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DEMENCIAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS
MARÍA GRACIELA CERSÓSIMO Y EDUARDO E. BENARROCH
INTRODUCCIÓN
Las demencias rápidamente progresivas (DRP)
comprenden un grupo de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de trastornos cognitivos y de conducta que evolucionan en el curso de semanas a pocos
meses.1 La presentación clínica está dada por pérdida
de memoria, alteraciones psiquiátricas (incluidas alucinaciones), crisis epilépticas, trastornos focales, ataxia, alteraciones del sueño, disautonomía, mioclonías y
otros trastornos del movimiento.1,2 Las causas más
importantes de DRP incluyen las encefalopatías por
priones, particularmente la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedades neurodegenerativas, como
la demencia con cuerpos de Lewy; encefalopatías autoinmunes como la encefalitis límbica (paraneoplásica o
no paraneoplásica) y las encefalopatías que responden
a corticosteroides; vasculitis; infecciones como la
enfermedad de Whipple; neoplasias, particularmente
el linfoma intravascular; causas toxicometabólicas y la
seudodemencia asociada a depresión1,2 (cuadro 13-1).
En todo paciente con DRP deberá descartarse el
estado de mal epiléptico no convulsivo.3 El estudio de
un paciente con DRP debe incluir exámenes de laboratorio a fin de descartar causas metabólicas o nutricionales como la deficiencia de vitamina B12, un electroencefalograma (EEG), una resonancia magnética (RM)
cerebral, examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) y
la búsqueda de autoanticuerpos (cuadro 13-2). La
biopsia cerebral puede ser útil en ocasiones.4 Su sensibilidad para el diagnóstico etiológico de la DRP varía
entre el 20 y el 80%.4 Su principal indicación es la sospecha de una enfermedad potencialmente tratable, en
presencia de una lesión bien definida y accesible cuya
localización no entrañe el riesgo de un daño neurológico mayor, secundario al procedimiento en sí mismo.
Si la sospecha diagnóstica es una enfermedad por priones, no se recomienda la realización de una biopsia
cerebral.4 Cuando la causa de una DRP no pueda establecerse a pesar de haber realizado todos los estudios
necesarios y después de haber excluido una causa infecciosa, el tratamiento empírico con alta dosis de corticosteroides (metilprednisolona intravenosa, 1 gramo/día,
durante 5 días) puede estar justificado en pacientes
que sufren un empeoramiento drástico.2,5
Este capítulo se concentrará en la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, las encefalopatías autoinmunes, las
vasculitis, la enfermedad de Whipple y el linfoma
intravascular. Otras entidades que son causa frecuente
de DRP, tales como las demencias neurodegenerativas
o bien la deficiencia de vitamina B12, se desarrollan en
otros capítulos de este libro.
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)
es una encefalopatía espongiforme rápidamente progresiva e inevitablemente fatal.
Puede ser esporádica, familiar o adquirida; la forma
esporádica es la más común y constituye el 84% de los
casos.6-9 La forma familiar de la ECJ junto con otras
formas familiares de enfermedades priónicas como el
insomnio fatal familiar y la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker representan sólo el 10% de
los casos.10 La forma llamada “variante de la ECJ” se
Neurología en el Anciano. Federico E. Micheli ©2015. Editorial Médica Panamericana.
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PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA
CUADRO 13-1. CAUSAS DE DEMENCIA
RÁPIDAMENTE PROGRESIVA
Encefalopatía espongiforme por priones
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)
Variante de la ECJ
Demencias neurodegenerativas de rápida
evolución
CUADRO 13-2. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS DEMENCIAS
RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS
1.
2.
3.
4.
Encefalopatías autoinmunes
Encefalitis límbica
Paraneoplásica
No paraneoplásica
Encefalopatía que responde a esteroides
5.
Enfermedades inflamatorias o granulomatosas
6.
Vasculitis
Infecciones
Enfermedad de Whipple
Meningitis crónica (neurosífilis, otras)
Viral (HIV, otras)
7.
8.
Linfoma
Linfoma intravascular
Linfoma primario del sistema nervioso central
Otras
Gliomatosis cerebri
Intoxicaciones
Déficit de vitamina B12
Porfiria, hipercalcemia, encefalopatía de Wernicke,
tirotoxicosis, mixedema
debe a la transmisión de la encefalopatía espongiforme
bovina, es infrecuente (3%) y se ha descrito principalmente en el Reino Unido.11-15
En condiciones normales, el cerebro presenta proteína priónica (PrPc); la forma insoluble (anormal) de
esta proteína priónica (PrPsc) es la que se acumula formando agregados en la ECJ.16
Cuadro clínico
La forma esporádica de la ECJ se presenta
típicamente con una combinación de
demencia progresiva, déficits corticales
focales como afasia y trastornos visuoespaciales, manifestaciones extrapiramidales
y/o cerebelosas, mioclonías y trastornos de
conducta o psiquiátricos.6-9
9.
10.
11.
Laboratorio de rutina
Calcio, vitamina B12, tirotrofina
Serología para HIV y sífilis
Pruebas reumatológicas (eritrosedimentacion,
AAN, anticuerpos anti-Ro/La)
Autoanticuerpos
– Paraneoplásicos (Hu, CRMP-5)
– Contra canales del potasio
voltaje-dependientes
– Contra la tiroperoxidasa (TPO) y
tiroglobulinas
Resonancia magnética cerebral con gadolinio
(con secuencia FLAIR y difusión)
Electroencefalograma
Examen del líquido cefalorraquídeo
– Citología, glucosa, proteínas, bandas
oligoclonales, VDRL
– PCR para enf. de Whipple
– Proteína 14-3-3 o enolasa específica
neuronal
– Antígeno para criptococo, PCR para
herpesvirus y otros
– Cultivo para bacterias, hongos y
Mycobacterium tuberculosis
En algunos casos
– Tomografía computarizada de tórax,
abdomen y pelvis
– Ultrasonido de pelvis o testículo
– Tomografía por emisión de positrones
– Biopsia periférica (glándula lagrimal o salival,
piel)
Angiografía
Biopsia de cerebro y leptomeninges
HIV, virus de la inmunodeficiencia humana; AAN, anticuerpos
antinucleares; PCR, reacción en cadena de la polimerasa.
