PRECEDENT: ensayo fase II aleatorizado para comparar vintafolida

Transcripción

VOLUMEN 16 • NÚMERO 1 • MARZO 2014
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
PRECEDENT: ensayo fase II aleatorizado para comparar
vintafolida (EC145) y doxorubicina liposómica pegilada
(DLP) en combinación con DLP en monoterapia en
pacientes con cáncer de ovario resistente al platino
R. Wendel Naumann, Robert L. Coleman, Robert A. Burger, Edward A. Sausville, Elzbieta Kutarska, Sharad
A. Ghamande, Nashat Y. Gabrail, Stephen E. DePasquale, Elzbieta Nowara, Lucy Gilbert, Robert H. Gersh,
Michael G. Teneriello, Wael A. Harb y Panagiotis A. Konstantinopoulos, Richard T. Penson, James T.
Symanowski, Chandra D. Lovejoy, Christopher P. Leamon, David E. Morgenstern y Richard A. Messmann
r
Las adscripciones de los autores figuran
al final de este artículo.
Publicado en Internet antes que impreso
en www.jco.org el 14 de octubre de
2013.
Financiado por Endocyte (West
Lafayette, IN) y en parte por la Ann Rife
Cox Chair for Gynecology (R.L.C.); TRM
Oncology (La Haya, Países Bajos;
financiada por Endocyte) prestó
asistencia a la redacción médica y
editorial.
Presentado en parte en el 46º Congreso
anual de la American Society of Clinical
Oncology (ASCO), Chicago, IL, 4-8 de
junio de 2010, el 47º Congreso anual de
la ASCO, Chicago, IL, 3-7 de junio de
2011, y el 43º Congreso anual de la
Society of Gynecologic Oncology, Austin,
TX, 24-27 de marzo de 2012.
Al final de este artículo se incluyen las
declaraciones de posibles conflictos de
intereses y la colaboración de los
autores.
Información sobre ensayos clínicos:
NCT00722592
Autor para el envío de correspondencia:
R. Wendel Naumann, MD, Levine Cancer
Institute, Carolinas Medical Center, 1025
More-head Medical Dr, Suite 600,
Charlotte, NC 28204; correo electrónico:
wnaumann@ mac.com.
© 2013 por la American Society of
Clinical Oncology
0732-183X/13/3135w-4400w/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2013.49.7685
e
s
u
m
e
n
Objetivo
Vintafolida (EC145) es un conjugado de ácido fólico-desacetilvinblastina que se une a los
receptores de folato (RF), que se expresan en la mayoría de los cánceres epiteliales de ovario. En este ensayo fase II aleatorizado se evaluó vintafolida combinada con doxorubicina
liposómica pegilada (DLP) comparada con DLP en monoterapia. También se analizó la utilidad de un agente de imagen dirigido a los RF, 99mTc-etarfolatida (EC20), para seleccionar
pacientes con probabilidades de beneficiarse de vintafolida.
Pacientes y métodos
Se aleatorizaron mujeres con cáncer de ovario resistente al platino recurrente que habían
sido tratadas con dos o menos regímenes citotóxicos en una proporción 2:1 a recibir DLP
(50 mg/m2 por vía intravenosa [IV] una vez cada 28 días) con o sin vintafolida (2,5 mg IV
tres veces por semana durante las semanas 1 y 3). La realización de estudios de imagen
con etarfolatida fue opcional. El objetivo principal consistía en comparar la supervivencia
libre de progresión (SLP) entre los grupos.
Resultados
La población por intención de tratar estuvo formada por 149 pacientes. La mediana de SLP
fue de 5,0 y 2,7 meses en los brazos de vintafolida más DLP y DLP en monoterapia, respectivamente (hazard ratio [HR], 0,63; IC del 95%, 0,41 a 0,96; P = 0,031). El mayor beneficio se
observó en las pacientes con un 100% de lesiones con RF positivos, con una mediana de
SLP de 5,5 meses comparada con 1,5 meses con DLP en monoterapia (HR, 0,38; IC del
95%, 0,17 a 0,85; P = 0,013). El grupo de pacientes con enfermedad con RF positivos (10% a
90%) experimentó cierta mejoría en SLP (HR, 0,873), mientras que aquellas con enfermedad sin expresión de RF no experimentaron ningún beneficio en SLP (HR, 1,806).
Conclusiones
Vintafolida más DLP es la primera combinación con la que se ha demostrado una mejoría
respecto al tratamiento estándar en un ensayo aleatorizado de pacientes con cáncer de
ovario resistente al platino. Etarfolatida puede identificar a pacientes con probabilidades
de beneficiarse de vintafolida.
J Clin Oncol 31:4400-4406. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology
INTRODUCCIÓN
El cáncer de ovario es la segunda neoplasia ginecológica maligna más frecuente en Estados Unidos y Europa1. La cirugía citorreductora y la quiJournal of Clinical Oncology, Vol 31, N.º 35 (Diciembre 10), 2013: 4400-4406 mioterapia basada en platino optimizadas han
dado lugar a tasas de supervivencia a los 5 años
de aproximadamente el 45%2. A pesar de las
tasas relativamente altas de respuesta con quimioterapia primaria, la mayoría de las pacientes
32
Ensayo fase II aleatorizado para comparar EC145 más DLP con DLP en monoterapia
con cáncer de ovario avanzado presentan recidivas y desarrollan
resistencia a los citotóxicos. Doxorubicina liposómica pegilada
(DLP), paclitaxel y topotecán son fármacos aprobados para el
tratamiento del cáncer de ovario resistente al platino, aunque la
mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) es de 2 a 3
meses y la supervivencia global (SG) ronda el año3.
