SHUa - Enerca

Transcripción

SHUa - Enerca

I Simposio Nacional de Anemias
Raras y Síndromes Relacionados.
BARCELONA
20 y 21 de Septiembre de 2013
SÍNDROME HEMOLÍTICO
URÉMICO
É
ATÍPICO
Í
Elena Román Ortiz
S. Nefrología Pediátrica
Hs Universitari i Politecnic La Fe, Valencia
normal
SHU
esquistocitos
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
• “El síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa) es una
f
forma
devastadora
d
t d
de
d microangiopatía
i
i
tí ttrombótica
bóti (MAT)”
• Se caracteriza por trombosis microvascular y daño
endotelial predominantemente renal (SHUa) provocando
la triada clásica:
– ANEMIA HEMOLITICA NO INMUNE
– TROMBOCITOPENIA
– MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA GLOMERULAR
http://www.uptodate.com/conten
http://www
com/conten
• Enfermedad
E f
duptodate
d ultra-rara
lt
• Incidencia anual:
ts/images/NEPH/54840/HUS_
0,11-0,23
0,11
0,23 casos por millón en Europa
Vascular
Vascular_I.jpg?title=HUS+Vas
I jpg?title=HUS+Vas
1-2 casos por millón en EEUU
cular+I
• Prevalencia : 3,3 por millón
Daño endotelial
SINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO (SHU)
Pérdida de anticoagulantes de superficie
(heparan sulfato,proteoglicanos)
Reorganización del esqueleto celular
Retracción de la célula endotelial
Exposición de matriz procoagulante
TROMBOCITOPENIA
ANEMIA HEMOLÍTICA
INSUFICIENCIA RENAL
Trombosis
Inflamación
Endothelial
Swelling and
Disruption
Uncontrolled
Complement
Activation
Platelet
Platelet
Activation
Leukocyte
Activation
Platelet
Consumption
Mechanical
Hemolysis
y
(Schistocytes)
Endothelium
Activation
Platelet
Aggregation
Blood Clots
Inflammation
Neutrophil
Occlusion
Ischemia
Hypoxia
Modified from Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Modified from Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Modified from Noris M et al. NEJM. 2009;
361:1676-87. Modified from Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Modified from Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS SHU ATÍPICO
• La afectación renal predomina en todos los pacientes
provocando fallo renal irreversible en la mayoría.
– SHUa edad p
pediátrica: fallo renal irreversible 40 % a los 5
años
– SHUa adultos fallo renal en la primera manifestación 50 %, 65
% a los 5 años.
• Elevada mortalidad por complicaciones graves (8-10 % en
primera manifestación) y persistencia de actividad en los
pacientes en diálisis.
diálisis
• Elevado riesgo de recidiva en trasplante renal que conlleva
a pérdida del injerto
• Pobre respuesta a tratamiento.
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS):
A Genetic,, Devastating
g and Life-Threatening
g Disease
Sudden death and vital organ
damage
g 1
•
33
33--40% of patients die or progress
to End Stage Renal Disease
(ESRD) with the first clinical
manifestation2,3
•
Chronic progressive course with
premature mortality2,3,4
•
65% of all patients have died,
require dialysis
dialysis, or have permanent
renal damage within the first year
after diagnosis despite plasma
exchange or plasma infusion
(PE/PI) 2
1.00
Cumulative Fraction o
C
of Patients
Fre
ee of Eventts
•
0.75
0.50
0.25
0.00
0
3
6
12.5
25
Follow--up (months)
Follow
Modified from Caprioli et al. 2006. CFH Mutation Depicted
1. Sallee M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2028-32. 2. Caprioli et al Blood. 2006; 108:1267-72. 3. Noris M, et al. CJASN. 2010;10:1844-59. 4. Noris
M, et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687.
ACTUALIDAD EN EL SHU ATÍPICO
• Existe solapamiento clínico entre SHU/MAT por mecanismos
diferentes
• El término atípico no solo refleja SHU grave, menos
frecuente y de mal pronóstico que SHU “típico” sino que
define una enfermedad caracterizada por la disregulación de
la via alternativa del complemento C´.
