Tratamiento farmacológico de la esteatohepatitis no

Tratamiento farmacológico de la esteatohepatitis no

Tratamiento farmacológico de la esteatohepatitis
no alcohólica y nuevas
perspectivas terapéuticas.
Prof. Manuel Romero Gómez
UGC IC Aparato Digestivo.
Hospital Universitario Virgen Macarena-­‐Rocío
Instituto de Biomedicina de Sevilla.
Universidad de Sevilla. Sevilla.
Sevilla, 28 de Mayo de 2016
¿Cuándo está indicado el tratamiento farmacológico en pacientes con enfermedad metabólica hepática grasa?
ü En pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad hepática, cardiovascular o con supervivencia comprometida:
oDefinido por datos histológicos
oDefinido por parámetros bioquímico-­‐
epidemiológicos
üEn pacientes sometidos a intervención con dieta y ejercicio físico que no responden
Criterios histológicos
Esteatosis
Inflamación
Ballooning >> NASH >> Fibrosis
NASH
Fibrosis Angulo et al G astro 2015
N=139 (liver Bx: 1974-­‐1993) w/o advanced fibrosis >> Follow-­‐up: 3168 person-­‐year Death 74 (53%) >> Liver-­‐related 10 (7%) malignacies 17 (12%) CV 29 (21%) other 18 (13%)
Parameter
aHR
p
SAF score
NAS 5-­‐8 vs. 0-­‐4
0.87 (0.51-­‐1.46)
0.59
Mild
A<2 y/o F<2
NASH vs. no-­‐NASH
1.17 (0.57-­‐2.41)
0.67
Moderate
A2 y/o F2
Moderate SAF
1.23 (0.-­‐3.04)
0.64
Severe
A>3 y/o F>3
Severe SAF
2.65 (1.19-­‐5.93)
0.02
NASH
+
FIBROSIS
Angulo et al. G astro 2015
Bedossa P et al. Hepatology 2012
Hagstrom et al. J Hepatol 2016
N=261 patients treated with lifestyle intervention and paired liver biopsies (140 in derivation set / 121 in temporary validation set)
Prediction of NASH
resolution
NASHRES formula for calculating NASH resolution probability: EXP (0.047 + 0.972 x weight loss + 2.194 x
normal levels of ALT (EOT) – 3.076 x type 2 diabetes – 2.376 x NAS ≥ 5 – 0.102 x age) / (1 + EXP (0.047 + 0.972 x
weight loss + 2.194 x normal levels of ALT (EOT) – 3.076 x type 2 diabetes – 2.376 x NAS ≥ 5 – 0.102 x age)) x 100.
AUC in derivation (0.96) and validation (0.95) sets
≥ 69.72 PPV = 91%
≤ 46.15 NPV = 92%
Edad >> Diabetes Transaminasas
LEAN study Liraglutide 48w (n=45) NASHRES 39% (Lir) vs. 9% (plac)
A cutoff < 46.15 accurately predicted non-­‐NASH resolution (specificity: 0.94) with an overall NPV 84% & PPV 67%
Vilar-Gomez, Romero-Gomez, Hepatology 2016
Armstrong M et al. Hepatology 2016
Algorithm for management of patients with biopsy-­‐proven NASH
NASH + Fibrosis
N=293 NASH proven patients
Unfavorable patient-­ and disease-­related factors
Type 2 diabetes, women, a NAS ≥ 5 and older people
Diet
Physical activity
Behavioral therapy
Lifestyle interventions at least for 1 year
Compute NASH & FIB resolution score
≥ 69.72 ≤ 46.15 High probability of NASH/FIB resolution
Low probability of NASH resolution
Consider drug therapy
Consider long-­term weight-­ and -­
noninvasive fibrosis management
Vilar-­‐Gomez, R omero-­‐Gomez, et al. G astroenterology 2015; Hepatology 2016
Low-­‐fat hypocaloric
diet
+ walking 200 m in/w
+ questionnaire + Group sessions
Recomendaciones
Indicación de tratamiento farmacológico: § El tratamiento con fármacos debe restringirse a los pacientes con esteatohepatitis y fibrosis (B1).
