12%

ACTUALIZACIÓN
EN LIPODISTROFIA
2005
Emilio Fumero
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hosp Clinic i Provincial
QUE ES LA
LIPODISTROFIA ?
HIPERTRIGLICERIDEMIA
• VLDL
HIPERCOLESTEROLEMIA
• LDL-C
• HDL-C
LIPODISTROFIA
INSULINO
RESISTENCIA
ALTERACIONES EN
LA MORFOLOGIA
CORPORAL
Los cambios lipídicos son más altos cuando
existe lipodistrofia
Cambios lipídicos en pacientes naive que
inician HAART
*
50
40
30
*
20
LDLD+
10
0
TG
* P<0.001
COL
Martinez et al. Lancet 2001; 357: 592-598
Los antirretrovíricos (ARV) y las primeras
notificaciones de lipodistrofia (LD)
Demacración,
triglicéridos1
82
83
87
Cuello de búfalo2,3 LD4
88
AZT
89
90
91
92
ddI
93
94
95
96
97
98
ddC d4T 3TC
99 2000
ABC
NVP DLV EFV
SQV RTV
IDV NFV
LPV
APV
LipoSyndr_GLB602_32
Am J Med 1989;86:27. 2Hengel.
Lancet 1997;350:1596. 3Ruane. 37th ICAAC; 1997; 5
Toronto. Resumen 185. 4Carr. 5th CROI; 1998; Chicago. Resumen 410.
1Grunfeld.
LIPODISTROFIA. Historia
• La Lipodistrofia se advierte como
problema clinico a finales de 1998.
• A Carr, 1999, describe el fenomeno e
intenta emitir una definicion.
• E Martinez, 2001, realiza la primera
descripcion epidemiologica del problema e
intenta encontrar factores de riesgo
(MULTIFACTORIAL).
• Distribucion geografica desigual: 15;83%
Alteraciones corporales
Lipodystrophy is easy to diagnose ?
•
abdomen
•
breasts
• buffalo hump
the more severe,
the more evident
•
fat of the face
•
fat of the buttocks
•
fat of the extremities
Seen in > 50% of patients
Shown with the patient’s permission
QuickTime™ and a
TIFF (Uncompressed) decompressor
are needed to see this picture.
… y le preguntaron a un juez,
¿ Qué significa para Ud, Pornografía ?
“ Es algo que no puedo definir
bien, pero una vez que lo vea lo
sabré reconocer “
“ No quiero tomar tratamiento,
perdon quiero decir, esperar
lo mas que pueda.
No quiero que se deforme mi
cuerpo “
HUESPED
LIPODISTROFIA
TARV
VIH
Risk Factors Contributing to
Changes in Body Fat Distribution
Risk Factors
Host
Treatment
related
HIV Related
Co-infection
Lipoatrophy
Fat accumulation
Age
White race
Female sex
Age
TNF- 238G>A? /ApoC3?
Duration of d4T exposure
(as compared to ZDV)
Exposure to NRTI
therapy prior to PI-HAART
Exposure to PI +/Low nadir CD4 count
Prior AIDS
HCV
Plasma triglyceride
Female sex
Exposure to PI
?
Mallal et al. AIDS 2000; 14: 1309; Lichtenstein et al. AIDS 2001;15:1389; Mulligan et al. J AIDS 2005; 38:18;
Saint-Marc et al.AIDS 1999;13:1659; Carr et al. Lancet 1999;353:2093; Galli et al. Arch Int Med 2002;162:2621
Zylberberg et al.AIDS 2000;14:2055; Duong et al.JAIDS 2001;27:245; Rodriguez-Guardado et al.JAIDS
2003;32:348; Maher et al, AIDS 2002;16:2013-18; Nolan et al, AIDS 2003;17:121-23; Tarr et al, JID 2005 in press
Lipodystrophy:
more than just an ART-related AE!!!
Immune
reconstitution
Chronic
inflammation
HIV
LIPODISTROPHY
Genetics
Host
Environment
Drugs
PIs
NRTIs
COMO SE HACE EL
DIAGNOSTICO DE
LIPODISTROFIA ?