• Ell tratamiento específico
íf
b
basado
d en lla patogenia h
ha
modificado el pronóstico de los pacientes.
• ASPECTOS CLÍNICOS
• MECANISMO PATOGENICO
• TRATAMIENTO
• PROYECCIÓN DE FUTURO
SHU Clasificación
SHU
SHU atípico
SHU asociado
con infección
SHU D+
Neurominidasa
EH E. Coli
(O157/H7)
Shigella
disenteriae tipo I
otros
S pneumoniae
S.
H1N1
SHU
ATIPICO 1º
Defecto o
anomalía
lí
regulación
del
complemento
ADAMTS13
Cobalamina
Fármacos
HIV
N
Neoplasias
l i
Lupus
S. Antifosfolípido
HELLP
otros
PRESENTACIÓN CLÍNICA DEL SHU ATÍPICO
• El SHU atípico se puede presentar a cualquier edad desde el
recién nacido a la edad adulta
• Características clínicas de sospecha de SHU atípico:
•
•
•
•
•
•
•
Ausencia de diarrea
Niños <6 meses o >5 años
I i i iinsidioso
Inicio
idi
o curso recurrente
t
Sospecha de SHU previo o SHU inexplicable
SHU postrasplante renal
SHU en embarazo o postparto
SHU familiar
Early
y Signs
off TMA
Sintomatología inicial SHUa y Complicaciones
Anemia1 / Schistocytes1
LDH×
LDH
×2 / HaptoglobinØ
HaptoglobinØ
PlateletØ
Platelet
Ø1,2
Elevated creatinine3
Edema5
Confusion4
Diarrhea3 Fatigue6
Nausea5 / Vomiting
Abdominal pain
Proteinuria13
Encephalopathy4
Clinic
cal TMA
Complications
Acute
renal failure1
ERSD1
Pulmonary
complications4
Transplant failure1
Liver necrosis1,4
Death1
Stroke1
Seizures12
Ischemic bowel11
Pancreatitis7
Malignant
hypertension
4
Myocardial infarction10
1. Loirat C et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:1957-1972. 3. Stahl A, et al Blood. 2008;111:5307-5315. 4. Hosler GA, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:834-839. 6. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol. 2009;24:687-696. 7.
Caprioli J et al. Blood. 2006;108:1267-1279. 8.Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 9. George JN et al. Blood. 2010;116:4060-4069. 10. Sallee et al. Nephron Dial Trans. 2010;25:2028-2032. 11.
Ohanian M et al. Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2011:3 5–12 . 12. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:708-777. 13. . Sellier-Leclerc AL. JASN. 2007;18:2392-2400
Afectación sistémica del SHUa

CNS1, 2, 3, 4, 5
Confusion
Seizures
Stroke
Encephalopathy
48%
Cardiovascular2,3, 4,6
Myocardial infarction
Thromboembolism
43%
Cardiomyopathy
Diffuse vasculopathy
Hypertension

Pulmonary1
Dyspnea
Pulmonary edema
PE

Thrombotic
microangiopathy
Gastrointestinal2,3,5,10,11,12
Liver necrosis
Pancreatitis
Colitis, Diarrhea
Nausea/vomiting
30%

Impaired
Quality of Life1
Fatigue
Pain/Anxiety
Reduced mobility
Renal7,8,9,11,12
Elevated creatinine
Edema, malignant
hypertension
Renal failure
Dialysis, transplant

Blood11
Hemolysis
Thrombocytopenia
Fatigue
Transfusions
1. George et al. Blood. 2010;116(20):4060-69. 2. Hosler et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127(7):834-39. 3. Noris M, et al. CJASN. 2010;10(5)1844-59. 4. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid.
1997;76(6)518-21. 5. Vesely et al Blood. 2003;102(1):60-8. 6. Sallee et al. Nephron Dial Trans. 2010; 25(6)2028-32. 7. Kose et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36(6)669-72. 8. Davin et al.
Am J Kid Dis. 2010;55(4):708-77. 9. Caprioli et al. Blood. 2006;108(4)1267-7. 10. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21(12)2180-87. 11. Loirat et al. Pediatr Nephrol.