§ Se debe indicar en pacientes que no consiguen resolución de la esteatohepatitis después de una intervención con dieta y ejercicio físico durante un año (B1).
§ Pacientes en riesgo de progresión de la enfermedad como diabéticos, pacientes con síndrome metabólico, ALT persistentemente elevada, datos de actividad inflamatoria hepática, podrían ser candidatos a tratamiento farmacológico (B1). Recomendaciones
Objetivos a cumplir con el tratamiento: Resolución de la esteatohepatitis y regresión de la fibrosis definido por la normalización de las cifras de ALT teniendo en cuenta factores basales no modificables como la diabetes, la edad o el grado de daño hepático (B1). La duración del tratamiento no está definida pero en pacientes con ALT basal elevada y sin normalización de las cifras de transaminasas después de seis meses se debe interrumpir el tratamiento (C2). Bile acids
Free fatty acids
Obesity -­‐ hyperlipidemia
Insulin resistance
Type 2 Diabetes Mellitus
Microbiome
Oxidative stress
Bacterial translocation alcohol production
Multi-­‐organelle failure
Epigenetics: miRNA122, miRNA 224, miRNA200b; lncRNA
Cytokines, myokines, adipokines
Genes: PNPLA3, TM6SF2, GSK1, FGF21
Meta-­‐‑analysis of histological improvement with Metformin
Steatosis
Ballooning
Lobular Inflammation
Fibrosis
No improvement
Musso et al, Diabetologia, 2012
44% risk reduction vs SU
Franciosi et al, Plus One, 2013
Meta-­‐‑analysis of histological improvement with TZD
Steatosis
Ballooning
Lobular Inflammation
Fibrosis
Musso et al, Diabetologia, 2012
The effectiveness of Vitamin E in NAFLD/NASH clinical trials
Varying quality & Conflicting results
PIVENS RCT
non-­‐diabetic and non-­‐cirrhotic patients with NASH
247 patients
84 Vit E (800 IU/d)
83 placebo
80 Pioglitazone
30 mg/d
Reductions in hepatic steatosis in both treatments
NAS-­‐improvement %
96 w follow-­‐up, repeated biopsies
50
P = 0.001
40
No improvement in fibrosis scores in both treatments
30
20
43%
34%
10
19%
0
Sanyal A., N Engl J Med 2010 E
Pio
Placebo
Overview of NASH therapy
Metformin
DPPIV inhibitors
Glitazones
Vitamin E
GLP1-­‐RA
Farnesoid X receptor (FXR) agonists Obeticholic Acid
PPAR α/δ agonists Elafibranor
o No long-­‐term data on these interventions and clinical outcomes
o No FDA-­‐ or EMA-­‐approved therapy
Recomendaciones
o La vitamina E a dosis de 800 IU/d mejora la histología hepática en pacientes no diabéticos con esteatohepatitis no alcohólica demostrada por biopsia (1B).
o La vitamina E se puede utilizar en el tratamiento de pacientes con steatohepatitis no alcohólica en periodos cortos de tiempo para mejorar la seguridad (B2). o La vitamina E no está indicada en pacientes con diabetes, sin diagnóstico histológico, ni en pacientes con cirrosis (C1).
o La pioglitazona puede usarse en el tratamiento de pacientes no diabéticos con esteatohepatitis demostrada por biopsia por periodos cortos de tiempo como uso compasivo (B2)
Sitagliptin vs Placebo Study Design
N=50
Sitagliptin 100 mg/day
N=25
Placebo
N=25
4
0
Urine
Stool
Plasma
Labs, MRS, Randomization
MRI-­‐PDFF, and MRE
12
Urine
Stool
plasma
24
Urine
Stool
Plasma
MRI-­‐PDFF
Vitals, anthropometric, labs
Study Weeks
Cui et al, J Hepatol, 2016
Dual anti-obesity and anti-NASH effects of GLP-1 agonists
Armstrong MJ et al. Lancet 2016
N= 52 (17 T2DM & 27 F3/F4)
45 paired liver biopsies
NASHRES
9%
Placebo
P<0.04; O.R. 6.43 ( 1.2-­‐34.4)
39%
Liraglutide
0
Van Gaal L. European Congress on Obesity (ECO) 2015. Abstract 0S2.1.