El folato es una vitamina necesaria para la replicación del
ADN y la división celular. Consta de dos vías de captación celular: transportador de folato reducido (RFC) transmembranoso y
receptores de folato (RF) unidos a la membrana. El RFC es la vía
predominante de entrada de folato en las células normales. Por
el contrario, los RF unidos a la membrana tienen una distribución limitada y apenas se expresan o están ausentes en la mayor
parte de las células normales. Los RF se expresan intensamente
en muchos cánceres, incluidos más del 80% de los cánceres epiteliales de ovario, y parece que son un factor pronóstico negativo, por lo que constituyen un candidato excelente para administrar tratamiento dirigido4-6.
Vintafolida es un conjugado monohidracídico de folato-desacetilvinblastina diseñado para actuar directamente sobre las
células que expresan RF, con lo que se reduce al mínimo la exposición a citotóxicos de las células que no expresan RF7. Etarfolatida
es un conjugado de folato-tecnecio que se une selectivamente a las
células que expresan RF, análogo de vintafolida, que sirve como
medio para estudios de imagen, de modo que posibilita la visualización mediante tomografía computerizada por emisión monofotónica (SPECT) de tumores que expresan RF.
Se realizó un ensayo fase II, aleatorizado, abierto e internacional para evaluar el uso de vintafolida combinada con DLP
frente a DLP en monoterapia en mujeres con cáncer de ovario
recurrente resistente al platino. Etarfolatida se evaluó como
medio diagnóstico complementario no invasivo, basado en tecnecio, para identificar pacientes con enfermedad con expresión
de RF funcionalmente activos y, por consiguiente, con probabilidades de beneficiarse de la adición de vintafolida a la quimioterapia convencional.
PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes
Las pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito y
los comités éticos de investigación clínica de todos los centros participantes aprobaron el estudio. Se consideró elegibles a mujeres con una edad
mínima de 18 años, un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology
Group de 0 a 2 y un carcinoma epitelial de ovario, de trompa de Falopio o
peritoneal primario confirmado anatomopatológicamente. Las pacientes
debían haberse sometido a cirugía citorreductora y quimioterapia basada
en platino previas, haber sido tratadas con dos o menos regímenes citotóxicos sistémicos previos y presentar enfermedad resistente al platino de
forma primaria o secundaria. Se definió como enfermedad resistente al
platino la que no mostró evidencia de progresión de la enfermedad (PE)
durante el tratamiento con platino, pero en la apareció PE en los 6 meses
siguientes a la discontinuación del régimen primario o secundario con
platino. Al inicio del estudio, las pacientes podían incorporarse con enfermedad no medible recurrente. Sin embargo, los datos de otro ensayo
sobre el cáncer de ovario8 indicaron que el tratamiento precoz en función
de unas concentraciones crecientes de CA-125 no mejora la SG (comparado con el aplazamiento del tratamiento hasta la aparición de síntomas);
www.jco.org
por consiguiente, se modificó nuestro estudio para exigir que las pacientes presentaran enfermedad medible según los criterios RECIST, versión
1.09. La enmienda se aplicó tras el reclutamiento de 67 pacientes. De las
162 pacientes aleatorizadas, 13 (8%) tenían enfermedad evaluable no
medible. Las pacientes con enfermedad medible constituyeron la población por intención de tratar (IT).
Antes de cada ciclo de tratamiento, las pacientes debían presentar
una función medular, hepática y renal adecuada. Se emplearon como
criterios de exclusión la existencia de tumores de bajo potencial maligno, la exposición previa a DLP u otras antraciclinas, el tratamiento con
quimioterapia o anticuerpos murinos dirigidos contra los RF, los antecedentes concurrentes de neoplasia maligna o los antecedentes de otro
cáncer (salvo cáncer de piel no invasivo) en los 5 años precedentes.
Diseño y tratamiento del estudio
Participaron pacientes de sesenta y un centros clínicos de los
Estados Unidos, Canadá y Polonia. Las asignaciones de tratamiento se
estratificaron según: uno, la resistencia primaria o secundaria al platino;
dos, la región geográfica de tratamiento (Norteamérica frente a otras), y
tres, la concentración basal de CA-125 confirmada por el laboratorio
central (< 200 frente a ≥ 200 U/ml). Posteriormente, las pacientes fueron aleatorizadas (2:1) de forma centralizada a recibir vintafolida (2,5
mg por vía intravenosa [IV] tres veces por semana durante las semanas
1 y 3, cada 28 días)10 más DLP (50 mg/m2 IV el día 1, cada 28 días) o
DLP en monoterapia (misma dosis y pauta). Se les practicó una tomografía computerizada (TC) en el momento basal, cada 1,5 meses durante
los 6 primeros meses y, posteriormente, cada 2 meses. A fin de identificar los casos de enfermedad con expresión de RF funcionalmente activos, se les practicó una SPECT con etarfolatida (en caso de encontrarse
disponible) al menos 7 días antes del inicio del tratamiento asignado.
Las pacientes se clasificaron como RF 100% (todas las lesiones con RF
positivos), RF 10% a 90% (≥ una lesión con RF positivos) y RF 0% (sin
lesiones con RF positivos).
El tratamiento se mantuvo hasta PE o toxicidad intolerable o hasta
alcanzar la dosis acumulada máxima permitida de DLP (550 mg/m2 de
clorhidrato de doxorubicina). Las pacientes tratadas con vintafolida más
DLP pudieron seguir recibiendo vintafolida en monoterapia tras recibir
la dosis máxima permitida de DLP o en caso de no tolerar DLP adicional después de dos ciclos. No se permitió el cruzamiento. La intensidad
de dosis se calculó dividiendo la dosis semanal real administrada entre
la dosis semanal prevista. Las dosis de DLP y vintafolida se redujeron o
aplazaron por toxicidad de acuerdo con los Criterios terminológicos
comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute,
versión 3.0. Los médicos pudieron prescribir asistencia de apoyo según
fuera necesario1. La monitorización correspondió a un comité de vigilancia de los datos y la seguridad independiente.