2008;23(11)1957-72. 12. Stahl et al. Blood. 2008;111(11)5307-15.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SHU
SHU TÍPICO
STEC SHU
STEC-SHU
SHU ATIPICO
PTT
SHU secundario
SHU postparto
SHU deficiencia DGKE
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO SHU atípico
•La asociación SHUa-niños PTT-adultos no es
correcta y
ya que
q
hasta un 40% de pacientes
p
SHU son
adultos1
•La
L afectación
f
ió neurológica
ló i no di
discrimina
i i
SHU
SHUa/PTT
/PTT
ya que SNC está afectado hasta el 48% en SHUa2
•ADAMTS13 < 5%3 diagnóstico de PTT
•La diarrea está presente hasta en el 30 % de los
pacientes con SHUa 4
1. Noris M et al. CJASN. 2010;10:1844-1859. 2. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518521. 3. Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19. 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7:2335.
DIAGNÓSTICO DE SHU ATÍPICO
• Descartar infección por E. Coli productora de
Shiga toxina (SHU TIPICO)
Shiga-toxina
• Descartar
es a a deficiencia
de e a de ADAMTS13
S 3 ((PTT))
• Estudio de alteraciones metabólicas en recién
nacidos y niños pequeños (SHU METABÓLICO)
• Descartar enfermedades asociadas: Lupus
eritematoso, infecciones víricas, cancer, fármacos
(SHU SECUNDARIO)
• Embarazo y Sdr. HELLP: embarazo y parto
desencadenante en 1/5 mujeres con SHUa
Differential Diagnosis for Thrombotic Microangiopathies
(TMAs)
17
Th
Thrombocytopenia
b
t
i 1,7
27
Mi
Microangiopathic
i
thi Hemolysis
H
l i 2,7
Platelet count <150,000
Or
>25% Decrease from baseline
Elevated LDH and/or
Decreased Haptoglobin and/or
Schistocytes and/or
Decreased Hemoglobin
Plus One or More of the Following
Following::
3 4 9 12
3,4,9,12
N
l i l Symptoms
S
t
Neurological
Confusion3,4 and/or
Seizures9,12 and/or
Cerebral convulsions3
567
R
Renal
l IImpairment
i
t5,6,7
789
7,8,9
G t i t ti l Symptoms
S
t
Gastrointestinal
Elevated Creatinine6 and/or
Decreased eGFR6,7 and/or
Abnormal Urinalysis5
Diarrhea +/- Blood8 and/or
Nausea/Vomiting9 and/or
Abdominal Pain9and/or
78
Gastroenteritis
G t
t iti 7,8
0,
Shiga-toxin/EHEC*Test
Evaluate ADAMTS13 Activity and Shiga-toxin/EHEC
Test10,11
≤5% ADAMTS13 Activity
>5% ADAMTS13 Activity
Shiga--toxin/EHEC Positive
Shiga
TTP
aHUS
STEC-HUS
*Shiga-toxin/EHEC test is warranted in history/presence of GI symptoms.
1. Data on file. Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2. Noris et al. NEJM. 2009;361:1676-1687. 3. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-21. 4. Noris et al. JASN. 2005;16:
1177-1183. 5. Al-Akash et al. Pediatr Nephrol. 2011;26:613-619. 6. Sellier-Leclerc AL. JASN. 2007;18:2392-2400. 7. Caprioli et al Blood. 2006; 108(4)1267-7. 8. Noris M et al.
Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 9. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187. 10.Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19.11. Bitzan M. Semin
Thromb Hemost. 2010;36:594-610. 12. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:708-777.
• ASPECTOS CLINICOS
• MECANISMO PATOGÉNICO
É
• TRATAMIENTO
• PROYECCIÓN DE FUTURO
MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA
Mecanismos patogénicos
Shear stress
leads to
mechanical
hemolysis
Flow
Bacterias p
productoras
de toxina Shiga (E.
