Presentación de PowerPoint

NACOs ACTUALIZACIÓN
ENGAGE TIMI 48
Dr. Iñaki Lekuona
Sº Cardiologia HGU
Osakidetza
SUMARIO
1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo?
2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica?
3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar
4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE
5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos
ANTICOAGULACIÓN
FANV
Riesgo de
ictus/embolia
sistémica
AHA
Riesgo de
hemorragia
2014
PUNTUACIONES DE RIESGO
ES IMPRESCINDIBLE CALCULAR TANTO EL
RIESGO EMBÓLICO COMO EL RIESGO DE
HEMORRAGIA
PUNTUACIÓN SAMe-TT2R2
0-1 OK >2 NO
Chest 2013;144: 1555–63
No específico para riesgo HIC
HEMORRAGIA INTRACRANEAL ICH
ICH tipo de ictus devastador con incidencia estimada 0.012%-0.26%
Mortalidad a 1 mes 40%, 12%- 39% de los pacientes son independientes a los 12m
El uso de ACOs incrementa el riesgo de ICH 7- 10 veces
ICH asociada a ACOs representa el 19% de todos los casos de ICH
Mortalidad muy alta a pesar de agentes que revierten AC 42.3% - 67% incluso
utilizando (PCC)
Alta mortalidad debida a expansión hemorrágica, mayor que en el ICH espontáneo
La mortalidad no ha cambiado en los últimos 20 años lo que indica que existen
dificultades para el tratamiento y barreras que superar
J Neurosurg (Suppl) 121:1–20, 2014
LIMITACIONES DE LOS ACOs AVK
Respuesta impredecible
Ventana terapéutica
estrecha (intervalo INR de
2-3)
Monitorización rutinaria de
la coagulación
Lentitud en el
inicio/finalización de la
acción
Autonomía del paciente
El tratamiento con
AVK tiene varias
limitaciones que
dificultan su uso en
la práctica
Diversas interacciones
farmacológicas
Ajustes frecuentes de la
dosis
Diversas interacciones
entre el fármaco y los
alimentos
Resistencia AVK,
Variantes genéticas
Variabilidad intra e
interindividual,
variabilidad en la dosis
1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;
22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
WARFARINA vs ACENOCUMAROL
VARIANTES GENÉTICAS: Obligan modificar dosis
CYP2C9 10-20%
VKORC1 14-37%
FORTALEZAS DE LOS ACOs AVK
“Precio”
Experiencia Uso
Adherencia
“Antídoto”
Indicaciones Amplias
El tratamiento con
AVK tiene varias
ventajas que los
hacen útiles en la
práctica
Eficacia demostrada con
buen control INR
Uso en ERC
EXPERIENCIA: SOLO ES CUESTIÓN DE TIEMPO, mas de 50 años y sin resolver
los problemas inherentes al tratamiento, en especial TTR, adherencia…….
ADHERENCIA: Baja adherencia al tratamiento, 10-26% durante el
tratamiento, 22-33% dejan la warfarina el primer año,
Kimmel SE, Chen Z, Price M, et al. The influence of patient adherence on anticoagulation control with warfarin:
results from the International Normalized Ratio Adherence and Genetics (IN-RANGE) Study. Arch Intern Med.
