróloga infantil. Instituto de Neurociencias de la Fundación Favaloro
Antonio Michref. Médico Cardiólogo. Hospital Sirio-Libanés. Buenos Aires
Sergio Paira. Médico Reumatólogo. Hospital José M. Cullen. Santa Fe.
Ana Paschini de Capra. Bioquímica. Centro de Estudios de Metabolopatías Congénitas (Cemeco) del Hospital de Niños de
la ciudad de Córdoba.
Cesy Pedrini. Médica Hemato-oncóloga Pediatra. Hospital Juan Pablo II. Corrientes.
Pablo Raffaele. Médico Nefrólogo. Fundación Favaloro. Buenos Aires
Horacio Repetto. Médico Nefrólogo Pediatra. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires
Geraldina Rodríguez Rivello. Médica Dermatóloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires
Andrea Schenone. Farmacéutica. Laboratorio de Neuroquímica Dr N. A. Chamoles y Fundación para el Estudio de Enfermedades Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires.
Graciela Serebrinsky. Médica Bióloga Molecular. Laboratorio de Biología y Patolgía Molecular. Buenos Aires.
Marina Szlago. Médica neuróloga infantil. Laboratorio de Neuroquímica Dr N. A. Chamoles y Fundación para el Estudio
de Enfermedades Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires.
Eduardo Tanus. Médico Nefrólogo. Clínica del Sol. Buenos Aires
Juan Trípoli. Médico Neurólogo Infantil. Hospital de Niños Ricardo Gutierrez. Buenos Aires.
Rita Valdez. Médica genetista. Centro Nacional de Genética Médica, Hospital Alemán y Fundación para la Lucha contra
las Enfermedades Neurológicas de la Infancia. Buenos Aires
Indice:
I. Motivos para la realización de una guía práctica de diagnóstico, tratamiento y seguimiento.
II. Objetivo
III. Introducción a la Enfermedad de Fabry
A. Definición
B. Incidencia
C. Herencia
D. Mortalidad
E. Síntomas y Signos
F. Diagnósticos diferenciales
IV. ¿Cómo debe hacerse el diagnóstico de la Enfermedad?
V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y seguimiento de la Enfermedad de Fabry (por especialidad)
VI. ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento?
VII. Enfermedad de Fabry en pediatría
VIII. Tratamiento sintomático y Terapia de reemplazo enzimático (TRE)
IX. Declaración del GADYTEF
X. Apéndice: guía práctica para realizar infusiones y manejo de las reacciones adversas.
XI. Bibliografía
I. Motivos para la
realización de una guía
práctica de diagnóstico,
tratamiento y seguimiento
de la enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry es una enfermedad poco frecuente y no demasiado conocida. Al ser clínicamente heterogénea, en su diagnóstico y tratamiento, se ven involucradas
múltiples disciplinas biomédicas.
Actualmente se dispone de una terapia específica para esta
enfermedad, la terapia de reemplazo enzimático (TRE), que
ha demostrado cambiar la historia natural de la enfermedad. Esta nueva situación exige mejorar las condiciones
actuales de pobre definición diagnóstica que existe en
nuestro medio. A la fecha no hay dudas sobre la eficacia de
la TRE, aunque en algunas situaciones puede no haber una
clara definición sobre cuándo y en base a qué parámetros
debe ser iniciado el tratamiento.
Por todo lo antes expuesto, el Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF) compuesto por profesionales con experiencia en
el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, deciden
redactar esta guía para aunar criterios que puedan servir
como herramienta a todos los colegas que traten pacientes
con enfermedad de Fabry.
II. Objetivo
Establecer de forma dinámica y consensuada las normas
para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la Enfermedad de Fabry y sugerir las pautas para su aplicación en
el ámbito nacional.
2. Incidencia
Si bien se la considera una enfermedad rara, es la segunda enfermedad de depósito en frecuencia, después de la
enfermedad de Gaucher. No existe a la fecha reportes estadísticos sobre prevalencia e incidencia en nuestro país. Los
reportes internacionales informan de 1/40.000 hombres y
1/117.000 portadoras.
3. Herencia
La Enfermedad de Fabry presenta una transmisión ligada
al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en
la banda Xq22.1 del brazo largo del cromosoma X. Existe una alta penetrancia en varones hemizigóticos, aunque
con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres (mal
llamadas portadoras) suelen tener en algunas ocasiones
pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero pueden
también presentar una forma florida. Esto es debido a la
inactivación no aleatoria del cromosoma X. Las mujeres
tienen en todas sus células uno de los dos cromosomas X
inactivados y esto, en principio ocurre de forma aleatoria,
de manera que el 50% de las células deberían tener inactivado el cromosoma X paterno y el otro 50% el materno.