Coli) Stx1 y Stx2 STX
1
STX
2
“SHU
SHU atípico
atípico”
SHU no debido a
bacterias Stx
Lesion endotelial, Inflamación
Pérdida de tromboresistencia endotelial
Depósito
ó
de complemento en endotelio
Defecto de
ADAMTS13
Shiga Toxin
Beta Subunit
Sobre-expresión de p-selectina
gran afinidad
fi id d por C3b amplifica
lifi
vía alternativa del complemento
PTT
Alpha Subunit
Erythrocyte
Schistocyte
Platelet
Ultra Large vWF
Endothelial Cell
Multimer
Adapted from Karpman.Läkartidningen. 2008;105:1096-1101
Hypothetical model for shared pathophysiology between HUS and TTP. In this proposed
model, the inciting event for both HUS and TTP is a similar endothelial insult brought about
by
y any
y of a variety
y of sources ((or combination of sources)) that results in wides...
¾ El factor de riesgo principal :
disregulacion de la via
alternativa del complemento
p
(convertasa C3)
Desch K , Motto D JASN 2007;18:2457-2460
©2007 by American Society of Nephrology
?
Zipfel PF. Pediatr Nephrol (2011) 26:1947–1956
SHUa, prototipo de enfermedad por activación de C´
C´
• Desde el descubrimiento de mutaciones de C`(Warwicker 1998)
el avance en la patogenia culmina en el tratamiento con Ac
monoclonal anti-C5, aprobado para el tratamiento HPN y SHUa.
•
•
•
•
SHUa y HPN
Son enfermedades ultra-raras (incidencia 1:1.000.000)
Elevada morbi-mortalidad
Causadas por defecto del control de la activación de complemento
en superficies:
• En hematíe: HPN
C3b
• En endotelio: SHUa
SHUa, TROMBOSIS MICROVASCULAR EN PRESENCIA DE ADAMTS13
Activación del sistema de complemento, protrombótico y proinflamatorio
C3a
C5a
C5b-9
1 Perturbación del fenotipo trombo
1trombo-resistente
resistente de las células endoteliales
(exocitosis de p-selectina y VWF)
C3a y C5a efecto proinfamatorios sobre el endotelio.
C3a y C5a anafilotoxinas con efecto quimiotáctico
q
sobre neutrófilos,,
monocitos y macrófagos.
2- Activación de plaquetas
C3a y C5a potencian la activación plaquetaria
C5b-9 liberan micropartículas procoagulantes de las plaquetas
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Las proteínas del complemento se activan en forma de cascada en
respuesta a patógenos, células dañadas , agentes extraños y complejos
Ag-Ac:
Ag
Ac: aclaramiento de IC, activación de la inflamación y formación del
complejo de ataque de membranas.
Factores reguladores del
sistema del complemento
Sistema de rápida respuesta:
- Actividad
A i id d de
d vía
í alternativa
l
i
“tick
“ i k over””
- Amplificación C3b, vía cásica y lectina
- Las tres vías de activación convergen en C3b
para producir la vía común terminal:
complejo efector de membranas
- El depósito de C3b se inactiva en
superficies del huesped y se amplifica en
células
él l
extrañas
t ñ
y apoptóticas
tóti
mediante
di t
reguladores en plasma y superficies.
Activación descontrolada de complemento
protección en superficies
p
Defecto de p
David Kavanagh ,Tim Goodship Pediatr Nephrol 2010
Factores reguladores
g
del sistema complemento
p
FH regulador crítico fase fluida
Marina Noris et al, Nature Reviews 2012
Mutaciones genéticas en SHUa esporádico y familiar
Fremeaux-Bacci V, CJASN 2012
SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUa
• 120 mutaciones
t i
dif
diferentes
t en llos genes que codifican
difi
FACTOR H, FACTOR I , FACTOR B, MCP, C3 Y PROTEINAS
RELACIONADAS CON FACTOR H (CFHR)
• Se diagnostica la mutación genética en 50-60 % de los
pacientes y en 10 % anticuerpos anti-factor H.
• El SHUa familiar, esporádico y asociado a embarazo y parto
se asocia con mutaciones genéticas.
• En un 20 % de casos es familiar, herencia variable,
penetrancia incompleta (50%) y consejo genético difícil.
SHU atípico: enfermedad compleja, poligénica,
multifactorial
POLIMORFISMOS DE
RIESGO/PROTECCIÓN
FENOMENOS
AUTOINMUNES
MUTACIÓN GENÉTICA
DESENCADENANTES
AMBIENTALES
?