2007;167(3):229–235
ANTIDOTO: la vitamina K es un antídoto? Complejo de protrombina humana
INDICACIONES AMPLIAS: las tiene, aquí nos referimos a FANV
PRECIO: tirado, no así el coste de la gestión, media de 10-15 controles/año, en
autocontrol cientos para lograr un TTR muy pobre
EFICACIA DEMOSTRADA CON BUEN CONTROL INR: En práctica clínica el control es
muy deficiente, en la mayoría de los registros inferior al 60%
USO EN ERC: En FANV en pacientes en diálisis ampliamente cuestionado por
aumento de hemorragias y aceleración de la calcificación y calcifilaxia
Pronóstico pobre de la HIC asociada a Warfarina a pesar de la reversión de la
anticoagulación con PCC
Stroke 2012;43:1812-1817
TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO PARA LA PREVENCIÓN DEL ICTUS
A PEOR CONTROL MAYOR MORBIMORTALIDAD
CHADS2 y TTR EN ENSAYOS PIVOTALES
PubMed, Cochrane Library, EMBASE, EBSCO, Web of Science, and CINAHL databases were searched from January
1, 2001 through March 23, 2014. Randomized controlled trials that compared NOACs (rivaroxaban, apixaban, and
dabigatran) with comparators (vitamin K antagonist/warfarin, low molecular weight heparin, aspirin, placebo)
were selected. We defined moderate renal insufficiency as creatinine clearance (estimated glomerular filtration
rate [eGFR]) of 30-49 mL/min, and mild renal insufficiency as eGFR 50-79 mL/min.
40,693 patients with renal insufficiency in 10 trials. Compared with other anticoagulants in patients with mild
renal insufficiency there was significantly less major or clinically relevant nonmajor bleeding (odds ratio [OR],
0.81; 95% confidence interval [CI], 0.72-0.90) and stroke or systemic embolism (OR, 0.70; 95% CI, 0.54-0.92) with
NOACs. Using random effects meta-analysis, there was significantly less stroke or systemic embolism (OR, 0.72;
95% CI, 0.57-0.92) and a trend toward less major or clinically relevant nonmajor bleeding (OR, 0.82; 95% CI, 0.591.14) with the NOACs among patients with moderate renal insufficiency, and this became statistically significant
when evaluated using a fixed effects model.
NOACs showed efficiency comparable with conventional anticoagulants for prevention of venous
thromboembolism or related mortality
EN PACIENTES CON ERC LIGERA-MODERADA A LAS DOSIS RECOMENDADAS, LOS ACOs
INH. DIRECTOS SON NO INFERIORES Y SEGUROS COMPARADO CON LOS AVK
Can J Cardiol. 2014 Aug;30(8):888-897
We selected published randomized controlled trials of NOACs compared with VKAs of at least 4 weeks’ duration that
enrolled patients with CKD (defined as Creatinine clearance of 30–50 ml/min) and reported data on comparative
efficacy and bleeding events.
8 randomized controlled trials were eligible.
There was no significant difference in the primary efficacy outcomes of stroke and systemic thromboembolism (4
trials, 9693 participants; RR, 0.64 [95% CI, 0.39 to 1.04]) and recurrent thromboembolism or thromboembolismrelated death (4 trials, 891 participants; RR, 0.97 [95% CI, 0.43 to 2.15]) with NOACs versus VKAs.
The risk of major bleeding or the combined endpoint of major bleeding or clinically relevant nonmajor bleeding
(primary safety outcome) (8 trials, 10,616 participants; RR 0.89 [95% CI, 0.68 to 1.16]) was similar between the
groups.
EFICACIA Y SEGURIDAD SIMILAR EN PACIENTES CON ERC LIGERA-MODERADA
J Am Soc Nephrol 2014;25:431–442
EL ESTUDIO SUGIERE QUE EL USO DE WARFARINA NO ES BENEFCIOSO PARA
REDUCIR EL ICTUS, Y SE ASOCIA A UN MAYOR RIESGO DE HEMORRAGIA EN
PACIENTES CON FANV EN DIÁLISIS
Circulation 2014;129:1196-1203
European Heart Journal (2014) 35, 1881–1887
European Heart Journal (2014) 35, 1834–1835
ANTIDOTOS
Positive Results for Factor Xa Inhibitor
Antidote: ANNEXA-A. Medscape. Oct 01, 2014.