1. EL DIAGNOSTICO SE REALIZA
ENTRE EL MEDICO Y EL
PACIENTE, A TRAVES DE UNA
CONCORDANCIA DE OPINION.
2. NO EXISTE UNA MEDIDA
OBJETIVA QUE PERMITA EL
DIAGNOSTICO DE LIPODISTROFIA
¿ CUANTA GRASA ES
LA NORMAL ?
What is “normal” fat?
N=37 (33 men)
Median
25-75 IQR
BMI, kg/m2
BIA
Total fat, kg
% fat
DEXA
Arm fat, kg
Leg fat, kg
Trunk fat, kg
Total fat, kg
SONOGRAPHY
Intrabdominal fat, mm
SC abdomen fat, mm
SC arm fat, mm
SC face fat, mm
ABDOMINAL CT SCAN
Intrabdominal fat, cm2
SC abdomen fat, cm2
22.2
20.8-24.4
12.7
19.7
10.0-16.1
15.3-25.8
9.8
4.0
6.0
10.7
5.6-19.1
2.7-5.9
4.3-11.5
7.6-21.2
15.50
13.20
5.20
5.10
12.30-17.90
9.35-20.88
3.63-6.20
4.40-5.68
50.00
81.80
18.75-90.25
56.20-171.58
Milinkovic A et al. 4th Lipo, San Diego 2002
Objective assessment of body fat
distribution
DEXA
Abdom (L4) CT
No LD
SAT
VAT
LD
Shown with the patient’s permission
Limb
fat
Grinspoon & Carr, N Engl J Med 2005
DEXA
•
It measures the amount of bone, fat, and
fat-free mass.
•
Device similar to a CT scanner.
•
Ionizing radiations (less than other x-ray
devices).
•
Limitations:
1) interference with radiopaque objects
2) unable to distinguish between intraabdominal and subcutaneous fat
3)not standardised for regional fat
measurements.
CT scan
•L4 (umbilicus).
•Slice thickness 5-10 mm.
•Pixels reflecting fat: 2050 a 150-250 HU.
•Limitations:
1) Surface
2) Imprecise fat density
3) Imprecise compartment
4) Only standardised for
abdomen (intra-abdominal
obesity = V/S0.4)
Sonography
•
Ultrasound
>7.5 MHz (subcutaneous)
3.5-4 MHz (intra-abdominal)
PS: 5 cm on the left of the umbilicus
BS: 10 cm above the right elbow
MS: on the right malar bone
IA: between the liver and the aorta
(minor omentum)
•
Limitations:
1) thickness
2)
reference
points
not
standardised
3) variability
4) not useful for intra-abdominal
fat
if
severe
obesity
or
intraluminal gas
Martinez E et al. Lancet 2000
PS
PS
BS
BS
MS
MS
IA
IA
But the objective measurement of fat and the evolution of
lipodystrophy may be difficult to assess
BIA
WHR
Skin folds
DEXA
CT / MR
Sonography
Regional fat
NO
YES
YES
YES
YES
YES
Intra-abdominal fat
NO
YES*
(indirectly)
NO
NO
YES*
(bidimensional)
YES*
(unidimensional)
Applicable to the whole
body?
YES
NO
NO
YES
YES
YES
Standardised?
YES
YES
YES*
(not validated)
NO
YES*
(abdomen)
NO
DEVICE
3000
2
600
-
-
-
PROCEDURE
-
-
-
120
150 / 300
30
Cost (EUROs)
¿Como se miden los cambios de grasa?
Tecnica
DEXA
TAC
RMN
¿que mide?
masa
¿que “grasa”?
lipidos
adipocitos + vasos + tejido conectivo
Radiacion
si (baja)
si
Variabilidad
<5%
superficie / volumen
<2%
no
<2%
Ecografia
espesor
no
<3% (subcutanea)
~10% (intraabdominal)
Adaptado de: Engelson 1999; Martinez 2000; Schwenk 2002
y a los 3 meses,…
“MI CUERPO HA
CAMBIADO, CREO QUE
HE PERDIDO GRASA “
Riesgo de lipodistrofia en pacientes con HAART
Proporción de pacientes con tipo
de Lipodistrofia( %)
Curva de Kaplan-Meyer mostrando la progresión a cualquier lipodistrofia
25
Cualquier Lipodistrofia
Lipodistrofia con lipoatrofia
subcutánea
Lipodistrofia con obesidad
central
20
15
10
5
0
0
6
12
18
24
Tiempo tras comienzo HAART (meses)
Nº Pacientes 494
433
333
LipoSyndr_GLB602_32
Martínez E. The lancet vol 357 pp 592-598. 24 Feb. 2001
246
136
29
¿ Que pasa con el tejido graso
al iniciar el TARV ?