• Las alteraciones genéticas del complemento confieren predisposición a
pero es necesaria la concurrencia de otros
desarrollar la enfermedad p
factores genéticos o ambientales para que el SHUa se manifieste.
IMPACTO DE LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA SOBRE LA PENETRANCIA,
GRAVEDAD, RECURRENCIA Y RESPUESTA A TRATAMIENTO
Mutaciones en Factor H y Factor I: factor de susceptibilidad para el desarrollo de
Síndrome Hemolítico Urémico atípico precoz,
precoz grave y recurrente.
recurrente
Loirat, et al Orphanet Journal of Rare Diseases Sept. 2011
Supervivencia renal en SHU por mutación FH, FI y MCP
•
Mutación recesiva en DGKE, gen que codifica la diacilglicerolkinasa
épsilon, que segrega con SHUa en 9 familias.
•
La mutación DGKE identifica un nuevo mecanismo MATy fallo renal
en pacientes con SHU con implicaciones terapéuticas.
•
Los pacientes afectados presentan la enfermedad en el primer año
de vida con HTA persistente, hematuria, proteinuria y síndrome
nefrótico evolución a enfermedad renal crónica.
nefrótico,
crónica
Susan E Quaggin Nature genetics | volume 45 | number 5 | May 2013
EXPRESIÓN CLÍNICA
http://www
uptodate com/conten
DISREGULACIÓN DE VIA ALTERNATIVA
Vascular
I jpg?title=HUS+Vas
DEL COMPLEMENTO
cular+I
Pobre
P
b
respuesta
t a tratamiento
t t
i t convencional
i
l
Eficacia de tratamiento específico Ac antiC5
SINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATIPICO
TRATAMIENTO
Opciones terapéuticas ineficaces para frenar la progresión de la
enfermedad y evitar la recurrencia
Recambio p
plasmático, única herramienta hasta 2010, tratamiento
parcialmente sustitutivo, respuesta incompleta, alta dependencia y
efectos secundarios
Diálisis no influye sobre la actividad de la enfermedad, los pacientes
están permanentemente expuestos a la progresión y recurrencia de
la microangiopatía trombótica sistémica (supervivencia en diálisis <
40 %)
Trasplante renal; alta tasa de recidiva y pérdida del injerto con
pobre respuesta a tratamiento
SINDROME HEMOLÍTICO UREMICO ATÍPICO
T t
Tratamiento
i t inicial
i i i l
• C
Centros especializados
i li d con servicios
i i d
de Nefrología,
N f l í C
Cuidados
id d
intensivos con experiencia en diálisis y plasmaféresis.
plasmaféresis
• Recomendaciones Generales:
• Coontraindicada infusión de plaquetas por riesgo de
empeoramiento de la microangiopatía trombótica excepto
riesgo quirúrgico o hemorrágico (plaquetas < 30.000)
• Acceso vascular central
• Protección de venas periféricas
• Búsqueda activa de factores infecciosos o farmacológicos
desencadenantes
SINDROME HEMOLÍTICO UREMICO ATÍPICO
- Frenar la lesión renal y extrarrenal
en fase aguda
- Prevenir las recaídas
- Prevenir la recidiva postrasplante.