Objetivos
El objetivo principal de eficacia del estudio fue la SLP, definida
como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera observación de PE o muerte. Los resultados de SLP se evaluaron mediante
análisis de sensibilidad en cuanto a la consistencia y para detectar signos
de sesgo del investigador. Además, se hizo una revisión independiente
enmascarada de la SLP. Se consideró que había PE en una paciente por
aplicación de la evaluación del investigador con arreglo a los criterios
RECIST, versión 1.0, o por la presencia de los siguientes eventos clínicos
especificados de antemano: incremento del dolor no atribuible a otra
causa, ascitis creciente, náuseas o vómitos prolongados a pesar del tratamiento, deterioro de la capacidad funcional o signos físicos que el investigador considerase relacionados con PE. No se consideró, por sí sola,
evidencia de PE una concentración creciente de CA-125.Se emplearon
como objetivos secundarios los siguientes: respuesta objetiva, tasa de
control de la enfermedad (TCE), definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad
33
Naumann y cols.
Evaluadas en cuanto a elegibilidad
(N = 195)
Población para el análisis de la
seguridad de etarfolatida
Población para el análisis de la
eficacia de etarfolatida
Excluidas
(n = 33)
No cumplieron los criterios
(n = 28)
de elegibilidad*
Revocación del consentimiento (n = 4)
Decisión del médico
(n = 1)
(n = 115)
(n = 94)
Aleatorizadas 2:1
(n = 162)
Asignadas al brazo de vintafolida
(n = 109)
+ DLP
Recibieron la intervención
(n = 107)
asignada
No recibieron la intervención asignada
Muerte
(n = 1)
Población IT con enfermedad
medible
Excluidas del análisis de eficacia
(pacientes sin enfermedad
medible)
Pacientes IT con estado de RF
(n = 100)
(n = 9)
(n = 61)
*Criterios de elegibilidad incumplidos
Función orgánica inadecuada
No resistente al platino
Exposición previa a DLP o antraciclina
Citorreducción subóptima
ECOG inadecuado
Radioterapia excluyente
(n = 8)
(n = 4)
(n = 3)
(n = 3)
(n = 2)
(n = 1)
Asignadas al brazo de DLP
en monoterapia
(n = 53)
Recibieron la intervención
asignada
(n = 50)
No recibieron la intervención
asignada
Población IT con enfermedad
(n = 49)
medible
Excluidas del análisis de eficacia (n = 4)
(pacientes sin enfermedad
medible)
Pacientes IT con estado de RF (n = 33)
Lesiones no medibles
(n = 2)
Metástasis en el SNC
(n = 1)
sintomáticas
Recepción de más de dos
(n = 1)
regímenes citotóxicos sistémicos
Neoplasia maligna concomitante (n = 1)
Exposición previa a tratamiento (n = 1)
dirigido contra RF
Tecnecio 99m no disponible para (n = 1)
completar la selección
estable (EE), duración de la respuesta, seguridad y tolerabilidad, SG y
correlación entre beneficio terapéutico de vintafolida y expresión de RF
determinada mediante un estudio de imagen con etarfolatida.
Análisis estadístico
Los cálculos del tamaño de la muestra en relación con el número
de pacientes se basaron en el método de Lachin y Foulkes12. El tamaño
de la muestra se determinó con una prueba unilateral con un error tipo
I de 0,10, suponiendo una mediana de SLP de 3,25 meses en el brazo de
DLP y una mediana de mejoría de 1,5 meses en el brazo de vintafolida
más DLP con respecto al de DLP. Suponiendo una distribución exponencial de la supervivencia, esto se correspondió con una hazard ratio
(HR) constante de 0,68. Se exigieron 95 eventos de SLP para contar con
una potencia estadística aproximada del 70% para detectar una diferencia significativa entre los brazos de tratamiento. El número necesario de
eventos se calculó mediante una generalización del método desarrollado por Freedman13. La distribución del tiempo hasta PE o muerte
se calculó en cada brazo de tratamiento con el método de Kaplan-Meier;
34
Fig
de de
la distribución
de de las
Fig.1.1.Diagrama
Diagrama
la distribución
las
pacientes.DLP
ECOG,
Eastern Cooperapacientes.
, doxorubicina
liposómica pegitive
Oncology
RF,Cooperative
receptores deOncology
lada;
ECOG, Group;
Eastern
folato,
de tratar;
DLP,RF,
doxoGroup;IT,IT,intención
intención
de tratar;
receptores
rubicina
liposómica pegilada.
de
folato.
se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular HR
e IC del 95%. Las tasas de respuestas objetivas (TRO), TCE y acontecimientos adversos de aparición durante el tratamiento (AAAT) se compararon entre los brazos mediante una prueba exacta de Fisher bilateral.
Los análisis de umbrales de RF se describen en el plan de análisis estadístico. A menos que se indique lo contrario, los valores de P comunicados son bilaterales. Ya se han presentado los principales resultados de
los análisis intermedios y final14,15.
