Enfermedad de Paget ósea Este es un trastorno común

Enfermedad de Paget ósea Este es un trastorno común

Enfermedad de Paget ósea
Este es un trastorno común caracterizado por áreas focales donde la
remodelación ósea está aumentada y desorganizada; puede afectar a uno o más
huesos.
Dres. Stuart H. Ralston
N Engl J Med 2013;368:644-50.
Viñeta clínica:
Un hombre de 73 años consulta al médico por padecer lumbago desde hace 5 años, el
que se exacerba en la estación de pie. Durante el último año, el dolor también lo siente
en los glúteos y las piernas al caminar y no se alivia con el acetaminofeno. El examen
neurológico no muestra signos de importancia. Las radiografías de la columna vertebral
revelan engrosamiento del patrón trabecular en varias vértebras lumbares y dorsales
inferiores, y el ensanchamiento de varios cuerpos vertebrales lumbares. El nivel de la
fosfatasa alcalina total en el suero es 350 U/l (rango de referencia, 40 a 125); las
pruebas de la función hepática y otros análisis bioquímicos de rutina son normales.
¿Cómo se debe seguir el estudio del paciente y cómo debe tratarse?
Problema clínico
La enfermedad de Paget de los huesos es un trastorno común caracterizado por áreas
focales donde la remodelación ósea está aumentada y desorganizada; afecta a uno o más
huesos, preferentemente los del esqueleto axial, sobre todo la pelvis (70% de los
casos), el fémur (55%), la columna lumbar (53%), el cráneo (42%) y la tibia (32%). La
enfermedad de Paget es rara antes de los 55 años; su prevalencia es mayor en algunos
países, afectando al 5% de las mujeres y al 8% de los hombres en la octava década de la
vida. La enfermedad aparece principalmente en descendientes de europeos y es rara en
los africanos, personas del subcontinente indio y asiáticos.
Estas diferencias en la susceptibilidad probablemente tengan una base genética y
coinciden con la hipótesis que postula que la enfermedad tuvo su origen en el noroeste
de Europa debido a una o más mutaciones iniciales y luego se extendió a otros lugares a
través de la emigración. Como desencadenante potencial se ha propuesto a la infección,
debido a que en los osteoclastos presentes en esta enfermedad se han observado cuerpos
de inclusión intranucleares semejantes a los de las nucleocápsidas de los paramixovirus.
Sin embargo, la identidad de esas estructuras es desconocida y pueden representar
agregados proteicos anormales resultantes de defectos de la autofagia.
Hay evidencia experimental de que la infección con paramixovirus de los precursores de
los osteoclastos y la hiperexpresión de proteínas virales aumentan la actividad de esas
células, pero los datos disponibles sobre la persistencia de la infección en los pacientes
son controvertidos. En los últimos años, la incidencia y gravedad de la enfermedad de
Paget ósea han disminuido, posiblemente debido a cambios de los factores ambientales
que pueden mitigar la predisposición a la enfermedad, como una mejor nutrición, la
reducción de la exposición a las infecciones y un estilo de vida más sedentario, los
cuales han tenido el efecto de reducir la carga mecánica del esqueleto y el número de
lesiones esqueléticas.
Se han identificado varias formas hereditarias raras causadas por mutaciones de los
genes que intervienen en la diferenciación y la función de los osteoclastos. Casi el 15%
de los pacientes con enfermedad de Paget clásica tienen antecedentes familiares de esa
enfermedad, y en esos familiares la herencia ha sido autosómica dominante, con
penetrancia incompleta. El 40-50% de los pacientes con enfermedad de Paget
esporádica transportan mutaciones en SQSTM1 que codifica p62, una proteína muy
importante para la regulación de la función osteoclástica. También se han identificado
otras variantes genéticas que confieren predisposición a la enfermedad de Paget, la
mayoría de las cuales se hallan dentro o cercanas a los genes que también intervienen en
la diferenciación y función de los osteoclastos.