Se manifiesta usualmente entre los 50 y 70 años y
tiene una sobrevida promedio de 5 meses; aproximadamente el 85% de los pacientes fallece dentro del primer año del comienzo de los síntomas. En casi un tercio de los pacientes, la demencia es precedida por sensación de fatiga, pérdida de peso y trastornos del sueño
o de conducta que se manifiestan semanas o meses
antes del comienzo de los síntomas neurológicos.7-9
Dos variedades raras de la enfermedad pero bien
caracterizadas son la de Heidenhain,17 que comienza
con trastornos visuales progresivos y lleva eventualmente a ceguera cortical y la variedad de Brownell-
La ECJ es inexorablemente fatal, por lo que es necesario agotar los esfuerzos para identificar enfermedades tratables que pueden semejar la ECJ, tales como la
encefalopatía de Hashimoto o la enfermedad de
Whipple.7
La utilidad de los fármacos que en modelos experimentales sean capaces de prevenir el procesamiento
anormal y la precipitación de la proteína PrPsc no se ha
podido demostrar en los seres humanos.29
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Tratamiento
28
Se ha visto que el genotipo de la PrPc puede influir
en el fenotipo y curso de la enfermedad.16 El codón 129
del gen PRNP que codifica a la proteína priónica en el
cromosoma 20p es un sitio en el que pueden ocurrir
polimorfismos que involucren a la metionina (M) o
valina (V). El 52% de los sujetos normales son homocigotas MM, el 36% heterocigotas MV y el 12% homocigotas VV.16
La ECJ esporádica se ha subdividido en varios subtipos sobre la base del polimorfismo en el codón 129,
el tamaño de los fragmentos de PrPSc resistente detectados por electroforesis y el fenotipo de la enfermedad.
Algunas de las correlaciones halladas son las siguientes: 1) el 70% de los casos que muestran el fenotipo clásico (clínico, EEG y RM) tienen por lo menos un alelo
M en el codón 129; 2) el 25% de los que se presentan
con variante atáxica son V homocigotas o heterocigotas y 3) el fenotipo MM homocigotas está asociado con
mayor frecuencia al compromiso del tálamo. Sin
embargo, estas correlaciones no son mandatorias y
esto probablemente se deba al hecho de que puede
existir más de una forma del gen PRNP en un mismo
cerebro.16
29
En los estadios iniciales de la ECJ esporádica, el
EEG muestra enlentecimiento focal o difuso, pero
eventualmente el 60% de los pacientes desarrollará el
patrón característico de ondas trifásicas agudas periódicas con una frecuencia de 1-2 Hz.19,22,24 Sin embargo,
este patrón ocurre tardíamente y también puede verse
en enfermedades toxico-metabólicas.24
El LCR muestra valores normales de células y concentración normal o mínimamente elevada de proteínas. Puede hallarse elevación de ciertas proteínas,
como la 14-3-3, la enolasa neuronal específica y la
tau.19,20,23,25 Si bien la elevación de la proteína 14-3-3 se
ha propuesto como uno de los criterios diagnósticos
de la enfermedad, su sensibilidad y especifidad son
muy bajas.23,25
El uso de la RM cerebral con técnicas de difusión
(DWI) y FLAIR ha permitido un diagnóstico más precoz de la ECJ.26 La RM con DWI tiene una sensibilidad
del 92% y una especificidad del 94% para el diagnóstico de ECJ, y es muy superior a la del EEG o a la presencia de proteína 14-3-3 en LCR.27 En general, la DWI
es más sensible que el FLAIR. El hallazgo típico es la
presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral (cortical ribbon) y en la sustancia gris profunda
(estriado, tálamo, o ambos) (fig. 13-1).28 Cambios similares pueden verse raramente en otras entidades como
la enfermedad de Wilson, la encefalopatía de Werni-
Relación genotipo-fenotipo
30
Clínicamente, el diagnóstico de ECJ se
basa en: 1) la presencia de demencia, 2)
por lo menos dos de los siguientes síntomas: piramidales o extrapiramidales, visuales, cerebelosos, mioclonías y mutismo acinético y 3) cambios característicos en el
EEG o la presencia de la proteína 14-3-3 en
el LCR.9,19,-22
10
El diagnóstico definitivo de ECJ requiere la demostración de priones en el cerebro post mórtem o en la
amígdala palatina en la forma variante de ECJ.
8
Diagnóstico
9
En la forma variante de ECJ, el EEG no
muestra las ondas periódicas de 1-2 HZ
típicas de la ECJ esporádica y la RM muestra típicamente una hiperintensidad en el
tálamo posterior denominado “signo del
pulvinar”.28
7
6
cke, la encefalitis paraneoplásica, la epilepsia y en las
vasculitis.28
Las lesiones de la ECJ no realzan con contraste y no
se asocian con anormalidades de la sustancia blanca
subyacente; por lo tanto, la presencia de uno de estos
hallazgos debe sugerir otra enfermedad.26-28
31
Oppenheimer, que comienza con ataxia cerebelosa
progresiva.18
Las formas genéticas son en general de evolución
más lenta.10 La forma variante de ECJ afecta a adultos
jóvenes y se caracteriza por un pródromo de manifestaciones psiquiátricas severas de más de 6 meses de
evolución, seguida por síntomas neurológicos tales
como ataxia, disestesia, demencia y movimientos
anormales.11-15
161
5
CAPÍTULO 13 | DEMENCIAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS
162
B
A
C
D
Fig. 13-1. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Resonancia magnética que muestra imágenes en secuencia FLAIR (A y C)
y difusión (DWI) (B y D), en las que puede apreciarse la presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral (cortical
ribbon) y en la sustancia gris profunda (caudados).
