Ensayo aleatorizado y controlado de cetuximab más quimioterapia
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Ensayo aleatorizado y controlado de cetuximab más quimioterapia
VOLUMEN 15 • NÚMERO 3 • OCTUBRE 2013 J ournal of C linical O ncology O R I G I N A L R E P O R T Ensayo aleatorizado y controlado de cetuximab más quimioterapia en pacientes con metástasis limitadas al hígado de origen colorrectal irresecables con KRAS nativo Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Li Ren, Ye Wei, De-Xiang Zhu, Sheng-Yong Zai, Qing-Hai Ye, Yiyi Yu, Bo Xu, Xin-Yu Qin y Jianmin Xu Todos los autores: Hospital de Zhongshan, Universidad de Fudan, Shanghai, República Popular de China. Publicado en Internet antes que impreso en www.jco.org el 29 de abril de 2013. Financiado por Proyectos clave de las disciplinas clínicas, administrados por el Ministerio de Sanidad. L.-C.Y., T.-S.L., L.R. y Y.W. han contribuido por igual a este trabajo. Presentado oralmente en el 10º congreso anual de la Sociedad Japonesa de Oncología Médica, Osaka, Japón, 26-28 de julio de 2012, y en el 13er Simposio sobre cáncer colorrectal de Corea-Japón-China, Seúl, Corea, 8-9 de septiembre de 2012, y en forma de póster en el 37º congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica, Viena, Austria, 28 de septiembre-2 de octubre de 2012. Al final de este artículo se incluyen las declaraciones de posibles conflictos de intereses y la colaboración de los autores. Información sobre ensayos clínicos: NCT01564810. Autor para el envío de correspondencia: Jianmin Xu, MD, PhD, Department of General Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, 180 Fenglin Rd, Shanghai, 200032, República Popular de China; dirección electrónica: xujmin@ yahoo.com.cn. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology 0732-183X/13/3116w-1931w/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2012.44.8308 r e s u m e n Objetivo Evaluar los efectos de cetuximab más quimioterapia como tratamiento de primera línea de las metástasis hepáticas de origen colorrectal (MHOCR) irresecables. Pacientes y métodos Tras la resección de los tumores primarios, se aleatorizaron pacientes con metástasis limitadas al hígado irresecables y sincrónicas de un cáncer colorrectal con KRAS nativo a recibir quimioterapia (FOLFIRI [fluorouracilo, ácido folínico e irinotecan] o mFOLFOX6 [fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino modificados]) más cetuximab (brazo A) o quimioterapia sola (brazo B). El objetivo principal fue la tasa de pacientes con conversión a resección de las metástasis hepáticas. Entre los objetivos secundarios figuraron respuesta tumoral y supervivencia. Resultados La población por intención de tratar estuvo formada por 138 pacientes, 70 y 68 de ellos aleatorizados a los brazos A y B, respectivamente. Tras una mediana de seguimiento de 25,0 meses, la supervivencia global (SG) a los 3 años y la mediana de supervivencia (MS) de todos los pacientes fueron del 30% y 24,4 meses, respectivamente. Las tasas de resección R0 por metástasis hepáticas fueron del 25,7% (18 de 70 pacientes) en el brazo A y 7,4% (cinco de 68 pacientes) en el brazo B, lo que fue significativamente diferente (P < 0,01). Los pacientes del brazo A presentaron una mejoría en tasa de respuestas objetivas (57,1% frente al 29,4%; P < 0,01), un aumento de la SG a los 3 años (41% frente al 18%; P = 0,013) y una prolongación de la MS (30,9 frente a 21,0 meses; P = 0,013) con respecto a los del brazo B. Además, en el brazo A, los pacientes que se sometieron a una resección de las metástasis hepáticas presentaron una mejoría significativa en MS (46,4 frente a 25,7 meses; P < 0,01) con respecto a los que no se sometieron a cirugía. Conclusiones En pacientes con MHOCR inicialmente irresecables con KRAS nativo, cetuximab combinado con quimioterapia mejoró la resecabilidad de las metástasis hepáticas, así como las tasas de respuesta y supervivencia, comparado con la quimioterapia sola. J Clin Oncol 31:1931-1938. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN El hígado es el foco más frecuente de metástasis en los pacientes con cáncer colorrectal (CCR). Aproximadamente la mitad de los pacientes con CCR presenta metástasis hepáticas (MH) durante la evolución de la enfermedad1 y las Journal of Clinical Oncology, Vol 31, N.º 16 (Junio 1), 2013: 1931-1938 MH son responsables de la muerte en al menos dos tercios de los pacientes con CCR2. En ausencia de tratamiento, el pronóstico de los pacientes con MH es pésimo, con una supervivencia a los 5 años próxima a cero3,4. Durante el último decenio, con la introducción de poliquimioterapia basada en irinotecan 103 Ye y cols. o oxaliplatino, la mediana de supervivencia de los pacientes con MH de origen colorrectal (MHOCR) ha aumentado de 6-8 a más de 20 meses5. En los últimos años, el desarrollo de fármacos se ha centrado en aquellos que actúan sobre vías moleculares que se expresan de manera intensa o exclusiva en las células tumorales. Una de las dianas más prometedoras es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se activa en los tumores colorrectales. Como inhibidor potente del EGFR6, cetuximab (Erbitux; Merck Serono, Darmstadt, Alemania) ha llamado rápidamente la atención en relación con el tratamiento de las MHOCR. Aunque en numerosas publicaciones se ha comunicado la