Estrategias y evidencias
Signos y síntomas
El primer indicio de enfermedad de Paget ósea suele ser la elevación de la
concentración de la fosfatasa alcalina sérica o una radiografía anormal incidental. El 3040% de los pacientes tienen síntomas en el momento del diagnóstico, aunque se cree
que la proporción global de pacientes sintomáticos es sustancialmente más baja (5 a
10%), ya que muchos casos nunca llegan a la atención médica. El síntoma más común
es el dolor óseo, que puede estar causado por el aumento del recambio óseo o una
complicación como la artrosis, la estenosis espinal o la seudofractura. Los pacientes con
afectación del cráneo pueden presentar sordera. Una complicación rara es el
osteosarcoma (<0,5% de los casos), pero se debe sospechar en los pacientes que tienen
un aumento repentino del dolor o de la inflamación óseos. Otras complicaciones raras
son la hidrocefalia obstructiva, la insuficiencia cardíaca de alto gasto y la hipercalcemia
en pacientes que están inmovilizados. Los signos clínicos incluyen la deformación ósea
y el calor de la piel que recubre el hueso afectado. Muchos pacientes no tienen signos
apreciables de enfermedad de Paget en el examen físico.
"El primer indicio de enfermedad de Paget ósea suele ser la elevación de la
concentración de la fosfatasa alcalina sérica o una radiografía anormal incidental.
El 30-40% de los pacientes tienen síntomas en el momento del diagnóstico."
Diagnóstico
El diagnóstico se puede hacer sobre la base de una radiografía con características típicas
de osteólisis focal con engrosamiento del patrón trabecular, ensanchamiento óseo y
engrosamiento cortical. La extensión de la enfermedad se determina mejor con la
exploración ósea; puede haber afectación de otros huesos distantes de los huesos
anormales que han sido identificados por las radiografías. No está indicado el uso
sistemático de las imágenes por resonancia magnética o la tomografía computarizada,
aunque son útiles en los pacientes en los que se sospechan complicaciones como la
estenosis espinal o el osteosarcoma.
Los análisis de laboratorio deben incluir la evaluación de la función renal y la
medición de los niveles de calcio, albúmina, fosfatasa alcalina y 25-hidroxivitamina D
como así evaluar la función hepática, para descartar la posibilidad de que las
elevaciones de la fosfatasa alcalina tengan un origen hepático. En general, los pacientes
con enfermedad de Paget ósea presentan la elevación aislada de la fosfatasa alcalina,
con normalidad de otros análisis bioquímicos. Sin embargo, los niveles normales de
fosfatasa alcalina no descartan el diagnóstico. La deficiencia de vitamina D es un
hallazgo común, lo que probablemente refleja el hecho de que la enfermedad de Paget
ósea afecta sobre todo a las personas mayores, entre quienes prevalece la deficiencia de
vitamina D. Los análisis de marcadores específicos como la fosfatasa alcalina ósea
específica o el propéptido amino-terminal del procolágeno tipo 1 pueden ser útiles en
los pacientes que ya tienen el diagnóstico de enfermedad de Paget, para confirmar el
diagnóstico y evaluar la respuesta al tratamiento.
El diagnóstico diferencial incluye la hiperostosis frontal interna (un tumor benigno
caracterizado por la esclerosis del hueso frontal), la displasia fibrosa, la artrosteítis
pustulosa (que se puede manifestar por lesiones escleróticas de la clavícula y las
costillas) y las metástasis osteoscleróticas. Sin embargo, la enfermedad de Paget ósea
raramente se confunde con estos trastornos, y en general, no es necesario hacer una
biopsia del sitio afectado para confirmar el diagnóstico.
Tratamiento
La principal indicación del tratamiento antirresortivo es el dolor óseo, que se cree está
causado por el aumento de la actividad metabólica. No hay evidencia de que los
pacientes asintomáticos se beneficien con ese tratamiento. Los pacientes que se
presentan con dolor deben ser cuidadosamente evaluados para descartar otras causas del
aumento de la actividad metabólica, como los síndromes de compresión nerviosa, las
seudofracturas, la artrosis secundaria u otras afecciones musculoesqueléticas. El caso
más sencillo es el que presenta una fosfatasa alcalina elevada con dolor óseo localizado
en un sitio afectado.