Por motivos no bien conocidos, esto en ocasiones, no es
así y hay una inactivación preferencial de uno de los dos
cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente
inactivado es el que no lleva el gen con la mutación, la
mujer tendrá en la mayoría de sus células el gen mutado
en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará clínica
atribuible a la enfermedad.
4. Mortalidad
La insuficiencia renal es la causa de muerte primaria en los
pacientes con Enfermedad de Fabry, seguido de la insuficiencia cardíaca y la aparición progresiva de ataques cerebrales isquémicos. Previo al advenimiento del tratamiento
dialítico la edad media de muerte era 41 años.
5. Diagnósticos diferenciales
III. Introduccion a la
enfermedad de fabry
1. Definición
La enfermedad de Fabry (también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry) es una enfermedad “de depósito”,
secundaria al déficit de la enzima α-galactosidasa A (α-Gal
A), que conlleva un almacenamiento lisosomal de globotriaosilceramida (Gl3), entre otros glicoesfingolípidos.
Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son:
• esclerosis múltiple
• artritis reumatoidea
• fiebre reumática
• enfermedad celíaca
• intestino irritable
• intolerancia a la lactosa
• porfiria
• espondilitis anquilosante
• enfermedad de Raynaud
• fibromialgia
• nefroesclerosis hipertensiva
• miocardiopatía hipertrófica familiar y/o idiopática
• vasculitis cerebral
• trastornos psiquiátricos
V. ¿Cómo debe hacerse
el diagnóstico de la
enfermedad?
• Cefaleas
El diagnóstico definitivo de Enfermedad de Fabry se basa
en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad de alfa-galactosidasa A (EC 3.2.1.22) en plasma,
leucocitos o fibroblastos cultivados (métodos clásicos).
Actualmente en Argentina contamos con la posibilidad de
realizar búsqueda de las mutaciones genéticas por medio
del estudio molecular.
Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en
gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología
posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico
retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante
un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a
la confirmación diagnóstica por métodos clásicos.
En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfagalactosidasa A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimática no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales,
por lo que se debe recurrir al estudio molecular.
• Persistencia de la disautonomía (se suman a los síntomas
anteriores déficit de la vasoreactividad cerebral: síncope,
ortostatismo)
Marcadores bioquímicos
El dosaje del glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos
tejidos y fluidos se considera un marcador biológico útil
para seguir la progresión de la enfermedad o evaluar la
respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado
para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes
que presentaron niveles basales dentro del rango normal.
V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y
seguimiento (por especialidad).
NEUROLOGIA:
Manifestaciones tardías
• Persistencia del dolor neuropático
• Compromiso del sistema nervioso central
- Ataque cerebrovascular (Transitorio -AIT- y/o Instalados
-ACV-)
- Manifestaciones cerebrovasculares silentes (lacunares,
leucoaraiosis,etc).
Exámenes complementarios
• Estudios electrofisiológios
- Examen electromiográfico y Velocidad de Conducción
(frecuentemente normal, no evalúa fibras finas)
- QST (Quantitative Sensory Testing) (Estudio sensitivo
cuantitativo)
- SSR ( sympathetic skin response) Respuesta Simpática
de la Piel
- QSART (Quantiytative Sudomotor Axonal Reflex Test)
• Biopsia de piel (con cuantificación de terminales libres)
• Imágenes
- Resonancia Magnética Convencional (secuencias T1-T2Flair)
- Angioresonancia de vasos intracraneales
- PET y/o SPECT en casos particulares
• Otros
- Eco Doppler Transcraneano
- Resonancia magnética de cerebro con secuencias especiales
(espectroscopía y mapa de coeficiente de difusión aparente)
Seguimiento
Manifestaciones tempranas
• Dolor Neuropático
Características principales: fulgurante, ardor, quemazón,
pinchazos, hormigueo, etc. bilaterales en manos y/o pies
de intensidad moderada a crisis severas. Inicialmente con
examen neurológico normal. No responden a analgésicos
comunes. Puede tener electromiograma (EMG) y conducciones nerviosas normales.