eficacia de cetuximab en tratamiento combinado en pacientes con CCR metastásico (CCRm) no seleccionados, la mayoría de estos estudios se han centrado exclusivamente en evaluar los efectos del estado de mutación en KRAS o diversos regímenes de poliquimioterapia sobre la eficacia7,8. Por el contrario, pocos trabajos se han centrado en investigar los efectos de esta estrategia sobre la conversión a resección secundaria de MH9, la cual, cuando es viable, sigue constituyendo la única posibilidad de curación para los pacientes con MHC10,11. Además, los pacientes con CCRm incluidos en estos estudios basados en cetuximab procedían, en su mayor parte, de Europa y Norteamérica en lugar de países del este asiático (especialmente China), lo que podría haber originado sesgos en contextos similares como consecuencia de diferencias raciales o genéticas. En este estudio se comparó quimioterapia de primera línea más cetuximab con quimioterapia sola en pacientes chinos con CCRm sincrónico limitado al hígado, inicialmente irresecable, con KRAS nativo. El objetivo principal consistía en evaluar los efectos del tratamiento con cetuximab sobre la posibilidad de resección radical de las MH; sin embargo, la respuesta tumoral y la supervivencia de los pacientes también se analizaron comparativamente. PACIENTES Y MÉTODOS Elegibilidad de los pacientes En este estudio pudieron participar pacientes con tumores primarios que habían sido resecados y que presentaban un adenocarcinoma colorrectal con KRAS nativo, confirmado histológicamente, con metástasis sincrónicas limitadas al hígado e irresecables según un equipo multidisciplinar local, compuesto por más de tres cirujanos hepáticos y un radiólogo. Otros criterios de elegibilidad fueron una edad comprendida entre 18 y 75 años, ambos incluidos, evidencia de expresión tumoral de EGFR y un tumor medible. Los pacientes incluidos también tenían un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1, una esperanza de vida de 3 meses como mínimo y una función hematológica, hepática y renal adecuada. Se excluyeron los pacientes que ya habían estado expuestos a cualquier tratamiento dirigido, quimioterapia, radioterapia o tratamiento intervencionista por CCRm. También se excluyeron aquellos con sospecha de metástasis cerebrales u otros cánceres (a excepción de carcinoma espinocelular de piel y cáncer de cuello uterino in situ) en los 5 años precedentes. En este ensayo controlado, los pacientes que cumplieron estos criterios de elegibilidad fueron aleatorizados a recibir quimioterapia más cetuximab (brazo A) o quimioterapia sola (brazo B). La elección de la quimioterapia (mFOLFOX6 [fluorouracilo, ácido folínico y 104 oxaliplatino modificados] o FOLFIRI [fluorouracilo, ácido folínico e irinotecan]) se decidió antes de la aleatorización. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado verbal y por escrito. Tratamiento El tratamiento se planificó para que comenzara entre 2 y 4 semanas después de la intervención quirúrgica primaria. En el brazo A, el día 1 de un ciclo de tratamiento de 14 días, los pacientes recibieron cetuximab una vez por semana (con una dosis de carga inicial de 400 mg/m2 seguida de 250 mg/m2) o una vez cada 2 semanas12 (realizado después de 2011; 500 mg/m2 el día 1 y, posteriormente, una vez cada 2 semanas) seguido al cabo de 1 hora de mFOLFOX6 (día 1: oxaliplatino 85 mg/m 2, ácido folínico 400 mg/m2 y fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, seguido de 2400 mg/m2 en una infusión continua de 46 horas) o FOLFIRI (día 1: irinotecan 180 mg/m2 y ácido folínico y fluorouracilo, administrados igual que en mFOLFOX6). En el brazo B, los pacientes recibieron el mismo régimen de mFOLFOX6 o FOLFIRI solo. El tratamiento se mantuvo hasta que la respuesta tumoral indicó idoneidad para someterse a cirugía de las MH o hasta que se produjo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En caso de toxicidad predefinida relacionada con la quimioterapia o cetuximab, se permitió realizar modificaciones del tratamiento especificadas en el protocolo. Los pacientes con progresión de la enfermedad fueron tratados a criterio de los investigadores. Diseño del ensayo El objetivo principal fue la tasa de conversión a resección radical por MH, que fue evaluada por un equipo multidisciplinar después de cuatro ciclos y, de nuevo, cada dos ciclos hasta cumplir 12 ciclos. La resecabilidad de las MH se determinó mediante cuatro criterios 13-15: uno, posibilidad de obtener una resección completa (bordes negativos); dos, conservación de dos segmentos hepáticos contiguos; tres, conservación de un flujo vascular de entrada y salida adecuado, así como de drenaje biliar; y cuatro, posibilidad de conservar un futuro remanente hepático adecuado (> 20% de hígado sano). La irresecabilidad se definió como el no cumplimiento de ninguno de estos criterios. A fin de obtener una evaluación objetiva de las variaciones de la resecabilidad, un radiólogo presentó las imágenes radiológicas a más de tres cirujanos hepáticos, que se mantuvieron enmascarados respecto a los datos clínicos. Se consideró con enfermedad resecable a los pacientes en que al menos el 50% de los cirujanos votó por la resección radical de las MH. En los pacientes cuyas MH se consideraron resecables, la resección se programó para que tuviera lugar entre 2 y 3 semanas después del último ciclo de tratamiento. Tras la resección, se recomendó que los pacientes siguieran con el mismo régimen terapéutico hasta que el tratamiento alcanzara un total de 12 ciclos. