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Servin R. y Col. Rev. Fac. Med. UNNE XXXIV: 2, 33-39, 2014
Informe Breve
Enfermedades huérfanas, raras o poco frecuentes:
Mucopolisacaridosis tipo III - Enfermedad de Sanfilippo.
Presentación de un caso.
Roxana Servin*, Avalos Manuel, Pedrini Cesy, Martin Lafuente.
Resumen
La OMS define como enfermedades raras a aquellas que se presentan con una frecuencia igual o menor a
1 caso cada 100.000, y engloba 7000 enfermedades, afectando el 7% de la población.
Las Mucopolisacaridosis (MPS), consideradas como enfermedades raras, constituyen un conjunto de
trastornos metabólicos heredados, que se caracterizan por un déficit enzimático que provoca la acumulación
del sustrato dentro de los lisosomas. Tal déficit conduce a un daño progresivo, de afectación multi-sistémica.
De los siete tipos de MPS, probablemente la más frecuente sea la enfermedad de Sanfilippo (MPS-III),
caracterizada por un patrón hereditario autosómico recesivo, con la acumulación de heparán sulfato y la
enzima deficiente, dependientes del subtipo, habiendo cuatro: A, B, C y D. El deterioro progresivo puede
producirse en varios períodos, la alteración del desarrollo madurativo y cognitivo puede ser precedida de un
período de crecimiento aparentemente normal. Se describe un caso con las manifestaciones clínicas,
neurológicas y fenotípicas de la MPS-III.
Palabras clave: enfermedades raras, mucopolisacaridosis, enfermedad de Sanfilippo.
Rare diseases: mucopolysaccharidosis type III - Sanfilippo disease. Case report.
Summary
WHO defines a rare disease as a pathological condition that affects 650-1000 people per million
inhabitants, and includes more than 7000 diseases. Mucopolysaccharidosis (MPS) are a group of inherited
metabolic disorders, which are characterized by an enzyme alteration in lysosomes. Its absence got a
pathogenic role; the defect result in accumulation of excessive intralysosomal glycosoaminoglycans
(mucopolysaccharides) in various tissues, leading to progressive damage of multi - systemic involvement . The
most common of this group is probably Sanfilippo disease (MPS- III) characterized by autosomal recessive
inheritance pattern , early alteration in the maturation and cognitive development after a period of apparently
normal growth.
We describe a case with clinical, neurological and phenotypical manifestations of MPS- III.
Keywords: rare diseases, mucopolysaccharidosis, Sanfilippo disease.
Introducción
La OMS define como enfermedades raras, huérfanas o de baja prevalencia a aquellas
que se presentan con una frecuencia igual o menor a 1 caso cada 100.000, y engloba 7000
enfermedades, afectando el 7% de la población. Sin embargo, la legislación de cada país
establece ese límite con amplias variaciones. (1, 2)
Existen más de 7000 enfermedades raras catalogadas bajo esta definición, las cuales
están sujetas a variabilidad geográfica, social y temporal y representan gran dificultad para
su diagnóstico oportuno y preciso debido en parte a la falta de experiencia, información e
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investigación, sumándose además la deficiencia de recursos necesarios para el diagnóstico y
las dificultades en el tratamiento.
La mayoría es de origen genético, alrededor del 75%, correspondiendo el 3 a 4 %
mutaciones genéticas de novo manifestándose en la edad pediátrica. También existen
enfermedades infecciosas, endocrinas o autoinmunes muy raras. (1) En Argentina no existen
criterios oficiales para clasificarlas o definirlas.