with relative retention of central fat
Median
- 3kg
Median 13.6% annual limb fat loss
(IQR 0.9-26.3%)
P Mallon et al. AIDS 2003; 17:971-79
K Mulligan et al. J AIDS 2005; 38:18-22
“…Dr, DAME UN
TRATAMIENTO QUE NO
ME DEFORME EL
CUERPO “
Exposure to NRTI rather than PI
more important contributor to the risk of
abnormal fat distribution
1,0
Exposure to NRTI even in the absence of PI
0,8
may be sufficient for
lipoatrophy development!
0,6
• Saint-Marc T et al.AIDSRTV/SQV
1999;13:1659-67
• Dubé
Workshop, 2002.
0,4 et al. 4th Lipodystrophy
RTV/SQV
plus d4T
Antivir Ther 2002:L18
• Gallant JE. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #4538
0,2
0,0
0
200
400
600
800
1000
Time (days) to report of lipodystrophy
van der Valk et al. AIDS 2001; 15:847-855
Riesgo de lipoatrofia NO es igual
con diferentes NRTIs
Mediana de %de cambio
desde basal
Grasa extremidad inferior
20
†
10
†
0
†
†
-10
†
*
*
-20
-30
AZT + 3TC
-40
ddI + d4T
-50
0
16
32
48
Semanas
* p<0.05 intergrupos
† p <0.05 intragrupos
†
*
64
80
ACTG 384
Dube M et al. 4th Lipo, San Diego 2002
Differential effects of NRTI therapy on lipoatrophy
risk: Stavudine (d4T) vs. Zidovudine (AZT)
30 months
d4T/3TC
60%
57%
d4T/ ddI
54%
46%
% patients
ZDV/3TC
44%
40%
20%
19%
18%
12%
0%
Fat wasting in
OZCOMBO (n=84)
Fat wasting in ALBI
(n=120)
Fat wasting in
NOVAVIR (IDV)
(n=100)
Amin J, et al. HIV Clin Trials.
2003;4:252-261
Chene G, et al. Clin Infect
Dis. 2002;34:649-657
Joly V, et al. AIDS.
2002; 16:2447-54
Differential effects of NRTI therapy on
lipoatrophy risk
• What is the role of non-thymidine NRTI therapy in lipoatrophy risk?
lipodystrophy
- TENOFOVIR: Gilead 903 trial
p <0.001
20
19
TDF+3TC+EFV
d4T+3TC+EFV
15
12
% patients with
10
4
5
3
1
1
Week 48
Week 96
0
Total limb fat (mean):
96 weeks: TDF 7.9kg vs d4T 5.0kg (
144 weeks: TDF 8.7kg vs d4T 4.4kg (
p <0.001)
p <0.001)
Week 144
Gallant JE, et al. JAMA. 2004;292:191 -201 .
Differential effects of NRTI therapy on
lipoatrophy risk
• What is the role of non-thymidine NRTI therapy in lipoatrophy risk?
ABCDE study: Week 48
Physician/Patient Agreed
Moderate/Severe Fat Loss
% wtih fat loss
14
11.6
12
10.6
9.3
10
8
6
4
2
2.7
1.4
1.4
1.4
Change in fat mass (g) by DEXA
16
3500
ABC/3TC/EFV
d4T/3TC/EFV
15.1
Regional Fat Changes by DEXA
and Weight
ABC
d4T
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
-500
Weight
Trunk
Arm
-1000
0
Face
Arms
Buttocks
Legs
-1500
Leg
Total
“ Dr, que tal si suspendo el
tratamiento o me lo cambia
por otro que no cambie la
grasa de mi cuerpo “
NEFA: SIMPLIFICACION a ABC, EFV, NVP
Comparison of the percentage of change in the lipid parameters between the
group of patients with moderate/severe lipodystrophy (LD) at baseline and the
remainder group.