RESULTADOS
Entre septiembre de 2008 y junio de 2010 se aleatorizaron a tratamiento 162 pacientes, que constituyeron la cohorte de evaluación de la seguridad; 149 de ellas constituyeron la cohorte IT de
pacientes con enfermedad medible. En la Figura 1 se muestra un
diagrama de la distribución de las pacientes. Las características
basales de la enfermedad de todas las pacientes aleatorizadas con
Journal of Clinical Oncology
Tabla 1. Diagnóstico oncológico y estadificación del tumor iniciales
y características basales de la enfermedad (población IT de pacientes
con enfermedad medible)
Característica
Tipo de cáncer
Ovario
Peritoneal primario
Trompa de Falopio
Clasificación histopatológica
Seroso/seroso papilar
Endometrioide
Mucinoso
Células claras
Mixto
Indiferenciado
Otros
Grado histopatológico
1
2
3/4
Desconocido
Meses desde diagnóstico*
Media
DE
Mediana
Rango
Estadio del cáncer
I/II
IIIA/B
IIIC
IV
Tamaño de la enfermedad residual tras
la citorreducción primaria, cm
0 (sin enfermedad residual)
≤ 1 (óptimo)
> 1 (subóptimo)
Omitido
Lesión diana pulmonar o hepática presente
en el momento basal
Suma media del diámetro mayor de las lesiones
diana en el momento basal, mm
CA-125 basal, U/ml†
200
200
Intervalo libre de platino, meses
3
3-6
Brazo de
DLP en
monoterapia
(n = 49)
N.º
%
N.º
%
90
8
2
90,0
8,0
2,0
46
3
0
93,9
6,1
0,0
69
7
1
7
10
1
5
69,0
7,0
1,0
7,0
10,0
1,0
5,0
33
6
0
1
3
2
4
67,3
12,2
0,0
2,0
6,1
4,1
8,2
2
14
64
20
2,0
14,0
64,0
20,0
0
6
33
10
0,0
12,2
67,3
20,4
19,6
19,0
12,7
4,6-141,6
18,9
13,5
12,7
5,5-67,8
11
10
67
12
11,0
10,0
67,0
12,0
2
9
30
8
4,1
18,4
61,2
16,3
44
21
21
14
44,0
21,0
21,0
14,0
16
19
8
6
32,7
38,8
16,3
12,2
38
38,0
11
22,4
120,4
58
59,2
40
40,8
31
17
74,1
64,6
35,4
44
56
12
37
24,5
75,5
44,0
56,0
Abreviaturas: DE, desviación estándar; DLP, doxorubicina liposómica pegilada;
IT, intención de tratar.
*Meses desde diagnóstico = (fecha de aleatorización - fecha de diagnóstico
inicial del cáncer + 1)/30,4375. En caso de no contar con día de diagnóstico, se
utilizó el inicio del mes para calcular los meses transcurridos desde el diagnóstico inicial. Los meses desde el diagnóstico inicial se mantuvieron omitidos cuando no se contó con el mes o año del diagnóstico inicial.
†Tres valores omitidos.
enfermedad medible se encontraban equilibradas entre los brazos,
a excepción de la suma de las lesiones tumorales diana, que fue casi
dos veces mayor en el brazo de vintafolida más DLP que en el de
DLP en monoterapia (Tabla 1; Fig. A1 del apéndice, exclusivamente en Internet). La concentración basal de CA-125 y el intervalo
www.jco.org
Probabilidad de supervivencia
libre de progresión
Brazo de
vintafolida
más DLP
(n = 100)
DLP en
Vintafolida + DLP monoterapia
1,0
Mediana de SLP (meses) 5,0
Hazard ratio
0,626
P (prueba unilateral)
0,016
P (prueba bilateral)
0,031
0,8
0,6
2,7
Brazo de tratamiento
Vintafolida + DLP
DLP en monoterapia
0,4
+++ Observaciones censuradas
0,2
0
Número en riesgo
Vintafolida + DLP
DLP en monoterapia
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Tiempo desde aleatorización (meses)
100 94 72 50 44 33 24 19 12 11 4
49 42 22 18 16 12 7 6 3 2 1
4
1
3
3
2
2
1
Fig. 2. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP)
según el brazo de tratamiento (intención de tratar, pacientes con enfermedad
medible). DLP, doxorubicina liposómica pegilada.
libre de platino favorecían un mejor pronóstico en el brazo de DLP
(Tabla 1).
Análisis principal de SLP
En el momento del análisis principal, se habían producido 95
eventos de SLP. La mediana de SLP fue de 5,0 meses en el brazo
de vintafolida más DLP y de 2,7 meses en el de DLP en monoterapia. La HR para vintafolida más DLP comparada con DLP
fue de 0,63 (IC del 95%, 0,41 a 0,96; P = 0,031). En la Figura 2 se
muestran las curvas de Kaplan-Meier de SLP.
Se realizaron análisis de sensibilidad con los resultados del
análisis principal de SLP (Tabla 2). Las HR para los análisis
estratificados y ajustados mantuvieron la significación estadística, sin que se observasen signos de sesgo del investigador. El
Tabla 2. Análisis de SLP sin ajustar y ajustados para comparar los brazos de
vintafolida más DLP y DLP en monoterapia en la población IT (n = 149)
Análisis
HR
Sin ajustar
0,626
Estratificado†
0,605
Ajustado§
0,597
Progresión clínica censurada en el
momento de la progresión
0,597
Progresión clínica censurada en el momento
de la última evaluación radiológica 0,601
IC del 95%
P
0,409 a 0,959
0,383 a 0,942
0,371 a 0,961
0,031*
0,026‡
0,034
0,374 a 0,954
0,030*
0,382 a 0,943
0,026*
Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; EF del ECOG, estado
funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR, hazard ratio; IT, intención
de tratar; SLP, supervivencia libre de progresión.
*Prueba log-rank.
†Análisis estratificado en función del fracaso con platino y la concentración de CA-125.
‡Prueba log-rank estratificada.
§Resultados del modelo de riesgos proporcionales de Cox con inclusión de los siguientes elementos como factores basales: edad, tiempo transcurrido entre fracaso
de platino y aleatorización, concentración de CA-125, geografía, tamaño del tumor,
meses desde el último tratamiento con platino y EF del ECOG.
Prueba de Wald.
35
Naumann y cols.
