Metodología Sintética Aplicada a la Síntesis de

Transcripción

Metodología Sintética Aplicada
a la Síntesis de Fármacos
NH2
HOOC
HN
MeO
Br
N N
Br
N
Ph3C N
(PriO)2B
Síntesis de losartan
Miguel Carda
Máster en Química Aplicada y Farmacológica
Universidad Jaume I
Tema 3
Enfermedades del sistema nervioso
central: síntesis de antidepresivos,
antiepilépticos y anti-Parkinson
Máster en Química Aplicada y
Farmacológica
Universidad Jaume I
Tema 3. Enfermedades del sistema nervioso central
3.1. Neurotransmisores
3.1.1. Tipos de neurotransmisores
3.2. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS)
1
4
6
3.2.1. Liberación de la serotonina
9
3.2.2. Receptores se seronotina
10
3.3. Otros inhibidores selectivos de recaptación de serotonina
12
3.4. Fármacos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
12
3.5. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
14
3.5.1. Síntesis de escitalopram
14
3.5.1.a. Análisis retrosintético
15
3.5.1.b. Síntesis
16
3.5.1.c. Cuestiones
3.5.2. Síntesis de dapoxetina
16
16
3.5.2.1a. Análisis retrosintético
16
3.5.2.1b. Síntesis
16
3.5.2.2b. Síntesis de dapoxetina empleando (R)-fenilglicina como
material quiral de partida
17
3.5.2.2c. Cuestiones
3.5.3. Síntesis de fluoxetina (Prozac)
18
18
18
3.5.3.b. Síntesis
19
3.5.3.c. Cuestiones
19
3.5.4. Síntesis de sertralina
20
3.5.4.b. Síntesis
3.5.4.c. Cuestiones
3.5.5. Síntesis de paroxetina
20
21
22
25
25
3.5.5.1b. Síntesis
26
27
3.5.5.2a. Análisis retrosintético de paroxetina mediante la estrategia de
Adición de Quiralidad (AQ)
27
3.5.5.2b. Síntesis de (+)-paroxetina mediante el empleo de un fragmento
quiral (Adición de Quiralidad)
28
29
3.5.5.3a. Análisis retrosintético de paroxetina mediante una estrategia
de desimetrización
30
3.5.5.3b. Síntesis de paroxetina mediante desimetrización enantioselectiva
de un diéster simétrico
31
32
3.6. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y
Norepinefrina (ISRSN)
33
3.6.1. Síntesis de venlafaxina
33
34
3.6.1.b. Síntesis
3.6.1.c. Cuestiones
3.6.2. Síntesis desvenlafaxina
3.6.2.b. Síntesis
3.6.3. Síntesis de milnacipran
34
35
35
35
35
35
3.6.3.b. Síntesis
36
36
3.6.3.c. Cuestiones
37
3.6.4. Sïntesis de duloxetina
38
38
3.6.4.1b. Síntesis
39
40
3.6.4.2a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante reducción
enantioselectiva
40
3.6.4.2b. Síntesis de duloxetina mediante reducción enantioselectiva
41
42
3.6.4.3a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante esterificación
enzimática enantioselectiva
43
3.6.4.3b. Síntesis de duloxetina mediante mediante esterificación
enzimática enantioselectiva
43
44
3.7. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina (ISRN) 46
3.7.1. Síntesis de atomoxetina
46
3.7.1.1a. Análisis retrosintetico
46
3.7.1.1b. Síntesis
47
3.7.c.1c. Cuestiones
48
3.7.1.2a. Análisis retrosintetico de atomoxetina mediante reacción SNAr
48
3.7.1.2b. Síntesis de atomoxetina mediante reacción SNAr
49
3.8. Síntesis de antidepresivos tricíclicos
50
51
3.8.1. Síntesis de amitriptilina
3.8.1.b. Síntesis
3.8.1.c. Cuestiones
3.8.2. Síntesis de imipramina
3.8.2.b. Síntesis
3.8.2.c. Cuestiones
3.9. Epilepsia
51
51
52
52
52
53
53
53
54
3.10. Fármacos antiepilépticos
54
3.10.1. GABA: un neurotransmisor inhibitorio cerebral
3.10.1.a. Receptores de GABA
57
59
3.10.2. Fármacos antiepilépticos: gabapentina y pregabalina
63
3.10.3. Modo de acción de la pregabalina
65
3.11. Sintesis de fármacos antiepilépticos
3.11.1. Síntesis de gabapentina
66
67
67
3.11.1.1b. Síntesis
67
68
3.11.1.2a. Análisis retrosintético de gabapentina mediante umpolung
68
68
3.11.2. Sintesis de pregabalina
69
69
69
70
3.11.2.2a. Análisis retrosintético de (S)-pregabalina mediante el empleo
de un auxiliar quiral
70
3.11.2.2b. Síntesis de (S)-pregabalina mediante el empleo de una
oxazolidinona quiral de Evans
71
72
3.11.2.3a. Análisis retrosintètico de (S)-pregabalina mediante el empleo
del pool quiral
74
3.11.2.3b. Síntesis de (S)-pregabalina a partir de L-leucina
75
76
3.11.3. Síntesis de rufinamida
77
78
3.11.3.b. Síntesis
79
3.11.3.c. Cuestiones
79
3.11.4. Síntesis de lacosamida
3.11.4.b. Síntesis
3.11.5. Síntesis de perampanel
3.11.5.b. Síntesis
3.12. Enfermedad de Parkinson
3.12.1. Causas de la enfermedad de Parkinson
3.13. Fármacos antiParkinson
79
79
80
81
82
83
85
87
87
88
3.13.1. Levodopa
89
3.13.2. Agonistas de dopamina
89
3.13.3. Inhibidores de la monoaminooxidasa B: selegilina y rasagilina
3.13.4. Liberadores presinápticos de dopamina: amantadina
91
92
3.13.5. Antagonistas del receptor muscarínico de la acetilcolina: benztropina
93
3.14. Síntesis de fármacos antiParkinson
3.14.1. Síntesis de pramiprexol
93
93
93
3.14.1.b. Síntesis
94
94
3.14.2. Síntesis de ropinirol
95
95
3.14.2.b. Síntesis
96
97
3.14.2.2b. Síntesis a partir de isocromano
97
98
3.14.3. Síntesis de selegilina
99
99
3.13.3.b. Síntesis
99
101
3.14.4. Síntesis de mesilato de rasagilina
102
102
3.13.4.b. Síntesis
102
1
3.1. Neurotransmisores
Los neurotransmisores (NT) son los compuestos encargados de transmitir el impulso
nervioso entre neuronas. Estos metabolitos son sintetizados por enzimas existentes en el
cuerpo neuronal y son almacenados en vesículas de las células presinápticas.
El mecanismo de comunicación interneuronal se denomina sinapsis y se inicia con una
descarga química que origina una corriente eléctrica en la membrana de la célula
presináptica (célula emisora). Cuando el impulso nervioso alcanza el extremo del axón (la
conexión con la otra célula), la neurona presináptica segrega el neurotransmisor que se une a
los receptores ubicados en la célula postsináptica (figura 3.1).
Figura 3.1. Representación esquemática del proceso de sinapsis
Los receptores de los NT pueden ser canales iónicos abiertos por ligando (receptor en color
amarillo de la figura 3.2) o receptores acoplados a proteínas G. Este tipo de receptores están
constituidos por una larga cadena de proteína que serpentea dentro y fuera de la célula (receptor
en color naranja de la figura 3.2).
2
Síntesis de antidepresivos, antiepilépticos y antiParkinson
Figura 3.2. Tipos de receptores de los neurotransmisores
La interacción NT-receptor debe concluir de forma inmediata para que el mismo
receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por la
terminación presináptica mediante un proceso activo (recaptación) introduciéndolo de nuevo
en las vesículas presinápticas (figura 3.3).
Figura 3.3. Proceso de liberación y recaptación del neurotransmisor
Algunos neurotransmisores como la acetilcolina (ACh), la glicina, el glutamato, el
aspartato y el ácido γ-aminobutírico (GABA), tienen una actividad biológica directa,
aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en la
membrana postsináptica (parte a de la figura 3.4).
Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), la dopamina (DA) y la serotonina
(5-HT), no tienen actividad directa, pero provocan la respuesta postsináptica actuando
indirectamente en sistemas que implican adenosín-monofosfato-cíclico (cAMP, véase la
3
parte b de la figura 3.4), guanidín-monofosfato-cíclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP),
diacilglicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epóxidos y Ca2+.
Figura 3.4. Modos de acción de los neurotransmisores
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son el grupo más grande de receptores.
Se han identificado unos 700 genes en el genoma humano que sirven para la producción de
GPCRs. El acoplamiento del NT al receptor provoca la unión de éste a la proteína
heterotrimérica G (paso 1 de la figura 3.4). La proteína G está anclada a la membrana celular
y está constituida por tres subunidades diferentes denominadas alfa, beta y gamma. En su
estado inactivo, la subunidad alfa contiene un grupo de guanosina difosfato (GDP).
Cuando la proteína G se une al receptor se provoca el cambio de la molécula de GDP
que lleva la subunidad alfa por una molécula de GTP (paso 2 de la figura 3.4). Como
consecuencia, la subunidad alfa se disocia de las otras dos (beta y gamma) e interactúa con
otras proteínas efectoras, como la adenilato ciclasa (paso 3 de la figura 3.4).
La unión de la proteína G estimula la adenililato ciclasa, lo que conduce al aumento de la
concentración intracelular del adenosin monofosfato cíclico (cAMP, paso 4 de la figura
3.4). La producción de cAMP activa los procesos indicados en la figura 3.4.
La cantidad de neurotransmisor en las terminaciones se mantiene relativamente
constante e independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su
biosíntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la capacidad de
recaptación del neurotransmisor y de la actividad enzimática encargada de su formación y
catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos también pueden
aumentar, o disminuir, la síntesis presináptica del neurotransmisor.
Las alteraciones en la síntesis, almacenamiento, liberación, degradación o recaptación
de los NT, o el cambio en el número y/o actividad de los receptores, afectan a la
neurotransmisión y pueden producir trastornos mentales.
4
3.1.1. Tipos de neurotransmisores
Los principales neurotransmisores pueden clasificarse según su tamaño en:
a) Neurotransmisores de pequeño tamaño de tipo aminoácido: glicina, ácido aspártico, ácido
glutámico:
Figura 3.5. Aminoácidos con actividad neurotransmisora
La glicina deriva del metabolismo de la serina y es un NT que actúa en las interneuronas
de la médula espinal.
Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del sistema
nervioso central. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la médula espinal.
b) Neurotransmisores de pequeño tamaño derivados de aminoácidos: GABA, histamina,
serotonina, norepinefrina y dopamina:
Figura 3.6. Neurotransmisores derivados de aminoácidos
El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del
ácido glutámico mediante la descarboxilación provocada por la enzima glutamatodescarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado y
metabolizado.
La histamina es un NT del sistema nervioso central. También interviene decisivamente
en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica. La histamina se forma por
descarboxilación del aminoácido histidina catalizada por el enzima L-histidinadescarboxilasa.
La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) participa en el control de los estados de
sueño y de vigilia. Interviene regulando los estados de ánimo y las emociones y es decisiva
en el desencadenamiento de algunos tipos de depresión. También interviene en el control de
la temperatura del cuerpo, de la conducta sexual y de ciertos estados alucinatorios inducidos
por drogas. La serotonina se origina en el núcleo del rafe (estructuras del encéfalo) y en las
neuronas de la línea media de la protuberancia y del meséncefalo.
La norepinefrina (noradrenalina) es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas
postganglionares y de muchas neuronas centrales, por ejemplo del locus ceruleus y del
hipotálamo. El precursor de la noradrenalina es la tirosina, que se convierte en dopamina,
5
que a su vez es hidroxilada por la dopamina β-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera
la noradrenalina interactúa con los receptores adrenérgicos (véase el tema 2), proceso que
finaliza con su recaptación por las neuronas presinápticas y su degradación por la
monoaminoxidasa (MAO) y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La tirosinahidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.
La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas neuronas
centrales, por ejemplo en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental ventral del
tronco cerebral y el hipotálamo. La dopamina se biosintetiza a partir del aminoácido tirosina
que es captado por las neuronas dopaminérgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina
(dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopa se descarboxila hasta dopamina por la
acción de la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina
interactúa con los receptores dopaminérgicos y el complejo NT-receptor es captado de forma
activa por las neuronas presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de
dopamina en la terminación nerviosa.
c) Neuropéptidos: metabolitos compuestos por más de 3 aminoácidos como la somatostatina, la
vasopresina y la oxitocina. Muchos de estos neuropéptidos actúan también como hormonas,
denominándose en estos casos neurohormonas.
d) Otros neurotransmisores: acetilcolina
Figura 3.7. Estructura de la acetilcolina
La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras
preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas postganglionares (parasimpáticas) y
muchos grupos neuronales del SNC, como los de los ganglios basales y de la corteza motora.
Se biosintetiza a partir de la colina y de la acetil-coenzima A mitocondrial mediante acción
del enzima colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores
colinérgicos específicos y su interacción finaliza rápidamente por hidrólisis local a colina y
acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina están
regulados por la acetilcolintransferasa y por el grado de recaptación de colina.
Los neurotransmisores también se pueden clasificar en función de su estructura química
del siguiente modo:
6
Figura 3.8. Clasificación de los neurotransmisores en función de su estructura química
3.2. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS)
La depresión severa (Trastorno Depresivo Mayor, en inglés Major Depressive Disorder
MDD) se manifiesta por una combinación de síntomas como tristeza patológica, apatía,
ansiedad, etc, que interfieren en la capacidad para trabajar, estudiar, dormir, comer y
disfrutar de actividades que antes eran placenteras.
Se acepta en general que la depresión está relacionada con la reducción de la trasmisión
del impulso nervioso en zonas específicas del sistema nervioso central provocada por un
déficit de neurotransmisores en la sinapsis. De hecho, todos los antidepresivos actúan
aumentando la concentración de aminas neurotransmisoras en la sinapsis.
Una vez producido el impulso nervioso, el 95% de aminas liberadas son vueltas a
recaptar por la neurona presináptica en preparación del siguiente impulso. El 5% no
recaptado es destruido por la enzima monoaminooxidasa (MAO). Las pérdidas de
neurotransmisores son repuestas a partir de precursores metabólicos.
La serotonina se clasifica dentro del grupo de los neurotransmisores adrenérgicos, que
son aquéllos que se unen a receptores acoplados a proteína G.
7
Figura 3.9. Unión de la setononina al receptor postsináptico
La serotonina, también denominada 5-hidroxitriptamina (5-HT) se genera en el
organismo mediante hidroxilación del L-triptófano catalizada por el enzima triptófanohidroxilasa (esquema 3.1). La hidroxilación del triptófano produce el 5-hidroxi-L-triptófano,
el cual se transforma en serotonina por descarboxilación catalizada por el enzima 5-hidroxiL-triptófano descarboxilasa.
Una vez liberada por la neurona presináptica, la serotonina puede ocupar receptores
postsinápticos, recaptarse, ocupar autorreceptores o metabolizarse por la MAO mitocondrial
y convertirse en ácido 5-hidroxi-indolacético.
Esquema 3.1. Biosíntesis de la serotonina
Los niveles de serotonina están regulados por la disponibilidad de L-triptófano y por la
acción de la monoaminooxidasa (MAO). La biodegradación de la serotonina, se lleva a cabo
tanto a nivel intracelular como en la hendidura sináptica por la acción enzimática de la
MAO, que la convierte en su principal metabolito inactivo: el 5-hidroxi-indolacetaldehído.
Este metabolito es oxidado por la enzima aldehído-deshidrogenasa y transformado en ácido
5-hidroxi-indolacético (esquema 3.2).
8
Esquema 3.2. Degradación enzimática de la serotonina
En humanos existen dos tipos de MAO: MAO-A y MAO-B. La MAO-A es
particularmente importante en el catabolismo de monoaminas ingeridas con el alimento.
Ambas MAOs juegan un papel clave en la inactivación de los neurotransmisores
monoaminérgicos. Así, la serotonina, norepinefrina (noradrenalina), y epinefrina
(adrenalina) son degradadas en su mayoría por la MAO-A. La fenetilamina es degradada por
la MAO-B, mientras que la dopamina es degradada por ambas MAO.
La unión de la serotonina con el receptor debe concluir de forma inmediata para que el
mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Una de las vías de eliminación de la
serotonina, a parte de su degradación por la MAO, es la recaptación de la misma por parte de
la terminación presináptica. En la figura 3.10 se representan de forma esquemática los
procesos de formación y recaptación de serotonina.
Triptófano
Neurona
presináptica
5-HTP
Serotonina
Destrucción por
monoaminooxidasa
Autorreceptores
Recaptación
Liberación de
serotonina
Serotonina
Proteína G
Receptor
Neurona postsináptica
Figura 3.10. Liberación y recaptación de serotonina
Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) son una clase de
antidepresivos utilizados en el tratamiento de la depresión, trastorno por ansiedad y algunos
trastornos de la personalidad. Actúan aumentando los niveles extracelulares del
neurotransmisor serotonina, inhibiendo su recaptación por la neurona presináptica e
9
incrementando de esta forma el nivel de serotonina disponible para unirse con el receptor
postsináptico.
Aunque existe serotonina en todo el cuerpo ésta es incapaz de atravesar la barrera
hematoencefálica, por lo que el cerebro produce su propia serotonina. La biosíntesis de
serotonina cerebral depende del aporte del aminoácido L-triptófano. Este es un aminoácido
esencial y por tanto el organismo no lo puede biosintetizar. El L-triptófano sólo puede
provenir de la dieta, por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos
ingeridos. El L-triptófano abunda en los huevos, la leche, los cereales integrales, el
chocolate, la avena, los dátiles, las semillas de sésamo, los garbanzos, las pipas de girasol,
las pipas de calabaza y los cacahuetes. Las personas que no ingieren estos alimentos tienen
mayor riesgo de deficiencia de triptófano, así como aquellas personas sometidas a altos
niveles de estrés. Para un buen metabolismo del triptófano se requieren niveles adecuados de
vitamina B6 y de magnesio.
3.2.1. Liberación de la serotonina
La liberación de la serotonina se produce por exocitosis, que es un proceso calciodependiente. Así, los iones calcio transitan del exterior al interior de la célula a través de los
canales iónicos que atraviesan la membrana de la célula. La apertura de un canal iónico
puede lograrse mediante un cambio de voltaje (despolarización o llegada de potencial de
acción) o por unión de una sustancia química a un receptor. En la figura 3.11 se indica una
representación esquemática de un canal iónico.
Representación esquemática de un canal iónico
1= Dominio del canal iónico. 2=Vestíbulo externo
3= Filtro de selección. 4=Diámetro del filtro de selección
5=Sitio de fosforilación. 6=Membrana celular
Figura 3.11. Estructura de un canal inónico
Los canales iónicos de calcio son proteínas oligoméricas constituidos por una subunidad
principal α1, que sirve como poro y sensor del cambio de potencial, y diversas subunidades
reguladoras o auxiliares tales como la subunidad β, las subunidades α2σ (unidas por puentes
disulfuro) y, dependiendo del tejido, una quinta subunidad (véase la figura 3.12).
10
Figura 3.12. Vista superior de un canal de calcio
Cuando llega un impulso nervioso a la neurona presináptica ésta abre los canales de Ca2+
y los iones entran en la neurona lo que activa el proceso de exocitosis provocándose el
traslado de las vesículas a los lugares de su liberación con la ayuda de proteínas de
membrana plasmática y de la membrana vesicular. Este proceso desemboca en la liberación
del neurotransmisor en el espacio sináptico.
3.2.2. Receptores de serotonina
Los principales receptores de serotonina son el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Éstos, a su
vez, se subdividen en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2 (A y B) y
uno del 5-HT3. De todos ellos, la mayoría son postsinápticos, pero al menos dos de ellos (el
5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberación del
neurotransmisor. Los receptores de serotonina se localizan en la membrana celular de las
células nerviosas. Con la excepción del receptor 5-HT3, que es un canal iónico asociado a
ligando, los demás receptores son receptores acoplados a proteínas G, que son también
conocidos como receptores 7TM (transmembrana) o "en serpentina", debido a la región
incluida en la membrana, que asoma siete veces. En la figura 3.13 se representa
esquemáticamente la estructura de un receptor GPCR de serotonina (5-HT).
Figura 3.13. Representación esquemática de un receptor GPCR de serotonina (5-HT)
11
En la figura inferior 3.14 se ilustra una representación del receptor visto desde la cara
extracelular. La flecha señala la zona de interacción con el neurotransmisor.
NT
Figura 3.14. Vista superior extracelular de un receptor GPCR
Los receptores 5-HT1A están asociados a la apertura de canales de K+, presumiblemente
de forma directa a través de una proteína G. En las áreas del campo terminal como el
hipocampo, los receptores 5-HT1A están también asociados, mediante proteína G, a la
inhibición de la actividad de la adenilciclasa.
Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D también están asociados a la inhibición de
adenilciclasa a través de la proteína G.
Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están asociados a través de la proteína G a la
estimulación de la hidrólisis de fosfoinositol (PI).
El receptor 5-HT3 es de tipo canal iónico, por lo que su activación no es mediada por
segundo mensajero o a través de proteínas G.
El receptor 5-HT4 está asociado a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa y a
la inhibición de canales de K+. Se ha demostrado que la inhibición de canales de K+ en
neuronas del colículo implica la producción de adenosin monofosfato cíclico (AMPc) y la
activación de proteína-quinasa A dependiente de AMPc.