*
20%
17
Moderate/severe LD at
baseline
Remainder patients
15%
10%
8
5%
Non-HDL-c
TC
Triglycerides TC/HDL-c
0%
HDL-c
-5%
-10%
-6
-10
-9
-10
-10
-11
-15%
-20%
-18
-19
-25%
Data are expressed as the median percentage change in the variables. TC, total
cholesterol; HDL-c, high-density lipoprotein cholesterol; TC/HDL-c, TC to HDL-c
ratio. * p<0.05 for the comparison between groups by the Willcoxon rank sum test.
Fumero et al. AIDS 2005
NEFA: SIMPLIFICACION a ABC, EFV, NVP
Proportion of patients with an optimal lipid profile.*
70%
a
60%
52
12-month
b
46
50%
Baseline
62
40%
30
50
48
45 45
43
24-month
35
32
30%
24
20%
10%
0%
Overall
ABC
EFV
NVP
* As defined as non-high-density lipoprotein cholesterol < 4.14 mmol/L (160 mg/dL), highdensity lipoprotein cholesterol > 1.03 mmol/L (40 mg/dL) and triglycerides < 4.52 mmol/L
(400 mg/dL), and without antihyperlipidemic treatment.
As compared to baseline, significant change by McNemar Test: ap=0.001; bp< 0.05. When
unstated nonsignificant.
Fumero et al. AIDS 2005
NEFA: SIMPLIFICACION a ABC, EFV, NVP
Fat content as measured by DEXA for the limbs, trunk and total body in 23
patients at baseline and 12 months after protease inhibitor replacement.
30
25
20
15
10
Fat in Kg
*
5
B aselin e
12-m onth
0
Lim bs
T runk
T otal bod y
Horizontal lines within boxes represent medians; box boundaries represent 25th and 75th percentiles; and bars extend
from the box to the highest and lowest values, excluding outliers. * Significantly different (p<0.05) from baseline by
Wilcoxon Signed Rank Test.
Fumero et al. AIDS 2005
PI Withdrawal Does Not Reverse
Lipoatrophy
“ Of importance, no study
(including 5 studies employing DEXA scans)
showed any improvement
in fat loss after discontinuation
of the PI component of therapy ”
PI Withdrawal May However Reduce
Visceral Fat Accumulation
“ Three of the 5 PI-switch studies that used
quantitative methods that directly assess
visceral fat accumulation (abdominal CT or MRI)
showed trends toward reduction of
visceral adipose tissue, whereas two
failed to document any changes “
Cambio medio desde la basal (kg)
El cese de analogos de timidina
mejora la lipoatrofia
Estudio MITOX: d4T/AZT por ABC
2
ABC
1.5
Cambio
1
No ABC
1.38 kg (39%)
0.55 kg (15%)
0.24 kg (6%)
0.5
0
-0.5
-1
0
No. patients
ABC
Cambio
No ABC
24
48
72
104
33
15
19
28
13
18
semanas
47
23
29
42
23
25
35
19
22
Martin et al. AIDS 2004
RAVE
Design
Moderate Lipoatrophy
48 wks
TDF
QD
+ NRTI
+ PI, PI/r or NNRTI
Stable on thymidine
anologue ART >24
weeks
(n = 105)
ABC
+ NRTI
BD
+ PI, PI/r or NNRTI
No history of TDF or ABC use or resistance
Adequate Renal and Hepatic Function at baseline
48 wks
RAVE
Median changes at week 48 in Limb Fat by
DEXA by baseline characteristics
Change in fat mass (g) by DEXA
Median Baseline Limb Fat
3.0kg 2.9kg
5.12kg 2.97kg
2.91kg 2.74kg
600
TDF
529
500
ABC
p=0.97
432
400
393
357
374 363
316
300
247
210
200
66
100
0
All Subjects
n: 49 44
AZT at Baseline d4T at Baseline
12 16
37 28
On PI
No PI
31 32
18 12
... y que pasa con las
grasas de mi sangre ?