Las Mucopolisacaridosis (MPS), son consideradas enfermedades raras, y constituyen un
conjunto de trastornos metabólicos heredados, que se caracterizan por déficit enzimático y
consecuente acumulación de sustrato en los lisosomas. La ausencia de enzimas líticas en su
interior, causa una acumulación patológica de residuos no metabolizados de los
Glucosaminoglucanos (GAG's), los cuales juegan un rol esencial en las relaciones
intercelulares del tejido conectivo, llevando a un daño progresivo, de afectación
multisistémica. (3-6)
De los siete tipos de MPS, el más común es el tipo III o también conocido como
enfermedad de Sanfilippo (MPS-III), caracterizada por su patrón hereditario autosómico
recesivo, con manifestaciones a temprana edad (2-4 años) que incluyen alteración en el
desarrollo madurativo y cognitivo, después de un periodo de crecimiento aparentemente
normal (4,6). El síndrome de Sanfilippo posiblemente es la forma más común de MPS y se
observa aproximadamente en 1 de cada 70,000 nacimientos. El hecho de tener
antecedentes familiares de este síndrome incrementa el riesgo de padecerlo. (7).
Las manifestaciones se presentan en tres períodos consecutivos. En el primer período
(evidenciable en los primeros 3 años de edad), se evidencia un leve retraso en el desarrollo
cognitivo, más frecuentemente de la capacidad del habla, sin alteración motora. Se pueden
observar alteraciones somáticas que incluyen rasgos faciales toscos, cejas sobrepobladas y
alteraciones en los labios; enfermedades cardiacas, hernias, hepatomegalia y predisposición
a diarrea, otitis a repetición e infecciones de la vía aérea alta. El segundo período (a los 3 o 4
años de edad), se caracteriza por un deterioro progresivo de las capacidades cognitivas,
sumado a trastornos de conducta severos como hiperactividad, impulsividad, obstinación,
ansiedad y trastornos del espectro autista. (4, 6, 9, 11) Las alteraciones somáticas son un poco
más evidentes que en el primer periodo, e incluyen la pérdida de audición, escoliosis, cifosis,
lordosis lumbar, displasia dolorosa de cadera, síndrome del túnel carpiano, tenosinovitis y
bloqueos articulares.
El tercer período (en la adolescencia), se caracteriza por demencia y deterioro funcional
motor irreversible, como trastornos en la deglución y diferentes grados de espasticidad
muscular. (4, 6, 9, 11, 13)
La expectativa de vida es, en promedio de 30 años, aunque se han reportado casos de
hasta 70 años de edad (4, 9,10).
La MPS-III se clasifica en cuatro tipos (A, B, C, D) según el déficit de la enzima
involucrada en la vía catabólica del heparán-sulfato. (3-6, 10)
Otros síntomas abarcan: problemas de comportamiento, rasgos faciales toscos, diarrea,
labios gruesos, cejas gruesas con sinofrismo, trastornos del sueño, rigidez de articulaciones y
dificultades en la marcha.
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El examen físico puede mostrar signos de inflamación del hígado y del bazo. El examen
ocular revelará córneas transparentes, a diferencia de las córneas opacas que se ven en las
personas con el síndrome de Hurler (MPS I H). Las pruebas neurológicas revelarán signos de
convulsiones y discapacidad intelectual. (7)
En algunos lugares se reporta una incidencia de MPS-III de tipo A y B de 0.28 a 4.1 cada
100.000 nacidos vivos, que son las más comúnmente notificadas. (4, 6) En Argentina no se
cuenta con estadísticas certeras, lo que podría deberse al retraso en el diagnóstico (en
promedio de 6 años desde el primer síntoma), particularmente en aquellos que presentan
un deterioro progresivo lento, o en aquellos que presentan escasas manifestaciones
fenotípicas (fenotipos atenuados), que constituyen un gran porcentaje de la población con
MPS-III. (9-11)
El síndrome provoca síntomas neurológicos considerables, como discapacidad
intelectual severa, y el CI puede estar por debajo de 50. La mayoría de las personas con este
síndrome viven hasta los años de adolescencia, algunos pueden vivir más, mientras que
otros con formas severas de la enfermedad mueren a una edad más temprana. Los síntomas
parecen más severos en personas con el síndrome de Sanfilippo tipo A. (7)
Ante la sospecha clínica de MPS, el dosaje de GAGs urinarios orienta al diagnóstico, que
se confirma con el dosaje enzimático en leucocitos o en cultivo de fibroblastos, considerado
el gold standard diagnóstico. (3, 9) En el segundo estadío, el diagnóstico es prácticamente
clínico por los síntomas que presenta, además de la falta de respuesta al tratamiento para
los trastornos de déficit atencional.