10
20
30
40
50
Improvements in liver histology 70
74
64
60
50
40
30
20
10
0
RR 1.2 (95% CI 0.8-1.7)
100
90
90
80
70
61
60
50
32
30
83
70
50
40
30
20
10
10
0
0
RR 1.9 (95% CI 1.0-3.8)
Liraglutide
64
60
20
Kleiner Fibrosis
n (%) improvement
n (%) worsening
100
80
P=0.05
40
P=0.009
Lobular inflammation (%)
80
P=0.46
100
Steatosis (%)
90
Hepatocyte ballooning (%)
NAFLD Activity score (%)
100
90
80
70
60
50
P=0.65
55
48
40
30
20
10
0
RR 1.8 (95% CI 1.1-3.0)
RR 0.9 (95% CI 0.5-1.7)
Placebo
Liraglutide
Placebo
-­‐0.2 (0.8)
6 (26.1%)
2 (8.7%)*
0.2 (1.0)
3 (13.6%)
8 (36.4%)
Armstrong et al Lancet 2016
Obeticholic Acid & NASH
INT 747
6α-­‐ethyl chenodeoxycholic acid
FXR EC50
(agonism)
x100 FXR agonism vs. cheno
Mudaliar S, et al. Gastro 2013;;145:574-­582.
Albanis E et al. AASLD 2005 N=283
n=141 Obeticholic acid (25 mg/d)
n=142 placebo 72 w.
Obeticholic acid in NASH
21
NAS > 2
13
NASH resolution
45
p=ns
22
19
FIB regression
p=0,004
p=0,0002
35
N=219 NASH (110 OCA vs. 109 PLC)
Ácido obeticólico
p=0,0009
Placebo
0,22
0,16
p=0,01
0,03
Colesterol total
HDL
-­‐0,02
p<0,88
LDL
Triglicéridos
-­‐0,08
-­‐0,19
-­‐0,22
Neuschwander-­‐Tetri et al, L ancet 2 015
p<0,0001
-­‐0,22
Effect of OCA on IR
Mudaliar, Gastro 2013
Neuschwander-­‐‑Tetri, Lancet 2014
OCA Increases Insulin Sensitivity in Patients with Type 2 Diabetes and NAFLD
Low Dose Insulin Clamp
High Dose Insulin Clamp
80
60
60
40
20
0
p = 0.019
p = 0.060
-­20
% Change in GDR
% Change in GDR
40
20
0
p = 0.036
p = 0.076
-­20
Both doses vs placebo: p=0.048
-­40
Placebo
N=17
25 mg
N=15
Mudaliar Gastroenterology 2 013;145:574-­‐5 82.
50 mg
N=12
Both doses vs placebo: p=0.022
-­40
Placebo
25 mg
50 mg
N=17
N=15
N=12
GFT505: agonist dual PPARα/δ–no PPARγ
}Improvement of glucose homeostasis & insulin sensitivity|
GFT-­‐505
} Favorable effects on plasma lipids |
}Absence of safety c oncern,
} Improvement of markers of liver dysfunction |
} Anti-­‐inflammatory properties |
Absence of PPAR deleterious effect |
NASH resolution (120 mg/d): 1.94 (1.08-­‐3.48); p=0.027
9%
NASH>4
19%
12%
NASH
0%
5%
10%
N=234
19%
15%
PLB
120mg
20%
Patients w ith NASH resolution after receiving elafibranor 120 m g had reduced liver fibrosis stages compared to those w ithout NASH resolution (mean reduction of 0.65+0.61 in responders for the primary outcome vs an increase of 0.10+0.98 in non-­‐responders; P<.001).