Los cambios lipídicos difieren entre IPs
% de cambio desde la basal
Pacientes naïve durante su primera pauta que incluye IPs
80
350
colesterol
70
350
triglicéridos
Determinaciones
después de 4
semanas de
tratamiento
60
53
50
40
37
35
34
32
28
30
35
33
30
26
26
20
10
2
0
APV 1
NFV 2
1Drug
-3
ATV 2
SQV 3
RTV 4
IDV 5
LPV/r 6
Facts and Comparisons, April 2001; 2 Cahn P et al. IAS July 2001; 3 Moyle, Baldwin 1999;
4 Danner et al. 1995; 5 Rockstroh et al. 2000; 6 MicroMedEx-DrugDex
Los cambios lipídicos son más altos
si existe exposición previa al TAR
% de cambio
desde la basal
Cambios lipídicos en ensayos clínicos con
LPV/r
40
Col
30
TG
20
10
0
M98-863
60 semana
M97-720
144 semana
Naive
LPV/r + d4T + 3TC
M97-765
96 semana
M98-957
48 semana
No naive
LPV/r + NNRTI + NRTIs
Murphy. AIDS 2001;15:1.
… es cierto que puedo
sufrir del corazon, con el
tratamiento ?
Pero el seguimiento prospectivo y preciso de
poblaciones amplias muestra  ECV
Numero de IAM por
1.000 pacientes-año
(IC 95%)
8
7
6
5
4
3
2
Test for trend
p<0.00001
1
0
Años en TAR
No. IAM
No. pac-año
No TAR
<1
3
9
5.714 4.140
1-2
2-3
3-4
>4
14
4.801
22
5.847
31
7.220
47
8.477
Total
126
36.199
Estudio D:A:D. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003
TAR es un factor de riesgo para IAM…
pero los factores “clasicos” siguen vigentes
Estudio D:A:D:
RR ajustado 1.26
(IC 95%: 1.12-1.41)
TAR (por año)
Edad (por cada 5 años)
Sexo masculino
ECV previa
Tabaco
0.1
RR 13.8
(8.6-22.0)
1
10
Riesgo relativo de IAM (IC 95%)
Modelos uni- and multivariado de Poisson
Ajustado también por: historia familiar, IMC, vía de transmisión VIH, y raza
Estudio D:A:D. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003
Muertes por ECV en pacientes VIH menores que
en la poblacion general ajustada por edad
Causas
de
muerte
Cohorte VIH
H. Clinic (97-01)
(n = 163)
Poblacion Cataluña
16-64 años (97-00)
(n = 38.859)
Virus, parasitos,
hongos & micobacterias
no TB
Infeciones bacterianas
Tuberculosis
Neoplasia (excluyendo LNH)
Linfoma no-Hodgkin
Cardiovascular
Enf. hepatica terminal
Suicidio
Accidentes
30%
8%
9%
27%
13%
5%
15%
2%
4%
0.6%
0.5%
0.2%
44%
2%
19%
2%
3%
13%
Milinkovic et al. XIV AIDS Barcelona, 2002
Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)
Factor riesgo
Unidades
Sexo
Edad
Colesterol total
HDL-colesterol
TA sistólica
Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120)
Fumador activo
hombre o mujer
años
mg/dL
mg/dL
mmHg
sí or no
sí or no
Estimación de riesgo a…
10 años
0,19
RIESGO
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
h
46
245
35
125
n
s
10
19%
0,25
0,30
Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)
Factor riesgo
Unidades
Sexo
Edad
Colesterol total
HDL-colesterol
TA sistólica
Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120)
Fumador activo
hombre o mujer
años
mg/dL
mg/dL
mmHg
sí or no
sí or no
Estimación de riesgo a…
10 años
0,19
RIESGO
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
h
46
200
35
125
n
y
10
12%
0,25
0,30
Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)
Factor riesgo
Unidades
Sexo
Edad
Colesterol total
HDL-colesterol
TA sistólica
Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120)
Fumador activo
Hombre o mujer
años
mg/dL
mg/dL
mmHg
sí or no
sí or no
Estimación de riesgo a…
RIESGO
0,00
0,05
0,10
0,15
h
46
245
35
125
n
n
10 años
10
0,19
6%
0,20
0,25
0,30
of CAD
risk risk
year
10%
yr CAD
10absolute
Prediccion de riesgo cardiovascular
dado ciertas alternativas
stop
smoking
+control
BP
30
25
20
+control
lipids
15
10
5
0
noART
PIART
NVPNO-PI
ART
www.CHD-taskforce.com
Intervencion farmacologica para la dislipemia
Fibratos:
gemfibrozil 900mg/d - 600mg/12h
fenofibrato 200mg/24h
bezafibrato 400mg/24h
Estatinas:
pravastatina 20mg/d
atorvastatina 5mg/d
Combinaciones de ambos:
si no mejoria con farmacos individuales
precaucion, especialmente si IPs concomitantes
riesgo de miopatia: monitorizar CPK si sintomas
Dube et al. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving ART. CID 2003
¿ QUE PUEDO HACER
PARA PREVENIR LA
LIPODISTROFIA ?