Tabla 3. Análisis de umbrales de SLP en función del estado de RF
Brazo de vintafolida más DLP
Estado
Brazo de DLP en monoterapia
N.º de
pacientes
Eventos
totales
Mediana de
SLP (meses)
N.º de
pacientes
Eventos
totales
Mediana de
SLP (meses)
100
48
23
25
13
62
30
15
15
8
5,0
5,7
5,5
5,7
3,8
49
26
15
11
7
33
19
13
6
2
2,7
1,7
1,5
7,0
5,4
ITm
RF 10% a 100%
RF 100%
RF 10% a 90%
RF 0%
HR
IC del 95%
P
0,626
0,547
0,381
0,409 a 0,959
0,304 a 0,983
0,172 a 0,845
0,031
0,041
0,013
0,873
1,806
0,334 a 2,277
0,369 a 8,833
0,79
0,468
Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; HR, hazard ratio; ITm, población por intención de tratar de pacientes con enfermedad medible; RF, receptores
de folato; SLP, supervivencia libre de progresión.
tamaño de las lesiones en el momento basal no fue un factor de
estratificación y, aunque había un desequilibrio entre los brazos
en cuanto al tamaño de las lesiones en el momento basal, no fue
un factor pronóstico de una menor SLP. El tamaño de las lesiones no se acercó a la significación estadística en el modelo de
riesgos proporcionales de Cox unifactorial ni multifactorial. La
mediana de tiempo entre el último tratamiento con platino y la
aleatorización fue de 4,7 meses en el brazo de tratamiento combinado y de 5,2 meses en el brazo de DLP; el ajuste respecto a
este desequilibrio no influyó negativamente en los resultados.
La frecuencia de PE determinada mediante criterios clínicos fue baja, en general, y similar entre los dos brazos (12% frente al 10%). La exclusión de la progresión clínica (mediante censura de estos eventos) no influyó negativamente en los resultados
de SLP (HR, 0,597; P = 0,030). También se hicieron análisis de la
cronología de las evaluaciones de TC para evaluar el posible
comportamiento diferencial de los investigadores y los resultados fueron similares en los dos brazos.
Objetivos secundarios
La TRG confirmada con arreglo a los criterios RECIST fue del
18% en el brazo de vintafolida más DLP (IC del 95%, 11 a 27) y
del 12% en el de DLP (IC del 95%, 5 a 25; P = 0,479). La TRG no
confirmada (no confirmada por una segunda TC) también fue
numéricamente mayor en las pacientes tratadas con vintafolida
Tabla 4. Porcentaje de estudios de imagen de pacientes
y HR entre CRI y centro
Pacientes evaluadas
por centro con >1
evaluación radiológica
posterior a la
aleatorización (%)
Estado
IT
RF 10% a 100%
RF 100%
RF 0%
Brazo de
Brazo de
SLP del centro SLP del CRI
vintafolida
DLP en
más DLP monoterapia HR
P
HR
P
69
69
65
85
43
42
27
71
0,626
0,547
0,381
1,806
0,031
0,041
0,013
0,468
0,768
0,652
0,465
2,146
0,223
0,145
0,050
0,333
Abreviaturas: CRI, comité de revisión independiente; DLP, doxorubicina
liposómica pegilada; HR, hazard ratio; IT, intención de tratar; RF, receptores
de folato; SLP, supervivencia libre de progresión.
36
más DLP que en las tratadas con DLP (28%; IC del 95%, 20% a
38% frente al 16%; IC del 95%, 7% a 30%; P = 0,154). La TCE se
definió como el porcentaje de pacientes con una mejor respuesta
global de RC, RP o EE en la población IT. La TCE fue mayor en
el brazo de vintafolida más DLP (73%; IC del 95%, 63% a 81%)
que en el de DLP (53%; IC del 95%, 38% a 68%); la diferencia fue
estadísticamente significativa (P = 0,018). Se observó una mayor
incidencia de respuesta por CA-125 (RC más RP) en el brazo de
vintafolida más DLP que en el de DLP (38,3% frente al 19,2%,
respectivamente). Aunque este ensayo no contaba con potencia
estadística en relación con la SG, se evaluó como objetivo secundario. Hasta febrero de 2012 se produjeron 110 muertes. En la
población IT no se apreciaron diferencias en SG (HR, 1,010; IC
del 95%, 0,679 a 1,503; P = 0,957). Tras la inclusión de factores
pronósticos basales en un análisis multifactorial se observaron
mejorías numéricas en los resultados ajustados (HR, 0,864; IC
del 95%, 0,546 a 1,324; P = 0,503). Estas mejorías se asociaron
Tabla 5. AAAT con independencia de la relación causal
Brazo de vintafolida más DLP
(n = 107; %)
AAAT
Anemia
Leucopenia
Neutropenia
Neutropenia febril
Trombocitopenia
Cansancio
Estreñimiento
Neuropatía periférica
sensitiva
Dolor abdominal
Náuseas
Estomatitis
Síndrome de eritrodisestesia
palmoplantar
Global
Brazo de DLP
en monoterapia
(n = 50; %)
P
Todos
Grado Todos Grado Todos Grado
los grados 3 o 4 los grados 3 o 4 los grados 3 o 4
46
9
34
8
0,171
1,000
23
44
9
23
8
24
0
10
0,026
0,021
0,031
0,052
1
10
1
4
2
8
2
4
ND
0,776
ND
ND
56
41
9
2
44
38
6
0
0,173
0,730
0,553
ND
29
36
4
8
12
18
0
2
0,026
0,026
ND
0,274
45
46
1
8
58
42
8
4
0,170
0,731
0,036
0,504
43
99
11
76
42
98
2
54
1,000
0,537
0,063
0,009
Abreviaturas: AAAT, acontecimiento adverso de aparición durante el
tratamiento; DLP, doxorubicina liposómica pegilada; ND, no determinado si se
produjeron menos de cinco acontecimientos.
*Prueba exacta de Fisher.
principalmente a la concentración basal de CA-125 y el intervalo
libre de tratamiento. Hay que señalar que la mediana de SG de
16,8 meses con DLP en monoterapia fue mayor que la correspondiente a brazos de control históricos de 12 meses.
Resultados según el estado de RF
A fin de evaluar la asociación entre SLP, HR y nivel de positividad
de RF, se hizo un análisis de umbrales basado en los resultados de
los estudios de imagen con etarfolatida (Tabla 3). Únicamente se
observaron beneficios en las pacientes con RF 10% a 90% y RF
100%, siendo máximos en estas últimas. Hay que destacar que
las pacientes con RF 100% del brazo de DLP parecieron tener
un peor pronóstico, presentando la mediana de SLP más baja de
todos los grupos (1,5 meses), consistente con lo que se ha publicado en la bibliografía sobre la correlación de la expresión de RF
con un pronóstico desfavorable6.