• Disautonómicos
- Gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal cólico recurrente, náuseas, saciedad temprana, vómitos, constipación)
- Hipo o anhidrosis (falta de sudoración)
- Hipertermia (sin causa aparente)
- Intolerancia al frio y/o calor
Basal
6
meses
Anual
Bianual
Exámen
físico
X
X
X
X
Resonancia
magnética
X
QST
X
X
Doppler
transcraneano
X
X
PET y/o
SPECT
A determinar
X
X
CARDIOLOGIA
Manifestaciones tempranas (< 35 años)
• Disfunción autonómica
• Trastornos de la conducción
• Bradicardia
• Intervalo PR corto
• Bloqueos
• Intolerancia al frío y al calor (diagnostico diferencial de
Raynaud)
Manifestaciones tardías (> 35 años)
Síntomas
• Angor
• Disnea
• Palpitaciones
• Mareos
• Síncope
• Edemas de miembros inferiores
• Cansancio extremo
Signos
• Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) sin causa aparente
• Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo
• Arritmias
• Trastornos de conducción
• Alteraciones de la repolarización ventricular izquierda
• Valvulopatías, especialmente insuficiencias
• Dilatación de la raíz aórtica
• Disautonomía
Exámenes complementarios
• Examen clínico cardiovascular
• Tensión arterial acostado, sentado y parado
• Toma de pulsos
• ECG de 12 derivaciones (de preferencia con medición automática de parámetros)
- Medición de índice y producto de Sokolov y la sumatoria
y su producto de las amplitudes del QRS de 12 derivaciones
• Telerradiografía de tórax, frente y perfil
• Ecocardiograma en modo M y B
- Medir espesores de la pared posterior y del septum interventricular
- Indice de masa ventricular izquierda (IMVI) utilizando la
fórmula de Devereux
- Medición de diámetros cavitarios
• Doppler pulsado y contínuo
- Evaluar patrón de llenado ventricular izquierdo
- Insuficiencias valvulares
- Fracción de eyección
• Doppler Tisular
• Strain Rate
• Funcional respiratorio
• Estudio de perfusión miocárdica con radioisótopos de reposo y esfuerzo o con apremio farmacológico.
- A realizarse en pacientes que presentan angor, disnea, alteraciones de la repolarización, disfunción ventricular por
ecocardiograma, sincope o arritmias malignas
• Tomografía multi-slice coronaria o Cinecoronariografia
- En los casos en que el estudio de perfusión miocárdica
resulte patológico
• Electrocardiograma ambulatorio de 24 horas Holter
- En los casos que presenten palpitaciones, arritmias, trastornos de la conducción, mareos o sincope. Se recomienda
calcular la variabilidad de la frecuencia cardiaca, como expresión de disautonomía.
• Estudio Electrofisiológico
- En los casos de pre-excitación, taquicardias paroxísticas,
aleteo auricular, fibrilación auricular y arritmias ventriculares malignas
Seguimiento
Basal
6
meses
Anamnesis
X
X
Examen
físico
X
X
ECG
X
X
Rx de tórax
X
Ecocardiograma
Doppler
X
Funcional
respiratorio
X
Anual
Bianual
A determinar
X
X
X
X
X
X
En la columna “a determinar” se colocan los estudios que
se repetirán según el criterio medico, o en el caso que el
estudio previo resultara patológico.
NEFROLOGIA
Manifestaciones renales
• Microalbuminuria persistente
• Proteinuria
• Disminución del filtrado glomerular
• Insuficiencia renal crónica
A los fines de poder realizar comparaciones entre grupos
se sugiere clasificar a los pacientes de acuerdo a la siguiente clasificación:
Estadio
1
Descripción
Daño renal* con función renal normal
FG ml/min
> 90
2
Daño renal con leve
disminución del FG
60-89
3
Daño renal con moderada disminución del
FG
30-59
4
Severa disminución de
la función renal
15-29
5
Insuficiencia renal
descriptos cada 6 meses. Se decidirá en cada paciente en
particular el intervalo entre una ecografía y otra.
DERMATOLOGÍA
<15 o diálisis
Tabla 1: Clasificación de la Enfermedad Renal Crónica.
*Se entiende por daño renal: anormalidades patológicas o
marcadores de daño, incluyendo anormalidades séricas o
urinarias o de estudios de imágenes.
Por otro lado, para evaluar la funcion renal, se sugiere
utilizar el Filtrado glomerular estimado según formula
abreviada del estudio MDRD (Modification of Diet in Renal
Disease); para utilizar dicha formula solo se necesita creatininemia, edad, raza (Negra u otra), y sexo.
