Versión PDF - Anestesia en México

Artículo de Revisión
Analgésicos Antiinflamatorios No Esteroideos
en el Niño
Dr Enrique Hernández Cortez
Anestesiólogo Pediatra
Jefe del Departamento de Anestesiología
Hospital de Alta Especialidad
Instituto Mexicano del Seguro Social
León Guanajuato, México
[email protected]
Resumen
El tratamiento del dolor y el sufrimiento deben de ser prioridades para todos los clínicos. Revisiones científicas previas
detectaron un inadecuado tratamiento de dolor en infantes y niños, aunque el dolor ocurre en todas las sociedades
y edades, y representa el síntoma más común por el cual el paciente solicita asistencia médica. Los analgésicos no
esteroideos se usan con frecuencia en el tratamiento del dolor agudo por tiempos cortos, principalmente para tratar
y prevenir el dolor leve a moderado, que junto con los opioides, proporcionan mejores resultados. El énfasis de
esta revisión es sobre el manejo farmacológico del dolor agudo con analgésicos no esteroideos. Durante la última
década el clínico ha tenido un mayor entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos del daño tisular y control
del dolor postoperatorio, lo cual les ha dado a los clínicos un uso racional de analgesia balanceada postoperatoria.
El daño tisular periférico y la hipersensibilización de las astas anteriores de la medula espinal, son probablemente de
mayor significancia clínica. Los analgésicos no esteroideos juegan un papel importante en una parte del tratamiento
del dolor postoperatorio, en el bloqueo de la hipersensibilización de las astas anteriores de la medula espinal, y son
muy efectivos en combinación con bloqueo de nervios regionales o locales, particularmente en cirugía ambulatoria.
Recientemente varios inhibidores de la COX-2 han sido evaluados en el paciente pediátrico y los estudios muestran
igual eficacia con otros analgésicos, incluyendo analgésicos no esteroideos, o el acetaminofen cuando son usados
para tratamiento de dolor postoperatorio, estos incluyen una reducción significativa en la incidencia de ulcera
gastrointestinal, acciones inhibidoras sobre las plaquetas y reducido riesgo de sangrado, o pérdida de sangre. Otros
beneficios son menos importantes, como el retardo en la cicatriz ósea y no inducir un episodio de broncoespasmo
en pacientes sensibles al asma. Su papel en el niño es limitado y menos definido aun, ya tan solo con un pequeño
número de estudios han evaluado su importancia en el niño.
Palabras clave: Analgésicos antiinflamatorios no esteroides, pediatría.
Abstract
The treatment of pain and suffering should be a priority for all clinicians. Previous review detected inadequate treatment
of pain in infants and children, although the pain occurs frequently in all societies and ages and is the most common
symptom for which patients seek medical assistance. Non-opioid drugs are often used as a transitional short-term
analgesic to treat and prevent of mild or moderate pain, and in the treatment of severe pain, they are given together
with opioids. The emphasis of this review is on the pharmacologic management of acute pain with NSAIDs. During
the last decade a broader understanding of the pathophysiological mechanisms of tissue damage and postoperative
pain, has provided clinicians with a rational for a balanced postoperative analgesia. Peripheral tissue damage and
hypersensitisation of the dorsal horn on the spinal cord is probably of great clinical significance. Non-opioid drugs
play an important part in the treatment of postoperative pain in the block of the hypersensitisations in the dorsal
horn, and are highly effective in combination with a local or regional nerve block, particularly in day-case surgery.
© Anestesia en México 2006;18(1): 28-38.
28
Several COX-2 inhibitors have recently been evaluated in pediatrics. The studies show equal efficacy to other analgesic
interventions with non-selective NSAIDs or acetaminophen and morphine, they offer a number of advantages over NSAIDs
when used to treat postoperative pain. These include a reduced incidence of gastrointestinal ulceration and no inhibitory
effect on platelet function and thereby a reduced risk of blood loss. Other benefits are less impairment of bone healing and
no induction of bronchospasm in patients with aspirin sensitive asthma. Their role in children is even less well defined, with
only a small number of published studies.
Key words: Non esteroidal anti inflammatory analgesics, pedriatric.
Introducción
L
os analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES)
constituyen un grupo de compuestos químicamente
diversos, con novedosos mecanismos de acción, y
diversas formas o maneras de administración para obtener
los mejores resultados posibles. Son los agentes más
vendidos en el mundo, tanto en la prescripción como en la
automedicación. Aproximadamente el 8% de la población
tiene o ha tenido algún síndrome reumático que requiere
de por lo menos un AINE. En el 70% de las prescripciones
existen 8 agentes de este tipo, en el 90% 14, y por supuesto
que dejan a la industria farmacéutica miles de millones de
dólares al año derivado de su comercialización.1
En el control del dolor perioperatorio del paciente pediátrico,
los AINES forman el grupo más usado por médicos y
anestesiólogos. También se les conoce como analgésicos no
opioides, anticiclooxigenasa, antipiréticos, antiinflamatorios,
antirreumáticos o antiagregantes plaquetarios. Si bien, en
la práctica están infravalorados, infrautilizados y a menudo
mal prescritos. No producen depresión respiratoria y mucho
menos inducen tolerancia ni dependencia física. Una de
sus características más importantes que el anestesiólogo
debe considerar siempre, es que su eficacia analgésica es
limitada, es decir tienen un efecto tope o techo, y no son
dosis dependientes, ya que el incremento de la dosis puede
prolongar el efecto, sin producir más analgesia, y por el
contrario aumenta la incidencia de los efectos secundarios.
Estos fármacos son efectivos para el tratamiento del dolor
leve a moderado y solo en algunos casos pueden controlar
el dolor intenso, en especial cuando hay componente
inflamatorio, secundario al posquirúrgico, artrítico o a
metástasis óseas.
Son importantes en la prevención y tratamiento del dolor
post quirúrgico, altamente efectivos cuando se usan en
combinación con anestésicos locales, bloqueo periféricos o
centrales, y a menudo en combinación con opioides, con un
ahorro hasta del 40%.2
Bases fisiopatológicas
Al ácido araquidónico (AA) forma parte de los fosfolípidos de
las membranas celulares liberándose mediante la activación
de la fosfolipasa, cuando éstas reciben una agresión, que
puede ser física, química, térmica, o de cualquier otra
índole, tras su liberación es degradada por dos sistemas
enzimáticos diferentes, las ciclooxigenasas por un lado, y las
lipooxigenasas por el otro. Los compuestos a los que dan
origen son conocidas como eicosanoides. Representan las
mejores rutas para el metabolismo oxidativo del AA.
La ciclooxigenasa es un sistema enzimático que transforma
el AA en prostaglandinas (PG) G2, que a su vez una
peroxidasa se convierte en PGH2. Luego, y dependiendo
del tipo de célula y sus enzimas específicas, se producirá
preferentemente, prostaciclina (PGI2) en el endotelio vascular,
prostanoides (PGE2 y PGF2) en el riñón y en las células
cebadas (PGD2), o tromboxanos (TXA2) en las plaquetas.
La vía de la lipooxigenasa es una vía alterna que se activa
fundamentalmente en los leucocitos en cualquiera de sus
formas (neutrófilos, eosinófilos, mononucleares, macrófagos
y células cebadas), y que posteriormente se transforman en
leucotrienos (LT) (B4,C4,D4 y E4). Las prostaglandinas son los
mediadores más importantes en el proceso de la inflamación
y son los derivados más importantes del AA.