No existe tratamiento específico disponible para el síndrome de Sanfilippo. Una vez
reconocida y tipificada la enfermedad, el tratamiento se dirige a los cuidados diarios y al
manejo de las complicaciones que se pueden presentar. Por esto es fundamental el
diagnóstico en período neonatal con el dosaje de dermatán y heparán sulfato en las
muestras de orina para la pesquisa de MPS en el recién nacido. (3, 9, 14)
Aún están en etapa experimental los tratamientos que apuntan a modificar la
fisiopatología y el desarrollo de la enfermedad, como la Terapia de Reemplazo Enzimático
(ERT) o la Terapia de Reducción de Sustratos (SRT). (4, 9, 15)
Se ha descubierto que el tratamiento de pacientes con Sanfilippo mediante un extracto
de isoflavona de soja enriquecida con genisteína, llamada “terapia de isoflavona orientada a
la expresión del gen” [GET-IT], podría ser eficaz en la inhibición, en algunos casos, o
disminución del avance en otros, de los trastornos de conducta y los problemas cognitivos. A
su vez, un aumento de la dosis de genisteína podría mejorar la eficacia del tratamiento. (15)
Se presenta una paciente con enfermedad de Sanfilippo (MPS-III), que concurrió al
Servicio de Consultorios Externos del Hospital “Juan Pablo II”, de la ciudad de Corrientes.
Caso Clínico
Paciente de sexo femenino, de 13 años, derivada por médico de cabecera de CAPS al
servicio de traumatología por escoliosis. Concurre a consultorio externo de nuestro hospital
derivada por el traumatólogo, para control y seguimiento pediátrico.
Se trata de una niña de aspecto sindrómico, hija de padres no consanguíneos, la menor
de una serie de cinco hermanos, de los cuales una es sordomuda. Nacida a término, por
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parto natural con peso adecuado a edad gestacional, llanto inmediato y sin antecedentes
perinatológicos relevantes. Sin familiares con rasgos similares.
Neurodesarrollo: adquisición de pautas madurativas con retraso por hipotonía. Sostén
cefálico a los 6 meses, primeras palabras a los 2 años, marcha a los 3, comunicación verbal
escasa a partir de los 3 - 4 años; control de esfínteres a los 11 años, y aún usa pañales por la
noche.
Antecedentes personales: cardiopatía congénita: comunicación interauricular, ostium
secundum mediano, estenosis pulmonar de rama.
Examen físico: hiperkinesia, irritabilidad y agresividad que dificultan la valoración clínica.
No desarrolló lenguaje, no hace contacto visual ni obedece órdenes. Presenta un fenotipo
peculiar con facies tosca: turricefalia, frente prominente, cejas sobrepobladas, puente nasal
ancho, hipertelorismo, implantación baja de orejas, labio inferior evertido y ancho, labio
superior invertido y macroglosia (Fig.1). En tórax se ausculta soplo sistólico. El abdomen y
aparato genitourinario son de difícil valoración por irritabilidad y agresividad. Aparato
musculo-esquelético: alteraciones de columna dorsal, cifosis y escoliosis dextroconvexa,
(Fig.2). Manos toscas y en garra, genu valgo (Fig.3), pie plano.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
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El estudio citogenético revela cariotipo femenino normal: 46 XX.
La resonancia magnética de cráneo no evidencia alteraciones, asumiéndose en primera
instancia como retraso psicomotor y cognitivo severo, trastorno general del desarrollo espectro autista y afasia del desarrollo.
Ante los datos arrojados por la anamnesis, los rasgos fenotípicos y los resultados de los
estudios complementarios, se sospecha mucopolisacaridosis, por lo que se solicita a
laboratorio de La Plata, (Argentina), el dosaje de GAGS urinarios, y eventual estudio
enzimático.