Figura 3.15. Acción de los receptores en el proceso de liberación y recaptación de
serotonina
12
3.3. Otros inhibidores selectivos de recaptación de serotonina
Los ISRS pertenecen a una subclase de inhibidores de la recaptación de serotonina que
incluye también a otros inhibidores no selectivos como:
a) Los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina.
b) Los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina.
c) Los estimulantes selectivos de la recaptación de serotonina.
3.4. Fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina
Las primeras moléculas empleadas en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor
fueron los denominados antidepresivos tricíclicos, como la imipramina, que se introdujeron
en el mercado en la década de 1950. En la década de l960 se introdujeron los inhibidores de
monoaminooxidasa (IMAO), de entre los cuales cabe destacar a la isocarboxazida.
NMe2
O
N
O
Imipramina
N
N
H
H
N
Isocarboxazida
Figura 3.16. Estructuras de fármacos empleados originalmente contra la depresión
Los inhibidores de MAO (IMAO) ejercen su acción antidepresiva aumentando los
niveles de monaminas, como la serotonina, la norepinefrina o la dopamina.
Desafortunadamente los inhibidores de MAO tienen importantes efectos secundarios, entre
los que destaca la supresión de la reabsorción de tiramina, por lo que se debe evitar la
administración de inhibidores de MAO con la ingesta de alimentos que contengan una alta
concentración de tiramina, tales como alimentos fermentados, arenques, o hígado de pollo,
ya que la combinación de tiramina con IMAO puede provocar hemorragias cerebrales debido
a aumentos bruscos de la presión arterial.
Figura 3.17. Estructura de la tiramina
Las estructuras de fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina
(ISRS) se indican en la figura 3.18.
13
Figura 3.18. Estructuras de fármacos ISRS
Estos fármacos impiden la recaptación de la serotonina por los receptores presinápticos,
aumentando y/o prolongando la neurotransmisión postsináptica serotoninérgica (figura 3.19).
Figura 3.19. Liberación e inhibición de la recaptación de serotonina
En la década de 1990 se introdujo una nueva generación de fármacos denominados
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN, en inglés
SSNRI Selective Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors). Estos nuevos fármacos,
como la venlafaxina, el milnacipran o la duloxetina (figura 3.20), son capaces de reducir más
eficientemente que los ISRS los síntomas de la depresión debido a su acción dual sobre vías
neuronales diferentes.
14
Figura 3.20. Estructuras de fármacos ISRSN
3.5. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
3.5.1. Síntesis de escitalopram
El citalopram es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina utilizado en el
tratamiento de los síntomas de depresión. También se prescribe para el tratamiento de la
fobia social, trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo. El enantiómero S del
racemato citalopram se denomina escitalopram. El desarrollo de este fármaco se inició
conjuntamente en 1997 por los laboratorios Lundbeck y Forest. En 2001 la FDA aprobó su
comercialización en Estados Unidos.
Figura 3.21. Estructuras del citalopram y del escitalopram
El análisis retrosintético del escitalopram se inicia con la escisión del anillo
tetrahidrofuránico que se construirá mediante una reacción SNi sobre el alcohol
funcionalizado 3.1 (X=grupo saliente, esquema 3.3).
Esquema 3.3
15
La desconexión de la cadena de N,N-dimetil propilo en el compuesto 3.1 genera la
cetona 3.2 y el compuesto organometálico 3.3. La desconexión del grupo p-fluorofenilo en la
cetona 3.2 conduce al sintón catiónico 3.4 y al reactivo organometálico 3.5. El equivalente
sintético del sintón catiónico 3.5 es la 5-cianoftalida 3.6 que por interconversiones de grupo
funcional se convierte primero en la 5-bromoftalida 3.7 y luego en la 5-aminoftalida 3.8.
3.5.1.b. Síntesis
Para la síntesis del escitalopram se elige como material de partida la ftalimida 3.9
(esquema 3.4). La nitración SEAr de este compuesto proporciona la 5-nitroftalimida 3.10 que
por hidrogenación se convierte en la 5-aminoftalimida 3.11.1 La reducción del anillo de
ftalimida con zinc en presencia de sulfato cúprico proporciona la aminoftalida 3.8 que se
convierte en la correspondiente sal de arildiazonio, con NaNO2 y HBr, y luego en la
bromoftalida 3.7 por reacción de Sandmeyer con CuBr. La reacción de 3.7 con cianuro de
zinc en presencia de Pd(PPh3)4 conduce a la 5-cianoftalimida 3.6.2
O
O
HNO3
NH
3.9
H2, Pd/C
NH
AcOEt (97%)
O
3.10
NC
4-FC6H4MgBr
3.11
H2N
NaNO
,
HBr
O
2
Pd(PPh3)4 Br
O Zn(CN)2, DMF
THF, 21ºC, 14 h
3.6
75ºC (95%)
O
O
3.7
luego CuBr
(CH3)2N(CH2)3MgCl
OH
THF, 10ºC, 6 h
(33% desde 3.92)
N
Me
Me
3.12
F
F
OH
OMs
NC
NC
NC
O
OH
OH
N
Me
F
O
3.8
Resolución con ácido
(+)-O,O´-di-p-toluiltartárico
NC
3.2
O
OH
OH
NC
O
Zn, CuSO4
NaOH,
H2O
NH
(100%)
O
H2N
H2SO4 (53%)
O
O
O2N
Escitalopram
MsCl, Et3N
N
Me
Me
F
(90%)
N
Me
Me
3.1
F
Me
(S)-3.12
Esquema 3.4
1
T. W. Bell, J. I. Cline, C. R. Cremo, S. L. Gillett, J. H. Frederick, John H. Patent:US 2011/77394A1,
2011.
2
H. Lundbeck A/S Patent: US198391A1, 2002.
16
Cuando el compuesto 3.6 se trata con bromuro de 4-fluorofenilmagnesio se obtiene la
hidroxicetona 3.2, que por reacción con el bromuro de (3-dimetilaminopropil)magnesio se
transforma en el aminodiol 3.12. La resolución de este compuesto se consigue con el ácido
(+)-O,O´-di-p-toluiltartárico, lo que permite la obtención del (S)-3.12. Cuando este
compuesto se trata con cloruro de mesilo se genera el mesilato 3.1 que se convierte en
escitalopram por reacción SNi.3
3.5.1.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la conversión de 3.7 en 3.6.
3.5.2. Síntesis de dapoxetina
La dapoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina de corta duración
de acción. Su poca eficacia como antidepresivo llevó a investigar otras aplicaciones
terapéuticas como el tratamiento de la eyaculación precoz.
En el esquema 3.5 de indica un análisis retrosintético de la dapoxetina que se inicia con
la desconexión del sistema naftalénico basado en una reacción SNAr. La operacicón
retrosintética conduce al aminoalcohol 3.13 (el nucleófilo de la reacción SNAr) y el αhalonaftaleno 3.14. La operación de intercambio de grupo funcional en el aminoalcohol 3.13
genera el β-aminoéster 3.15 que se sintetizará mediante adición conjugada Michael de la
dimetilanina al éster conjugado 3.16.
Esquema 3.5
3.5.2.1b. Síntesis
La síntesis de la dapoxetina se inicia con la adición conjugada de la dimetilamina al
cinamato de etilo 3.16 lo que proporciona el β-aminoéster 3.15 (esquema 3.6).4 Este
compuesto, por reducción con LiAlH4 se convierte en el aminoalcohol 3.13. Cuando este
3
Para patentes relacionados con el citalopram y el escitalopram véase: (a) K. P. Boegesoe, J.
Perregaard, Patente: US4943590 1990. (b) K. P. Boegesoe, A. S. Toft, Patente: US4136193 1979. (c)
H. Ahmadian, H. Petersen, Patente: WO03051861 2003. (d) K. P. Boegesoe, Patente: US4650884
1987.
4
W. J. Wheeler, D. D. O’Bannon. J. Labelled. Compd. Radiopharm. 1992, 31, 305-315.
17
compuesto se calienta a 100ºC con α-fluoronaftaleno 3.14, en N,N-dimetilacetamida (DMA)
en prencia de NaOH, se obtiene la dapoxetina racémica. La resolución con ácido (R,R)tartárico proporciona la (S)-dapoxetina.
Esquema 3.6
3.5.2.2b. Síntesis de dapoxetina empleando (R)-fenilglicina como material quiral de
partida
En el esquema 3.7 se indica una síntesis de (S)-dapoxetina llevada a cabo por los mismos
autores que efectuaron la síntesis anterior. En este caso se elige como compuesto de partida
el aminoácido no natural (R)-fenilglicina 3.17 que se convierte en el aminoácido 3.18 N-Boc
protegido.
Esquema 3.7
18
La reducción de 3.18 con borano proporciona el alcohol 3.19 el cual, mediante
mesilación y reacción con cianuro sódico, se convierte en el nitrilo 3.20. La hidrólisis de este
compuesto conduce al aminoácido 3.21 que por reducción con borano forma el aminoalcohol
3.21. La metilación de Eschweiler-Clarke de 3.21 lo convierte en el N,Ndimetilaminoalcohol (S)-3.13. La (S)-dapoxetina se obtiene mediante reacción SNAr de (S)3.13 con α-fluronaftaleno en 1,2-dimetoxietano (DME) en presencia de hidruro sódico.
1) Explique mecanísticamente la reacción de metilación de Eschweiler-Clarke que permite la
obtención de (S)-3.13 a partir de 3.22.
3.5.3. Síntesis de fluoxetina (Prozac)
La fluoxetina se comercializa en forma de racemato, puesto que ambos enantiómeros
presentan similar actividad in vitro. Sin embargo, el enantiómero con mayor poder
terapéutico es la (S)-fluoxetina debido a que es eliminada más lentamente que el enantiómero
(R). Investigaciones recientes han apuntado la posibilidad de que la duración prolongada del
enantiómero (S) sea la causante de las contraindicaciones del fármaco.
La fluoxetina (Prozac) se comercializó por primera vez en 1986. A pesar de que ya lleva
en el mercado 25 años, sigue siendo uno de los fármacos antidepresivos más recetados.
En el esquema 3.8 se indica un análisis retrosintético para la fluoxetina. El proceso de
desconexión comienza con la escisión del enlace C-O. La escisión del enlace C-O conduce al
p-trifluorometilfenol 3.23 y la amina funcionalizada 3.24 (X=grupo saliente), cuyo precursor
será el aminoalcohol 3.25. El aumento del estado de oxidación de la función hidroxilo genera
la β-aminocetona 3.26, cuya desconexión, basada en una reacción de tipo Mannich, conduce
a la acetofenona 3.27, el formaldehído 3.28 y la amina 3.29.
Esquema 3.8
19
3.5.3.b. Síntesis
La síntesis de la fluoxetina se describe en el esquema 3.9 y comienza con la reacción de
Mannich entre la acetofenona 3.27, el formaldehído 3.28 y la dimetilamina 3.30.5 La
reacción de Mannich proporciona la β-aminocetona 3.31, que se transforma en el
aminoalcohol 3.32 mediante reducción de la función cetónica. La transformación del alcohol
3.32 en el cloruro 3.33, seguida de reacción SN2 con p-triflurometilfenóxido, generado in situ
a partir del p-trifluorometilfenol, conduce al compuesto 3.34. Para conseguir la conversión
de 3.34 en fluoxetina se debe llevar a cabo la N-desmetilación reductiva del grupo N,Ndimetilamino. Esta operación se consigue en una secuencia de dos pasos. En primer lugar el
N,N-dimetilamino, compuesto 3.34, se convierte en la N-metil-N-cianoamina 3.35 por
reacción con bromuro de cianógeno (BrCN). A continuación, el compuesto 3.35 se
transforma en fluoxetina por descianación reductiva con KOH acuoso en etilenglicol.
O
O
O
CH3
CH3 + H
H + HN
CH3 3.30
3.28
3.27
3.31
CH3
N
CH3
CF3
HO
NaOH, MeOH, reflujo
3.33
SOCl2, HCl
CH3
N
CH3
CHCl3, reflujo
CF3
O
3.34
N
CH3
3.32
CH3
N
CH3
CF3
O
CH3
23ºC, 16 h
OH
Cl
3.23
B2H6, THF
CN
BrCN, PhMe
rt, 16 h
3.35
N
CH3
KOH, H2O
etilenglicol
130ºC, 20 h
Fluoxetina
Esquema 3.9
La fluoxetina preparada según la síntesis que se describe en el esquema 3.9 se obtiene en
forma racémica. Conviene indicar que ambos enantiómeros presentan una actividad similar
in vitro. Así, la constante de inhibición Ki (concentración de fármaco necesaria para inhibir
la mitad de la actividad enzimática in vitro) para la serotonina, en cortex de rata, es de 21 nM
para el enantiómero (S)-(+) y de 33 nM para el enantiómero (R)-(-). El enantiómero S es el
que lleva a cabo la mayor parte del efecto terapéutico, ya que este enantiómero es eliminado
más lentamente que el enantiómero R.
3.5.3.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.31 mediante la reacción de
Mannich. ¿Por qué se utiliza dimetilamina en lugar de metilamina en esta reacción?
5
(a) B. B. Molloy, K. K. Schmiegel, US Patent 1982, 4,314,081. (b) J. Saunders Top Drugs. Top
Synthetic Routes. Ed. Oxford University Press 2000.
20
2) ¿Cuál es el mecanismo que explica la conversión del compuesto 3.34 en la N-cianoamina
3.35?
3) Explique mecanísticamente la conversión de la N-cianoamina 3.35 en la fluoxetina.
3.5.4. Síntesis de sertralina
La sertralina, también conocida por las marcas comerciales Zoloft®, Altruline®, Sertex®
o Besitrán®, es un antidepresivo perteneciente al grupo de los ISRS (Inhibidores Selectivos
de la Recaptación de Serotonina). Actúa inhibiendo la recaptación de la serotonina en el
espacio intersináptico por parte de la neurona emisora, lo cual aumenta la disponibilidad de
la misma. La sertralina no tiene afinidad sobre el bloqueo de la recaptación de la
noradrenalina (norepinefrina) y dopamina.6
La sertralina se utiliza principalmente en el tratamiento de la depresión, esté o no
asociada con estados de ansiedad, en el tratamiento del trastorno por estrés postraumático, en
el trastorno obsesivo compulsivo, en los ataques de pánico, en el trastorno esquizoide de la
personalidad y en la fobia social.
La sertralina se desarrolló en los laboratorios Pfizer en los cuales se había descubierto
que una serie de trans-1-amino-4-ariltetralinas presentaban potente actividad biológica en la
reabsorción de norepinefrina. La actividad era altamente específica para el trans-(1R,4S)
(figura 3.22). El enantiómero trans-(1S,4R) era mucho menos activo y el racemato cis era
inactivo en el bloqueo de la reabsorción de norepinefrina. Posteriormente a estos
descubrimientos se encontró que los isómeros cis eran potentes inhibidores de la reabsorción
de serotonina.
Figura 3.22
El compuesto (1S,4S)-cis-1-amino-4-ariltetralina se denominó sertralina. Este
enantiómero dextrogiro es mucho más potente en la inhibición de la reabsorción de
serotonina que el enantiómero levogiro (1R,4R). Por tanto, y en contraposición a la
fluoxetina, la sertralina se comercializa únicamente en su forma de enantiómero (1S,4S).
En el esquema 3.10 se indica un análisis retrosintético para la sertralina que se inicia con
una operación de intercambio del grupo funcional metilamina por cetona. La
dihidronaftalenona 3.36 genera en la operación IGF se convierte en el ácido 4arilfenilbutanoico 3.37 mediante una operación retrosintética basada en una reacción SEAr
intramolecular. El análisis se continúa con la adición de un doble enlace en el punto de
6
W. M. Welch, A. R. Kraska, R. Sarges, B. K. Koe. J. Med. Chem. 1984, 27, 1508-1515.
21
ramificación de la estructura 3.37. Esta operación genera la olefina 3.38 que se desconecta en
el doble enlace a la cetona 3.39 y al sintón nucleofílico 3.40. Este sintón no tiene existencia
real y su equivalente sintético es el anión 3.41, derivado del succinato de dialquilo.
Esquema 3.10
3.5.4.b. Síntesis
La síntesis de sertralina se inicia con la condensación de Stobbe entre la diarilcetona 3.39
y el succinato de dietilo 3.42 (esquema 3.11).7 La condensación de Stobbe se lleva a cabo en
presencia de t-butóxido de potasio como base y proporciona el acidoéster insaturado 3.43. El
tratamiento del compuesto 3.243 con HBr en ácido acético provoca la hidrólisis de la función
éster y la subsiguiente descarboxilación. El resultado final es la formación del ácido
insaturado 3.38, que por hidrogenación se convierte en el ácido 4-arilfenilbutanoico 3.37. La
construcción del anillo de dihidronaftalenona se consigue mediante reacción SEAr
intramolecular del cloruro de ácido derivado de 3.37. El producto de la ciclación, compuesto
3.36, se convierte en la N-metilimina 3.44 por condensación con metilamina en presencia de
TiCl4. La hidrogenación de 3.44, en presencia de Pd/C al 10%, proporciona una mezcla
racémica de cis- y trans-aminas diastereoisoméricas (+/-)-3.45 y (+/-)-3.46, en relación
70:30 respectivamente. La cis-amina racémica (+/-)-3.45 se separa de la mezcla mediante
cristalización fraccionada en forma de clorhidrato. Finalmente, la sertralina se obtiene en
forma ópticamente activa por resolución óptica de la mezcla racémica (+/-)-3.45 con ácido
D-(-)-mandélico (ácido (R)-α-hidroxifenilacético).
7
(a) M. Williams, G. Quallich. Chem. & Ind. (London) 1990, 10, 315-319. (b) G. J. Quallich, T. M.
Woodall, Tetrahedron 1992, 48, 10239. (c) E. J. Corey, T. G. Gant. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 53735376.
22
Esquema 3.11
3.5.4.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la formación del ácidoéster 3.43 mediante la reacción de
condensación de Stobbe.
2) Explique mecanísticamente la conversión del ácidoéster 3.43 en el ácido 3.38.
3) ¿Por qué la reacción SEAr intramolecular sobre el cloruro de ácido derivado de 3.37 se
produce sobre el anillo de fenilo y no sobre el anillo de 3,4-diclorofenilo?
4) Una síntesis más eficiente de la tetralona 3.36 se indica en el esquema 3.12.8 Todas las
reacciones de formación de enlace C-C de esta secuencia sintética se llevan a cabo mediante
reacciones SEAr. Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.36 a partir de
3.50.
8
G. J. Quallich, M. T. Williams, R. C. Friedmann. J. Org. Chem. 1990, 55, 4971-4973.
23
Esquema 3.12
5) En el esquema 3.13 se describe una síntesis enantioselectiva de la tetralona (S)-3.36.
En esta síntesis se parte del cetoácido 3.49 que se convierte en el t-butiléster 3.51.9 El paso
clave en la secuencia sintética es la reducción enantioselectiva del carbonilo cetónico de 3.51
que se lleva a cabo con BH3 y una oxazaborolidina quiral derivada de prolina. La reacción
proporciona el hidroxiéster 3.52 con un rendimiento químico del 100% y con un exceso
enantioselectivo del 90%. La mesilación del hidroxilo forma el mesilato 3.53 que
experimenta una reacción de tipo SN2, con inversión de la configuración, por reacción con el
difenilcianocuprato de dilitio (Ph2Cu(CN)Li2). Esta reacción conduce al diariléster 3.54 que
se convierte en la tetralona quiral (S)-3.36 mediante reacción SEAr intramolecular promovida
por ácido trifluoroacético. La tetralona (S)-3.36 se transforma en sertralina mediante la
secuencia de reacciones indicada en el esquema 3.11.
O
O
O
OtBu
OH
OtBu
O
O
HO
isobutileno, H2SO4
Cl
CBS/BH3
diclorobenceno
(92%)
MsCl, Et3N
Cl (100%, 90%ee)
Cl 3.51
Cl 3.49
Cl
Cl 3.52
O
O
O
OtBu
Ph2Cu(CN)Li2
TFA
(94%)
sertralina
(70% 2 pasos)
Cl
Cl
OtBu
MsO
Cl
Cl
(S)-3.36
Cl
3.54
Cl
3.53
Esquema 3.13
El método de reducción enantioselectiva de cetonas, aplicado en la síntesis del cetoéster
3.51 se debe a E. J. Corey, R. K. Bakshi y S. Shibata y se conoce como método CBS, por
9
G. J. Quallich, T. M. Woodall. Tetrahedron, 1992, 48, 10239-10248.
24
las iniciales de estos tres autores.10 Este método permite la reducción enantioselectiva de
determinado tipo de cetonas por reacción con BH3, en presencia de oxazaborolidinas
quirales, que se preparan a partir de L-prolina. En el esquema 3.14 se describe la
preparación de la oxazaborolidina quiral (S)-3.55 a partir de L-prolina.
Esquema 3.14
La oxazaborolidina enantiomérica (R)-3.55 se obtiene mediante un proceso similar que
implica una etapa de resolución (esquema 3.15).
Esquema 3.15
En el esquema 3.16 se indica el ciclo catalítico de la reducción enantioselectiva con el
método CBS. En el primer paso se produce la coordinación del borano al átomo de nitrógeno
de la oxazaborolidina (S)-3.55. Esta coordinación activa el BH3 como dador de hidruro y
aumenta la acidez de Lewis del boro endocíclico del catalizador. A continuación, el átomo
de boro del catalizador se coordina a la cetona 3.51 por el par de electrones no enlazantes
estéricamente más accesibles, que es el par electrónico en sin con respecto del sustituyente
estéricamente menos impedido. Esta coordinación disminuye las interacciones estéricas entre
la cetona y el catalizador, puesto que el sustituyente más voluminoso de la cetona está
orientado en trans, y por tanto alejado del grupo metilo del catalizador. En el esquema 3.16
se dibuja la conformación del estado de transición (estructura III), en la que se observa cómo
el carbonilo cetónico y el borano adquieren un orientación que permite la transferencia
favorable de hidruro desde la cara Si de la cetona mediante la intervención de un estado de
transición de seis eslabones. La transferencia de hidruro produce el alcoxiborano 3.34, que
por hidrólisis ácida proporciona el alcohol 3.30.