Revisión radiológica independiente de la SLP
Un comité de revisión independiente (CRI) evaluó en condiciones ciegas el 99% de las TC (546 de 552) de este estudio. En la
Tabla 4 se presenta la SLP basada en los resultados de los investigadores comparada con los resultados del CRI. Los análisis para
comparar la concordancia entre las fechas de PE determinadas
por el CRI y los investigadores dieron lugar a una concordancia similar en los dos brazos, lo que indica que no hubo signos
de comportamiento diferencial de los investigadores entre los
dos brazos ni signos de sesgo (brazo de vintafolida más DLP,
concordancia del 72%; brazo de DLP, concordancia del 78%;
global, concordancia del 74%). La tasa global de concordancia
CRI-investigadores en relación con los eventos de SLP frente a
las observaciones censuradas fue del 78% (brazo de vintafolida
más DLP, 75%; brazo de DLP, 84%). Los resultados del análisis
del CRI se mostraron a favor del brazo de vintafolida más DLP,
con un beneficio mayor de 2 meses para el brazo de vintafolida
más DLP sobre el de DLP (HR, 0,768; IC del 95%, 0,499 a 1,182;
P = 0,223). Consistente con los resultados de los centros, el mayor
beneficio observado a partir de los resultados del CRI se produjo
en el grupo de RF 100%; se mantuvo la significación estadística
(HR, 0,465; IC del 95%, 0,209 a 1,034; P = 0,050).
Seguridad
En general, la combinación farmacológica fue bien tolerada. No
se produjeron AAAT acumulativos, salvo síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, cuya incidencia aumentó con los ciclos
posteriores en ambos brazos de tratamiento. La frecuencia de
leucopenia, neutropenia, dolor abdominal y neuropatía sensitiva
periférica fue estadísticamente mayor en el brazo de vintafolida
más DLP que en el de DLP (Tabla 5). Loa casos de neutropenia
febril e infecciones/infestaciones fueron raros y similares en los
dos brazos. Al comparar los brazos de vintafolida más DLP y de
DLP, se notificaron anemia, neutropenia y trombocitopenia en
el 16,6% y 10,4%, el 19,1% y 10,4% y el 2,7% y 3,0% de todos los
ciclos, respectivamente, se produjeron estomatitis y eritrodisestesia palmoplantar en el 16,6% y 22,8% y el 19,1% y 15,8% de los
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ciclos, respectivamente, se notificó neuropatía sensitiva, motora
o sensitivomotora o polineuropatía periférica en el 10,4% y 2,5%
de los ciclos y se observó estreñimiento en el 12,7% y 10,4% de
los ciclos, respectivamente. La frecuencia de cansancio fue similar en los dos brazos: 15,8% de los ciclos en el brazo de vintafolida
más DLP y 14,9% de los ciclos en el de DLP. El aumento mínimo
de la toxicidad en el brazo de vintafolida más DLP podría atribuirse a la mayor frecuencia de las evaluaciones de seguridad y
las mayores dosis acumuladas de tratamiento de estas pacientes.
Ocho pacientes (7,5%) del brazo de vintafolida más DLP
notificaron AAAT que dieron lugar a la retirada de vintafolida.
La mayoría de los AAAT en los dos brazos de tratamiento fueron grado 1 o 2. En cuanto a los AAAT grado 3 o 4, la diferencia
en la incidencia de leucopenia entre los brazos de tratamiento
fue estadísticamente significativa con carácter nominal (Tabla
5). En cambio, la diferencia en la incidencia de leucopenia entre
los brazos de tratamiento no fue clínicamente significativa, ya
que no se produjo un aumento de neutropenia febril ni infecciones. La incidencia de náuseas grado 3 o 4 fue mayor en el brazo
de DLP que en el de vintafolida más DLP (Tabla 5). No hubo
mortalidad relacionada con el fármaco ni diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de AAAT graves relacionados con el fármaco entre los brazos de tratamiento y todos los
acontecimientos adversos se produjeron en menos del 5% de las
pacientes, a excepción de obstrucción del intestino delgado
(brazo de vintafolida más DLP, 8,4%; brazo de DLP, 12%).
La intensidad de dosis de DLP global fue elevada y similar
en los dos brazos de tratamiento (brazo de vintafolida más DLP,
92%; brazo de DLP, 95%). La intensidad de dosis de vintafolida
global también fue alta (86%). La mediana de dosis acumulada
total de DLP por paciente fue mayor en el brazo de vintafolida
más DLP que en el de DLP (162,5 frente a 100,0 mg/m2), debido
al mayor número de ciclos administrados en el brazo de vintafolida más DLP.
DISCUSIÓN
En este estudio fase II abierto, internacional, multicéntrico y
aleatorizado se demostró que vintafolida mejoró el objetivo principal predeterminado de SLP en el cáncer de ovario resistente al
platino. Hasta donde sabemos, este régimen de quimioterapia es
el primero con el que se ha demostrado una mejoría significativa
en SLP respecto al tratamiento estándar en un estudio aleatorizado de mujeres con cáncer de ovario resistente al platino. Además,
el agente de imagen etarfolatida fue eficaz para identificar a un
subgrupo de pacientes que experimentaron un mayor beneficio
de la adición de vintafolida a DLP que la población total. Las
pacientes con cáncer de ovario resistente al platino tienen un
pronóstico general desfavorable y los estudios realizados en esta
población no han logrado demostrar una mayor eficacia que con
el tratamiento estándar, lo que subraya la necesidad de estrategias terapéuticas innovadoras16,17.