Di
é i
Diana
terapéutica:
inhibir la producción incontrolada de
C5 activo que da lugar al complejo
que daña el endotelio vascular:
1/ Reposición de reguladores del
l
t mediante
di t infusión
i f ió de
d
complemento
plasma/recambios plasmáticos:
2/ Inhibición selectiva de C5:
C5
-Eculizumab (Ac monoclonal
humanizado)
- Ac recombinante humano (en
ensayo)
)
CT
Terminal C Prox
ximal
Objetivo terapéutico:
é
C3
C3a
C3b
C5
C5b
C5a
C5b--9
C5b
Complejo de ataque a membranas en
mesangio, subendotelio glomerular y
subintimal en arteriolas
Daño endotelial
SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO
Tratamiento específico
1/ PLASMATERAPIA
• Recambios plasmáticos/
Infusión de plasma: primeras
24h
• Reposición con plasma
fresco viroinactivado restituye
niveles de reguladores de
complemento funcionales:
FH FI FB C3
C3
C3a
C3b
C5
C5b
C5a
C5b--9
C5b
Complejo de ataque a membranas
• Elimina los factores mutantes
y otros desencadenantes de MAT
D ñ endotelial
Daño
d t li l
Tratamiento específico
LIMITACIONES DE LA
PLASMATERAPIA
- Procedimiento dificultoso en niños
- Volumen de plasma limitado para evitar complicaciones por sobrecarga,
puede ser insuficiente para reponer niveles plasmáticos de reguladores de
complemento
- Niveles
Ni l d
de iinhibidores
hibid
d
dell complemento
l
t variables
i bl en lla población
bl ió generall
y por tanto en los donantes de plasma
- Respuesta variable
- 30-50
30 50 % de los pacientes progresan a fallo renal
RIESGOS DE LA
PLASMATERAPIA
-Complicaciones
p
del acceso vascular
-Problemas de coagulación
-Reacciones por sensibilización al plasma
-Riesgo
g de infecciones víricas
2- Tratamiento de SHUa mediante inhibición selectiva de C5
Terminal
Prroxima
al
Eculizumab
C3
C3
C3a
C3b
C5
C5b
C5a
C5b--9
C5b
Complejo de ataque a membranas
Eculizumab
Recomendaciones del grupo de expertos
coordinado por JJ. Zuber
Zuber, F
F. Fakhouir
Fakhouir, C
C. Loirat
y V.Fremeaux-Bacchi. Paris, 19 marzo 2011
Es más eficaz que la terapia plasmática en la prevención y tratamiento
de los episoidos de SHU atípico
Es la primera linea de tratamiento del SHUa en niños desde el primer
episodio
i di de
d SHUa
SHU
En adultos con diagnóstico de certeza de SHUa, puede ser la primera opción
de tratamiento aunque la plasmaterapia precoz debe establecerse durante el
proceso diagnóstico
p
g
Los pacientes con resistencia o dependencia de plasmaterapia deberían
recibir eculizumab. La precocidad del tratamiento se relaciona con la recuperación
de la función renal
Los candidatos a trasplante renal con riesgo genéticamente determinado
deberían recibir eculizumab profiláctico especialmente si el riesgo de
recidiva es elevado
Tratamiento con Eculizumab en SHUa
Caso 1: SHUa Recurrente
• Niña de 6 ½ años edad
• Remitida a los 3 años y 10 meses en la 2ª recidiva de
SHUa (noviembre 2010)
• Diagnosticada en otro centro SHUa a los 15 meses
– Insuficiencia renal oligoanúrica, hemodiafiltración
venovenosa contínua, recuperación temporal de
función renal, proteinuria y deterioro posterior.
– Biopsia renal (abril 2010): Síndrome urémico
hemolítico (forma evolutiva).
– Función renal (agosto 2010):
Cr 0.8, proteinuria, Hb 8,8 g/dl.