10
(a) E. J. Corey, S. Shibata, R. K. Bakshi. J. Org. Chem. 1988, 53, 2861-2863. (b) E. J. Corey, K.
Bakshi, S. Shibata, C. Chen, V. K. Singh. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926.
25
OBH2
Cl
3.56
BuOt
N
H
Me
B
BH3
H Ph Ph
COOtBu
O
N B
Me
II H3B
O
H
IV
Ph
O
N B
(S)-3.55 Me
O
O
Ph
H
Cl
B
H H
Cl
O
Cl
OtBu
O
Me COOtBu
O
N
H
B
B
H H
O
Cl
H
Cl
Cl
3.51
III
Cl
Estado de transición favorecido
ataque a la cara Si del grupo carbonilo
Esquema 3.16
¿Por qué en la secuencia de reacciones del esquema 3.13 no se ha sintetizado la tetralona
(S)-3.36 mediante una reacción SEAr intramolecular, de modo similar a lo efectuado en el
esquema 3.12, en el cual se obtiene la tetralona 3.36 mediante reacción SEAr inducida por
ácido sulfúrico?
3.5.5. Síntesis de paroxetina
La paroxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina con efecto
ansiolitico (tranquilizante). La compañía farmacéutica GlaxoSmithKline lo lanzó al mercado
en 1992 y, desde entonces, es uno de los antidepresivos más prescritos del mercado debido a
su eficacia en el tratamiento de la depresión. También se prescribe en el tratamiento del
trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad, el trastorno del pánico y el trastorno por
ansiedad social, también conocido como fobia social.
El análisis retrosintético de la paroxetina comienza con la escisión del enlace C-O
(esquema 3.17). Esta operación, que se basa en una reacción SN2, conduce al sustrato
electrofílico 3.37 (X=grupo saliente) y al nucléofilo fenólico 3.58. Una operación de
intercambio de grupo funcional transforma 3.57 en el éster 3.59 el cual, por desconexión del
grupo fluorofenilo basada en una reacción de adición conjugada tipo Michael, conduce al
compuesto 3.61 (M=metal) y al tetrahidropiridino-éster 3.61.
26
Esquema 3.17
3.5.5.1b. Síntesis
Para la síntesis de la paroxetina se elige como material de partida la arecolina 3.62
(esquema 3.18), un alcaloide de origen natural que se obtiene de la nuez de areca, una
palmera originaria de Indonesia. La adición conjugada a la arecolina del pflurorofenilcuprato de litio, generado in situ a partir del bromuro de p-flurorofenilmagnesio
3.50, proporciona una mezcla de los diastereoisómeros cis y trans, ambos obtenidos como
racematos (compuestos (+/-)-3.63 y (+/-)-3.64).11
La separación de la mezcla diastereoisomérica permite obtener el diastereoisómero trans
puro (+/-)-3.64 el cual, por hidrólisis de la función éster y reacción con cloruro de tionilo, se
transforma en el cloruro de ácido (+/-)-3.65. En este punto se lleva a cabo el proceso de
separación de enantiómeros. Para ello, la mezcla racémica (+/-)-3.65 se esterifica con (-)mentol (3.66) y la mezcla de diastereoisómeros formada por los ésteres 3.67 y 3.68 se separa
por destilación fraccionada, lo que permite la obtención del compuesto 3.67 puro. La
reducción de 3.67 con LiAlH4 conduce al alcohol 3.69, que se activa frente al proceso SN2
mediante conversión en el cloruro 3.70. La reacción SN2 de 3.70 con sesamol 3.58
proporciona la N-metilparoxetina 3.71. La paroxetina se obtiene en dos pasos a partir de
3.71: en el primero de ellos se produce la transformación de 3.71 en el vinilcarbamato 3.73
y en el segundo la metanolisis ácida del carbamato.
11
J. A. Christensen, R. F. Squires. US Patent 1977, 4,007,196.
27
F
F
F
1. Separación
2. HCl
3. SOCl2
COOMe
CuI, THF
+
N
Me
3.62
COOMe
MgBr
3.60
COOMe
+
N
Me (+/-)-3.63
N
(+/-)-3.64
Me
F
F
F
HO
1. Separación
2. LiAlH4
O
+
O
COCl
O
N 3.67
Me
F
3.66
O
N
Me
(+/-)-3.65
N
3.68
Me
F
F
O
N
Me
SOCl2
3.58
Cl
N
Me
3.69
O
O
HO
OH
O
O
O
N
3.71 Me
3.70
Cl
F
F
O
3.72
O
O
O
O
HCl, H2O
O
N
H
O
MeOH
Paroxetina
N
O
O
3.73
Esquema 3.18
1) Explique mecanísticamente la reacción de adición conjugada Michael a 3.62.
2) Explique mecanísticamente la conversión de 3.73 en paroxetina.
3.5.5.2a. Análisis retrosintético de (+)-paroxetina mediante la estrategia de Adición de
Quiralidad (AQ)
En el esquema 3.19 se indica un análisis retrosintético de la (+)-paroxetina
conceptualmente diferente al indicado en el esquema 3.17. Aunque la primera desconexión
es idéntica a la aplicada en el esquema 3.17 y, por tanto, origina el sustrato electrofílico ent3.57 (X=grupo saliente) y el nucléofilo fenólico 3.58, la diferencia se establece en la
siguiente operación retrosintética. En este paso se lleva a cabo una operación de
interconversión del grupo funcional (IGF), que convierte el grupo saliente X en la función
28
éster, y también una operación retrosintética que se ha denominado Adición de Quiralidad
(AQ), simbolizada con la unión al átomo de nitrógeno de P*, que representa un fragmento
quiral. En el sentido sintético la estructura 3.74, que surge de la doble operación IGF/AQ, se
obtendrá estereoselectivamente en la adición conjugada Michael del compuesto
organometálico 3.60 a la lactama conjugada 3.75, que contiene un fragmento quiral unido al
átomo de nitrógeno, y cuya misión será inducir un elevado grado de estereocontrol en la
adición del reactivo organometálico al sistema aceptor Michael.
Esquema 3.19
3.5.5.2b. Síntesis de (+)-paroxetina mediante el empleo de un fragmento quiral (Adición
de Quiralidad)
El compuesto quiral empleado en la síntesis de la paroxetina fue el (R)-fenilglicinol 3.54.
La instalación de este fragmento quiral se consigue mediante reacción de ciclocondensación
con el 5-oxopentanoato de metilo 3.53 (esquema 3.14).12 Esta reacción conduce a la mezcla
de oxazolidinas diastereoisoméricas 3.55/3.56 en relación 85:15. La equilibración de la
mezcla por tratamiento con ácido trifluoroacético, seguida de separación cromatográfica,
permite la obtención del diastereoisómero 3.56 puro. La enolización de 3.56 con la base
hexametildisililamiduro de litio (LiHMDS), seguida de reacción del correspondiente enolato
lítico con cloroformiato de metilo y bromuro de feniselenilo (PhSeBr), proporciona la
selenolactama 3.57. Cuando este compuesto se oxida con ozono se obtiene directamente la
lactama insaturada 3.58. Sobre este compuesto quiral se lleva a cabo la adición conjugada
Michael. En este caso se emplea el p-fluorofenilcianocuprato de dilitio 3.59. La reacción da
lugar a una mezcla de diastereoisómeros 3.61/3.60 en relación 97:3. El tratamiento de 3.61
con LiAlH4 en presencia de AlCl3 provoca las reducciones de las funciones éster y lactama, y
también la ruptura reductiva del enlace C-O el anillo de oxazolidina, y proporciona el
aminodiol 3.62. La hidrogenolisis de este compuesto, en presencia de dicarbonato de di-tbutilo (Boc2O), conduce directamente al aminoalcohol N-Boc protegido 3.63. La mesilación
del hidroxilo seguida de reacción de desplazamiento nucleofílico SN2 con sesamol, en
presencia de hidruro sódico como base, proporciona la paroxetina N-Boc protegida 3.65. La
paroxetina se obtiene mediante eliminación del grupo Boc con ácido trifluoroacético.
12
M. Amat, J. Bosch, J. Hidalgo, M. Canto, M. Pérez, N. Llor, E. Molins, C. Miravitlles, M. Orozco,
J. Luque. J. Org. Chem. 2000, 65, 3074-3084.
29
Esquema 3.14
1) Explique mecanísticamente la formación de las oxazolidinas 3.55 y 3.56.
2) Explique mecanísticamente la transformación del selenoderivado 3.57 en el compuesto
3.58.
3) ¿Qué ventajas puede tener el empleo del dicarbonato de di-t-butilo en lugar del carbonato
de t-butilo en la preparación de N-Boc aminas? Explique mecanísticamente la reacción de
eliminación del grupo Boc mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
4) Una estrategia para la instalación enantiocontrolada de centros estereogénicos es la que
emplea auxiliares quirales. En el esquema 3.15 se indica a modo de ejemplo la secuencia de
reacciones para una reacción de alquilación que utiliza la estrategia del auxiliar quiral.
30
Esquema 3.15
En una primera etapa el auxiliar quiral (Xq* en el esquema anterior) se une de forma
covalente al sustrato aquiral, compuesto 3.66 del esquema anterior. Esta reacción
proporciona el compuesto 3.67, que ya es quiral debido a que ha incorporado en su estructura
el auxiliar quiral. Si, por ejemplo, lo que se pretende es llevar a cabo una reacción de
alquilación asimétrica, el sustrato quiral 3.67 se enoliza y el correspondiente enolato se trata
con el agente alquilante (R´X en el esquema 3.15). Como el enolato es quiral provocará
inducción asimétrica en la reacción de alquilación y el resultado será la formación
diastereoselectiva del compuesto alquilado 3.68. En una etapa posterior el auxiliar quiral se
elimina del sustrato, obteniéndose el producto de alquilación 3.69 de forma enantioselectiva.
Las condiciones que debe cumplir un auxiliar quiral son las siguientes:
a) Se debe poder instalar en el sustrato a enolizar con alto rendimiento y pureza óptica.
b) Debe ser estable a las condiciones de enolización y alquilación.
c) Debe inducir una elevada selectividad diastereofacial.
d) Debe ser fácilmente recuperado mediante desinstalación del sustrato en condiciones que
no provoquen pérdida de pureza óptica.
A tenor de todo lo explicado anteriormente ¿se puede calificar el empleo del (R)fenilglicinol en la síntesis de la paroxetina como un ejemplo de aplicación de la estrategia de
auxiliar quiral?
3.5.5.3a. Análisis
desimetrización
retrosintético
de
paroxetina
mediante
una
estrategia
de
En el esquema 3.16 se indica un análisis retrosintético de paroxetina que emplea el
concepto de desimetrización. La primera desconexión es similar a la efectuada en los dos
análisis retrosintéticos precedentes y, por tanto, origina el sustrato electrofílico 3.35
(X=grupo saliente) y el nucléofilo fenólico 3.36. En el segundo paso de la retrosíntesis se
llevan a cabo simultáneamente dos operaciones retrosintéticas. Una de ellas es una adición
del grupo funcional carbonilo (AGF) y convierte la amina en lactama. La otra es una
operación de interconversión de grupo funcional en la cual se transforma la parte del grupo
saliente en un grupo funcional éster. El resultado es la generación de la estructura 3.70 la
cual, por escisión del grupo alcoxicarbonilo, conduce a la lactama 3.71. La desconexión del
enlace lactámico en 3.71 forma el aminoéster 3.72 que derivará del éster funcionalizado 3.73
(X=grupo saliente) que es un compuesto quiral. Una operación IGF en este último
compuesto conduce al diéster aquiral 3.74. Para lograr la síntesis enantioselectiva de la
paroxetina el diéster aquiral 3.74 se deberá someter a un proceso de desimetrización
mediante, por ejemplo, la hidrólisis enantioselectiva de uno de los dos grupos éster.
31
Esquema 3.16
3.5.5.3b. Síntesis de paroxetina mediante desimetrización enantioselectiva de un diéster
simétrico
Para la preparación del diéster simétrico 3.74 (R=Me) se emplean como compuestos de
partida el p-fluorobenzaldehído 3.75 y el acetilacetonato de etilo 3.76 (esquema 3.17). La
síntesis de 3.74 se lleva a cabo en tres pasos. En primer lugar se prepara el dicetodiéster 3.77
por condensación entre el p-fluorobenzaldehído 3.75 y el acetilacetonato de metilo 3.76 en
presencia de piperidina. Cuando el dicetoéster 3.77 se somete a reacción con metóxido
sódico en metanol acuoso se obtiene el diácido simétrico 3.78.13 La esterificación del diácido
proporciona el diéster simétrico 3.74. La desimetrización enantioselectiva del diéster 3.74 se
consigue mediante hidrólisis enzimática con PLE (Pig Liver Esterase, Esterasa de Hígado de
Cerdo) en acetona acuosa a pH=7.14 En las condiciones de hidrólisis enzimática
enantioselectiva se obtiene el acidoéster quiral 3.79 con un rendimiento químico del 86% y
con un 95% de exceso enantiomérico. La reducción quimioselectiva de la función éster en el
acidoéster 3.79 se consigue mediante adición de hidruro de litio en THF, calentamiento a
reflujo durante 1 hora, luego adición de LiBH4 y calentamiento a reflujo durante 10 horas.
El hidroxiácido resultante del proceso de reducción se esterifica con sulfato de dimetilo y
proporciona el hidroxiéster 3.80 que por mesilación se convierte en el mesilato 3.73. La
reacción de éste con bencilamina conduce directamente a la lactama 3.81. La
metoxicarbonilación de este compuesto en condiciones de control termodinámico
proporciona el trans-amidoéster 3.82, el cual se convierte en aminoalcohol 3.83 mediante
reducción con BH3·SMe2. La mesilación del hidroxilo, seguida de desplazamiento
nucleofílico del mesilato con sesamol 3.36 en presencia de hidruro sódico, proporciona la N13
14
J. Ritter, T. Kaniecki. J. Org. Chem. 1962, 27, 622-623.
M. S. Yu, I. Lantos, Z-Q. Peng, J. Yu, T. Cacchio. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5647-5651.
32
bencilparoxetina 3.85. La paroxetina se obtiene mediante N-desbencilación hidrogenolítica
de 3.85.
F
O
F
F
O
OMe
O
3.76
NaOMe, MeOH
H2O, EtOH, 90ºC
luego HCl, H2O
O
CH3
piperidina, 20ºC H3C
(61% desde 3.75)
CHO
MeOOC
COOMe
HOOC
COOH
3.75
3.77
3.78
MeOH, H2SO4
F
F
F
1. LiH, THF
luego LiBH4
MsCl, Et3N
F
PLE
(Esterasa de hígado
de cerdo)
2. SO4Me2
(86% 2 pasos)
MsO
COOMe
COOMe
HO
3.73
3.80
(86%, 95% ee)
MeOOC
COOH
3.79
MeOOC
COOMe
3.74
BnNH2, Et3N
tolueno (82%)
F
F
F
NaH, NaOMe
(MeO)2CO
N
Bn
tolueno, reflujo
(88%)
O
3.81
N
Bn
F
COOMe BH3·SMe2
(92%)
O
3.82
MsCl, Et3N
OH
N
Bn 3.83
F
F
O
O
O
N
H
Paroxetina
O
O
O
O
HO
H2, Pd/C
(93%)
OMs
O
N
Bn
3.85
3.36
NaH, DMF
(60% 2 pasos)
N
Bn
3.84
Esquema 3.17
1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.77 indicada en el esquema 3.18.
33
F
F
O
O
+ 2
OMe
piperidina, 20ºC
3.76
O
O
CH3
H3C
MeOOC
COOMe
3.77
CHO
3.75
+ H2O
Esquema 3.18
2) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.78 a partir de 3.77 (esquema
3.19).
Esquema 3.19
3) En la conversión de 3.77 en 3.78 se forma como subproducto el compuesto 3.86.15
Proponga una explicación mecanística para la formación de 3.86 a partir de 3.77.
4) ¿Por qué se añade LiH en la reducción de la función éster en el acidoéster 3.79?
5) En la reacción de metoxicarbonilación de 3.81 se forma el isómero trans 3.82 ¿Por qué no
sea forma el isómero cis?
3.6. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina
(ISRSN)
3.6.1. Síntesis de venlafaxina
La venlafaxina es un potente inhibidor de la recaptación de aminas en la neurona
presináptica y, a diferencia de la sertralina y de la paroxetina, es un fármaco que es capaz de
inhibir selectivamente la recaptación de serotonina y de norepinefrina (fármaco ISRSN). La
venlafaxina logra controlar los síntomas depresivos en lapsos de tiempo más cortos que los
que se necesitan en el tratamiento con fluoxetina.
15
X. Huang, S. Broadbent, C. Dvorak, S-H. Zhao. Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 612-616.
34
En el esquema 3.20 se indica un análisis retrosintético para la venlafaxina que se inicia
con la desconexión de los grupos metilo de la parte de dimetilamina. Este proceso conduce a
la hidroxiamina 3.101 que por interconversión del grupo amino en grupo ciano se convierte
en el hidroxinitrilo 3.102. Este compuesto se obtendrá mediante adición a la ciclohexanona
3.103 de la base conjugada derivada del 4-metoxifenilacetonitrilo 3.102.
N
H2N
OH
OH
N-metilación
MeO
MeO
Venlafaxina
N
C
3.100
IGF
N
C
O
OH
+
MeO
3.102
MeO
3.103
3.101
Esquema 3.20
3.6.1.b. Síntesis
La venlafaxina se comercializa en forma de racemato, por tanto no es necesario llevar a
cabo una síntesis enantioselectiva de este fármaco. La síntesis de la venlafaxina comienza
con la adición de la base conjugada derivada del 4-metoxifenilacetonitrilo 3.102 a la
ciclohexanona 3.103 (esquema 3.21).16 La adición se lleva a cabo en presencia de NaOH y
Bu4NBr en metanol-agua y proporciona el hidroxinitrilo 3.101 con un 96% de rendimiento.
La hidrogenación del nitrilo con hidrógeno molecular a 10 atmósferas de presión, en una
mezcla de MeOH/NH3 y en presencia de Ni-Raney como catalizador, genera el aminoalcohol
3.100. Después de acabada la hidrogenación se añade formaldehído acuoso a la mezcla de
reacción, se agita durante 3 horas, se filtra el catalizador, se evapora el metanol y se añade
hexano. Este procedimiento experimental proporciona la oxacina 3.104, que es un
compuesto sólido estable que se obtiene sin necesidad de ninguna separación
cromatográfica. La transformación de la oxazina 3.104 en la venlafaxina se consigue
mediante reacción de N-metilación con formaldehído acuoso en presencia de ácido fórmico
como reductor. La venlafaxina obtenida en la reacción anterior se convierte en el
correspondiente clorhidrato por reacción con HCl en isopropanol.
16
(a) B. C. V. Kavitha, K. S. Rangappa. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3279-3281. (b) J. P.
Yardley, J. G. E. M. Husbands, G. Stack, J. Butch, J. Bicksler, J. A. Moyer, E. A. Muth, T. Andree, H.
Fletcher, M. N. G. James, A. R. Sieleckit. J. Med. Chem. 1990, 33, 2899-2905
35
Esquema 3.21
3.6.1.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la formación de la venlafaxina a partir de la oxazina 3.104.
3.6.2. Síntesis de desvenlafaxina
Uno de los principales metabolitos de la venlafaxina es el derivado O-desmetilado
(desvenlafaxina) que presenta mayor eficacia y perfil de seguridad que aquélla. La
desvenlafaxina fue aprobada por la FDA en 2008 para el tratamiento del Trastorno
Depresivo Mayor.
La conversión de la función amina de la desvenlafaxina en amida conduce al compuesto
3.105 (esquema 3.22). Este compuesto se puede preparar por adición del reactivo
nucleofílico 3.106 a la ciclohexanona.
36
Esquema 3.22
3.6.2.b. Síntesis
El material de partida para la síntesis de la desvenlafaxina es el ácido 4benciloxifenilacético 3.107.17 Este compuesto se convierte en la N,N-dimetilamida 3.108 la
cual, por ionización con LiHMDS y reacción con ciclohexanona, se transforma en la
hidroxiamida 3.105. Finalmente, la desvenlafaxina se obtiene por reducción de la amida
3.105 a la amina 3.109 seguida de hidrogenolisis de la parte de benciléter.
N
COOH
1) SOCl2, DMF
2) Me2NH·HCl, Et3N
BnO
3.107
(90% 2 pasos)
O
LiHMDS, THF. -70ºC
luego ciclohexanona
(82%)
BnO
3.108
N
N
OH
N
OH
H2, Pd/C
EtOH (87%)
BnO
HO
Desvenlafaxina
O
OH
BH3·THF, THF
(66%)
BnO
3.109
3.105
Esquema 3.23
3.6.3. Síntesis de milnacipran
El antidepresivo milnacipran inhibe la recaptación de serotonina y de norepinefrina
(fármaco ISRSN) en una relación aproximada de 1:3. Su uso se aprobó por primera vez en
®
Francia (nombre comercial Ixel ) en diciembre de 1996. En enero de 2009 la FDA aprobó el
empleo de este fármaco para el tratamiento de la fibromialgia.