En esos casos, seguramente el dolor puede ser atribuido al aumento de la actividad
metabólica y generalmente responde bien al tratamiento antirresortivo. El origen del
dolor en los pacientes con enfermedad de Paget de la columna o la pelvis suele ser
menos claro. El dolor de la enfermedad de Paget ósea puede aparecer en reposo y
por la noche pero con frecuencia empeora con la carga de peso, lo que hace difícil
diferenciarlo de la artrosis. En tales casos, es razonable iniciar una prueba terapéutica
con bifosfonatos, para determinar si la actividad metabólica aumentada es un factor que
contribuye al dolor. Si la reducción del dolor no es adecuada, se justifica hacer una
evaluación adicional para identificar la causa y proporcionar el tratamiento adecuado.
Las seudofracturas (bandas radiolúcidas estrechas que atraviesan la corteza de los
huesos largos) representan un problema distinto en el manejo de la enfermedad. Pueden
desarrollarse en la corteza lateral de los huesos de los miembros inferiores que soportan
peso, como el fémur, y pueden ser asintomáticas o estar asociadas al dolor óseo
localizado en el sitio afectado. Algunas seudofracturas retroceden espontáneamente o
permanecen estables durante períodos prolongados, mientras que otras progresan hasta
una fractura patológica. La experiencia clínica indica que las seudofracturas no
responden al tratamiento con calcitonina y que el tratamiento con etidronato puede
aumentar el riesgo de progresión a una fractura patológica. Se desconoce cuál es el
efecto de los aminobifosfonatos en las seudofracturas. Las seudofracturas asintomáticas
pueden ser tratadas en forma conservadora, pero cuando el dolor aumenta en el sitio
afectado, generalmente se considera que es una indicación para intentar la estabilización
quirúrgica.
Bifosfonatos
Los fármacos de primera elección para el tratamiento de la enfermedad de Paget de los
huesos son los bifosfonatos nitrogenados (aminobifosfonatos), como el alendronato,
el pamidronato, el risedronato y el ácido zoledrónico, los que preferentemente tienen
acción local y son altamente eficaces para impedir el aumento del recambio óseo,
característico de la enfermedad de Paget activa. Ensayos aleatorizados han demostrado
que para inhibir la remodelación ósea de la enfermedad de Paget los aminobifosfonatos
son superiores a los bifosfonatos como el etidronato y el tiludronato, pero no mejoran
los síntomas. Los niveles de fosfatasa alcalina comienzan a caer dentro de los 10 días
que siguen al comienzo del tratamiento con bifosfonato y alcanzan su nadir entre los 3 y
los 6 meses. Mientras la fosfatasa alcalina está elevada pero aún está cayendo, los
síntomas pueden mejorar y a menudo, aunque los niveles de la fosfatasa alcalina no
hayan alcanzado la normalidad, se observa una buena respuesta clínica.
Hay pocos datos disponibles de comparaciones directas entre los diferentes
aminobifosfonatos. En un estudio abierto de 2 años de duración se comparó la
administración intravenosa de 60 mg de pamidronato cada 3 meses con la
administración oral diaria de 40 mg de alendronato, durante períodos de 3 meses; no
hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes cuyos niveles de fosfatasa
alcalina se normalizaron (86% y 91%, respectivamente) o en la proporción de los
pacientes que tuvieron una mejoría sintomática. En un estudio aleatorizado, doble ciego,
que comparó una sola infusión intravenosa de 5 mg de ácido zoledrónico con la
administración oral de 30 mg de risedronato diarios durante 2 meses, la normalización
de los niveles de la fosfatasa alcalina a los 6 meses se produjo en el 89% y el 58% de
los pacientes, respectivamente. Los pacientes que recibieron ácido zoledrónico
mejoraron más en algunos aspectos de la salud relacionados con la calidad de vida, pero
los cambios observados fueron pequeños ─1 o 2 puntos, que está por debajo del umbral
de 5 puntos requeridos para considerar que un cambio es clínicamente importante.
Uno a 3 días después de la infusión, los bifosfonatos intravenosos suelen causar dolor
óseo transitorio, mialgias, cefaleas, náuseas, pirexia y fatiga (respuesta de fase aguda).