Recidiva: MAT Hb 4,6 g/dl Plaquetas 1380000
IC, Edema pulmonar
HTA C
HTA,
Cardiomiopatia
di i
ti hi
hipertrófica
t ófi
9
8
Hospital L Fe:
Plasmaféresis diaria
Transfusión CH
7
6
5
4
3
2
Hb 8 Plaquetas >100000
Cr 2,5 mg/dl en HDFVVc
1
0
1
8/2010
2
11/2010
3
12/2010
4
5
Tratamiento en Hs Origen :
H
Hemodiafiltración
di filt ió venovenosa contínua
tí
10 dí
días- HDFVV 18 h
horas
Plasmaféresis diaria (día +4 a 11), 5/7 durante 2 semanas
ESTUDIO GENETICO Y MOLECULAR DE COMPLEMENTO
ID
C3 levels
(80(80
177mg/d
L)
C4
levels
(1447mg/d
L)
fI levels
(% of
control)
fB
antigeni
c
(7-28
mg/dL)
fB
hemolyti
c
(% of
control)
fH
levels^
(1256mg/d
L)
fH
hemolyti
c
(% of
lysis)
Anti-fH
C
Caso
1
Index
case (*)
60
24
14
11
100
65]
neg
padre
Healthy
123
30
64
13
100
32
neg
No
madre
Healthy
y
133
32
23
15
100
32
neg
g
No
herma
no
Healthy
137
21
100
8
100
39
neg
No
No
CFI: tres mutaciones en heterocigosis:
c.1643 A>G, p.Glu548Gly heredadas del padre
c.1149-2 A>G heredada de la madre
CFH: cambio en heterocigosis c.2648T>C; p.Met823Thr heredada de la madre
SHUa MUTACIÓN COMBINADA DE FACTOR I
Creatinina plasmática mg/dl
8
Plasmaféresis x 8
7
Eculizumab (diciembre 2010)
4/s
1/2s---- 1/3s
6
5
4
No HD
No PE
3
2
Cr 0,55 mg/dl
1
0
1
Día
0
2
+24
3
+44
4
5
6
7
8
21/2
años
Tratamiento HTA
Nicardipino /6h ----------------------------------------------------------------------- Amlodipino /24 h
Captopril /8h
----------------------------------------------------------------------- Enalapril/12h
Alfa-betabloqueante /12h
Seguril /12h
3- TRASPLANTE RENAL
- Riesgo general de recurrencia de la enfermedad 50 %
Hasta 80-90 % en determinadas mutaciones
- Riesgo de perdida del injerto por recidiva 80
80-90
90 %
- Riesgo de fallo primario del injerto por trombosis arterial
-Trasplante hepatorrenal combinado: elevada morbimortalidad en las primeras
experiencias en niños
niños. Con plasmaterapia intensiva mortalidad operatoria 14 %
%.
-Trasplante renal de donante vivo:
No recomendado en pacientes con SHU con mutaciones en FH
FH,FI,
FI FB y C3
C3,
cuestionable en pacientes con SHU Inexplicable y en debate en pacientes con
mutaciones MCP.
Supervivencia renal en SHUa postrasplante
Le Quintrec M. Am J Transplant 2012
Efecto de plasmaféresis sobre supervivencia renal
SHUa recurrente postrasplante
Le Quintrec M. Am J Transplant 2012
TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN TRASPLANTE RENAL
Caso 2: SHUa y TR
• Niño de 9 años edad actual
• SHUa
SHU manifestado
if t d a llos 3 años:
ñ
– Insuficiencia renal oligúrica, anemia, trombopenia e hipertensión
arterial.
– Inicia hemodiálisis manteniendo anemia a pesar de repetidas
transfusiones y enfermedad activa con crisis hemolíticas
hemolíticas, dolor
abdominal, parestesias y grave HTA de difícil control
(hemodiálisis diaria y 5 fármacos).
– Se realizó nefrectomía bilateral al tercer mes por tres crisis
hipertensivas con edema agudo de pulmón sin éxito,
presentando dos crisis más (última a los 2 ½ años de evolución)
con crisis convulsiva y parada cardiorrespiratoria.
SHUa (Gen híbrido CFH-CFHRI)
Nicardipino
Nicardipino
Labetalol
Labetalol
D
Doxasozina
i
Captopril
Minoxidil
Crisis HTA
IC
HVI concentrica
Crisis HTA EAP
Crisis hemolíticas
3 años
HEMODIÁLISIS
3 años 3 3 años 4
meses
meses
5 años
6 años
7 años
SHUa (Gen híbrido CFH-CFHRI)
•
Gen híbrido CFH-CFHRI en alelo materno. Haplotipo de riesgo
heredado del padre.