DEMENCIAS NEURODEGENERATIVAS
RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS
Las demencias neurodegenerativas clásicas, como la
enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneración
corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva,
pueden a veces tener un comportamiento rápidamente progresivo y evolucionar en el curso de 1 a 2
años.30,31
Las que con mayor frecuencia pueden progresar de esta forma son la demencia con
cuerpos de Lewy, la degeneración corticobasal y, en algunos casos, la demencia frontotemporal. La enfermedad de Alzheimer
con angiopatía amiloide cerebral también
puede evolucionar en forma subaguda.32
En cuanto a la presentación clínica, las mioclonías y
otros signos extrapiramidales son comunes en la dege-
Vasculopatías inflamatorias
Vasculitis
Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos
Síndrome de Susac
Formas cognitivas de esclerosis múltiple
1
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Encefalopatías que responden a
corticosteroides
Asociada contra anticuerpos antitiroideos
(de Hashimoto)
Síndrome de Sjögren
Lupus eritematoso sistémico
Sin anticuerpos asociados
15
Las enfermedades autoinmunes asociadas a la presencia de autoanticuerpos específicos son la causa más
frecuente de DRP potencialmente tratables5 (cuadro
13-3). En este capítulo se analizarán sólo aquellas que
pueden manifestarse en el anciano.
Paraneoplásicas
No paraneoplásicas
13
ENCEFALOPATÍAS AUTOINMUNES
CUADRO 13-3. ENCEFALOPATÍAS AUTOINMUNES
E INFLAMATORIAS QUE PUEDEN CAUSAR
DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA
14
neración corticobasal, en la demencia con cuerpos de
Lewy y en estadios tardíos de la enfermedad de Alzheimer, por lo que, entonces, puede plantearse el diagnóstico diferencial con la ECJ.33-35 La demencia con
cuerpos de Lewy se caracteriza por fluctuaciones drásticas de las funciones cognitivas, trastornos visuoespaciales, alucinaciones visuales y ocasionalmente descargas periódicas de ondas agudas en el EEG, lo que
puede llevar al diagnóstico erróneo de ECJ.36
Para el diagnóstico diferencial es de gran utilidad la
RM cerebral, ya que ninguna de estas demencias neurodegenerativas muestra los cambios típicos de hiperintensidad cortical y/o del estriado o tálamo que caracterizan la ECJ.34
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Las neoplasias más frecuentemente asociadas con
encefalitis límbica son el carcinoma de pulmón de
células pequeñas (oat cells) (CPCP), el cáncer de testículo (en general en pacientes menores de 50 años) y
el timoma.37,42
Hay dos categorías de anticuerpos asociados con
encefalitis límbica. Una incluye anticuerpos contra antígenos intracelulares y que sólo ocurren en el contexto
de enfermedad paraneoplásica. Dentro de este grupo los
más importantes son el anticuerpo anti-Hu y el antiCRMP-5, asociados con el CPCP, y el anticuerpo antiMa2, asociado con tumores de testículo.43-45 El otro
grupo de anticuerpos está dirigido contra antígenos de
membrana y pueden o no estar asociados con una neoplasia oculta.38 Un ejemplo importante son los anticuerpos contra los canales del potasio voltaje-dependientes
(Kv), los cuales se asocian con neoplasias (típicamente
timoma o CPCP) sólo en el 20% de los casos.46 Actualmente se sabe que estos anticuerpos no están dirigidos
29
Las crisis epilépticas tienen su origen en el lóbulo
temporal y las manifestaciones psiquiátricas incluyen
una variedad de alteraciones, como cambios en la personalidad, depresión, psicosis y alucinaciones. En
general, la atención está conservada, lo cual es un dato
clínico de utilidad para diferenciarla de los síndromes
confusionales.37-39
La RM cerebral típicamente muestra un aumento
de señal en la porción medial de los lóbulos temporales en las secuencias T2 de FLAIR que puede reforzar
con gadolinio (fig. 13-2). En estadios más tardíos
puede apreciarse atrofia del hipocampo.40 El EEG es
frecuentemente anormal: puede hallarse en él actividad epileptiforme temporal y enlentecimiento focal o
difuso.40 El examen del LCR es importante para descartar infecciones, particularmente la encefalitis por
herpes simple tipo 1.5 El LCR puede ser normal o mostrar un aumento modesto de proteínas, pleocitosis linfocitaria (típicamente < 30 células y, ocasionalmente,
bandas oligoclonales).41
La encefalitis límbica autoinmune se debe
a la presencia de autoanticuerpos y existen
2 grandes grupos: 1) aquellas que ocurren
como una manifestación paraneoplásica y
2) las no paraneoplásicas (cuadro 13-4).42
30
La encefalitis límbica se caracteriza clínicamente por la tríada dada por déficit de la
memoria anterógrada, crisis epilépticas y
manifestaciones psiquiátricas.5,37,38
Etiología
31
Cuadro clínico
16
164
A
C
B
Fig. 13-2. Encefalitis límbica. Resonancia magnética en la que se observa un aumento de señal en la porción medial de los
lóbulos temporales en las secuencias T2 (A), FLAIR (B) y T1 con gadolinio (C).