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) se calculó entre la fecha de la intervención quirúrgica hepática y la fecha de recurrencia de la enfermedad o de la última evaluación tumoral. Entre los objetivos secundarios figuraron respuesta tumoral, supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP). La SG y SLP se analizaron con más detalle por separado según la incidencia de resección de MH. Se utilizó un análisis de subgrupos retrospectivo para investigar las asociaciones entre SLP, SG o tasa de respuesta y el estado de mutación en el gen BRAF de los tumores o si el paciente se había sometido a una hepatectomía. Los acontecimientos adversos se clasificaron con arreglo a los criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute, versión 3.0. En este ensayo, la población evaluable se definió como los pacientes que recibieron los cuatro primeros ciclos de tratamiento del estudio después de la primera evaluación tumoral. La respuesta tumoral fue evaluada por un equipo multidisciplinar mediante el uso de tomografía computerizada o resonancia magnética con contraste (y tomografía por Journal of Clinical Oncology Efectos de cetuximab más quimioterapia sobre las MHOCR irresecables Pacientes incluidos (N = 204) Pacientes excluidos Mutación en el gen KRAS Metástasis extrahepáticas Metástasis hepáticas resecables Negativa a participar Otros motivos (n = 66) (n = 41) (n = 13) (n = 6) (n = 4) (n = 2) Pacientes aleatorizados (n = 138) Brazo A Cetuximab + quimioterapia* (n = 70) Pacientes con retirada prematura Rechazo del tratamiento con cetuximab Reacción alérgica Deterioro sintomático Muerte prematura (< 3 meses) Pérdida durante el seguimiento Brazo B Quimioterapia* sola (n = 68) (n = 5) (n = 2) (n = 2) (n = 1) (n = 1) Evaluados en relación con la primera respuesta (brazo A, n = 59) Pacientes con retirada prematura Solicitud de tratamiento con cetuximab Rechazo del tratamiento Muerte prematura (< 3 meses) Pérdida durante el seguimiento Reacción alérgica Deterioro sintomático (n = 3) (n = 2) (n = 2) (n = 2) (n = 1) (n = 1) Evaluados en relación con la primera respuesta (brazo B, n = 57) emisión de positrones opcional), de acuerdo con los criterios RECIST16,17. En caso de observar una remisión completa (RC) o parcial (RP), se realizó una evaluación de confirmación al cabo de 4 semanas. El número total de RC y RP se comunicó como la tasa de respuesta global (TRG), mientras que la tasa de control de la enfermedad incluyó RC, RP y enfermedad estable. La SLP se determinó entre la fecha de aleatorización y la fecha de progresión de la enfermedad o la muerte. A los pacientes sin progresión de la enfermedad que fueron retirados del estudio por cualquier motivo se les censuró en la fecha de la última evaluación tumoral durante el estudio. La SG se calculó entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa o la fecha del último seguimiento, en cuyo momento se censuraron los datos. El protocolo fue autorizado por los comités éticos locales y se registró en ClinicalTrials.gov. Métodos y consideraciones estadísticos Las características basales de los pacientes y los factores de la enfermedad se resumieron mediante estadísticos descriptivos. Los parámetros categóricos se compararon mediante la prueba de la χ2 de Pearson bilateral o la prueba exacta de Fisher, según procediera. Todos los estadísticos de resumen relativos a variables de tiempo hasta evento se calcularon con arreglo al método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba del rango logarítmico. En los análisis estadísticos se utilizó el programa informático SPSS (versión 16.0; SPSS, Chicago, IL). Se consideró significativo un valor de P < 0,05. RESULTADOS Características basales de los pacientes Entre junio de 2008 y diciembre de 2011 se incluyeron 204 pacientes en el Hospital de Zhongshan. Tras la selección, se aleatorizaron 138 pacientes (70 al brazo A; 68 al brazo B) que, en www.jco.org Fig. 1. Diagrama de distribución de los pacientes. (*) mFOLFOX6 (ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino modificados) o FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan). consecuencia, constituyeron la población por intención de tratar (IT). A 22 pacientes de la población IT se les consideró “retiradas prematuras” porque discontinuaron el tratamiento del estudio durante los cuatro primeros ciclos de tratamiento, y fueron observados cada 2 a 3 meses en el estudio. Por tanto, la población evaluable estuvo constituida por 116 pacientes (59 en el brazo A; 57 en el brazo B; Fig. 1). No hubo desequilibrios importantes entre los dos grupos en cuanto a características basales18,19 (Tabla 1). La fecha de corte de los datos de supervivencia fue junio de 2012, con una mediana de seguimiento potencial de la cohorte íntegra de 25,0 meses. Eficacia En la población IT, la mediana de SLP, la mediana de supervivencia (MS) y la tasa de SG a los 3 años fueron de 7,3 meses, 24,4 meses y 30%, respectivamente. Tras la evaluación de la resecabilidad por parte del equipo multidisciplinar, se consideraron elegibles para someterse a cirugía radical por MH a 20 y nueve pacientes de los brazos A y B, respectivamente. Sin embargo, tres