La primera desconexión en el análisis retrosintético del milnacipran es la escisión del
enlace C-N (esquema 3.24). Esta operación genera amoniaco y el fragmento electrofílico
3.110 (X=grupo saliente). La siguiente operación retrosintética no es evidente y para seguir
el proceso de desconexión de enlaces se ha indicado el mismo mediante flechas. Así, la
17
V. G. Gore, V. S. Kulkarni, V. S. Wakchaure, M. G. Hublikar, S. R. Wavhal, Patente: WO
08093142 A1, 2008.
37
ruptura intramolecular del anillo ciclopropánico, por ataque nucleofílico del grupo X origina
el anión heterociclopropánico 3.111. En el sentido sintético este anión, generado a partir de
la amida 3.110, formará el compuesto ciclopropánico 3.111 mediante apertura nucleofílica
intramolecular del anillo heterociclopropánico. El análisis retrosintético se continua con la
desconexión del fragmento metilenheterociclopropánico en la estructura 3.112. Esta
operación genera el compuesto 3.113 y el anión 3.114. Un equivalente sintético de este anión
puede ser el anión derivado de fenilacetonitrilo 3.115, fácilmente generable a partir del
propio fenilacetonitrilo 3.116.
Esquema 3.24
3.6.3.b. Síntesis
El milnacipran se comercializa en forma de racemato, por tanto no es necesario llevar a
cabo una síntesis enantioselectiva de este fármaco. La síntesis se inicia con la reacción entre
la base conjugada del fenilacetonitrilo 3.116 y el clorometiloxirano 3.117 (esquema 3.25).18
Este proceso proporciona una mezcla cis/trans de los compuestos hidroxinitrilociclopropánicos 3.118. La hidrólisis del grupo nitrilo conduce a la mezcla cis/trans de los
hidroxiácidos ciclopropánicos 3.119. La convergencia de la mezcla de diastereoisómeros
3.119 en la lactona ciclopropánica 3.120 se consigue mediante calentamiento de aquélla a
150ºC. En el siguiente paso sintético se emplea la ftalimida potásica 3.121 como equivalente
sintético de amoniaco (síntesis de Gabriel). Así, la reacción de la ftalimida potásica 3.121
con la lactona ciclopropánica 3.120 proporciona el derivado ftalimidociclopropánico 3.122.
La función dietilamida se instala por conversión del ácido carboxílico en cloruro de ácido y
reacción subsiguiente con dietilamina. Esta secuencia de dos pasos conduce a la amida 3.123
que por aminólisis de la parte de ftalimida con metilamina se convierte en el milnacipran
neutro. La adición de HCl proporciona el clorhidrato de milnacipran.
18
B. Bonnaud, H. Cousse, G. Mouzin, M. Briley, A. Stenger, F. Fauran, J-P. Couzinier. J. Med.
Chem. 1987, 30, 318-325.
38
Esquema 3.25
3.6.3.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.118.
3.6.4. Sïntesis de duloxetina
La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de la serotonina y norepinefrina
(noradrenalina). Se emplea en el tratamiento de la depresión mayor, así como el dolor
asociado con la neuropatía diabética y la fibromialgia. Desde agosto de 2004 es
comercializado por la farmacéutica Lilly con el nombre de Cymbalta®.
El análisis retrosintético de la duloxetina se indica en el esquema 3.26 y se inicia con la
escición del enlace C-O.
S
S
O
Duloxetina
S
IGF
N
H
X
HO
+
SNAr
3.125
N
H
O
3.126
Mannich
S
3.124
N
H
O
O
CH3
3.127
Esquema 3.26
+
+
H
H
3.6
H2N
CH3
3.7
39
La desconexión del enlace C-O operación se basa en una reacción SNAr y conduce al 1halonaftaleno 3.124 (X=halógeno), el componente electrofílico de la reacción SNAr, y al
aminohidroxitiofeno 3.125, que por ionización del hidroxilo generará el componente
nucleofílico de la reacción SNAr. Una operación de intercambio de grupo funcional
transforma el compuesto 3.125 en el cetoaminotiofeno 3.126. El sistema de β-aminocetona
de 3.126 proporciona, mediante una desconexión basada en la reacción de Mannich, la metil
tiofenil cetona 3.127, formaldehído y metilamina (para una desconexión similar véase el
análisis retrosintético de la fluoxetina en el esquema 3.2)
3.6.4.1b. Síntesis
La síntesis de la duloxetina se inicia con la reacción de Mannich entre la metil tiofenil
cetona 3.108, el clorhidrato de metilamina y paraformaldehído (esquema 3.27).
S
S
·
CH3 + (CHO)n + (CH3)2NH HCl
O
3.127
3.128
HCl 2N, EtOH
3.8
3.129
NaBH4, K2CO3
H2O, MeOH
NaH, DMSO luego
F
S
S
Resolución con
Me ácido (S)-(+)-mandélico
3.124
N
Me
HO
50ºC, 72 h
(91%)
3.131
S
O
Me
N
Me
Cl
HO
(+/-)-3.130
O
Cl
3.133
O
Cl
Cl
O
benceno
N
Me
3.134
S
O
Me
N
Me
S
O
3.132
·
Me
HCl
N
Me
O
N
H
Me
Duloxetina
Esquema 3.27
Zn, HCOOH 2.5%
DMF (82% 2 pasos)
Cl
O
Cl
Cl
40
La reacción de Mannich se lleva a cabo en etanol en presencia de HCl) y proporciona el
clorhidrato 3.129.19 La reducción del carbonilo cetónico con NaBH4 conduce al
aminoalcohol racémico (+/-)-3.130, que por resolución con ácido (S)-(+)-mandélico (ácido
(S)-α-hidroxifenilacético) proporciona el aminoalcohol 3.131 ópticamente puro. El
tratamiento de 3.131 con NaH en dimetilsulfóxido genera el correspondiente alcóxido sódico
que reacciona con el 1-fluoronaftaleno 3.124 para dar el compuesto 3.132. La obtención de
la duloxetina mediante N-desmetilación de 3.132 se consigue en dos pasos. En primer lugar
3.132 se transforma en el tricloetilcarbamato 3.134 por reacción con el cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo 3.133. Luego el carbamato 3.134 se convierte en duloxetina por reacción
con zinc en presencia de ácido fórmico.
1) Explique mecanísticamente la conversión de 3.132 en 3.134.
2) Explique mecanísticamente la conversión de 3.134 en duloxetina.
3.6.4.2a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante reducción enantioselectiva
En el esquema 3.28 se indica un análisis retrosintético de la duloxetina que se inicia
también con la escisión del enlace C-O y la generación de los fragmentos 3.124 y 3.125. El
análisis se continúa mediante una operación de intercambio de grupo funcional que
transforma el grupo metilamino en grupo X, siendo X un grupo saliente, por ejemplo
halógeno. En el sentido sintético la función metilamina se instalará mediante reacción de
desplazamiento SN2 de X en el sustrato 3.135.
Esquema 3.28
19
F. P. Bymaster,a E. E. Beedle, J. Findlay, P. T. Gallagher, J. H. Krushinski, S. Mitchell,b D. W.
Robertson, D. C. Thompson, L. Wallace, D. T. Wong. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4477-4480.
41
La siguiente operación retrosintética aumenta el estado de oxidación del alcohol 3.115 y
lo convierte en la halocetona 3.136. En el sentido de la síntesis este será el paso clave puesto
que la reducción de 3.136 se deberá efectuar de manera enantioselectiva. La halocetona
3.136 se obtendrá de la vinilcetona 3.137 mediante Adición Electrofílica a Doble enlace
(AED) de XCl. La vinilcetona 3.137 se sintetizará a partir del ácido 2-tiofenocarboxílico
3.138.
3.6.4.2b. Síntesis de duloxetina mediante reducción enantioselectiva
La síntesis de la duloxetina de acuerdo con el esquema retrosintético anterior comienza
con la obtención de la vinilcetona 3.137 a partir del ácido tiofenocarboxílico 3.138, por
conversión en el cloruro de ácido 3.139 seguida de reacción de acoplamiento de Stille con
Bu3SnCH=CH2 en presencia del catalizador Bn(Ph3P)2ClPd(II) en 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidona (DMPU), un disolvente polar aprótico (esquema 3.29). La
reacción de Stille proporciona la vinilcetona 3.137 que se convierte en la clorocetona 3.136
mediante adición regioselectiva de HCl al doble enlace. El paso de reducción
enantioselectiva se lleva a cabo mediante la aplicación del método CBS con BH3 en
presencia de la (R)-oxazaborolidina quiral. Esta reacción proporciona el cloroalcohol 3.135
ópticamente activo. El desplazamiento nucleofílico del cloruro con yoduro, seguido del
desplazamiento del yoduro con metilamina conduce al aminoalcohol 3.125. La reacción del
aminoalcohol con NaH genera el correspondiente alcoxilato que proporciona la duloxetina
por reacción SNAr con el 1-fluorofenol 3.124. La adición de HCl permite obtener la
fluoxetina en forma de clorhiddrato.
Esquema 3.29
42
1) Proponga un mecanismo para el acoplamiento de Stille que transforma el cloruro de ácido
3.139 en la vinilcetona 3.137.
2) La reducción enantioselectiva de la clorocetona 3.136 se consigue mediante reacción con
BH3 en presencia de la oxazaborolidina (R)-3.33 (esquema 3.30):
Esquema 3.30
En el esquema 3.31 se describe el ciclo catalítico de esta reducción que se inicia con la
generación del borano quiral activado I por coordinación del BH3 a la oxazaborolidina (R)3.33. A continuación, el átomo de boro endocíclico del catalizador se coordina con la cetona
3.136 por el par de electrones no enlazantes estéricamente más accesibles, que es el par
electrónico en sin con respecto del sustituyente de la cetona estéricamente menos impedido.
H2BO
H
H Ph Ph
S
O
N B
(R)-3.33 Me
Cl
3.141
Me
B
Cl
O
H
S
BH3
H Ph Ph
O
N
B
H
H
H
II
O
N B
Me
H3B
IV
Cl
O
Cl
Me
O
B
N
O
B H H
H
H
S
III
S
3.136
Estado de transición favorecido
ataque a la cara Re del grupo carbonilo
Esquema 3.31
El ataque nucleofílico del hidruro se produce desde la cara Re del grupo carbonilo (véase
el estado de transición III del esquema 3.31). La transferencia de hidruro forma el
alcoxiborano 3.141, que por hidrólisis ácida proporciona el cloroalcohol 3.135.
43
¿Por qué se utiliza en la reducción anterior la β-clorocetona 3.136 en lugar de la
correspondiente β-aminocetona?
3.6.4.3a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante esterificación enzimática
enantioselectiva
El tercer análisis retrosintético de la duloxetina se indica en el esquema 3.32 y se basa en
la preparación enantioselectiva de un hidroxitiofeno quiral obtenido mediante la
esterificación enzimática enantioselectiva de la correspondiente mezcla racémica. El primer
paso del análisis retrosintético es similar a los dos precedentes y genera los fragmentos 3.124
y 3.125. La interconversión del grupo metilamino en nitrilo conduce al hidroxinitrilo 3.142,
que se obtendrá en forma ópticamente activa mediante esterificación enzimática
enantioselectiva (operación EEE) del racemato (+/-)-3143. La desconexión del grupo nitrilo
forma el alcohol 3.144 (X=halógeno) que por aumento del estado de oxidación de la función
hidroxilo proporciona la halocetona 3.145. Este compuesto se obtendrá mediante reacción de
acilación de tipo Friedel-Crafts del tiofeno 3.147 con el haluro de haloacetilo 3.146.
Esquema 3.32
3.6.4.3b. Síntesis de duloxetina mediante esterificación enzimática enantioselectiva
La preparación de la duloxetina según el análisis retrosintético indicado en el esquema
3.33, comienza con la reacción Friedel-Crafts del tiofeno 3.147 con el cloruro de
cloroaceetilo 3.148 en presencia de AlCl3 (esquema 3.33).20 La reducción del carbonilo
cetónico, seguida de reacción SN2 con cianuro sódico, proporciona el cianoalcohol racémico
(+/-)-3143. Para la esterificación enzimática enantioselectiva de (+/-)-3.143 se ensayaron los
enzimas lipasa de Pseudomonas cepacia inmovilizada sobre partículas cerámicas
modificadas, lipasa de Pseudomonas cepacia inmovilizada sobre diatomita (Lipasa PD),
lipasa de Pseudomonas cepacia (PS), Lipasa de páncreas de cerdo (Pig Pancreactic Lipase,
20
A. Kamal, G. B. R. Khanna, R. Ramu, T. Krishnaji. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4783-4787.
44
PPL), lipasa de Candida cylindracea (CCL), lipasa de Candida rugosa (CRL) y lipasa
inmovilizada de Mucor meihei. El mejor resultado se obtiene cuando se lleva a cabo la
esterificación del racemato (+/-)-3.143 con acetato de vinilo en presencia de la lipasa
Pseudomonas cepacia inmovilizada sobre diatomita. Después de 14 horas de agitación se
obtiene una mezcla del cianoalcohol 3.142 y del cianoacetato 3.148. La separación de estos
compuestos proporciona cada uno de ellos con más del 99% de exceso enantiomérico.
La reducción del cianoalcohol 3.142 con el complejo BH3·SMe2 conduce al
aminoalcohol 3.149 que por carboetoxilación y reducción se transforma en el Nmetilaminoalcohol 3.125. La duloxetina se obtiene por reacción SNAr del 1-fluoroetanol con
del alcóxido derivado de 3.125.
Esquema 3.33
1) La esterificación enzimática del racemato (+/-)-3.143 proporciona un 42% del
cianoalcohol 3.142 y un 43% del cianoacetato 3.148. El cianoalcohol tiene configuración S,
que es la que se requiere para la síntesis de la duloxetina. Una desventaja de la síntesis
descrita en el esquema 3.33 es que sólo se aprovecha el 42% del racemato (+/-)-3.143,
puesto que un 43% se convierte en el cianoacetato 3.148 de configuración R, por tanto
opuesta a la que se necesita para la síntesis del fármaco. Sin embargo, el cianoacetato 3.148
45
se aprovecha mediante la aplicación de la secuencia sintética que se indica en el esquema
3.34.
Esquema 3.34
El paso clave de la secuencia anterior es el de formación del compuesto 3.154, puesto
que en este paso se invierte la configuración del estereocentro mediante una reacción que
recibe el nombre de inversión de Mitsunobu.21 La reacción ajustada para la formación de
3.154 es la siguiente:
Esquema 3.35
Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior.
21
(a) O. Mitsunobu, Y. Yamada. Bull. Chem. Soc. Japan 1967, 40, 2380-2382. (b) O. Mitsunobu,
Synthesis 1981, 1-28. (c) K. C. K. Swamy, N. N. B Kumar, E. Balaraman, E.; K. V. P. P. Kumar.
Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651.
46
3.7. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina (ISRN)
En la figura 3.22 se comparan las estructuras de la fluoxetina (fármaco inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina ISRS), de la duloxetina (fármaco inhibidor selectivo
de la recaptación de serotonina y norepinefrina y de la atomoxetina (fármaco inhibidor
selectivo de la recaptación de norepinefrina)
Figura 3.22
La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina y actúa
inhibiendo el transporte de ésta a nivel presináptico. La atomoxetina está indicada en el
tratamiento de los desórdenes conductuales (hiperactividad nerviosa) o los síndromes
disatencionales asociados al trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en el
trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños, adolescentes y adultos. A pesar
de su gran similitud estructural con la molécula de fluoxetina, la atomoxetina no exhibe
efectos antidepresivos.
3.7.1. Síntesis de atomoxetina
3.7.1.1a. Análisis retrosintetico
El análisis retrosintético de la atomoxetina se inicia con la escisión del enlace C-O
(esquema 3.36). Esta operación, que se basa en una reacción SN2, genera el nucleófilo 3.155,
que derivará del o-cresol 3.156, y el sustrato electrofílico 3.157 (X=grupo saliente).
Esquema 3.36
47
La configuración del estereocentro en 3.157 debe ser opuesta a la de la atomoxetina,
puesto que la reacción SN2 sobre aquél provocará la inversión de la configuración. El
sustrato quiral 3.157 se obtendrá mediante reducción enantioselectiva de la cetona
funcionalizada 3.158.
3.7.1.1b. Síntesis
Para la síntesis de la atomoxetina se elige como compuesto de partida la clorocetona
proquiral 3.158 (esquema 3.37).
Esquema 3.37
La reducción de la clorocetona 3.158 con (+)-Ipc2BCl proporciona, después de la
recristalización, el cloroalcohol quiral 3.159 con mas del 99.5% de exceso enantiomérico.22
La instalación de la parte de o-cresol se consigue mediante reacción de Mitsunobu del
cloroalcohol 3.159 con el o-cresol 3.156 en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD)
y de trifenilfosfina. El producto de la reacción, el cloroéter 3.137, se convierte en la
atomoxetina mediante desplazamiento del cloruro con metilamina.
En el esquema 3.38 se indica la estructura del (+)-Ipc2BCl y el estado de transición para
l
s
la reducción enantioselectiva de cetonas proquirales (R = grupo voluminoso, R = grupo
pequeño).
22
M. Srebnick, P. Ramachandran, H. C. Brown. J. Org. Chem. 1988, 53, 2916-2920.
48
Esquema 3.38
1) Proponga un mecanismo para la siguiente reacción de Mitsunobu:
Esquema 3.39
3.7.1.2a. Análisis retrosintetico de atomoxetina mediante reacción SNAr
Uno de los principales inconvenientes de la síntesis de la atomoxetina, según el esquema
3.37, es la reacción de eterificación que se lleva a cabo mediante la reacción de Mitsunobu.
Esta reacción funciona bien a escala de laboratorio pero puede ser problemática a escala
industrial. En el esquema 3.40 se indica un análisis retrosintético alternativo para la
atomoxetina.
Esquema 3.40
49
La retrosíntesis se inicia también con la escisión del enlace C-O. Sin embargo en este
caso la eterificación se llevará a cabo mediante la aplicación de una reacción SNAr entre el
compuesto nucleofílico 3.160, o su equivalente sintético, y el sustrato electrofílico 3.159
(X=grupo saliente). Finalmente, una doble operación de intercambio de grupo funcional
convierte el compuesto 3.160 en la cetona proquiral 3.158.
3.7.1.2b. Síntesis de atomoxetina mediante reacción SNAr
La síntesis alternativa se inicia con la reducción enantioselectiva de la clorocetona 3.158
(esquema 3.41).23 La reducción enantioselectiva de la clorocetona se consigue mediante la
aplicación del método CBS. Así, la reducción de 3.158 con borano en presencia de
cantidades catalíticas de la oxazaborolidina quiral (S)-CBS proporciona el cloroalcohol 3.161
con el 99% de rendimiento químico y con el 94% de exceso enantiomérico (esquema 3.41).
El desplazamiento SN2 del cloruro, por reacción de 3.161 con dimetilamina, conduce al
aminoalcohol 3.162. La reacción de eterificación se lleva a cabo mediante ionización del
aminoalcohol 3.162 con hidruro sódico en dimetilsulfóxido seguida de reacción SNAr con la
fluoroimina 3.163. Este proceso conduce al iminoéter 3.164 el cual, por hidrólisis de la
función imina a aldehído, seguida de reducción a alcohol y reacción con cloruro de tionilo,
se convierte en el clorocompuesto 3.165.
O
OH
Cl (S)-CBS, BH3
3.158
OH
NMe2
Cl Me2NH, EtOH
(99%, 94% ee)
3.161
reflujo (90%)
3.162
NaH, DMSO luego
Cl
Zn, AcOH
O
NMe2
1. AcOH, H2O
2. NaBH4
3. SOCl2
N
O
N
NMe2
(96% 3 pasos)
(95%)
(98%)
3.165
Me
O
3.164
O
NMe2
3.166
Cl
F 3.163
Me
O Ph 3.167
O
Et3N, tolueno
.
HCl
NHMe
luego HCl ac. AcOEt
reflujo (98%)
Clorhidrato de atomoxetina
Esquema 3.41
Cuando el compuesto 3.165 se somete a descloración reductiva, mediante reacción con
zinc en ácido acético acuoso, se obtiene el aminoéter 3.166. Finalmente, la reacción de 3.166
23
P. Heath, A. Ratz, L. Weigel. Patente: WO 00/58262, 2000 (para Eli Lilly).
50
con cloroformiato de fenilo y trietilamina en tolueno, seguida de hidrólisis ácida,
proporciona el clorhidrato de atomoxetina.
3.7.c.2. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la formación enantioselectiva del cloroalcohol 3.161 por
reducción de la clorocetona 3.158 con BH3 y (S)-CBS (esquema 3.42). ¿Qué ventajas o
inconvenientes tiene el empleo de este método de reducción en comparación con el método
de reducción que utiliza Ipc2BCl?
Esquema 3.42
2) Explique mecanísticamente la reacción SNAr entre el 3.162 y la fluoroimina 3.163
(esquema 3.43). ¿Por qué no se emplea en esta reacción el 2-fluorotolueno? ¿Qué ventajas e
inconvenientes tiene la utilización de la fluoroimina 3.163 en lugar del 2-fluorotolueno en la
reacción SNAr?
Esquema 3.43
3) Explique mecanísticamente la conversión de 3.166 en el clorhidrato de atomoxetina
(esquema 3.44).
Esquema 3.44
51
3.8. Síntesis de antidepresivos tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos reciben su nombre debido a la presencia de un sistema
tricíclico en su estructura química. De entre esta clase de fármacos merece la pena destacar a
a la amitriptilina, la imprimamina, la clomiporamina y la nortiptilina (véase la figura 3.23).