Farmacología de los efectos específicos de los
antiinflamatorios no esteroideos
El aspecto mejor comprendido de los AINES es el efecto
que tienen sobre la inflamación, cuyo resultado es una
respuesta normal del tejido lesionado, e incluye varios
procesos simultáneos; activación enzimática, liberación de
mediadores, extravasación de líquidos, migración celular,
y degradación y reparación tisular. La PGE2 es el principal
eicosanoide encontrado en condiciones de inflamación, y es
un factor esencial en la producción de la inflamación y el
dolor, la cual tiene un inicio lento y de larga duración. La PGI2
es otro de los eicosanoides encontrados en la inflamación,
la cual es inmediata y de corta duración. Los receptores
de prostaglandinas, PGD2 y PGE2 y las sintetasas de PGD y
PGE se han encontrado en numerosas regiones del cerebro,
sin embargo se piensa que la prostaglandinas podrían
incrementar la excitabilidad de las neuronas que reciben
estímulos aferentes actuales, facilitando la liberación de
neurotransmisores excitatorios, disminuyendo la inhibición
bulbo-espinal presináptica, o reduciendo la estabilidad de la
membrana neuronal. Todavía no se conoce completamente
el mecanismo de la acción antipirética de los AINES; se
piensa que las PGE2 endógenas productoras de fiebre se
originan de la COX-2 inducida por los lipolisacáridos o por
la interleucina 1 en las células endoteliales que revisten los
vasos sanguíneos encefálicos.
Retención de sodio e hiponatremia. Los AINES provocan una
leve retención de sodio en el 10 a 25% de los pacientes. Varios
mecanismos han sido propuestos para ello; el efecto tubular
directo y vascular indirecto. La PGE2 y otras PG se oponen
a los mecanismos de concentración urinaria en los riñones,
en consecuencia la reducción de la síntesis de PG debida a
los AINES ocasiona una concentración urinaria, y por ende
© Federación Mexicana de Anestesiología, A.C.
29
resulta en retención de agua e hiponatremia. Aunque esto
no suele ser clínicamente significativo, se convierte en un
problema en pacientes con riesgo de hiponatremia debida
a enfermedad que ocasiona edema por otras razones.
También producen retención de potasio, hipertensión, y
refractariedad a los diuréticos, la incidencia de estos efectos
es nula o muy baja en pacientes sanos y euvolémicos, de
igual manera se puede observar hematuria y proteinuria
transitorias.
Insuficiencia renal. En condiciones normales la tasa de
síntesis de PG en los riñones es muy baja, por lo que la
inhibición de la PG vaso activa renal por los AINES, no afecta
de manera importante la hemodinamia o el funcionamiento
renal. Sin embargo, en los casos de hipoperfusión secundaria
generalmente a hipovolemia, o en la nefritis intersticial
aguda, que se asocia comúnmente con síndrome nefrótico
y a enfermedad progresiva renal crónica, las prostaglandinas
vasodilatadores tienen un cometido importante en el
mantenimiento de la tasa de filtración glomerular debido
a sus efectos sobre las arteriolas renales. De tal forma
que el empleo de AINES en pacientes con hipovolemia e
hipoperfusión renal ocasiona vasoconstricción tanto de
las arteriolas aferentes como de las eferentes, así como
contracción mesangial, lo que reduce significativamente la tasa
de filtración glomerular. La disfunción renal vasoconstrictiva
aguda es la forma más común de nefrotoxicidad asociada a
AINES, y con frecuencia es reversible, cuando se suspende el
medicamento y los volúmenes se reponen. Los AINES deben
de usarse en los niños con mucha cautela, en especial en
aquellos infantes que tengan posibilidades de sangrados o
problemas previos de hipovolemia.
Tono vascular. Los prostanoides regulan el tono vascular,
modulan los efectos vasoconstrictores y antinatriuréticos
de las hormonas presoras, especialmente las del sistema
renina angiotensina. La PGE2 y la PGI2 tienen actividad
antihipertensiva. La PGH2 y el tromboxano A2, poseen actividad
hipertensiva. En la periferia la PGE2 es un vasodilatador
potente, en las arteriolas parece existir un equilibrio del tono
entre los prostanoides, que dilatan las arteriolas cerebrales y
los leucotrienos, que producen constricción. Por lo tanto, los
efectos de los AINES sobre el tono vascular no son simples,
ya que el bloqueo de la vía araquidónica disminuye la síntesis
de todos estos moduladores, aun cuando su impacto clínico
es raramente significativo.3
Irritación gástrica. Es el efecto secundario más frecuente
y común de este grupo de medicamentos, y una de sus
limitantes principales en la administración de AINES. La
citoprotección implica múltiples mecanismos que incluyen
un flujo sanguíneo adecuado de las mucosas, una renovación
de las células epiteliales, fosfolípidos superficiales activos,
producción de moco, secreción de bicarbonato y mediadores
que incluyen PG. Varios de estos mecanismos son incluidos
en la irritación gástrica y en la hemorragia del tubo digestivo.
Los AINES son ácidos orgánicos débiles liposolubles que
se unen a la luz gástrica a pH bajos, por lo que en este
estado, penetran con facilidad la capa lipídica protectora
de las células que recubren la mucosa gástrica. Pero a un
pH más alto del ambiente intracelular, los compuestos se
ionizan, y quedan atrapados en las células, a lo cual se le
llama atrapamiento iónico. Una concentración más alta de
30 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38.
compuestos dentro de la célula cambia la permeabilidad de
su membrana, lo que permite una entrada mayor de iones
hidrógeno y ocasiona daño tisular. Por lo tanto, los AINES al
inhibir la síntesis de prostaglandinas PGE2 y PGI2 originan el
traumatismo gastrointestinal más frecuentemente conocido.
La aspirina, además suprime la producción de oxido nítrico,
que es también un inhibidor de la adherencias. En niños con
artritis reumatoide los AINES no selectivos provocan dolor
abdominal y sangrado gástrico más frecuente que en los
niños que no los utilizan.
Anticoagulación. Los AINES interfieren en el funcionamiento
de las plaquetas por medio de varios mecanismos en que
participa la ciclooxigenasa (COX). Las plaquetas son el
prototipo de de células que inequívocamente contienen
COX1. También se encuentran COX en el endotelio. La
PGI2 es de interés particular ya que previene la agregación
plaquetaria pero no su adhesión al endotelio, y por lo tanto,
es importante en la cicatrización de lesiones menores del
endotelio. La PGI2 y el oxido nítrico que se producen en
el endotelio, como respuesta a la presencia de plaquetas
activadas sin inhibidores de estas y vasodilatadores. De
tal forma que los AINES interfieren en la síntesis de todos
estos productos activadores e inhibidores de COX. El
efecto clínico global de los AINES es inhibir la coagulación
al inhibir la producción del tromboxano A2, y como
consecuencia disminuye la agregación plaquetaria, lo que
aumenta el tiempo de hemorragia. La aspirina es el único
AINE que se utiliza de manera terapéutica por sus efectos
antiplaquetarios, el cual dura todo el tiempo que dura la vida
de las plaquetas, después de la exposición a la aspirina, es
decir tiene un carácter irreversible, y no se recupera hasta
que no se sintetizan nuevas plaquetas. Con otro tipo de
AINES el efecto antiplaquetario desciende inmediatamente
al retirar el medicamento. El efecto antiplaquetario de estos
fármacos es útil en algunos pacientes vulnerables a eventos
trombóticos o de anticoagulación como en el paciente
cardiópata.4
Daño hepático. Los efectos hepáticos que son atribuidos
exclusivamente a los AINES son extremadamente raros. No
hay una explicación referente a que unos AINES sean más
hepatotóxicos que otros, es posible que algunos se oxiden,
probablemente en la estructura del anillo fenílico y producen
metabolitos altamente reactivos. Los compuestos que
producen un daño hepático leve, como el diclofenaco y el
bromfenaco, producen algunos epóxidos reactivos durante
su biotransformación. Se debe tener cuidado al prescribirlos
a personas con antecedentes de disfunción hepática. La
mayor parte del daño hepático es ocasionado por la ingesta
accidental en los niños.
Sistema nervioso central. Existe una gran cantidad de
efectos secundarios que son derivados del uso de AINES
como dolor de cabeza, vértigo y confusión. Los analgésicos
antitérmicos ejercen su acción a través de la inhibición de la
ciclooxigenasa a nivel central, impidiendo la sensibilización
de las neuronas medulares y supramedulares, permitiendo la
modulación (inhibición) central del dolor.
Inflamación y dolor. Las prostaglandinas, en especial las
PGI2 tienen efectos pro inflamatorios directos y sinérgicos
con otros mediadores como bradiquininas e histamina,
contribuyendo a los signos y síntomas de la inflamación.
Las PG sensibilizan los nociceptores periféricos (fibras
C), y potencian la acción analgésica de la bradiquinina,
histamina y sustancia P, que se libera en la inflamación.