pacientes (uno del brazo A; dos del brazo B) rechazaron someterse a una nueva intervención quirúrgica y en otros tres (uno del brazo A; dos del brazo B) no pudo obtenerse una resección R0 en la exploración. En último término, en 18 y cinco pacientes de los brazos A y B, respectivamente se logró una resección R0. Ninguno de los pacientes a los que se consideró “retiradas prematuras” se sometió a cirugía hepática. No obstante, la tasa de resección con intención curativa fue significativamente mayor 105 Ye y cols. en el grupo de tratamiento con cetuximab que en el tratado exclusivamente con quimioterapia (odds ratio, 4,37; P < 0,01). Los 18 pacientes que se sometieron a una resección radical por MH en el brazo A tuvieron respuestas objetivas. La mediana del número de ciclos de tratamiento administrados antes de la intervención quirúrgica fue de seis (rango, cuatro a 12). De estos 18 pacientes que se sometieron a una resección hepática R0, 11 (61,1% de todos los pacientes) fueron objeto de varias resecciones en cuña, cuatro (22,2%) se sometieron a hepatectomías derechas y tres (16,7%), a hepatectomías izquierdas. Durante el período perioperatorio no se produjeron complicaciones importantes, salvo anomalías leves de la función hepática en ocho pacientes. Al cabo de una mediana de seguimiento de 37,0 meses, las medianas de SLE y MS fueron de 10,7 y 46,4 meses, respectivamente. Un total de 12 pacientes (66,7%) presentó recidivas, que afectaron principalmente al remanente hepático (ocho [66,7%] de 12 pacientes). Otros focos de recidiva fueron el pulmón (dos [16,7%] de 12 pacientes) y el abdomen/peritoneo (dos [16,7%] de 12 pacientes). De los pacientes con recidiva de la enfermedad exclusivamente en el hígado o el pulmón, tres se sometieron a otra metastasectomía y se mantuvieron sin recidivas. En la fecha de corte de los datos habían fallecido seis de estos 18 pacientes y la MS fue de 36,0 meses. Además, los pacientes del brazo A presentaron un mayor beneficio en supervivencia que los del brazo B en cuanto a SG (supervivencia a los 3 años, 41% frente al 18%; mediana, 30,9 frente a 21,0 meses; hazard ratio, 0,54; P = 0,013) y SLP (mediana, 10,2 frente a 5,8 meses; hazard ratio, 0,60; P = 0,004; Fig. 2). De los pacientes que no se sometieron a cirugía hepática, los del brazo A también presentaron un mayor beneficio en supervivencia que los del brazo B en cuanto a MS (P = 0,050) y SLP (P = 0,028). Sin embargo, en los pacientes que se sometieron a cirugía hepática, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los brazos A (n = 18) y B (n = 5) en cuanto a SG y SLP (Tabla 2). Análisis de subgrupos Los pacientes que se sometieron a cirugía hepática presentaron una mejoría significativa en MS con respecto a los que no se sometieron a ella, tanto en el brazo A (46,4 frente a 25,7 meses; P = 0,007) como en el B (36,0 frente a 19,6 meses; P = 0,016). En subgrupos poblacionales del brazo A (Tabla 3), con independencia de que el régimen de poliquimioterapia fuera mFOLFOX6 o FOLFIRI, ninguno de los regímenes de tratamiento deparó un beneficio en supervivencia significativo. La asociación entre el estado de mutación en BRAF y el tratamiento basado en cetuximab, con respecto a TRG y mediana de SLP, no fue significativa (P > 0,05). Diez pacientes del brazo A con BRAF mutado mostraron tendencia a una peor MS (P = 0,043), algo que no se certificó en el brazo B (P = 0,45). Análisis de la seguridad En general, la toxicidad observada fue de predominio leve en ambos brazos y ninguna de las muertes fue atribuible a cetuximab. La toxicidad grado 3 y 4 se recoge en la Tabla 2, sin 106 diferencias significativas entre los brazos. En los pacientes que se sometieron a cirugía secundaria, nuestro estudio no reveló hepatotoxicidad grave de la quimioterapia ni de cetuximab durante el período perioperatorio20. Con cetuximab más quimioterapia se constató una mayor incidencia de exantema acneiforme, aunque este efecto fue reversible en todos los casos. Además, en relación con la población evaluable, los pacientes con reacciones cutáneas grado 2 o 3 presentaron mayores beneficios que aquellos con reacciones cutáneas grado 0 o 1 en cuanto a TRG y MS, aunque este último no fue significativo (Tabla 3). DISCUSIÓN En los pacientes con MHOCR, cuando se logra la extirpación completa de metástasis limitadas al hígado, las tasas comunicadas de SG a los 5 años pueden llegar a superar el 55% bajo condiciones óptimas en centros especializados10. Sin embargo, menos del 20% de los pacientes con MH son candidatos a la cirugía21. En consecuencia, el objetivo actual del tratamiento médico de MHOCR inicialmente irresecables consiste en maximizar la tasa de resección potencialmente curativa, según lo recomendado por la National Comprehensive Cancer Network (versión 1.2012). Para lograr este objetivo, durante el último decenio, una estrategia ha consistido en tratar a estos pacientes con quimioterapia sistémica neoadyuvante, también denominada quimioterapia reductora (downsizing)21. Aunque los quimioterápicos tradicionales (entre ellos, irinotecan y oxaliplatino) para las MHOCR tienen capacidad demostrable de reducir la carga tumoral en el contexto neoadyuvante21, la tasa de resección hepática secundaria sigue siendo baja (3,3%)22. Tal y como demuestran nuestros datos relativos al brazo B, la quimioterapia