N
N
Amitriptilina
N
Cl
N
Imipramina
N
Clomipramina
NH
Nortriptilina
Figura 3.23
Los antidepresivos tricíclicos son muy en el tratamiento médico de los trastornos del
estado de ánimo (como los trastornos bipolares). El primer antidepresivo tricíclico fue
la imipramina, descubierta accidentalmente en los años 1050 cuando se investigaba el
desarrollo de nuevos compuestos antipsicóticos. Los antidepresivos tricíclicos impiden la
recaptación de la serotonina y la noradrenalina, lo que da lugar, por tanto, a un aumento de
sus niveles en el encéfalo. Se utilizan para impedir la depresión posterior de ingestas de
drogas como el MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina).
3.8.1. Síntesis de amitriptilina
La amitriptilina es un antidepresivo que inhibe la recaptación de serotonina y
de norepinefrina en casi la misma proporción. Es el tricíclico más ampliamente usado y tiene
al menos igual eficacia contra la depresión que los nuevos ISRS. Es además útil en el
tratamiento de migrañas, cefaleas por tensión, ataques de ansiedad y algunos síntomas
esquizofrénicos. También se emplea en el tratamiento de determinados tipos de fibromialgia.
El análisis retrosintético de la amitriptilina se inicia con la desconexión de la parte de
dimetilamina basada en una reacción SN2 sobre el compuesto 3.168 (esquema 3.45).
Esquema 3.45
52
El doble enlace que contiene el compuesto 3.168 se formará mediante deshidratación del
haloalcohol 3.169 (X=halógeno). La cadena de halopropilo que contiene 3.169 procederá de
un sistema ciclopropánico como el que contiene el compuesto 3.170. La desconexión del
anillo ciclopropánico conduce a la cetona 3.171 que se sintetizará a partir del ácido 3.173
mediante reacción SEAr intramolecular.
3.8.1.b. Síntesis
La síntesis de la amitriptilina se inicia con la conversión del ácido 2-fenetilbenzoico
3.173 en el correspondiente cloruro de ácido (esquema 3.46). La subsiguiente reacción SEAr
intramolecular, en presencia de la resina ácida Nafión-H (R-CF2-SO3H), proporciona la
cetona tricíclica 3.171.24 Cuando este compuesto se trata con bromuro de
ciclopropilmagnesio se obtiene el alcohol 3.170, que se convierte en el cloroderivado 3.168
mediante tratamiento con HCl en ácido acético. Po último, La reacción de 3.168 con
dimetilamina permite la obtención de la amitriptilina base.25
BrMg
1. SOCl2
HO
O
3.173
3.172
2. Nafión-H
xileno, reflujo
(90%)
O
3.171
THF, reflujo, 1 h
(100%)
3.170
(CH3)2NH
HCl, AcOH
98ºC, 18 h
30 min, 10ºC
(98%)
Cl
N
Amitriptilina
HO
3.168
Esquema 3.46
3.8.1.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la conversión del alcohol 3.170 en el cloroderivado 3.168
mediante reacción con HCl en AcOH.
2) Proponga una síntesis para el ácido 2-fenetilbenzoico 3.173 a partir de ácido 2bromobenzoico.
3.8.2. Síntesis de imipramina
La imipramina es un fármaco antidepresivo que se utiliza en psiquiatría desde mediados
de los años 50 del siglo XX. Su nombre comercial más conocido es Tofranil® y su acción
terapéutica se basa en la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina. A
diferencia de los antidepresivos más modernos, también tiene numerosos efectos sobre
receptores de otros muchos neurotransmisores, lo que explica sus efectos adversos.
Está indicado en el tratamiento de todas las formas de depresión siendo sus resultados
más evidentes en las formas endógenas (melancolía). También ha demostrado utilidad en los
24
25
T. Yamato, J. C. Hideshima, G. K. Surya Prakash, G. A. Olah. J. Org. Chem. 1991, 56, 3955-3957.
R. D. Hoffsommer, D. Taub, N. L. Wendler. J. Org. Chem. 1962, 27, 4134-4137.
53
pacientes que sufren ataques de pánico (o en la prevención de nuevos ataques), en algunos
casos de dolor crónico neuropático e incluso en trastornos infantiles como los miedos
nocturnos y la enuresis nocturna.26
La retrosíntesis de la imipramina se inicia con la desconexión de la cadena de N,Ndimetilpropanamina (esquema 3.47). Esta operación genera la dihidrobenzodiazepina 3.174
que se obtendrá a partir del 1-nitro-2-fenetilbenceno 3.176.
Esquema 3.47
3.8.2.b. Síntesis
La síntesis de la imipramina se inicia con la reacción de fenilación reductiva del 1-nitro2-fenetilbenceno 3.176 que se lleva a cabo mediante tramiento de 3.176 con zinc en
presencia de ácido trifluoroacético en disolución bencénica. En estas condiciones se obtiene,
con un 45% de rendimiento, la dihidrobenzodiazepina 3.174,27 que por reacción SN2 con 2cloro-N,N-dimetiletananima 3.175 proporciona la imipramina.28
Esquema 3.48
3.8.2.c. Cuestiones
1) La reacción ajustada de fenilación reductiva del 1-nitro-2-fenetilbenceno 3.176 es:
Proponga un mecanismo para la reacción anterior.
26
Enuresis es un término médico que define la micción involuntaria en niños de más de 5 a 6 años de
edad.
27
T. Ohta, R. Machida, K. Takeda, Y. Endo, K. Shudo, T. Okamoto. J. Am. Chem. Soc. 1980, 32,
6385-6386.
28
S. J. Schmolka, H. Zimmer. Synthesis, 1984, 29-31.
54
3.9. Epilepsia
La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracteriza por la presencia de episodios
críticos recurrentes denominados crisis epilépticas. La crisis epiléptica se origina en un
núcleo neuronal o foco epiléptico, cuya actividad bioeléctrica se incrementa de manera
violenta y fuera de control. La crisis epiléptica es muy variable en duración e intensidad,
pudiendo quedar circunscrita al foco epiléptico o propagarse a áreas vecinas. La
sintomatología de una crisis epiléptica puede afectar al estado de consciencia y/o a la
actividad motora o sensorial, según sea el área del cerebro donde se genera el foco
epiléptico.
Una persona que tiene una crisis tónico-clónica, también llamada de gran mal, puede
gritar, perder el sentido y desplomarse, ponerse rígido y sufrir espasmos musculares.
Otro tipo de crisis epiléptica es la denominada crisis parcial compleja, en la que el
paciente puede parecer confundido o aturdido sin que pueda responder a preguntas ni mucho
menos seguir instrucciones.
Otras personas tienen ataques muy leves que ni siquiera son notados por otros. Algunas
veces, la única manifestación de la crisis epiléptica es un parpadeo rápido o algunos
segundos de mirada perdida con desconexión del medio. A este tipo de crisis epiléptica se lo
denomina ausencia y es relativamente frecuente en la infancia.
La epilepsia puede estar causada por lesiones cerebrales tales como traumatismos
craneales, secuelas de meningitis, tumores, etc, aunque también puede tener su origen en una
predisposición de tipo genético. La epilepsia condicionada por una predisposición genética
se denomina epilepsia idiopática. Se sospecha que algunos de los factores desencadenantes
de una crisis epiléptica se deben a cambios iónicos extracelulares e intracelulares, que
modifican la excitabilidad neuronal, ya sea por cambios bruscos en el potencial de reposo, o
por desequilibrio en el balance de los mecanismos neuronales de excitación e inhibición
provocados por un incremento de la actividad excitatoria o por depresión de la actividad
inhibitoria.
3.10. Fármacos antiepilépticos
Bajo el nombre de fármacos antiepilépticos (o anticonvulsivos) se engloban aquéllos
fármacos destinados a combatir, prevenir o interrumpir las convulsiones o los ataques
epilépticos. La administración de fármacos antiepilépticos reduce de manera importante la
frecuencia de las crisis en un 60% de los pacientes, y en un 20% de los casos se consigue
alguna mejora.
La administración de los fármacos antiepilépticos, también denominados fármacos AED
(en inglés Anti Epileptic Drugs) puede provocar efectos secundarios adversos debido a la alta
dosis requerida para el control de las crisis. Por ello es absolutamente necesaria una
vigilancia facultativa regular de la terapia.
Los compuestos antiepilépticos pueden ser divididos en ocho grupos principales:
1) Bloqueadores de los canales de sodio de activación repetitiva: fenitoína, carbamazepina,
oxcarbazepina.
55
Figura 3.24. Antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio
2) Potenciadores de las acciones del neurotransmisor GABA: fenobarbital, benzodiazepinas.
Figura 3.25. Antiepilépticos potenciadores de GABA
3) Moduladores del glutamato: topiramato, lamotrigina, felbamato.
Figura 3.26. Antiepilépticos moduladores del glutamato
4) Bloqueadores de los canales de calcio T: etosuximida y ácido valproico.
Figura 3.27. Antiepilépticos bloqueadores de canales de calcio T
5) Bloqueadores de los canales de calcio N y L: lamotrigina, topiramato, zonisamida y ácido
valproico.
56
Figura 3.28. Antiepilépticos bloqueadores de canales de calcio N y L
6) Moduladores de la corriente H: Gabapentina, pregabalina y lamotrigina.
Figura 3.29. Antiepilépticos moduladores de la corriente H
7) Bloqueadores de sitios de unión específicos: gabapentina, levetiracetam y lacosamida.
Figura 3.30. Antiepilépticos bloqueadores de sitios de unión específicos
8) Inhibidores de la anhidrasa carbónica: topiramato y zonisamida.
Figura 3.31. Antiepilépticos inhibidores de la anhidrasa carbónica
Los fármacos antiepilépticos conforman un grupo heterogéneo de productos químicos
con propiedades parecidas pero con una amplia variedad de efectos biológicos. Una forma de
simplificar el modo de acción de los fármacos antiepilépticos es agruparlos según el efecto
57
bloqueador de los canales iónicos y de los mecanismos implicados en el daño neuronal, del
siguiente modo:
1) Inhibición de la activación repetitiva y sostenida de los canales de Na+.
2) Inhibición mediada a por GABA.
3) Atenuación de actividad de canales de Ca2+ voltaje-dependientes.
4) Disminución en la excitación mediada por el glutamato.
3.10.1. GABA: un neurotransmisor inhibitorio cerebral
Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células
excitadas, sin embargo, las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas sino que
también las inhiben. La inhibición está mediada por el ácido γ-aminobutírico (GABA, figura
3.32), que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado
como transmisor inhibitorio desde 1950.
Figura 3.32. Estructura del GABA
El ácido γ-aminobutírico modula la actividad de otros neurotransmisores como la
dopamina, la serotonina y la norepinefrina, también provoca la inhibición de GnRH
(Hormona Liberadora de Gonadotropinas), ayuda a la recuperación muscular en deportistas
y, junto con la ornitina, mejora el sueño.
El glutamato es un pariente excitatorio del GABA. Es el neurotransmisor más común en
el sistema nervioso central y es especialmente importante en relación con la memoria.
Curiosamente, el glutamato es tóxico para las neuronas, y un exceso de este neurotransmisor
provoca la destrucción de las mismas. Así, el daño cerebral provocado por un traumatismo
craneoencefálico puede llevar a un exceso de glutamato y a la destrucción por éste de las
células neuronales. La Esclerosis Lateral Amiotrófica, más comúnmente conocida como
enfermedad de Lou Gehrig, está provocada por una producción excesiva de glutamato.
Los fármacos que aumentan la producción del GABA disminuyen los eventos
excitatorios regulados por glutamato, actuando como un freno de los neurotransmisores
excitatorios que llevan a la ansiedad. Si el GABA está ausente en algunas partes del cerebro,
se produce la epilepsia.
El GABA es sintetizado mediante descarboxilación del glutamato mediada por la enzima
Glutamato Descarboxilasa (GAD) (véase el esquema 3.49). Una vez sintetizado, el GABA es
introducido en vesículas y, cuando se produce el estímulo nervioso, el GABA es liberado de
58
la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica, donde es reconocido por los
receptores GABA-A y GABA-B.
El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado por la célula presináptica
o por las células gliales. Una vez allí, es degradado por el enzima GABA Aminotransferasa
(GABA-AT) al semialdehído succínico. Este metabolito se puede convertir en ácido
succínico mediante acción de la enzima SSADH (Succínico Semialdehído DesHidrogenasa),
o se puede transformar en el ácido γ-hidroxibutírico (GHB) mediante intervención de la
enzima SSR (Succínico Semialdehído Reductasa).
H2N
COOH
Ácido Glutámico
COOH
Glutamato
Descarboxilasa (GAD)
H2N
COOH
GABA
GABA aminotransferasa
(GABA-AT)
HOOC
COOH
Ácido succínico
SSADH
OHC
COOH
SSR
HO
Semialdehído
de ácido succínico
COOH
GHB
Esquema 3.49
En la figura 3.33 se representa la estructura de la enzima GABA-AT. Las líneas en rojo
indican las entradas a los centros activos.
Figura 3.33. Representación de la enzima GABA-AT
La enzima glutamato descarboxilasa (GAD) se halla en interneuronas, riñón, hígado,
páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras que la distribución de
59
la GABA aminotransferasa (GABA-AT) es similar a la MAO, y se encuentra en las
mitocondrias, la médula espinal, los nervios craneales, el cerebelo, las células gliales y las
células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo.
3.10.1.a. Receptores de GABA
Los receptores de GABA son de dos tipos:
a) Receptores ionotrópicos, como el receptor GABA-A, que son lo que están asociados a
canales iónicos.
b) Receptores metabotrópicos, como el GABA-B y GABA-C, que están acoplados a
proteínas G y modifican la respuesta de los canales de membrana y las concentraciones de
segundos mensajeros como el diacilglicerol o el adenosin monofosfato cíclico (AMPc).
1) Receptores GABA-A
En la figura 3.34 se indica esquemáticamente el proceso de liberación de GABA y su
reconocimiento por el receptor ionotrópico GABA-A.
Figura 3.34. Liberación y reconocimiento de GABA
Los receptores GABA-A se encuentran ubicados en la membrana plasmática del terminal
postsináptico y actúan abriendo los canales de Cl , lo que provoca la hiperpolarización de la
membrana postsináptica. Este proceso bloquea de manera indirecta la transmisión sináptica,
inhibiendo la conducción del impulso nervioso y disminuyendo la excitabilidad de la célula.
En la figura 3.35 se aprecia con más detalle la estructura y el modo de acción de un
receptor ionotrópico GABA-A.
60
Espacio intersináptico
Figura 3.35. Representación del modo de acción de un receptor GABA-A
El receptor GABA-A es el blanco principal de la acción de muchos fármacos
antiepilépticos (benzodiacepinas, fenobarbital, topiramato, etc.). Cada uno de estos fármacos
aumenta la frecuencia de apertura de los canales de cloro o la duración de dicha apertura.
En la parte de la izquierda de la figura 3.36 se representa la estructura de la subunidad
de un receptor GABA-A con indicación de las cuatro α-hélices transmembrana. El puente
disulfuro, característico de la familia de receptores cis-loop, está colocado en el dominio Cteminal extracelular y dibujado con una línea amarilla. En la parte de la derecha se dibujan
las cinco subunidades que constituyen el receptor, que están colocadas simétricamente
alrededor del canal de cloruro (en esta parte de la figura no se han dibujado los bucles
extracelulares). Los segmentos transmembranales M2 de las cinco subunidades (en color
amarillo en la figura 3.35) se encuentran en estrecha cercanía y son los que constituyen
propiamente el canal. La especificidad para el paso de un ión y no de otros, depende de los
aminoácidos que constituyen el canal. Se ha demostrado que el cambio de aminoácidos,
mediante mutagénesis dirigida, perturba la selectividad iónica.
Figura 3.36. Representación de la estructura de un receptor GABA-A
61
2) Receptores GABA-B
Los receptores metabotrópicos GABA-B se encuentran en la membrana plasmática tanto
del terminal presináptico como del terminal postsináptico.
La unión del neurotransmisor al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de
Ca en la célula presináptica, provocando de esta forma una menor liberación de glutamato
y de monoaminas.
2+
Por otro lado, la activación de los receptores GABA-B postsinápticos inicia un proceso
mediado por un segundo mensajero que es considerablemente mas lento que el proceso de
activación mediado por el canal iónico GABA-A, ya que los receptores GABA-B no están
emparentados con canales de cloruro, como el receptor GABA-A, sino que modulan
indirectamente canales de Ca2+ y de K+ por interacción con la proteína G y la adenilciclasa.
La unión de un agonista al receptor GABA-B postsináptico aumenta la salida de potasio al
medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.
En la figura 3.37 se representa esquemáticamente el modo de acción de los receptores
metabotrópicos tipo GABA-B. Así, la unión del neurotransmisor al receptor activa al trímero
de proteína G que se disocia activando segundos mensajeros cuya misión es la apertura de
los canales iónicos de Ca2+ y de K+ .
1. Unión del
neurotransmisor
Neurotransmisor
Receptor
Proteína efectora
5. Flujo de iones
a través de la
membrana
Proteína G
2. Activación de
la proteína G
Mensajeros
intracelulares
3. La subunidad de la proteína G
o mensajeros intracelulares
modulan canales iónicos
4. Apertura
del
canal iónico
Iones
Figura 3.37. Transducción de señales en un receptor metabotrópico tipo GABA-B
En la figura 3.38 se indica esquemáticamente el mecanismo de liberación y
reconocimiento de GABA por receptores de tipo GABA-B.
Paso 1: La glutamina ubicada en la célula presináptica se convierte en glutamato por
acción de la enzima glutaminasa.
Paso2: El glutamato se convierte en GABA, que es almacenado en las vesículas.
Paso 3: El proceso de exocitosis libera el GABA, que sale al espacio intersináptico.
Paso 4: El GABA se une a los receptores GABA-B modulando los canales de Ca2+ y de
K+ por interacción con la proteína G y la adenilciclasa.
62
Paso 5: El GABA es reabsorbido por los receptores presinápticos.
Paso 6: Alternativamente, el GABA es reabsorbido por la glía. Las células gliales,
conocidas también genéricamente como glía o neuroglía, son células nodriza del sistema
nervioso y desempeñan, principalmente, la función de soporte de las neuronas. Las células
gliales, intervienen activamente en el procesamiento cerebral de la información y controlan
el microambiente celular en lo que respecta a la composición iónica, los niveles de
neurotransmisores y el suministro de citoquinas y otros factores de crecimiento.
Paso 7: El GABA que penetra en la glía experimenta el proceso de transaminación a αcetoglutarato catalizado por la enzima GABA-transaminasa, regenerándose el glutamato que,
a su vez, es convertido en glutamina. Finalmente, este metabolito es reintroducido en la
neurona presináptica.
Terminal
presináptico
Célula del
glial
Glutamina
Glutamina
Glutamato
Glutamato
GABA
Célula
postsináptica
GABA
Transportador
Vesícula con GABA
Canal iónico
Receptor GABA-B
Figura 3.38. Liberación, reconocimiento y recaptación de GABA
El ácido glutámico se convierte en glutamina mediante la enzima glutaminasa de los
terminales nerviosos. De hecho, la regulación de este enzima está estrechamente ligada a la
actividad de la terminación nerviosa: si los niveles intraterminales de glutamato son altos la
glutaminasa se inactiva. Tras la llegada de un potencial de acción a la célula presináptica la
glutaminasa se activa y se inicia la formación de glutamato, lo que restaura los niveles del
neurotransmisor en el terminal sináptico.
La conversión del glutamato en glutamina se lleva a cabo en dos pasos. En el primero de
ellos se produce la fosforilación por reacción del glutamato con ATP mediada por la enzima
63
glutamina sintetasa (esquema 3.50). A continuación, el glutamato fosforilado reacciona con
el amoníaco y forma la glutamina:
Esquema 3.50
La glutamina es transportada a la célula neuronal y convertida en glutamato por acción
de la enzima glutaminasa (esquema 3.51). El glutamato es convertido en GABA por acción
del enzima glutamato descarboxilasa.
Esquema 3.51
3.10.2. Fármacos antiepilépticos: gabapentina y pregabalina
Ya se ha indicado anteriormente que una de las causas de epilepsia es la disminución de
los niveles de GABA en el cerebro. Sin embargo, la administración de GABA, ya sea por vía
oral o intravenosa, no sirve para tratar la epilepsia, ya que el GABA no puede atravesar la
barrera hematoencefálica, una membrana compuesta por células endoteliales fuertemente
empaquetadas que protege al cerebro de agentes químicos extraños que puedan ser
transportados por la sangre que llega a aquél.
Una forma de aumentar los niveles de GABA en el cerebro es mediante la
administración de fármacos que puedan atravesar la barrera hematoencefálica y sean capaces
de inhibir la acción de la enzima GABA-AT, que es la encargada de la conversión del
GABA en el semialdehído succínico (véase el esquema 3.49). Al mismo tiempo los fármacos
inhibidores de GABA-AT no tienen que inhibir la acción de la enzima ácido glutámico
descarboxilasa (GAD), puesto que la inhibición del GAD disminuiría los niveles de GABA,
provocándose el efecto contrario del que se desea obtener con el fármaco.
En un proyecto de investigación llevado a cabo en la universidad Northwestern (Illinois,
USA) liderado por el profesor Richard Bruce Silverman se prepararon diversos 3alquilderivados del ácido γ-aminobutítico (figura 3.39). Todos estos compuestos eran
incapaces de inhibir la enzima GABA-aminotransferasa (GABA-AT). Sin embargo, y
contrariamente a lo esperado, todos los 3-alquilderivados se mostraron eficaces en la
64
activación del GAD, provocando mediante esta acción biológica el incremento de GABA en
el cerebro.29
Figura 3.39. Estructuras de 3-alquilderivados del GABA
El (S)-(+)-enantiómero del 3-isobutil-GABA, denominado pregabalina, y conocido
®
comercialmente como Lyrica , tiene una potente acción anticonvulsiva. Posteriores estudios
farmacológicos han demostrado que no existe correlación entre la activación del enzima
GAD y los efectos anticonvulsivos de la pregabalina.