contra el canal de potasio en sí mismo sino a una proteína llamada LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated), la
cual es parte del mismo complejo molecular.47 También
existen anticuerpos dirigidos contra los receptores del
glutamato como el AMPA y NMDA (N-metil-D-aspartato).48,49 El síndrome asociado con anticuerpos antiNMDA produce es un síndrome complejo de encefalitis límbica, que se caracteriza por trastornos psiquiátricos prominentes, catatonía, discinesias (particularmente orofaciales), hipoventilación e inestabilidad autonómica. Estos anticuerpos típicamente se asocian con el
teratoma de ovario en mujeres jóvenes; sin embargo,
también pueden ocurrir en la ausencia de neoplasia.48,49
Diagnóstico
El diagnóstico de una encefalitis límbica se
basa en el cuadro clínico, la RM cerebral, el
EEG y los hallazgos en el examen del LCR.
Se confirma con la demostración de la presencia de los autoanticuerpos mencionados en el suero, el LCR, o ambos.37,38,40
En presencia de una encefalitis límbica deberán realizarse estudios de imágenes, entre ellos una tomografía
computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, una
tomografía por emisión de positrones y estudios de
ultrasonido de la pelvis o el testículo a fin de detectar
una neoplasia oculta.5,37,42 El electromiograma puede ser
de utilidad en algunos casos, ya que permite detectar
neuromiotonía (que puede asociarse con encefalitis límbica en pacientes con anticuerpos contra los canales de
potasio) o síndrome de Lambert-Eaton (que puede ocurrir debido a la coexistencia de anticuerpos contra los
canales P/Q en pacientes con CPCP).5,50
La encefalitis límbica asociada con anticuerpos contra los canales de potasio puede asociarse con hiponatremia y el LCR puede ser normal (cuadro 13-4).46,47
Tratamiento
El tratamiento de la encefalitis límbica paraneoplásica incluye el tratamiento de la neoplasia subyacente
y el tratamiento inmunosupresor.
Las encefalitis límbicas asociadas con anticuerpos contra antígenos de membrana, como los canales de potasio voltaje-dependiente y los receptores del glutamato, responden
en un alto porcentaje (60-80%) al tratamiento inmunosupresor, mientras que las asociadas con anticuerpos anti-Hu responden poco o nada.46-48,50,51
El 35% de los pacientes jóvenes con cáncer de testículo asociado con anticuerpos anti-Ma2 puede responder a la inmunosupresión.
Los tratamientos inmunosupresores incluyen inmunoglobulina G intravenosa, plasmaféresis, ciclofosfamida, y rituximab.52 Las dosis altas de corticosteroides
(metilprednisolona 1 g/día por 5 días) pueden mejorar
los síntomas en el corto plazo, pero conllevan el riesgo
de desencadenar psicosis. Muchos pacientes requieren
tratamiento antiepiléptico permanente.51-54
Encefalopatía que responde a corticosteroides
asociada con anticuerpos antitiroideos
Dentro de este cuadro están comprendidas las que se
conocen como encefalopatía de Hashimoto y meningoencefalitis autoinmune inflamatoria no vasculítica.55-58
La mayoría ocurre sin
neoplasia
Eb 20% de los casos,
asociados con timoma, o más raramente
CPCA
Teratoma de ovario
Puede ocurrir sin neoplasia
Varios (timoma,
CPCA)
Contra los canales del
potasio voltaje-dependientes
Contra el receptor de
NMDA
Contra el receptor
AMPA
Típica (en la secuencia FLAIR hay
aumento de la señal
en la parte medial
de los lóbulos temporales)
Típica o normal
Típica (25%)
En la secuencia
FLAIR puede tener
aumento de la señal
en la corteza cerebral y cerebelosa y
refuerzo meníngeo
transitorio
Típica
Clásico
Puede asociarse con
insomnio, neuromiotonía e hiperactividad autonómica
(síndrome de
Morvan)
Psicosis
Epilepsia
Catatonia
Discinesia
Hipoventilación
Inestabilidad autonómica
Clásico
RM
Clásico (alt. de la
memoria, epilepsia
temporal, alt. psiquiátricas)
Compromiso hipotalámico y del tronco asociados con
anti Ma2
Síndrome
Frecuente
Frecuente
Raro o leve
Frecuente
LCR
inflamatorio
No
No
Frecuente
No (excepto
algunos CPCA)
Hiponatremia
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4
En el 60-70%
Excepto que haya otros anticuerpos, como anti-Hu
En el 70% de los casos
En el 80% de los casos
Rara, excepto en 35% de
pacientes con Ma2 y cáncer de
testículos
Respuesta al tratamiento
inmunosupresor
RM, resonancia magnética; CPCP, carcinoma de pulmón de células pequeñas (oat cells); NMDA, receptor de N-metil D-aspartato; AMPA, ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico.