Resultados: GAGS urinarios 18,59 mg/mmol creatinina (VN= 0,81 – 5,26 mg/mmol
creatinina), excreción elevada de heparan-sulfato por cromatografía, disminución de la
actividad enzimática de Heparán-sulfaminidasa (HSU), N-acetilglucosaminidasa (NAGLU) y
Aril-sulfatasa B (ASB) normales, todo ello compatible con MPS-IIIA.
Discusión
En todos los tipos de MPS hallamos rasgos fenotípicos comunes y característicos, tales
como la facies tosca, las manos en garra, la dismorfia craneana, la baja talla, las disostosis,
entre otros. Reconocer este “patrón” nos orienta al diagnóstico clínico de sospecha. La MPS
III en particular, tiene componentes ausentes en las demás, y que la distinguen: el deterioro
mental progresivo y severo, la hiperactividad, agresividad, los trastornos del sueño y del
lenguaje.
Los diagnósticos diferenciales a plantearse son: retraso madurativo idiopático, retraso
del lenguaje idiopático, déficit de atención con hiperactividad, autismo, otras MPS como los
Síndromes de Hurler (MPS-I) o Hunter (MPS-II) que tienen mayores manifestaciones
somáticas y retraso en el desarrollo, pero no deterioro neurológico.
El diagnóstico precoz de las MPS juega un rol fundamental cuando se trata de uno de los
tipos que ya cuenta con terapia de reemplazo enzimático, que modifica la evolución, como
las MPS I, II, IV y VI (enfermedades de Hurler, Hunter, Morquio y Maroteaux-Lamy,
respectivamente).
En el caso descripto, sólo contamos con el tratamiento paliativo para los desórdenes
neurológicos, que resultan, muchas veces, difíciles de controlar, teniendo en cuenta además
que el diagnóstico fue tardío.
Conocer el patrón de transmisión de estas enfermedades (autosómica recesiva en
todas; en la MPS II recesiva ligada al X) es trascendental, ya que debe ser tomado en cuenta
a la hora del asesoramiento genético.
Por último, “Vivir con una enfermedad poco frecuente supone, en la mayoría de los
casos, vivir en la incertidumbre del “no saber”. No saber el diagnóstico, no saber dónde
recurrir, no saber cómo hacer para acceder a lo poco o mucho que hay disponible, no saber
cómo evolucionará, no saber cómo ayudar al afectado, no saber si hay tratamiento; no
saber. En ninguna otra situación en el ámbito de la salud hay tanta incertidumbre, tanta
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soledad, tanta desorientación y vulnerabilidad como en aquellas donde el acceso a la
información es difícil” (Guía de Enfermedades Raras ,1ª edición, abril de 2009. Intramed.net).
Por tanto, reconocer los patrones clínicos de las enfermedades poco frecuentes,
contribuye de manera crucial al diagnóstico y es fundamental para iniciar tratamiento
precoz en algunos casos, y retrasar o mitigar el deterioro en otros.
Comentarios
En el Hospital Pediátrico “Juan Pablo II” se está poniendo a punto la técnica para el
dosaje de GAGs urinarios, lo que permitirá, orientar el diagnóstico a ser confirmado con los
dosajes enzimáticos en algunos casos, y reorientar la sospecha diagnóstica en otros.
La mayor parte de estos niños son evaluados por neurólogos o derivados a éstos por los
médicos clínicos, sin hallarse diagnóstico específico, o retrasándolo.
Las estadísticas hacen referencia a los casos registrados y no a los existentes, por lo cual,
en la medida que estas enfermedades se conozcan y diagnostiquen con más frecuencia, irán
perdiendo su rótulo de “raras” o poco frecuentes, variando significativamente los registros
estadísticos.
Nota: se puede encontrar información sobre grupos de apoyo y recursos adicionales en
la página de la National MPS Society.
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Datos de autor
Roxana Servin*
Avalos Manuel
Pedrini Cesy
Martin Lafuente.
Hospital Pediátrico “Juan Pablo II”. Av. Artigas 1435. CP: W3400CUF
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