Como consecuencia se produce un estado de hiperalgesia
frente a estímulos mecánicos, térmicos y químicos
intensificando la percepción del estímulo doloroso. Las PG
también sensibilizan las neuronas de áreas medulares y
supramedulares produciendo hiperalgesia a nivel central,
y pueden interferir las vías endógenas descendentes que
modulan en sentido inhibitorio la transmisión del dolor desde
la periferia. El leucotrieno (LTB4) tiene efecto hiperalgésico. El
efecto analgésico se basa en el bloqueo de la producción
periférica y central de PG. Los AINES no bloquean las PG ya
liberadas, que continúan ejerciendo el efecto hiperalgésico
hasta que cesa su actividad, prolongado en el caso de las PGE
(subtipos 1 y 2), y breve en el de la PGI2. Esto ha conducido
a planteamientos de medicación antes del acto quirúrgico
para evitar la aparición de dolor postoperatorio debido a
las PG de acción prolongada previamente liberadas. Esto es
parte de lo que constituye la analgesia preventiva.
Sensibilidad a los AINES. La urticaria-angiedema. Existen dos
tipos diferentes de5
sensibilidad; la forma más común que se observa es la
urticaria crónica, con incidencia global de 3.8%. El otro es
el de tipo broncoespástico; en donde el broncoespasmo
forma comúnmente una triada compuesta por rinitis intensa
y pólipos nasales. Un 19% de los pacientes asmáticos tienen
sensibilidad a la aspirina de este tipo. La tríada tradicional se
convierte algunas veces en un grupo de cuatro elementos:
asma, rinitis pólipos nasales y sinusitis. El mecanismo
responsable de dicha situación parece ser la vía de la
lipooxigenasa que conllevan a un aumento en la producción
de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). El acetaminofen es
una alternativa útil en los pacientes con sensibilidad a estos
fármacos. En el niño asmático los efectos secundarios de
los AINES se encuentran en un rango entre 0 y 28%. Existe
sensibilidad cruzada a todos los AINES potentes, con algunos
agentes se presentan manifestaciones intensas que llegan a
incluir anafilaxia.
Farmacocinética y farmacodinamia
La farmacocinética se refiere a la disponibilidad de un
fármaco a partir de sus procesos de absorción, distribución,
almacenamiento,
biotransformación
y
eliminación,
expresándose como la relación en función del tiempo entre
dosis administrada y concentración plasmática. Mientras que
la farmacodinamia se refiere a la relación entre concentración
plasmática y efecto farmacológico, es decir el grado de
analgesia y la presentación de sus efectos adversos.
La farmacocinética será enfocada hacia los factores que
hay que tener en cuenta según el tipo de fármaco, edad
y patología subyacente, para conseguir un buen efecto
analgésico sin los efectos secundarios. Algunas aspectos
en la farmacocinética en la edad pediátrica son muy
importantes a considerar, especialmente en el neonato y el
lactante pequeño, en los que hay variantes farmacocinéticas
que implican mayor rapidez de acción, efecto más intenso y
menor tolerancia a los analgésicos y sedantes. Es importante
notar que los niños tienen una mayor cantidad de agua
corporal total que los adultos; en el menor de seis meses
el 80% del peso corporal es agua, la cual se encuentra en
el espacio extracelular en un 45% y 40 % en el intracelular.
El agua extracelular constituye el volumen de distribución
de la mayoría de los medicamentos utilizados en anestesia.
Una menor cantidad de grasa y tejido muscular, el sistema
nervioso central (SNC) que por su mayor tamaño relativo,
recibe una porción mayor del gasto cardiaco, afectan a la
distribución, aumentando la concentración plasmática y
disminuyendo la reserva tisular. La baja concentración sérica
de albúmina y alfa1-glicoproteína, incrementan la fracción
libre de fármaco en el suero. La inmadurez de la barrera
hematológica facilita el paso al SNC de analgésicos y de
sedantes u opioides, potenciando un efecto más rápido y
potente.
En el neonato la hiperbilirrubinemia compite con la fijación
proteica de los fármacos. Hay reducción importante del
metabolismo hepático, tanto a nivel de oxidación, como
glucorónico conjugación, alcanzando un ritmo similar al
adulto hasta el tercer mes de vida. La eliminación renal
también está afectada, debido a que la tasa de filtrado
glomerular y la secreción tubular están disminuidas o no
funcionan completamente. Ambas funciones alcanzan el 100
% en el primer año de vida.6
Todos los AINES se absorben bien en el aparato intestinal
superior . Algo de la absorción ocurre en el estomago
especialmente si el pH es bajo. También se absorben por
cualquier membrana mucosa, por lo que se pueden prescribir
en supositorios o sublinguales. La concentración en plasma
después de una administración oral refleja una dosificación
adecuada a los 30 minutos y alcanzan un pico a las 2 horas
aproximadamente, de ahí en adelante decae de manera
gradual, dependiendo de la vida media de cada fármaco.
Se unen ampliamente a las proteínas del plasma sanguíneo
en un 90% a 99%; la excepción a estos medicamentos es
el acetaminofen, que solo se une en un 20%, y luego son
metabolizados activamente en el hígado. En algunos casos
el metabolismo de los AINES sirve para activar y en otros
casos para desactivar al compuesto. En general consiste
de una conjugación hepática con compuestos sulfúricos
o glucorónicos que regresan al plasma. En otros tejidos
corporales también se conjugan en pequeñas cantidades. La
mayor parte de los AINES son compuestos ácidos débiles.
Otra propiedad interesante es la quiralidad de algunos
compuestos, en su mayor parte los derivados del ácido
propiónico, profenos, ketorolaco y etodolac. Tienen un
enantiómero S que es un inhibidor potente de la COX, y un
enantiómero R menos potente.
Distribución. La mayor parte de los AINES se distribuyen de
manera rápida por todos los tejidos del cuerpo por medio de
procesos pasivos. Cuanto más soluble a los lípidos sean los
fármacos, tanto mayores efectos tendrán sobre el SNC, ya
sean positivos o negativos, ya que se unen de manera muy
eficaz con las proteínas, las concentraciones en el plasma
son más altas que en otros tejidos. Un área de distribución
particularmente interesante es el líquido sinovial; en el caso
de la artritis el blanco es la articulación, y los datos muestran
que los AINES actúan principalmente al inhibir la COX2 en
el líquido sinovial. La vida media de estos analgésicos en el
© Federación Mexicana de Anestesiología, A.C.
31
líquido sinovial es comparable a la que tienen en el plasma.
Excreción. Todos los AINES se excretan en sus formas libre y
conjugada por la orina principalmente. Las concentraciones
relativas de estas dos formas varían con el pH de la orina,
en donde las concentraciones más altas de las formas más
ácidas se encuentran en la orina alcalinizada. Pequeñas
cantidades de estos fármacos también se encuentran en la
bilis, por lo que pasan al intestino para ser excretadas por
las heces.7
Clasificación de los analgésicos antiinflamatorios
no esteroideos
Varios esquemas han asido propuestos para la clasificación
de los AINES, basadas en sus diferentes características
clínicas y farmacológicas. El primero de ellos se basa en
su capacidad para inhibir la COX1 y COX2, es decir, se
fundamenta en su modo de inhibición. Esta clasificación
tiene varias limitantes, ya que algunos de los AINES son
tanto bloqueadores de la COX1 y COX2, aunque tengan
predominio sobre una u otra. Hoy en día los inhibidores de
la COX3 están en investigación clínica. La clasificación basada
en la vida media en el suero tiene también sus limitantes,
ya que no hay correspondencia entre la vida media en el
suero y la vida media de los efectos. De vida media corta
tenemos a la aspirina, diclofenaco, etodoloc, flufenámico,
ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno tolmetina. Con vida
media larga están el diflunisal, naproxeno, nalbumetona,
fenilbitazona, sulindac, tenoxicam, piroxicam y oxoprazin. La
clasificación que toma en cuenta la acidez del compuesto,
que a su vez influye en absorción, distribución y efectos
colaterales, tampoco es muy útil ya que son pocos los AINES
que no son ácidos. La clasificación química es la más antigua
de todas, pero sigue siendo la más útil hoy en día por sus
características clínicas similares y se utilizará para organizar
la exposición siguiente:
1. Derivados del ácido salicílico: aspirina, salicilato de
sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salisalato,
diflunisal, acido salicilisalicílico, sulfasalazina,
olsalazina.