Estos síntomas se pueden mejorar si el acetaminofeno es administrado antes y durante
unos pocos días después de la infusión, pero casi siempre desaparecen en 7 días, incluso
sin tratamiento. La respuesta de fase aguda es mucho menos común después de la
segunda infusión y de las infusiones posteriores. También puede haber hipocalcemia,
particularmente en los pacientes con un recambio óseo muy aumentado y deficiencia de
vitamina D. El riesgo se puede reducir mediante la corrección de la deficiencia de esa
vitamina antes del tratamiento, y suplementar con calcio y vitamina D durante las
primeras 1 o 2 semanas posteriores a la infusión.
Para conseguir una absorción adecuada, los pacientes que toman bifosfonatos orales
deben ayunar durante 30 minutos (en el caso del risedronato y el alendronato) o 120
minutos (en el caso del etidronato y el tiludronato) antes y después de la dosificación.
Por esta razón, se acostumbra a aconsejar a los pacientes que tomen el medicamento a
primera hora de la mañana. Los efectos adversos más comunes son la dispepsia (con
risedronato y alendronato) y la diarrea (con tiludronato y etidronato). Algunos efectos
colaterales menos comunes de los bifosfonatos son la uveítis, la erupción y la fibrilación
auricular; como complicaciones raras también se han reportado la osteonecrosis de la
mandíbula y las fracturas subtrocantéreas atípicas. Los bifosfonatos pueden causar
lesión renal y están contraindicados en los pacientes con deterioro renal clínicamente
significativo.
La calcitonina inhibe el recambio óseo y puede mejorar el dolor óseo de estos pacientes
pero raramente se usa, salvo para quienes tienen contraindicados los bifosfonatos. Los
efectos adversos como las náuseas y las oleadas de calor pueden ser muy problemáticos
mientras que con el tiempo puede desarrollarse resistencia debido a la formación de
anticuerpos neutralizantes. Algunos reportes aislados indican que el denosumab, un
inhibidor de los osteoclastos, puede ser efectivo pero su uso no está aprobado para la
enfermedad de Paget ósea. Aunque el tratamiento antirresortivo puede aliviar el dolor
óseo, suele requerirse el agregado de agentes analgésicos, antiinflamatorios y
antineuropáticos. Estos fármacos no han sido evaluados específicamente para el
tratamiento de la enfermedad de Paget, pero la experiencia clínica muestra que pueden
ayudar a controlar el dolor.
Tratamiento no farmacológico
Para el control del dolor también se usan tratamientos no farmacológicos (acupuntura,
fisioterapia, hidroterapia y la electroestimulación nerviosa transcutánea) pero su
efectividad no ha sido evaluada mediante estudios controlados.
La experiencia clínica sugiere que los problemas como el acortamiento y la deformidad
de los miembros pueden aminorarse con el uso de soportes y dispositivos como
bastones y elevadores de zapatos. Para el manejo de las complicaciones como la
artrosis, las seudofracturas, las fracturas patológicas y el canal espinal estrecho puede
ser necesaria la cirugía ortopédica. También se puede utilizar la osteotomía para
corregir la deformidad en los miembros que soportan peso.
El tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Paget puede ser técnicamente difícil
debido a la deformidad, la artrosis y la hipervascularización, pero la evidencia surgida
de series de casos indica que las fracturas óseas causadas por la enfermedad de Paget se
curan en forma normal y que la cirugía de reemplazo articular tiene buenos resultados.
Previo a la cirugía ortopédica y espinal se aconseja la administración de bifosfonatos,
con el fin de reducir la pérdida de sangre operatoria, pero la eficacia de este enfoque aún
no ha sido estudiada. Existe un temor teórico, y es que el tratamiento previo con
bifosfonatos podría alterar la consolidación de la fractura y la reparación ósea; se han
obtenido cierta evidencia de que éste es un problema en la práctica diaria. También se
puede requerir la cirugía ortopédica para los pacientes con osteosarcoma, pero el
pronóstico de esos casos es malo, aun si el tratamiento operatorio es agresivo.
La actividad metabólica y la respuesta al tratamiento se evalúan determinando los
niveles de fosfatasa alcalina, aunque en los pacientes con la enfermedad localizada pero
metabólicamente activa estos niveles pueden ser normales. Si el paciente tiene dolor
recurrente o persistente y sus niveles de fosfatasa alcalina siguen elevados o se elevan,
se debe repetir el tratamiento.