¿Resulta util la “dieta”?
• La dieta no se ha asociado de forma consistente con las
alteraciones lipidicas en los pacientes VIH 1.
• Efecto escaso de la dieta sobre TG (11%) and colesterol total
(21%) comparado con dieta + TTO hipolipemiante 2.
• Dieta pobre en grasa saturada si:
– ingesta en grasa saturada
&
– TTO hipolipemiante
1.
2.
Batterham et al. AIDS 2000; 14: 1839-1843
Henry et al. Lancet 1998; 352: 1031-1032
y…¿el “ejercicio”?
TG  pueden disminuir con el ejercicio*
TG en ayunas (mg/dL)
1000
800
n=18
P=0.02
600
400
200
0
Basal
Mes 4
Pero…no efecto sobre colesterol total, HDL-, y LDL
* levantamiento de pesas, 1-1.5 h/dia, 4 dias/semana, 16 semanas
Yarasheski et al. J Appl Physiol 2001; 90: 133-138
Las intervenciones medicas tienen eficacia
limitada e incluso pueden producir mas
problemas…
Lipidos
Resistencia
insulina
OC
LA
=
/peor
• Esteroides
peor
peor
• rGH
peor
peor
mejor
=
• Metformina
mejor
mejor
mejor
peor
• Glitazonas
=peor
mejor
mejor
OC: obesidad central
LA: lipoatrofia
Qué se puede hacer con la lipodistrofia?
• NO IGNORAR EL PROBLEMA Y ESTAR
ATENTO A LO QUE DICE EL PACIENTE !!!
• Medidas generales :
– dieta
– Ejercicio físico
• Suspender los posibles causantes
– PIs ????
– NRTI: d4T
• Intervención:
– Médica: metformin, glitazones, rGH?
– Quirúrgico
La cirugia plastica puede ser
cosmeticamente aceptable
Infiltracion facial
•
•
•
•
Cara
Requiere cirujano plastico
No cubierta por Seguridad Social
No se conocen resultados a largo plazo
Surgery may be cosmetically acceptable
(in the absence of better solutions)
•Grasa autóloga
•Acido poliláctico
•Polimetilmetacrilato
•Others
Resultados pobres o
Complicaciones serias:
Colágeno
Acido hialurónico
Silicone
PROSPECTIVE, PARTIALLY RANDOMIZED, 24 WEEK STUDY TO
COMPARE INTERVENTIONS FOR HIV-RELATED FACIAL
LIPOATROPHY
Guaraldi et al, Abstract 12
Autologous fat transfer
(Coleman’s technique)
PROSPECTIVE, PARTIALLY RANDOMIZED, 24 WEEK STUDY TO
COMPARE INTERVENTIONS FOR HIV-RELATED FACIAL
LIPOATROPHY
Guaraldi et al, Abstract 12
Polylactic acid
Polyacrylamide
Liposucción + Técnica de Colemann
Archivo personal Dr Fontdevila
Archivo personal Dr Fontdevila
Liposucción + Técnica de Colemann
Archivo personal Dr Fontdevila
Liposucción
Archivo personal Dr Fontdevila
AquamidTM
Archivo personal Dr Fontdevila
New Fill o Sculptra
TM
TM
Archivo personal Dr Fontdevila