2. Derivados del paraaminofenol (acetaminofen).
3. Ácidos indolacéticos: indometacina, sulindac,
somepirac, etodolac.
4. Derivados
del
pirazol:
fenilbutazona,
oxifenilbutazona, azapropazona.
5. Ácido antranílicos: ácido mefenámico, ácido
meclofenámico.
6. Derivados de las pirazolonas: metamizol
7. Ácidos pirrolacéticos: tolmetina, alclofenaco,
diclofenaco, ketorolaco, bromfenaco.
8. Ácidos propiónicos: ibuprofeno, naproxeno,
fenoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, oxapram.
9. Derivados de la benzotiacida u oxicanos: piroxicam,
tenoxicam, meloxicam.
10. Alcanonas: nabumetone.
11. Inhibidores selectivos de la COX-2: celecoxib,
nimesulide, rofecoxib.8
Derivados
del
paraminofenol.
Constituidos
32 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38.
por
el
paracetamol o acetaminofen (Figura 1) y la fenacetina, los
cuales en el organismo se transforman en paracetamol. Su
efecto antipirético es potente y se basa en la inhibición
de las ciclooxigenasas del SNC, probablemente a nivel del
hipotálamo anterior. El efecto analgésico es moderado y
está mediado por la inhibición central de la ciclooxigenasa,
impidiendo la sensibilización de las neuronas medulares y
supramedulares, y a nivel del asta dorsal inhibe la sintetasa del
oxido nítrico, neurotransmisor que se libera en la activación
de las fibras C. También reduce la hiperalgesia inducida por
la sustancia P o NMDA. Es el analgésico más comúnmente
prescrito para el tratamiento del dolor leve a moderado en
el paciente pediátrico. Su principal efecto es antipirético
con pobres propiedades analgésicas. Contraindicado en
el niño con asma, anemia aplásica o úlcera péptica. Se
absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal sin
afectar el pH gástrico, su unión a las proteínas varía del 25
al 30%. Se metaboliza por acción de enzimas microsomales
hepáticas. Se elimina por orina sin metabolizar un 3%. El
metabolismo responsable de la hepatotoxicidad es el N-acelbenzoquinona. La concentración plasmática pico depende de
la vía de administración; la vía oral llega al máximo en 30 a 60
minutos, la vía rectal es de 1 a 4 horas a dosis terapéuticas. La
vida media es entre 3.5 a 5 horas. La velocidad de absorción
depende del vaciamiento gástrico, ya que por su naturaleza
ácida no se absorbe bien por la mucosa gástrica, y con el
estomago lleno o con drogas que retrasan el vaciamiento
gástrico, disminuye la tasa de absorción duodenal, sin
llegar a alcanzar niveles adecuados. La mayor parte del
medicamento se absorbe por difusión pasiva en el intestino
delgado. La metoclopramida y el cisapride aceleran el
vaciamiento gástrico y aumenta la tasa de absorción. El nivel
terapéutico tanto analgésico y antipirético está alrededor de
10 a 30 μg/mL. Toxicidad. Al no inhibir la síntesis periférica de
PG, a dosis terapéuticas carece de efectos sobre la función
renal, la coagulación sanguínea y el tracto gastrointestinal.
La aparición de reacciones de hipersensibilidad como rash,
broncoespasmo, neutropenia, es posible pero infrecuente.
En pacientes que reciben tratamientos prolongados, la
fenacetina y la aspirina pueden producir nefritis intersticial
pero no el paracetamol. La ingestión masiva puede producir
necrosis hepática centrolobulillar debido a la formación de
N-acetilbenzoquinoneimina que al agotarse las reservas de
glutatión, reaccionan con los grupos estructurales de las
proteínas del hepatocito. Algunos inductores enzimáticos
como la isoniazida, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina,
primidona y alcohol, pueden incrementar la producción
del metabolito tóxico y contribuir a la aparición del daño
hepático.
Figura 1. Fórmula estructural del acetaminofen
Se estima que una ingesta de más de 150 mg/kg/día en niños,
o más de 15 g en adultos puede producir daño hepático.
Las sobre dosis acumulativas son la causa de toxicidad
hepática. Viitanen y su grupo compararon la eficacia
analgésica profiláctica de acetaminofen vs. ibuprofeno y no
mejoró la analgesia después de amigdalotomía en relación
al acetaminofen, aunque el ibuprofeno mostró menos
sedación. Las combinaciones de aspirina con acetaminofen
u otros analgésicos actúan sinergísticamente para aumentar
el potencial de toxicidad, ya que estas combinaciones no
tienen ventajas sobre ninguno de los fármacos utilizados
individualmente, por lo que deben de ser evitados.9,10
Indicaciones y posología. El acetaminofen está indicado como
antipirético y en el tratamiento del dolor leve a moderado
de cualquier etiología, preferentemente no inflamatorio
(cefalea, dolor dental y cirugía menor). Por vía oral y rectal
dosis mayores, con una dosis previa de carga y un intervalo
de entre dosis de 4 a 6 horas, no rebasando dosis de 120 mg/
kg/día. También puede ser usado como adyuvante con los
opioides para el control del dolor, con reducción importante
de estos últimos. La dosis recomendada es de 10 a 15 mg/kg
cada 4 horas con un máximo de 60 mg/kg/día en niños de
pretérmino y término, y una dosis máxima de 90 mg/kg diarios
en niños escolares. La dosis por vía endovenosa es de 30 mg/
kg en cualquier edad. Se describen las siguientes reacciones
secundarias; erupciones cutáneas, lesiones eritematosas o
urticaria en forma ocasional, Se puede usar en niños que
son sensibles a la aspirina y en niños o adolescentes en
los que el síndrome de Reye se asocia con cualquiera de
los AINES. En raras ocasiones han producido neutropenia,
pancitopenia, metahemoglobinemia, anemia hemolítica y
leucopenia. En casos severos puede acompañarse de fiebre
y lesiones de mucosa, en pacientes sensibles a los AINES.
Su uso en los neonatos es seguro y efectivo debido a que la
producción de metabolitos tóxicos se encuentra disminuida,
sin embargo en comparación con los niños mayores y
adultos, pudiera considerarse mayor riesgo de toxicidad
secundaria debido a su inmadurez hepática. Es altamente
efectivo en combinación con un anestésico local, infiltración
de la herida quirúrgica, o algún opioide débil.6
Derivados del pirazol. El más utilizado en la clínica es la
dipirona magnésica o metamizol. Prohibido en estados
Unidos de Norteamérica por el riesgo de agranulocitosis, es
muy usado en México, en otros países latinos y en Europa.
Hay aproximadamente 240 preparaciones farmacéuticas en
Latinoamérica, África y Asia. En Estados Unidos (San Diego
California) la población latina lo utiliza en por lo menos 35%
ya que lo adquiere al sur de la frontera. Tiene un efecto
analgésico potente, superior a la aspirina, al paracetamol
o cercano al de los opioides (2.5 gr de metamizol equivalen
a 50 mg de petidina, a 10 mg de morfina oral. En la medula
espinal actúa modificando el umbral de las fibras aferentes
finas mielinizadas (A delta), deprime la actividad en los
axones ascendentes medulares, y activa las fibras inhibidoras
descendentes cerebrales. Se cree que también puede
bloquear la transmisión del impulso nervioso de una manera
similar a los opioides. Además tiene una acción relajante o
espasmolítica sobre la fibra lisa, siendo útil en el dolor de
tipo cólico. El efecto antipirético deriva de la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas a nivel del hipotálamo, y es
bastante potente y superior al del paracetamol. La inhibición
periférica de la ciclooxigenasa es rápidamente reversible
por lo que en la práctica carece de efecto antiinflamatorio.