Los RF representan una diana única para la administración dirigida de fármacos y, a menudo, presentan sobrexpresión en los cánceres de ovario18. Los conjugados de folato
37
Naumann y cols.
pueden posibilitar una administración de fármacos específicos
del cáncer con toxicidad limitada porque el fármaco unido al
folato no es activo y existe una distribución limitada de RF en
las células normales. Esto permite la adición de un quimioterápico al tratamiento estándar con mínima toxicidad adicional.
El beneficio observado del tratamiento con vintafolida más
DLP respecto a DLP en monoterapia en el subgrupo de RF
100%, en contraste con el hecho de que las pacientes del brazo
de DLP tuvieran un peor pronóstico asociado a la positividad
de RF, sugiere que las células con RF positivos podrían ser particularmente agresivas. Los beneficios de la adición de vintafolida en las pacientes con RF positivos probablemente son consecuencia de la capacidad de vintafolida de actuar
específicamente contra estos tumores. La evaluación metodológica del análisis de SLP indicó que los resultados son sólidos,
sin que se observaran diferencias entre los brazos en cuanto a
cronología de los estudios de imagen, frecuencia de evaluaciones fuera del calendario previsto o progresión clínica. La revisión del CRI puso de manifiesto una mejoría similar, pero no
estadística, en SLP en el grupo IT total, al tiempo que se mantuvo la significación estadística en el subgrupo de RF 100%. La
progresión del CRI se basa únicamente en la evaluación radiológica; por consiguiente, el CRI solo pudo coincidir con la evaluación del centro de la fecha de progresión o elegir una fecha
anterior de progresión basada en un estudio de imagen anterior. Dado que el porcentaje de pacientes que se sometieron a
más de una evaluación radiológica posbasal fue mayor en las
tratadas con vintafolida más DLP (n = 69; 69%) que en las tratadas con DLP en monoterapia (n = 21; 43%), hubo más posibilidades que el CRI cambiara la fecha de progresión a un
momento anterior en el brazo de vintafolida más DLP y, por tanto, una mayor probabilidad de una fecha anterior de progresión
en el citado brazo de vintafolida más DLP que en el de DLP.
Aunque la mayoría de los cánceres de ovario presentan un
cierto grado de expresión de RF, muchos cánceres ováricos con
RF positivos no expresan RF en todos los depósitos metastásicos. El estudio de imagen con etarfolatida permite una evaluación in vivo y en tiempo real del estado de RF que no puede conseguirse a partir de material de archivo debido a la variabilidad
del tumor.
La SG fue un objetivo secundario y, en este ensayo, no se
apreciaron diferencias entre los brazos de tratamiento. Es posible que los resultados de SG se vieran confundidos por el elevado porcentaje de pacientes de ambos brazos de tratamiento que
recibieron quimioterapia posterior a la discontinuación (70%) y
por el desequilibrio en la quimioterapia posterior a la discontinuación en cuanto a frecuencia y tipo de fármacos utilizados
(Tablas A1 y A2 del apéndice, exclusivamente en Internet).
Además, el análisis multifactorial, tras ajustar respecto a los desequilibrios basales, sugirió un beneficio en SG en el brazo de
vintafolida más DLP comparado con el de DLP en la subpoblación con RF 100% (HR, 0,481; IC del 95%, 0,169 a 1,370;
38
P = 0,171; Tabla A3 del apéndice, exclusivamente en Internet).
Evidentemente, este análisis estadístico no se tuvo en cuenta al
determinar el tamaño de la muestra, que fue demasiado pequeño para demostrar significación estadística.
En resumen, vintafolida combinada con DLP ha demostrado una actividad clínica superior en cuanto a SLP comparada
con DLP en monoterapia en pacientes con cáncer de ovario
resistente al platino y es bien tolerada. Etarfolatida, un medio de
diagnóstico por imagen complementario, ha identificado una
cohorte con probabilidades de responder a la combinación.
Estos resultados ofrecen una justificación sólida de la investigación fase III en curso (NCT01170650).
DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES
DE LOS AUTORES
Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de intereses, los que se señalan seguidamente o familiares inmediatos
de los mismos indicaron un interés económico o de otro tipo en relación
con la materia objeto de este artículo. No se recibió remuneración en el
caso de las relaciones marcadas con una “U”, y sí en el caso de las marcadas con una “C”. Para obtener una descripción detallada de las categorías
de las declaraciones o más información sobre la política de conflictos de
intereses de la ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y la
Declaración de posibles conflictos de intereses en Información para los
autores.
Empleo o posición de liderazgo: Chandra D. Lovejoy, Endocyte (C);
Christopher P. Leamon, Endocyte (C) Asesor o función consultiva:
Robert L. Coleman, Endocyte (C); Robert A. Burger, Endocyte (C);
Richard T. Penson, Endocyte (C); James T. Symanowski, Endocyte (C);
Chandra D. Lovejoy, Endocyte (C) Posesión de acciones: Chandra D.
Lovejoy, Endocyte; Christopher P. Leamon, Endocyte; David E.
Morgenstern, Endocyte Honorarios: Robert L. Coleman, Endocyte;
Richard T. Penson, Endocyte Fondos de investigación: R. Wendel
Naumann, Endocyte; Robert L. Coleman, Endocyte; Robert A. Burger,
Endocyte; Edward A. Sausville, Endocyte; Sharad A. Ghamande, Endocyte;
Nashat Y. Gabrail, Endocyte; Stephen E. DePasquale, Endocyte; Lucy
Gilbert, Endocyte; Michael G. Teneriello, Endocyte; Wael A. Harb,
Endocyte; Panagiotis A. Konstantinopoulos, Endocyte; Richard T.
Penson, Endocyte Testimonio de experto: ninguno Patentes: ninguno
Otros tipos de remuneración: ninguno
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: R. Wendel Naumann, Edward A. Sausville,
Chandra D. Lovejoy, David E. Morgenstern, Richard A. Messmann
Suministro de materiales o aportación de pacientes del estudio:
R. Wendel Naumann, Elzbieta Nowara
Recogida y procesamiento de los datos: R. Wendel Naumann,
Robert L. Coleman, Robert A. Burger, Elzbieta Kutarska, Sharad A.