CPCA (anti Hu, anti
CRMP-5)
Testículo (anti Ma2)
Neoplasia
asociada
Anti-Hu, anti-CRMP-5,
anti-Ma2
Anticuerpo
CUADRO 13-4. CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES DE LAS ENCEFALITIS LÍMBICAS
166
Lo que la define es la presencia de anticuerpos contra antígenos presentes en la
glándula tiroides como la tiroperoxidasa
(TPO) y la tiroglobulina, generalmente en
ausencia de manifestaciones clínicas o de
laboratorio de hipotiroidismo.55,56
Es más prevalente en las mujeres y el rango etario es
muy amplio.58 Dentro de este grupo de entidades también se encuentra la “encefalopatía autoinmune seronegativa”; esta condición se sospecha cuando la búsqueda
de todos los autoanticuerpos resulta negativa.5,38,40
Cuadro clínico
Los síntomas que acompañan a la encefalopatía de
Hashimoto son muy variados; sin embargo, una forma
de presentación típica está dada por el desarrollo de
trastornos cognitivos subagudos con síntomas fluctuantes asociado a mioclonía, temblor y alteraciones
neuropsiquiátricas. Los síntomas pueden a veces
semejar un accidente cerebrovascular. El 80% de los
pacientes presentan afasia transitoria o temblor. Otros
síntomas característicos son las sacudidas mioclónicas,
ataxia, crisis epilépticas o cefaleas.5,56,57
La RM cerebral es habitualmente normal, aunque
en ocasiones pueden hallarse cambios en las sustancia
blanca subcortical o refuerzo meníngeo.59 El LCR
puede mostrar un patrón inflamatorio no específico.
Puede haber una elevación de la eritrosedimentación y
de las transaminasas hepáticas.56 El EEG es anormal
esencialmente en todos los casos, y se observa enlentecimiento unilateral o bilateral.56,60
Diagnóstico
El diagnóstico diferencial debe hacerse con la ECJ,
la encefalitis paraneoplásica, las vasculitis, y enfermedades psiquiátricas.7 El diagnóstico se basa en la detección de anticuerpos contra la TPO o la tiroglobulina.
Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos no descarta otra enfermedad, ya que pueden hallarse presentes en el 5 a 20% de la población general.57
El criterio necesario y esencial para el diagnóstico de esta entidad es la respuesta
terapéutica a los corticosteroides.5,60 Para
establecer el diagnóstico de una encefalopatía que responde a corticosteroides, la
respuesta al tratamiento debe ser inequívoca y persistir durante por lo menos 1
semana después del tratamiento.5
Tratamiento
La terapia inicial consiste en un curso de altas dosis
de metilprednisolona intravenosa (1 g/día durante 5
días) u oral prednisona (1 mg/kg/día durante 10 a 30
días).5 La mayoría de los pacientes presentan una respuesta favorable dentro de pocas semanas luego de iniciado el tratamiento, y en algunos casos puede verse
una mejoría drástica después de las primeras dosis.56
Aproximadamente el 40% de los pacientes pueden
eventualmente suspender el tratamiento. Sin embargo,
a veces pueden ocurrir recaídas y entonces será necesario realizar un tratamiento a largo plazo.56 La asociación de drogas como la azatioprina o el micofenolato
de mofetilo puede ser útil a fin de reducir el requerimiento de corticosteroides.56,61 La suspensión del tratamiento podrá considerarse en aquellos casos que se
han mantenido estables durante por los menos 1 año.5
Estos pacientes deben ser seguidos por la posibilidad
de que desarrollen hipotiroidismo.
VASCULITIS
Las vasculitis incluyen un grupo diverso de enfermedades que pueden afectar el sistema nervioso central. Pueden clasificarse de acuerdo con el tamaño del
vaso afectado (grande, mediano, pequeño), o bien en
primarias o secundarias a otro proceso (enfermedades
del colágeno, drogas, infecciones, paraneoplásicas, depósitos de amiloide).62,63
Dentro de este grupo de enfermedades las
que con mayor frecuencia están asociadas
con DRP de presentación en la edad avanzada son la angitis primaria del sistema
nervioso central y la angitis relacionada
con depósitos de beta-amiloide.62,64
Angitis primaria del sistema nervioso central
La angitis primaria del sistema nervioso central
(APSNC) es una enfermedad inflamatoria que afecta
predominantemente los vasos de pequeño y mediano
calibre del sistema nervioso central.62,65-67 El compromiso de estos vasos secundario a vasculitis sistémicas
primarias tales como la enfermedad de Wegener, la
enfermedad de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa
es infrecuente.63,68,69
Cuadro clínico
La APSNC afecta predominantemente a varones
(relación 2:1 con respecto a las mujeres) en la edad me-
Tratamiento
1
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3
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27
El tratamiento de la APSNC consiste en la combinación de altas dosis de prednisona (1 mg/kg/día) en
asociación con ciclofosfamida (2 mg/kg/día). En casos
severos, el tratamiento debe iniciarse con metilprednisolona intravenosa (1 g/día durante 3-5 días).71,76
23
Es importante que el material biopsiado se obtenga
de un área que muestre refuerzo con gadolinio, ya que
la vasculitis puede respetar algunas áreas del vaso, por
lo que la normalidad de la biopsia no descarta el diagnóstico. La histopatología típicamente muestra una
vasculitis granulomatosa.75
24
En todo paciente con sospecha diagnóstica de APSNC deberá realizarse una biopsia
de cerebro y leptomeninges para confirmar el diagnóstico y diferenciar esta entidad de otras, tales como el linfoma intravascular o infecciones.75
Angitis primaria del sistema nervioso central asociada
con angiopatía amiloide cerebral
Se denomina angiopatía amiloide cerebral (AAC) a
un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas
por el depósito de amiloide en los vasos cerebrales y las
leptomeninges.77 La AAC puede ser familiar o esporádica; la forma más común es la esporádica asociada
28
La RM cerebral es el método de elección para el
diagnóstico de APSNC pues muestra anormalidades
en cerca del 100% de los casos.70 Los hallazgos patológicos más frecuentes se encuentran en la sustancia
blanca subcortical. Le siguen en orden decreciente de
frecuencia, la sustancia gris profunda, la sustancia
blanca profunda y la corteza cerebral. En aproximadamente el 50% de los casos se ven infartos, que son habitualmente múltiples, bilaterales, en distintos territorios vasculares y en diferentes estadios de evolución.70
En el 30 % de los casos, las lesiones refuerzan con
gadolinio y en 10-15% de los casos puede haber refuerzo leptomeníngeo. El 19% de los casos pueden presentar hemorragias intraparenquimatosas.70
A diferencia de las vasculitis sistémicas con compromiso del sistema nervioso central, la eritrosedimentación está elevada en menos de 25%, mientras
que otros marcadores, como los anticuerpos contra
antígenos citoplasmáticos de los neutrófilos (típicos de
la enfermedad de Wegener), son negativos.63,68,69
El LCR es anormal en el 80 a 90% de los pacientes
con APSNC, aunque los hallazgos son en general
modestos y no específicos dados por una pleocitosis
mononuclear y aumento leve o moderado de la concentración de proteínas. En todos los casos deben descartarse las infecciones u otras causas de meningitis
crónica. La presencia de pleocitosis mayor de 250 células/microlitro así como el predominio de neutrófilos
alejan la posibilidad de una APSNC y deben orientar
25
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
29
Sin embargo, el accidente cerebrovascular como
primera manifestación de una APSNC ocurre en
menos del 20% de los casos y es raro en la ausencia de
cefalea o encefalopatía. Las crisis epilépticas pueden
verse en menos del 25% de los casos. A diferencia de
las vasculitis sistémicas, las manifestaciones de compromiso del estado general como fiebre, fatiga o pérdida de peso son infrecuentes (menos del 20%).62,65,66
30
Los déficits neurológicos focales persistentes debidos a infartos cerebrales ocurren
en el 40% de los casos y los ataques isquémicos transitorios en el 30 a 50%.