Otro fármaco antiepiléptico derivado del ácido γ-aminobutiríco es la gabapentina (ácido
®
2-(1-aminometil)ciclohexil)acético, nombre comercial Neurontin ).
La gabapentina y la pregabalina contienen una unidad estructural de ácido γaminobutírico (zonas sombreadas en la figura 3.40), a la que se encuentra unida una parte
hidrocarbonada lipofílica. El aumento del carácter lipofílico de estos fármacos les permite
atravesar la barrera hematoencefálica.
Figura 3.40. Estructuras de GABA, pregabalina y gabapentina
29
R. B. Silverman From Basic Science to Blockbuster Drug: The Discovery of Lyrica. Angew. Chem.
Int. Ed. 2008, 47, 3500-3504.
65
3.10.3. Modo de acción de la pregabalina
La actividad anticonvulsiva de la pregablina, así como la de la gabapentina, se debe
principalmente a su unión selectiva a la subunidad α2δ de los canales de calcio voltajedependientes. En la figura 3.41 se muestra esquemáticamente un canal de calcio. El poro que
forma el canal (en blanco en la figura 3.41) tiene una longitud de entre 1.800-2.300
aminoácidos, y está compuesto por cuatro dominios (I-IV). En la figura 3.40 sólo se dibujan
los bucles transmembrana del dominio I.
Figura 3.41. Estructura de un canal de calcio voltaje-dependiente
La denominada subunidad extracelular α2 (en naranja en la figura 3.41) está compuesta
por 9.300 aminoácidos, y la subunidad transmembrana δ (en verde en la figura 3.41) está
compuesta por unos 150 aminoácidos.
La subunidad β (en azul claro en la figura 3.41) está compuesta por 480-600
aminoácidos y se une al bucle intracelular de un dominio denominado AID (en rojo en la
figura 3.41).
Unido al canal de calcio se encuentra también la proteína de bajo peso molecular
denominada calmodulina (CaM) compuesta por 148 aminoácidos, uno de cuyos sitios de
acción es el denominado dominio IQ, que se localiza en el segmento C-terminal
citoplasmático de la subunidad α1.
La unión de la pregabalina a la subunidad α2δ disminuye el flujo de Ca2+ en la neurona
provocando indirectamente una disminución de la liberación de glutamato, de noradrenalina
y de la sustancia P (undecapéptido con capacidad neurotransmisora).
En la figura 3.42 se muestra la zona de unión de la pregabalina al dominio α2 de un canal
de calcio.
66
Figura 3.42. Estructura de un canal de calcio y zona de unión de la pregabalina
La pregabalina también aumenta los niveles neuronales de GABA mediante el
incremento de la actividad de la enzima GAD (ácido glutámico descarboxilasa).
De entre los 3-alquilderivados de GABA indicados en la figura 3.39, el (S)-(+)enantiómero del 3-isobutil-GABA es el que exhibe mayor capacidad anticonvulsiva, debido
a que es un sustrato para el sistema de transporte L y por tanto es eficientemente
transportado hacia el cerebro. El sistema de transporte L se encarga de introducir, entre otros,
el aminoácido L-leucina en el cerebro. La gran similitud estructural entre este aminoácido y
el (S)-(+)-enantiómero del 3-isobutil-GABA (véase la figura 3.43) explica por qué este
último es también un sustrato para el sistema de transporte L.
Figura 3.43
Los otros 3-alquilderivados de GABA que se indican en la figura 3.39 no son sustratos
para el sistema de transporte L y, por tanto, no pueden atravesar eficazmente la barrera
hematoencefálica, por lo que su acción anticonvulsiva es mucho menor.
67
3.11. Sintesis de fármacos antiepilépticos
3.11.1. Síntesis de gabapentina
3.11.1.1a Análisis retrosintético
La retrosíntesis de la gabapentina se inicia con la conversión de la gabapentina en el
cianoácido 3.177 que se consigue mediante conversión del grupo funcional amino en grupo
nitrilo (esquema 3.52). El grupo nitrilo ocupa una posición β con respecto al grupo de ácido
carboxílico y por tanto su desconexión, basada en una reacción de adición conjugada
Michael, genera el ácido conjugado 3.178 y el anión cianuro. Por último, la desconexión del
doble enlace conduce a la ciclohexanona 3.179 y al sintón aniónico 3.180.
Esquema 3.52
3.11.1.b.1. Síntesis
Como equivalente sintético del sintón aniónico 3.180 se elige el malonato de dietilo
3.181 (esquema 3.53). Así, la reacción de condensación de Knoevenagel de la ciclohexanona
3.179 con el malonato de dietilo 3.181, en presencia de TiCl4 en piridina, proporciona el
ciclohexilidenmalonato de dietilo 3.182.30 La reacción de este compuesto con KCN en etanol
y HCl conduce al cianodiéster 3.183 mediante adición conjugada del anión nitrilo. Cuando el
compuesto 3.183 se hidrogena a 145 psi de presión, en presencia de Ni como catalizador, se
provoca la reducción del grupo nitrilo a amino y la lactamización concomitante y se obtiene
la lactama 3.184, que sometida a hidrólisis ácida se convierte en el clorhidrato de
gabapentina.
Esquema 3.53
30
G. Griffths, H. Mettier, L. S. Mills, F. Previdoli. Helv. Chim Acta 1991, 74, 309-314.
68
1) Explique mecanísticamente la reacción de Knoevenagel empleada en la obtención del
compuesto 3.182.
3.11.1.2a. Análisis retrosintético de gabapentina mediante umpolung
En el esquema 3.54 se indica un análisis retrosintético alternativo para la gabapentina
que se inicia con el intercambio del grupo funcional amino por oxima. Este proceso conduce
al compuesto 3.185 el cual, mediante otra operación IGF, se transforma en el aldehídoéster
3.186. Los grupos carbonilo de este compuesto están en posición relativa 1,4 y su
desconexión genera el sintón aniónico natural 3.187 y el sintón catiónico no natural 3.188
(umpolung).
Esquema 3.54
Para la síntesis alternativa de la gabapentina se elige como compuesto de partida el
ciclohexanocarbaldehído 3.189 (esquema 3.55). Como equivalente sintético del sintón
catiónico no natural se utiliza el bromoacetato de etilo 3.191.
Esquema 3.55
La reacción de alquilación del ciclohexanocarbaldehído se lleva a cabo vía enamina. Así,
el ciclohexanocarbaldehído 3.189 se convierte en la enamina 3.190 por reacción con
69
diisobutilamina en tolueno a reflujo. La reacción de la enamina con bromoacetato de etilo
3.191, en acetonitrilo a reflujo, genera la sal de iminio 3.192, que por hidrólisis ácida
proporciona el aldehído éster 3.186. Este compuesto se convierte en la oxima 3.193 por
reacción con hidroxilamina. Durante la hidrólisis del grupo éster con NaOH acuoso un 25%
de la función oxima es hidrolizada a aldehído, por lo que la mezcla de reacción se trata con
hidroxilamina a pH 5 y se convierte en la oxima-ácido 3.185. Finalmente, la hidrogenación
de 3.185, a 9 atmósferas de presión en presencia de rodio depositado sobre alúmina,
proporciona la gabapentina.
3.11.2. Sintesis de pregabalina
La pregabalina es un fármaco anticonvulsivo empleado en el tratamiento del dolor
neuropático. Estudios recientes han demostrado que la pregabalina también es efectiva en el
tratamiento de la ansiedad y la fibromialgia.
El análisis retrosintético para la pregabalina racémica se indica en el esquema 3.56. El
proceso comienza con la conversión del grupo amino de la pregabalina en grupo nitro. Esta
operación IGF genera el nitroácido 3.194 que por escisión de enlace C-C conduce al anión
de nitrometano 3.195 y al ácido conjugado 3.196.
Esquema 3.56
La síntesis de la pregabalina racémica se inicia con la adición conjugada del anión de
nitrometano al éster 3.195. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de la base 1,1,3,3tetrametilguanidina (TMG) y forma el aducto Michael 3.198 (esquema 3.57).31
Esquema 3.57
31
(a) R. Andruszkiewicz, R. B. Silverman. Synthesis 1989, 12, 953-955. (b) P.-W. Yuen, G. D.
Kanter, C. P. Taylor, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 823. (c) M. S. Hoekstra, D. M. Sobieray, M.
A. Schwindt, T. A. Mulhern, T. M. Grote, B. K. Huckabee, V. S. Hendrickson, L. C. Franklin, G. L.
Karrick, G. L. Org. Proc. Res. Dev. 1997, 1, 26.
70
La hidrogenación del nitroéster genera el correspondiente aminoéster que lactamiza en el
seno de la reacción y conduce a la lactama 3.199. La hidrólisis ácida de la lactama
proporciona la pregabalina racémica.
La (S)-pregabalina se obtiene mediante resolución de la mezcla racémica con ácido (S)mandélico, lo que permite la separación de la sales diastereoisoméricas (esquema 3.58). A
continuación, el tratamiento de la sal 3.200 con THF acuoso, seguido de cristalización en
etanol, proporciona la (S)-pregabalina ópticamente pura.
Esquema 3.58
1) Proponga una síntesis para el éster 3.197.
3.11.2.2a. Análisis retrosintético de (S)-pregabalina mediante el empleo de un auxiliar
quiral
En el esquema 3.59 se indica un análisis retrosintético para la (S)-pregabalina. El proceso
se inicia con una doble operación IGF que genera el azidoéster 3.201, el cual, por escisión
del enlace C-N basada en una reacción SN2, forma el anión azida y el compuesto 3.202
(X=grupo saliente). La operación IGF en el sustrato 3.202 conduce al compuesto 3.203 en el
cual Xq representa una parte estructural quiral.
H2N
COOH
IGF
COOR
N3
Pregabalina
C-N
COOR
N3 +
3.201
3.202
X
IGF
Xq
O
3.205
Xq
O
3.204
+ H2C
COOR
3.188
1,4-diCO
Xq
COOR
O
3.203
Esquema 3.59
El compuesto 3.203 contiene una relación 1,4-dicarbonílica que se desconecta al sintón
catiónico no natural 3.188 y al sintón aniónico natural 3.204. Este compuesto se generará de
3.205 mediante reacción de ionización con base. En el sentido sintético el fragmento quiral
71
Xq deberá ser de naturaleza tal que provoque la inducción asimétrica en la reacción de
alquilación del anión 3.204 con el equivalente sintético del sintón catiónico 3.188.
3.11.2.2b. Síntesis de (S)-pregabalina mediante el empleo de una oxazolidinona quiral
de Evans
Para la síntesis de la (S)-pregabalina se utiliza como material de partida el ácido 4metilpentanoico 3.206 y como auxiliar quiral la oxazolidinona 3.208 (esquema 3.60).32 La
instalación del auxiliar quiral se lleva a cabo mediante conversión del ácido en el cloruro de
ácido 3.207 seguida de reacción de N-acilación con la oxazolidinona 3.208. La ionización
del producto de acilación con diisopropilamiduro de litio (LDA) genera el anión 3.204
(véanse cuestiones) que reacciona estereoselectivamente con el bromoacetato de bencilo
3.209 (el equivalente sintético del sintón catiónico 3.188) para dar el compuesto 3.203.
Esquema 3.60
La eliminación del auxiliar quiral se consigue por reacción con el anión hidroperóxido y,
tras un procesado de la reacción a pH 7, se obtiene el ácidoéster 3.210 ópticamente activo.
32
P-W. Yuen, G. D. Kanter, C. P. Taylor, M. G. Vertanian. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 823826.
72
La síntesis de la (S)-pregabalina se completa del siguiente modo. El ácidoéster 3.210 se
reduce quimioselectivamente al hidroxiéster 3.211 con el complejo BH3·SMe2 y, a
continuación, el hidroxiéster se convierte en el tosilato 3.202. El desplazamiento SN2 del
tosilato con el anión azida proporciona el azido éster 3.201. La hidrogenación de este
compuesto provoca la hidrogenolisis del benciléster y la reducción de la función azida a
amina y proporciona la (S)-pregabalina. Este compuesto se obtiene al final de la secuencia
sintética con un exceso enantiomérico del más del 99.5%.
1) Las oxazolidinonas desarrolladas por Evans a partir de aminoácidos han demostrado ser
auxiliares quirales muy útiles en reacciones de alquilación asimétrica. A partir del (S)-valinol
se obtiene, por reacción con fosgeno o carbonato de dietilo, la (S)-4-isopropil-oxazolidin-2ona 3.212. Del mismo modo a partir del (S)-fenilalaninol y de la norefedrina se obtiene la
(S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona 3.214 y la (4R,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona 3.216,
respectivamente. La N-acilación de estos compuestos conduce a las correspondientes Naciloxazolidinonas (esquema 3.61).
O
HO
NH2
COCl2
ó
(S)-valinol
NH
O
O
EtO
R
Cl
( S)
OEt
NH2
Bn
3.212
(S)-fenilalaninol
COCl2
O
NH
O
EtO
(S)
OEt
Bn
NH2
O
Me
Ph
ó EtO
norefedrina
O
O
(S)
R
N
O
base
Bn
3.215
3.214
COCl2
O
R
Cl
O
O
HO
R
N
3.213
O
ó
O
O
base
O
HO
O
O
NH
(R)
Me
OEt Ph
3.216
O
O
R
Cl
O
N
R
base
Ph
Me
3.217
Esquema 3.61
Los enolatos derivados de las N-aciloxazolidinonas de Evans reaccionan con electrófilos
activados, como yoduros de alquilo, bromuros de alilo o bencilo, o bromuros de acetato para
dar lugar a los correspondientes productos de C-alquilación con elevados excesos
diastereoselectivos.33
En el esquema 3.62 se indica el proceso de alquilación para la N-aciloxazolidinona
3.213, que se inicia con la enolización mediante reacción con bases como LDA o NaHDMS.
33
D. A. Evans, M. D. Ennis, J. D. Mathre. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.
73
Esta reacción genera un (Z)-enolato metálico rígido 3.218, debido a la coordinaciòn del
átomo metálico del enolato con el oxígeno carbonílico del anillo de oxazolidinona. En esta
situación el electrófilo se aproxima al doble enlace del enolato quelado desde el lado
estéricamente más accesible, para dar lugar al compuesto 3.219.
La eliminación del auxiliar quiral mediante saponificación con LiOH/H2O2 proporciona
ácidos carboxílicos α-ramificados 3.220, mientras que la eliminación reductiva con LiAlH4 o
LiBH4 conduce a alcoholes primarios α-ramificados 3.221.
Esquema 3.62
Si se emplea como auxiliar quiral la oxazolidinona 3.216 se obtienen los ácidos y los
alcoholes enantioméricos de los que se obtienen cuando se emplean las oxazolidinonas
derivadas de valinol y fenilalaninol (esquema 3.63).
74
Esquema 3.63
Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.203 mediante alquilación con
bromoacetato de bencilo del enolato lítico derivado de 3.206.
2) Proponga una explicación mecanística para la quimioselectividad34 de la siguiente
reacción:
3.11.2.3a. Análisis retrosintètico de (S)-pregabalina mediante el empleo del pool quiral
En el esquema 3.64 se indica un análisis retrosintético de la (S)-pregabalina que conduce
al aminoácido L-leucina como material quiral de partida. Las dos primeras operaciones del
análisis retrosintético son idénticas a las efectuadas en la retrosíntesis del esquema 3.59. El
intermedio 3.202 (X=grupo saliente) se convierte, mediante una operación de intercambio de
grupo funcional, en el diéster 3.224. Sobre este compuesto se escinde la parte de acetato
mediante una desconexión basada en una reacción SN2. Este proceso genera el sustrato
electrofílico 3.225 (X=grupo saliente) y el sintón aniónico 3.188. En el sentido de la síntesis,
el equivalente sintético de 3.188 desplazará al grupo X mediante inversión de la
configuración. Finalmente, la estructura del compuesto 3.225 remite al aminoácido L-leucina
3.226 como material quiral de partida.
34
N. I. Yoon, C. S. Pak, H. C. Brown, S. Krishnamurty, T. P. Stocky. J. Org. Chem. 1973, 38, 27862792.
75
Esquema 3.64
3.11.2.3b. Síntesis de (S)-pregabalina a partir de L-leucina
La síntesis de la (S)-pregabalina a partir de la L-leucina se resume en el esquema 3.65 y
comienza con la obtención del ácido (S)-2-bromo-4-metilpentanoico 3.227 por reacción de la
(S)-leucina 3.226 con ácido nitroso en presencia de bromuro sódico.35
HO
NH2
O
NaNO2, NaBr HO
H2SO4
O
3.227
3.226
NaN3, CH3CN
(88% 2 pasos)
Br
COOEt
3.210
(63% 2 pasos)
3.229
1) KOH. EtOH, H2O
2) H2, Pd/C
THF, reflujo (93%)
O
1. HCOOH
2. BH3·SMe2
tBuO
3. HCl, H2O
O
I
NaCH(COOEt)2
Br
3.225
COOEt TMSI, EtOH
3.230
N3
tBuOAc, BF3 tBuO
H2N
O
(87% 3 pasos)
COOEt
O
COOEt
3.228
COOH
(65% 2 pasos)
(S)-Pregabalina
Esquema 3.65
La conversión del bromoácido 3.227 en el correspondiente bromo t-butiléster 3.225 va
seguida del desplazamiento SN2 del bromuro por reacción con el dietilmalonato sódico. Esta
reacción proporciona el triéster 3.228 el cual, por hidrólisis ácida del éster de t-butilo seguida
de reducción quimioselectiva con BH3·SMe2 y lactonización, se convierte en la butirolactona
35
M. S. Hoekstra, D. M. Sobieray, M. A. Schwindt, T. A. Mulhern, T. M. Grote, B. K. Huckabee, V.
S. Hendrickson, L. C. Franklin, E. J. Granger, G. L. Karrick. Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 26-38.
76
3.229. Cuando este compuesto se hace reaccionar con yoduro de trimetilsililo en etanol se
obtiene el yodoéster 3.230 que se transforma en el azidoéster 3.210 por reacción con azida
sódica. El compuesto 3.210 se convierte en (S)-pregabalina mediante saponificación seguida
de hidrogenación.
1) Explique mecanísticamente la formación del bromoácido 3.226 a partir de la L-leucina
3.225.
2) Explique mecanísticamente la formación del t-butiléster 3.227 a partir del bromoácido
3.226.
3) Para la siguiente secuencia de reacciones:
a) Identifique la estructura del compuesto A y explique mecanísticamente su formación.
b) Identifique la estructura del compuesto B y explique mecanísticamente su formación a
partir de A.
c) Explique mecanísticamente la conversión de B en 3.229.
4) Explique mecanísticamente la conversión de la lactona 3.229 en el yodoéster 3.230.
77
3.11.3. Síntesis de rufinamida
La rufinamida es un fármaco antiepiléptico que bloquea los canales de sodio y reduce la
recuperación del potencial de acción neuronal dependiente de este catión. El fármaco fue
desarrollado por Novartis para el tratamiento de la epilepsia asociada al síndrome de
Lennox-Gastaut.
De alguna manera las membranas biológicas contribuyen a que se mantenga un exceso
relativo de cargas negativas en el interior celular con respecto al medio extracelular. Los
potenciales de membrana, o potenciales de acción, son cambios rápidos de polaridad a
ambos lados de la membrana celular que separa el interior del exterior de una célula. Duran
menos de 1 milisegundo y se generan por la diferencia de concentración iónica a ambos
lados de la membrana celular.
En el medio extracelular (o líquido intersticial), el anión más abundante es el anión
cloruro y el catión más abundante es el sodio y el calcio.
En el medio intracelular (o citoplasma), los aniones más abundantes son las proteínas,
que en las condiciones del pH celular interno están ionizadas negativamente, y el catión más
abundante es el potasio.
El desequilibrio iónico que produce la polarización de la membrana es debido a la
distinta permeabilidad que presenta frente a cada uno de los diferentes iones. El ión potasio
atraviesa la membrana libremente; la permeabilidad para el sodio es menor, y además es
expulsado por medio de un transporte activo llamado bomba de sodio-potasio. Las proteínas,
debido a su tamaño, no pueden atravesar libremente la membrana. Toda esta dinámica
establece una diferencia de potencial en condiciones de reposo. Así, en reposo el potencial
de membrana es, normalmente, negativo en la zona intracelular con un valor de unos -70
mV. El potencial de membrana no es el mismo en todas las células encontrándose células
que tienen -90 mV y otras, como por ejemplo las musculares, que oscilan entre -50 y 60 mV.
Cuando una neurona recibe un estímulo se abren los canales de sodio de la membrana y
el Na+ entra en la célula a favor del gradiente de concentración, provocándose la
despolarización de la membrana al cambiar el potencial a positivo.
Si la despolarización alcanza un determinado valor umbral se genera un potencial de
acción provocándose la apertura de los canales de potasio y el cierre de los canales de sodio,
lo que conduce a la repolarización de la membrana.
Los canales de sodio están constituidos por proteínas de membrana dependientes del
voltaje. El poro del canal de sodio contiene un filtro de selectividad en su zona intermedia.
En esta zona se encuentran una serie de aminoácidos cargados negativamente que cumplen la
función de atraer los iones positivos y repeler los iones negativos, a su vez el poro se vuelve
más estrecho (0.2-0.3 nm) hacia el interior. En esta zona se encuentra un ácido glutámico
que filtra el tamaño del ión sodio y permite el paso de éste y no de otros cationes. En esta
zona también ocurre la deshidratación del catión. A la salida del catión del canal de sodio se
produce la rehidratación del mismo.