sola deparó una tasa baja de metastasectomías (7,4%). Tras la introducción de cetuximab se logró una mayor tasa de metastasectomías por MHOCR con esta estrategia neoadyuvante. Por ejemplo, en el estudio CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer)8, la adición de cetuximab a FOLFIRI dio lugar a un aumento de la tasa de resecciones del 4,5% al 9,8% en un subgrupo de pacientes con afectación exclusivamente hepática. De manera análoga, en el estudio OPUS (Oxaliplatin and Cetuximab in First-Line Treatment of mCRC)23, con FOLFOX más cetuximab, la tasa de resecciones por MH se duplicó del 2,4% al 4,7%. Hay que señalar que, en ambos estudios, las decisiones de ofrecer resección hepática secundaria fueron tomadas, en muchos casos, por oncólogos generales, sin participación de cirujanos hepáticos experimentados, por lo que cabe la posibilidad de que se hayan pasado por alto muchos casos de pacientes resecables24. En nuestro ensayo, en el que los puntos de entrada y salida fueron determinados por cirujanos hepáticos, la combinación con cetuximab deparó una tasa elevada de resecciones secundarias (25,7%) comparada con la observada en la cohorte tratada con quimioterapia sola (7,4%). Estos resultados están en consonancia con las tasas de resecciones comunicadas en pacientes tratados en contextos similares25. Journal of Clinical Oncology Efectos de cetuximab más quimioterapia sobre las MHOCR irresecables Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales de los pacientes (población IT) Brazo A: Quimioterapia más cetuximab (n = 70) Característica N.º % Brazo B: Quimioterapia sola (n = 68) N.º % Edad, años Mediana 57,0 59,0 Rango 26-75 35-75 > 65 19 27,1 19 27,9 P* 0,35 0,92 Sexo Mujeres 24 34,3 26 38,2 Varones 46 65,7 42 61,8 0,63 EF del ECOG 0 58 82,9 54 79,4 1 12 17,1 14 20,6 0,61 Puntuación de riesgo clínico† 0-2 (bajo) 2 2,9 2 2,9 3-4 (intermedio) 50 71,4 42 61,8 5-6 (alto) 18 25,7 24 35,3 0,47 Ubicación del tumor primario Colon 44 62,9 38 55,9 Recto 26 37,1 30 44,1 0,40 Estadio anatomopatológico I a II 23 32,9 27 39,7 III a IV 47 67,1 41 60,3 N.º de metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico 1 14 20,0 10 14,7 2-4 26 37,1 28 41,2 >4 30 42,9 30 44,1 0,40 Tamaño máximo de las metástasis, cm < 5 43 61,4 35 51,5 ≥ 5 27 38,6 33 48,5 0,24 Vaso importante afectado Vena cava inferior 1 1,4 4 5,9 Vena porta o hepática 25 35,7 26 38,2 Ninguno 44 62,9 38 55,9 0,33 Motivo de la irresecabilidad Número 14 20,0 18 26,5 Ubicación 17 24,3 14 20,6 Tamaño 16 22,9 10 14,7 Combinación 23 32,9 26 38,2 0,51 Régimen de quimioterapia mFOLFOX6 36 51,4 31 45,6 FOLFIRI 22 31,4 21 30,9 Ambos (uno después del otro) 12 17,1 16 23,5 0,63 Tiempo entre cirugía primaria e inicio del tratamiento 2-4 semanas 62 88,6 59 86,8 > 4 semanas‡ 8 11,4 9 13,2 Duración máxima, días 39 41 0,75 0,70 Abreviaturas: EF del ECOG, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; FOLFIRI, ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan; IT, intención de tratar; mFOLFOX6, ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino modificados. *Los valores de P (brazo A frente a brazo B) se calcularon con la prueba de la χ2 en el caso de las variables categóricas y con la prueba de la t en el de las variables continuas. †Puntuación de riesgo clínico definida por Nordlinger y cols.19. Los factores de riesgo comprenden edad ≥ 60 años, extensión a la serosa del cáncer primario, diseminación linfática del cáncer primario, intervalo < 2 años entre el tumor primario y las metástasis, número de metástasis ≥ 4 y mayor tamaño de las metástasis hepáticas ≥ 5 cm. A cada factor de riesgo se le asignó un punto y la puntuación total se comparó entre los pacientes de los brazos A y B. ‡En la población IT, el tratamiento se pospuso en 17 pacientes por retraso de la recuperación (n = 10) y retraso en la decisión de elegir el régimen de quimioterapia (n = 7). En los 18 y cinco pacientes de los brazos A y B, respectivamente, que lograron el objetivo de metastasectomía radical se produjeron pocas complicaciones postoperatorias, un reflejo del equipo multidisciplinar y los cirujanos hepáticos experimentados. La intervención de un equipo multidisciplinar ha sido obligatoria en caso de MHOCR desde 2005 en el centro del ensayo y www.jco.org se reúne una vez a la semana, lo que proporciona evaluaciones objetivas de las variaciones de la resecabilidad. Los cirujanos hepáticos, miembros de este equipo multidisciplinar, practican más de 2000 intervenciones anuales de cirugía hepática en su centro hepático y han acumulado una notable experiencia en la resección de MH. 107 Ye y cols. A B Cetuximab + quimioterapia Quimioterapia sola Supervivencia libre de progresión (probabilidad) Supervivencia global (probabilidad) 1,0 Población por intención de tratar: n = 138 0,8 0,6 0,4 0,2 HR = 0,54 (IC del 95%, 0,33 a 0,89); P = 0,013 0 10 20 30 40 50 1,0 Cetuximab + quimioterapia Quimioterapia sola Población por intención de tratar: n = 138 0,8 0,6 0,4 HR = 0,60 (IC del 95%, 0,41 a 0,87); P = 0,004 0,2 0 10 Tiempo (meses) 20 30 40 50 Tiempo (meses) Número en riesgo Cetuximab + 70 51 26 14 4 quimioterapia Quimioterapia sola 68 50 20 6 1 0 0 Número en riesgo Cetuximab + 70 31 8 3 1 quimioterapia Quimioterapia sola 68 14 1 1 1 0 0 Fig. 2. (A) Curvas de supervivencia global y (B) supervivencia libre de progresión de Kaplan-Meier para la población por intención de tratar en los brazos de tratamiento con cetuximab más quimioterapia y quimioterapia sola. HR, hazard ratio. Tabla 2. Eficacia y acontecimientos adversos (población IT) Brazo A: Quimioterapia más cituximab (n = 70) Característica N.