hacia un diagnóstico alternativo.71 Los hallazgos en la
RM cerebral y el LCR individualmente tienen poca
especificad diagnóstica; sin embargo, la combinación
de RM y LCR normales tiene fuerte valor predictivo en
contra el diagnóstico de APSNC.70,71
La angiografía cerebral puede apoyar el diagnóstico
de APSNC aunque su sensibilidad para detectar anormalidades de pequeños vasos es baja y los hallazgos no
son específicos.72-74 La sensibilidad y especificidad de la
angiografía para el diagnóstico de APSNC varía entre el
50 y el 90%. Las anormalidades que pueden observarse
en la APSNC incluyen deformidades en cuentas de rosario (beading) o áreas múltiples de estrechamiento
vascular con áreas interpuestas de ectasia vascular o luz
normal.72-74 Si bien la APSNC es típicamente una vasculitis de vasos pequeños, la angiografía también puede
mostrar anormalidades en vasos de mayor tamaño.
Estos cambios no son específicos de la APSNC ya que
pueden verse en el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible, la aterosclerosis generalizada y las
infecciones.72-74
31
dia de la vida (promedio 50 años de edad). Los síntomas más frecuentes de presentación son cefalea, encefalopatía o una DRP. La cefalea ocurre en el 63% de los
casos y suele ser severa.62,63,66 El trastorno cognitivo se
desarrolla insidiosamente, pero son raras las alteraciones agudas de la conciencia.
167
26
168
con el depósito del péptido amiloide Aβ. Ésta afecta
aproximadamente al 30% de los ancianos normales (70
a 80 años de edad) y a más del 90% de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer.78-80 La manifestación más
frecuente de la AAC es la hemorragia lobar, la cual
puede ser multifocal y recurrente. La AAC también
puede manifestarse con infartos cerebrales y leucoencefalopatía. Es común que ocurran microhemorragias
subclínicas, las que pueden ponerse en evidencia en la
RM utilizando la secuencia gradiente eco, la que permite la detección de hemosiderina.77,79,81
La APSNC se puede asociar con la AAC por Aβ
mediante un mecanismo que involucra una reacción
inmunológica e inflamatoria de los vasos a los depósitos de amiloide.64,82
Cuadro clínico
La angitis relacionada con los depósitos Aβ (ARAB)
parece ser una entidad diferente de la APSNC y de la
AAC, aunque se asemeja más a la APSNC que a la
AAC. La edad de comienzo es alrededor de los 60 a 70
años. Los pacientes con ARAB tienen un comienzo
más agudo de los trastornos cognitivos comparados
con aquellos con APSNC aislada.
La demencia es menos frecuente en la ARAB (12%)
que en la AAC (33%), mientras que la cefalea, los déficits focales y las crisis epilépticas son menos frecuentes en la ARAB que en la APSNC. La ARAB puede
manifestarse con alucinaciones (12%) mientras que
éstas son infrecuentes en la APSNC o en la AAC.64,66,82
ENFERMEDAD DE WHIPPLE
La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad infecciosa, multisistémica, poco frecuente, causada por el actinomiceto Tropheryma whipplei. Los síntomas clásicos de la enfermedad comprenden dolor
abdominal, diarrea y pérdida de peso.85,86 Otras manifestaciones incluyen febrícula, artralgia, hiperpigmentación cutánea y linfadenopatía periférica.85
La EW ha sido denominada “lipodistrofia intestinal”
debido a la presencia de macrófagos con inclusiones
lipídicas y bacilos PAS positivos en la biopsia del intestino.85
El SNC puede afectarse en el 10 a 43% de los casos
que cursan con compromiso sistémico. En ocasiones, el
compromiso neurológico ocurre en ausencia de enfermedad intestinal; a esta forma de presentación se la denomina “EW primaria” y representa el 15% de los casos.87
Cuadro clínico
La presentación neurológica de la EW puede ser
como un síndrome multifocal acompañado de DRP,
síntomas de compromiso de tronco encefálico, hipotálamo y/o cerebelo en diferentes combinaciones (cuadro 13-5).87,88 Otras veces la presentación neurológica
está dada por un síndrome focal debido a la presencia
de una lesión de masa.89
Las manifestaciones neurológicas más
características de la EW incluyen la parálisis
supranuclear de la mirada vertical,90,91 la
miorritmia oculomasticatoria,92 la ataxia
cerebelosa93 y el compromiso hipotalámico, cuya expresión clínica está dada por un
síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética y/o hipersomnia.87,88
Diagnóstico
En la ARAB, la RM cerebral muestra lesiones focales o confluentes en la sustancia blanca en el 65% de los
casos y refuerzo leptomeníngeo con gadolinio.83 La
hemorragia cerebral puede ocurrir en el 20% de los
casos. El LCR muestra anormalidades similares a las de
la APSNC.