Los canales de sodio poseen al menos tres estados: desactivado (cerrado), activado
(abierto) e inactivado (cerrado). En el estado normal los canales se encuentran en estado
desactivado encontrándose el canal cerrado a la conducción de iones. Cuando ocurre un
78
cambio en el potencial de membrana el canal se abre (paso 1 de la figura 3.44). La apertura
del canal es de corta duración (aproximadamente 2-5 milisegundos) y una vez abierto el
canal comienza el proceso de inactivación que consiste en la oclusión del poro en la cara
intracelular (paso 2 de la figura 3.44). En este estado, el canal permanece abierto pero se
encuentra en un estado de no conducción iónica por lo tanto en términos prácticos está
cerrado. La remoción de la inactivación ocurre una vez que la membrana se repolariza. En
este proceso el canal pasa al estado desactivado, estando cerrado el poro en su parte
intermedia pero abierto en la parte intracelular (paso 3 de la figura 3.44). El estado
desactivado no permite el paso de iones pero permite que el canal vuelva a estar disponible
para la conducción iónica frente a un cambio del potencial de membrana.
Figura 3.44. Apertura, inactivación y cierre de los canales de sodio
Cuando una parte de la membrana celular se despolariza lo suficiente como para que se
abran los canales de sodio dependientes de voltaje, los iones de sodio entran en la célula por
difusión facilitada. Una vez dentro, los iones positivos de sodio impulsan los iones próximos
a lo largo del axón por repulsión electrostática, y atraen los iones negativos desde la
membrana adyacente. Como resultado, una corriente positiva se desplaza a lo largo del axón,
sin que ningún ion se esté desplazando muy rápido. Una vez que la membrana adyacente está
suficientemente despolarizada, sus canales de sodio dependientes de voltaje se abren,
realimentando el ciclo. El proceso se repite a lo largo del axón, generándose un nuevo
potencial de acción en cada segmento de la membrana.
La retrosíntesis de la rufinamida comienza con una operación de interconversión del
grupo funcional amida en nitrilo (esquema 3.66). Esta operación conduce al compuesto
3.231 cuyo anillo de triazol se desconecta mediante la aplicación de una operación
79
denominada RetroCicloAdición (RCA). Este
diflurorobenceno 3.232 y al propiolonitrilo 3.233.
proceso
conduce
al
azidometil-
Esquema 3.66
3.11.3.b. Síntesis
La proyectada construcción del anillo de triazol se lleva a cabo mediante la cicloadición
entre el azidometil-diflurorobenceno 3.232 y el cloroacrilonitrilo 3.234, que actúa como
equivalente sintético del propiolonitrilo (esquema 3.67).36 La reacción se lleva a cabo
mediante calentamiento en agua a 80ºC durante 24 horas. El exceso de acrilonitrilo se
elimina mediante destilación y el residuo resultante (compuesto 3.231) se disuelve en
tolueno y se calienta durante 40 minutos a 80ºC en presencia de NaOH acuoso al 30%. Estas
condiciones provocan la hidrólisis de la función nitrinilo y permiten la obtención de la
rufinamida.
Esquema 3.67
1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.231.
3.11.4. Síntesis de lacosamida
Muchos fármacos antiepilépticos ralentizan el proceso de inactivación de los canales
iónicos reduciendo así la capacidad de las neuronas para producir potenciales de acción.
Como la inactivación sólo ocurre en las neuronas que están produciendo potenciales de
acción, los fármacos que modulan la inactivación rápida reducen selectivamente las
descargas en las neuronas que se encuentran activas en ese momento. Los
anticonvulsionantes clásicos, como la carbamacepina, la fenitoína y la lamotrigina, actúan
potenciando la inactivación rápida de los canales de sodio dependientes del voltaje.37
La inactivación lenta es un proceso similar, pero su efecto dura cientos de milisegundos
y no produce el bloqueo completo de los canales de sodio dependientes del voltaje.
36
R. Portmann, Patente: WO02423, 1998.
B. K. Beyreuther, J. Freitag, C. Heers, N. Krebsfänger, U. Scharfenecker, T. CNS Drug. Rev. 2007,
13, 21-42.
37
80
La lacosamida (Vimpat®) es una amida funcionalizada derivada de D-serina que actúa
interaccionando sobre los canales de sodio dependientes del voltaje. Sin embargo, no actúa
mediante el modo convencional estabilizando la inactivación rápida del canal, sino que más
bien potencia la inactivación lenta haciendo que la inactivación tenga lugar en los
potenciales de membrana menos despolarizados. De esta forma solo se ven afectadas las
neuronas que están despolarizadas (activas) durante largos periodos de tiempo, como las
neuronas de los focos epilépticos.
La estructura de la lacosamida remite a la D-serina 3.235 como material de partida
(esquema 3.68).
Esquema 3.68
3.11.4.b. Síntesis
Se han descrito varias síntesis de licosamida,38 pero la descrita en el esquema 3.69 es
adecuada para la preparación del fármaco a gran escala.39 Así, para la síntesis de la
lacosamida se elige como compuesto de partida la D-serina N-Boc protegida 3.236. La
metilación de este compuesto, con sulfato de dimetilo en condiciones de transferencia de
fase, proporciona la O-metil-D-serina N-Boc protegida 3.237. La activación del ácido
carboxílico con cloroformiato de isobutilo, en presencia de N-metilmorfolina (NMO),
seguida de reacción con bencilamina conduce a la amida 3.238. Finalmente, la lacosamida se
obtiene mediante hidrólisis ácida de la función N-Boc seguida de N-acetilación.
Esquema 3.69
38
(a) D. Choi, J. P. Stables, H. Kohn, J. Med. Chem. 1996, 39, 1907-1916. (b) K. Kohn. Patente: US
5773475, 1998. (d) H. Kohn, S. V. Andurkar, S. V. Patente: US 6048899, 2000.
39
J. Riedner, G. Dunne, Patente: US 0027137(A1), 2008.
81
3.11.5. Síntesis de perampanel
El perampanel (nombre comercial Fycompa®, véase su estructura en la figura 3.45) es
un fármaco antiepiléptico que actúa como un antagonista selectivo no competitivo de
glutamato en los receptores AMPA (acrónimo del inglés Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl4-isoxazolePropionic Acid), el mayor subtipo de receptores ionotrópicos de glutamato.
Figura 3.45
Como se acaba de indicar, el perampanel se une selectivamente a los receptores AMPA y
no se une a otros receptores ionotrópicos de glutamato como el receptor NMDA (del inglés
N-Methyl-D-Aspartate) o los receptores de kainato. En la figura 3.46 se representa la unión
selectiva del perampanel (Fycompa®) a los receptores AMPA en presencia de otros
receptores ionotrópicos de glutamato.40
Figura 3.46. Unión selectiva de Fycompa® al receptor AMPA
El perampanel es también un antagonista selectivo no-competitivo de glutamato. En la
parte izquierda de la figura 3.47 se representa la unión de un antagonista competitivo de
glutamato al receptor AMPA. Se puede apreciar que el antagonista va a parar a los sitios de
unión que ocupa el glutamato en el receptor, impidiendo la unión del neurotransmisor. En la
parte de la derecha de la figura 3.47 se puede observar cómo el Fycompa® se une al receptor
AMPA pero no impide la unión del glutamato a este receptor.
40
http://www.fycompa.eu/mode-of-action.php
82
Figura 3.47. Comparación de la unión a AMPA de un antagonista competitivo
(izquierda) y de Fycompa® (derecha) antagonista no competitivo
En la figura 3.48 se representa la liberación de glutamato desde la célula presináptica y
su unión al receptor AMPA. El receptor no puede transmitir el impulso nervioso al estar
bloqueado por unión previa a perampanel.
Figura 3.48. Bloqueo de la transmisión sináptica por unión de perampanel a AMPA
El análisis retrosintético del perampanel se inicia con la desconexión del grupo 2cianofenilo (esquema 3.70). Esta operación, que escinde un enlace Csp2-Csp2, está basada en
un acoplamiento catalizado por metales y origina el compuesto 3.240 (X=metal, el nucleófilo
del proceso de acoplamiento) y el compuesto tricíclico 3.241 (Y=halógeno, el electrófilo del
proceso de acoplamiento). La eliminación reductiva formal de Y en la estructura 3.241
conduce a 3.242 que por desconexión del anillo fenólico, basada en una reacción de
acoplamiento catalizada por metales, forma el haluro de fenilo 3.243 y la bipiridinona 3.244.
Esta última se puede preparar de la 6´-metoxi-2,3´-bipiridina 3.245 que se desconecta en el
enlace Csp2-Csp2 para dar lugar a la piridina 3.246 (X=metal, el nucleófilo del proceso de
acoplamiento) y a la 2-metoxi-5-halopiridina 3.247 (Y=halógeno, el electrófilo el proceso de
acoplamiento).
83
O
O
O
Y
N
Csp2-Csp2
CN
CN
+
3.240
(X = Metal)
N
N
N
X
N
N
3.241
(Y=halógeno)
Perampanel
3.242
Csp2-N
OMe
OMe
X
N
Y
3.247
(Y=halógeno)
N
Csp2-Csp2
N
+
O
NH
IGF
X
+
N
3.246
(X = Metal)
3.243
(X = Metal)
N
3.245
3.244
Esquema 3.70
3.11.5.b. Síntesis
El compuesto de partida para la síntesis del perampanel es la 2,5-dibromopiridina 3.248
(esquema 3.71).41 Este compuesto se convierte en la 2-metoxi-5-bromopiridina 3.247 por
reacción con metóxido sódico en metanol. El acoplamiento de Stille de 3.247 con la 2-(tri-nbutilestanil)piridina 3.246 se lleva a cabo mediante calentamiento a 120ºC en DMF en
presencia de Pd(PPh3)4 y proporciona la 6´-metoxi-2,3´-bipiridina 3.245 la cual, mediante
calentamiento en HBr acuoso, se convierte en la bipiridinona 3.244.
Br
Br
OMe
SnBu3
OMe
NaOMe
N
MeOH
60ºC, 3h
(86%)
3.248
N
N
Pd(PPh3)4, DMF N
120ºC, 3 h
Br
3.247
(36% 2 pasos)
3.245
N
CN
3.240
N
Perampanel
B O
O
Ph3P, Pd(OAc)2, CuI
K2CO3, DME, reflujo
5 h (69%)
N
O
Br
O
N
N
NBS, DMF
N
4h, 23ºC (99%)
3.241
Esquema 3.71
41
DMF, aire, 16 h
23ºC (71%)
3.244
CN
O
NH
3.243
Cu(OAc)2, pirid.
HBr ac.
110ºC, 3 h
3.246
N
B(OH)2
O
C. J. McElhinny Jr., F. I. Carroll, A. H. Lewin. Synthesis 2012, 44, 57-62.
N
3.242
84
La N-arilación de 3.244 se consigue mediante reacción con el ácido fenilborónico 3.243,
en presencia de acetato cúprico, en una disolución de DMF a la que se le burbujea una
corriente de aire. En estas condiciones se obtiene la fenil-piridinpiridinona 3.242 que por
reacción con N-bromosuccinimida proporciona la bromo-fenil-piridinpiridinona 3.241.
Finalmente, el perampanel se obtiene por acoplamiento de 3.241 con el dioxaborinbenzonitrilo 3.240 en 1,2-dimetoxietano a reflujo en presencia de trifenilfosfina, diacetato de
paladio, yoduro cuproso y carbonato potásico.
La reacción de N-arilación con ácidos arilborónicos en presencia de acetato cuprico
recibe el nobre de reacción de Chan-Evans-Lam.42 La reacción ajustada para este proceso se
indica en el esquema 3.72.
Esquema 3.72
El ciclo catalítico para esta reacción se indica en el esquema 3.73.
Esquema 3.73
42
(6) (a) D. M. T. Chan, K. L. Monaco, R.-P. Wang, M. P. Winters. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933.
(b) D. A. Evans, J. L. Katz, T. R. West. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937. (c) P. Y. S. Lam, C. G.
Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39,
2941. (d) Para un artículo de revision véase: J. X. Qiao, P. Y. S. Lam. Synthesis 2011, 829-856.
85
La amina 3.244, representada como RNHR´en el esquema 3.73, reacciona con el acetato
cúprico en presencia de piridina para, mediante un proceso de intercambio de ligandos,
formar el complejo 3.249. Este intermedio experimenta el proceso de transmetalación con el
ácido fenilborónico y origina el complejo 3.250 junto con ácido bórico monoacetato. El
complejo 3.250 sufre un proceso de desproporcionación para dar lugar al complejo 3.251
(Cu(III)) y acetato cuproso (Cu(I)). El complejo de Cu(III) es el que experimenta el proceso
de eliminación reductiva dando lugar al producto de N-arilación 3.242 y a acetato cuproso.
La oxidación aeróbica del acetato cuproso, en presencia de acetato de piridinio y del ácido
bórico monoacetato, forma ácido bórico, piridina y acetato cúprico, que inicia un nuevo ciclo
catalítico.
1) Explique mecanísticamente la formación de 2-metoxi-5-bromopiridina 3.247 por reacción
de la 2,5-dibromopiridina 3.248 con metóxido sódico en metanol (esquema 3.74) ¿Por qué
no se sustituye el bromo en la posición 5?
Esquema 3.74
2) Explique mecanísticamente la reacción de Stille que convierte la 2-metoxi-5bromopiridina 3.247 en 6´-metoxi-2,3´-bipiridina 3.245 por reacción con la 2-(tri-nbutilestanil)piridina 3.246 (esquema 3.75).
Esquema 3.75
3) Proponga un mecanismo que explique la formación de 3.241 por reacción de 3.242 con Nbromosuccinimida (esquema 3.76).
86
Esquema 3.76
4) La conversión del compuesto 3.241 en perampanel se lleva a cabo mediante reacción de
Suzuki con el dioxaborin-benzonitrilo 3.240 en 1,2-dimetoxietano a reflujo en presencia de
trifenilfosfina, diacetato de paladio, yoduro cuproso y carbonato potásico (esquema 3.77).
Esquema 3.77
J. Z. Deng y colaboradores han demostrado que, cuando se emplean borinatos
electrónicamente deficientes, los acoplamientos de Suzuki tienen lugar con rendimientos
bajos. Estos rendimientos se pueden aumentar si la reacción se lleva a cabo en presencia de
sales de Cu(I).43 Proponga un ciclo catalítico para la reacción del esquema 3.77 sabiendo que
la especie que interviene en el proceso de transmetalación con el complejo de Pd(II) es una
especie ArilCu(I) que, a su vez, se ha generado por trasmetalación de CuI con el borinato
3.240.
43
J. Z. Deng, D. V. Paone, A. T. Ginnetti, H. Kurihara, S. D. Dreher, S. A. Weissman, S. R. Stauffer,
C S. Burgey. Org Lett. 2009, 11, 345-347.
87
3.12. Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP), también denominada parkinsonismo idiopático o
parálisis agitante, es un trastorno neurodegenerativo crónico provocado por la destrucción de
las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, lo que conduce con el tiempo a lesiones
en los tejidos que desembocan en la pérdida del control de los movimientos a cargo del
Sistema Nervioso.
La enfermedad de Parkinson se ha clasificado como un trastorno del movimiento, que
también desencadena alteraciones en la función cognitiva, en la expresión de las emociones
y en la función autónoma.
Después de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson es el trastorno
neurodegenerativo que afecta a un mayor número de pacientes. Esta enfermedad está
extendida por todo el mundo y afecta tanto al sexo masculino como al femenino, siendo
frecuente que aparezca a partir del sexto decenio de vida. Además de la variedad tardía
existe otra versión precoz que se manifiesta en edades inferiores a los cuarenta años.
No se ha identificado ningún marcador biológico de esta enfermedad por lo que el
diagnóstico de la misma se apoya en la detección de la característica tríada rigidez-tembloracinesia (hipoactividad psíquica y motora o parálisis muscular).
Hasta el momento no se dispone de un método definitivo que cure la enfermedad,
aunque lo síntomas de la EP se pueden paliar mediante el tratamiento farmacológico,
rehabilitador e incluso quirúrgico.
3.12.1. Causas de la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson fue descrita y documentada en 1817 (Essay on the Shaking
Palsy) por el médico británico Dr. James Parkinson. Cada 11 de abril se celebra el Día
mundial del Parkinson con el objetivo de concienciar a la sociedad acerca de las necesidades
de las personas aquejadas por esta dolencia. La fecha del 11 de abril fue escogida por
coincidir con el nacimiento del médico James Parkinson.
Se conocen diversos procesos probablemente implicados en la producción del daño
neuronal asociado a la EP. Uno de ellos es la formación de radicales libres, que reaccionan
oxidando a las compuestos o elementos circundantes, especialmente metales como el hierro.
Se ha demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen niveles elevados de
hierro en el cerebro, en especial en la materia gris, y niveles decrecientes de ferritina, que
sirve como mecanismo protector del hierro.
También se ha sugerido que la EP puede ser ocasionada por una toxina externa o interna
que destruye selectivamente las neuronas dopaminérgicas. La teoría se apoya en el hecho de
que algunas toxinas, como la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) inducen
síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson, así como lesiones en las neuronas de
la materia gris en los seres humanos y en animales. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna
investigación ha proporcionado pruebas definitivas de que una toxina sea la causa de la
enfermedad.
Una tercera hipótesis se basa en el factor genético como desencadenante de la EP. De un
15 a un 25 por ciento de los pacientes de Parkinson tienen un familiar cercano que ha
88
experimentado síntomas de esta patología, pudiendo ser el deterioro del ADN de las
mitocondrias el responsable de la enfermedad.
Una cuarta teoría propone que la EP se produce por el desgaste de las neuronas
productoras de dopamina.
Probablemente, una combinación de los cuatro mecanismos: daño oxidativo, toxinas
ambientales, predisposición genética y envejecimiento acelerado podría ser el causante de la
enfermedad.
3.13. Fármacos anti-Parkinson
El tratamiento de la EP puede ser de tres tipos: farmacológico, quirúrgico y/o
rehabilitador. En los tres casos se pretende mejorar, o al menos mantener o prolongar la
funcionalidad del enfermo durante el mayor tiempo posible.
Muchos de los síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson son debidos a una
deficiencia en el cerebro del neurotransmisor dopamina (figura 3.49).
Bomba de
reabsorción
Dopamina
Receptor de
dopamina
Figura 3.49. Representación del proceso de reconocimiento y reabsorción de dopamina
La dopamina se biosintetiza a partir del aminoácido L-tirosina mediante una secuencia
de reacciones biológicas que se inicia con la conversión de la L-tirosina en levodopa por
acción de la enzima Tirosina-hidroxilasa. A continuación, la descarboxilación de la
levodopa, por la enzima Dopa-descarboxilasa forma la dopamina (esquema 3.78).
Esquema 3.78
89
El suministro de dopamina al paciente, con el objetivo de reponer las reservas agotadas,
no resulta eficaz, porque la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Por
ello, los fármacos anti-Parkinson tienen como objetivo la restitución, aunque sea de forma
temporal, de la dopamina del cerebro.
Conviene señalar que ninguno de los fármacos usados en el tratamiento de la EP actúa
sobre la progresión de la enfermedad. En la actualidad, los fármacos más usados son la
levodopa y varios agonistas de dopamina, aunque también tienen cierta relevancia otros
como la selegilina y la rasagilina (inhibidores de la MAO-B), la amantadina (liberador de
dopamina) o la benztropina (antagonista del receptor muscarínico de la acetilcolina).
3.13.1. Levodopa
La levodopa es el fármaco antiparkinsoniano más efectivo en tratamiento de la
enfermedad. Se introdujo en 1967 para tratar afecciones tales como la rigidez, el temblor y la
hipocinesia-bradicinesia (disminución en la velocidad de los movimientos normales).
La estructura de levodopa le permite atravesar la barrera hematoencefálica
convirtiéndose en dopamina en un solo paso por la enzima DOPA-descarboxilasa (véase el
esquema 3.78). La levodopa se suele administrar combinada con inhibores de la enzima
DOPA-descarboxilasa periférica, como la carbidopa o la benseracida. De esta forma se
impide la transformación prematura de la levodopa en dopamina, lo cual permite suministrar
dosis menores y minimizar los efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares
provocados por la dopamina liberada antes de llegar al cerebro.
En torno a un 80% de los pacientes tratados con levodopa manifiesta una mejoría inicial,
sobre todo en lo referente a rigidez e hipocinesia-bradicinesia, mientras que un 20% de las
personas llega a recuperar por completo la función motora.
El principal inconveniente de la levodopa es que pierde el efecto a los 3-5 años de
tratamiento, apareciendo efectos secundarios como discinesias (espasmos asociados a
movimientos anormales e involuntarios) o el llamado fenómeno on/off, o fluctuaciones del
estado del enfermo, de duración variable e impredecible, que oscila entre ratos sin síntomas
(fases "on" o fases de conexión a la levodopa) y otros en que reaparecen el temblor, la
dificultad para caminar y la lentitud (fases "off" o fases de desconexión a la levodopa). En
los períodos "on" pueden presentarse discinesias. El fenómeno on/off parece estar asociado a
variaciones en sangre de los niveles de levodopa como consecuencia de su interacción con
las proteínas de la dieta.
3.13.2. Agonistas de dopamina
La utilización de los agonistas dopaminérgicos está muy extendida en el tratamiento de
los estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson, con la finalidad de retrasar al máximo
posible la administración de levodopa. En la figura 3.49 se indica esquemáticamente el modo
de acción de los fármacos agonistas de dopamina.