Antes de su absorción gastrointestinal sufre hidrólisis no
enzimática a 4-mel-amino-antipirina, que es la forma más
activa que se encuentra en el plasma. Su absorción digestiva
es rápida y más si se da en forma líquida. El pico máximo
por vía oral se alcanza en una hora, en los niños entre 1 y 11
años de edad, la vida media es algo más larga posiblemente
a expensas de un mayor metabolismo hepático. La unión
a las proteínas plasmáticas es alrededor del 57%, se
metaboliza en el hígado produciendo 4- amino-antipirina
con actividad farmacológica, 4-acetillaminoantipirina y
4-fenilaminoantipirina, que se elimina por el riñón en el 30
% en 24 horas, y el 80% en 48horas. En la década de 1950
la aparición de agranulocitosis con una incidencia del 0.86%
y con una mortalidad del 0.063% con el uso exclusivo de
aminopirina, un compuesto muy similar a la molécula del
metamizol, indujo a pensar que el riesgo fuera similar. Un
estudio efectuado en Boston demostró que la incidencia de
agranulocitosis aparece entre las 6 y las 24 horas después de
la administración del fármaco, y se debe que los metabolitos
del metamizol se unen a las membranas de los neutrófilos,
creando un nuevo antígeno que induce la formación de
anticuerpos lesivos para los granulocitos. La incidencia de
este fenómeno es de 1.1 en un millón de dosis, o 1 en 3000
dosis, cifra muy inferior a la provocada por otros AINES.
También se demostró que no existía un incremento de anemia
aplásica. La incidencia de hipotensión arterial es de 0.3%, y es
más frecuente cuando se administra en forma endovenosa
rápida, principalmente en niños previamente hipovolémicos
o deshidratados, o con inestabilidad cardiovascular, por
lo que se recomienda que su administración endovenosa
siempre sea lenta y diluida en 20 mL de solución fisiológica.
El riesgo de sangrado gástrico es prácticamente inexistente,
es teratógeno y no se debe administrar durante el embarazo.
En el recién nacido se ha relacionado con la persistencia de
circulación fetal, cuando la madre había recibido metamizol
en los días previos al parto. Tiene efecto antiagregante
Tabla 1. Guía de dosis de acetaminofen para analgesia en niños.
Edad
Oral
inicial
(mg/kg)
Rectal
inicial
(mg/kg)
Mantenimiento
oral/rectal (mg/
kg)
I.V. de
propacetamol
(mg/kg
Intervalo
en horas
Dosis diaria
máxima (mg/
kg/día)
Pretérmino
0-3 meses
Mayor de 3 meses
20
20
20
20
20
40
15
15
15
30
30
30
6-8
8
4-6
60
60
90
© Federación Mexicana de Anestesiología, A.C.
Duración
de dosis
máxima
(horas)
48
48
72
33
plaquetario, aunque muy débil, porque la inhibición de las
ciclooxigenasas es competitiva.11
Figura 2. Fórmula estructural de la dipirona sódica
Indicaciones y posología. El metamizol está indicado en el
tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa de
cualquier etiología, preferentemente no inflamatorio. No
debe administrarse a niños menores de 3 meses o menores
de 5 kg, y en menores de 3 a 12 meses no debe usarse la vía
endovenosa. Por vía oral y rectal la dosis es de 40 mg/kg, i.v.
se recomienda 30 a 40 mg/kg. En los recién nacidos y hasta
los tres meses solo se debe de usar por vía oral.
Acido acetilsalicílico. Derivado del ácido carboxólico,
fue probablemente el analgésico más utilizado, el más
antiguo y el mejor conocido de este grupo. Posee potentes
propiedades antipiréticas y antiinflamatorias. Sus efectos
clínicos se basan en la inhibición central y periférica de la
producción de prostaglandinas, se ha supuesto que la
acción central está localizada en el hipotálamo. Hoy en día
no se utiliza en el paciente pediátrico dados sus efectos
secundarios, asociados al Síndrome de Reye, que es una
enfermedad de dos fases que ocurre con mayor frecuencia
en niños y adolescentes; la primera fase es una enfermedad
viral con resfriado común, varicela, o gastroenteritis. Después
a los tres a cinco días se presentan episodios de vómito y
cambios en el estado neurológico probablemente asociados
a edema cerebral y disfunción hepática, lo que ocasiona un
aumento en las concentraciones de amoniaco, dando lugar
a una encefalopatía persistente hasta por cuatro días más.
Cuando la aspirina se toma oralmente, se absorbe
rápidamente en el estómago y el intestino delgado superior,
y alcanza las concentraciones plasmáticas pico en unas 2
horas, a los 30 minutos el 70% se ha convertido en salicilatos.
La tolerancia gastrointestinal a menudo no es buena y el
efecto antiagregante plaquetario puede ocasionar problemas
de sangrado, por tal motivo se utiliza ampliamente en la
reducción del riesgo de infarto miocárdico y accidentes
cerebro vasculares en los adultos. La toxicidad hepática y
digestiva es mayor que con otros fármacos, y cuando se usa
conjuntamente con corticoesteroides existen interacciones
farmacológicas intensas. Otra complicación de la aspirina
es la respuesta de hipersensibilidad, la cual es más común
en el adulto que en el niño. Las señales de advertencia son
el antecedente de hipersensibilidad a otros compuestos o
la presencia de los cuatro elementos como asma, rinitis,
pólipos nasales y sinusitis, que son la combinación fatal. La
aspirina es probablemente el más nefrotóxico de todos los
34 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38.
AINES, y la combinación de aspirina con otros analgésicos
actúan sinérgicamente para exacerbar la nefrotoxicidad. En
pediatría el único uso generalmente es para la enfermedad
de Kawasaki por su efecto antiagregante plaquetario. Cuando
se emplea para el dolor postoperatorio y oncológico, alivia el
dolor óseo de leve a moderado.12
Diclofenaco. Es un inhibidor potente y no selectivo de la
COX; tiene un cociente favorable en la inhibición de COX2/COX-1, que proporciona efectos antiinflamatorios con
menos toxicidad. Su potencia es mayor que la indometacina
o el naproxén, se absorbe rápidamente por vía oral, no se
modifica con la ingesta de alimentos, se une a las proteínas
plasmáticas en el 99% y su metabolismo es hepático a 4
hidroxidiclofenac, su excreción es renal en el 65% y biliar
en el 35%. Los efectos secundarios se presentan en el
20% de los pacientes. Se ha confirmado su actividad en
la analgesia preventiva en pacientes sometidos a diversos
procedimientos quirúrgicos como amigdalectomías o
hernioplastias. Los efectos colaterales más comunes afectan
al aparato gastrointestinal, en donde ocurre un aumento de
las aminotransferasas hepáticas en alrededor del 15% de los
usuarios, que por lo general es reversible, una deficiencia en
la eliminación de algún metabolito puede ser la responsable
del problema. El efecto antiagregante plaquetario es
menos intenso y duradero que el ácido acetil salicílico, pero
puede producir sangrados por prolongación del tiempo de
hemorragia. Esta indicado en el dolor leve a moderado de
cualquier etiología, pero preferentemente en el dolor de
origen inflamatorio (traumático, oncológico, secundario a
metástasis óseas y en la artritis reumatoide juvenil). En estas
situaciones puede obtenerse superior potencia analgésica
que con otros AINES. El diclofenaco también tiene efectos
espasmolíticos y puede emplearse para el dolor cólico.
Se recomienda su uso en niños de 5 a 12 años, por vía
endovenosa a 2mg/kg, intramuscular 1mg/kg y vía oral de
1 a 2 mg.13,14
Ibuprofeno.Se introdujo a principios de los 1970. Tiene
efectos secundarios en el aparato gastrointestinal en donde
ocasionan erosión en el 5 al 15% de los pacientes. Aunque
puede provocar síndrome de Stevens-Johnson y cuadros
de meningitis aséptica, en especial en los pacientes con
lupus eritematoso. Posee acción analgésica a dosis bajas
y acción antiinflamatoria a dosis altas. Es un inhibidor no
selectivo de las ciclooxigenasas 1 y 2 de duración reversible.