El diagnóstico se basa en la biopsia cerebral y de leptomeninges en la que se observa una vasculitis granulomatosa en la
vecindad de los depósitos de amiloide
Aβ.75,82
La miorritmia oculomasticatoria consiste en movimientos oculares oscilatorios acompañados de contracciones sincrónicas de los músculos masticatorios.87,77,92
En general se asocia con parálisis de los movimientos
sacádicos verticales. En algunos pacientes, la ataxia
puede ser la única manifestación o bien el síntoma predominante.87,88
Diagnóstico
Tratamiento
El tratamiento consiste en corticosteroides y ciclofosfamida. El pronóstico es peor que en la APSNC aislada.84
La RM cerebral típicamente muestra lesiones nodulares en los lóbulos temporales, hipotálamo, tronco
cerebral, ganglios basales, cerebelo y, a veces, en la médula espinal.94,95 Las lesiones pueden mostrar refuerzo
71%
Oftalmoplejía supranuclear
51%
Trastorno de la conciencia
50%
Síntomas psiquiátricos
44%
Signos piramidales
37%
Manifestaciones hipotalámicas
31%
Anormalidades de pares craneales
25%
Mioclonía
25%
Crisis epilépticas
23%
Miorritmia oculomasticatoria
20%
Ataxia
20%
Déficits sensitivos
12%
LINFOMA INTRAVASCULAR
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La forma de presentación clínica más frecuente del
LIV es la DRP y ocurrre en el 75% de los casos.110
También son frecuentes los síntomas focales secundarios a lesiones isquémicas multifocales (67 a 82% de los
casos).111 En ocasiones puede registrarse la presencia
de mioclonía planteando el diagnóstico diferencial con
la ECJ. Otras manifestaciones del LIV incluyen encefalopatía subaguda, crisis epilépticas (25% de los casos),
mielopatía, radiculopatías como un síndrome de cola
de caballo, neuropatías, o miopatías.111-113
Una característica importante del LIV es el carácter fluctuante de los síntomas, particularmente la
demencia, la que a veces presenta remisiones espontáneas o resolución de los síntomas aun sin tratamiento.111-113
29
La EW con compromiso neurológico sin
tratamiento generalmente resulta fatal,
con una sobrevida media de 4 años.103
Aunque no hay estudios controlados, el
tratamiento con antibióticos puede estabilizar el cuadro neurológico.102
Cuadro clínico
30
Tratamiento
Las manifestaciones de esta enfermedad se deben a
la oclusión de arteriolas, capilares y vénulas por linfocitos B.105 Aproximadamente, el 80% de los pacientes
con LIV tiene compromiso del sistema nervioso central.105-107 El LIV puede afectar otros órganos como la
piel, el riñón, el hígado, el pulmón, la próstata y la
tiroides.105 Si bien en la mayoría de los casos los órganos hematopoyéticos no están afectados, ocasionalmente el LIV puede ocurrir en pacientes con historia
de linfoma folicular o macroglobulinemia de Waldeström.108
La edad de presentación del LIV es alrededor de la
sexta década de la vida.
Se trata de una enfermedad muy grave: el 80% de los
pacientes fallecen entre los 5 y 11 meses de su comienzo. Excepcionalmente pueden ocurrir remisiones
espontáneas de los síntomas.109
31
con gadolinio aunque no en todos los casos.96 El diagnóstico diferencial radiológico debe hacerse con sarcoidosis, encefalitis límbica, histiocitosis, linfoma y
enfermedad de Behçet.97
El LCR puede ser normal o mostrar aumento de
células mononucleares y proteínas.98 El diagnóstico se
basa en la detección por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del DNA del Tropheryma whipplei en el
LCR o en la biopsia de intestino.99,100
La PCR en LCR es el método de elección y la biopsia de intestino delgado mostrando los bacilos PAS
positivos es confirmatoria; sin embargo, la biopsia
intestinal puede ser negativa hasta en un 30% de los
casos debido a que la muestra puede ser no representativa, razón por la cual deben tomarse varias muestras
de duodeno y yeyuno.101,102
El linfoma intravascular (LIV) es una enfermedad linfoproliferativa de los linfocitos B,
maligna y sistémica.105
10
9
Cambios cognitivos
5
Frecuencia
6
Manifestación
El tratamiento incluye el uso de ceftriaxona (2 gramos por vía intravenosa cada 12 horas) o meropenem
(1 gramo por vía intravenosa 3 veces por día) durante
2 semanas, seguido de tratamiento oral con trimetroprima (160 mg)/sulfametoxazol (800 mg), 2 tabletas 2
veces por día por lo menos durante 2 años, junto con
ácido folínico (15 mg diarios por vía oral).104 En pacientes alérgicos a las sulfamidas se puede usar minociclina, tetraciclina o penicilina oral.102,104
7
CUADRO 13-5. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD DE WHIPPLE (SERIE DE
FENOLLAR Y COL., 2007)
169
8
170
Diagnóstico
Las manifestaciones de laboratorio más frecuentes
en el LIV son anemia (45% de los casos), eritrosedimentación elevada (en el 75% de los casos) y aumento
de la enzima lactato deshidrogenasa con niveles mayores de 250 U/L (en 85% de los casos).114
El LCR muestra elevación de las proteínas en el 90%
de los pacientes, y más del 50% tienen pleocitosis; sin
embargo, sólo el 3% de los casos presenta células malignas.114
En la RM cerebral, los hallazgos más frecuentes son lesiones hiperintensas multifocales en secuencias T2, afectando predominantemente la sustancia blanca subcortical.