33 voluntarios añosos 5mg
Apixaban c/12h 400 mg iv
Andexanet reversión inmediata
y significativa
¡ADVERTENCIA, WARNING, WARNUNG
ADVERTISSEMENT, AVIS, OHAR¡
No se pueden ni deben comparar estudios
con ACOs inhibidores directos del factor II
ó Xa debido a las grandes diferencias entre
ellos, ya sea a nivel del fármaco o del
diseño del estudio
42.411 ACOs vs 29.272 W
Modelo de efectos aleatorios y testarlos para heterogeneidad
tomando los 4 estudios pivotales de los ACOs.
Balance EFICACIA-SEGURIDAD en SUBGRUPOS DE PACIENTES
tratados con inhibidores del factor II ó X a para definirlos mejor
Lancet 2014; 383: 955–62
SUBGRUPOS DE PACIENTES CON ICTUS ó EMBOLIA SISTÉMICA
Lancet 2014; 383: 955–62
HEMORRAGIAS MAYORES POR SUBGRUPOS
Lancet 2014; 383: 955–62
N Engl J Med 2013; 368:1272-1274
4.978- 8.936
Mean TTR in Denmark during the RE-LY study 72% , and has been reported to be
generally adequate (>65%) in both hospitals and in general practice
J Am Coll Cardiol 2013;61:2264–73
SUMARIO
1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo?
2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica?
3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar
4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE
5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos
GUÍAS ESC 2012
Eur Heart J 2012
GUÍA EUROPEA FIBRILACIÓN AURICULAR
FANV
INDIVIDUALIZAR LA SELECCIÓN DEL FÁRMACO EN BASE A COSTE,
TOLERABILIDAD, PREFERENCIA DEL PACIENTE, INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS COMO FUNCIÓN RENAL Y TTR
Stroke. 2014;45:00-00
GUÍAS CANADIENSES 2014
Verma A et al. Can J Cardiol 2014; DOI 10.1016/j.cjca.2014.08.00128
SUMARIO
1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo?
2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica?
3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar
4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE
5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos
N Engl J Med 2013;369:2093-104
FARMACOCINÉTICA EDOXABAN
•
Inhibidor oral directo del factor Xa 1,2
•
~62% biodisponibilidad oral
•
Rápido comienzo de acción1,3
•
~35% de la sustancia administrada y 50 %
de la absorbida es excretada por riñon1
•
Vida media eliminación: 8 a 10 horas1,3
•
No interferencia con alimentos1,2
•
Sustrato del transportador de la
glicoproteina-p4
Metabolismo < 4%4
•
Aryl
binding
site
1
O
N
O
S
N
N
N
H HN
S1 pocket O
O
N
Cl
N
H
1. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753; 2. Nutescu et al. J Thromb Thrombolysis 2011;31:326-343
3. Matsushima et al. Poster presented at: AAPS Annual Meeting 2011; October 25, 2011
4 . Ansell. Thromb Haemost 2012;107:1009-1011
Diseño del estudio
Aleatorizado,
doble ciego,
doble simulación,
dirigido por eventos
PACIENTES
Fibrilación auricular últimos 12 meses
Anticoagulantes orales planeados
CHADS2 ≥2
N=21.105
ALEATORIZACIÓN
La aleatorización 1:1:1 se estratifica por
CHADS2 2-3 frente a 4-6
y la necesidad de reducción de la dosis de edoxaban
Warfarina
(INR 2,0-3,0)
Edoxaban
60 mg QD
Edoxaban
30 mg QD
Duración media del seguimiento de 2,8 años
*Dose reduced by 50%:
- CrCl 30–50 mL/min