º Brazo B: Quimioterapia sola (n = 68) % N.º % P* Respuesta global† RC 1 1,4 0 0 RP 39 55,7 20 29,4 EE 16 22,9 23 33,8 PE 12 17,1 21 30,9 No evaluable‡ 2 2,9 4 5,9 TRG (RC más RP) 40 57,1 20 29,4 TCE (RC más RP más EE) 56 80,0 43 63,2 0,022 SLP Mediana 10,2 5,8 IC del 95% 8,6 a 11,4 3,9 a 6,1 0,004 SG, años Mediana 30,9 21,0 IC del 95% 16,5 a 41,5 16,7 a 23,4 1 85 80 2 62 40 3 41 18 0,013 Cirugía por metástasis hepáticas Tasa de resección por EMD 20 28,6 9 13,2 Tasa real de resecciones R0§ 18 25,7 5 7,4 Pacientes sometidos a cirugía hepática 18 25,7 5 7,4 SLP Mediana 12,7 16,5 IC del 95% 9,6 a 16,4 6,3 a 27,7 SG Mediana 46,4 36,0 IC del 95% 28,3 a 49,7 29,2 a 48,8 Pacientes no sometidos a cirugía hepática 52 74,3 63 92,6 SLP Mediana 7,7 5,4 IC del 95% 4,3 a 9,7 4,1 a 5,9 SG Mediana 25,7 19,6 IC del 95% 19,8 a 28,2 14,6 a 21,4 108 0,001 0,027 0,004 0,91 0,94 0,028 0,050 Journal of Clinical Oncology Efectos de cetuximab más quimioterapia sobre las MHOCR irresecables Tabla 2. Eficacia y acontecimientos adversos (población IT) (continuación) Brazo A: Quimioterapia más cituximab (n = 70) Característica N.º Brazo B: Quimioterapia sola (n = 68) % N.º % Régimen de quimioterapia|| mFOLFOX6 36 51,4 31 45,6 SLP Mediana 10,1 6,4 IC del 95% 8,2 a 13,8 4,7 a 7,3 SG Mediana 34,8 22,1 IC del 95% 23,4 a 40,6 16,9 a 23,1 FOLFIRI 22 31,4 21 30,9 SLP Mediana 9,1 5,2 IC del 95% 6,4 a 11,6 1,1 a 6,9 SG Mediana 23,1 16,9 IC del 95% 13,8 a 32,2 9,3 a 16,7 Acontecimientos adversos (grado 3 a 4)¶ Exantema acneiforme 9 12,9 2 2,9 Diarrea 4 5,7 3 4,4 Leucopenia/neutropenia 8 11,4 6 8,8 Náuseas/vómitos 3 4,3 3 4,4 Neuropatía periférica 3 4,3 4 5,9 Reacción alérgica 2 2,9 1 1,5 Otros 4 5,7 3 4,4 P* 0,048 0,041 0,114 0,028 0,032 1,00 0,61 1,00 0,72 1,00 1,00 Abreviaturas: EE, enfermedad estable; EMD, equipo multidisciplinar; FOLFIRI, ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan; IT, intención de tratar; mFOLFOX6, ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino modificados; PE, progresión de la enfermedad; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; TCE, tasa de control de la enfermedad; TRG, tasa de respuesta global. * Los valores de P se calcularon mediante una prueba del rango logarítmico estratificada o, en el caso de la TRG, una prueba de la χ2 estratificada. † La TRG se evaluó después de cuatro ciclos de tratamiento; en seis pacientes no fue posible confirmar las respuestas tras el plazo especificado en los criterios RECIST debido a metastasectomía. ‡ Pacientes que se retiraron prematuramente, antes de la primera evaluación tumoral (tres muertes prematuras; tres pérdidas para el seguimiento). § Tres pacientes rechazaron la cirugía; en otros tres no pudo lograrse una resección R0 por metástasis hepáticas. || Se excluyeron los pacientes tratados con mFOLFOX6 y FOLFIRI (uno después del otro). ¶ Los acontecimientos adversos se clasificaron con arreglo a los criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute, versión 3.0. Varios estudios extensos han aportado evidencias de que los antineoplásicos basados en cetuximab pueden aumentar la MS de 20,0 a 23,5 meses o de 21,0 a 24,9 meses en pacientes con CCRm7,8. Nuestros datos indican que la MS se prolongó significativamente (de 21,0 a 30,9 meses) con la adición de cetuximab y que mejoró más que en ensayos anteriores en contextos parecidos, lo que se debió en parte a la elevada tasa de conversión a metastasectomía en el brazo A. Los pacientes que se sometieron a cirugía hepática lograron una MS más prolongada (46,4 meses). En cuanto a la respuesta tumoral, la TRG en el brazo A (57,1%) fue consistente con datos ya publicados en pacientes con CCRm con KRAS nativo, que revelaron tasas de entre el 59% y 61%.7,23. Hace poco se eliminó el régimen combinado de FOLFOX y cetuximab como opción terapéutica de las directrices de la National Comprehensive Cancer Network (versión 1.2012) para el CCRm debido a recientes estudios europeos y estadounidenses26-28. Uno de ellos fue el COIN (Cetuximab Combined With Oxaliplatin-Based Chemotherapy in First Therapy for Advanced CRC)26, en el que no se comunicó beneficio en SG (17,9 frente a 17,0 meses; P = 0,67) ni SLP (8,6 meses en ambos grupos; P = 0,60) en los pacientes con KRAS nativo cuando se añadió cetuximab. Sin embargo, existe cierta preocupación por el hecho www.jco.org de que muchos pacientes del estudio COIN fueron objeto de reducciones significativas de la dosis durante el tratamiento por acontecimientos adversos, por lo que es posible que no se haya obtenido el beneficio terapéutico pleno del brazo del estudio. Nuestro estudio indicó una posible mejoría en MS y SLP tras la adición de cetuximab a mFOLFOX6 (Tabla 2); sin embargo, estas comparaciones y conclusiones han de interpretarse con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra. Aunque la respuesta tumoral a cetuximab se encuentra limitada a los tumores con KRAS nativo8,29,30, sigue siendo dudoso si los pacientes exclusivamente con tumores con BRAF nativo pueden beneficiarse del uso de cetuximab31. Según nuestro estudio, los pacientes con BRAF nativo del brazo A (n = 10) parecieron experimentar un mayor beneficio en MS, pero no en SLP ni TRG, que aquellos con una mutación en BRAF (n = 60). Así pues, la mutación en BRAF no debería utilizarse para excluir a pacientes del tratamiento con cetuximab; sin embargo, los datos han de interpretarse con precaución debido al número limitado de pacientes en este estudio, que no es concluyente en modo alguno. No hubo evidencia de que cetuximab aumentara la frecuencia o intensidad de la toxicidad conocida de oxaliplatino, irinotecan o fluorouracilo. Un motivo de preocupación era que la 109 Ye y cols. Tabla 3. Análisis de subgrupos Pacientes totales Factor N.