GFR = 186 x (PCr)-1.154 x (edad)-0.203 x (0.742 si es mujer)
x (1.210 si es de raza negra)
Manifestaciones clínicas:
• Angioqueratoma corporal difuso (90% hemicigotas y 80%
de heterocigotas)
• Telangiectasias en mucosas y piel
• Alteraciones de la sudoración (hipo y anhidrosis)
• Aclaración: el término angioqueratoma ha sido descripto
desde 1898, a la fecha con los nuevos estudios de microscopía óptica y electrónica, el término sugerido es ANGIOMA o ANGIECTASIA, ya que la presencia de hiperkeratosis
es muy baja, y esto puede llevar a un falso negativo por
parte del patólogo.
Estudios complementarios
Evaluación por dermatólogo avezado en la patología e iconografía corporal total.
Estudios complementarios
• Laboratorio inicial:
En Sangre: Hemograma, urea, creatinina, glucemia, ionograma, ácido úrico, hepatograma, proteinograma, lipidograma, calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio.
En Orina: Sedimento urinario, microalbuminuria y/o proteinuria de 24 hrs,
clearence de creatinina de 24 hrs, calcio, fósforo, magnesio, sodio y potasio.
En pacientes con diagnóstico de sospecha:
- Cuando existan angioqueratomas: Biopsia de la lesión
- Cuando no existan angioqueratomas: Biopsia de piel sana
con microscopía electrónica (ME)
En pacientes con diagnóstico establecido:
- La biopsia de piel sería solo a fines académicos y debe
realizarse antes de comenzar tratamiento y para control del
mismo.
Seguimiento:
Si un dosaje de microalbuminuria es positiva, el mismo
debe repetirse para su confirmacion antes de considerarlo
como la primera etapa de la afectación renal.
Control dermatológico e iconográfico anual.
ME de piel normal para evaluación de mejoría de depósito
durante el tratamiento.
• Ecografía Renal: Debe realizarse siempre previo el inicio
de la TRE.
• Biopsia Renal: se realizará biopsia renal por punción bajo
ecografía en los pacientes que presenten microalbuminuria y/o proteinuria antes del inicio del tratamiento. Se debe
realizar estudio de microscopía óptica, inmunofluorescencia y electrónica. Los fundamentos de este procedimiento
son: confirmar y cuantificar el compromiso renal, así como
también, tener un parámetro pronóstico de la evolución renal y contribuir al conocimiento de la historia natural de la
enfermedad.
Todos los pacientes con microalbuminuria o proteinuria
deben recibir ACEi y/o ARB’s según tolerancia, y titulando
la proteinuria. Una vez estabilizada la excreción proteica
con tratamiento nefroprotector, la misma debe controlarse
cada 6 meses. Simultáneamente deben controlarse los parámetros funcionales y del medio interno.
Seguimiento
Se sugiere control de los parámetros de laboratorio antes
OFTALMOLOGÍA
Manifestaciones oftalmológicas
• Diagnósticas:
- Córnea verticilada
- Tortuosidad vascular conjuntival y retinal.
- Catarata subcapsular
• Morbilidad:
- fenómenos oclusivos retinianos.
Estudios complementarios
Examen básico:
- Refracción
- Biomicroscopía
- Tonometría
- Fondo de ojo
Seguimiento
Con diagnóstico establecido: 1º examen a los 5 años. Control anual.
OTORRINOLARINGOLOGIA
Manifestaciones:
• Hipoacusia progresiva o súbita (especialmente en frecuencias agudas)
• Acúfenos.
• Mareos/vértigo
Estudios complementarios
• Exámen otorrinolaringológico habitual.
• Rastreo auditivo con otoemisiones acústicas.
• Si las otoemisiones están ausentes se debe considerar el
examen audiológico: audiometría tonal, logoaudiometría,
acúfenometría, tímpanometría impedanciometría, potenciales evocados auditivos, electronistagmografía.
Seguimiento:
Evaluación anual por especialista
• Dolor neuropático leve o moderado (no requiere tratamiento farmacológico)
• Dolor neuropático severo con buena respuesta al tratamiento farmacológico.