E. Román y col. Ped Nephrol 2013
•
Alto riesgo de recidiva y morbi-mortalidad de trasplante renal (TR) y
hepatorrenal
•
A los 7 años de edad (septiembre 2010) se realiza TR de donante
fallecido con Eculizumab profiláctico pre y postrasplante sin
plasmaféresis.
aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene
Eculizumab long-term therapy for pediatric renal transplant in aHUS with CFH/CFHR1 hybrid
gene. Elena Román-Ortiz, Santiago Mendizabal Oteiza, Sheila Pinto, Margarita López-Trascasa,
Pilar Sánchez-Corral, Santiago Rodríguez de Cordoba. Ped Nephrol 2013. DOI 10.1007/s00467013-2591-8
TRASPLANTE RENAL EN SHUa
(Gen híbrido CFH-CFHRI)
Creatinina plasmática mg/dl
10
9
8
7
6
5
Eculizumab 600 mg 6 horas pretrasplante,
pretrasplante primeras 24 horas,
horas semanal x 4
600 mg quincenal x 24 meses
900 mg quincenal actual
IS: Basiliximab+PRD+Tac+MMF
4
3
2
1
0
12/08/2010 08/10/2010 18/10/2010 30/12/2010 30/02/2012 16/07/2011 27/01/2012 15/06/2012 15/11/2012
TR 24/9/2010
Tratamiento
T
t i t HTA preTR
TR
Nicardipino /6h ………………………………………………………… Nicardipino /12 h
Captopril /8h
Labetalol/12h
………………………………………………………… Labetalol / 24 h
Doxazosina
Minoxidil
Seguril/12--- Nefrectomía bilateral
SINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
P
Proyección
ió d
de futuro
f t
SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO
Cons
• Enfermedad poco conocida entre profesionales sanitarios dificulta el
diagnóstico
g
p
precoz))
• Tratamiento hospitalario de alto coste
• Tratamiento indefenido /anticipado en trasplante renal por definir
• Marcadores
a cado es sensibles
se s b es de actividad
act dad de enfermedad
e e edad no
o disponibles
d spo b es en
e la
a
práctica clínica
Pros
• Avances en el conocimiento de a enfermedad:
• Estudios Multicentricos, Registro Multinacional Multicéntrico de
pacientes con SHUa
• European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases
• Grupo de trabajo Español sobre SHUa
• Subcomité Eculizumab HPN y SHU: Directrices y criterios clínicos de
Eculizumab en el tratamiento de pacientes con síndrome hemolítico
urémico atípico primario en el ámbito de la Agencia Valenciana de
Salud.
• Asociación de pacientes y familiares con SHUa ASHUA
Avances en el conocimiento de la evolución y pronóstico
J Am Soc Nephrol 24: 475-486, 2013
795 pacientes
Mutaciones aisladas 41 %
Combinadas 3%
SHUa. Impacto del número de haplotipos de riesgo en pacientes con
mutaciones aisladas y combinadas en la penetrancia de la enfermedad
NUEVOS TRATAMIENTOS
-
Ac monoclonal humanizado Eculizumab
AntiC5 recombinante humano (ensayo preclínico)
Concentrado CFH derivado de plasma humano
FH recombinante (futuro)
Extensión de los conocimientos sobre la enfermedad
all manejo
j y tratamiento
t t i t de
d otras
t
enfermedades:
f
d d
– SHU típico grave
– Microangiopatías
c oa g opat as ttrombóticas
o bót cas
secundarias
– Enfermedades glomerulares (GNC3)
– PTT
– Rechazo en trasplante renal
Los criterios de diagnóstico de SHUa y tratamiento han de
establecerse lo antes posible.
• El diagnóstico es clínico excluyendo STEC, SHU
secundario y deficiencia de ADAMTS13
• No requiere biopsia renal ni identificación de la
mutación genética
http://www
uptodate com/conten
Vascular I jpg?title=HUS+Vas
cular+I
¾ Estudio molecular y genético de
complemento en todos los pacientes
Estudio molecular y genético de complemento
1 Centro de Investigaciones Biológicas CSIC, CIBERER U738, Madrid.
2 Unidad de Inmunología, 3 Unidad de Investigación, CIBERER U754
Hospital Universitario La Paz, Madrid
Santiago
g Rodríguez
g
de Córdoba1
Margarita López-Trascasa2
Pilar Sánchez-Corral3
ACTIVIDAD ANORMAL
CONVERTASA C3
LESIÓN
ENDOTELIAL
Activación
A
ti
ió
endotelial
Plaquetas
Activación
plaquetas
Activacion de
leucocitos
Agregación
plaquetas
Neutrophil
Gracias por la atención

SHUa - Enerca

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