º % TRG* N.º % SLP (meses) P† Mediana P† Supervivencia (meses) Mediana Brazo A Metastasectomía < 0,01 < 0,01 Resecadas 18 25,7 18 100,0 14,3 46,4 No resecadas 52 74,3 22 42,3 8,3 25,7 Estado de BRAF 0,31 0,30 Nativo 60 85,7 36 60,0 10,2 34,3 Mutado 10 14,3 4 40,0 8,1 17,9 Régimen combinado‡ 0,31 0,28 mFOLFOX6 36 62,1 19 52,8 10,1 34,8 FOLFIRI 22 37,9 13 59,1 9,1 23,1 Exantema acneiforme, grado§ 0,043 0,90 0-1 40 67,8 23 57,5 11,1 29,1 >1 19 32,2 16 84,2 9,6 38,8 Brazo B Metastasectomía 0,001 0,002 Resecadas 5 7,4 5 100,0 16,5 36,0 No resecadas 63 92,6 15 23,8 5,4 19,6 Estado de BRAF 0,41 0,26 Nativo 61 89,7 17 27,9 5,80 21,5 Mutado 7 10,3 3 42,9 5,25 18,6 P† 0,007 0,043 0,24 0,13 0,016 0,45 Abreviaturas: FOLFIRI, ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan; IT, intención de tratar; mFOLFOX6, ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino modificados; SLP, supervivencia libre de progresión; TRG, tasa de respuesta global. * La TRG se evaluó después de cuatro ciclos de tratamiento; en seis pacientes no fue posible confirmar las respuestas tras el plazo especificado en los criterios RECIST debido a metastasectomía. En la población IT, dos pacientes del brazo A y cuatro del brazo B no fueron evaluables. † Los valores de P se calcularon mediante una prueba del rango logarítmico estratificada o, en el caso de la TRG, una prueba de la χ2 estratificada. ‡ Se excluyeron 12 pacientes que pasaron de recibir FOLFIRI a mFOLFOX6 (o viceversa). § Población evaluable; los acontecimientos adversos se clasificaron con arreglo a los criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute, versión 3.0. quimioterapia con cetuximab pudiera producir una inhibición de la regeneración hepática poshepatectomía20. Aunque los resultados de nuestro estudio no confirmaron dicha inquietud, es importante prever y reducir al mínimo la posible hepatotoxicidad del tratamiento sistémico utilizado para reducir el volumen tumoral. Además, en consonancia con estudios anteriores8,29, comprobamos que la toxicidad cutánea de mayor grado se asoció a una mejoría en TRG. Aunque no se ha aclarado plenamente el mecanismo de esta relación, la toxicidad cutánea podría considerarse actualmente un marcador indirecto de la eficacia terapéutica de cetuximab. Nuestro estudio adolece de otras limitaciones. En primer lugar, el número de pacientes analizados fue limitado y el período de seguimiento, corto. Por consiguiente, algunos análisis de subgrupos están por confirmar y todavía no se ha alcanzado la SG a los 5 años. En segundo lugar, cetuximab es un tratamiento caro cuyo reembolso no se encuentra aprobado en China. Por un lado, los pacientes tratados con cetuximab adicional tenían, en su mayoría, mejores circunstancias económicas que los que recibieron quimioterapia sola; por otro lado, la carga económica motivó la discontinuación del tratamiento (siete pacientes del brazo A abandonaron el régimen basado en cetuximab por factores económicos) y desanimó a los pacientes que deseaban recibir cetuximab, lo que podría haber originado un mínimo sesgo del estudio. 110 En resumen, a pesar de estos inconvenientes, nuestro estudio confirmó que, en pacientes chinos con MHOCR inicialmente irresecables (KRAS nativo), la adición de cetuximab a FOLFIRI o mFOLFOX6 se asoció a resecciones radicales facilitadas de MH con mínimas complicaciones perioperatorias, lo que deparó una mejoría en supervivencia a largo plazo. Nuevas investigaciones en este grupo de pacientes, en caso de ser posibles, podrían arrojar más luz sobre la realización de un estudio clínico multicéntrico en China. DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES DE LOS AUTORES Los autores no indicaron posibles conflictos de intereses. COLABORACIÓN DE LOS AUTORES Concepción y diseño: Li Ren, Jianmin Xu Financiación: Jianmin Xu Asistencia administrativa: De-Xiang Zhu, Jianmin Xu Suministro de materiales o aportación de pacientes del estudio: Li Ren, Ye Wei, Sheng-Yong Zai, Bo Xu, Jianmin Xu Recogida y procesamiento de los datos: Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Li Ren, Ye Wei, De-Xiang Zhu, Sheng-Yong Zai, Yiyi Yu, Bo Xu, Jianmin Xu Análisis e interpretación de los datos: Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Ye Wei, De-Xiang Zhu, Qing-Hai Ye, Xin-Yu Qin, Jianmin Xu Redacción del manuscrito: todos los autores Aprobación final del manuscrito: todos los autores Journal of Clinical Oncology AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST Data analysis and interpretation: Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Ye Wei, De-Xiang Zhu, Qing-Hai Ye, Xin-Yu Qin, Jianmin Xu Manuscript writing: All authors Efectos de cetuximab más quimioterapia sobre las MHOCR irresecables The author(s) indicated no potential conflicts of interest. Final approval of manuscript: All authors BIBLIOGRAFÍA REFERENCES 1. Steele G Jr, Ravikumar TS: Resection of hepatic metastases from colorectal cancer: Biologic perspective. Ann Surg 210:127-138, 1989 2. Foster JH: Treatment of metastatic disease of the liver: A skeptic’s view. Semin Liver Dis 4:170179, 1984 3. Stangl R, Altendorf-Hofmann A, Charnley RM, et al: Factors influencing the natural history of colorectal liver metastases. Lancet 343:1405-1410, 1994 4. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, et al: Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 42:2212-2221, 2006 5. Goldberg RM, Rothenberg ML, Van Cutsem E, et al: The continuum of care: A paradigm for the management of metastatic colorectal cancer. Oncologist 12:38-50, 2007 6. Ciardiello F, Tortora G: EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med 358:1160-1174, 2008 7. Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al: Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: Updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 29:2011-2019, 2011 8. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360:1408-1417, 2009 9. Petrelli F, Barni S: Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with KRAS wildtype colorectal liver-limited metastases: A metaanalysis. Int J Colorectal Dis 27:997-1004, 2012 10. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al: Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 239:818-825, 2004; discussion 825-827 11. Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al: Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 235: 759-766, 2002 12. Tabernero J, Ciardiello F, Rivera F, et al: Cetuximab administered once every second week to patients with metastatic colorectal cancer: A two-part pharmacokinetic/pharmacodynamic phase I dose-escalation study. Ann Oncol 21:1537-1545, 2010 13. Charnsangavej C, Clary B, Fong Y, et al: Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: Expert consensus statement. Ann Surg Oncol 13:1261-1268, 2006 14. Pawlik TM, Schulick RD, Choti MA: Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. Oncologist 13:51-64, 2008 15. Garden OJ, Rees M, Poston GJ, et al: Guidelines for resection of colorectal cancer liver metastases. Gut 55:iii1-iii8, 2006 (suppl 3) 16. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organisation for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205-216, 2000 17. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al: New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 45:228-247, 2009 18. Ayez N, Lalmahomed ZS, van der Pool AE, et al: Is the clinical risk score for patients with colorectal liver metastases still useable in the era of effective neoadjuvant chemotherapy? Ann Surg Oncol 18:2757-2763, 2011 19. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC, et al: Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver: A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients— Association Française de Chirurgie. Cancer 77:12541262, 1996 20. Choti MA: Chemotherapy-associated hepatotoxicity: Do we need to be concerned? Ann Surg Oncol 16:2391-2394, 2009 21. Adam R: Chemotherapy and surgery: New perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol 14:ii13-ii16, 2003 (suppl 2) 22. Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, et al: Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: Experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 16:425-429, 2005 23. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al: Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: The OPUS study. Ann Oncol 22:1535-1546, 2011 24. Jones RP, Vauthey JN, Adam R, et al: Effect of specialist decision-making on treatment strategies for colorectal liver metastases. Br J Surg 99: 1263-1269, 2012 25. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al: Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: The CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 11:38-47, 2010 26. Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al: Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: Results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 377:2103-2114, 2011 27. Tveit K, Guren T, Glimelius B, et al: Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: The NORDIC-VII study. J Clin Oncol 30:1755-1762, 2012 28. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al: Biomarkers predictive for outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with first-line FOLFOX4 plus or minus cetuximab: Updated data from the OPUS study. J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstr 428) 29. Lièvre A, Bachet JB, Boige V, et al: KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 26:374-379, 2008 30. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al: K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 359:17571765, 2008 31. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al: Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26:5705-5712, 2008 ■ ■ ■ 1938 © 2013 by American Society of Clinical Oncology www.jco.org JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Downloaded from jco.ascopubs.org by Simone Thiele on July 22, 2013 from 195.128.10.104 Copyright © 2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. 111