• Hipohidrosis y/o trastornos de la termorregulación
• Hipoacusia y/o vértigo
• Angioqueratomas
• Trastornos gastrointestinales: diarrea y dolores abdominales típicos
• Fenómenos oclusivos retinianos
• Retraso en la velocidad crecimiento pondoestatural
• Doppler transcraneano anormal (disminución de las velocidades de flujo y/o ausencia de la vasoreactividad cerebral)
• Test de cuantificación sensitivo (QST) anormal
• Resonancia magnética de cerebro sin isquemias en secuencias habituales, con Coeficiente de difusión aparente
(ADC map) alterado
• Strain Rate anormal
• Electrocardiograma anormal
Todos los criterios anteriores deben evaluarse en el contexto de cada paciente NO existiendo otra causa que los
explique
VII. Enfermedad de Fabry en
pediatría
La Enfermedad de Fabry muestra una morbilidad significativa en la edad pediátrica, considerada desde el nacimiento
hasta los 18 años.
La manifestaciones más frecuentes en este grupo son:
VI. ¿Cuándo debe iniciarse
el tratamiento?
Independientemente de la edad y el sexo del paciente se
sugiere iniciar el tratamiento cuando el paciente presente
al menos:
1 Criterio mayor o 2 Criterios menores
• Criterios mayores
• Compromiso cardíaco: miocardiopatía hipertrófica y/o
arritmias y/o cardiopatía isquémica
• Compromiso renal: microalbuminuria y/o proteinuria y/o
insuficiencia renal crónica (creatinina sérica >1,5 mg/dl)
• Compromiso neurológico: Accidente cerebrovascular y/o
isquemias cerebrales objetivadas por resonancia magnética y/o dolor neuropático severo recurrente (escala analógica visual > 6 puntos)
• Criterios Menores
• Hombres en edad adulta (> 16 años)
10
• Los síntomas neuropáticos (acroparestesias, dolor, sensibilidad alterada a la temperatura) 80%
• Los síntomas gastrointestinales (diarrea, vómitos, cólicos) 60%.
• Otros síntomas prevalentes en la infancia son el tinnitus,
vértigo, fatiga y angiokeratoma 40%
Diagnóstico
Los criterios de diagnóstico en pediatría no se diferencian
de lo considerado en el apartado correspondiente.
Remarcamos algunas situaciones especiales a ser tenidas
en cuenta:
- Los siguientes síntomas de la enfermedad deben ser
abordados con alto índice de sospecha entre los pediatras
para evitar el diagnóstico tardío:
- Crisis dolorosas en extremidades sin causa aparente
- Acroparestesias o adormecimiento de dedos
- Hipohidrosis
- Intolerancia al calor, frío y/o al ejercicio
- Dolor articular
- Fiebre de origen desconocido
- Trastornos del ritmo evacuatorio y dolores abdominales
- Trastornos auditivos
- Crisis vertiginosas
- Fenómeno de Raynaud
- Alteraciones electrocardiográficas
- Angiokeratomas
- Proteinuria
- La dinámica situación del crecimiento y desarrollo y el carácter progresivo de la enfermedad obligan a implementar
un seguimiento clínico riguroso.
Seguimiento
Todo paciente pediátrico de reciente diagnóstico debe ser
estudiado en forma multidisciplinaria con el mismo esquema de estudios que un paciente adulto por las respectivas
especialidades pediátricas. Las variaciones sugeridas para
este grupo etario son:
Modificar
1) la modalidad de obtención de algunas determinaciones
(ej. Clearence de creatinina x método de Schwartz)
2) la frecuencia de las evaluaciones periódicas específicas
se pautaran de acuerdo a la edad del niño y a la prevalencia de los síntomas de acuerdo a edad (x ej. ecocardiografia o neuroimágenes). Sugerimos la edad escolar (6 años)
como la edad de inicio de controles periódicos.
VIII. Tratamiento
sintomático y Terapia de
reemplazo enzimático (TRE)
Tratamiento sintomático:
Hasta el año 2001 sólo se disponía de terapias sintomáticas
para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Las medicaciones que pueden generar algún alivio para el dolor
neuropático son: fenitoína, carbamacepina y gabapentín.
En casos puntuales existen descripciones del uso de morfina en dosis bajas. Como tratamiento antiproteinúrico se
emplean los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina II, bloqueantes cálcicos, antagonistas de los
receptores de la angiotensina II, espironolactona, etc. A
estos fármacos se asocian los diuréticos, antiarrítmicos,
beta-bloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes
plaquetarios y anticoagulantes como la aspirina y el acenocumarol respectivamente, para el tratamiento de las oclusiones vasculares cardíacas, cerebrales y de miembros.
Terapias de Reemplazo Enzimático disponibles:
Agalsidasa Alfa (Replagal®) (Shire Pharmaceuticals Group
Plc)
Agregar
1) Escala de calidad de vida para pediatría: CHQ-PF50 en
menores de 10 años y CHQ-CF87 en mayores de 10 años.