90
Figura 3.50. Modo de acción de los agonistas de dopamina
Existen dos grupos principales de receptores de dopamina denominados D1 y D2. La
familia D2 contiene los subtipos D2, D3 y D4 y la D1 contiene los subtipos D1 y D5. Los
receptores D2 están acoplados a proteínas G y tienen efecto inhibitorio de la
neurotransmisión cuando se unen a un agonista. Muchos fármacos neurolépticos son
antagonistas de los receptores D2 y se emplean en el tratamiento de desórdenes sicóticos,
como la esquizofrenia.
En la figura 3.51 se dibujan las estructuras de compuestos de tipo ergolina empleados
como agonistas de dopamina. La bromocriptina, un derivado de los alcaloides del Claviceps
purpurea, es menos efectiva que la levodopa en el control de los síntomas de la EP,
especialmente sobre la rigidez y la bradicinesia. Sin embargo, esta menor efectividad queda,
en parte, compensada por una menor incidencia de discinesias y por una vida media más
larga, de modo que no es necesario administrarla con elevada frecuencia.
Figura 3.51. Estructuras de agonistas de dopamina de tipo ergolínico
91
La lisurida es otro alcaloide de tipo ergolida que exhibe capacidad agonista parcial de los
receptores de la dopamina y la serotonina. Tiene una alta afinidad por los receptores D2, D3 y
D4 de la dopamina, así como por los receptores 5-HT1A y 5-HT2A/C de la serotonina. La
administración de la lisurida es parenteral y actualmente está aprobada para el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson en Europa pero no en EE.UU.
La pergolida es el más potente de los fármacos de tipo ergolida. Sin embargo este
medicamento fue retirado en marzo del 2007 del mercado estadounidense por su asociación
con valvulopatías cardiacas.
La cabergolina es un potente agonista de los receptores de dopamina tipo D2. Tiene una
larga semivida de eliminación que permite administración única diaria.
En la figura 3.51 se indican las estructuras del pramiprexol y del ropinirol, fármacos
anti-Parkinson no ergolínicos con actividad agonista de dopamina.
N
H
N
S
O
NH2
N
Pramipexol
N
H
Ropinirol
Figura 3.52. Estructuras de agonistas de dopamina no ergonilicos
El pramipexol se emplea en el control del temblor y la depresión, siendo principalmente
activo frente a los receptores D3.
El ropinirol se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y también en el
tratamiento del síndrome de piernas inquietas. Este síndrome denominado RLS, por sus
siglas en inglés, Restless-Legs-Syndrome, es un trastorno neurológico caracterizado por
sensaciones desagradables en las piernas y un impulso incontrolable de moverse y andar
cuando se está descansando, en un esfuerzo del paciente de aliviar estas sensaciones. A los
que sufren esta enfermedad se les denomina andadores nocturnos.
3.13.3. Inhibidores de la monoaminooxidasa B: selegilina y rasagilina
La selegilina se emplea en el tratamiento del Parkinson, la depresión y la demencia senil
(enfermedad de Alzheimer). El mesilato de rasagilina es un potente inhibidor de la
monoaminooxidasa B (MAO-B) y se emplea en el tratamiento de estadios iniciales de la
enfermedad de Parkinson. Actualmente está en fase II para el tratamiento del Alzeheimer.
Figura 3.53. Estructuras de inhibidores de MAO-B
92
La selegilina y la rasagilina actúan inhibiendo el enzima MAO-B, que es la
monoaminoxidasa predominante en las zonas del sistema nervioso central que tienen
dopamina. Con la inhibición de la MAO-B se consigue proteger a la dopamina de la
degradación intraneuronal. En la figura 3.54 se representa esquemáticamente el modo de
acción de la selegilina mediante inhibición de la MAO-B.
Dopamina
Selegilina
MAO-B
Selegilina
Reabsorción
de dopamina
Espacio
intersináptico
Receptor de
dopamina
Neurona postsináptica
Figura 3.54. Representación del modo de acción de la selegilina
3.13.4. Liberadores presinápticos de dopamina: amantadina
La amantadina, o 1-aminoadamantano, fue aprobada como antiviral por la FDA en 1976
para el tratamiento de la gripe común y el tratamiento de la gripe tipo A en adultos. El
fármaco también reduce los síntomas del Parkinson y se prescribe junto a la levodopa
cuando ésta pierde efectividad por desarrollo de tolerancia.
Figura 3.55. Estructura de la amandatina
El modo de acción de la amantadina está relacionado con su capacidad para incrementar
la liberación de dopamina, inhibir la recaptación de aminas y actuar directamente sobre los
93
receptores de dopamina. También inhibe la acción del glutamato, la sustancia química
cerebral que provoca la generación de radicales libres.
La amantadina no es tan eficaz como la levodopa o la bromocriptina y su acción se ve
disminuida con el transcurso del tiempo. En contraposición a esto, sus efectos secundarios
son cualitativamente similares a los de la levodopa, pero ostensiblemente menos importantes.
En la actualidad se utiliza asociada a levodopa, a fin de prolongar la vida útil de ésta y
controlar los trastornos motores, especialmente la discinesia.
3.13.5. Antagonistas del receptor muscarínico de la acetilcolina: benztropina
La benztropina, o benzatropina, es un anticolinérgico que se emplea como fármaco de
segunda línea en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La administración de
benztropina disminuye los temblores y la rigidez, aunque no la bradicinesia. La benztropina
también se emplea en el tratamiento de la distonia, una enfermedad que causa la contracción
anormal de los músculos.
Figura 3.56. Estructura de la benztropina
3.14. Síntesis de fármacos antiParkinson
3.14.1. Síntesis de pramiprexol
El pramiprexol se receta en el el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad
de Parkinson idiopática, sólo (sin levodopa) o en asociación con levodopa, es decir, durante
el curso de la enfermedad, hasta las últimas etapas cuando el efecto de la levodopa
desaparece o se convierte en irregular, produciéndose fluctuaciones del efecto terapéutico
(fluctuaciones on-off).
El análisis retrosintético del pramipexol se inicia con el cambio del grupo funcional
amina por amida (esquema 3.79).
94
H
N
S
NH2
H
N
IGF
S
NH2
O
3.252
N
Pramipexol
N
amid.
H2N
HS
X
+
3.255
O
NH2
CDA
H2N
S
NH2
HN
N
3.254
3.253
Esquema 3.79
La operación IGF genera el compuesto 3.252 que por desconexión del enlace amida
conduce a la amina 3.253. La siguiente operación retrosintética se encarga de la desconexión
del anillo de tiazol y se ha indicado como operación de ciclodeshidratación (CDA). La
operación de desconexión genera el ácido carbamidotióico 3.254 y la
aminohalociclohexanona 3.255 (X=halógeno).
3.14.1.b. Síntesis
Para la síntesis del pramiprexol se elige como compuesto de partida la N-acetil-4aminociclohexanona 3.256 (esquema 3.80).44
Esquema 3.80
El compuesto 3.256 se convierte en el tetrahidrobenzotiazol 3.258 mediante αhalogenación con bromo en ácido acético, seguida de reacción de la correspondiente αbromocetona con tiourea 3.257 (equivalente sintético del ácido carbamidotióico 3.254). La
44
(a) C. S. Schneider, J. Mierau. J. Med. Chem. 1987, 30, 494-498. (b) M. Zivec, B. Anzic, S.
Gobec. Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 1125.1129.
95
reacción de N-desacetilación mediante hidrólisis ácida conduce al compuesto racémico (+/-)3.253 el cual, mediante resolución con ácido L-(+)-tartárico, proporciona el diamino tiazol
3.253, ópticamente activo. El tratamiento de este compuesto con anhidrido propiónico, en
presencia de trietilamina, conduce a la propanamida 3.252 que se convierte en pramipexol
mediante reducción con borano.
En el esquema 3.81 se indica una síntesis para la N-acetil-4-aminociclohexanona 3.256.
Esquema 3.81
1) Explique mecanísticamente la formación del tetrahidrobenzotiazol 3.258 a partir de la Nacetil-4-aminociclohexanona 3.256.
2) ¿Por qué la reacción de propanoilación de 3.253 es quimioselectiva? ¿Por qué no
reacciona el grupo amino unido al anillo de tiazol?
3.14.2. Síntesis de ropinirol
El ropinirol se emplea en monoterapia, para retrasar la administración de L-dopa en los
estadios iniciales de la enfermedad de Parkinson y en combinación con este fármaco durante
fases más avanzadas de la enfermedad, cuando el efecto de la L-dopa disminuye. También se
receta en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas idiopático de moderado a grave.
La retrosíntesis del ropinirol se inicia con la apertura del anillo lactámico, lo que
conduce al aminoácido 3.261, que por interconversión del grupo amino en grupo nitro se
convierte en el nitroácido 3.262 (esquema 3.82).
N
N
O
C-N
IGF
COOH
Amida
N
H
N
COOH
NH2
Homol.
NO2
3.262
3.261
Ropinirol
N
CH3
NO2
3.263
AGF
OH
COOH
CH3
X
CH3
IGF
NO2
3.268
CN
CH3
IGF
NO2
3.267
IGF
O
CH3
C-N
NO2
Amida
NO2
3.266
Esquema 3.82
N
3.265
O
CH3
NO2
3.264
96
La cadena de ácido acético que contiene el compuesto 3.262 se construirá a partir del
derivado metilado 3.263, cuya agrupación amida derivará del ácido 3.265. La
interconversión del grupo carboxilo en nitrilo conduce al compuesto 3.266 que se obtendrá
mediante reacción SN2 sobre el derivado halogenado 3.267 (X=halógeno) que a su vez se
sintetizará del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico 3.268.
La síntesis del ropinirol se inicia con la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico
3.268 con borano. Esta reacción proporciona el alcohol 3.269 que se convierte en el cloruro
3.267 mediante reacción con SOCl2 (esquema 3.83).45 El tratamiento del cloruro con cianuro
potásico proporciona el nitrilo 3.266, cuya hidrólisis ácida permite la obtención del ácido
3.265. Este compuesto se convierte en la amida 3.264 mediante transformación en el
correspondiente cloruro de ácido, por reacción con SOCl2, seguida de reacción con di-npropilamina.
OH
COOH
CH3
CH3
BH3, THF
NO2 18 h (100%)
3.268
Cl
NO2
SOCl2
pirid. (100%)
3.269
3.267
CN
CH3
KCN, EtOH
NO2
H2O, reflujo
(99%)
CH3
NO2
3.266
H2SO4, AcOH
H2O, reflujo (97%)
KOEt, EtOH
O
EtO
N
O
CH3
OEt
O
CH3
18 h (53%)
3.263
NO2
N
BH3, THF
18 h (83%)
NO2
O
NO2
(90% 2 pasos)
3.264
NO2
3.265
N
H2O2, NaOH
H2O, 1h
luego HCl (80%)
O
CH3
1. SOCl2
2. n-Pr2NH
N
COOEt
3.270
OH
N
COOH
NO2
3.262
H2, Pd/C 5%
EtOH (85%)
O
N
H
Ropinirol
Esquema 3.83
La reducción de la amida 3.264 con borano proporciona la amina 3.263. El proceso de
homologación de la cadena de metilo se efectúa del siguiente modo. El compuesto 3.263 se
trata con etóxido de potasio en presencia de oxalato de dietilo, lo que conduce al cetoéster
45
G. Gallagher, P. G. Lavanchy, J. W. Wilson, J. P. Hieble, R. M. DeMarinis. J. Med. Chem. 1985,
28, 1533-1536.
97
3.270. A continuación, la reacción del cetoéster con H2O2 en medio básico proporciona,
después de acidificar, el ácido 3.262. La hidrogenación de este compuesto, con hidrógeno
molecular en presencia de Pd/C, genera el aminoácido 3.261, que se convierte in situ en
ropirinol.
1) La reacción ajustada para la conversión del compuesto 3.263 en el cetoéster 3.270 se
indica a continuación (esquema 3.84). La reacción no consume etóxido de potasio, pero esta
base es necesaria para que tenga lugar la reacción. Con estos datos explique
mecanísticamente la formación del cetoéster 3.270.
Esquema 3.84
2) La reacción del cetoéster 3.270 con H2O2 y NaOH forma el carboxilato sódico 3.271
mediante la reacción ajustada que se indica en el esquema 3.85 (la acidificación de la mezcla
de reacción protona el carboxilato 3.271 y proporciona el ácido 3.262).
Esquema 3.85
Con los datos anteriores proponga un mecanismo que explique la conversión del cetoéster
3.270 en el carboxilato 3.271.
3.14.2.2b. Síntesis a partir de isocromano
En el esquema 3.86 se indica una síntesis industrial del ropinirol a partir del isocromano
3.272.46 El proceso se inicia con la reacción de este compuesto con cloruro de benzoilo en
diclorometano en presencia de cloruro de zinc. Esta reacción forma el clorobenzoato 3.273.
A la mezcla que contiene este compuesto se le añade hexametilenetetramina (HMTA) y
metanol y se calienta a reflujo, con eliminación de disolvente, durante 1 hora, lo que genera
el cloruro de hexametilenetetraamonio 3.274. A la disolución caliente que contiene esta sal
46
(a) J. D. Hayler, S. L. B. Howie, R. G. Giles, A. Negus, P. W. Oxley, T. C. Walsgrove, M. Whiter.
Org. Process Res. Dev. 1998, 2, 3-9. (b) J. D. Hayler, S. L. B. Howie, R. G. Giles, A. Negus, P. W.
Oxley, T. C. Walsgrove, S. E. Walsh, R. E. Dagger, J. M. Fortunak, A. Mastrocola. J. Hetreocyclic
Chem. 1975, 32, 875-882.
98
se le añade ácido acético y agua y la mezcla resultante se calienta a reflujo, con eliminación
de disolvente. Luego se enfría y se extrae con metil t-butil éter (MTBE). La fase orgánica se
lava secuencialmente con H2SO4 2 M y carbonato sódico acuso. La concentración de la fase
de MTBE proporciona el 2-formilfenetilbenzoato 3.275. Este compuesto se disuelve en
metanol y se le añade nitrometano, ácido acético y n-butilamina. La mezcla se agita a 22ºC
durante 18 horas. Luego, la centrifugación seguida de lavado con isopropanol y secado
proporciona el nitroestireno 3.276 con un 55% de rendimiento global a partor de isocromano.
HMTA, MeOH
O CH Cl , reflujo
2 2
3.272
OCOPh
OCOPh
PhCOCl, ZnCl2
Cl
N
N
N
reflujo
3.273
3.274 Cl
N
AcOH, H2O
reflujo
OCOPh
FeCl3, CH3COCl
CH2Cl2, 5ºC, 1 h (64%)
NO2
30ºC, BuNH2
O
N
H
OCOPh
OH
Cl
NH2NH2, Pd/C al 10%
reflujo, 1 h
1. TsCl, piridina
(87%)
O
O
luego NaOH ac.
reflujo 30 min (85%)
3.277
CHO
3.275
3.276
OCOPh
OCOPh
CH3NO2, MeOH
N
H
3.278
2. n-Pr2NH (85%)
N
H
Ropinirol
Esquema 3.86
La reacción del nitroestireno 3.276 con cloruro de acetilo y cloruro férrico,
diclorometano durante 1 h a 5ºC, proporciona el clorooxindol 3.277.47 El calentamiento
este compuesto con cloridrato de hidrazina en presencia de Pd/C al 10%, seguida
saponificación, permite la obtención del compuesto hidroxioxindol 3.278. El ropinirol
obtiene a partir de este compuesto mediante tosilación y reacción con di-n-propilamina.
en
de
de
se
1) Explique mecanísticamente la conversión del isocromano en el clorobenzoto 3.273
mediante reacción con cloruro de benzoilo en presencia de cloruro de zinc.
2) La oxidación de haluros de alquilo primarios mediante reacción con hexametilendiamina
seguida de hidrólisis ácida recibe el nombre de oxidación de Sommelet. La reacción ajustada
para la oxidación de cloruro de hexametilentrtramonio 3.274 se indica en el esquema 3.87.
Con estos datos proponga un mecanismo para esta reacción.
47
J. Guillaumel, P. Demerseman, J-M. Clavel, R. Royer, N. Platzer, C. Brevard. Tetrahedron 1980,
36, 2459-2465.
99
Esquema 3.87
3) Proponga uen mecanismo para la formación del clorooxindol 3.277 por reacción del
nitroestireno 3.276 con cloruro de acetilo y cloruro férrico.
3.14.3. Síntesis de selegilina
La selegilina se emplean en el tratamiento del Parkinson idiopático, como monoterapia
en estadios iniciales de dicha enfermedad, o como coadyuvante de la L-Dopa (con o sin
inhibidores de la descarboxilasa).
El análisis retrosintético de la selegilina se inicia con la desconexión del fragmento
propargílico (esquema 3.88). Esta escisión genera la N-metilamina 3.279 y el haluro de
propargilo 3.280 (X=halógeno). La siguiente operación retrosintética se encarga de adicionar
el grupo funcional hidroxilo sobre el grupo metilo. Este proceso genera el aminoalcohol
3.281, el cual, por aumento del estado de oxidación de la función hidroxilo, se convierte en
el aminoaldehído 3.282. La operación clave de la retrosíntesis es la que escinde el grupo
metilamino. Esta desconexión genera el sintón aniónico natural 3.283 y el sintón catiónico
no natural 3.284. En la parte de síntesis se explicará cuál es el equivalente sintético para el
sintón catiónico 3.284.
Esquema 3.88
3.14.3.b. Síntesis
Para la síntesis de la selegilina se elige como compuesto de partida el 3-fenilpropanal
3.285 que se hace reaccionar con el azodicarboxilato de dibencilo 3.286, que actúa como
100
equivalente sintético del sintón catiónico no natural 3.284 (esquema 3.89).48 La reacción de
α-aminación se lleva a cabo en presencia de 10 mol% de D-prolina y genera
enantioselectivamente la aldehídohidrazina 3.287. La reducción de este compuesto con
NaBH4 conduce al alcohol 3.288 el cual se convierte en el aminoalcohol 3.289 mediante
hidrogenolisis. Después de la protección del grupo amino como N-Boc y de la tosilación del
grupo hidroxilo se obtiene el compuesto 3.291, que se transforma en la N-metilamina 3.279
mediante tratamiento reductivo con LiAlH4. La N-propargilación de 3.279 conduce a la
selegilina.
Esquema 3.89
La reacción de α-aminación enantioselectiva de aldehído 3.285 con el azodicarboxilato
de dibencilo 3.286 se lleva a cabo en presencia de D-prolina. El ciclo catalítico de esta
reacción se indica en el esquema 3.89 y comienza con la formación de la enamina I por
reacción entre la D-prolina y el aldehído 3.285. A continuación se produce el ataque
nucleofílico de la enamina al azodicarboxilato de dibencilo 3.286. En el esquema 3.89 se
describe el estado de transición de esta reacción (estructura II), en el cual juega un papel
clave la activación del doble enlace N=N por coordinación con el protón del grupo
carboxilo.49 El resultado del ataque nucleofílico de la enamina es la formación de la betaína
III, que por reacción con agua forma el producto de α-aminación 3.287 y regenera el
catalizador.
48
49
S. K. Talluri, A. Sudalai. Tetrahedron 2007, 63, 9758-9763.
B. List. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5656-5657.
101
Esquema 3.90
La α-aminación enantioselectiva catalizada por prolina es un ejemplo de las
denominadas reacciones enantioselectivas organocatalíticas. Los organocatalizadores son
una alternativa a los catalizadores basados en complejos metálicos quirales, cuyo principal
inconveniente para su uso por la industria farmacéutica es la eventual contaminación del
producto de la reacción con trazas del metal. Esta contaminación obliga a llevar a cabo un
cuidadoso proceso de purificación del fármaco, lo que tiene como consecuencia un
encarecimiento de la producción de aquél. Los organocatalizadores son compuestos
orgánicos quirales y ejercen su acción catalítica sin la presencia de ningún metal en su
estructura. El bajo coste y la nula contaminación del producto de la reacción ha hecho que
los organocatalizadores se empleen en muchos procesos farmacéuticos como alternativa a los
catalizadores basados en complejos metálicos quirales.
1) Explique mecanísticamente la conversión del tosilato N-Boc protegido 3.291 en la Nmetilamina 3.279 (esquema 3.91).
Esquema 3.91
102
3.14.4. Síntesis de mesilato de rasagilina
La rasagilina se emplea en el tratamiento del Parkinson idiopático en monoterapia o en
terapia coadyuvante con levodopa al final de las fluctuaciones de la dosis.
El análisis retrosintético del mesilato de rasagilina se inicia con la desconexión del
fragmento propargílico (esquema 3.92). Esta escisión genera el haluro de propargilo 3.280
(X=halógeno) y la indenamina 3.292 que se preparará de la indanona 3.293.
C-N
CH3SO3H HN
IGF
3.292
NH2
Mesilato de rasagilina
3.293
O
+
X
3.280
Esquema 3.92
3.14.4.b. Síntesis
La síntesis del mesilato de rasagilina se inicia con la condensación entre la indanona
3.293 y la bencilamina (esquema 3.93). 50 La imina resultante del proceso de condensación,
compuesto 3.294, es reducida a la amina racémica 3.295 con NaBH4. La resolución del
racemato se consigue mediante cristalización con ácido L-tartárico. La sal diastereoisomérica
se recicla mediante racemización en condiciones básicas. La hidrogenolisis en medio básico
de la sal de tartrato proporciona la indenamina 3.292. Este compuesto, mediante Npropargilación y reacción subsiguiente con ácido metanosulfónico, se convierte en el
mesilato de rasagilina.
Esquema 3.93
50
S. Uruyama, E. Mutou, A. Inagaki, K Okada, S. Sugisaki, Patente: WO2006030739(A1), 2006.

Metodología Sintética Aplicada a la Síntesis de

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