Modifican la cuenta plaquetaria y produce tiempos de
sangrado prolongados. Su vida media plasmática es de 2
horas en niños de 3 meses a 10 años de edad. Se metaboliza
por biotransformación oxidativa y glucuronización. Los
principales metabolitos son un compuesto hidroxilado y otro
carboxilado. El ibuprofeno es el medicamento más utilizado
de este grupo, se absorbe rápidamente en el aparato
gastrointestinal superior. Tiene una menor incidencia de
producir o desencadenar una crisis de asma en el niño
con antecedentes de vía aérea reactiva, aun que con el
acetaminofén. Se une en un 99% a las proteínas plasmáticas
y pasa lentamente por la sinovial, el sitio más importante en
el tratamiento de las enfermedades reumáticas. Se usa como
analgésico y como antiinflamatorio. Las dosis recomendadas
varían de 5 a 10 mg/kg cada 4 a 6 horas, con una dosis
máxima de 40 mg/kg/día o 2,400 mg al día. Se recomienda
principalmente para el dolor agudo leve a moderado,
de preferencia antes del procedimiento quirúrgico. El
ibuprofeno ha mostrado ser más efectivo que el ketorolaco
y acetaminofén con codeína para la cirugía dental. Se usa en
cefaleas, lumbalgias, dolores musculares, dolor premenstrual
y artritis reumatoide juvenil.15
Naproxeno. Es un AINE no selectivo de las ciclooxigenasas, se
absorbe fácilmente en el aparato gastrointestinal, ya sea oral
o por el recto. La ingestión de alimentos retardan la absorción
del naproxeno. La vida media es de 12 a15 horas, factor que
contribuye a su popularidad ya que puede tomarse dos veces
al día. Se une a las proteínas plasmáticas en 98 a 99%, se
excreta por orina en aproximadamente 70% en forma pura
y el 30% como 6 o-desmetilnaproxen no conjugado, que
es el principal metabolito. En los niños el 60% es excretado
como naproxeno y el 63% como 6 o-desmetilnaproxen. La
absorción al SNC es lo suficientemente buena para colocarlo
como uno de los AINES más utilizados en la migraña y otros
procesos inflamatorios que cursen con dolor. Sus efectos
secundarios son renales, hematológicos, somnolencia,
cefalea, mareos, sudoración y fatiga, depresión, ototoxicidad,
y en forma rara pueden presentar prurito, equimosis,
púrpura, sudoración, tinnito, alteraciones visuales, edema,
disnea y palpitaciones. Está indicado para el dolor leve a
moderado, en padecimientos reumáticos y en el dolor e
inflamación dentales a las dosis siguiente: inicial 250 a 375
mg dos veces al día, la dosis de mantenimiento es de 375 a
750 mg/12 horas. En los niños se usan 10 mg/kg seguidos de
2.5 a 5 mg/kg cada 8 horas, sin exceder de 15 mg/kg al día.16
Ketoprofeno. Fármaco similar al ibuprofeno con moderadas
propiedades analgésicas antiinflamatorias y mínimo efecto
antipirético y antirreumático. En los niños se usa en el
tratamiento del dolor leve a moderado, diferente etiología,
fundamentalmente de carácter inflamatorio. Su absorción a
través del tubo digestivo se inicia en el duodeno. Su unión a
las proteínas plasmáticas es de tan solo el 30%. El mecanismo
de acción principal del ketoprofeno es al inhibir la síntesis
de prostaglandinas PGE2, responsable de la producción de
dolor e inflamación, con una acción antibradiquinina, lo
que impide la vasodilatación y el dolor. Kokki y Salonen,
han reportado el uso de ketoprofeno en niños pequeños,
principalmente después de amigdalectomías, con resultados
excelentes, para analgesia, sin embargo otros recomiendan
su uso después de los 12 años de edad.17,18
La absorción rectal del ketoprofeno en el niño es muy
predecible. Su metabolismo es hepático y atraviesa la
barrera hematoencefálica a concentraciones plasmáticas
mayores a los 7.4 μg/mL. Actúa en procesos inflamatorios
y dolorosos. El efecto colateral principal es molestia
gastrointestinal, que se presenta en el 15% de los pacientes.
Además de sus acciones periféricas, tiene acciones centrales
los cuales pueden ser mediados por la inhibición de la
ciclooxigenasa a nivel central, pero se ha sugerido que otros
mecanismos puedan estar involucrados. Su capacidad de
unión a las proteínas plasmáticas restringe la difusión a
través de membranas biológicas, especialmente aquellas
que protegen el SNC, sin embargo, Netter y colaboradores
demostraron que el ketoprofeno tanto en el adulto como en
el niño, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica
después de 30 minutos de su administración oral, y obtener
concentraciones en el LCR de 0.06 y 7.4 μg/mL, a los 7 minutos
después de su administración endovenosa a 1 mg/kg, y con
concentraciones en el LCR de 1.4 a 24 ng/mL. La implicación
más importante de este fenómeno es que le permite actuar
en el cerebro y en el cordón espinal, favoreciendo analgesia
preventiva.19-22
Varios estudios han estimado que el sangrado operatorio
en el niño, con 2 mg/kg i.v., ha sido mayor con respecto a
los grupos de control. Kokki utilizó ketoprofeno por infusión
continua, después de una dosis de impregnación de 1 mg/
kg, seguida de una infusión de 4 mg/kg en niños de 7 meses
a 16 años, obteniendo concentraciones en plasma de 1.3 y
2.7 μg/mL, poniéndola como una droga endovenosa segura
en el niño, sin evidencias de acumulación del medicamento.
Dosis intravenosa 0.5 mg/kg, Vía oral 1-1.5 mg/kg, Infusión
3-5 mg/kg.
Ketorolaco. Es un analgésico de uso frecuente, potente, con
actividad antiinflamatoria leve. Produce analgesia a través
de algún efecto central relacionado con la liberación de
opioides endógenos como efecto modulador, o bien, por
una variación en la cinética opioide. Está disponible como sal
de trometamina, con excelente solubilidad en agua, lo hace
útil para su presentación parenteral. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan a los 30 a 60 minutos
después de su administración intramuscular, subcutánea,
rectal u oral. Tiene una vida media de 5 horas, y hasta 7 en los
niños; y aumenta en el paciente con problemas renales y en el
anciano hasta por 9 a 10 horas. En los niños se ha comprobado
que el poder analgésico de 0.1 mg/kg de morfina equivale
a 0.5 mg/kg de ketorolaco. Es 350 veces más analgésico
que la aspirina, 50 veces más que el naproxeno y 6 veces
más que la indometacina. Tiene efecto antipirético 20 veces
más potente que la aspirina, y un poder antiinflamatorio
proporcionalmente mucho menor que indometacina y
naproxeno. El uso principal del ketorolaco es para tratar
el dolor leve a intenso, en combinación con los opioides
permite que la dosificación de estos últimos se reduzca en
un 25 a 50%, por lo que sus efectos secundarios también se
reducen. Por vía endovenosa el efecto comienza en menos
de 1 minuto, a los 10 minutos por vía intramuscular, y en 30
a 40 minutos por vía oral. Su biodisponibilidad por vía oral es
del 80 al 100%, y un pico máximo entre la primera y la tercer
hora. La utilización del ketorolaco por largos periodos no es
recomendable debido a un aumento en el riesgo de efectos
secundarios, la mayor parte son en el aparato gastrointestinal
y en el hematológico, la hipovolemia o la insuficiencia renal,
pólipos nasales, angioedema, broncoespasmo, embarazo,
lactancia. Es un medicamento seguro cuando se usa por 24
a 48 horas, pero no es recomendable su uso en pacientes
heparinizados o con alergia a la aspirina.
Posología, por la vía oral 1mg/kg. Intramuscular 0.5 a 1.5
mg/kg. Endovenoso 0.5 a 1 mg/kg cada 6 horas, con
dosis máximas de 90 mg en 24 horas. En el niño debe de
revisarse la creatinina plasmática, la cual no debe exceder
el 1.2 mg cuando se administra este AINE. La FDA no
aprobó su administración en niños debido a los efectos
adversos ya comentados, en Alemania y Francia prohibieron
su uso desde 1993 debido a que el 30% de los pacientes
presentaron sangrados en el postoperatorio, principalmente
en amigdalectomisados que ameritaron reintervención en
© Federación Mexicana de Anestesiología, A.C.