Ghamande, Nashat Y. Gabrail, Stephen E. DePasquale, Elzbieta Nowara,
Lucy Gilbert, Robert H. Gersh, Michael G. Teneriello, Wael A. Harb,
Panagiotis A. Konstantinopoulos, Richard T. Penson, James T.
Symanowski, David E. Morgenstern, Richard A. Messmann
Análisis e interpretación de los datos: R. Wendel Naumann,
Robert L. Coleman, Richard T. Penson, James T. Symanowski, Chandra
D. Lovejoy, Christopher P. Leamon, Richard A. Messmann
Redacción del manuscrito: todos los autores
Aprobación final del manuscrito: todos los autores
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Adscripciones
R. Wendel Naumann y James T. Symanowski, Levine Cancer Institute, Carolinas Medical Center, Charlotte, NC; Robert L. Coleman,
MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston; Michael G. Teneriello, Texas Oncology, Austin, TX; Robert A. Burger, Fox
Chase Cancer Center, Filadelfia, PA; Edward A. Sausville, Greenebaum Cancer Center, University of Maryland, Baltimore, MD;
Elzbieta Kutarska, Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej, Lubland; Elzbieta Nowara, Instytut im. Marii Skiodowskiej-Curie, Gliwice,
Polonia; Sharad A. Ghamande, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA; Nashat Y. Gabrail, Gabrail Cancer Center, Canton,
OH; Stephen E. DePasquale, Chattanooga’s Program in Women’s Oncology, Chattanooga, TN; Lucy Gilbert, McGill University Health
Centre, Montreal, Quebec, Canadá; Robert H. Gersh, Cancer Care Northwest, Spokane, WA; Wael A. Harb, Horizon Oncology
Research, Lafayette; Chandra D. Lovejoy, Christopher P. Leamon, David E. Morgenstern, and Richard A. Messmann, Endocyte, West
Lafayette, IN; Panagiotis A. Konstantinopoulos, Beth Israel Deaconess Medical Center; y Richard T. Penson, Dana-Farber Cancer
Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
www.jco.org
39
Naumann y cols.
Apéndice
Tabla A1. Recepción de quimioterapia posterior a la discontinuación, por brazos y ITm y según el estado de RF
Estado
Brazo de vintafolida más DLP (%)
ITm (n = 149)
RF 100% (n = 38)
RF 10% a 90% (n = 74)
RF 0% (n = 20)
Brazo de DLP en monoterapia (%)
70
65
65
69
71
80
69
86
Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; ITm, población por intención de tratar de pacientes con enfermedad medible; RF, receptores de folato.
Tabla A2. Quimioterapia posterior a la discontinuación por ITm y según el estado de RF
ITm (%)
Factor
Vintafolida más
DLP (n = 100)
N.º de regímenes posteriores a la discontinuación
0
30
1
26
2
19
3
14
Fármacos más frecuentes
Carboplatino/cisplatino
18
Gemcitabina
27
Topotecán
34
Paclitaxel/docetaxel
24
Bevacizumab
18
Doxorubicina
10
RF 10% a 90% (%)
DLP
(n = 49)
Vintafolida más
DLP (n = 48)
DLP
(n = 26)
RF 100% (%)
Vintafolida más
DLP (n = 23)
RF 0% (%)
DLP
(n = 15)
Vintafolida más
DLP (n = 13)
DLP
(n = 7)
29
29
20
10
35
25
19
10
31
19
27
12
35
22
26
9
20
27
33
7
31
39
0
23
14
57
14
14
33
37
31
29
14
8
21
25
38
21
23
4
27
31
31
35
15
12
17
22
44
30
22
9
27
33
33
40
20
20
15
23
31
23
8
8
43
43
29
14
14
0
Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; ITm, población por intención de tratar de pacientes con enfermedad medible; RF, receptores de folato.
40
Tabla A3. Pruebas log-rank agrupadas en relación con la SG
Vintafolida más
DLP (n = 100)
Caracter
Edad, años
65
65
Fracaso con platino
Primario
Secundario*
Concentración de CA-125, U/ml
200
200
Omitida
Geografía
Estados Unidos y Canadá
Polonia*
EF del ECOG
1o2
0
Tamaño del tumor, mm†
50
50
Meses entre última dosis de platino y aleatorización†
4,9‡
4,9‡
DLP (n = 49)
N.º
%
N.º
%
32
68
32,0
68,0
20
29
40,8
59,2
65
35
65,0
35,0
30
19
61,2
38,8
40
58
2
40,0
58,0
2,0
17
31
1
34,7
63,3
2,0
80
20
80,0
20,0
41
8
83,7
16,3
32
68
32,0
68,0
23
26
46,9
53,1
77
23
77,0
23,0
30
19
61,2
38,8
47
53
47,0
53,0
28
21
57,1
42,9
HR
IC del 95%
0,888
0,581 a 1,357
1,198
0,785 a 1,828
1,836
1,215 a 2,775
0,913
0,545 a 1,529
1,391
0,928 a 2,085
1,209
0,918 a 1,594
0,647
0,483 a 0,866
Suma basal de los diámetros
mayores (media, mm)
Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; EF del ECOG, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR, hazard ratio; SG, supervivencia global.
*Referencia, indicativo de los grupos de referencia para los factores incluidos en el modelo como variables binarias.
†Incluido en el modelo como variable continua y con transformación logarítmica.
‡Mediana de 4,9 meses.
500
450
Brazo de tratamiento
Vintafolida + DLP
DLP en monoterapia
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Fig. A1. Suma de los diámetros mayores de las lesiones diana en el momento basal. DLP, doxorubicina liposómica pegilada.
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41

PRECEDENT: ensayo fase II aleatorizado para comparar vintafolida

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