2) Evaluación psicosocial del niño y su familia.
3) Edad ósea
4) Escalas de dolor para edad pediátrica.
• Dosis 0,2 mg/Kg de peso
• Vía Intravenosa
• Velocidad de administración 40 minutos
• Intervalo Cada 2 semanas
Tratamiento
• Dosis 1 mg /kg de peso
• Vía Intravenosa
• Velocidad de administración 15 mg/hora (inicial)
• Intervalo Cada 2 semanas
Siendo la en fermedad de Fabry una enfermedad de depósito de carácter progresivo y de comienzo tan temprano
como la vida intrauterina, es mandatoria la instauración
del tratamiento en forma precoz para evitar llegar a situaciones de daño irreversible. En los menores de 18 años la
terapia de reemplazo enzimático estaría indicada al igual
que en los adultos si existe cualquier signo o síntoma cuya
remisión con la TRE haya sido suficientemente documentada en la bibliografía. No obstante, dado el impacto social
de esta costosa terapia y teniendo en cuenta el cambiante
avance de nuestro conocimiento sugerimos someter la indicación de tratamiento de cada niño en forma particular
al juicio de un comité de expertos en conjunto con el de
bioética de la institución tratante.
Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) (Genzyme Corp., Cambridge, Massachusetts)
IX. Declaración de conflicto
de intereses de GADYTEF
El Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la
Enfermedad de Fabry, representa la opinión de un grupo
de médicos que tienen relación directa con la enfermedad
y experiencia en su tratamiento con el uso de Agalsidasa
Beta (Fabrazyme®). La decisión de uso de agalsidasa Beta
se basa en que es la única TRE aprobada por la Food and
Drug Administration (FDA) y la buena respuesta obtenida
por los miembros de éste grupo.
11
XII. Apéndice: guía práctica
para realizar infusiones y
manejo de las reacciones
adversas.
Medicación antes de tratamiento: 1 hora pre-infusión:
- Paracetamol 2 comp. de 500 mg. V.O.
- Ataraxone 1 comp de 25 mg V.O.
- Control de Signos vitales (TA/FC/FR/Tº)
- En caso de que el paciente experimente fiebre o escalofríos se usará ibuprofeno 1 comp 400 mg V.O. para las
próximas infusiones.
Manejo de reacciones de hipersensibilidad
A) REACCIONES LEVES
Sensación de calor
Lagrimeo ocular
Congestión nasal
Urticaria menor o localizada (<5% de superficie corporal)
Hormigueos periféricos
Prurito
Picazón nasal.
1. Disminuir velocidad de infusión a la mitad (registrar
hora y veloc. de goteo)
2. Administrar difenhydramina 50 mg - V.O. ó E.V. en 5-10
min.
3. Si los síntomas desaparecen volver a la velocidad de infusión previa en forma escalonada (en 15-30 minutos)
4. Si la severidad de los síntomas aumenta → Detener infusión
B) REACCIONES MODERADAS
Disnea leve
Urticaria generalizada
Nauseas y vómitos
Taquicardia
Prurito generalizado, calor y ansiedad
Tos
Sibilancias leves.
Enrojecimiento (Flushing)
Angioedema
1. Detener infusión para evaluar severidad del síntoma (alternativa: disminuir velocidad de infusión a la mitad)
2. Difenhidramina 50 mg VO o E.V.
3. Si hay síntomas respiratorios – β2agonistas inhalatorios
(salbutamol) (Llamar a UTI?)
4. Si persisten los síntomas respiratorios – Adrenalina
1:1000 . 0,30 – 0,50 ml subcutáneo en extremidad superior
(contraindicado en cardiópatas)
5. Hidrocortisona 100 mg EV y/o antipiréticos.
6. Detener infusión si los síntomas aumentan en severidad
o persisten.
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C. REACCIONES SEVERAS
Disnea severa
Obstrucción de la vía aérea.
Arritmias
Hipotensión
Colapso cardiovascular
1. Detener inmediatamente la infusión.
2. Adrenalina 1:1000 – 0,30 – 0,50 ml S.C. en extremidad
superior .
3. Difenhidramina 50 mg IV
4. Hidrocortisona 100 mg IV
5. Para síntomas respiratorios – β2 agonistas (salbutamol)
(Inhalatorio/nebulización)
6. Para disnea severa con cianosis o sibilancias → Oxígeno
por máscara o bigotera.
7. Manejar volumen de fluidos
8. RCP
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