En ocasiones pueden verse masas únicas o
múltiples que pueden o no reforzar con
gadolinio.
Rara vez se observa refuerzo dural o leptomeníngeo.
La secuencia DWI es la que tiene mayor sensibilidad
para la detección de lesiones en la fase aguda mostrando la restricción de la difusión típica de las isquemias.
La secuencia FLAIR brinda mayor utilidad en los estadios avanzados de la enfermedad al mostrar la magnitud del compromiso cerebral. Los hallazgos en la RM
cerebral sugestivos de un LIV comprenden: 1) lesiones
multifocales con difusión restringida en la secuencia
DWI e hiperintensidad en T2 (sugiriendo isquemia o
infarto); 2) refuerzo con gadolinio en la vecindad de las
anormalidades presentes en T2 o DWI que persiste o
aumenta en el curso de semanas o meses y 3) un
patrón fluctuante de lesiones con resolución de algunas y aparición de otras en las secuencias DWI y T2. El
compromiso de la médula espinal se caracteriza por la
presencia de imágenes hiperintensas en T2. También
puede haber refuerzo con gadolinio en la cola de caballo.114-116
La LIV se asemeja clínicamente a la vasculitis.
Frente a la sospecha diagnóstica de LIV, se debe efectuar una TC de tórax, abdomen y pelvis, biopsia de piel
u otra víscera afectada. Debido a la falta de compromiso hematológico o de la médula ósea por el linfoma, el
diagnóstico de LIV es frecuentemente tardío y requiere una biopsia cerebral. La biopsia de cerebro, que
debe siempre incluir la leptomeninges, es necesaria si
no hay otro tejido accesible.114
Otra entidad, la granulomatosis linfomatoide, una
enfermedad por linfocitos T, también afecta el sistema
nervioso central y produce demencia, convulsiones e
infartos multifocales. A diferencia del LIV, en el que
predomina el compromiso periventricular y de sustancia blanca, la granulomatosis linfomatoide tiende a
afectar las leptomeninges y los vasos corticales superficiales, causando atrofia cerebral difusa sin compromiso de la sustancia blanca.117
Tratamiento
El tratamiento con corticosteroides suele acompañarse de una mejoría drástica aunque transitoria de los
síntomas.118
El diagnóstico precoz seguido de una quimioterapia
agresiva puede inducir remisiones y en algunos casos
ser curativa. Las drogas que suelen asociarse son el
metotrexato, la bleomicina, la doxorrubicina, la ciclofosfamida, la vincristina y la prednisona.118,119 Sin
embargo, en la mayoría de los casos, el LIV es una
enfermedad de mal pronóstico y mortalidad alta.109
SÍNTESIS
• Muchas DRP se deben a causas potencialmente tratables.
• En todo paciente con DRP deben descartarse alteraciones metabólicas, infecciones y el estado de mal
epiléptico no convulsivo.
• El diagnóstico etiológico de una DRP requiere la
realización de una RM cerebral, un EEG, examen de
LCR, búsqueda de autoanticuerpos y, en algunos
casos, biopsia de cerebro y leptomeninges.
• El método más sensible para el diagnóstico de ECJ
es la RM cerebral con técnica de difusión. Las descargas periódicas en el EEG ocurren en estadios tardíos, mientras que la elevación de proteína 14-3-3
en el LCR no es específica.
• Las encefalitis límbicas comprenden un amplio espectro. Las paraneoplásicas asociadas con autoanticuerpos contra antígenos intracelulares responden
poco a la inmunosupresión. Por el contrario, las
debidas a anticuerpos contra los canales de potasio
o receptores del glutamato no siempre se asocian
con neoplasia y responden favorablemente a la
inmunosupresión.
• Las encefalopatías sensibles a los coricosteroides
frecuentemente, pero no siempre, se asocian con
anticuerpos contra la TPO o tiroglobulina. Sin embargo, dado que estos anticuerpos pueden estar
presentes en sujetos normales, la correlación con el
cuadro clínico es fundamental.
• El diagnóstico de APCNC se basa en la combinación de cefalea, encefalopatía y síntomas focales con
cambios en la RM y alteraciones inflamatorias en el
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LCR; la angiografía no es específica y para el diagnóstico definitivo se requiere una biopsia de cerebro y leptomeninges.
• La enfermedad de Whipple puede afectar el sistema
nervioso central en ausencia de compromiso intestinal; el diagnóstico se sospecha ante la presencia de
miorritmia oculomasticatoria, parálisis de la mirada
vertical, compromiso hipotalámico y ataxia. Para su
confirmación se requiere PCR en el LCR para la
Tropheryma whipplei y el hallazgo de bacilos en la
biopsia de intestino delgado.
• El linfoma intravascular puede confundirse con una
vasculitis. El diagnóstico se sospecha por las características de la RM y la elevación de la enzima láctico
deshidrogenasa en suero, pero para su confirmación
es necesaria la biopsia cerebral y de leptomeninges.
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