35
el 1 al 5.5%, reacciones alérgicas del 1 al 3%, además de
broncoespasmo y anafilaxia, somnolencia y mareo en el
6 a 7 % de los pacientes. Sin embargo, en algunos países
se sigue usando y publicando el uso de ketorolaco en
lactantes y niños, después de cirugía cardiaca, sin demostrar
inestabilidad hemodinámica. En México también se sigue
usando en todas las edades pediátricas.23-24
Piroxicam. Los derivados de la benzotiacina son la clase
más reciente de compuestos que se estudian por sus
efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos que se
introdujeron en el mercado en 1982. Se trata de un fármaco
que se absorbe completamente cuando se administra oral,
y la ingestión concomitante de alimentos y antiácidos no
afectan su absorción. Se usó principalmente en la artritis y en
las lesiones musculoesqueléticas agudas. En la actualidad se
usa para el tratamiento del dolor postoperatorio en cirugía
ambulatoria, principalmente en los niños entre 3 y 16 años
de edad, ya bien aceptado por los niños. Su vida media es
de 22 a 40 horas, lo cual explica su posología de una toma
diaria, la dosis recomendada es de 0.4 mg/kg, con lo cual
se garantizan niveles analgésicos de 3-5 μg/mL en plasma.
La analgesia es adecuada en el niño postoperado de cirugía
ortopédica. En el adulto el 40 % de los pacientes presentan
efectos colaterales gastrointestinales, y el 10% deben de
abandonar dicho tratamiento.25
Meloxicam. Es un AINE inhibidor selectivo para COX2 con
algo de actividad COX1. Tiene propiedades analgésicas,
antipiréticas, y antiinflamatorias. Tiene mayor absorción a
nivel del tracto gastrointestinal sin presentar cambios en
sus componentes. Con una biodisponibilidad del 89%, las
concentraciones plasmáticas máximas son de 9 a 11 horas
después de su administración. Se une a las proteínas
plasmáticas en 99%. Penetra en los espacios perivasculares,
incluyendo el líquido sinovial. Su metabolismo se realiza en
el hígado y su eliminación es principalmente en la orina, con
una vida media de eliminación de 13 a 20 horas. Su principal
ventaja es una menor incidencia de efectos colaterales en el
aparato gastrointestinal que el resto de los AINES. Se utiliza
principalmente en el dolor de tipo inflamatorio y reumático,
las dosis son de 15 a 30 mg/kg, en los niños escolares la
dosis es de 15 mg al día con una eficacia del 90%.26
Papel de los COX-2 en el tratamiento del dolor
postoperatorio
A pesar de los avances en la farmacología de novedosas
drogas analgésicas, de la tecnología y procedimientos en
esta área, el dolor perioperatorio sigue siendo un problema
mayor en pacientes de todas las edades. El dolor causa
incomodidad y sufrimiento, y los anestesiólogos estamos
obligados a buscar por todos los medios el alivio de estos
enfermos. Hay relación entre estrés y dolor que resulta en un
incremento en la actividad simpática y un incremento en las
demandas catabólicas, potencialmente isquemia miocárdica.
El dolor no tratado, o mal manejado afecta la motilidad
gastrointestinal y con ello retardo en la recuperación de la
función intestinal. En cirugía torácica, la respiración profunda
produce dolor importante, por lo que el paciente respira
más superficialmente, lo que facilita atelectasias, hipoxemia,
36 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38.
hipercabia y neumonía. Si el niño no se mueve por miedo al
dolor, la inmovilidad producirá serios problemas secundarios.
El dolor mal tratado produce síndromes dolorosos crónicos.
Mientras que la COX2 se expresa fundamentalmente
en algunos órganos como aparato gastrointestinal,
genitourinario, pulmones, páncreas, y en células endoteliales,
macrófagos, fibroblastos sinoviales, mastocitos, condrocitos,
y osteoblastos los cuales se liberan después de una agresión
tisular. También tiene algo de expresión en neuronas y
mucosa gástrica y otros tejidos. Aumenta 20 veces durante
la inflamación; las concentraciones más altas se encuentran
en la envoltura nuclear, retículo endoplásmico y en el núcleo
durante el crecimiento celular duplicación y diferenciación.
En situaciones normales la isoforma COX2 es indetectable
y se incrementa en 20 veces por el daño al tejido periférico
fundamentalmente. Mientras que los COX1 se encuentran en
altas concentraciones en las plaquetas, endotelio vascular, en
el estómago y en los riñones. Se ha demostrado su presencia
en las raíces dorsales anteriores de la médula espinal, por
lo que podrían jugar un papel importante en la analgesia
preventiva.
Los inhibidores selectivos de las COX2 ofrecen algunas
ventajas sobre los clásicos COX1, ventajas que incluyen una
reducción en la incidencia de ulceras gastrointestinales,
que del 20- 40%, disminuyeron hasta el 1%, en la función
plaquetaria y con ello menos sangrados, menor daño a la
formación de osteoblastos en la cicatriz ósea, y no inducen
episodios de broncoespasmo en pacientes con vía aérea
reactiva. Entre otros actores, estos son motivos para su uso
como de primera elección en el dolor agudo. El parecoxib
y el valdecoxib en analgesia controlada por el paciente
produjeron una reducción de opioides del 29% y una
reducción del dolor severo del 33%. Inicialmente se usaron
para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis,
gota aguda, y dismenorrea. Los inhibidores de la COX2 son
tan efectivos en el tratamiento del dolor agudo como los
COX1. En el 2002 Stempak publicó información sobre la
farmacocinética del celecoxib en niños entre 6 y 16 años
a quienes les dio 250 mg/m2 dos veces al día. Después
rofecoxib se usó en los niños entre 2 y 5 años para artritis
reumatoide juvenil en dosis de 0.6 mg/kg/día. Otros han
usado el mismo medicamento en niños entre 3 y 14 años a
una dosis de 1mg/kg, con buenos resultados. Sin embargo,
ninguno de ellos ha mostrado un poder analgésico superior
a los AINES tradicionales. Varios estudios muestran que
rofecoxib es superior al acetaminofén en el niño después de
cirugía ambulatoria, pero menos eficaz en el tratamiento del
dolor abdominal administrados 15 a 45 minutos antes de la
cirugía.27
Los efectos secundarios graves de los inhibidores selectivos
de la COX2, principalmente en el adulto, los accidentes
tromboembólicos con una frecuencia de 0.4% para el
parecoxib, el infarto del miocardio con rofecoxib se
presentó en el 3.6% contra 2.0%, en el grupo placebo.
Hipertensión arterial, accidentes vasculares hemorrágicos
e isquemicos cerebrales, exacerbación de la falla cardiaca
congestiva. Cefecoxib presentó una incidencia más baja de
infarto del miocardio y falla cardiaca congestiva en relación
a su homologo el parecoxib 2.3%. Parecoxib, valdecoxib y
lumaricoxib, presentaron una alta incidencia de accidentes
tromboembóliticos (2%) con treinta días de uso. Un meta
análisis de 19 estudios mostró que rofecoxib mostró más
frecuentemente hipertensión arterial que celecoxib. El
mecanismo por el cual los inhibidores de la COX2 producen
toxicidad cardiovascular, no está bien demostrado; una
hipótesis muestra que existe una interrupción en el
balance de los prostanoides, prostaciclinas y tromboxanos
A2. El tromboxano A2 causa agregación plaquetaria,
vasoconstricción y relajación de la musculatura lisa, las
prostacilcinas son potentes vasodilatadores que inhibe la
agregación plaquetaria. Los medicamentos que bloquean
selectivamente la COX2 inhiben predominantemente la
producción de prostaciclinas, predominando un balance
a favor de tromboxanos y por lo tanto fenómenos
de trombóticos.