Cariou et al, Diabetes Care. 2013;; Ratziu et al. Gastro 2016
GOLDEN study -­‐‑ elafibranor
Resolution defined by a score of B0 and lobular inflammation score of 0/1 AND no worsening in fibrosis (progression by one stage)
Ratziu et al Gastro 2016
GOLDEN study -­‐‑ IR
Ratziu et al Gastro 2016
Recomendaciones
Pregunta: ¿Existe fundamentos para desarrollar fármacos agonistas del receptor X Farnesoide (FXR), dual PPAR y GLP-­‐1? Los mecanismos patogénicos que conducen al desarrollo de estatohepatitis no alcohólica y fibrosis son variados y la identificación de dianas moleculares precisas ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos que en Fase II de desarrollo demuestran superioridad frente a placebo (A1).
Se ha de culminar el desarrollo de estos fármacos (ensayos clínicos en Fase III) para alcanzar recomendaciones basadas en la evidencia ya que en el momento actual se han de considerar fármacos no recomendables (A1).
Early experimental therapies for NASH
Mechanism
Drug
FXR agonist
LJN452
CYP7A1 inhibitor
FGF-­‐19
Multi-­‐target
FGF-­‐21
Reduction in lipogenesis
ACC inhibitors ND-­‐630
Inhibition of liver inflammation (tissue infiltration by lymphocytes monocytes) VAP1 inhibitors
LPS neutralization
VLX 103 / Imm I 24-­‐E
Inhibition of TG synthesis
DGAT2-­‐ASO
Weight loss, hepatic fat oxidation, MetAP2
ZGN-­‐201
Peripheral CB1R blockade
RYI-­‐018
CCR2/CCR5
Cenicriviroc
Recomendaciones
Indicación de tratamiento farmacológico: El tratamiento con fármacos debe restringirse a los pacientes con esteatohepatitis y fibrosis (B1).
Se debe indicar en pacientes que no consiguen resolución de la esteatohepatitis después de una intervención con dieta y ejercicio físico durante un año (B1).
Pacientes en riesgo de progresión de la enfermedad como diabéticos, pacientes con síndrome metabólico, ALT persistentemente elevada, datos de actividad inflamatoria hepática, podrían ser candidatos a tratamiento farmacológico (B1). Objetivos a cumplir con el tratamiento: Resolución de la esteatohepatitis y regresión de la fibrosis definido por la normalización de las cifras de ALT teniendo en cuenta factores basales no modificables como la diabetes, la edad o el grado de daño hepático (B1). La duración del tratamiento no está definida pero en pacientes con ALT basal elevada y sin normalización de las cifras de transaminasas después de seis meses se debe interrumpir el tratamiento (C2). Recomendaciones
La vitamina E a dosis de 800 IU/d mejora la histología hepática en pacientes no diabéticos con esteatohepatitis no alcohólica demostrada por biopsia (1B).
La vitamina E se puede utilizar en el tratamiento de pacientes con steatohepatitis no alcohólica en periodos cortos de tiempo para mejorar la seguridad (B2). La vitamina E no está indicada en pacientes con diabetes, sin diagnóstico histológico, ni en pacientes con cirrosis (C1).
Utilización de pioglitazona en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica.La pioglitazona puede usarse en el tratamiento de pacientes no diabéticos con esteatohepatitis demostrada por biopsia por periodos cortos de tiempo como fármaco off-­‐label (B2)
Pregunta: ¿Existe fundamentos para desarrollar fármacos agonistas del receptor X Farnesoide (FXR), dual PPAR, GLP-­‐1 y antagonistas CCR2/CCR5?Los mecanismos patogénicos que conducen al desarrollo de estatohepatitis no alcohólica y fibrosis son variados y la identificación de dianas moleculares precisas ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos que en Fase II de desarrollo demuestran superioridad frente a placebo (A1).Se ha de culminar el desarrollo de estos fármacos (ensayos clínicos en Fase III) para alcanzar recomendaciones basadas en la evidencia ya que en el momento actual se han de considerar fármacos no recomendables (A1).
Thank You
Courtesy-­‐ Dr. David Kleiner