Áreas de incertidumbre
Los bifosfonatos promueven la curación de las lesiones osteolíticas y mejoran la
histología ósea. Por esta razón, para evitar las complicaciones de la enfermedad,
algunos médicos consideran que los bifosfonatos deben administrarse profilácticamente
en los pacientes jóvenes o en aquellos con enfermedad localizada en el cráneo, las
vértebras o los huesos largos, o cercana de una articulación mayor. Sin embargo, no hay
datos suficientes para determinar si este enfoque mejora los resultados a largo plazo.
Tampoco hay suficientes datos para establecer si el mantenimiento de los niveles de
fosfatasa alcalina dentro de los valores normales reduce el riesgo de complicaciones. En
un estudio de observación de pacientes tratados con etidronato, luego de 5 años no se
hallaron diferencias significativas en las tasas de complicaciones de los pacientes con
fosfatasa alcalina normal y los pacientes cuyos niveles se mantuvieron elevados, pero la
proporción de pacientes que habían normalizado sus niveles de fosfatasa alcalina fue
pequeña, y el estudio tuvo un poder limitado.
En otro ensayo, los pacientes se asignaron al azar para recibir tratamiento sintomático
para el control del dolor óseo o, tratamiento intensivo, tratando de normalizar los
niveles de la fosfatasa alcalina. En el 50% de los pacientes del grupo que recibió
tratamiento sintomático y el 80% de los pacientes del grupo que recibió tratamiento
intensivo, los niveles de fosfatasa alcalina se mantuvieron dentro del rango normal
durante un período de 2 a 4 años, pero no hubo importantes diferencias entre ellos en
cuanto a la tasa de fracturas o procedimientos ortopédicos, o en la calidad de vida. Un
estudio de seguimiento de un subgrupo de pacientes cuyos niveles de fosfatasa alcalina
se habían normalizado durante el ensayo comparó el uso de una sola infusión de ácido
zoledrónico con un curso de 2 meses de risedronato oral. Los pacientes que recibieron
ácido zoledrónico mostraron mejores puntajes de su calidad de vida y un descenso más
prolongado de los niveles de la fosfatasa alcalina, pero las complicaciones no fueron
evaluadas.
Guías de Sociedades científicas
La Bone Research Society del Reino Unido publicó las recomendaciones para el manejo
de la enfermedad de Paget, las cuales subrayan que la única indicación para el
tratamiento antirresortivo en la enfermedad de Paget, para la cual hay evidencia firme
de un beneficio clínico, es el dolor óseo, considerando que está ocasionado por una
actividad metabólica aumentada (nivel de evidencia I). Las guías también señalan que
los aminobifosfonatos son superiores a los bifosfonatos para disminuir los niveles de
fosfatasa alcalina, pero no muestran una diferencia significativa sobre su acción sobre el
dolor óseo. Los autores manifiestan que las recomendaciones de esta revisión son
concordantes con las mencionadas normativas pero que también tienen en cuenta el
estudio realizado por Reid et al. que es posterior a la publicación de la guía, lo que
sugiere que puede haber una respuesta sintomática algo superior con el ácido
zoledrónico comparado con el risedronato.
Conclusiones y recomendaciones
El paciente descrito en la viñeta tiene signos radiográficos típicos de enfermedad de
Paget ósea y niveles elevados de fosfatasa alcalina, lo que sugiere un aumento de la
actividad metabólica, pero el paciente también tiene síntomas sugestivos de estenosis
espinal. En los pacientes con enfermedad de Paget, el tratamiento con bifosfonatos está
indicado cuando hay dolor localizado en un hueso afectado y es atribuible al aumento
de la actividad metabólica; la enfermedad asintomática no requiere tratamiento. No se
sabe si en este paciente la causa del dolor es la enfermedad de Paget. Sería razonable
hacer el tratamiento con un bifosfonato oral (risedronato o un bifosfonato intravenoso
como el ácido zoledrónico), después de comprobar los niveles de la 25-hidroxivitamina
D y suplementarla si los niveles son bajos; la ausencia de una respuesta después de 3-4
meses de tratamiento despierta la sospecha de otra causa del dolor, lo que requeriría una
evaluación adicional y otro tratamiento.
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