- Weight ≤ 60 kg
- Strong P-gp inhibitor
N Engl J Med 2013;369:2093-104
Diagrama de flujo de pacientes
21.105 aleatorizados
Warfarina (n=7.036; ITT)
N=24 no recibieron
fármaco de estudio
Edoxaban 60 mg =7.035; ITT)
N=23 no recibieron
fármaco de estudio
Edoxaban 30 mg n=7.034; ITT
N=32 no recibieron
fármaco de estudio
7.012 incluidos en mITT y
análisis de seguridad
7.012 incluidos en mITT y
análisis de seguridad
7.002 incluidos en mITT y
análisis de seguridad
6.157 incluidos completaron la
visita final
6.228 incluidos completaron la
visita final
6.250 incluidos completaron la
visita final
879 no completaron la visita
final
811 muertes#
68 retiradas del
consentimiento
0 pérdidas del seguimiento
807 no completaron la visita
final
746 muertes #
61 retiradas del
consentimiento
0 pérdidas del seguimiento
783 no completaron la visita final
720 muertes #
62 retiradas del
consentimiento
1 pérdida del seguimiento
N Engl J Med 2013;369:2093-104
Características basales
Características
Warfarina
(n=7.036)
Edoxaban 60 mg
(n=7.035)
Edoxaban 30 mg
(n=7.034)
Mediana de edad [RIC], años
72 [64-78]
72 [64-78]
72 [64-78]
Sexo femenino, n (%)
2.641 (37,5)
2.669 (37,9)
2.730 (38,8)
Región, n (%)
Norteamérica
Latinoamérica
Europa occidental
Europa oriental
Asia-Pacífico y Sudáfrica
1.562 (22,2)
888 (12,6)
1.078 (15,3)
2.381 (33,8)
1.127 (16,0)
1.559 (22,2)
886 (12,6)
1.079 (15,3)
2.383 (33,9)
1.128 (16,0)
1.560 (22,2)
887 (12,6)
1.079 (15,3)
2.380 (33,8)
1.128 (16,0)
Fibrilación auricular paroxística, n (%)
1.778 (25,3)
1.753 (24,9)
1.835 (26,1)
Factores de riesgo limitantes, n (%)
Edad ≥75 años
Accidente cerebrovascular o AIT previo
Insuficiencia cardíaca crónica
Diabetes mellitus
Hipertensión que requiera tratamiento
2.820 (40,1)
1.991 (28,3)
4.048 (57,5)
2.521 (35,8)
6.588 (93,6)
2.848 (40,5)
1.976 (28,1)
4.097 (58,2)
2.559 (36,4)
6.591 (93,7)
2.806 (39,9)
2.006 (28,5)
3.979 (56,6)
2.544 (36,2)
6.575 (93,5)
N Engl J Med 2013;369:2093-104
a la impresión
Características basales
Warfarina
(n=7.036)
Edoxaban 60 mg
(n=7.035)
Edoxaban 30 mg
(n=7.034)
CHADS2, media±DE, n (%)
2-3
4-6
2,8±1,0
5.445 (77,4)
1.591 (22,6)
2,8±1,0
5.422 (77,1)
1.613 (22,9)
2,8±1,0
5.470 (77,8)
1.564 (22,2)
Reducción de la dosis en la aleatorización, n (%)
Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min
Peso ≤60 kg
Verapamilo o quinidina
1.787 (25,4)
1.361 (19,3)
701 (10,0)
243 (3,5)
1.784 (25,4)
1.379 (19,6)
684 (9,7)
258 (3,7)
1.785 (25,4)
1.334 (19,0)
698 (9,9)
260 (3,7)
Antagonistas vitamina K previos durante ≥60 días, n (%)
4.138 (58,8)
4.140 (58,8)
4.163 (59,2)
Medicación en el momento de la aleatorización, n (%)
Aspirina
Tienopiridina
Amiodarona
Digoxina o preparaciones digitálicas
2.092 (29,7)
164 (2,3)
827 (11,8)
2.176 (30,9)
2.070 (29,4)
174 (2,5)
866 (12,3)
2.078 (29,5)
2.018 (28,7)
149 (2,1)
799 (11,4)
2.073 (29,5)
Características
N Engl J Med 2013;369:2093-104
Tratamiento
• 21.026 (99,6%) pacientes aleatorizados
• Reducción dosis en la aleatorización al 25,3% pacientes (5.330)
• Tras la aleatorización, reducciones adicionales de la dosis en
7,1% de pacientes y aumentos de las dosis en 1,2% de pacientes