La administración perioperatoria de
rofecoxib a 1 mg/kg, en el paciente pediátrico, después
de amigalectomia ha mostrado una mayor seguridad en el
control el dolor postoperatorio, demostrada por una menor
incidencia de sangrados postoperatorios en relación a los
Aines tradicionales o no selectivos.28,29
Los medicamentos considerados en esta revisión son un
grupo de fármacos ampliamente utilizados en el paciente
pediátrico, y muy probablemente existe un abuso de los
mismos, por el temor a utilizar otros medicamentos más
potentes o con mecanismos de acción diferentes, los cual
nos ha llevado al uso exagerado de los mismos. Conociendo
sus propiedades y carácteristicas de cada uno de ellos, nos
brindan excelentes propiedades analgésicas para todas
las edades pediátricas, sin olvidar sus propias limitaciones
de cada uno de ellos. La monoterapia es la causa más
frecuente de fracaso terapéutico en el tratamiento del dolor
perioperatorio infantil.
Acciones no analgésicas de los AINES
3.
Juegan un papel en la prevención y tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, de varias neoplasias como el
cáncer de mama, colon, recto, pulmones, vejiga, próstata y
cáncer oral. El tema de la pérdida de la memoria debido a
los AINES todavía está en discusión. Un estudio reveló, una
relación inversa entre el uso de AINES y una disminución
cognoscitiva. La utilización de los AINES en enfermedades tipo
Alzheimer y otras demencias es un área que apenas se está
tratando y explorando. Algunos estudios epidemiológicos
mostraron una prevalencia por debajo de lo esperado o
un retraso en el inicio de la enfermedad de Alzheimer en
pacientes que tomaban AINES. El mecanismo podría implicar
la supresión de la actividad microglial mediada por COX-2.
Diversos estudios afirman depresión y paranoia con el uso de
AINES. Se desconoce todavía el mecanismo y la frecuencia
de estas reacciones adversas, pero los informes indican que
se debe proceder con cautela en los casos de pacientes con
enfermedades psiquiatritas o drogadicción.30
Todavía no se resuelve la interrogante sobre si la irritación
gástrica ocasionada por AINES crea una nueva avenida para
la infección por Helicobacter Pylori, o si por el contrario los
AINES disminuyen el daño a la mucosa gástrica por esta
bacteria, debido a sus efectos antiinflamatorios. Actualmente,
los datos parecen no apoyar la existencia de una relación
entre empleo de AINES y Helicobacter Pylori .
Más del 95% de la literatura informa que para el manejo
del dolor perioperatorio es de carácter unimodal, los
avances recientes han desarrollado el concepto de analgesia
multimodal, o balanceada, la cual es considerada como
un método efectivo y eficiente para lograr una analgesia
profunda, combinando diferentes grupos de analgésicos y
técnicas, en donde se incluyen a los AINES, los opioides, los
anestésicos locales y la anestesia regional.31
Conclusiones
Referencias
1.
2.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Brooks P, Day R. Non esteroidal antiinflamatory drugs
differences and similarities. N Engl J Med 1991;324:1717-1726.
Moote C. Efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in
the management of postoperative pain. Drugs. 1992;44 Suppl
5:14-29.
Leeuw PW. Nonsteroidal anti-inflamatory drugs an
hipertensión. Drugs 1996;51:179-787.
Valdivielso S. Dolor agudo, analgesia y sedación en el niño:
Farmacocinética y farmacodinamia de los analgésicos no
opioides. An Esp Pediatr 1998;48:183-194
Lonnqvist PA. Morton NS. Postoperative analgesia in infants
and children. Brit J Anesth 2005;95:59-68.
Moyao-Garcia D, Espinoza G. Dolor postoperatorio en el
paciente pediátrico. Rev Mex Anestesiol 2004; 27:138-151.
Krishnaswamy K. Drug metabolism and pharmacokinetics in
malnourished children. Clinical Pharmacokinetics 1989;1:68-88.
Nava-Ocampo A, Alarcon-Almanza J, Moyao-Garcia D,
Ramirez-Mora JC, Salmeron JC. Undocumented drug utilization
and drug waste increase costs of pediatric anesthesia care.
Fundamental and Clinical Pharmacology 2004;18:107-112.
Porter GA. Acetaminophen/aspirina mixtures. Am J Kidney Dis
1996;28;S30-30.
Vitanen H, Tuominen N, Vaaraniemi H. Analgesic efficacy of
rectal acetaminophen alone or in combination for pediatric
day case adenoidectomy. Br. J. Anaesth 2003; 91:363-367.
Joshua L, Bonkowsky. Metamizol use by latino imigrants: A
common and potentially harmful home remedy. Pediatrics
2002;109:98.
Spinter WM, Rhine EJ, Robert DW, Reid CW, Macneill HB.
Preoperative ketorolac increases bleeding after tonsillectomy
in children. Survey of Anesthesiol 1997;41:72-75.
Vander Marel CD, Anderson BJ, Romsing JP, Jacqz-Aigrain E,
Tibboel D. Diclofenac and metabolite pharmacokinetics in
children. Pediatric Anesthesia 2004;14:443-451.
Tilley JB, Ong K, Sheppey C, Chin CV. Does oral diclofenac
together with paracetamol affect gastric volumes and pH in
children ? Pediatric Anesthesia 2004;14:897-898.
Lesko SM, Louik C. Vezina RM. Asthma Morbidity alter the
short-term use of ibuprofen in children. Pediatrics 2002;109:2022.
Walson PD, Mortensen ME. Pharmacokinetics of common
analgesics, anti-inflammatories and antipyretics in children.
Clinical Pharmacokinetics 1989;1:116-137.
Kokki H, Karvinen M, Suponen P. Pharmacokinetics of
© Federación Mexicana de Anestesiología, A.C.
37
18.
19.
20.
21.
22.
23.
intravenous and rectal ketoprofen in young children. Clinical
Pharmacokinetics 2003;42:373-379.
Kokki H, Jekunen A. Pharmacokinetics of 24 hours intravenous
ketoprofen infusion in children. Acta Anesthesiological Scan
2002;46:194-198.
Dsida RM, Wheeler M, Birmingham PK, Wang Z, Heffner CL,
Cote CHJ, Avram MJ. Age-stratified pharmacokinetics of
ketorolac thromethamine in pediatric surgical patients. Anesth
Analg 2002;94:266-270.
Dsida R, Coté CH. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and
homorrhage following tonsillectomy: Do we have the date ?
Anesthesiology 2004;100:749-751.
Foster PN, Williams JG. Bradycardia following intravenous
ketorolac in children. European J Anaesthesiol 1997;14:307309.
Houck CS, Wilder RT, Robert T. McDermott JS, Sethna NF,
Charles B. Safety of intravenous ketorolac therapy in children
and cost savings with a unit dosing system. Journal of Pediatrics
1996;129:292-296.
Gupta A, Daggett C, Ludwick J, Well W. Ketorolac after
congenital heart surgery: does it increase the risk of significant
bleeding complications ? Pediatric Anesthesia 2005;15:139142.
38 © Anestesia en México 2006;18(1): 28-38.
24. Houck CS, Wilder RT, Robert T. McDermott JS, Sethna NF,
Charles B. Safety of intravenous ketorolac therapy in children
and cost savings with a unit dosing system. J of Pediatrics
1996;129:292-296.
25. Dix P, Prosser DP, Streete P. A pharmacokinetic study of
piroxicam in children. Anesthesia 2004;59:984-987.
26. Foeldvari, Burgos-Vargas R, Thon A. Pharmacokinetics and
clinical outcome of meloxicam in juvenile rheumatoid arthritis.
Annals of the Rheumatic Diseases 2000; 59;745-746.
27. Fahey SM, Silver RM. Use of NSAIDs and COX-2 inhibitors
in children with musculoskeletal disorders. J
Pediatric
Orthopaedics 2003;23:794-799.
28. Connail R, Sten GE. Cyclooxigenase inhibition for postoperative
analgesia. Anesth Analg 2002;95:169-176.
29. Turner S, Ford V. Role of the selective cyclooxigenase-2 (COX2)
inhibitors in children. Archives of Disease Childhood Education
and Practice 2004;89:46-49.
30. Saag KG. Rubenstein LM, Chrisschilles EA. Nonsteroidal
antiinflamatory drugs and cognitive decline in the elderly. J
Rheumatol 1995;22:2142-2147.
31. Wilcox CM. Relationship between nonsteroidal
antiinflamatory drug use, Helicobacter Pylori, and grastroduodenal
mucosal injury. Gastroenterology 1997;113-S85-S89.