• Los porcentajes fueron similares en los distintos grupos
• Mediana exposición al tratamiento 907 días, excluyendo las
interrupciones, y la mediana del seguimiento 2,8 años (1022 días)
• La mediana TRT para la warfarina fue de 68,4%
ICTUS ó EMBOLISMO SISTÉMICO
N Engl J Med 2013;369:2093-104
HEMORRAGIAS MAYORES
N Engl J Med 2013;369:2093-104
Sangrado mayor
análisis de seguridad en tratamiento
Edoxaban frente a warfarina
Tratamiento
N
n
Incidencia (%/año)
IR (IC 95%)
Valor P
Warfarina
7.012
524
3,43
-
-
Edoxaban 60 mg QD
7.012
418
2,75
0,80 (0,71-0,91)
<0,001
Edoxaban 30 mg QD
7.002
254
1,61
0,47 (0,41-0,55)
<0,001
Índice de riesgo (IC 95%)
0,80
Edoxaban 60 mg QD
frente a warfarina
Edoxaban 30 mg QD
frente a warfarina
P para superioridad
P<0,001
0,47
0,50
Mejor con edoxaban
P<0,001
1,00
1,50
Mejor con warfarina
N Engl J Med 2013;369:2093-104
Resumen de los objetivos clave
0,79
Ictus y ES: mITT en tratamiento
1,07
0,87
Ictus y ES: ITT
Ictus hemorrágico: ITT
1,13
0,54
0,33
1,00
1,41
Ictus isquémico: ITT
Sangrado mayor: cohorte de seguridad
0,80
0,47
0,86
0,66
Sangrado NMCR: cohorte de seguridad
0,92
Muerte: ITT
0,87
0,86
Muerte CV: ITT
0,85
0,89
Ictus, ES, sangrado mayor, muerte: ITT
0,83
0,50
Edoxaban 60 mg
Edoxaban 30 mg
Mejor con edoxaban
1,00
1,50
Mejor con warfarina
Sangrado mayor
análisis de seguridad en tratamiento
Edoxaban frente a warfarina
Tratamiento
N
n
Incidencia (%/año)
IR (IC 95%)
Valor P
Warfarina
7.012
524
3,43
-
-
Edoxaban 60 mg QD
7.012
418
2,75
0,80 (0,71-0,91)
<0,001
Edoxaban 30 mg QD
7.002
254
1,61
0,47 (0,41-0,55)
<0,001
Índice de riesgo (IC 95%)
0,80
Edoxaban 60 mg QD
frente a warfarina
Edoxaban 30 mg QD
frente a warfarina
P para superioridad
P<0,001
0,47
0,50
Mejor con edoxaban
P<0,001
1,00
1,50
Mejor con warfarina
N Engl J Med 2013;369:2093-104
FORTALEZAS DEL ENGAGE AF TIMI 48
Edoxaban no inferior a warfarina con relación a la prevención de ictus ó
embolismo sistémico y reducción significativa de hemorragias y muertes de
causa cardiovascular
Dosis única diaria
Número elevado de pacientes 21.105
Seguimiento largo 2.8 años de media
Mínimas pérdidas, seguimiento 99.5% del total 56.346 pacientes/años
TTR 68%, el mayor de todos los ensayos
Múltiples dosis, desde 15-60 mg de Edoxaban
Plan adecuado para la transición de los anticoagulantes en las
discontinuaciones de tratamiento
Poco probable efecto rebote, es decir que aumente la coagulación al
suspender edoxaban
SUMARIO
1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo?
2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica?
3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar
4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE
5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos
SUMARIO
1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo?
2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica?
3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar
4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE
5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos
SELECCIÓN DE NACOs: PROPUESTA
Savelieva I et al Clin Cardiol 2014;37:32-47